MX2007011953A - Derivado de tienopiridina, o derivado de quinolina, o derivado de quinazolina, que tienen potencia para inhibir autofosforilacion de c-met. - Google Patents

Abstract

Los compuestos que tienen una potencia antitumoral. Se proveen compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, los compuestos representados por la formula: (I) en donde R1 es H o un anillo heterociclico insaturado sustituible de 5 o 6 miembros; R2 es H; X es CH o N; Z es O o S; E esta ausente o es un halogeno, alquilo o alcoxi; J es S o O; y T es fenilo, un anillo heterociclico insaturado de 5 o 6 miembros, un anillo carbociclico biciclico de 9 o 10 miembros insaturado o anillo heterociclico.

Description

DERIVADO DE TIENOPIRIDINA, O DERIVADO DE QUINOLIN&, O DERIVADO DE QUINAZOLINA, QUE TIENEN POTENCIA PARA INHIBIR AUTOFOSFORILACIÓN DE c-Met CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de tienopiridina, derivados de quinolina, y derivados de quinazolina que tienen actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados detienopiridina, derivados de quinolina y derivados de quinazolina útiles para el tratamiento de tumores malignos.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Los factores de crecimiento tales como factores de crecimiento epitelial, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento similares a insulina, y factores de crecimiento de hepatocitos (de aquí en adelante abreviados con "HGF") juegan un papel importante en proliferación celular. Entre otros, se sabe que HGF está implicado, como un factor de regeneración de hígado y un factor de regeneración de riñon, en la regeneración de hígado y riñon dañado (Oncogenesis, 3, 27 (1992)).

Sin embargo, la expresión excesiva de HGF y un receptor del mismo (de aquí en adelante abreviado como "c-Met") se reporta que se encuentra en varios tumores tales como tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de células renales y cáncer prostático (Reportes de oncología, 5, 1014 (1998)). En particular, en cáncer gástrico, se reporta la expresión excesiva de c-Met y un incremento en nivel de HGF de suero principalmente en cánceres gástricos cirrosos (Int. J. Cáncer, 55, 72, (1993)). Además, también se sabe que FCH tiene actividad de angiogénesis debido a la aceleración de la proliferación y migración de células endoteliales vasculares (Circulation, 97, 381 (1998), y Clinical Cáncer Res., 5, 3695, (1999)) e induce la dispersión e invasión de células (J. Biol. Chem., 270 27780 (1995)). Por esta razón, se considera que las señales de FCH-c-Met están implicadas en la proliferación, invasión y metástasis de varias células cancerígenas. NK , un péptido parcial de HGF, se reporta como el antagonista receptor de HFG. Por ejemplo, se reporta que NK4 inhibe fosforilación de c-Met de varias células cancerígenas y además, su primer el movimiento celular e invasión celular y tiene actividad inhibidora de aumento del tumor en u modelo de transplante de cáncer in vivo probablemente a través de actividad inhibidora de angiogénesis (Oncogene, 17, 3045, (1998), Cáncer Res., 60, 6737 (2000), British J. Cáncer, 84, 864 (2001), e Int. J. Cáncer, 85, 563 (2000)). Sin embargo, dado que NK4 es un péptido, el uso de NK4 como agente terapéutico requiere un diseño que se refiere a estabilidad confiable in vivo, método de administración y similares . Por otro lado, hay un reporte en compuestos de baja toxicidad que tienen compuestos de peso molecular bajo que tienen actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met y, cuando se administra oralmente, exhibe actividad antitumoral.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente han encontrado que cierto grupo de derivados de quinolina y derivados de tienopiridina tienen actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met y, al mismo tiempo, tienen efecto antitumoral . Un objeto de la presente invención es proveer compuestos que tienen actividad antitumoral. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se provee un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: Fórmula Química 1 en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros, R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa CH o N, Z representa o o S, E está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?- y alcoxi de C?- y los números representan posiciones sustituibles, J representa S o O, y T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?_4 o alcoxi de C?_4; un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros insaturado sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, alquilo de C?_4, o alcoxi de C?_4; o un grupo carboxílico o heterocíclico bicíclico de nueve o diez miembros insaturado opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?-4. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se provee un compuesto representado por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: Fórmula Química 2 en donde R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representa alcoxi de C?_4, D representa CH o N, G representa O o S, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, y alcoxi de C_ y los números representan posiciones sustituibles, M representa 0 o S, y Q representa un grupo heterocíclico insaturado de nueve miembros bicíclico sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 2 es un diagrama que muestra un área de placa de crecimiento de huesos (mm2) para cada grupo en el Ejemplo Farmacológico 9, en donde n.d. significa que no hay una diferencia importante entre los grupos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición Los términos "alquilo" y "alcoxi" como se usa en la presente como un grupo o parte de un grupo significan respectivamente alquilo y alcoxi de cadena recta o cadena ramificada . Ejemplos de alquilo de C?-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, y t-butilo .

Ejemplos de alcoxi de C?- incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi y t-butoxi. El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. El anillo heterocíclico insaturado de cinco o seis miembros contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. El anillo heterocíclico de cinco o seis miembros insaturado contiene preferiblemente uno o dos heteroátomos con los átomos que constituyen el anillo restante siendo átomos de carbono. Ejemplos de grupos heterocíclicos de cinco o seis miembros insaturados incluyen tienilo e imidazolilo. El grupo heterocíclico de nueve o diez miembros bicíclico insaturado contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo heterocíclico de nueve o diez miembros bicíclico insaturado contienen preferiblemente de uno a tres heteroátomos, el resto de los átomos que constituyen el anillo siendo átomos de carbono. Ejemplos de anillo heterocíclicos de nueve o diez miembros bicíclicos insaturados incluyen indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [2, 3, -b] piridina, y lH-pirazolo [3, 4-b] piridina. El término "tratamiento" como se usa en la presente connota "prevención".

Compuestos en el primer aspecto El primer aspecto de la presente invención se refiere a derivados de tienopiridina . El grupo heterocíclico de cinco o seis miembros insaturado representado por R1 preferiblemente es un grupo heterocíclico de cinco miembros insaturado, más preferiblemente imidazolilo, aún más preferiblemente lH-imidazol-2-ilo, muy preferiblemente la fórmula (a) : Fórmula Química 3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o-alquilo de C?- , preferiblemente metilo. El sustituyente del grupo heterocíclico representado por R1 preferiblemente es alquilo de C?-4, más preferiblemente metilo.

En la fórmula (I), preferiblemente R1 representa un grupo heterocíclico de cinco miembros insaturado sustituido opcionalmente por alquilo de C?_4, más preferiblemente metilo. En la fórmula (I), preferiblemente R1 representa un grupo heterocíclico de cinco miembros insaturado opcionalmente sustituido por alquilo de C?_4, preferiblemente metilo, más preferiblemente imidazolilo sustituido opcionalmente por alquilo de C?_4, preferiblemente metilo, aún más preferiblemente un grupo de la fórmula (a) . Preferiblemente, X representa CH. Preferiblemente, Z representa O. Preferiblemente, E está ausente o representa alcoxi de C?_ , preferiblemente metoxi, en la posición 2, o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de fluoro, en la posición 3. El grupo heterocíclico de cinco o seis miembros insaturado representado por T preferiblemente es un grupo heterocíclico de cinco miembros insaturado, más preferiblemente tienilo. El grupo carbocíclico o heterocíclico bicíclico de nueve o diez miembros representado por T preferiblemente es un grupo heterocíclico bicíclico insaturado de mueve miembros, más preferiblemente indazolilo. De preferencia, T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?-4; tienilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?_4, o alcoxi de C?_4; o indazolilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?- . Una combinación de X, Z, y J preferiblemente es una combinación en la cual X representa CH, Z representa 0, y J representa S, o una combinación en la cual X representa CH, Z representa O y J representa O. Ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen compuestos en los cuales R1 representa la fórmula (a) en donde R3 representa, un átomo de hidrógeno o alquilo de C?_ , R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa CH, Z representa O, E está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, y alcoxi de C?_4, y los números representan posiciones sustituibles, J representa S o O, T representa fenilo sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, y alcoxi de C?-4; un grupo heterocíclico de cinco miembros insaturado sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, alquilo de C?- , o alcoxi de C?_4; o un grupo heterocíclico biciclico de nueve miembros insaturado sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?_4. En los ejemplos anteriores de los compuestos preferidos, R3 representa alcoxi de C?-4, preferiblemente metilo. En los ejemplos anteriores de compuestos preferidos, E representa alcoxi de C?_4, preferiblemente metoxi, en la posición 2 o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o flúor en la posición 3. En los ejemplos anteriores de compuestos preferidos, T representa fenilo representando opcionalmente por un átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, o alcoxi de C?-4; tienilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?_ , o alcoxi de C?_4. Preferiblemente, T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?- , o alcoxi de C?_4, más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, o indazolilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?-4. Los compuestos preferidos entre los compuestos de la fórmula (I) son como sigue. El número dentro del paréntesis corresponde al Ejemplo No.

[0035] (1) N (3-cloro-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi} fenil) -N- [2 (4-fluorofenil) acetil] tiourea; (2) N (3-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N (2-fenilacetil) urea; (3) N-[2 (lH-1-indazolil) acetil] -N (2-metoxi-4- { [2 ( 1-metil-lH-2 -imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi} fenil) tiourea; (4) N-[2 (4-fluorofenil)acetil]-N (4-{[2 (1-metil- 1H-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) tiourea; (5) N (-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-ilo] oxi} fenil) -N- [2 (4-fluorofenil) acetil] tiourea; (6) N (4-{[2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno[3,2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N (2-fenilacetil) tiourea; (7) N (3-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi} fenil) -N (2-fenilacetil) tiourea; (8) N (2-metoxi-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N (2-fenilacetil) tiourea; (9) N (2-metoxi-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3,2-b]piridin-7-il]oxi} fenil) -N (2-fenilacetil) urea; (10) N-[2 (lH-1-indazolil) acetil] -N (4-{ [2 (1-metil-lH-2 -imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi} fenil) tiourea ; (11) N (3-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N-[2 (1H-1-indazolil) acetil] tiourea; (12) N (3-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N- [2 (1H-1-indazolil) acetil] urea; y (13) N-[2 (lH-l-indazolil)acetil]-N (2-metoxi-4- { [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il]oxi}fenil)urea. Ejemplos de los compuestos más preferidos en el primer aspecto de la presente invención incluye el compuesto del Ejemplo 1 y el compuesto del Ejemplo 9.

Compuestos en el segundo aspecto de la invención De acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención, se proveen derivados de quinolina y derivados de quinazolina . R11 y R12 representan preferiblemente metoxi D representa preferiblemente CH. G representa preferiblemente O.

L preferiblemente está ausente o es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de fluoro o cloro, en la posición 3, un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de fluoro, en la posición 2, o alcoxi de C?_4, preferiblemente metoxi, en la posición 2. Una combinación de D, G, y M preferiblemente es una combinación en la cual D representa CH, G representa 0, y M representa S, o una combinación en la cual D representa CH, G representa 0, y M representa 0. Q preferiblemente representa la fórmula (b) : Fórmula Química 4 en donde el grupo representado por la fórmula (b) se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan las posiciones sustituibles; Fórmula (c) , Fórmula Química 5 (c) en donde el grupo representado por la fórmula (c) es sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles; Fórmula (d) : Fórmula Química 6 en donde el grupo representado por la fórmula (d) es sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles; o Fórmula (e) : Fórmula Química 7 en donde el grupo representado por la formula (e) se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles.

Las fórmulas (b) , (c) , (d) y (e) son preferiblemente no sustituidas, o como un sustituyente, tiene un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en la posición 3; un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, en la posición 4; o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, en la posición 7. Los primeros ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula (II) incluyen compuestos en los cuales R11 y R12 representan metoxi, D representa CH, G representa O, L esta ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?_4/ y alcoxi de C?- y los números representan las posiciones sustituibles, M representa O o S, y Q representa la fórmula (b) en donde el grupo representado por la fórmula (b) opcionalmente está sustituido por un átomo de halógeno y los números representan posiciones adecuadas. En los primeros ejemplos, L representa preferiblemente un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, en la posición 3. En los primeros ejemplos, M representa O.

Además, en los primeros ejemplos, la fórmula (b) es no sustituida. Los segundos ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (II) incluyen compuestos en los cuales R11 y R12 representan metoxi, D representa CH, G representa 0, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?_4 y alcoxi de C?-4 y los números representan posiciones sustituibles, M representa O o S, y Q representa la fórmula (c) en donde el grupo representado por la fórmula (c) es opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles, M representa 0 o S, y Q representa la fórmula (c) en donde el grupo representado por la fórmula (c) es opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles . En los segundos ejemplos, L preferiblemente representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, en la posición 3.

En los segundos ejemplos, m preferiblemente representa S. En los segundos ejemplos, la fórmula (c) es no sustituida . Los terceros ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (II) incluyen compuestos en los cuales R11 y R12 representan metoxi, D representa CH, G representa 0, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, y alcoxi de C?_4 y los números representan posiciones sustituibles, M representa 0 o S, y Q representa la fórmula (d) en donde el grupo representado por la fórmula (d) es opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles . En los terceros ejemplos, L preferiblemente es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor o cloro, en la posición 3, alcoxi de C-4, preferiblemente metoxi, en la posición 2, o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, en la posición 2.

En los terceros ejemplos, M preferiblemente representa 0. En el ejemplo tres, M representa preferiblemente S. En el ejemplo tres, la fórmula (d) es preferiblemente no sustituido o tiene como sustituyente, un átomo de halógeno, en la posición 3: un átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor, en la posición 4; o un átomo de halógeno, es preferiblemente de un átomo de flúor, en la posición 7. En el cuarto ejemplo de compuestos preferidos de la fórmula (II) incluyen compuestos en los que R11 y R12 representa metoxi, D representa CH, G representa 0, L no tiene o representa un sustituyente en el grupo seleccionado fenileno de un átomo halógeno, alquilo de C-4 y alcoxi de C?_4 y los números representan posiciones sustituibles, M representa 0 o S, y Q representa la fórmula (e) en donde el grupo representado por la fórmula (e) es opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles . En el cuarto ejemplo, L representa preferiblemente un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, en la posición -3, o Cx- alcoxi, preferiblemente metoxi, en la posición -2. En el cuarto ejemplo, M representa preferiblemente O. En el cuarto ejemplo, M representa preferiblemente En el cuarto ejemplo, la fórmula (e) es no sustituida preferiblemente. Los compuestos preferidos entre los compuestos de la fórmula (II) son de la forma siguiente. El número con el paréntesis corresponde al Ejemplo No. 14) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil}-3-fluorofenil -N ' - [2 ( lH-1-indazolil) acetil] urea; Ü5) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil -N'- [2 (lH-1-indazolil) acetil] tiourea; 16) N-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil -N'-[2 (lH-1-indolil) acetil] urea; 17) N-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil -N ' - [2 ( lH-1-indazolil) acetil] urea; 18) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil N ' - [2 (lH-1-indazolil) acetil] tiourea; 19) N-[4-( (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-fluorofenil -N ' - [2 ( lH-1-indazolil) acetil] urea; !20) N-[2 (3-cloro-lH-l-indazolil)acetil]N'-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi } fenil] urea; (21) N-[2 (3-cloro-lH-l-indazolil)acetil]N'-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi } -3-fluorofenil] urea; (22) N-[3-cloro-4-{ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}fenil]-N'-[2 ( lH-1-indazolil ) acetil] urea; (23) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi-3-fluorofenil]-N'-[2 (lH-pirrol [2, 3-b] piridin-1-il) acetil] tiourea ; (24) N-[4-[{6, 7-dimetoxi-4-quinolil}oxi] -2-fluorofenil] -N ' - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea; (25) N-[4-( (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil] -N ' - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea; (26) N-[4-( (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] -N ' - [2 ( 4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea; (27) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}fenil]-N'-[2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] urea; (28) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-fluorofenil] -N ' - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea; (29) N-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] -N ' - [2 (4-fluoro-1H-1H-1-indazolil) acetil] urea; (30) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil] -N' - [2 (4-fluoro-1H-l-indazolil) acetil] urea; (31) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil] -N'-[2 (lH-pirazol[3,4-b]piridin-l-ilo) acetil] tiourea; (32) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] -N ' - [2 (7-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea; (33) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] -N ' - [2 (7-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] urea; (34) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] -N ' - [2 ( 1H-1-pirazol [3, 4-b] piridin-1-il) acetil] urea; y (35) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-3-fluorofenil]-N'-[2 (lH-1-pirazol [3, 4-b] piridin-1-il) acetil] urea. De acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención, además se proveen los siguientes compuestos.

[0066] (A) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] -N '- [2 ( 4-fluorofenil) acetil] tiourea; y (B) N-{2-metoxi-4- [6-metoxi-7 (3-morfolinopropoxi) -4-quinolilo]oxifenil}-N' (2-fenilacetil) tiourea. Los compuestos del ejemplo 14 y el compuesto A puede ser mencionado como los compuestos más preferidos en el segundo aspecto de la presente invención. Los compuestos en el primer aspecto de la presente invención, los compuestos en el segundo aspecto de la presente invención, y sus sales pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos preferidos de dichas sales incluyen: sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, sales de potasio o sales de calcio; sales de ácido hidrohalogénico tales como sales de fluorohidrato, sales de clorhidrato, sales de bromohidrato o sales de yodohidrato; sales de ácidos inorgánicos tales como sales de ácido nítrico, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico, o sales de ácido fosfórico; sales de ácido alquilsulfónico tales como sales de ácido metansulfónico, sales de ácido trifluorometansulfónico, o sales de ácido etansulfónico; sales de ácido ariisulfónico tales como sales de ácido p-toluensulfónico, sales de ácido orgánico tales como sales de ácido fumárico, sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico, sales de ácido oxálico, sales de ácido maleico, sales de ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido láctico, o sales de ácido ascórbico; y sales de aminoácidos tales como sales de glicina, sales de fenilalanina, sales de ácido glutámico o sales de ácido aspártico. Los compuestos en el primer aspecto de la presente invención, los compuestos en el segundo aspecto de la presente invención, y sus sales pueden formar solvatos. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, por ejemplo, metanolatos y etanolatos, y eteratos, por ejemplo, eterato de dietilo.

Los inhibidores de KDR que tienen una actividad inhibidora de autofosforilación de KDR se ha confirmado que son útiles para varios cánceres incluyendo cánceres gástricos pero al mismo tiempo se han reportado que inducen efectos laterales tales como elevación de presión sanguínea y trastorno del riñon (Bull, Cáncer, 92 S29 (2005)). Este hecho sugiere que el mismo fenómeno puede inducirse al administrarse a un paciente en la etapa de crecimiento. Por la razón anterior, cuando se contempla el tratamiento de seres humanos, se prefiere que el compuesto que tiene la actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met deberá tener baja actividad inhibidora de autofosforilación de KDR, es decir, tiene alta selectividad de c-Met/KDR desde el punto de vista de reducir el efecto lateral anterior. Una parte de compuestos de acuerdo con la presente invención tiene alta actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met. Dichos compuestos se considera que tienen una baja posibilidad para inducir el efecto lateral que puede atribuirse a la acción inhibidora de autofosforilación de KDR. Ejemplos de compuestos, que tienen alta actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met, pero por otro lado, tienen baja actividad inhibidora de autofosforilación de KDR, incluyen compuestos A y B. En un experimento real, el compuesto A no induce el espesamiento de una placa de crecimiento de huesos de animales en la etapa de crecimiento (Ejemplos de Pruebas Farmacológicas 9). Por otro lado, en un modelo de tumor de ratón atímico en el cual una línea celular de cáncer gástrico humano, que expresa proteína c-Met en un alto nivel, se ha implantado subcutáneamente, se confirmó que el compuesto A tiene actividad antitumoral al administrar el compuesto A por un método similar a la prueba de inducción de engrosamiento de la placa de crecimiento óseo anterior (Ejemplo de Prueba Farmacológica 5) . Cuando se contempla el tratamiento de seres humanos, se refiere que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met deberá tener un régimen metabólico apropiado que es preferiblemente como un agente terapéutico. En una prueba de microsomas de hígado humano, una parte de los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen un régimen metabólico apropiado que es preferiblemente como un agente terapéutico. El compuesto A puede mencionarse como un ejemplo de dichos compuestos (datos no mostrados ) .

Producción de Compuestos Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con los es que masa 1 a 7 siguientes. Los compuestos de partida necesarios para usar la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención están comercialmente disponibles o alternativamente se pueden producir fácilmente por métodos convencionales. Los sustituyentes en el esquema se definen en la fórmula (I), fórmula (II), y fórmula (a).

Producción de 4 (aminofenoxi) tienopiridina (Esquema 1) Fórmula Química 8 Esquema 1 Me: metilo Los derivados de 7-clorotienopiridina pueden sintetizarse mediante métodos convencionales como se describió, por ejemplo, en Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983), WO 98/47873, o WO 99/24440. Los ejemplos de síntesis de derivados de 7-clorotienopiridina son como se muestra en el Esquema 1. Se puede producir 3-aminotiofeno permitiendo primero que un derivado de 3-aminotiofeno reaccione en un a solución básica, por ejemplo, una solución de hidróxido de sodio acuosa, bajo reflujo y luego sometiendo el producto de reacción a tratamiento ácido. La tienopiridona puede producirse permitiendo que 3-aminotiofeno reaccione en un solvente adecuado, por ejemplo, o-formato de trietilo, en presencia de un agente de ciclización adecuado, por ejemplo, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona y luego calentando el producto de reacción en un solvente adecuado, por ejemplo, una solución mixta compuesta de éter de difenilo y éter) . Se puede sintetizar 7-clorotienopiridina permitiendo que tienopiridona reaccione en presencia de un agente de cloración, por ejemplo, oxicloruro de fósforo. Se puede producir 2-yodo-7-clorotienopiridina permitiendo que 7-clorotienopiridina reaccione en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de una base, por ejemplo, n-butil-litio y un agente de yodación, por ejemplo, yodo. Un derivado de 7-clorotienopiridina puede producirse activando un reactivo que corresponde a R3 con una base adecuada, por ejemplo, n-butil-litio, en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, sometiendo el reactivo activado a reemplazo con metal con una sal de metal adecuada, por ejemplo, dicloro-zinc, y luego permitiendo que el producto reaccione con 2-yodo-7-clorotienopiridina en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio . En seguida, se produce un derivado de 7 (aminofenoxi) tienopiridina haciendo reaccionar un derivado de nitrofenol con el derivado de 7-clorotienopiridina en un solvente adecuado, por ejemplo, clorobenceno, para sintetizar un derivado de 7 (nitrofenoxi) tienopiridina y luego haciendo reaccionar el derivado de 7 (nitrofenoxi) tienopiridina en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, en presencia de un catalizador, por ejemplo, hidróxido de paladio-carbono, paladio-carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno. El grupo nitro también se puede reducir con zinc, hierro o similares. Alternativamente, el derivado de 7 (aminofenoxi ) tienopiridina puede producirse haciendo reaccionar un derivado de aminofenol con el derivado 7-clorotienopiridina en un solvente adecuado, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio. Un derivado de 7-clorotienopirimidina puede sintetizarse también del mismo material de partida que en el esquema 1 por un método similar al esquema 3.

Producción del compuesto de la fórmula (I) (Esquema ) Fórmula Química 9 Esquema 2 Agente de carbamación Derivado de amide amida derivative Los compuestos de la fórmula (I) pueden producirse e acuerdo con el esquema 2. Un derivado de carboniltiourea puede producirse haciendo reaccionar un derivado de 4 (aminofenoxi ) tienopiridina con un derivado de tioisocianato de carbonilo en un solvente adecuado, por ejemplo, un solvente mixto compuesto de tolueno y etanol. El derivado de tioisocianato de carbonilo está comercialmente disponible o puede producirse fácilmente por un método convencional. Por ejemplo, el derivado de tioisocianato de carbonilo se produce haciendo reaccionar un derivado de cloruro de ácido con tiocianato de potasio en un solvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo. Alternativamente, un derivado de tioisocianato puede producirse haciendo reaccionar un derivado de 4 (aminofenoxi) tienopiridina, con un agente de tioisocinación, por ejemplo, tiocarbonato de di-2-piridilo, en un solvente adecuado, por ejemplo, cloroformo. Un derivado de carboniltiourea puede producirse haciendo reaccionar el derivado de tioisocianato obtenido así con un derivado de amida en un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio. Un derivado de carbamato puede producirse haciendo reaccionar un derivado de 4 (aminofenoxi) tienopiridina con un agente de carbamación, por ejemplo, cloroformato de fenilo, en un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio . Un derivado de carbonilurea puede producirse haciendo reaccionar el derivado de carbamato así obtenido con un derivado de amida en un solvente adecuado, por ejemplo, o-xileno.

Producción de derivado de 4-cloroquino ina y derivado de 4-cloroquinazolina (Esquema 3) Fórmula Química 10 Ester de ácido .Formamida e fórmico base bas Agen clor El derivado de 4-cloroquinolina puede sintetizarse por un método convencional descrito, por ejemplo, en Org.

Synth. Col. Vol. 3, 272 81955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983), o WO 98/47873. Un ejemplo de síntesis de derivados de 4-cloroquinolina es como se muestra en el esquema 3. Un derivado de quinolona puede producirse haciendo reaccionar un derivado de 2-aminoacetofenona con un éster de ácido fórmico, por ejemplo, formato de etilo, en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base, por ejemplo, metóxido de sodio. Un derivado de 4-cloroquinolina puede producirse permitiendo que el derivado de quinolona reaccione en presencia de un agente de cloración, por ejemplo, oxicloruro fosforoso. Se pueden producir derivados de 4-cloroquinazolina, por ejemplo, de la siguiente manera. Un derivado de quinazolona puede producirse haciendo reaccionar un derivado de éster de ácido 2-aminobenzoico con formamida en un solvente adecuado, por ejemplo, un solvente mixto compuesto de N, N-dimetilformamida y metanol, en presencia de una base, por ejemplo, metóxido de sodio. Un derivado de 4-cloroquinzolina puede producirse permitiendo que el derivado de quinazolona reaccione en presencia de un agente de cloración, por ejemplo, oxicloruro fosforoso.

Producción de derivados de anilina que tienen anillo de quinolina o anillo de quinazolina (G=0) (Esquema 4) Fórmula Química 11 Esquema 4 reducción Los derivados de anilina que tienen anillo de quinolina o anillo de quinazolina (G=0) pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 4. Específicamente, un derivado de 4 (aminofenoxi) quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente puede producirse haciendo reaccionar un derivado de nitrofenol con un derivado de 4-cloroquinolina o un derivado de quinazolina correspondiente en un solvente adecuado, por ejemplo, clorobenceno, para dar un derivado de 4 (nitrofenoxi) quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente y luego permitiendo que el producto reaccione en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, en presencia de un catalizador, por ejemplo, hidróxido de paladio-carbono, o carbono-paladio, bajo una atmósfera de hidrógeno. El grupo nitro también se puede reducir, por ejemplo, con zinc o hierro. Alternativamente, un derivado de 4 (aminofenoxi) quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente puede producirse haciendo reaccionar un derivado de aminofenol con un derivado de 4-cloroquinolina s un derivado de quinazolina correspondiente en un solvente adecuado, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio. El derivado de 4 (aminofenoxi) quinazolina también se puede producir disolviendo un derivado de aminofenol en una solución de hidróxido de sodio acuosa y sometiendo la solución a una reacción de dos fases con un derivado de 4-cloroquinazolina disuelto en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, etil metil cetona, en presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo, cloruro de tetra-n-butilamino o en ausencia de un catalizador.

Producción de derivados de anilina que tienen anillo de quinolina o anillo de quinazolina (G=S) (esquema 5) Fórmula Química 12 Esquema 5 Los derivados de anilina que tienen anillo de quinolina o anillo de quinazolina (G=S) pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 5. Específicamente, un derivado de 4 (4 (quinolilsulfanil) anilina o un derivado de 4 (quinazolinilsulfanil) anilina (un compuesto de la fórmula (II) en donde G = S) puede producirse haciendo reaccionar un derivado de aminotiofenol con un derivado de 4-cloroquinolina o un derivado de quinazolina correspondiente en un solvente adecuado, por ejemplo, clorobenceno. Un derivado que tiene un átomo de azufre en la posición 4 de una quinolina o anillo de quinazolina puede producirse de este derivado de acuerdo con el esquema 7.

Sintesis de reactivo correspondiente a Q en la Fórmula (II) (Esquema 6) Fórmula Química 13 Esquema 6 El material para un anillo heterocondensado que corresponde a Q está comercialmente disponible y alternativamente se puede sintetizar por un método convencional. Como se muestra en el esquema 6, los derivados de indazol y similares pueden sintetizarse de la siguiente manera. Específicamente, un derivado de indazol correspondiente puede producirse calentando benzaldehíds sustituido en su posición o por un halógeno o similares e hidrazinas. Además, el derivado de indazol correspondiente puede convertirse a un compuesto de amida como un compuesto intermedio importante haciendo reaccionar el derivado de indazol con un compuesto de éster a-haloacético, por ejemplo, bromoacetato de metilo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio, para dar un derivado de éster acético y luego se trata el derivado de éster acético con amonio acuoso.

Producción del compuesto de la fórmula (II) (Esquema 7) Fórmula Química 14 4 El compuesto de la fórmula (II), es decir, un derivado que tiene carbonil urea o carboniltiourea puede sintetizase de acuerdo con el esquema 7. El compuesto de la fórmula (II) que tiene carbonilurea (M=0) puede producirse conduciendo el compuesto de anilina a un compuesto de fenilcarbamato, luego agregando una amida como el material, y calentando la mezcla. Un compuesto de la fórmula (II) que tiene carboniltiourea (M = S) puede producirse conduciendo a un compuesto de anilina con tiocarbamato de di-2-piridilo o similares a un compuesto de isocianato y luego agregando una amida como el material en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio.

Uso de Compuestos Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad inhibidora de crecimiento tumoral in vivo (véase Ejemplos de Pruebas Farmacológicas 4, 5, y 6) . Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben in vitro la autofosforilación de c-Met ocasionada por el estimulo de células de cáncer epidermoides humanos A431 con FCH y la autofosforilación de c-Met que ocurre constantemente en células cancerígenas gástricas MDN45 que no dependen de FCH (véase Ejemplos de Prueba Farmacológica 2 y 3) .

Mediante estimulación de FCH o en una forma que no depende del FCH para ciertas células cancerígenas, c-Met acelera la proliferación y movilidad en varias especies de células a través de la autofosforilación de la región intracelular con tirosina cinasa (J. Biochem., 119, 591, (1996), Jpn. J. Cáncer Res. 88, 564, (1997), e Int. J. Cáncer, 78, 750, (1998)). En particular, en una pluralidad de cánceres, por ejemplo, el aumento de la concentración de FCH en la sangre, se reporta la expresión excesiva de c-Met, y la expresión de mutantes de c-Met que no tienen dependencia de FCH adquirida. Las señales de c-Met se consideran implicadas en la proliferación, invasión y metástasis de varias células cancerígenas (Int. J. Cáncer, 55, 72, (1993), Oncology Reports, 5, 1013 (1998), Proc. Nat. Acd. Sci. EUA, 88, 4892 (1991) y Cáncer, 88, 1801, (2000)). Además, también se reporta que FCH acelera mediante c-Met la actividad de proliferación y migración de células endoteliales vasculares y acelera la angiogénesis (Circulation, 97, 381 (1998) y Clinical Cáncer Res., 5, 3695, (1999)), y consecuentemente, se calcula que HGF también se refiere a angiogénesis en cánceres . Consecuentemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden inhibir el crecimiento, invasión, metástasis y angiogénesis de células cancerígenas y por lo tanto se pueden usar en terapia de tumores malignos.

De acuerdo con la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto en el primer aspecto de la presente invención o el compuesto en el segundo aspecto de la presente invención. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede usar en el tratamiento de tumores malignos tales como tumores cerebrales, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer de ovario y cáncer prostático. Además, de acuerdo con la presente invención, se provee un método para tratar un tumor maligno, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en el primer aspecto de la presente invención o el compuesto en el segundo aspecto de la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable a un mamífero incluyendo un ser humano que será tratado. Además, de acuerdo con la presente invención, se provee el uso del compuesto en el primer aspecto de la presente invención o el compuesto en el segundo aspecto de la presente invención, para la manufactura de un agente terapéutico para un tumor maligno. Los inhibidores de autofosforilación de c-Met pueden usase para estudiar el papel de señales de FCH/c-Met o transducción de señales corriente abajo, por ejemplo, en varias células cancerígenas, células endoteliales vasculares, células epiteliales, células sanguíneas y células hepáticas bloqueando las señales de FCH-Met. Las técnicas de contrasentido y técnicas de siARN recientemente se han aplicado a dichos estudios. Sin embargo, estas son técnicas para controlar la expresión de proteínas. La influencia de inhibición de actividad de cinasa puede examinase solo por un anhídrido de cinasa. Por lo tanto, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil como un reactivo para estudia la influencia de inhibición de autofosforilación de c-Met in vivo. Consecuentemente, la presente invención provee un inhibidor de autofosforilación de c-Met que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención. Además, de acuerdo con la presente invención, se provee un agente para investigar la transducción de señales de FCH/c-Met.

Composición Farmacéutica Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a animales humanos y no humanos oralmente o parenteralmente por rutas de administración, por ejemplo, administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración rectal o administración percutánea. Por lo tanto, la composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo el compuesto de acuerdo con la presente invención se formula en formas de dosis adecuadas de acuerdo con las rutas de administración. Específicamente, las preparaciones orales incluyen tabletas, cápsulas, polvos, granulos, y jarabes, y preparaciones parentales incluyen inyecciones, supositorios, cintas y ungüentos. Estas diferentes preparaciones pueden prepararse mediante métodos convencionales, por ejemplo, con excipientes usados comúnmente, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes, y diluyentes. Los excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbitán, y celulosa cristalina. Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, alginato de sodio, polvo de gelatina, carbonato de calcio, citrato de calcio y dextrina. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, dimetilcelulosa, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilcelulosa, y polivinil pirrolidona. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, y aceites vegetales hidrogenados. Para preparar las inyecciones, si es necesario, se pueden agregar por ejemplo, reguladores, ajustadores de pH, estabilizadores, agentes de tonicidad, y conservadores. El contenido del compuesto de acuerdo con la presente invención en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede variar dependiendo de la forma de dosis. Sin embargo, en general, en contenido es de 0.5 a 50% en peso, preferiblemente de 1 a 20% en peso, con base en toda la composición. La dosis puede determinarse apropiadamente en consideración de, por ejemplo, la edad, peso, sexo, diferencia en enfermedades y severidad de condición de pacientes individuales, preferiblemente en la escala de 1 a 100 mg/kg. Esta dosis se administra una vez al día y en dosis divididas en varias veces al día. El compuesto de acuerdo con la presente invención se puede administra en combinación con otros medicamentos, por ejemplo, un agente carcinostático . En este caso, el compuesto de acuerdo con la presente invención se puede administrar simultáneamente con o después o antes de la administración de otro medicamento. El tipo, intervalos de administración y similares del agente carcinostático puede determinarse dependiendo del tipo de cáncer y la condición de pacientes .

EJEMPLOS La presente invención se ilustra además mediante los siguientes Ejemplos que no se pretenden como una limitación de la invención.

Los materiales necesarios para la síntesis se produjeron por métodos descritos en WO 97/17329, WO 898/47873, WO 00/43/43366, Patente Japonesa Abierta al Público No. 328782/1997, WO 03/000660, y WO 04/039782. Materiales referentes no descritos en estas publicaciones, métodos de producción para estos materiales, se describen como Ejemplos de Producción. Ejemplo lj N- (3-cloro-4-{ [2- (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b3piridin-7-il] oxi}fenil) -N-[2-(4-fluorofenil) -acetil] tiourea Fórmula Química 15 Cloruro de 4-fluorofenilacetilo [material de partida B] (124 mg) y tiocianato de potasio (87 mg) se disolvieron en acetonitrilo (30 ml), y la mezcla se agitó a 50°C durante una hora. El acetonitrilo se removió por evaporación bajo presión reducida. Una solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada y acetato de etilo se agregaron al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se removió por evaporación bajo la presión reducida y el producto crudo así obtenido se disolvió en tolueno/etanol . (1/1) 3-cloro-4-{ [2- (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } anilina (material de partida A) (65 mg) se agregó a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo y el cloroformo se removió por evaporación bajo la presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/acetona para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento 71%). PÁGINA 32 XH-RMN (CDC13,400 MHz): d 3.72 (s,2H), 3.97 (s, 3H) , 6.61 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J=1.0 Hz, 2H) , 7.13 (t, J= 8.5Hz, 2H) , 7.17 (d, J=1.2 Hz, ÍH) , 7.27-7.31 (m, 2H) , 7.62 (dd, J=2.7 Hz, 8.8 Hz, ÍH) , 7,72 (s, ÍH) , 8.00 (d, J=2.7Hz, ÍH), 8.50 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 12.39 (s, ÍH) . Valor espectrométrico de masa (m/z): 552 [M + H]+ Ejemplo 2: N (3-Fluoro-4-{ [2- (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3 , 2-b]piridin-7-il] oxi}fenil) -N-(2-fenilacetil) urea [Fórmula química 16] 3-fluoro-4-{ [2- ( 1-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3,2-b] piridin-7-il] oxi }anilina [material de partida A] (130 mg) se disolvió en dimetilfomamida (5 ml) . Se agregó a la solución hidruro de sodio (23 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó a la misa coloformato de fenilo (73 µl) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, se agregó a la misma cloruro de amonio (5 mg) , y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregó agua a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se removió por evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/acetato de etilo para dar carbamato de N (3-fluoro-4-([2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenilo) (72 mg, rendimiento 41%). El carbamato de N (3-fluoro-4-{ [2- ( 1-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi} fenilo) de fenilo (35 mg) y 2-fenilacetamida [material de partida B] (12 mg) se disolvieron en o-xileno (5 ml) y la solución se agitó a 185°C durante 4 horas. El o-xileno se removió por evaporación bajo presión reducida y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/metanol para dar el compuesto del título (8 mg, rendimiento 22%). XH-RMN (CDCl3, 400MHz): 53.77 (s,2H), 3.97 (s, 3H) , 6.54 (dd, J=1.0Hz, 5.4Hz, ÍH) , 7.03 (d, J=1.0Hz, ÍH) , 7.17 (d,J=1.0 Hz, ÍH), 7.19-7.45 (m, 8H) , 7.70 (s, 1H),7.83 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 10.64 (s, ÍH) . Valor espectrométrico de masa (m/z): 500 [M H]~ Ejemplo 3: N- [2 (IH-l-Indazolil) acetil] -M (2-metoxi-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi}fenil) tiourea Fórmula Química 17 2-Metoxi-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-ilo] oxi [material de partida A] (24 mg) y tiocarbonato de di-2-piridilo (19 mg) se disolvieron en cloroformo (5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El cloroformo se removió por evaporación bajo la presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/metanol para dar isotiocianato de 2-metoxi-4-( [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [ 3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenilo . 2 (1H-1-indazolil) acetamida [material de inicio B] (11 mg) y hidruro de sodio (2.8 mg) fueron disueltos en dimetilformamida (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Una solución de isotioicianato de 2-metoxi-4- [ [2- ( 1-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi] fenilo disuelto en dimetilformamida (4 ml) se agregó a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se removió por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/metanol para dar el compuesto del título (11 mg, rendimiento 36%). XH-RMN (CDC13, 400 MHz):d3.91 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 5.20 (s, 2H), 6.66 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 6.79-6.81 (m, 2H),7.04 (s, ÍH) , 7.17 (s, ÍH) , 7.26-7.29 (m, ÍH) , 7.44 (d, J=8.5Hz, ÍH) , 7.49-7.51 (m, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.83 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 8.50 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 8.75 (d, J=9.5 Hz, ÍH) , 9.22 (s, 1H),12.39 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 568 [M H]~ Los compuestos de los Ejemplos 4 al 13 fueron sintetizados de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1, 2 y 3. Las fórmulas estructurales químicas materiales de partida, y métodos de síntesis respectivamente para los compuestos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Los datos para identificar las propiedades de los compuestos de los Ejemplos 4 a 13 son como sigue: Ejemplo 4: N- [2 (4-fluorofenil) acetil] -N (4-{ [2 (1-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3,2-b]piridin-7-il] oxi}fenil) tiourea ^-R N (CDC13, 400 MHz): d 3.74 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 6.64 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.03 - 7.30 (m, 8H) , 7.71 -7.73 (m, 3H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, ÍH) , 9.48 (s, ÍH) , 12.41 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 518 [M + Z]+ Ejemplo 5: N (3-fluoro-4-{ [2 (l-metil-lH-2-i idazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi}fenil) -N-[2- (4-fluorofenil) acetil] tiourea XH-RMN (CDC13, 400 MHz):d 3.73 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 6.57 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.12 (t, J=8.5 Hz, 2H),7.17 (d, J=1.0Hz, ÍH) , 7.27-7.31 (m, 2H) , 7.40 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.94 (dd, J= 2.4 Hz, 11.7 Hz, 11.7 Hz, ÍH) , 8.51 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 12.47 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 558[M+Na]+ Ejemplo 6j N (4-{ [2 (l-Metil-lH-2-imidazolil) tieno [3 , 2-b]piridin-7-il] oxi}fenil) -N (2-fenilacetil) tiourea ^-R N (CDC13, 400MHz) :d 3.76 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H),6.64 (d, J=5.4Hz, ÍH) , 7.03 (d, J= 1.0 Hz, ÍH) , 7.16-7.45 (m,8H), 7.71-7.74 (m, 3H) , 8.50 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 8.80 (s, ÍH), 12.38 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 500[M + H]+ Ejemplo 7: N (3-Fluoro-4-{ [2 (l-metil-lH~2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-11] oxi}fenil) -N (2-fenilacetil) tiourea :H-RMN (CDCI3, 400 MHz):d 3.76 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H),6.57 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J=1.2 Hz, ÍH) , 7.17 (d, J=1.2Hz, ÍH) , 7.29-7.33 (m, 3H) , 7.37-7.45 (m,4H), 7.94 (dd, J=2.4 Hz, 11.5Hz, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 8.51 (d, J=5.6Hz, 1H),12.49 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 516 [M H]~ Ejemplo 8: N (2-Metoxi-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3 ,2-b]piridin-7-il] oxi} fenil) -N (2-fenilacetil) tiourea XH-RMN (CDC13, 400 MHz):d 3.75 (s, 2H) , 3.91 (s,, 3H) , 3.97 (s, 3H), 6.66 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 6.81 (dd, J= 2.7 Hz, 8.3 Hz, ÍH) , 7.03 (d, 1.2 Hz, ÍH) , 7.17 (d, 1.0 Hz, ÍH) , 7.29 7.33 (m, 2H) , 7.36 7.46 (m, 3H) , 7.70 (s, 1H),8.39 (s, ÍH), 8.50 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 8.75-8.77 (m, ÍH) , 12.59 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 528 [M H]~ Ejemplo 9j N- (2-Metoxi-4-{ [2- (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi} fenil) -N (2-fenilacetil) urea XH-RMN ( (CDCl3, 400 MHz):d 3.76 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H), 6.60 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 6.77 (s, ÍH) , 6.78 (dd, J=2.7 Hz, 10.5 Hz, ÍH) , 7.03 (d, 1.2 Hz, ÍH) , 7.17 (d, 1.2 Hz, ÍH) , 7.30-7.32 (m, 2H),7.37 - 7.44 (m, 3H) , 7.57 (s, ÍH), 7.70 (s, ÍH) , 8.25 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 8.48 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 10.83 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 512 [M H]~ Ejemplo 10: N- [2 (lH-1-Indazolil) acetil] -N (4 {[2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b]piridin-7-il] oxi }fenil) tiourea XH-RMN (CDC13, 400 MHz): d 3.95 (s, 3H) , 5.23 (s, 2H),6.63 (d, J= 5.6 Hz, ÍH) , 7.02 (d, J= 0.7 Hz, ÍH) , 7.16 -7.27 (m, 4H) , 7.41 - 7.50 (, 2H) , 7.69 - 7.71 (m, 3H) , 7.80 (dd, J= 1.0 Hz, 7.1 Hz, ÍH) , 8.20 (d, J= 0.7 Hz, ÍH) , 8.49 (d, J= 5.4 Hz, ÍH), 9.80 (s, ÍH) , 12.11 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 562 [M + Na] + Ejemplo 11: N (3-Fluoro-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3 ,2-b]piridin-7-il] oxi}fenil) -N- [2- (1H-1-indazolil) acetil] tiourea XH-RMN (CDC13, 400 MHz):d 3.97 (s, 3H) , 5.20 (s, 2H),6.57 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.17 (d, J= 1.0 Hz, ÍH), 7.30 7.38 (m, 2H) , 7.40 -7.54 (m, 3H) , 7.70 (d, J= 0.7 Hz, ÍH), 7.83 (dd, J= 1.0 Hz, 8.3 Hz, ÍH) , 7.91 (dd, J= 2.4 Hz, 11.5 Hz, ÍH) , 8.25 (d, J= 0.7 Hz, ÍH) , 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H),9.40 (s, ÍH) , 12.21 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 556 [M - H]~ Ejemplo 12: N (3-Fluoro-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil) -N- [2 (1H-1-indazolil) acetil] urea H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 3.97 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H),6.53 (d, J= 4.6 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J= 1.0 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J=1.2 Hz, ÍH) , 7.20-7.30 (m, 3H) , 7.42 (d,J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.51 (t,, J=7.3 Hz, ÍH) , 7.63 - 7.67 (m, 1H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.83 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 8.48 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 10.40 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 540 [M - H]~ Ejemplo 13: N-[2 (IH-l-Indazolil) acetil] -N (2-metoxi-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3,2-b]piridin-7-il] oxi}fenil) urea ^-R N (CDCI3 400 MHz):d3.93 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 6.60 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 6.77 (s, ÍH) , , 6.78 (dd, J=2.4 Hz, 7.3 Hz, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.16 (d, 1.0 Hz, ÍH) , 7.27-7.29 (m, ÍH) , 7.42 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.50 (t, 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, ÍH) , 7.82 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 8.13 (s, ÍH),, 8.20-8.23 (m, 2H) , 8.48 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 10.66 (s, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z): 552 [M - H]~ Ejemplo de Producción A: 7-Fluoroindazol Se agregó monohidrato de hidrazina (3 ml) a 2,3-difluorobenzaldehído (1.85 g) y la mezcla se calentó a 180°C con agitación durante 10 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, acetato de etilo y agua se agregaron a la misma y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, y el solvente se removió por evaporación bajo la presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/acetona para dar el compuesto del título (790 mg, rendimiento 45%). XH-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.08 - 7.12 (m, 2H) , 7.56 - 7.59 (m, ÍH) , 8.10 (d, J = 3.4 Hz, ÍH) .

Ejemplo de Producción B: 2- (IH-indazolil) acetamida Se disolvió indazol (6.55 g) en dimetilformamida (150 ml) , hidruro de sodio (60%) 2.80 g) se agregó a la solución bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de nuevo se enfrió en hielo, se agregó a la misma bromoacetato de metilo (6.1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. El solvente luego se removió por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/acetato de etilo para dar 2-(lH-indazolil) acetato de metilo (7.5 g, rendimiento 74%). Después, se disolvió 2- ( lH-indazolil) acetato de metilo (7.5 g) se disolvió en metanol (75 ml), 28% de amoníaco acuoso (75 ml) se agregó a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal precipitado se recopiló por filtración y se lavó con metanol para dar el compuesto del título (5.6 g, rendimiento 81%). XH-RMN (CDC13, 400 MHz):5.07 (s, 2H) , 5.44 (brs, ÍH) , 5.81 (brs, ÍH) , 7.21 - 7.26 (m, ÍH) , 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) .

Ejemplo de Producción C: isotiocianato 4- [ (6,7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluorofenilo 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluoroanilina (3.1 g) se disolvió en cloroformo (100 ml) . Tiocarbamato de di-2-piridilo (2.6 g) se agregó a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó entonces sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporación. El cristal resultante se lavó con una solución mixta compuesta de acetato de etilo y hexano (1:1) y se secó con una bomba de vació para dar el compuesto del título (3.3 g, rendimiento 93%) . XH-RMN (CDC13/ 400 MHz):4.06 (s, 3H),4.06 (s, 3H) , 6.41 (d,J=5.4 Hz, ÍH) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 7.22-7.27 (m, ÍH) , 7.44 (s, ÍH), 7.53 (s, ÍH) , 8.52 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) Ejemplo de Producción D: isotiocianato de 4- [(6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metoxifenilo Se produjo el compuesto del título (2.2 g, rendimiento 61%) de la misma manera que en el Ejemplo de Producción C, excepto que se usó 4- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metoxianilina como el material de partida. XH-RMN (CDC13, 400 MHz):3.90 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 6.52 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 6.71 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, ÍH), 6.76 (d, J=2.4 Hz, ÍH) , 7.17 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 7.44 (s, ÍH), 7.49 (s, ÍH), 8.53 (d, J=5.4 Hz, ÍH) Ejemplo de Producción E: Fenilcarbamato de N-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluorofenilo Se disolvió 4- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oxi] -3-fluoroanilina (5 g) en dimetilformamida (100 ml) . La solución se enfrió en hielo, hidruro de sodio (60% en aceite) (955 mg) se agregó al mismo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución mixta de nuevo se enfrió en hielo, se agregó a la misma cloroformato de fenilo (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporación, el cristal resultante se lavó con una solución mixta compuesta de acetato de etilo y hexano (1:1) y se secó por una bomba de vacío para dar el compuesto del título (3.3 g, rendimiento de 46%) .

XH-RMN (CDCI3, 400 MHz) : 4.05 (s, 3H) , 4.07 (s, 3H) , 6.42 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 7.20-7.29 (m, 5H) , 7.40-7.44 (m, 3H) , 7.58-7.64 (m, 2H) , 8.51 (d, J=5.4 Hz, ÍH) Ejemplo 14: N-4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-f luorof enil-N' - [2 (lH-1-indazolil) acetilo] urea [Fórmula química 18] Fenilcarbamato de N-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluorofenilo (Ejemplo de producción E) (1.92 g) y 2 (lH-indazolil) acetamida (Ejemplo B de producción) (l.Og) se agregaron a o-xileno (150 ml) , y la mezcla se agitó a 180°C durante 4 horas. El solvente se removió por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice desarrollado con cloroformo/metanol para dar el compuesto del título (1.0 g, rendimiento de 40%).

XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): 4.05 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 6.40 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 7.18-7.30 (m, 3H) , 7.41-7.43 (m, 2H) , 7.49 5.53 (m, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.64-7.67 (m, ÍH) , 7.83 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.32 (brs, ÍH), 8.49 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 10.40 (brs, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z) : 514 [M+-l] Ejemplo 15: N-4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metoxifenil-N' - [2 (lH-1-indazolil) acetil] tiourea Fórmula química 19 Se disolvió 2- (lH-indazolil) acetamida (Ejemplo de Producción B) (350 mg) en N, N-dimetilformamida (40 ml) . Se agregó hidruro de sodio (60 %) (96 mg) a la solución, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó a la misma isocianato de N-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metoxifenilo (Ejemplo de Producción D) (713 mg) , y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Se agregó agua a la solución mezclada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporación, y el acetonitrilo se agregó al residuo por cristalización. El cristal resultante se recuperó por filtración, se lavó con acetato de etilo y acetonitrilo y se secó con una bomba de vacío para dar el compuesto del título (650 mg, rendimiento del 56%). XH-RMN (CDC13, 400 MHz): d3.93 (s, 3H),4.10 (s, 3H) , 4.17 (s, 3H) , 5.30 (s, 2H) , 6.76-6.86 (m, 3H) , 7.28-7.30 (m, ÍH), 7.46-7.53 (m, ÍH) , 7.46-7.53 (m, 2H) , 7.62 (s, ÍH) , 7.83 (dd, J=1.0, 7.3 Hz, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.25 (d,J=1.0 Hz, ÍH) , 8.57 (t, J=6.6 Hz, ÍH) , 8.87 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 9.69 (brs, ÍH), 12.45 (brs, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z) : 542 [M+-l] Los compuestos de los Ejemplos 16 a 35 se sintetizaron por lo métodos descritos en los ejemplos 14 y 15. Para los compuestos así obtenidos, la fórmula química, el material de partida, método de síntesis y datos para identificar el compuesto se muestran en la Tabla 2. cp o cp cp -1 cp O cp O cp p cp O cp cp Oí O n cp Los datos de RMN para los compuestos de los Ejemplos 16 a 35 fueron los siguientes.

Ejemplo 16: N-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluorofenil-N' - [2 (lH-1-indolil) acetil] urea ^-R N (CDC13 400 MHz):4.05 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 4.97 (s, 2H) , 6.40 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 6.69 (t, J=1.5 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J=3.2 Hz, ÍH) , 7.21-7.23 (m, 3H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.41 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.63-7.71 (m, 2H) , 8.46 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 10.50 (s, ÍH) Ejemplo 17: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil] -N - [2 (lH-1-indazolilo) acetil] urea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): d3.92 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 6.48 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 6.75-6.79 (m, 2H) , 7.18-7.29 (m, 1H) , 7.41-7.52 (m, 3H) , 7.54 (s, 1H),7.82 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.20-8.23 (m, 2H),8.48 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 10.66 (brs, ÍH) Ejemplo 18: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil] -N' - [2 (lH-1-indazolil) acetil] tiourea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): 54.11 (s, 3H) , 4.17 (s, 3H) , 5.34 (s, 2H), 6.72 (d,J=6.3 Hz, ÍH) , 7.29-7.36 (m, 2H) , 7.47-7.55 (m, 3H) , 7.64 (s, ÍH) , 7.83 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 8.03 (dd, J=2.4, 11.5 Hz, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.25 (d, J=1.0Hz, ÍH) , 8.61 (t, J=6.3 Hz, ÍH) , 9.97 (brs, ÍH) , 12.33 (brs, ÍH) Ejemplo 19:N-[4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-fluorofenil] -N -[2 (lH-1-indazolil) acetil] urea H-RMN (CDC13 400 MHz):d4.03 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 5.22 (s, 2H), 6.51 (d, J=5.4Hz, ÍH) , 6.96-7.01 (m,2H), 7.23- 7.29 (m, ÍH), 7.42-7.53 (m, 4H) , 7.83 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 8.16-8.21 (m, 2H) , 8.30 (brs, ÍH) , 8.51 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 10.52 (brs, ÍH) Ejemplo 20: N-[2 (3-Cloro-lH-l-indazolil) acetil] -N - [4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi}fenil] urea ^-RMN (CDC13, 400 MHz): d4.04 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H), 5.16 (s, 2H) , 6.45 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.42 (s, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.58 (D, j =4.6 Hz, 2H) , 7.78 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 8.26 (brs, ÍH) , 8.48 (d, J=5.1 Hz ÍH) , 10.29 (brs, ÍH) Ejemplo 21: N-[2 (3-Cloro-lH-l-indazolil) acetil] - N - [4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil]urea XH RMN (CDCI3 400 MHz): 54.05 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 5.16 (s, 2H) , 6.40 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.21-7.23 (m, 2H) , 7.32-7.43 (m, 3H) , 7.54-7.59 (m, 2H) , 7.64 7.67 (m, 1H),7.78 (d,J=8.3 Hz, ÍH), 8.23 (brs, ÍH) , 8.49 (d, J= 5.1 Hz, 1H),10.38 (brs, ÍH) Ejemplo 22 N- [3-Cloro-4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi} fenil] -N - [2 (lH-1-indazolil) acetil] urea XH RMN (CDC13, 400 MHz):d4.05 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H), 6.31 (d, J= 5.4Hz, ÍH) , 7.20 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 7.29-7.31 (m, 2H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 7.49-7.54 (m, 1H),7.58 (s, ÍH), 7.58 (s, 1H)7.80 (s, ÍH) , 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H),8.22 (brs, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.48 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 10.37 (brs, ÍH) Ejemplo 23: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil] -N' - [2- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-l-il) acetil] tiourea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): 54.05 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H), 5.09 (s, 2H) , 6.45 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 6.61 (dd, J=3.7 Hz, ÍH) , 7.19 7.26 (m, 2H) , 7.37 7.40 (m, ÍH) , 7.44 (s, ÍH), 7.55 (s, ÍH), 7.90 (dd, J= 2.4, 11.5 Hz, ÍH) , 8.00 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, ÍH), 8.03 (s, ÍH) , 8.43 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, ÍH), 8.51 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 10.72 (s, ÍH) , 12.22 (brs, ÍH) Ejemplo 24: N- [4- [ {6, 7-Dimetoxi-4-quinolil}oxi] -2-fluorofenil] -N' - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz):d 4.06 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 5.20 (s, 2H), 6.45 (d,J=5.1 Hz, ÍH) , 6.92 (dd, J=7.8, 9.5 Hz, ÍH) , 7.21-7.29 (m, 2H) , 7.39-7.49 (m, 3H) , 7.55 (s, ÍH) , 7.90 (dd, J= 2.7, 11.5 Hz, ÍH) , 8.32 (brs, ÍH) , 8.51 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) , 12.16 (brs, ÍH) Ejemplo 25: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil] - N'-[2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea XH-RMN (CDCI3 400 MHz).d 4.03 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 5.20 (s, 2H) , 6.61 (d, J= 5.1 Hz, 1 H) , 6.92 (dd, J=7.8, 9.8Hz, ÍH) , 6.99-7.03 (m, 2H) , 7.22-7.24 (m, ÍH) , 7.42-7.52 (m, 3H) , 8.30-8.35 (m, 2H) , 8.55 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 12.06 (brs, ÍH) Ejemplo 26: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil] -N - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): 53.89 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H),4.05 (s, 3H), 5.19 (s, 2H) , 6.55 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 6.78-6.82 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 7.8, 9.8 Hz, ÍH) , 7.21 (d, J=8.5 Hz, ÍH), 7.42-7.47 (m, 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 8.31 (d, J= 0.7 Hz, ÍH) , 8.51 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 8.73 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 9.17 (s, ÍH), 12.33 (brs, ÍH) Ejemplo 27 N-[4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}fenil] -N - [2- (4-fluoro-lH-l-indazolil) acetil] urea XH-RMN (CDC13 400 MHz): 54.04 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H),5.22 (s, 2H) , 6.45 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 6.91 (dd, J= 7.8, 9.8 Hz,lH), 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 7.42-7.47 (m, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 7.57 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 8.27 (d, J=0.7 Hz, ÍH) , 8.36 (s, 1H),8.48 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 10.28 (s, ÍH) Ejemplo 28: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-fluorofenil] -N - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4.03 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H),5.22 (s, 2H), 6.51 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J= 7.8, 9.5 Hz, ÍH) , 6.97-7,02 (m, 2H) , 7.21 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.43 7.48 (m, 3H) , 8.16-8.21 (m, ÍH) , 8.29 (m, 2H) , 8.52 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 10.48 (s, ÍH) Ejemplo 29: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil] -N - [2 (4 fluoro-lH-1 indazolil) acetil] urea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): 53.91 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.21 (s, 2H) , 6.48 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 6.75-6.80 (m, 2H) , 6.91 (dd, J =7.8, 9.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.41 7.46 (m, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.23 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J= 1.0 Hz, ÍH) , 8.49 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 10.63 (brs, ÍH) Ejemplo 30: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil] -N' - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetiljurea XH-RMN (CDC13, 400 MHz): 54.05 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 6.40 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 6.92 (dd, J= 7.8, 9.5 Hz, ÍH), 7.19 7.22 (m, 3H) , 7.42 (s, ÍH) , 7.44 7.48 (m, ÍH) , 7.57 (s, ÍH), 7.64 - 7.68 (m, ÍH) , 8.28 (d, J= 1.0 Hz, ÍH) , 8.33 (s, ÍH), 8.49 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 10.36 (brs, 1H) .

Ejemplo 31: N-[4-{(6,7 Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil] -N - [2- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-l-il) acetil] tiourea XH-RMN (CDCI3, 400 MHz) :d4.05 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 5.42 (s, 2H) , 6.46 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 7.23 7.28 (m, 2H) , 7.37 - 7.40 (m, ÍH) , 7.44 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.91 (dd, J= 2.4, 11.5 Hz, ÍH), 8.17 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH), 8.51 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 8.63 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, ÍH) , 9.91 (s, ÍH), 12.26 (brs, ÍH) Ejemplo 32: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil] -N' - [2 (7-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] tiourea XH-RMN CDC13, 400 MHz): d 3.89 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 6.55 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 6.77 - 6.82 (m, 2H) , 7.13 - 7.18 (m, 2H) , 7.43 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.56 -7.59 (m, ÍH) , 8.23 (d, J=2. Hz, ÍH) , 8.51 (d,J=5.4 -Hz, ÍH) , 8.73 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 9.07 (s, ÍH) , 12.37 (s, ÍH) Ejemplo 33: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil] -N' - [2 (7-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] urea XH-RMN CDC13, 400 MHz): d 3.90 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.39 (s, 2H) , 6.48 (d, J=5.1Hz, ÍH) , 6.75-6.80 (m, 2H) , 7.14 -7.18 (m, 2H) , 7.42 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.57 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.19 (d, J=2.2 Hz, ÍH) , 8.24 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 8.49 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 10.67 (s, ÍH) Ejemplo 34: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil] -N' - [2- (lH-l-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) acetil] urea XH-RMN (CDC13, 400 MHz):d3.49 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 5.40 (s, 2H, 6.48 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 6.74-6.79 (m, 2H) , 7.23-7.27 (m, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 8.16 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.23 (d, J=8.8Hz, 1H),8.49 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 8.52 (s, 1H) , 8.62 (dd, J=1.5, 4.6Hz, ÍH) , 10.69 (brs, ÍH) Ejemplo 35: N- [4-{ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil] -N - [2- (lH-1-pirazolo [3 , 4-b]piridin-l-il) acetil] urea XH-RMN (CDC13, 400MHz) :d 4.05 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 5.40 (s, 2H) , 6.40 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.20 7.29 (m, 3H) , 7.42 (s, ÍH), 7.57 (s, ÍH) , 7.65-7.68 (m, ÍH) , 8.18 (dd, J= 1.7, 8.1 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.49 (d, J= 5.4 Hz, 2H) , 8.63 (dd, J= 1.5, 4.6 Hz, ÍH) , 10.44 (s, ÍH) Compuesto A Fórmula química 20 El compuesto A (N- [4- { ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi } -2-metoxifenil] N ' - [2- ( 4-fluorofenil) acetil] tiourea) se sintetizó por el método sintético-(particularmente el método sintético descrito en el Ejemplo 2) descrito en la Patente Japonesa Abierta al Público No. 158149/1999 y WO 03/00660.

XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 3.72 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H), 4.06 (s, 3H) , 6.55 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 6.78-6.82 (m, 2H) , 7.12 (t, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J= 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.43 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 8.43 (brs, ÍH) , 8.52 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 8.75 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 12.53 (brs, ÍH) Valor espectrométrico de masa (m/z) : 520 [M+ -1] Compuesto B Fórmula química 21 El Compuesto B (N- { 2-metoxi-4- [ 6-metoxi~7- (3-morfolinopropoxi) -4-quinolil] oxifenil } - ' - ( 2-fenilacetil) tiourea) fue sintetizado por el método sintético (particularmente el método sintético descrito en el Ejemplo 268) descrito en la patente Japonesa Abierta al Público No.158149/1999 y WO 03/00660.

XH-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.12 2.17 (m, 2H) , 2.49 (m, 4H) , 2.58 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 3.72 (t, J=4.4 Hz, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 4.28 (t, J= 6.6 Hz, 2H),6.54 (d, J=5.1 Hz, 1H),6.78 6.81 ( , 2H) , 7.29-7.46 (m, 6H), 7.51 (s, ÍH), 8.37 (brs, ÍH) , 8.50 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 8.74 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 12.57 (brs, ÍH) .

Ejemplo de Prueba Farmacológica 1 : Medición de actividad inhibidora de enzima c-Met humana El ADNc que codifica una parte (955 a 1368aa) alrededor del dominio de cinasa c-Met se integró en un vector pFastBac (Invitrogen) con una etiqueta de GST insertada al mismo, seguido por la transformación en DHlOBac para dar el ADN Bacmid que luego se introdujo en células SF9 (GIBCO) . La infección con un líquido de virus se repitió cinco veces y se rompieron las células de SF9, seguido por purificación usando una columna de GSH para dar una proteína activa de cinasa c-Met. Se revistió Poli Glu : Tir = 4 : 1 (SIGMA) en una inmunoplaca de 96 pozos (442404, NALGE NUNC International K.K.). La solución reguladora de cinasa (50 mM HEPES (pH 7.5), 25 mM NaCl, 0.01 mM Na3V04, 0.01% BS) , un compuesto de prueba y la proteína de cinasa se agregaron y la mezcla se incubó durante 10 min. Luego se agregó ATP (10 µg, SIGMA) y se dejó proceder una reacción durante lOmin. La placa se lavó tres veces con PBST y se hizo reaccionar con un anticuerpo primario PY-20 (BD-610000, B.D. Bioscience) y un anticuerpo secundario GAM (NA-9310V, Abersham) cada uno a temperatura ambiente durante una hora. La placa se lavó con PBST, el desarrollo de color se llevó a cabo con SUMILON (ML-1120T, Sumitomo Bakelite Co . , Ltd.), y se determinó cuantitativamente tirosina fosforilada midiendo la absorbancia a 450 nm. Se calculó IC50 con base en una curva de diferencia de concentración para el compuesto de prueba presuponiendo que la absorbancia de los pozos con la adición del medio para el compuesto de prueba y ATM es de 0% de inhibición . Como resultado, la IC50 (nM) de los compuestos de los Ejemplos 1, 14, y 15 fueron de 3.2, 12.5 y 9.6, respectivamente. La actividad inhibidora también se observó para los compuestos de los otros Ejemplos.

Ejemplo de Prueba Farmacológica 2: Medición (1) de actividad inhibidora contra c-Met-autofosforilación usando el método de ELISA Las células de cáncer epidermoide humanas (A431) (disponible de JCRB) se cultivaron en un medio de RPMI 1640 conteniendo 10% de suero de becerro fetal (comprado a GINBCO BRL) dentro de una incubadora con 5% de dióxido de carbono hasta que fue confluente de 50 a 90%. Las células recuperadas se inocularon en pozos, conteniendo un medio de RPMI conteniendo suero de becerro fetal al 0.1%, en una placa de fondo plano de 96 pozos en una cantidad de 3 x 104 por pozo, seguido por el cultivo a 37 °C durante la noche. El medio se vuelve a' sembrar en placas de nuevo por un medio de RPMI fresco conteniendo suero de becerro fetal al 0.1%. El compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo se agregó a cada pozo, y el cultivo continuó a 37 °C durante una hora adicional. Un factor de crecimiento de hepatocitos recombinante humano (de aquí en adelante abreviado con "FCH") se agrega a una concentración final de 50 mg/ml y las células se estimulan a 37 °C durante 5 min. El medio se removió, las células se lavaron con solución salina fisiológica regulada con fosfato (pH 7.4), y 50 µl de una solución reguladora de solubilización (20 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2% Tritón X-100, 10% glicerol, ortovanadilato de sodio 5 mM, etilendiamintetracetato de disodio 5 mM, y Na4P20 2 mM) se agregaron a la misma. La mezcla se agitó a 4°C durante 2 horas para preparar un extracto de células. Por separado, la solución salina fisiológica regulada de fosfato (50 µl, pH 7.4) conteniendo 5 µg/ml de anticuerpo anti-fosfo-tirosina (PY20; comprado a Transduction Laboratories) se agrega a una microplaca para ELISA (Maxisorp; comprado a NUNC), seguido por reposo a 4°C durante la noche para formar una fase sólida. Después de lavar la placa, 300 µl de una solución de bloqueo se agrega, seguido por reposo a temperatura ambiente durante 2 horas para realizar el bloqueo. Después de lavar, toda la cantidad de extracto de células se transfiere y la placa se deja reposar a 4°C durante la noche. Después de lavar, un anticuerpo receptor de anti-FCH (h-Met (C-12), comprado a Santa Cruz Biotechnology) se deja reaccionar a temperatura ambiente durante una hora y después de lavar, un anticuerpo de Ig anti-conejo marcado con peroxidasa (comprado a Amersham) se deja reaccionar a temperatura ambiente durante una hora. Después de lavar, un sustrato cromofórico para peroxidasa comprado a Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) se agrega al mismo para iniciar una reacción. Después de un nivel adecuado de desarrollo de color, se agrega una solución de terminación de reacción para detener la reacción y la absorbancia a 450 nm se midió con un lector de microplacas. La actividad inhibidora de c-Met-fosforilación para cada pozo se determina bien presuponiendo que la absorbancia sin la adición del compuesto de prueba y con la adición de FCH sea de 0% de actividad inhibidora de fosforilación de c-Met y la absorbancia sin la adición del compuesto de prueba y FCH sea del 100% de actividad inhibidora de fosforilación de c-Met. La concentración del compuesto de prueba varía en varios niveles, la actividad inhibidora de fosforilación de c-Met se determina para cada caso y se calcula la concentración del compuesto de prueba necesario para inhibir el 50% de la fosforilación de c-Met (IC50).

Ejemplo de Prueba Farmacológica 3: Medición (2) de actividad inhibidora contra autofosforilación de c-Met usando el método de ELISA Línea celular de cáncer gástrico humano MKN45 (disponible de Riken) se cultivó en un medio de RPMI 1640 conteniendo 10% de suero de becerro fetal (comprado a GIBCO BRL) dentro de una incubadora de dióxido de carbono al 5% hasta que es de 50 a 90% confluente. Las células recuperadas se inocularon en pozos conteniendo un medio de RPMI conteniendo 0.1% de suero de becerro fetal, en una placa de fondo plano de 96 pozos en una cantidad de 2 x 104 por pozo, seguido por el cultivo a 37°C durante la noche. El medio se remplazó por un medio de RPMI fresco conteniendo 0.1% de suero de becerro fetal. El compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo se agregó a cada pozo, y el cultivo se continuó a 37 °C durante una hora adicional. El medio se removió, las células se lavaron con solución salina fisiológica regulada con fosfato (pH 7.4), y 50 µl de una solución reguladora de solubilización (20 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2% Tritón X-100, 10% glicerol, 5 mM ortovanadilato de sodio, 5 mM de etilendiamintetraacetato de disodio y 2 mM de Na4P207) se agregó al mismo. La mezcla se agitó a 4°C durante 2 hr para preparar un extracto de células . Por separado, la solución salina fisiológica regulada con fosfato, (50 µl, pH 7.4) conteniendo 5 µg/ml de anticuerpo anti-fosfo-tirosina (PY20; comprado a Transduction Laboratories) se agregó a una microplaca para ELISA (Maxisorp; comprado a NUNC), seguido por reposo a 4°C durante la noche para formar una fase sólida. Después de lavar la placa, se agregaron 300 µl de una solución de bloqueo, seguido por reposo a temperatura ambiente durante 2 hr para realizar el bloqueo. Después de lavar, toda la cantidad del extracto células se transfirió, y la placa se dejó reposar a 4°C durante la noche. Después de lavar, se dejó reaccionar un anticuerpo de receptor anti-FCH (h-Met (C-12) , comprado a Santa Cruz Biotechnology) a temperatura ambiente durante una hora y, después de lavar, un anticuerpo Ig anti-conejo marcado con peroxidasa (comprado a Amersham) se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una hora. Después de lavar, un sustrato cromofórico para peroxidasa (comprado a Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) se agregó al mismo para iniciar una reacción. Después de un nivel adecuado de desarrollo de color, se agrega una solución de terminación de reacción para detener la reacción y la absorbancia a 450 nm se midió con un lector de microplacas. La actividad de fosforilación de c-Met para cada pozo se determinó presuponiendo que la absorbancia sin la adición del compuesto de prueba sea de actividad de fosforilación de c-Met del 100% y la absorbancia con la adición de una cantidad excesivamente grande de control positivo sea de 0% de actividad de fosforilación de c-Met. La concentración del compuesto de prueba varió en varios niveles, el régimen de inhibición de la fosforilación de c-Met se determinó para cada caso, y se calculó la concentración del compuesto de prueba necesario para inhibir el 50% de fosforilación de c-Met (IC5o) . Como resultado, IC50 (nM) de los compuestos de los Ejemplos 1, 14, 15 y 6 fueron de 32.8, 22.3, 13.2 y 35.9, respectivamente. Además, los compuestos de los Ejemplos diferentes a estos compuestos se confirmó que tiene actividad inhibidora.

Ejemplo de Prueba Farmacológica 4: Actividad inhibidora de crecimiento tumoral contra linea celular de cáncer gástrico humano MKN 45. La línea celular de cáncer gástrico humano MKN 45 (disponible de Riken) se transplantó en ratones atímicos.

Cuando el volumen tumoral se volvió de aproximadamente 100 mm3, los ratones - se agruparon de manera que los grupos consistieron cada uno de cuatro ratones y tuvieron un volumen tumoral promedio. El compuesto de prueba suspendido en 0.5% de metilcelulosa se administró oralmente una vez al día durante 9 días. Solo el 0.5% de metilcelulosa se administró al grupo de control de la misma forma que en los grupos de prueba. El régimen de inhibición de crecimiento tumoral (RICT) se calculó de la siguiente forma: el régimen de inhibición de crecimiento tumoral = (1-TX/CX) x 100 en donde CX representa el volumen de tumor en el día X para el grupo de control y TX representa el volumen de tumor para el los grupos de administración del compuesto de prueba, cuando el volumen tumoral en el día del inicio de la administración se presupone que es de 1. Como resultado, RICT (%) para el compuesto A (25 mg/kg) fue de 78 (décimo día) .

Ejemplo de Prueba Farmacológica 6: Actividad inhibidora de crecimiento tumoral contra varias lineas celulares tumorales humanas La línea celular de tumor cerebral humano U87-MG (ATCC) , línea celular de carcinoma pancreático humana KP4 (Riken) , línea celular de cáncer renal humana (disponible de Cell Resource Center for Biomedical Research, Institute of Development Aging and Cáncer, Tohoku University) , o línea celular de cáncer de pulmón humana (LC6) (DISPONIBLE DE Central Laboratories for Experimental Animáis) se transplanta en ratones atímicos. Cuando el volumen tumoral se 'vuelve de aproximadamente 100 mm3, los ratones se dividieron en grupos de manera que los grupos consisten cada uno de cuatro ratones y tienen un volumen tumoral promedio uniforme. El compuesto de prueba suspendido en 0.5% de metilcelulosa se administra oralmente una vez al día durante 9 días. Solo se administra 0.5% de metilcelulosa al grupo de control de la misma forma que en los grupos de prueba. El régimen de inhibición de crecimiento tumoral (RICT) se calcula de la siguiente manera: El régimen de inhibición de crecimiento tumoral (RICT) = (1 -TX/CX) x 100 en donde CX representa el volumen del tumor en el día X para el grupo de control y TX representa el volumen de tumor para los grupos de administración del compuesto de prueba, cuando el volumen de tumor en el día del inicio de la administración se presupone que es de 1.

Ejemplo de Prueba Farmacológico 7 : Medición de actividad inhibidora de enzima de c-Met y KDR. Se diluyó la proteína de c-Met (Upstate, Lote: 25735AU, código de catálogo 14-526) se diluyó con EDB (20 mM MOPS (pH 7.0), 1 mM EDTA, 0.01% Brij 35, 5% glicerol, 0.1% ß-mercaptoetanol, y 1 mg/ml BSA) a 10 ng/µl. La proteína de KDR (812-1346AA) se preparó de células de insectos de SF21 (purificación de afinidad, 12.4 µg/µl) de acuerdo con el protocolo de Invitrogen (sistema de expresión de baculovirus Bac to Bac (nombre comercial) ) y se diluyó con EDB a 248 ng/µl. Una concentración de cinco veces de una solución reguladora de reacción (40 nM MOPS (pH 7.4), 1 mM EDTA) (5 µl), una concentración de diez veces el compuesto A (5 µl) se mezcló en la misma bajo enfriamiento de hielo. Una solución de reacción de ATP (25 mM ATP, 10 µci/µl ?-32P-ATP (1 µl), 25 mM Mg (OAc)2, y 1.25 mM Hepes (pH 7.4)) (10 µl) se agregó, y la mezcla se dejó reaccionar a 37 °C durante 10 min. Un líquido de tratamiento de muestra de tris-SDS ß-ME (301780, Daiichi Kagaku Inc.) (10 µl) se agregó para detener la reacción. La solución de reacción se hirvió a 95°C durante 5 min y se sometió a SDS-PAGE. El gel después de la migración se empacó, y una placa de formación de imágenes (Fuji Film) se aplicó al gel para transferencia, seguido por análisis con Typhoon (Amersham Biosciences) . El valor de IC50 se calculó con un software para análisis Graph Pad Prism Ver.4 (Graph Pad Software, Incl.). Como resultado, el IC50 fue de 15.5 nM para proteína de c-Met y no fue menor a 1000 nM para proteína de KDR (Tabla 3), demostrando que el compuesto A tuvo alta actividad inhibidora de proteína de c-Met y tiene baja actividad inhibidora de proteína de KDR.

Tabla 3 Ejemplo de Prueba Farmacológica 8: Medición de actividad inhibidora de enzima de c-Met y KDR en células de cultivo MKN45 (línea celular de cáncer gástrico humano pobremente diferenciado, Riken) y A431 (línea celular de cáncer epiteloide humano, JCRB) se usaron para la medición de inhibición de autofosforilación de c-Met, y HUVEC (células endoteliales vasculares humanas, KURABO INDUSTRIES LTD.) se usó para la medición de actividad inhibidora de autofosforilación de KDR. (1) Medición de inhibición de autofosforilación de c-Met MKN45 (2.5 x 105/pozo) o A431 (8.5 x 105/pozo) se inoculó en pozos, conteniendo RPMI (GIBCO) conteniendo 0.1% de suero de becerro fetal (JURH Biosciences) , en una placa de 6 pozos (Placa revestida con colágeno Tipo I, 4810-010, IWAKI) y, 24 horas después de la inoculación, se reemplazó el medio con un medio de RPMI conteniendo 0.1% de suero de becerro fetal. Después, se agregó un compuesto A, seguido por incubación durante 90 min bajo condiciones de 37 °C y 5% de C02. El cultivo se removió sin estimulación para MKN45 y después de estimulación durante 10 minutos con 50 ng/ml HGF (294-HG, R&D SYSTEMS) para A431. Una solución reguladora solubilizante (20 M HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2% Tritón X-100, 10% glicerol, 5 mM ortovanadilato de sodio, 5 mM etilendiamintetracetato de disodio, y 2 mM de Na4P207) (500 µl/pozo) se agregó para solubilizar satisfactoriamente las células. La inmunoprecipitación (Proteína G Sepharose (nombre comercial) 4 Fast Flow, Amersham Biosciences) se llevó a cabo con un anticuerpo de c-Met (C12, Santa Culz). Se llevó a cabo el tratamiento por SDS-PAGE y anticuerpo de tirosina fosforilada (610000, Amersham Biosciences) para inmunotransferencia y ECL (nombre comercial) (RPN2106, Amersham Biosciences) . La película se cuantificó por Scion Image, y el valor de IC50 se determinó con un software de análisis Graph Pad Prism Ver. 4 (Graph Pad Software, Inc.). (2) Medición para inhibición de autofosforilación de KDR HUVEC se inoculó en un medio de EGM (KURABO INDUSTRIES LETD.) de manera que el número de células fue de 2 x 106/100 mm de caja petri (Placa revestida con colágeno, 4020-010, IWAKI) y 24 hr después de la inoculación, el medio de EGM se reemplazó con un medio de EBM conteniendo 0.5% de suero de becerro fetal (KURABO INDUSTRIES LTD.). El compuesto A se agregó, y la mezcla se incubó durante 90 minutos.

Después de la estimulación con 50 ng/ml de VEGF (100-20, PetrpTech, Inc.) durante 5 min, se removió el cultivo. El residuo se sometió a inmunoprecipitación con un anticuerpo de KDR (Flk-1, C-1158, Santa Cruz) por el método de medición de actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met anterior, seguido por SDS-PAGE para medir actividad inhibidora de autofosforilación de KDR. Como resultado, el IC50 de c-Met fue de 11.3 nM para MKN45 y 9.3 nM para A431 (Tabla 4). Además, el valor de IC50 de KDR no fue menor a 1000 nM en HUVEC (Tabla 4). Los resultados anteriores muestran que el compuesto A tiene alta actividad inhibidora de autofosforilación de c-Met pero tiene baja actividad inhibidora de autofosforilación de KDR, sugiriendo que el compuesto A tiene alta selectividad de c-Met/KDR. Tabla 4 Ejemplo de Prueba Farmacológica 9: Influencia sobre placa de crecimiento ósea de miembro inferior de ratón Se criaron preliminarmente ratones atímicos (BALB-nu/nu, hembra, cuatro semanas de edad, Charles River Japan, Inc.) durante una semana, y los ratones se agruparon de manera que cada grupo consistió de 8 ratones. El compuesto A (50 mg/kg) suspendido en 0.5% de metilcelulosa se administró oralmente una vez al día durante 4 semanas al compuesto del grupo A. Por otro lado, 0.5% de metilcelulosa se administró al grupo de control de la misma forma que en el compuesto del grupo A. En el día 29 después de iniciar la administración, se sacrificaron los animales con anestesia con éter. Un hueso de articulación inferior alrededor de la región de rodilla se removió, se fijó en solución reguladora de formalina, se limpió y luego se sometió a empotramiento con parafina. Una muestra cortada muy delgada se tiñó con HE, y el hueso de la rodilla se fotografió, y ya sea que se engrosé o no la placa de crecimiento óseo, se determinó cuantitativamente con un software de análisis de imágenes (WinROOF Ver5, MITANI CORPORATION) . El promedio del área en sección de placa de crecimiento óseo ± SD en la muestra cortada muy delgada se muestra en la Fig. 1. Como resultado, entre los ratones en los grupos individuales, no hubo una diferencia importante en el área de la placa de crecimiento óseo y la administración del compuesto A no induce el grosor de la placa del crecimiento óseo (Fig. 1) .

Claims (65)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: Fórmula Química 1 en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros, R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa CH o N, Z representa o o S, E está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átpmo de halógeno, alquilo de C?-4 y alcoxi de C?- y los números representan posiciones sustituibles, J representa S o O, y T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?- o alcoxi de C?_4; un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros insaturado sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, alquilo de C?_4, o alcoxi de C?_ ; o un grupo carboxílico o heterocíclico bicíclico de nueve o diez miembros insaturado opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de Cx-4, o alcoxi de C?-4.

2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo heterocíclico de cinco miembros insaturado sustituido opcionalmente por alquilo de C?-4.

3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o imidazolilo sustituido spcionalmente por alquilo C?_ .

4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o 1H-imidazol-2-ilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?_4.

5.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o la fórmula (a) : Fórmula Química 3 R3 I ¡ — (a) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C?_4, preferiblemente metilo.

6.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X representa CH.

7. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Z representa 0.

8.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde E está ausente o representa alcoxi de C?_4 en la posición 2 o un átomo de halógeno en la posición 3.

9.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde J representa S.

10.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde J representa o.

11.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?_ ; tienilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?_ , o alcoxi de C?- ; o indazolilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?_ , o alcoxi de C?_ .

12.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa la fórmula (a) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C?-4, R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa CH, Z representa 0, E está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4 y los números representan posiciones sustituibles, J representa S o 0, T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?-4; un grupo heterocíclico de cinco miembros insaturado opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?- , o alcoxi de C?_4; o un grupo heterocíclico bicíclico de nueve miembros insaturado opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?-4.

13.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R3 representa alquilo de C?-4.

14.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde E representa alcoxi de C?_4 en la posición 2.

15.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde E representa metoxi en la posición 2.

16.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde E representa un átomo de halógeno en la posición 3.

17.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde E representa un átomo de cloro en la posición 3.

18.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en donde J representa S.

19.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en donde J representa 0.

20.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?_4, o alcoxi de C?_4; tienilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?- , o alcoxi de C?_4; o indazolilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?_4.

21.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?- .

22.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde T representa fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno.

23.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde T representa indazolilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?- .

24.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de los siguientes compuestos: (1) N (3-cloro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi} fenil) -N- [2 (4-fluorofenil) acetil] tiourea; (2) N (3-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N (2-fenilacetil) urea; (3) N-[2 (lH-l-indazolil)acetil]-N (2-metoxi-4- { [2 ( 1-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) tiourea; (4) N-[2 (4-fluorofenil)acetil]-N (4-{[2 (1-metil-1H-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) tiourea; (5) N (-fluoro-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-ilo] oxi} fenil) -N- [2 (4-fluorofenil) acetil] tiourea; (6) N (4-{[2 (l-metil-lH-2-imidazolil)tieno[3,2-b]piridin-7-il] oxi} fenil )-N (2-fenilacetil) tiourea; (7) N (3-fluoro-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N (2-fenilacetil) tiourea; (8) N (2-metoxi-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-N (2-fenilacetil) tiourea; (9) N (2-metoxi-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi} fenil) -N (2-fenilacetil) urea; (10) N-[2 (lH-l-indazolil)acetil]-N (4-{[2 (1-meti1-1H-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) tiourea; (11) N (3-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N- [2 (1H-1-indazolil) acetil] tiourea; (12) N (3-fluoro-4-{ [2 ( l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) -N- [2 (1H-1-indazolil) acetil] urea; y (13) N-[2 (lH-l-indazolil)acetil]-N (2-metoxi-4-{ [2 (l-metil-lH-2-imidazolil) tieno [3, 2-b] piridin-7-il] oxi } fenil) urea .

25.- Un compuesto representado por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: Fórmula Química 3 en donde R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representa alcoxi de C?_ , D representa CH o N, G representa O o S, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, y alcoxi de C y los números representan posiciones sustituibles, M representa O o S, y Q representa un grupo heterocíclico insaturado de nueve miembros bicíclico sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno.

26.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R11 y R12 representan metoxi.

27.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde D representa CH.

28.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde G representa 0.

29.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en donde 1 está ausente o representa un átomo de halógeno en la posición 3, un átomo de halógeno en la posición 2, o alcoxi de C?- en la posición 2.

30.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde M representa 0.

31.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde M representa S.

32.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en donde Q representa la fórmula (b) : Fórmula Química 4 en donde el grupo representado por la fórmula (b) se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan las posiciones sustituibles; Fórmula (c) , Fórmula Química 5 en donde el grupo representado por la fórmula (c) es sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles; Fórmula (d) : Fórmula Química 6 en donde el grupo representado por la fórmula (d) es sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles; o Fórmula (e) : Fórmula Química 7 (e) en donde el grupo representado por la formula (e) se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles.

33.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R11 y R12 representan metoxi, D representa CH, G representa O, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo de fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?_4, y alcoxi de C?- y los números representan posiciones sustituibles, M representa O o S y Q representa la fórmula (b) en donde el grupo representado por la fórmula (b) es opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles .

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde L representa un átomo de halógeno en la posición 3.

35.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 o 34, en donde M representa O.

36.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, en donde la fórmula (b) es insustituida .

37. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R11 y R12 representan metoxi, D representa CH, G representa O, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo de fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, y alcoxi de C?_4 y los números representan posiciones sustituibles, M representa O o S y Q representa la fórmula (c) en donde el grupo representado por la fórmula (c) es opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles .

38.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde L representa un átomo de halógeno en la posición 3.

39.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 o 38, en donde M representa S.

40.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, en donde la fórmula (c) es insustituida .

41.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R11 y R12 representan metoxi, D representa CH, G representa O, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo de fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?- , y alcoxi de C?- y los números representan posiciones sustituibles, M representa O o S y Q representa la fórmula (d) en donde el grupo representado por la fórmula (d) es opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles.

42.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L representa un átomo de halógeno en la posición 3.

43.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde L representa alcoxi de C?_ en la posición 2.

44.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde L representa un átomo de halógeno en la posición 2.

45.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 44, en donde M representa O.

46.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 44, en donde M representa S.

47.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, en donde la fórmula (d) es insustituida o tiene, como un sustituyente, un átomo de halógeno en la posición 3, un átomo de halógeno en la posición 4, o un átomo de halógeno en la posición 7.

48.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R11 y R12 representan metoxi, D representa CH, G representa 0, L está ausente o representa un sustituyente en el grupo de fenileno seleccionado de un átomo de halógeno, alquilo de C?-4, y alcoxi de C?_4 y los números representan posiciones sustituibles, M representa O o S y Q representa la fórmula (e) en donde el grupo representado por la fórmula (e) es opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno y los números representan posiciones sustituibles .

49.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde L representa un átomo de halógeno en la posición 3.

50.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde L representa alcoxi de C?-4, en la posición 2.

51.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, en donde M representa O.

52.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, en donde M representa S.

53.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 52, en donde la fórmula (e) es insustituida .

54.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, que se selecciona de los siguientes compuestos: (14) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil}-3-fluorofenil] -N ' - [2 (1H-1-indazolil) acetil] urea; (15) N-[4-( (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] - ' - [2 (1H-1-indazolil) acetil] tiourea; (16) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil] - ' - [2 (lH-1-indolil) acetil] urea; (17) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil]-N'-[2 ( lH-1-indazolil) acetil] urea; (18) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil] N '- [2 ( lH-1-indazolil) acetil] tiourea; (19) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-fluorofenil] -N' - [2 ( lH-1-indazolil) acetil] urea; (20) N-[2 (3-cloro-lH-l-indazolil)acetil]N'-[4-{ ( 6, 7-dimetoxi-4 -quinolil) oxi } fenil] urea; (21) N-[2 (3-cloro-lH-l-indazolil)acetil]N'-[4- { (6, 7-dimetoxi-4 -quinolil) oxi } -3-fluorofenil] urea; (22) N-[3-cloro-4-{ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi } fenil] -N ' - [2 ( 1H-1-indazolil) acetil] urea; 23) N-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi-3-fluorofenil -N'-[2 (lH-pirrol [2,3-b] piridin-l-il) acetil] t ourea; 24 ) N- [4- [ { 6, 7-dimetoxi-4-quinolil } oxi] -2-fluorofenil -N' - [2 ( 4-fluoro-1H-1-indazolil) acetil] tiourea; 25) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil -N' - [2 (4-fluoro-1H-l-indazolil) acetil] tiourea; 26) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil -N' - [2 ( 4-fluoro-1H-1-indazolil) acetil] tiourea; 27) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}fenil]-N'- [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] urea; 28) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-fluorofenil -N' - [2 ( 4-fluoro-1H-1-indazolil) acetil] tiourea; 29) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil -N'-[2 (4-fluoro-lH-lH-l-indazolil) acetil] urea; 30) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-3-fluorofenil -N ' - [2 (4-fluoro-lH-1-indazolil) acetil] urea; 31) N-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi}-3-fluorofenil -N'-[2 (lH-pirazol[3,4-b]piridin-l-ilo) acetil] tiourea; 32) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil -N' - [2 (7-fluoro-1H-1-indazolil) acetil] tiourea; 33) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil -N ' - [2 (7-fluoro-1H-1-indazolil) acetil] urea; (34) N-[4-{ (6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi}-2-metoxifenil] - ' - [2 ( 1H-1-pirazol [3, 4-b] piridin-1-il) acetil] urea; y (35) N-[4-{ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluorofenil] -N ' - [2 ( lH-1-pirazol [3, 4-b] piridin-1-il) acetil] urea .

55.- N-[4-{ (6-, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi}-2-metoxifenil] -N ' - [2 (4-fluorofenil) acetil] tiourea o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato del mismo.

56.- N-{2-metoxi-4- [6-metoxi-7 (3-morfolinopropoxi) -4 -quinolil] -oxifenil } -N ' (2-fenilacetil) tiourea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

57.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

58.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, para el tratamiento de un tumor maligno.

59.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58, en donde dicho tumor maligno se selecciona del grupo que consiste de cáncer gástrico, tumor cerebral, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer de ovario, y cáncer prostático.

60.- Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para la manufactura de un medicamento en el tratamiento de un tumor maligno.

61.- El uso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde dicho tumor maligno se selecciona del grupo que consiste de cáncer gástrico, tumor cerebral, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer de ovario y cáncer prostático.

62.- Un método para tratar un tumor maligno, comprendiendo el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo a un mamífero que necesita de tratamiento.

63.- El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde dicho tumor maligno se selecciona del grupo que consiste de cáncer gástrico, tumor cerebral, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer de ovario, y cáncer prostático.

64.- Un inhibidor de autofosforilación de c-Met que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

65.- Un agente para investigar la transducción de señal de HGF/c-Met, comprendiendo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo. RESUMEN Los compuestos que tienen una potencia antitumoral. Se proveen compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, los compuestos representados por la fórmula: (I) en donde R1 es H o un anillo heterocíclico insaturado sustituible de 5 ó 6 miembros; R~ es H; X es CH o N; Z es 0 o S; E está ausente o es un halógeno, alquilo o alcoxi; J es S o 0; y T es fenilo, un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros insaturado o anillo heterocíclico .