JP3581731B2 - プロテインキナーゼｃ阻害物質 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、プロテインキナーゼＣを強力に阻害する新規なビス−インドールマレイミド大環状誘導体、該誘導体の製造方法、および該誘導体を活性成分として含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、セリン／トレオニンキナーゼとして作用する密接に関連した酵素のファミリーからなる。プロテインキナーゼＣは、細胞−細胞信号、遺伝子発現ならびに細胞分化および増殖の制御において重要な役割を果たしている。現在、組織分布、酵素特異性および調節において異なるＰＫＣの少なくとも１０個の既知のアイソザイムが存在する。Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ Ｙ． Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ５８： ３１−４４ （１９８９）； Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ Ｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８： ６０７−６１４ （１９９２）。プロテインキナーゼＣアイソザイムは、長さが５９２〜７３７個のアミノ酸の範囲の単一ポリペプチド鎖である。アイソザイムは、リンカーペプチドにより結合された調節ドメインおよび触媒ドメインを含む。さらに調節および触媒ドメインを定常および可変領域にさらに分けることができる。プロテインキナーゼＣの触媒ドメインは他のプロテインキナーゼにおいて見られる触媒ドメインに非常に類似しているが、調節ドメインはＰＫＣアイソザイムに独特のものである。ＰＫＣアイソザイムはその群中、アミノ酸レベルで４０〜８０％相同を示す。しかし、１個のアイソザイムの異種間の相同は通常は９７％より大きい。
【０００３】
プロテインキナーゼＣは、膜リン脂質、カルシウムおよびある種の膜脂質、例えばホスホリパーゼの活性に反応して遊離するジアシルグリセロールを含む多くの因子によりアロステリックに調節される膜結合性酵素である。Ｂｅｌｌ，Ｒ．Ｍ．およびＢｕｒｎｓ，Ｄ．Ｊ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６６： ４６６１−４６６４ （１９９１）； Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８： ６０７−６１４ （１９９２）。プロテインキナーゼＣアイソザイム、α、β−１、β−２およびγは、完全な活性化のために膜リン脂質、カルシウムおよびジアシルグリセロール／ホルボールエステルを必要とする。ＰＫＣのδ、ε、η、およびθ型はそれらの活性化の様式においてカルシウム非依存性である。ＰＫＣのζおよびλ型はカルシウムおよびジアシルグリセロールの両方に非依存性であり、それらの活性化に膜リン脂質のみを必要とすると考えられている。
【０００４】
１または２個のプロテインキナーゼＣアイソザイムのみが、特定の疾患状態に関与しているであろう。例えば、糖尿病において見られる血中グルコース濃度の上昇は血管組織におけるβ−２アイソザイムのアイソザイム特異的上昇を導く。Ｉｎｏｇｕｃｈｉら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９： １１０５９−１１０６５ （１９９２）。ヒト血小板におけるβアイソザイムの糖尿病関連の上昇は、アゴニストに対するそれらの改変された応答に相関している。Ｂａｓｔｙｒ ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４２： （Ｓｕｐｐｌ． １） ９７Ａ （１９９３）。ヒトビタミンＤレセプターはプロテインキナーゼＣβにより選択的にリン酸化されることが示されている。このリン酸化はレセプターの機能における改変と関連している。Ｈｓｉｅｈら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８： ９３１５−９３１９ （１９９１）； Ｈｓｉｅｈら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６８： １５１１８−１５１２６ （１９９３）。さらに、最近の研究は、β−２アイソザイムが赤白血病細胞増殖を担い、αアイソザイムはこれら同じ細胞における巨核球分化に関与することを示している。Ｍｕｒｒａｙら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６８： １５８４７−１５８５３ （１９９３）。
【０００５】
プロテインキナーゼＣアイソザイムの偏在する性質および生理学におけるそれらの重要な役割は、非常に選択的なＰＫＣ阻害物質を生み出すための動機を提供する。疾患状態に対するある種のアイソザイムの関連を示す証拠があるとすれば、他のＰＫＣアイソザイムおよび他のプロテインキナーゼに比較して１または２のプロテインキナーゼＣアイソザイムに選択的な阻害化合物は優れた治療薬であると仮定するのは妥当である。このような化合物はそれらの特異性により、比較的大きな効力および比較的低い毒性を示すはずである。
【０００６】
微生物インドーロカルバゾール、スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）は、酵素の触媒ドメインと相互作用するプロテインキナーゼＣの強力な阻害物質である。Ｔａｍａｏｋｉら， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １３５： ３９７−４０２ （１９８６）； Ｇｒｏｓｓら， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４０： ３４３−３５０ （１９９０）。しかし、この分子および密接に関連した化合物の治療的有用性は、他のプロテインキナーゼと比較したプロテインキナーゼＣへの特異性の欠失により限定されている。Ｒｕｅｇｇ，Ｕ．Ｔ．およびＢｕｒｇｅｓｓ，Ｇ．Ｍ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ． １０： ２１８−２２０ （１９８９）。選択性のこの欠失はこのクラスの分子における容認できない毒性の結果を与える。
【０００７】
スタウロスポリンに関連した別のクラスの化合物、ビスインドールマレイミドが最近の研究の焦点である。Ｄａｖｉｓら， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２５９： ６１−６３ （１９８９）； Ｔｗｏｅｍｙら， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １７１： １０８７−１０９２ （１９９０）； Ｔｏｕｌｌｅｃら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６６： １５７７１−１５７８１ （１９９１）； Ｄａｖｉｓら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３５： ９９４−１００１ （１９９２）； Ｂｉｔら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３６： ２１−２９ （１９９３）。これら化合物の一部は他のプロテインキナーゼに比較してプロテインキナーゼＣへの選択性を示している。
【０００８】
プロテインキナーゼＣに対する特異性を示す化合物が発見されているが、アイソザイム選択性に関してはほとんど知られていない。例えば、スタウロスポリンのアイソザイム選択性の分析は、他のアイソザイムに比較してζアイソザイムの乏しい阻害を除いてアイソザイム選択性をほとんど示していない。ＭｃＧｌｙｎｎら， Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ４９： ２３９−２５０ （１９９２）； Ｗａｒｄ，Ｎ．Ｅ．およびＯ’Ｂｒｉａｎ，Ｃ．Ａ．， Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１： ３８７−３９２ （１９９２）。ＰＫＣ選択性化合物、３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの研究は、カルシウム依存性アイソザイムに対するわずかな選択性を示す。Ｔｏｕｌｌｅｃら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６６： １５７７１−１５７８１ （１９９１）。この化合物の後の研究は、β−１およびβ−２アイソザイムと比較してαに対していかなる差異も観察しなかったかあるいはわずかな選択性を観察した。Ｍａｒｔｉｎｙ−Ｂａｒｏｎら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６８： ９１９４−９１９７ （１９９３）； Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎら， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ． ２９４： ３３５−３３７ （１９９３）。従って、何年もの研究および他のプロテインキナーゼに対してプロテインキナーゼＣを阻害する化合物のクラスの同定にもかかわらず、治療的に有効なアイソザイム選択的阻害物質に対する必要性が依然として存在する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規で強力なプロテインキナーゼＣ阻害物質を提供する。本発明の化合物は他のプロテインキナーゼに比較してプロテインキナーゼＣに選択的であり、非常に驚くべきことに高度にアイソザイム−選択的である。選択的阻害物質として該化合物は、真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患および癌に関連した病状を治療する際に有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式Ｉで示される化合物を提供する：
【化２】

［式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、−アリール−、−アリール（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−複素環−、−複素環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−融合した二環−、−融合した二環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−ＮＲ_３−、−ＮＯＲ_３−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ＸおよびＹは独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはＸ、ＹおよびＷが一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−ＡＡ−を形成し；
Ｒ_１は独立して水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ_４Ｒ_５、または−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ_２は水素、ＣＨ_３ＣＯ−、ＮＨ_２、またはヒドロキシであり；
Ｒ_３は水素、（ＣＨ_２）_ｍアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、または−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；
ＡＡはアミノ酸残基であり；
ｍは独立して０、１、２、または３であり；そして
ｎは独立して２、３、４、または５である］。
【００１１】
さらに上記の化合物の新規な中間体が提供される。これら中間体は、以下の式ＩＩで示される化合物である：
【化３】

［式中、Ｖは−Ｏ−またはＮ−ＣＨ_３であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、−アリール−、−アリール（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−複素環−、−複素環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−融合した二環−、−融合した二環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−ＮＲ_３−、−ＮＯＲ_３−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ＸおよびＹは独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはＸ、ＹおよびＷが一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−ＡＡ−を形成し；
Ｒ_１は独立して水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ_４Ｒ_５、または−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ_３は水素、（ＣＨ_２）_ｍアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、または−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；
ＡＡはアミノ酸残基であり；
ｍは独立して０、１、２、または３であり；そして
ｎは独立して２、３、４、または５である］。
【００１２】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物を製造する方法であって、以下の工程からなる：
約１．５モル〜約０．００１モルの濃度の以下の式で示される化合物：
【化４】

［式中、ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３であり；
Ｒ_１は独立して水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ_４Ｒ_５、または−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
ｍは独立して０、１、２、または３である］
と約１．５モル〜約０．００１モルの濃度の以下の式で示されるアルキル化剤：
【化５】

［式中、Ｌは脱離基であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、−アリール−、−アリール（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−複素環−、−複素環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−融合した二環−、−融合した二環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−ＮＲ_３−、−ＮＯＲ_３−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ＸおよびＹは独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキレンまたは置換されたアルキレンであり；
Ｒ_３は水素、（ＣＨ_２）_ｍアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、または−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；
ｍは独立して０、１、２、または３である］
の混合物を約０．５〜約１０当量のＣｓ_２ＣＯ_３と、約０．１ｍＬ／時〜約２．０ｍＬ／時の速度で極性非プロトン性溶媒中で混和する。
【００１３】
式ＩＩの化合物を製造するためのさらに別の方法は以下の工程からなる：
約３モル〜約０．００１モルの濃度の以下の式で示される化合物：
【化６】

［式中、Ｌ^２は独立して脱離基であり；
Ｖは−Ｏ−またはＮ−ＣＨ_３であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、−アリール−、−アリール（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−複素環−、−複素環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−融合した二環−、−融合した二環−（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−ＮＲ_３−、−ＮＯＲ_３−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ＸおよびＹは独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキレンまたは置換されたアルキレンであり；
Ｒ_１は独立して水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ_４Ｒ_５、または−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ_３は水素、（ＣＨ_２）_ｍアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、または−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；
ｍは独立して０、１、２、または３である］
を約０．５〜約１０当量のＣｓ_２ＣＯ_３と、約０．１ｍＬ／時〜約２．０ｍＬ／時の速度で極性非プロトン性溶媒中で混和する。
【００１４】
本発明のさらに別の１つの態様はプロテインキナーゼＣを阻害する方法であり、この方法は式Ｉの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる。さらにβ−１およびβ−２プロテインキナーゼＣアイソザイムを選択的に阻害する方法であって、式Ｉの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法が含まれる。
【００１５】
さらに本発明は、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患および癌などの病理においてプロテインキナーゼＣが役割を果している病状を治療するための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
【００１６】
本発明は糖尿病の合併症を治療する際に特に有用である。従って、本発明は、真性糖尿病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法をも提供する。
【００１７】
本発明の最後の態様は、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤、担体または希釈剤と共に式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
【００１８】
上記のように、本発明はプロテインキナーゼＣを選択的に阻害する式Ｉの化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、−Ｘ−Ｗ−Ｙ部分が置換または未置換であってよい４〜８原子を含む式Ｉの化合物である。−Ｘ−Ｗ−Ｙ部分が６原子を含むのが最も好ましい。
【００１９】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり；そしてＷが置換されたアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＲ_３−である式Ｉの化合物である。特に好ましい化合物は、以下の式Ｉａで示される化合物である：
【化７】

［式中、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｐ−または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−であり；
Ｒ_６はヒドロキシ、−ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、（ＣＨ_２）_ｍアリール、−ＮＨ（アリール）、または−ＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_４は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_５は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはベンジルであり；
ｐは０、１または２であり；そして
ｍは独立して２または３である］。
最も好ましい式Ｉａの化合物は、ＺがＣＨ_２であり、そしてＲ_６が−ＮＨ_２またはＮ（ＣＨ_３）_２である化合物である。
【００２０】
他の好ましい化合物は、Ｗが−Ｏ−であり、Ｙが置換されたアルキレンであり、そしてＸがアルキレンである化合物である。これら化合物は以下の式Ｉｂで示される：
【化８】

［式中、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｐ−であり；
Ｒ_６はＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
ｐは０、１または２であり；そして
ｍは独立して２または３である］。
最も好ましい式Ｉｂの化合物は、ｐが１であり、そしてＲ_４およびＲ_５がメチルである化合物である。
【００２１】
「ハロ」または「Ｈａｌｏ」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２２】
「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」の用語は、１〜４炭素原子を有する環式、直鎖式または分岐鎖式のアルキル基を表し、例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。ハロアルキルは１個またはそれ以上のハロ原子、好ましくは１〜３個のハロ原子で置換されているアルキルである。ハロアルキルの例にはトリフルオロメチルが挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシは−Ｏ−結合により共有結合したＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。
【００２３】
「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン」の用語は１〜４個の炭素を有する、−（ＣＨ_２）_ｒ−の式（ｒは１〜４）で示される直鎖アルキレン部分を表す。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレンの例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレンなどが含まれる。同様に、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン」は２〜６個の炭素を有する、直鎖アルキレン部分を表す。Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレンは２〜４個の炭素を有するアルキレンであるのが好ましい。
【００２４】
「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン」の用語は、２〜６個の炭素原子を有し、１またはそれ以上の二重結合、好ましくは１または２個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を表す。Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンの例にはエテニレン、プロペニレン、１，３ブタジエンイルおよび１，３，５−ヘキサトリエニルが含まれる。
【００２５】
「アリール」の用語は置換または未置換フェニルまたはナフチルを表す。アリールは所望によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_５、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（フェニル）、またはハロから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい。（ＣＨ_２）_ｍアリールの用語は好ましくはベンジルまたはフェニルである。
【００２６】
「置換されたアルキレン」の用語は、以下の式で示される部分を表す：
【化９】

［式中、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｐ−または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−であり；
Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｍアリール、（ＣＨ_２）_ｍアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＯ（（ＣＨ_２）_ｍアリール）、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｎ（Ｒ_４Ｒ_５）（ＯＲ_５）、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍアリール、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍピリジル、−ＣＯＮＨ（（ＣＨ_２）_ｍアリール）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｍアリール、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｍアリール、−ＮＨＣＯＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯＯ（ベンジル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｍアリール、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（アリール）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、グリコシル、または複素環であり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンジルまたはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；
ｐは独立して０、１または２であり；そして
ｍは独立して０、１、２または３である］。
好ましくはＺは−ＣＨ_２−であり、そしてＲ_６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アリール、または−ＮＲ_４Ｒ_５である。
【００２７】
「複素環」の用語は、安定な、置換または未置換の、飽和または不飽和の５または６員環を表し、該環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子を有し；複素環が２つの隣接した炭素原子を含む場合には、−ＣＨ＝ＣＨ−の式で示される基を形成するようにその隣接炭素原子を構築することができる；ただし、（１）複素環が５員を有している場合には、ヘテロ原子は２個以下の硫黄または２個以下の酸素原子を含むが両方は含まず；そして（２）複素環が６員を有しており芳香族である場合は、硫黄および酸素は存在しない。安定な構造を与えるいずれの炭素または窒素のところで複素環を結合させてもよい。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、アセチル、カルボキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_５、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（フェニル）、またはハロから独立して選択される１または２個の基を用いて複素環を置換してもよい。複素環の例にはピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、アセチルイミダゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、１，３−ジオキソロン、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジピリジル、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミドゾリジノンおよびアミノピリジンが含まれる。
【００２８】
「グリコシル」の用語は、５または６個の炭素を有する糖を表し、好ましくはアロシル、アルトロシル、グルコシル、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、ラムノシル、リボシル、デオキシフラノシル、デオキシピラノシルおよびデオキシリボシルから選択される。グリコースをアジド置換、Ｏ−アセチル化、Ｏ−メチル化、アミノ、モノおよびジ−アルキルアミノ置換、またはアシルアミノ置換してもよい。
【００２９】
「融合した二環」の用語は、以下の式で示される安定な融合二環系を表す：
【化１０】

［式中、ヘテロは置換または未置換の、飽和または不飽和の５または６員環を表し、該環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じまたは異なる１〜３個のヘテロ原子を有し；ヘテロが２つの隣接した炭素原子を含む場合には、−ＣＨ＝ＣＨ−の式で示される基を形成するようにその隣接炭素原子を構築することができる；ただし、（１）ヘテロ環が５員を有している場合には、ヘテロ原子は２個以下の硫黄または２個以下の酸素原子を含むが両方は含まず；そして（２）ヘテロ環が６員を有しており芳香族である場合は、硫黄および酸素は存在しない。安定な構造を与えるいずれの炭素または窒素のところで融合二環を結合させてもよい。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_５、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（ＮＲ_４Ｒ_５）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（フェニル）、またはハロから独立して選択される１または２個の基を用いて融合二環を置換してもよい。融合二環の例には、インドール、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾキサチアゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、キナゾリノン、キノキサリンおよびアミノイソキノリンが含まれる。
【００３０】
「アミノ酸残基」の用語は以下の式で示される部分を示す：
【化１１】

［式中、Ｒはアミノ酸の可変側鎖を表し、そしてＲ_７は水素またはヒドロキシである］。アミノ酸の可変側鎖は、カルボキシルおよびアミノ基も結合しているα−炭素原子に結合した原子または基を表す。例えば、天然に存在するアミノ酸の可変領域は以下の式で示される：
【化１２】

天然に存在するアミノ酸に加えて、アミノ酸残基の用語は位置異性体および変異体を含む。アミノ酸残基により表される位置異性体および変異体の例には以下のものが含まれる：２−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、３−アミノアジピン酸（ｂＡａｄ）、β−アラニン（ｂＡｌａ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、４−アミノ酪酸（４Ａｂｕ）、６−アミノカプロン酸（Ａｃｐ）、２−アミノヘプタン酸（Ａｈｅ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、３−アミノイソ酪酸（ｂＡｉｂ）、２−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、デスモシン（Ｄｅｓ）、２，２’−ジアミノピメリン酸（Ｄｐｍ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、Ｎ−エチルグリシン（ＥｔＧｌｙ）、Ｎ−エチルアスパラギン（ＥｔＡｓｎ）、ヒドロキシリシン（Ｈｙｌ）、アロヒドロキシリシン（ａＨｙｌ）、３−ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ）、４−ヒドロキシプロリン（４Ｈｙｐ）、イソデスモシン（Ｉｄｅ）、アロ−イソロイシン（ａｌｌｅ）、ナフチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン（ＭｅＧｌｙ）、Ｎ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）、Ｎ−メチルリシン（ＭｅＬｙｓ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルグリシン、シアノアラニン（ＣＡ）、γ−カルボキシグルタメート、Ｏ−ホスホセリン、α−ナフチルアラニン（ＮＡ）、β−ナフチルアラニン（ｂＮＡ）、Ｓ−ガラクトシルシステイン、グリシンアミド、Ｎ−ホルミルメチオニン、チロシン−Ｏ−スルフェートなど。これらアミノ酸残基はＤまたはＬ配置のどちらかであろう。他に特定されない限りは、アミノ酸への言及はＬ配置を指すであろう。
【００３１】
本明細書中で用いる「脱離基」の用語は当業者により理解されている。一般的に、脱離基は置換のために結合している原子の電子親和性を高めるあらゆる基または原子である。好ましい脱離基はトリフレート、メシレート、トシレート、イミデート、塩化物、臭化物、ヨウ化物である。アルキル化剤がアミノ酸残基を含有する（すなわち、Ｘ、ＷおよびＹが連結して−（ＣＨ_２）_ｎ−ＡＡ−を形成する）ときには、カルボキシに結合する脱離基はペンタフルオロフェニルエステルまたはパラ−ニトロフェニルエステルであるのが好ましい。
【００３２】
本明細書中で用いる「カルボキシ保護基」の用語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている際にカルボン酸基をブロックまたは保護するために通常用いられる、カルボン酸基のエステル誘導体のいずれかを意味する。用いられるカルボキシ保護基の種類は、誘導体化されたカルボン酸が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ， 「有機合成における保護基」， Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９１， 第５章は、通常用いられる保護基のリストを提供する。また、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ， 「有機化学における保護基」， Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９７３を参照。関連の用語は「保護されたカルボキシ」であり、これはカルボキシ保護基を意味する。
【００３３】
本明細書中で用いる「ヒドロキシ保護基」の用語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている際にヒドロキシ基をブロックまたは保護するために通常用いられる、ヒドロキシ基のエーテルまたはエステル誘導体のいずれかを意味する。用いられるヒドロキシ保護基の種類は、誘導体化されたヒドロキシ基が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ， 「有機合成における保護基」， Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９１は、通常用いられる保護基のリストを提供する。好ましいヒドロキシ保護基はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ＴＢＤＭＳ）、トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシトリチルまたはアルキルまたはアリールエステルである。関連用語は「保護されたヒドロキシ」であり、これはヒドロキシ保護基を意味する。
【００３４】
本明細書中で用いる「アミノ保護基」の用語は、化合物上の他の官能基を反応させている際にアミノ官能基をブロックまたは保護するために通常用いられる、アミノ基の置換基を意味する。用いられるアミノ保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ， 「有機合成における保護基」， 第７章は、通常用いられる保護基のリストを提供する。また、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ， 「有機化学における保護基」， 第２章を参照。好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド、環状アルキルおよびベンジルオキシカルボニルである。関連用語「保護されたアミノ」は、定義したアミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
【００３５】
本明細書中で用いられる「−ＮＨ保護基」の用語は、化合物上の他の官能基を反応させている際に−ＮＨ官能基をブロックまたは保護するために通常用いられる、アミノ保護基のサブ−クラスを意味する。用いられる保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ， 「有機合成における保護基」， 第７章， ページ３６２〜３８５は、通常用いられる保護基のリストを提供する。好ましい−ＮＨ保護基はカルバメート、アミド、アルキルまたはアリールスルホンアミドである。関連用語「保護された−ＮＨ」は、定義した−ＮＨ保護基で置換された基を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いる「薬学的有効量」の用語は、哺乳動物においてＰＫＣ活性を阻害し得る本発明の化合物の量を表す。本発明に従い投与される化合物の具体的な用量は、勿論、投与される化合物、投与経路、治療される具体的な病状、および類似する考慮を含むその事例を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含む様々な経路により投与することができる。全ての適用のために、通常の１日用量は、本発明の活性化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ含むであろう。好ましい１日用量は約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇであろう。しかし、局所投与のためには、通常の投与量は罹患組織の１ｃｍ^２当たり化合物約１〜約５００μｇである。好ましくは、化合物の適用量は約３０〜約３００μｇ／ｃｍ^２の範囲であり、より好ましくは約５０〜約２００μｇ／ｃｍ^２であり、最も好ましくは約６０〜約１００μｇ／ｃｍ^２である。
【００３７】
本明細書中で用いる「治療する」という用語は、疾患、病状または異常に対抗する目的のための患者の管理および介護を述べるものであり、症状または合併症の開始を予防し、症状または合併症を緩和し、または疾患、病状または異常を排除するための本発明の化合物の投与を含む。
【００３８】
「アイソザイム選択的」の用語は、プロテインキナーゼＣアイソザイム、α、γ、δ、ε、ζおよびηに対してプロテインキナーゼＣβ−１またはβ−２アイソザイムを優先的に阻害することを意味する。通常、本発明の化合物は、ＰＫＣアッセイにおいて測定した場合にＰＫＣ β−１またはβ２アイソザイムの阻害に必要な投与量とαプロテインキナーゼＣアイソザイムの同等の阻害に必要な投与量において最小８倍の差異（好ましくは１０倍の差異）を示す。本発明の化合物は阻害範囲全域でこの差異を示し、ＩＣ_５０すなわち５０％阻害で例示される。従って、アイソザイム−選択的な化合物は、それらが他のＰＫＣアイソザイムを最小限に阻害するために、プロテインキナーゼＣのβ−１およびβ−２アイソザイムをはるかに低い濃度で阻害し、毒性は比較的低い。
【００３９】
式Ｉの化合物は、それらの酸性部分のために、その薬学的に許容し得る塩基付加塩を含む。このような塩には、無機塩基、例えばアンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから得られる塩、ならびに塩基性有機アミン、例えば脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどから得られる塩が含まれる。ゆえに、本発明の塩を製造する際に有用なこのような塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどが含まれる。
【００４０】
さらに式Ｉの化合物は、塩基性部分のために薬学的に許容し得る酸付加塩として存在することができる。このような塩を形成するために通常用いる酸には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、および関連の無機および有機酸が含まれる。ゆえに、このような薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−二酸塩、３−ヘキシン−２，５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。
【００４１】
薬学的に許容し得る塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは本発明の化合物の精製、他の塩の製造または本発明の化合物または中間体の同定および特性化における中間体として働く。
【００４２】
また、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを用いた様々な溶媒和物として存在することができる。また、このような溶媒和物の混合物を製造することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来、製造または結晶化の溶媒中に本来あるもの、またはこのような溶媒に付随するものであることができる。このような溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【００４３】
式Ｉの化合物の様々な立体異性型が存在するであろうことは理解されるところであり；例えば、Ｗは置換されたアルキレン部分においてキラルな炭素原子を含むであろう。本発明の化合物はラセミ体として製造するのが普通であり、そのようにして好都合に用いることができるが、所望なら常法により個々のエナンチオマーを単離または合成することができる。このようなラセミ体および個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【００４４】
さらに本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、化学的に修飾されており、その作用部位で生物学的に不活性であるが、１またはそれ以上の酵素的または他のインビボ工程により親の生物活性型へ分解または修飾され得る薬物である。このプロドラッグは親とは異なる薬物動力学的プロフィールを有するはずであり、粘膜上皮を通じるさらに容易な吸収、さらに良好な塩形成または溶解性、および／または改善された全身的安定性（例えば、血漿半減期の上昇）を可能にする。通常、このような化学的修飾は以下のものを含む：
１）エステラーゼまたはリパーゼにより切断されるであろうエステルまたはアミド誘導体；
２）特異的または非特異的プロテアーゼにより認識されるであろうペプチド；
３）プロドラッグ形または修飾プロドラッグ形の膜選択により、作用部位に蓄積する誘導体；
または上記の１〜３のあらゆる組み合わせ。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための常法は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ［「プロドラッグの設計」， （１９８５）］が開示している。
【００４５】
ある種のビス−インドール−Ｎ−マレイミド誘導体の合成は、Ｄａｖｉｓら［Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ５，０５７，６１４］（本明細書の一部を構成するものとする）が開示している。通常、本発明の化合物は、以下のように製造することができる：
【化１３】

【００４６】
Ｒ_１、ｍおよびハロは既に定義したものと同じである。ハロは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。化合物ＩＩＩは好ましくは２，３−ジクロロＮ−メチルマレイミドである。
【００４７】
化合物ＩＩＩとインドール、化合物ＩＶの間の反応はグリニャール反応として一般的に知られている。この反応は不活性有機溶媒、例えばトルエン中で、室温から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。最も意味あることに、反応式１で示される反応は溶媒条件に依存性である。反応をトルエン：ＴＨＦ：エーテル溶媒系において行った場合に、該反応は８０％より大きな収率および９５％より大きな純度で化合物Ｖを与える。生成物は塩化アンモニウムＮＨ_４Ｃｌにより反応混合物から沈殿する。得られた中間体、化合物Ｖは常法により単離することができる。
【００４８】
次いで、当分野で知られておりＢｒｅｎｎｅｒら［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４： ２８８７−２８９２ （１９８８）］が開示している方法により、ビス−３，４（３’−インドリル）−１Ｎ−メチル−ピロール−２，５−ジオン、化合物Ｖをアルカリ加水分解により変換して、式ＶＩで示される対応する無水物にすることができる。好ましくは化合物Ｖをエタノール中の５Ｎ ＫＯＨと２５℃〜還流までの範囲の温度で反応させる。
【化１４】

【００４９】
式Ｖの化合物は、通常、式ＶＩの化合物よりも安定である。従って、化合物Ｖを反応式２に従い反応させて式Ｉの化合物を得るのが好ましい。しかし、式ＶＩの化合物を反応式２に従い反応させてもよいことを当業者なら理解するであろう。
【化１５】

Ｘ、ＹおよびＷは既に定義した通りである。Ｌは良好な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどである。Ｌはヒドロキシまたは当分野で既知の方法により良好な脱離基に容易に変換され得る他の前駆体であってもよい。例えば、このヒドロキシは、塩化メタンスルホニルとヒドロキシを反応させてメシレート脱離基を生成させることにより、スルホン酸エステル例えばメシルに容易に変換することができる。
【００５０】
反応式２により表される反応は、Ｎ−置換インドールを製造するあらゆる既知の方法により行われる。この反応は、通常、２つの反応物の約等モル量を含むが、特にアルキル化剤が過剰である他の比も機能的に作用する。この反応は、アルカリ金属塩を用いる極性非プロトン性溶媒中、または当分野で認められている他のこのようなアルキル化条件で最も良く行われる。脱離基がブロモまたはクロロである場合には、反応を促進させるために触媒量のヨウ化物塩、例えばヨウ化カリウムを加えることができる。反応条件は以下のものを含む：ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中のヘキサメチルジシルアジ化カリウム、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム。
【００５１】
好ましくは、反応をアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のいずれかの中で炭酸セシウムを用いた遅い逆添加の下で行う。反応温度は約周囲温度から反応混合物の約還流温度であるのが好ましい。
【００５２】
反応式２に記載した反応を以下の式ＶＩＩａで示される化合物について用いてもよいことを当業者なら理解するであろう：
【化１６】

Ｘ’およびＹ’は保護されたカルボキシ、保護されたヒドロキシまたは保護されたアミンである。反応式２のアルキル化の後に、Ｗを形成するために結合し得る部分へＸ’およびＹ’を変換することができる。この方法は、Ｗが−Ｓ−、−Ｏ−またはＮＲ_３である式Ｉの化合物を製造する好ましい方法である。様々なエーテル、チオエーテルまたはアミノエーテル誘導体を得るためのＸ’とＹ’の結合は、当分野で知られており、例えばＩｔｏら［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ４１（６）： １０６６−１０７３ （１９９３）］； Ｋａｔｏら［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ３４： ４８６ （１９８６）］； Ｇｏｏｄｒｏｗら［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１： ４５７］； Ｈａｒｐｐら［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ９３： ２４３７ （１９７１）］およびＥｖａｎｓら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５０： １８３０ （１９８５）］が開示している。
【００５３】
また、反応式３に記載のように２工程合成において式Ｖの化合物を式ＩＩの化合物に変換することができることを当業者なら理解するであろう。
【化１７】

【００５４】
Ｒ_１、Ｘ、Ｗ、Ｙ、ＶおよびＬは既に定義したものと同じである。Ｌ^２は保護されたヒドロキシまたは当分野で既知の方法により良好な脱離基に容易に変換され得る他の基である。化合物ＶまたはＶＩと化合物ＶＩＩＩの間の結合は、既に説明したアルキル化である。モノアルキル化中間体ＩＸは脱保護され、Ｌ^２は脱離基に変換される。例えば、ヒドロキシがｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）で保護されるなら、ＴＢＤＭＳは酸性メタノールを用いて選択的に除去される。次いで、得られる遊離ヒドロキシを脱離基、例えばハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化または臭化アルキル（トリフェニルホスフィン中のＣＢｒ_４）またはスルホネート（トリエチルアミン中の塩化メシル）に変換する。次いで、周囲から還流までを範囲とする温度で、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ中の塩基、例えばヘキサメチルジシルアジ化カリウム、または水素化ナトリウム、しかし好ましくはＣｓ_２ＣＯ_３などの溶液への遅い逆添加の下でのアルキル化によりマクロライドが生成する。
【００５５】
反応式２および３は本発明の方法を例示するものである。最も予期せぬことに、極性非プロトン性溶媒中のＣｓ_２ＣＯ_３への遅い逆添加の下でアルキル化を行う場合に、式ＩＩの化合物を実質的に比較的高い収率で製造することができる。遅い逆添加は、化合物およびアルキル化剤の混合物（反応式２）または化合物（反応式３）と塩基を約０．１ｍＬ／時〜約２．０ｍＬ／時の速度で混和することを含む。混合物中の各反応物の濃度は約１．５モル〜約０．００１モルである。モノアルキル化化合物を用いて反応を行う場合（反応式３）には、濃度は約３モル〜約０．００１モルである。遅い添加により、反応容器中の反応物濃度は約０．０１μモル〜１．５モルとなる。比較的高速度の添加で比較的低濃度の反応物が用いられるであろうことを当業者なら理解するであろう。同様に、比較的遅い速度の添加で比較的高濃度の反応物が反応において用いられるであろう。好ましくは、化合物およびアルキル化剤を０．３７モルで用いて、化合物を約０．１４ｍＬ／時で加える。Ｃｓ_２ＣＯ_３を過剰量で加えるのが好ましく、Ｃｓ_２ＣＯ_３対アルキル化剤４：１の比が最も好ましい。好ましい極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジエチレングリコールメチルエーテル（ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ））、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または反応物が溶解性である他の極性非プロトン性溶媒である。反応は約０℃から還流までを範囲とする温度で行う。化合物およびアルキル化剤の混合物の比は限定されないことを当業者なら理解するであろう。しかし、反応物を互いに０．５〜３当量の比で混合するのが好ましい。最も好ましくは、反応物を１：１で混合する。
【００５６】
ＶがＮ−ＣＨ_３である場合には、アルカリ加水分解により化合物ＩＩを対応する無水物（ＶはＯである）に変換する。アルカリ加水分解には、約２５℃から好ましくは約還流までを範囲とする温度で、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール（好ましくはエタノール）、ＤＭＳＯ／水、ジオキサン／水またはアセトニトリル／水中の、化合物と塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの反応が含まれる。反応物の濃度は限定されない。
【００５７】
アンモノリシスにより無水物（ＶはＯである）を式Ｉのマレイミドに変換する。アンモノリシスには、室温で極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中での、無水物と過剰量のヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩（酢酸アンモニウム、臭化アンモニウムまたは塩化アンモニウム）およびＣ_１〜Ｃ_４アルコール（好ましくはメタノール）との反応が含まれる。好ましくは、ヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩を約５：１当量より大きい比で反応させる。
【００５８】
式Ｉの化合物を製造するためのさらに別の方法を反応式４に概説する。この方法は特に、Ｗが−ＮＨであってＸまたはＹが置換されたアルキレンである場合に有用である。
【化１８】

【００５９】
Ａｃはアセチルであり；Ｒ_１、Ｒ_６、Ｚ、ｎおよびｍは既に定義したものと同じである。Ｘを用いた化合物ＶＩのアルキル化は、既に記載した当分野で既知の条件下で起こる。同様に、α−ハロケトン、化合物ＸＩＩを用いた化合物ＸＩのアルキル化は既に説明した条件下で起こる。無水物からマレイミド、化合物ＸＶへの変換は既に記載したように起こる。例えば、ＤＭＦなどの不活性有機溶媒中、該無水物をヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと室温で反応させることにより該無水物をビス−インドールマレイミドに変換することができる。
【００６０】
ＯＡｃにより表される、保護されたヒドロキシは容易に加水分解されてアルコールを形成する（例えば、メタノール水溶液およびＴＨＦ中のＫ_２ＣＯ_３）。得られたアルコールは、当分野で認められている方法、例えばトリエチルアミン中、アルコールを塩化メシルと０℃で反応させることにより脱離基に変換する。脱離基を５０℃でＤＭＦ中のアジド、例えばＮａＮ_３で置換する。得られたアジドは、Ｈ_２の存在下でリンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）の触媒を用いることにより還元してアミンを形成する。大きな環は、分子内シッフ塩基により閉じることができる。シッフ塩基は通常の条件下で、例えばＮａＣＮＢＨ_３または他の還元剤により還元されて式Ｉで示される大環状化合物を形成する。
【００６１】
式Ｉの化合物を製造するためのさらに別の方法を反応式５に概説する。この方法は特に、Ｘ、ＷおよびＹが共に連結して−（ＣＨ_２）_ｎ−ＡＡ−を形成する場合に有用である。
【化１９】

Ｒ_１、Ａｃ、Ｖ、ｍおよびｎは既に定義したものと同じである。Ｐ_１はアミノ保護基を表す。Ｒはアミノ酸の可変側鎖を表す。活性化アミノ酸（例えば、示したｐ−ニトロフェニルエステル）による化合物ＸＶＩのアシル化は、Ｋｌａｕｓｎｅｒら［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ＰＥＲＫＩＮ Ｉ ６０７−６３１ （１９７７）］およびＮａｋａｇａｗａら［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １０５： ３７０９−３７１０ （１９８３）］が開示しているようにＴＨＦ、ＤＭＦまたはジメトキシエタン中の１８−ｃｒｏｗｎ−６およびＫＦを用いて室温で行う。大きな環を閉じて化合物ＸＩＸを形成する反応は、反応式４に開示されている分子内シッフ塩基の形成により行う。
【００６２】
式Ｉの化合物を製造する別の方法およびＷが−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であるときの好ましい方法を反応式６に開示する。
【化２０】

Ｒ_１、Ａｃ、Ｖ、Ｐ_１、ｍおよびｎは既に定義したものと同じである。
化合物ＸＸと化合物ＸＸＩの間の反応は、塩化メチレン中のエチルジイソプロピルアミンの存在下、０℃で起こる。既に記載したアルキル化条件下での、遊離インドール窒素およびα−ハロカルボニル末端の分子内アルキル化により大環状化合物が得られる。保護されたマレイミドを既に説明したように脱保護して、化合物ＸＸＩＩＩを得る。
【００６３】
中間体、化合物ＸＩおよびＸＸを製造する別法を反応式７に開示する。
【化２１】

Ａｃは既に定義したものと同じであり；Ｐはインドール保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは当分野で知られている他のインドール保護基である。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ， 「有機合成における保護基」， 第７章， ページ３８５。反応式７に記載した反応はパーキン縮合として知られている。反応はＨｉｌｌら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３６： ２１−２９ （１９９３）］が開示している。通常、−７８℃から混合物の還流温度（好ましくは０℃）の間で不活性有機溶媒、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化脂肪族族炭化水素中の化合物ＸＸＩＶの無水溶液に塩化オキサリルを加える。約１〜３時間後、揮発性物質を除去する。得られた固体を乾燥ハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、例えば塩化メチレン中に溶解し；そして酸結合物質、好ましくは第三アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、室温で化合物ＸＸＶに加える。
【００６４】
得られた無水物、化合物ＸＩを、反応式４または５に従い反応させるかまたは既に説明したようにマレイミドまたは保護されたマレイミドに変換する。
【００６５】
化合物ＸＩの保護されたヒドロキシ（好ましくは、示したＯＡｃ）を当分野で既知の方法によりアルコールに変換することができる。例えば、化合物ＸＩをＤＭＦ中のアンモニア水溶液またはＮＨ_４ＯＨと、高温、例えば１４０℃で反応させる。得られたアルコールを、当分野で既知の方法によりアミン、化合物ＸＸに変換する。例えば、窒素雰囲気下、ジクロロメタンおよびコリジン中のアルコールをジクロロメタン中のトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物と反応させる。約２時間後、この混合物をアンモニア水溶液で処理する。次いで、得られたアミン、化合物ＸＸを反応式６に従い反応させる。
【００６６】
本発明の中間体を反応式８に従い製造する。この反応式は特に、Ｗが−Ｏ−であり、Ｙが置換されたアルキレンであり、そしてＸがアルキレンである化合物の製造の際に有用である。
【化２２】

【００６７】
Ｒ_８はＮ_３、ＮＨ−保護基、アミン保護基またはヒドロキシ保護基であり；ｍは独立して０、１、２または３であり；そしてＬは良好な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどである。Ｌは好ましくはメシルである。Ｒ_８は好ましくは保護されたヒドロキシであり、最も好ましくは−Ｏトリチルである。反応式８は、大きな環のリンカー部分（−Ｘ−Ｗ−Ｙ−）の立体選択的合成を表す。Ｓ−エナンチオマーを上記に示すが、相補的エナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物を類似の方法で製造することができるであろうことを当業者なら理解するであろう。さらに、メチル置換されたエポキシドまたはグリニャール試薬による類似の反応を用いて、メチル置換アルキレンを含む様々なリンカー（−Ｘ−Ｗ−Ｙ−）を製造することができるであろうことを当業者なら理解するであろう。
【００６８】
上記の反応において、エポキシド、化合物（ＸＸＶＩ）をグリニャール試薬を用いて開く。反応は銅錯化剤の存在下で行われるが、他のアルキル化条件も効力がある。反応は、−３０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で、不活性溶媒中で行う。この反応は化合物（ＸＸＶＩＩ）を生じ、この化合物を精製せずにさらに反応させることができる。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、エーテルを製造するために当分野で既知の通常の条件下でアルキル化する。反応式８で示される反応はウィリアムスン合成である。ＮａＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いたナトリウムアルコキシドの形成、、次いで臭化アリルによるアルキル化は、ジエン、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を生じる。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を通常の方法によりアルコール、化合物（ＸＸＩＸ）に変換する。例えば、オゾンを用いて低温で処理することにより化合物（ＸＸＶＩＩＩ）をオゾン化物に変換することができる。次いで、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ＢＨ_３または過剰なＨ_２を用いる接触還元によりオゾン化物を還元してアルコール、化合物（ＸＸＩＸ）を得る。化合物（ＸＸＩＸ）のヒドロキシ部分は、常法、例えばアルコールをトリエチルアミン中の塩化メシルと反応させることにより脱離基Ｌに変換する。
【００６９】
上記の全ての反応式において、適当な保護基と共に反応を行うのが好ましい。特に、アルキル化および／またはアシル化の間にＲ_１を保護して後に脱保護するのが好ましい。同様に、Ｒ_６が−ＮＲ_４Ｒ_５であるなら、反応はアミノ保護基を用いて行うのが最も良い。しかし、適当な反応条件、ブロック化試薬などを用いるならこれら反応の多くを保護基なしで行うことができることを当業者なら理解するであろう。Ｗがヒドロキシ部分を含む場合には、これをインドールのアルキル化またはアシル化の間、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（ＴＢＤＰＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル）として保護するのが好ましい。得られた式Ｉの化合物を常法により単離および精製することができる。
【００７０】
化合物ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよび上記の反応に必要なあらゆる他の試薬は市販品として入手可能であるか、当分野で知られているかまたは当分野で既知の方法により製造することができる。例えば、Ｅｄｇｅら［Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｉｎｄ． １３０ （１９９１）］が開示している方法により化合物ＩＩＩを製造することができ；化合物ＩＶは、好ましくは適当に置換されたインドールをハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば臭化エチルマグネシウムと既知の方法で反応させることにより製造される。
【００７１】
【実施例】
さらに本発明を説明することのみを目的として以下に実施例および製造例を挙げる。本発明の範囲は、単に以下に示す実施例からなると解釈すべきではない。当業者の助けとなるよう、本明細書中で採用される命名法を代表的な化合物を用いて説明するために以下の構造を提供する：
【化２３】

以下の実施例および製造例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、シリカゲルによる高圧液体クロマトグラフィー、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、パラジウム木炭、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルは、それぞれ、Ｍ．Ｐｔ．、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃと略す。「ＮＭＲ」および「ＭＳ」は、そのスペクトルが所望の構造と矛盾がないことを示す。
【００７２】
製造例１ ２ ， ３ − ビス −（ ３ ’− インドリル ）− フラン − １ ， ４ − ジオン
酢酸（４０ｍｌ）中に無水２，３−ジクロロマレイン酸（５．５６ｇ、３３．３ミリモル）および塩酸メチルアミン（３．５０ｇ、５５．０ミリモル）を含有する溶液に、ナトリウムエトキシド（３．５６ｇ、５０ミリモル）を加えた。この混合物をＣａＣｌ_２乾燥試験管の下で、２５℃で１６時間撹拌し、次いで４時間還流した。冷却した混合物を水（３５０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を各々１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水および食塩水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶させて２，３−ジクロロＮ−メチルマレイミド（３．８２ｇ、６４％）を白色結晶として得た。母液の濃縮および基礎的調製用層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）による残渣のクロマトグラフィーにより、さらに０．８１ｇの２，３−ジクロロＮ−メチルマレイミドを得、収率は７７％に上昇した。
【００７３】
乾燥トルエン（１７５ｍｌ）中のインドール（１０．５ｇ、９０ミリモル）の溶液を、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９０ｍｌ、９０ミリモル）の溶液を用いて窒素下で１時間の滴下により処理した。添加が完了した後に、薄い緑色の溶液を４０℃で３０分間加熱し、次いで２５℃に冷却した。トルエン（５０ｍｌ）中の２，３−ジクロロＮ−メチルマレイミド（３．８ｇ、２１ミリモル）の溶液を３０分間で加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで２５℃に冷却し、２０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン（３０ｍｌ）中に取り、５℃で４０時間静置させた。固体を集め、氷冷エーテルで洗浄して３．４−ビス−（３’−インドリル）−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン（５．２５ｇ、７３％）を赤色固体として得た。融点：２７６〜２７８℃。
【００７４】
エタノール（１５０ｍｌ）中の３．４−ビス−（３’−インドリル）−１−メチル−ピロール−２，５−ジオンの溶液に、５Ｎ ＫＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）で希釈した。ほとんどのエタノールを減圧下で蒸発させた。次いで混合物をｐＨ１の酸性にした。沈殿した生成物を濾過して水で洗浄した。粗生成物を最小限のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、シリカゲルの２インチカラム（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離）でゆっくり濾過し、標記化合物（３．１０ｇ；７９％）を赤色固体として得た。融点：２２５〜２２８℃。
【００７５】
製造例２ ビス − ２ ， ６ − ジブロモメチルピリジン
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｌ）中に２，６−ピリジンジメタノール（７３５ｍｇ、５．２８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３．２０ｇ、１２．２ミリモル）を含有する混合物に窒素下、０℃、１０分間で、分割したＮ−ブロモスクシンイミド（２．１６ｇ、１２．２ミリモル）を加えた。この混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで１６時間５℃で静置させた。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。エーテル（１００ｍｌ）を残渣に加えた。エーテル層をデカンテーションし、２０ｍｌに濃縮し、次いで３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。濁った溶液を冷蔵庫内に一晩置いた。真空下での溶媒の蒸発の後に、粗生成物をヘキサンから再結晶させて、ビス−２，６−ジブロモメチルピリジン（７６６ｍｇ；５５％）を白色結晶固体として得た。ＭＳ。
【００７６】
製造例３ （ ± ）− ３ −（ ベンジルオキシ ） メチレン − １ ， ６ − ジブロモヘキサン
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．２７ｍｌ、８．２７ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の（±）−３シクロヘキセン−１−メタノール（８５３ｍｇ、７．６０ミリモル）の溶液に窒素下、２５℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．０ｍｌ、８．３７ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）で処理し濃縮した。残渣をエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を基礎的クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶離）に供し、（±）−３−（ベンジルオキシ）メチル−１−シクロヘキセン（１．４２ｇ、９２％）を無色油状物として得た。ＮＭＲ。
【００７７】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍｌ）中の（±）−３−ベンジルオキシメチレン−１−シクロヘキセン（１．３５ｇ、６．７０ミリモル）の溶液に、−７８℃で、未反応オゾンの青色が持続するまでオゾンを通気した。反応混合物を室温まで暖め、乾燥窒素を反応物に通気した。ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中１０．０Ｍ、２．７ｍｌ、２７．８ミリモル）を注射器を通して数分間加え、反応混合物を室温で２４時間静置した。反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）で処理し、勢いよく１時間撹拌した。この混合物を試験してリトマス紙に対して塩基性となるまで固体ＮａＨＣＯ_３を加えた。この混合物を無水ＭｇＳＯ_４により乾燥した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗（±）−３−（ベンジルオキシ）メチル−１，６ヘキサンジオール（１．４９ｇ、約１００％）を油状物として得た。ＴＬＣ分析上で本質的に単一スポットを示した（Ｒｆ＝０．２５、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）この物質を、さらに精製せずに次の工程において直接用いた。
【００７８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４９ｇ、１４．０ミリモル）を、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の（±）−３−（ベンジルオキシ）メチル−１，６ヘキサンジオール（１．４５ｇ、６．１０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌混合物に窒素下、０℃で加えた。１２時間後、反応液を濃縮し、エーテル（１００ｍｌ）を残渣に加えた。混合物を１５分間撹拌し；そしてエーテル層を固体からデカンテーションした。これをエーテル（５０ｍｌ）を用いて繰り返した。合わせたエーテル抽出物を５０ｍｌに濃縮し、次いでヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。５℃で一晩静置した後に、沈殿した固体から溶液をデカンテーションし、濃縮してジブロミド（±）−３−（ベンジルオキシ）メチル−１，６−ジブロモヘキサン（１．０９ｇ、４９％）を薄い黄色油状物として得、これはＴＬＣにより本質的に均一であった（Ｒｆ＝０．７５；ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）。ＮＭＲ。
【００７９】
製造例４ １ −（ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ ）− ４ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシ ）− ブタン − ３ − オール
３−ブテン−１−オール（１５ｇ、０．２１モル）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２８．６ｇ、０．４２モル、２当量）、次いで塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３２ｇ、０．２２モル）を加えた。９０分後、ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により示されたように反応は完了した。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を分離漏斗に移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して油状物（１−（Ｏ−ＴＢＤＭＳ）−３−ブテン）を得、これを取り次の反応に供した。ＭＳ。
【００８０】
上記の油状物を、アセトン（４００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中に溶解した。次いでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（８５．２ｇ、０．６３モル、３当量）を加えた。得られたスラリーを０℃に冷却し、１０分後に触媒量のＯｓＯ_４（０．３ｇ）を加えた。得られたスラリーを一晩撹拌し、徐々に室温に暖めた。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、エーテル（１Ｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）および食塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集めた。水層をエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−（Ｏ−ＴＢＤＭＳ）−１，２−ブタンジオールを油状物として得、これを取り次の反応に供した。
【００８１】
上記の油状物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）に溶解した。イミダール（３０ｇ、０．４４モル、２．５当量）をこの溶液に固体として撹拌しながら加えた。得られた溶液を０℃に冷却した。１５分間冷却した後に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（５０ｇ、０．１８モル、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）溶液を４５分間で滴加した。添加が完了した後に、撹拌を０℃で２．５時間継続した。溶液を分離漏斗に移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を油状物として得た。粗生成物はシリカゲルの短いカラムを用いて溶離（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）することにより精製した。溶離溶媒を真空下で除去して標記中間体の粘性油状物を得た。（７８．１ｇ；全体収率９３％）。ＭＳ。
【００８２】
製造例５ １ −（ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ ）− ３ −（ ３ − ヨードプロピルオ キシ ）− ４ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシ ）− ブタン
製造例４のアルコールの塩化メチレン（２０ｍｌ）／シクロヘキサン（１００ｍｌ）溶液に、アリルトリクロロアセトイミデート（１７．８２ｇ、８８ミリモル、２．２当量）を窒素バルーン下で加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（出発物質の５０μｌ／ｇ、０．９２ｍｌ）を加えた。２０時間後、溶液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を集めてＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して油状物を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサンで溶離し、移動層の極性を数リットルにわたりヘキサン中の５％酢酸エチルに上昇させる）により精製し、アリルエーテル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（プロペネオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタンを薄い茶色油状物として得た（９７％収率）。ＭＳ。
【００８３】
上記のアリルエーテル（１４．１６ｇ、２８．３８ミリモル、１当量）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、６０ｍｌ、３０ミリモル、１．１当量）を窒素下で滴加した。３時間後、反応液のＴＬＣ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が消費されたことを示した。この溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．４１ｍｌ、３１．２２ミリモル、１．１当量）を加え、次いで３０％過酸化水素（１０．３ｍｌ、９０．８２ミリモル、３．２当量）をゆっくり（１．５時間）滴加した。過酸化物クエンチ中の反応温度は５０℃以下に保った（氷浴）。
【００８４】
３０分後に、溶液が飽和するまで塩化ナトリウムを加えた。有機層を除去し、水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を乾燥して濾過し；濾液を濃縮して油状物を得た。粗油状物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、溶媒約１．５Ｌの後に極性を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに上昇させる）により精製し、薄い黄色の油状物（９．５３ｇ；収率６５％）を得た。ＭＳ。
【００８５】
上記のアルコールの無水０℃エーテル（１５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．９３ｇ、２８．９１ミリモル、１．５当量）を加え、次いで塩化メシル（３．３１ｇ、２８．９１ミリモル、１．５当量）を勢いよく撹拌しながら滴加した。０℃で３時間後に、ＴＬＣ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が消費されたことを示した。反応液をエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカのパッド（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を通し、溶離物を濃縮した。得られた油状物のアセトン（２００ｍｌ）溶液にＮａＨＣＯ_３（０．１７ｇ、１．９３ミリモル、０．１当量）およびＮａＩ（２８．８８ｇ、１９２．７ミリモル、１０当量）を加えた。窒素雰囲気下、室温で３０分間の撹拌後に、反応液を水浴を用いて５０℃に加熱した。２．５時間後、ＴＬＣ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）は、メシレートが消費されたことを示した。反応混合物をエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、冷飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカのパッド（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶離）を通し、精製した標記化合物（１０．３ｇ；収率８５％）を無色油状物として得た。
【００８６】
製造例６ 酢酸３ − ブロモプロピル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）中の３−ブロモプロパン−１−オール（０．５４モル、７５ｇ）を０℃、窒素下で塩化アセチル（０．５モル、４０．２ｍｌ）で処理した。この溶液にトリエチルアミン（０．５４モル、７５ｍｌ）を分割（５ｍｌ）して注射器によりゆっくり加えた。反応混合物を徐々に（１２時間）室温にした。沈殿物を濾過し、フィルターをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液は、水（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して標記アセテート（９１ｇ；収率９３％）を油状物として得た。ＭＳ。
【００８７】
製造例７ Ｎ −（ ３ − アセトキシプロピル ）− インドール
還流コンデンサーおよび添加漏斗を固定した三ツ首フラスコ中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．７０５モル、２８．２ｇ、１．５当量）の撹拌した０℃ＤＭＦ（４００ｍｌ）懸濁液にインドール（５５ｇ、０．４７モル）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を滴加した。３０〜６０分後に、ハロゲン化アルキル、酢酸３−ブロモプロピル（１７０ｇ、０．９４モル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。反応液を５０℃で６時間加熱し、次いで室温で５〜１５時間撹拌した。
【００８８】
溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と水の間に分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×）、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して標記アルキルインドール（１０２ｇ）を油状物として得、これはゆっくり結晶化した。ＭＳ。
【００８９】
製造例８ Ｎ −（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル ）− インドール − ３ − イル − 酢酸
インドール−３−酢酸（２６．２５ｇ、０．１５モル）の撹拌したアセトン（８００ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（４８．９ｇ、０．１５モル）、次いで臭化アリル（１５ｍｌ、０．１７モル、１．１６当量）を加えた。１２時間後に溶媒を除去した。残渣を水とＣＨＣｌ_３の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮してアリルエステル（２７．９ｇ、収率７４％）を油状物として得た。
【００９０】
アリルエステル（２７．９ｇ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔｅｒｔ−ブチル（２９．１ｇ、０．１３３モル、１．２当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１．３６ｇ、０．０１１モル、０．１当量）を加えた。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、水（２×）および食塩水（２×）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮してＢＯＣ保護されたエステル（３２．９ｇ、９４％）を油状物として得、これはゆっくり結晶化した。
【００９１】
ＢＯＣ保護されたエステルのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １０：３（３２５ｍｌ）溶液に、２−エチルヘキサノエートナトリウム（１７．３ｇ、０．１０４モル）、トリフェニルホスフィン（４．９３ｇ、１８．８ミリモル、０．１８当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．５６ｇ、３．９５ミリモル、０．０４当量）を加えた。１時間後、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。塩基性水層をＥｔＯＡｃ、次いでエーテルで逆抽出し、次いで０．１０Ｎ ＨＣｌを用いて注意深く酸性化した。次いで酸性水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮してＢＯＣ保護された酸（２１．８ｇ、収率７７％）を油状物として得、これはゆっくり結晶化した。標記化合物の収率は３工程にわたって５３％であった。ＭＳ。
【００９２】
製造例９ （ ± ） ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’− ３ −ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ） ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ メチル ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン
二臭化物、３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン−１，６−ジブロモヘキサン（５．６４ｇ、１１ミリモル、製造例２のベンゾイル誘導体に類似した方法で製造）を含有しているビス−（３，３’−インドリル）−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（３．４１ｇ、１０．０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、注射器ポンプを用いて１５時間にわたりＣｓ_２ＣＯ_３（１１．２ｇ、３４．３ミリモル）のＤＭＦ（３５０ｍｌ）スラリーに６０℃で加えた。添加完了の４時間後に、反応物を室温に冷却し、水（１．５Ｌ）中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。濃縮液をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して大環状化合物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（２．９５ｇ、収率４３％）を赤色油状物として得た。ＭＳ。
【００９３】
製造例１０ （ Ｓ ）− メチル・４ −ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシ − ３ −（ アリルオキシ ） ブチレート
（Ｓ）−メチル・４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（ヒドロキシ）ブチレート（２０．０ｇ、５３．７ミリモル）のシクロヘキサン（４００ｍｌ）溶液に、アリル・トリクロロアセトイミデート（２１．７４ｇ、１０７．４ミリモル）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍｌ、５０ｍｌ／ｇ（アルコール））を５分割にして、３０分間で、窒素雰囲気下、撹拌しながら加えた。７０時間後、生成した固体を濾過し、フィルターケーキをシクロヘキサンで洗浄し、揮発性物質を真空下で除去した。得られた油状物をシリカのプラグ上に置き、ヘキサンで洗浄し、生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。ＮＭＲは残りのイミデート（約１０％）の存在を示したが、物質をさらに精製せずに続行した。残渣は２４．７６ｇの物質を生じ、この内約２２．２ｇは所望の生成物（１００％）であった。ＭＳ。
【００９４】
製造例１１ （ Ｓ ）− ４ −ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシ − ３ −（ ２ − ヨードエトキシ ）− １ − ヨードブタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３１ｍｌ、トルエン中１．０Ｍ、２３１ミリモル）を、無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中に溶解した（Ｓ）−メチル・４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（アリルオキシ）−ブチレート（２３．８ｇ、５７ミリモル）の溶液に、−７５℃、窒素下に４０分間で滴加した。１．５時間の撹拌の後に、混合物を−１０℃に暖めてメタノール中５％水および大量のＣｅｌｉｔｅでクエンチした。クエンチされた反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を濃縮してエーテルと２０％クエン酸の間に分配した。エーテル層を乾燥して真空下で濃縮した。残留油状物はシリカのパッド（クロロホルムで溶離）を通し、（Ｓ） ４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−アリルオキシ−ブタン−１−オール（２０．６ｇ、９３％）を得た。
【００９５】
（Ｓ） ４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−アリルオキシブタン−１−オール（２０．６ｇ、５３．６ミリモル）のメタノール（５００ｍｌ）溶液に、オゾンを−７８℃、約１２分間で加えた。反応混合物はかすかな青色を発し、ＮａＢＨ_４（１２．２ｇ、３２１ミリモル、６当量）を反応容器に加えた。反応を室温に戻した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をシリカプラグ（酢酸エチルで溶離）を通し、（Ｓ） ４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ブタン−１−オール（１６．４ｇ、７９％）を無色油状物として得た。
【００９６】
（Ｓ） ４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ブタン−１−オール（１５．７ｇ、４０．４ミリモル）のエーテル（６００ｍｌ）溶液に、窒素下０℃でトリエチルアミン（１６．８ｍｌ、１２１ミリモル）、次いで塩化メシル（９．３８ｍｌ、１２１ミリモル）を加えた。３時間後、溶液を濾過し；濾液を水（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空下で濃縮した。残渣よりビスメシレート（２１．９ｇ、＞９９％）が黄色油状物として得られ、これを直接次に用いた。ビスメシレートをアセトン（１．４Ｌ）に溶解し、これを炭酸カリウムから蒸留した。この溶液に、ＮａＩ（９０．４ｇ、６０３ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（０．０５当量、１７０ｍｇ、２ミリモル）を加えた。反応混合物を５６℃で２４時間保ち、濾過し；そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテルと１０％Ｎａ_２ＳＯ_４の間に分配し、エーテル層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（２−ヨードエトキシ）−１−ヨードブタン（１７．９ｇ、７３．２％）を無色油状物として得た。全体の収率は５４％であった。ＭＳ：ＭＷ＝６０８．３９；実測値：５５９（Ｍ−ｔｅｒｔブチル；ＦＤ、ＣＨＣｌ_３）。
【００９７】
【化２４】

製造例１２ （ Ｓ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’）−（（ ２ ’’− エトキシ ）− ３ ’’’−（ Ｏ ）− ４ ’’−（ メタンスルホニルオキシ ）− ブタン ）−（ ビス ）−（ ３ − インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
３，４−（ビス）−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１０．０４ｇ、２９．４ミリモル）および（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（２−ヨードエトキシ）−１−（ヨード）ブタン（１７．９ｇ、２９．４ミリモル）を混合して無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）中に溶解した。溶液を注射器ポンプ添加により７２時間にわたり窒素下、５０℃で無水ＤＭＦ（１．７Ｌ）中の炭酸セシウム（３８．３ｇ、１１８ミリモル）の懸濁液に加えた。ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をＣＨＣｌ_３／１Ｎ ＨＣｌの間に分配した。酸性層をクロロホルムおよび酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×）、水（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、還元して紫紅色固体を得た。粗反応混合物をさらに精製せずに用いた。
【００９８】
粗反応混合物をエタノール（７００ｍｌ）中に懸濁し、５Ｎ ＫＯＨ（８００ｍｌ）で処理した。反応温度を８０℃に上げた。７２時間後に、エタノールを真空下で除去し；水性懸濁液を０℃に冷却し、そして５Ｎ ＨＣｌで酸性にした。青紫色沈殿物を集めてシリカプラグ（酢酸エチルで溶離）を通した。溶離物を濃縮して部分的にシリル化されたマレイミド（８．７ｇ）を紫紅色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
【００９９】
上記の無水物（８．７ｇ、１９．７ミリモル）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４１．６ｍｌ、１９７ミリモル）およびメタノール（４ｍｌ、９８．５ミリモル）を窒素下、周囲温度で加えた。４０時間後、反応物を真空下で濃縮し、２：１（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ／１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）を加えた。残渣を１時間撹拌した。有機溶媒を除去し；そして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去してマレイミド（８．９ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１００】
上記のマレイミド（８．９ｇ、２０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍｌ）懸濁液に、窒素下、周囲温度でピリジン（４．８５ｍｌ、６０ミリモル）およびわずかに過剰な無水メタンスルホン酸（４．２１ｇ、２４ミリモル）を加えた。１６時間後、反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をシリカプラグ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％ＭｅＣＮのゆるやかな勾配で溶離）を通した。所望のメシレートを含有する溶離分画を濃縮して標記化合物（２．８ｇ）を紫紅色固体として得た。二ヨウ化物からの全体の収率は１８％である。ＭＳ：ＭＷ＝５２０；実測値５２０（ＦＤ、ＣＨＣｌ_３）。
【０１０１】
製造例１３ ３ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− １ − シクロヘキセン
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３７５ｍｌ）中の３−シクロヘキセン−１−メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３．０ｍｌ、０．１１モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｌ、０．２４４モル）および４−ジメチルアミノピリジン（２．７０ｇ、０．０２２モル）の混合物に窒素下、２５℃でｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３２ｍｌ、０．１２３モル）を加えた。この混合物を２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍｌずつの１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で順に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカの４”×４”カラム上に充填し、ヘキサンを溶離剤として用いてゆっくり溶離した。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１−シクロヘキセン（３３．６ｇ；８６％）を無色油状物として得、これはＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ＝０．４、ヘキサン）。
Ｃ_２３Ｈ_３０ＯＳｉ（０．３Ｈ_２Ｏ）としての元素分析：
計算値 Ｃ：７７．６； Ｈ：８．６７；
実測値 Ｃ：７７．３８；Ｈ：８．７２。
【０１０２】
製造例１４ ３ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− １ ， ６ − ヘキサンジオール
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５０ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１−シクロヘキセン（１８．０ｇ、５１．３ミリモル）の良く撹拌した溶液に、未反応のオゾンの青色が持続するまで−７８℃でオゾンを通気した。反応混合物を２５℃に暖めた。乾燥窒素を溶液に３０分間通気した。ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、２３ｍｌ、０．２３モル）を１０分間で滴加した。この混合物を窒素下、２５℃で２４時間ゆっくり撹拌した。５％ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。この混合物を試験してｐＨ紙（外部湿気）に対して塩基性となるまで固体ＮａＨＣＯ_３を加えた。濾過後、濾液を２００ｍｌずつの５％ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発後に、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルの４”×４”パッド；ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。３−（ｔｅｒｔ−（ブチルジフェニルシリルオキシ）メチレン）−１，６−ヘキサンジオール（１７．８ｇ、９０％）が無色粘性油状物として得られ、これはＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ０．５；エーテル）。
Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_３Ｓｉ（０．２Ｈ_２Ｏ）としての元素分析：
計算値 Ｃ：７０．８０；Ｈ：８．８８；
実測値 Ｃ：７０．７２；Ｈ：８．８６。
【０１０３】
製造例１５ ３ −ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン − １ ， ６ − ジブロモヘキサン
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５０ｍｌ）中に３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ヘキサンジオール（１７．５ｇ、４５．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２８．６ｇ、１０９ミリモル）を含有する撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９．３ｇ、１０９ミリモル）を分割して窒素下、０℃、５分間で加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで５℃で１６時間冷蔵庫内に置いた。ほとんどの溶媒の除去後に、乾燥エーテル（３００ｍｌ）を残渣にゆっくり加えた。エーテル層を沈殿した固体からデカンテーションした。この固体をさらに２００ｍｌの新たなエーテルで洗浄した。合わせたエーテル層を濃縮し（１００ｍｌ）、ヘキサン（３００ｍｌ）でトリチュレーションし、沈殿した固体からデカンテーションした。固体をヘキサン中の２５％エーテルで洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルの４”×４”カラム上に置き、ヘキサン中の２５％エーテルで溶離して３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン−１，６−ジブロモヘキサン（２０．１ｇ；８６％）を無色油状物として得、これはＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ＝０．７５、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（ｓ，９Ｈ）、１．３５〜２．１０（ｍ，７Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ａｐｐ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４０および７．６４（ｍ，１０Ｈ）。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１９．２、２６．９、２９．３、３０．０、３１．９、３３．８、３４．７、３８．５、６５．０、１２７．７、１２９．７、１３３．４、１３５．５。
【０１０４】
製造例１６ （ Ｓ ）−（ − ）− ３ − シクロヘキセン − １ − メタノール
ＬｉＡｌＨ_４の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７５．８ｍｌ、７５．８ミリモル）を１５分間でＴＨＦ（９０ｍｌ）中の既知のエステル（Ｉｒｅｌａｎｄら， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９２， ５７（１９）， ５０７１−５０７３およびその中の参考文献）、（Ｓ）−（−）−３−シクロヘキセン−１−メチレンオキシ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシスクシンイミド（８．２０ｇ、３４．５ミリモル）の冷却した溶液に滴加した。反応混合物を室温に暖め、２５℃で２時間撹拌し、冷却して水および１Ｎ ＮａＯＨでクエンチした。この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。固体をＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。減圧下での濾液の蒸発後、残渣をエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解し、水（２×５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の蒸発により、（Ｓ）−（−）−３−シクロヘキセン−１−メタノール（３．２４ｇ；８３％）を透明な油状物として得た。［ａ］Ｄ＝−９０：３（Ｃ＝１、ＣＨ_３ＯＨ）。この物質のＴＬＣ特性および^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの両方はラセミ物質（Ａｌｄｒｉｃｈ）のものと全ての点において同一であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０１０５】
製造例１７ （ Ｓ ）−（ − ）− ３ −（ｔｅｒｔ ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− １ − シクロヘキセン
（Ｓ）−（−）−３−シクロヘキセン−１−メタノール（３．１７ｇ、２８．３ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（８．１５ｍｌ、３１．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９ｍｌ、６２．３ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１．０３ｇ、８．５ミリモル）で処理し、後処理およびクロマトグラフィーの後に、シリルエーテル、（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１−シクロヘキセン（８．７３ｇ；８８％）を透明な油状物として得た。この物質のＴＬＣ特性および^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの両方はラセミ体シリルエーテル、３−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１−シクロヘキセンと全ての点において同一であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３８および７．６６（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０６】
製造例１８ （ Ｓ ）−（ − ）− ３ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− １ ， ６ − ヘキサンジオール
ラセミ体ジオール、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ヘキサンジオールの製造について記載したものと同じ方法に従い、シリルエーテル、（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１−シクロヘキセン（８．３５ｇ、２３．９ミリモル）をオゾン化し、次いで還元的後処理（ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ）を行い、（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ヘキサンジオール（５．０１ｇ；５５％）を無色粘性油状物として得、これはＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ＝０．４、ＥｔＯＡｃ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．２１〜１．８１（ｍ，７Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．７５（ｍ，６Ｈ）、７．３２および７．７０（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０７】
製造例１９ （ Ｓ ）− ３ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− １ ， ６ − ジブロモヘキサン
ラセミ体ジブロミド、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１，６−ジブロモヘキサン、（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１，６−ヘキサンジオール（４．８５ｇ、１２．５３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（５．３５ｇ、３０．１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０．１ミリモル）と０℃で反応させて化合物（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ジブロモヘキサン（４．８１ｇ；７５％）を透明、無色油状物として得、これはＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ＝０．８、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）。この化合物のＴＬＣ特性および^１Ｈスペクトルの両方はラセミ異性体と全ての点において同一であった。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（ｓ，９Ｈ）、１．３５〜２．１０（ｍ，７Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ａｐｐ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４０および７．６４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０８】
製造例２０ （ Ｒ ）− ３ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− １ ， ６ − ジブロモヘキサン
（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ジブロモヘキサンの製造について記載したものと同じ方法に従い、（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ヘキサンジオール（５．０５ｇ、１３．０４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（５．５７ｇ、３１．３２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（８．２１ｇ、３１．３２ミリモル）と０℃で反応させてキラルなジブロミド、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ジブロモヘキサン（５．８５ｇ；８７％）を透明、無色油状物として得、これはＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ＝０．８、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（ｓ，９Ｈ）、１．３５〜２．１０（ｍ，７Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ａｐｐ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４０および７．６４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０９】
製造例２１ ２ − アリル − ４ − ペンテン酸
乾燥メタノール（１Ｌ）中のナトリウムメトキシド（５９．４ｇ、１．１モル）の撹拌懸濁液に窒素下、０℃でジメチルマロネート（５７ｍｌ、０．５モル）を滴加した。３０分後、臭化アリル（９５ｍｌ、１．１モル）を１回で加えた。１４時間後、周囲温度で反応液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール（０．５Ｌ）中に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍｌ）で処理した。２４時間撹拌した後に、メタノールを真空下で除去し、塩基性水層を酢酸エチル（２×）で洗浄した。水層を５Ｎ ＨＣｌ（０．５Ｌ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機性抽出物を水（２×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して白色固体を得た。得られた固体のペンタンによるトリチュレーションおよび大気中の乾燥により、二酸（５１．４ｇ；収率５７％）を得た。この二酸（５０ｇ、２７４ミリモル）をＣＯ_２放出が終了するまで（約２時間）加熱した（１５０℃）。残渣褐色油状物を小シリカプラグにより酢酸エチルで溶離し、標記化合物（３２．８ｇ；８５％）を金色油状物として得た。この３工程についての全体の収率は４８％である。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ２．４（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，２Ｈ）、５．１５（ｄｄ，２Ｈ）、５．９（ｍ，２Ｈ）、１２．８（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ。
【０１１０】
製造例２２ ３− （ｔｅｒｔ ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− ペンタン − １ ， ５ − ジオール
無水エーテル（１２５ｍｌ）中のＬＡＨ（４．３３ｇ、１１４ミリモル）の０℃撹拌懸濁液に、２−アリル−４−ペンテン酸（１６．０ｇ、１１４ミリモル）を窒素下で滴加した。反応混合物を室温まで戻した。１６時間後、反応液をエタノール（２ｍｌ）、次いで４Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、抽出し、エーテル（２×）で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮してアルコール、２−アリル−４−ペンテン−１−オール（１１．７ｇ；８２％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１１１】
２−アリル−４−ペンテン−１−オール（１１．７ｇ、９３ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）溶液にイミダゾール（１２．６ｇ、１８５ミリモル）、次いでクロロ・ｔｅｒｔブチルジフェニルシラン（２５．４８ｇ、９３ミリモル）を加え、１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮してシリルエーテル、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ペント−１，４−エン（３２．５ｇ；９６％）を油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１１２】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，５−ペンタンジオール（１７ｇ、４７ミリモル）の−７８℃乾燥メタノール（５００ｍｌ）溶液に、青みがかった色が持続するまで（３０分間）オゾンを通気した。反応液を窒素（２０分間）でパージし、ＮａＢＨ_４（１７．６ｇ、４７ミリモル）を加えた。冷浴を除去して反応液を室温に戻した。反応液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと食塩水の間に分配した。エーテル層を濃縮し、残渣をシリカプラグにより０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。少ない方の成分をプールして濃縮し、所望のジオールである、３−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ペンタン−１，５−ジオール（３．８ｇ；２２％）を無色油状物として得た。３工程の全体収率は１７％である。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ：δ１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｄｔ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｍ，６Ｈ）、７．４１（ｔ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，４Ｈ）。
【０１１３】
製造例２３ １ ， ５ − ジヨード − ３ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ）− ペンタン
３−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ペンタン−１，５−ジオール（６．９ｇ、１９ミリモル）の０℃エーテル（３００ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（４．３ｍｌ、５６ミリモル）、次いでＥｔ_３Ｎ（７．７ｍｌ、５６ミリモル）を加えた。３〜１６時間後、徐々に周囲温度に暖め、反応液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して１，５−ビス（メタンスルホニルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ペンタン（８．５ｇ；９０％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１１４】
ビス−メシレート、１，５−ビス（メタンスルホニルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ペンタン（８．５ｇ、１６ミリモル）の、蒸留したばかりのアセトン（５００ｍｌ）溶液に、過剰なＮａＩ（３６．１ｇ、２４１ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（６７ｍｇ、０．８ミリモル）を加えた。反応液を７２時間還流（５７℃）し、室温に冷却して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、１０％Ｎａ_２ＳＯ_３で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記化合物（７．４ｇ；収率７８％）を無色油状物として得た。２工程に対する全体収率は７０％である。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．０６（ｓ，９Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）。
【０１１５】
製造例２４ ２ −（ ２ ’− ブロモエトキシ ）− ベンジルブロミド
反応液ＴＬＣプロフィールを出発オレフィン（Ｒｆ＝０．８、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の完全な消失について２分毎に調べながら、２−（アリルオキシ）ベンジルアルコール［ＬａＣｈａｐｅｌｌｅら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４４（１６）， ５０３３−５０４４ （１９８８）］（７．０ｇ、４３ミリモル）の−７８℃乾燥メタノール溶液に１３分間オゾンを通気した。反応混合物を窒素でパージし、ＮａＢＨ_４（９．７ｇ、０．２５モル）を加えて反応温度を０℃にした。３０分後に反応液を室温に暖め、濃縮し、エーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカパッドによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配溶離２５％〜７５％ＥｔＯＡｃ）で溶離した。溶離溶媒の蒸発によりジオール、２−（２’−ヒドロキシエトキシ）−ベンジルアルコール（４．８ｇ；６７％）を油状物として得た。ＭＳ：ＭＷ＝１６８；実測値１６８、ＦＤ、ＣＨＣｌ_３。
【０１１６】
ジオール、２−（２’−ヒドロキシエトキシ）−ベンジルアルコール（４．３８ｇ、２６ミリモル）の０℃乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．８ｇ、６０ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンアミド（１０．７ｇ、６０ミリモル）を加えた。０℃で２時間後に、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）分析により反応は完了し、反応液を真空下で濃縮した。濃縮物はシリカゲルのパッドを通して溶離させた（ヘキサン−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）。溶離分画の濃縮により、ジブロミド、２−（２’−ブロモエトキシ）−ベンジルブロミド（６．９１ｇ、収率９０％）を無色固体として得た。ＭＳ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ_３、７５．４ＭＨｚ）：δ２８．７、２９．１、６８．２、１１２．３、１２１．６、１２６．８、１３０．２、１３１．１、１５６．０。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ_３、２００ＭＨｚ）：δ３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、６．８４（Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５（Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２５〜７．３８（２Ｈ）。
【０１１７】
製造例２５ １ −（ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ ）− ３ −（ ２ − ヨードエトキシ ）− ４ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニル ）− ブタン
アリルエーテル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（アリルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル）−ブタン（２１．６ｇ、４３．４ミリモル）をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。反応液にオゾンを通気し、１１分後にＴＬＣ（９ヘキサン／１酢酸エチル）により完了したことを判断した。水素化ホウ素ナトリウム（９．９ｇ、６当量）を加えて、５分後に反応液を室温に暖めた。メタノールを真空下で除去した。残渣をエーテル（８００ｍｌ）中に懸濁した。このエーテルを水で洗浄し、水層をエーテルで逆洗浄した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して油状物を得た。物質をシリカパッドにより５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離してアルコール、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−（ヒドロキシ）エトキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル）−ブタン（１１．０ｇ；５０％）を薄い黄色の油状物として得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１１８】
アルコール、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−（ヒドロキシ）エトキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル）−ブタン（１１．０ｇ、２１．９ミリモル）の無水エーテル（２００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．６ｍｌ、１．５当量）および塩化メタンスルホニル（２．５ｍｌ、１．５当量）を窒素下、５℃で加えた。１．５時間後、ＴＬＣ（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により反応は完了していた。反応液をエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して油状物を得た。この物質をシリカパッドにより、５％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離してメシレート、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル）−ブタン（１１．６ｇ；収率９１％）を油状物として得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１１９】
メシレート、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル）−ブタン（１１．６ｇ、２０ミリモル）のアセトン（３００ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（４４ｇ、１５当量）および重炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、０．１当量）を窒素下で加えた。この混合物を１８時間還流し、次いで真空下でアセトンを除去した。得られた残渣をエーテルに懸濁し、水（２×）で洗浄し、水層をエーテルで逆洗浄した。合わせたエーテル部分を１０％亜硫酸ナトリウム溶液、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して標記ヨウ化物（１０．７ｇ；収率８７％）を油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１２０】
製造例２６ １ −（ ２ −（ メチルスルホニルオキシ ）− エトキシ ）− ２ −（（ メチルスルホニルオキシ ） エチル ）− ３ −（ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルオキシ ）− プロパン
ｔ−ブチルアルコール（０．５Ｌ）中のジメチルアリルマロネート（３４ｇ、０．２モル）の撹拌溶液に固体水素化ホウ素ナトリウム（１９ｇ、０．５モル）を加えた。反応液を加熱し（７０℃）、メタノール（１６２ｍｌ）を１時間にわたり滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を加えて過剰な水素化ホウ素を破壊した。得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し（１００ｍｌ）、そして酢酸エチル（２０ｍｌ×４）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して比較的透明なジオール、２−アリルプロパン−１，３−ジオール（１９ｇ；収率８３％）を得、これをさらに精製せずに次の反応へと続いて用いた。
【０１２１】
トルエン（１Ｌ）中のジオール、２−（２−プロペン−１−イル）プロパン−１，３−ジオール（２３．２ｇ、０．１９モル）の撹拌溶液に、アニスアルデヒド（２７．３ｇ、０．２０モル）およびＰＰＴＳ酸（４ｇ、１０モル％）を加えた。フラスコにＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを備え付け、反応混合物を還流した。５時間後に、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ×３）、水（５０ｍｌ×３）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣は短いシリカゲルカラムを用いてヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離し、溶離溶媒の蒸発によりアニシリデン、１，３−Ｏ−アニシリデン−２−（２−プロペン−１−イル）プロパン（４０ｇ、８９％）を得た。Ｒｆ＝０．６２（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。
【０１２２】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）中のアニシリデン、１，３−Ｏ−アニシリデン−２−（２−プロペン−１−イル）プロパン（２０．０ｇ、８５．３ミリモル）およびｐＨ７．０緩衝液（２５ｍｌ）の撹拌混合物にＤＤＱ（３８．７ｇ、１７０．７ミリモル）を加えた。反応混合物を勢いよく撹拌し、室温まで暖めた。１２時間後に反応液をエーテル（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ×２）および１０％Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（２００ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン（１０％〜２５％酢酸エチル勾配）を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により、アルコールを含有するアニゾエート、３−Ｏ−（４−メトキシベンゾエート）−２−（２−プロペン−１−イル）−プロパン−１−オール（１２．７ｇ、６１％）を得た。Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。ＮＭＲ。
【０１２３】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）中のアルコール、３−Ｏ−（４−メトキシベンゾエート）−２−（２−プロペン−１−イル）−プロパン−１−オール（１６．５８ｇ、６６．３２ミリモル）の撹拌溶液に、シクロヘキサン（５００ｍｌ）中のトリクロロアリルイミデート（２４．８０ｇ、１３２．６４ミリモル）を加えた。この混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を窒素雰囲気下で加えた。１２時間後、白色沈殿が生じた。反応液を濾過した。濾液をエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×３）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン（０％〜２５％酢酸エチル勾配）を用いて溶離した。ある種のアセトアミドを含んでいるジエン、１−（２−プロペン−１−オキシ）−２−（２−プロペン−１−イル）−３−Ｏ−（４−メトキシベンゾエート）−プロパン（２４ｇ）を取り、さらに精製せずに次の工程に用いた。Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。
【０１２４】
エステル、１−（２−プロペン−１−オキシ）−２−（２−プロペン−１−イル）−３−Ｏ−（４−メトキシベンゾエート）−プロパン（２４ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いでメタノールおよびＴＨＦを減圧下で除去した。濃縮した反応混合物をエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（１００ｍｌ×３）で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムで１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりアルコール、１−（２−プロペン−１−オキシ）−２−（２−プロペン−１−イル）−プロパン−３−オール（４．１０ｇ、２工程について３０％）を得た。ＮＭＲ。Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。
【０１２５】
アルコール、１−（２−プロペン−１−オキシ）−２−（２−プロペン−１−イル）−プロパン−３−オール（４．１０ｇ、２６．２ミリモル）の撹拌したＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２．７０ｇ、３９．７ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。イミダゾールが溶解した後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（８．２４ｇ、２９．９７ミリモル）を１０分間で加えた。１２時間撹拌した後に、反応液をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン（０％〜２５％酢酸エチル勾配）を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりシリルエーテル、１−（２−プロペン−１−オキシ）−２−（２−プロペン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパン（７．４１ｇ；収率７２％）を得た。Ｒｆ＝０．７６（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。
【０１２６】
ジエン、１−（２−プロペン−１−オキシ）−２−（２−プロペン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパン（７．４１ｇ、１８．８０ミリモル）の−７８℃メタノール（５００ｍｌ）溶液にオゾンを通気した。出発物質の消失の後に（ＴＬＣ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）、反応混合物を窒素でパージして水素化ホウ素ナトリウム（２．１３ｇ、５６．３０ミリモル）を加えた。反応液を室温に暖めた。１２時間後、反応液を濃縮した。白色残渣を水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン（１０％〜５０％酢酸エチル勾配）を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により１，７−ジオール、１−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパン（５．４８ｇ；収率７２％）を得た。Ｒｆ＝０．２１（ヘキサン中５０％酢酸エチル）。ＮＭＲ。
【０１２７】
ジオール、１−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパン（５．４８ｇ、１３．６ミリモル）の撹拌したＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下でＴＥＡ（１１．２ｍｌ、７８ミリモル）を加え、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（３ｍｌ、３９．００ミリモル）を３０分間で滴加した。１２時間後、反応液をエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×３）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン（１０％〜５０％酢酸エチル勾配）を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりビスメシレート、１−（２−（メチルスルホニルオキシ）−エトキシ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）エチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパン（７．４０ｇ；９７％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン中５０％酢酸エチル）。ＮＭＲ。
【０１２８】
【化２５】

実施例１ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’− エトキシエチル ） ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
３，４−ビス（３’−インドリル）フラン−２，５−ジオン（３３７ｍｇ、１．０２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に窒素下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１１３ｍｇ、２．８２ミリモル）を分割して１５分間で加えた。この混合物を１．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈した。ビス２，２’−ジブロモ−エチルエーテル（０．１４ｍｌ、１．１３ミリモル）を緑色溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を希釈したクエン酸水溶液（７５ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を短いシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通し、次いで基礎調製用−層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）に供して、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離し、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−エトキシエチル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−フラン−２，５−ジオン（８２ｍｇ；２０％）を赤紫色固体として得た。融点：＞３２０℃
【０１２９】
２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−エトキシエチル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−フラン−２，５−ジオン（５８ｍｇ、０．１５ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を、１，１，１，３，３，３，−ヘキサメチルジシラザン（０．３３ｍｌ、１．４５ミリモル）およびＣＨ_３ＯＨ（２３ｍｇ、０．７３ミリモル）の混合物（予め１０分間混合）を用いて窒素下で処理した。室温で１６時間の撹拌の後に、この混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮した。残渣を基礎クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中３％ＣＨ_３ＯＨで溶離）により精製して３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−エトキシエチル）ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４１．５ｍｇ；７２％）を青紫色固体として得た。融点：＞３２０℃。ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：３９７．１４２６；実測値：３９７．１４３８。
【０１３０】
【化２６】

実施例２ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’）−（（ ３ ’’− プロポキシ ）− ３ ’’’（ Ｏ ）− ４ ’’’（ ヒドロキシ ） ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン
炭酸セシウム（８．３１ｇ、２５．５ミリモル）を含有するビス−（３，３’−インドリル）−１−（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（４．３５ｇ、１２．８ミリモル）の撹拌したＤＭＦ（１２５ｍｌ）溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−ヨードプロピルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタン（４．０ｇ、６．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を窒素下、１５分間で滴加した。３時間後、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）は、出発ヨウ化物の消費を示した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し；合わせた有機層を乾燥して濃縮した。濃縮物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して所望のモノアルキル化生成物３−［（Ｎ−１−（３−プロポキシ−３（Ｏ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタン］−４−（３’−インドリル）−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（３．９４ｇ；収率６９％）を赤色油状物として得た。ＭＳ。
【０１３１】
上記のアルキル化生成物（３．１４ｇ、３．７４ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、２％）を加えた。２時間後、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、出発物質の消費を示した。反応液を容量の半分に濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカパッドで５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離することにより精製し、所望のアルコール、３−［（Ｎ−１−（３−プロポキシ−３（Ｏ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−ブタン−１−オール］−４−（３’−インドリル）−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１．７６ｇ；収率６５％）を赤色泡状物として得た。ＭＳ。
【０１３２】
上記のアルコール、３−［（Ｎ−１−（３−プロポキシ−３（Ｏ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−ブタン−１−オール］−４−（３’−インドリル）−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１．７６ｇ、２．４ミリモル）の０℃エーテル溶液（２００ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、１．５当量）、次いで塩化メシル（０．２８ｍｌ、１．５当量）を加えた。反応液を室温に戻し、１時間後に完了した。反応液をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカパッドで５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離し、メシレート生成物を得、これを直ちに用いた。
【０１３３】
上記のメシレートのアセトン（２５０ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．６ｇ、１０当量）およびＮａＨＣＯ_３（２０ｍｇ）を加えた。４時間撹拌した後に、出発物質は依然として存在し（ＴＬＣ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）、追加量のヨウ化ナトリウム（１０当量）を加え、反応液を６０℃に加熱した。４時間後、出発物質は消費された（ＴＬＣ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、水、１０％亜硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカゲルパッドで５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離することにより精製し、所望のヨウ化物、３−［（Ｎ−１−（３−プロポキシ−３（Ｏ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−ヨードドブタン］−４−（３’−インドリル）−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１．７１ｇ、収率８５％）を油状物として得た。ＭＳ。
【０１３４】
上記のヨウ化物、３−［（Ｎ−１−（３−プロポキシ−３（Ｏ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−ヨードドブタン］−４−（３’−インドリル）−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（２．０ｇ、２．４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、炭酸セシウム（３．１２ｇ、９．６ミリモル）のＤＭＦ（４００ｍｌ）スラリーに注射器ポンプで８０時間にわたりゆっくり加えた。添加完了の３時間後に、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、出発物質の消費を示した。反応液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。水溶液部分を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカパッド（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を通して精製した。溶離物の濃縮により、所望の大環状３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’）−（（３’’−プロポキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’（ヒドロキシ）ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１．６５ｇ；収率９７％）を得た。ＭＳ。
【０１３５】
上記のＮ−メチルマレイミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’）−（（３’’−プロポキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’（ヒドロキシ）ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１．７ｇ、２．４ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に５Ｎ ＫＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。１２時間後に、反応液を５０℃に２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して所望の無水物、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−プロポキシ−３’’’（Ｏ）−４’’’−ヒドロキシブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（１．３７ｇ；収率８３％）を赤色固体として得た。ＭＳ。
【０１３６】
上記の無水物、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（３’’−プロポキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（１．３７ｇ、３ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１２．６ｍｌ、２０当量）およびメタノール（１．２１ｍｌ、１０当量）を加えた。２４時間後、出発物質は完全に消費されていた（ＴＬＣ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物を１Ｎ ＨＣｌ中またはフッ化セシウムと共に撹拌して残存するＴＭＳ基を除去した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して所望のマレイミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’）−（（３’’−プロポキシ）３’’’（Ｏ）−４’’’（ヒドロキシ）ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（１．０２ｇ、収率７５％）を赤色固体として得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ２．１（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｂｒ，ｍ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０〜７．９（ｍ，１０Ｈ）、１１．０（ｓ，１Ｈ）。
^１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、７５ＭＨｚ）：２０．９，２８．９、３０．３、３０．９、３４．３、４０．２、４１．６、４２．４、６２．４、６５．９、７８．１、１０４．０、１０４．１、１１０．０、１１０．１、１１９．６、１１９．７、１２１．４、１２１．８、２４．８、１２６．５、１２６．６、１２７．９、１３１．５、１３１．６、１３１．７、１３５．８、１３５．９、１３９．１、１５１．４、１７２．２。
【０１３７】
【化２７】

実施例３ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（（ ２ ’’− エトキシ ） ３ ’’’（ Ｏ ）− ４ ’’’（ ヒドロキシ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン
ビス−（３，３’−インドリル）−１−（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１７．９ｇ、５２．５ミリモル、３当量）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（６８．４ｇ、４当量）を窒素下で加えた。得られた懸濁液に、ヨウ化物、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヨードエトキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタン（１０．７ｇ、１７．５ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン）は、ヨウ化物の消失を示した。反応液を酢酸エチル（１２００ｍｌ）中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（４００ｍｌ）で洗浄し、次いで酢酸エチル（２×）で逆洗浄した。合わせた酢酸エチル部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過して真空下で濃縮した。キシレンと共沸させることによりジメチルホルメートを除去した。得られた赤色ゴム状物質をジクロロメタンおよびアセトニトリル中でスラリーにして固体懸濁液を得た。これを濃縮し、さらにジクロロメタンを加え、冷却し、濾過して赤色固体を得た。ジクロロメタン次いで酢酸エチル中での別のトリチュレーションにより、一部の所望の生成物をこの固体から抽出した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカ上に吸収させて大きなフラッシュ・カラムに適用した。５ヘキサン／１酢酸エチルを用いた溶離によりジアルキル化副産物を除去し、次いで３ヘキサン／１酢酸エチルを用いた生成物の溶離によりモノアルキル化生成物、３−［（Ｎ−１（２−エトキシ）−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（８．２ｇ；５７％）を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１３８】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、３−［（Ｎ−１−（２−エトキシ）−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（８．２ｇ、９．９ミリモル）のメタノール（４５０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１６ｇ、．０８５当量）を窒素下、５℃で加えた。２時間後、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応がほとんど完了したことを示した。反応液を固体重炭酸ナトリウム（０．１４ｇ）でクエンチした。メタノールを真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して赤色泡状物を得た。この物質をシリカ上に吸収させ、シリカパッド上に置いた。２ヘキサン／１酢酸エチルによる溶離は、残りの出発物質を除去し、次いで１ヘキサン／１酢酸エチルおよび１ヘキサン／２酢酸エチルを用いた溶離により、アルコール、３−［（Ｎ−１（２−エトキシ）−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（（ヒドロキシ）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（６．４ｇ；９１％）を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１３９】
アルコール、３−［（Ｎ−１−（２−エトキシ）−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（ヒドロキシ）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（６．３６ｇ、８．９ミリモル）の無水エーテル（５００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１．５当量）および塩化メタンスルホニル（１．０ｍｌ、１．５当量）を窒素下、５℃で加えた。３時間後、さらにトリエチルアミン（１．２５ｍｌ、１．０当量）および塩化メタンスルホニル（０．７ｍｌ、１．０当量）を加えた。１時間後、反応が完了したことがＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により示された。反応液をエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、水、０．１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水（２×）で洗浄した。エーテルを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮してメシレート、３−［（Ｎ−１（２−エトキシ）−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（７．０ｇ）を得た。ＭＳ。
【０１４０】
メシレート、３−［（Ｎ−１−（２−エトキシ）−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（７．０ｇ、８．９ミリモル）のアセトン（２００ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１３．３ｇ、１０当量）および重炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．１当量）を窒素下で加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、エーテル部分を１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカパッドで１ヘキサン／１酢酸エチルおよび１ヘキサン／２酢酸エチルを用いて溶離してヨウ化物、３−［（Ｎ−１−（２−エトキシ−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（ヨード）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（７．６ｇ）（２工程に対する収量）を赤色固体として得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１４１】
炭酸セシウム（１２．０ｇ、４当量）のジメチルホルムアミド（１Ｌ）懸濁液に、ヨウ化物、３−［（Ｎ−１−（２−エトキシ）−（３’’’−（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１’’’−（ヨード）−ブタン））−インドール−３−イル］−４−［インドール−３−イル］−１Ｎ（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（７．６ｇ、９．２ミリモル）を窒素下で加え、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に注射器ポンプにより６５時間にわたり溶解した。添加完了の３時間後、反応液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７００ｍｌ）に溶解し、水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた酢酸エチル部分を食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して紫色の残渣を得た。この物質をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用した。３ヘキサン／１酢酸エチル、次いで１ヘキサン／１酢酸エチルで溶離して大きな環、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（５．２ｇ；８２％）を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１４２】
５Ｎ ＫＯＨ（１５０ｍｌ）およびエタノール（３００ｍｌ）中のＮ−メチルマレイミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンの懸濁液を室温で６５時間、次いで６０℃１時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し（１５０ｍｌ）、残渣を水中に懸濁し、５℃に冷却し、濃縮塩酸で酸性（ｐＨ３）にした。赤色水性懸濁液を酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮して粗無水アルコール、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（３．３ｇ）を紫色の固体として得た。ＭＳ。
【０１４３】
無水物、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（３．３ｇ、７．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３２ｍｌ、２当量）およびメタノール（３ｍｌ、１０当量）を窒素下で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、そして得られた残渣をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。反応液を１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（１Ｌ）と水（２５０ｍｌ）の間に分配した。生成物は沈殿した固体であり、アルコールマレイミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（生成物の０．９２、２８％）が得られた。小量（５０ｍｇ）をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用した。ジクロロメタン、５％アセトニトリル／ジクロロメタン、次いで１０％アセトニトリル／ジクロロメタンで溶離して、分析的に純粋な物質（３８ｍｇ）を得た。酢酸エチルを濃縮してさらに８％の粗生成物を得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、４．１８（３Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．９１（１Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
【化２８】

実施例４ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（（ ２ ’’− エトキシ ）− ３ ’’’（ Ｏ ）− ４ ’’’−（ アミ ノ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・トリフルオロ酢酸塩
アルコール、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（１５５ｍｇ、０．３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、２，４，６−コリジン（２８０μｌ、３当量）を窒素下で加えた。溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１８μｌ、２当量）で処理した。−７８℃で１．５時間の後に、大過剰の濃縮水酸化アンモニウム（２ｍｌ）を加えた。１０分後、反応液を−４２℃に乾燥氷／アセトニトリル浴で暖め、次いで１８時間撹拌して室温に暖めた。反応液を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）中に溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して粗第一アミンを得た。このアミンをシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用し、１酢酸エチル／１ヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル／５％メタノール、および最終的に５０酢酸エチル／４５アセトニトリル／４メタノール／２イソプロピルアミンで順に溶離して、アミン、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（アミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（３８ｍｇ）を溶離した。さらに出発アルコール（１０４ｍｇ；６７％）を回収した。生成物をさらに逆層サイズ排除クロマトグラフィーを用いて８５アセトニトリル／１５（０．０１％ＴＦＡ／水）での溶離により精製した。集めた分画を酢酸エチルと共沸させて粉末（２３ｍｇ；１２％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．９９（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４７（４Ｈ，ｍ）、７．７０（３Ｈ，ｂｓ）、７．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０１４５】
類似の方法で、Ｓ−エナンチオマー、ＨＣｌ塩としての４ｓ、およびＲ−エナンチオマー、ＨＣｌ塩としての４ｒを製造した。
【化２９】

実施例５ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（（ ２ ’’− エトキシ ）− ３ ’’’（ Ｏ ）− ４ ’’’−（ Ｎ ， Ｎ − ジメチルアミノ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・ＨＣ ｌ 塩
アルコール、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（４７２ｍｇ、１．０７ミリモル）の無水ジクロロメタン（１４０ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（２６０μｌ、３当量）および無水メタンスルホン酸（２４２ｍｇ、１．３当量）を窒素下で加えた。４時間後、反応液をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（２×）で洗浄し、濾過して出発物質（５４ｍｇ）を除去した。ジクロロメタン部分を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗メシレートを紫色固体として得た。この物質をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用し、これをジクロロメタン、５％アセトニトリルジクロロメタンおよび１０％アセトニトリル／ジクロロメタンで順に溶離してメシレート、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（２８８ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
メシレート、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（３０４ｍｇ、０．５９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（７ｍｌ、１０当量）中のジメチルアミンの８．９Ｍ溶液を加えた。密閉試験管中で２４時間の加熱（６５℃）後、反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗ジメチルアミン誘導体を固体として得た。この物質をシリカ上に吸収させ、３酢酸エチル／１ヘキサン、酢酸エチルおよび２％イソプロピルアミン／酢酸エチルで順に溶離してジメチルアミン誘導体（１９３ｍｇ；収率７０％）を得、これはＨＰＬＣにより９０％純粋であった。ジメチルアミン誘導体、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンを、逆層サイズ排除ＨＰＬＣを用いて８５アセトニトリル／１５（０．０１％ＴＦＡ／水）で溶離することによりトリフルオロ酢酸塩として９５％より大きい値まで精製した。
【０１４６】
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンのトリフルオロ酢酸塩は、この塩を酢酸エチル中に懸濁して０．１Ｎ ＮａＯＨ（５×５０ｍｌ）で静かに洗浄することによりＨＣｌ塩に変換した。酢酸エチル部分を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濃縮して遊離塩基、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンを得た。この遊離塩基、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンの無水メタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、無水エーテル（１３ｍｌ、５０当量）中の１Ｎ ＨＣｌを加えた。エーテルを蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン・塩酸塩を赤色固体として得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．６８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ，Ｄ_２Ｏ処理後）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．３８（４Ｈ，ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、１０．３３（１Ｈ，ｂｓ）、１０．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０１４７】
【化３０】

実施例５ ｓ （ Ｓ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（（ ２ ’’− エトキシ ）− ３ ’’’（ Ｏ ）− ４ ’’’−（ Ｎ ， Ｎ − ジメチルアミノ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
メシレート、（Ｓ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン）−（ビス）−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（２．８ｇ、５．３９ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、密閉試験管中でジメチルアミン（１００ｍｌ、水中４０％）を加えた。２４時間の加熱（５０℃）後に、反応液を濃縮した。残渣をシリカパッドで酢酸エチル、次いで１０％トリエチルアミン／酢酸エチルを用いて溶離し、所望の（Ｓ）−ジメチルアミン誘導体が溶離された。溶離物を濃縮して、遊離塩基、（Ｓ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（１．７ｇ；収率６７％）を青紫色固体として得た。遊離塩基、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’）−（４’’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−（Ｓ）−’’エトキシブタン）］−（ビス）−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．７ｇ、３．６ミリモル）をメタノール（３００ｍｌ）中に懸濁してエーテル中の１．０Ｎ無水ＨＣｌ（１０ｍｌ、１０ミリモル）を加えることにより、遊離塩基を塩酸塩に変換した。周囲温度で０．５時間後、明るい橙色の沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’）−（４’’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−（Ｓ）−’’エトキシブタン）］−（ビス）−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン・塩酸塩（１．４ｇ；収率７７％）を得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ２．１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，６Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３．８（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、１０．５９（ｂｒ．，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例５ ｒ （ Ｒ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（（ ２ ’’− エトキシ ）− ３ ’’’（ Ｏ ）− ４ ’’’−（ Ｎ ， Ｎ − ジメチルアミノ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（２−ヨードエトキシ）−１−ヨードブタンを出発物質として用いたことを除いて、（Ｓ）エナンチオマーと同一の方法でＲエナンチオマーを製造した。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１４９】
【化３１】

実施例６ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ２ ’’− エトキシ ）− ３ ’’’（（ Ｏ ）− メチレン ）− ４ ’’’−（ ヒドロキシ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン
（ビス）メシレート、１−（２−（メチルスルホニルオキシ）−エトキシ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）エチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパン（７．４０ｇ、１３．３０ミリモル）およびビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（４．４３ｇ、１３．３０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を、ＤＭＦ（４００ｍｌ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（２５．４ｇ、７８ミリモル）の撹拌懸濁液に５０℃、１６時間で加えた。８時間後、反応液を減圧下、８０℃で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムでヘキサン中２５％酢酸エチル、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中５％メタノールを用いて溶離し、３つの優勢な生成物：シリルエーテル大環状生成物、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（４’’’−エトキシ−１’−イル−（３’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチレン）ブタン−１−イル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−１，４−ジオン（２．３５ｇ）（ＭＳ：Ｃ_４４Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_４Ｓｉに対する計算値：分子量：７０７．３１、実測値７０８、Ｒｆ＝０．８４（ヘキサン中５０％酢酸エチル））、脱シリル化アルコール大環状生成物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ。
【０１５０】
Ｎ−メチル大環状化合物、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（４’’’−エトキシ−１’−イル−（３’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチレン）ブタン−１−イル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−１，４−ジオン（１．６５ｇ、２．３３ミリモル）の撹拌したＥｔＯＨ（５００ｍｌ）溶液に、５Ｎ ＫＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。５０℃で１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を濃縮ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル（２００ｍｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、短いシリカカラムでジクロロメタン中の５％メタノールを用いて溶離した。溶離溶媒の蒸発により、無水物、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（４’’’−エトキシ−１’−イル−（３’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチレン）ブタン−１−イル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオンを含有する残渣を得、これを次の反応に用いた。
【０１５１】
無水物、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（４’’’−エトキシ−１’−イル−（３’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチレン）ブタン−１−イル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（６００ｍｇ、１．３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、ＨＭＤＳ（２．１ｇ、１３ミリモル）、次いでメタノール（２０９ｍｇ、６．５ミリモル）を加えた。４８時間後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）の各々で洗浄した。次いで得られた有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムでメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０％〜５％メタノール）を用いて溶離した。溶離溶媒の蒸発により、イミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ−（３’’’−（（Ｏ）−メチレン）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンを固体（３００ｍｇ；収率５０％）として得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）、３．５８〜３．３８（ｍ，５Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】
【化３２】

実施例７ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（（ ２ ’’− エトキシ ）− ３ ’’’（（ Ｏ ）− メチレン ）− ４ ’’’−（ Ｎ − ピロリジノ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
ピリジン（１２０ｍｇ、１．５ミリモル）を含有するイミドアルコール、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ−（３’’’−（（Ｏ）−メチレン）−４’’’−（ヒドロキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（１４０ｍｇ、０．３０ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）溶液に、無水メタンスルホン酸（１０６ｍｇ、０．６１ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。１２時間後、反応液を水（２５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ×２）、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムでジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により、メシレート、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ−（３’’’−（（Ｏ）−メチレン）−４’’’−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンを得、これを次の反応に用いた。
【０１５３】
メシレート、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ−（３’’’−（（Ｏ）−メチレン）−４’’’−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（１５７ｍｇ、０．２９ミリモル）の密閉した試験管中のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ピロリデン（２０３ｍｇ、２．９０ミリモル）を加えた。１２時間の加熱（５０℃）後、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ×２）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムでジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により、ピロリジン、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ−（３’’’−（（Ｏ）−メチレン）−４’’’−（Ｎ−ピロリジノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（ＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：分子量：５０８．６２、実測値５０８、Ｒｆ＝０．１４（ジクロロメタン中５％メタノール、微量トリエチルアミン））。逆層ゲル浸透クロマトグラフィーによりピロリジンをさらに精製してピロール大環状化合物をトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ；収率３７％）として得た。トリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ）の１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）スラリーを酢酸エチル（２５ｍｌ）／メタノール（２ｍｌ）で抽出することによりピロールのトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩である標記化合物に変換し、抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をエーテル／メタノール（１０：１）中でスラリー化し、エーテルのＨＣｌ溶液を加えた。３０分後、スラリーを濃縮して真空下で乾燥し、標記化合物（４８ｍｇ；収率８８％）を得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．５０〜４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．７６〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．２６〜１．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
【化３３】

実施例８ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ２ ’’− エトキシ −（ ３ ’’’−（（ Ｏ ）− メチレン ）− ４ ’’’−（ Ｎ ， Ｎ − ジメチルアミノ ）− ブタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
標記第三アミンは、メシレートをジメチルアミンで置換することにより製造した（５８ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ。
^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．４０〜４．１（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，１Ｈ）、２．１３〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．２１〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
以下に示す化合物は、本明細書中に記載の実施例と類似の方法で製造したものであり、本発明の化合物をさらに説明するものである。以下の実施例において、化合物の構造は、ＮＭＲ、ＭＳおよび／または元素分析により確認した。合成の中で、Ｒは保護されたヒドロキシ、好ましくはシリルエーテル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（ＴＢＤＰＳ）である。シリルエーテルを脱離基に変換し、置換して以下の実施例を得た。
【化３４】

【表１】

【０１５６】
【化３５】

実施例２６ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ２ − メチレン − ６ − メチレンピリジン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
実施例１に記載のものと同じ方法に従い、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２，３−ビス−インドールマレイン酸無水物（２８７ｍｇ、０．８８ミリモル）を水素化ナトリウム（油中６０％、８８ｍｇ、２．１９ミリモル）で１．５時間処理し、次いでＤＭＦで１１ｍｌに希釈してビス−２，６−ジブロモメチルピリジン（２４５ｍｇ、０．９３ミリモル）で処理した。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を後処理し（ＥｔＯＡｃ）、短いシリカプラグ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で濾過した。Ｎ，Ｎ’−（２，６−ピリジン−架橋）−ビス−インドールマレイン酸無水物（１４２ｍｇ；３７％）を暗赤色の固体として得、これはＴＬＣ分析上で本質的に単一スポットを示し、これをさらに精製せずに直接次の工程に用いた。
【０１５７】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２−メチレン−６−メチレンピリジン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−フラン−２，５−ジオン（１４０ｍｇ、０．３２ミリモル）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．７２ｍｌ、３．２ミリモル）およびＣＨ_３ＯＨ（０．０６３ｍｌ、１．６ミリモル）の混合物で処理し、後処理およびシリカゲル上での基礎クロマトグラフィーによる精製の後に、標記Ｎ，Ｎ’−（２，６−ピリジン−架橋）−ビス−インドールマレイミド（４２ｍｇ）を赤紫色固体として得た。この物質はＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ＝０．３５、ＣＨＣｌ_３中３％ＣＨ_３ＯＨ）。
【０１５８】
【化３６】

実施例２７ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ２ ’’− エトキシ ）− ベンジル ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
ジブロミド、２−（２’−ブロモエトキシ）−ベンジルブロミド（２．０ｇ、６．８ミリモル）およびビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（２．３ｇ、６．８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液を、注射器ポンプにより２０時間で乾燥ＤＭＦ（５５０ｍｌ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（８．９ｇ、２７ミリモル）の懸濁液に勢いよく撹拌しながら窒素下、５５℃で加えた。さらに２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して青紫色油状物を得た。この油状物をシリカプラグで１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離した。溶離物を還元して大環状化合物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ）−ベンジル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（２．７６ｇ；収率７１％）を紫紅色固体として得た。イソプロパノール／塩化メチレンからの再結晶により、分析的に純粋な物質を得た。ＭＳ：ＭＷ＝４７３；実測値４７３、ＦＤ、ＣＨＣｌ_３）、ＥＡ：計算値（実測値）：Ｃ ７６．０９（７５．８６）；Ｈ ４．９０（４．９３）、Ｎ ８．８７（８．７９）。
【０１５９】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）を含有する、大環状化合物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ）−ベンジル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（７１０ｍｇ、１５ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）懸濁液に、５Ｎ ＫＯＨ（８０ｍｌ）を加えた。反応液を７０時間撹拌しながら加熱（５５℃）し、室温に冷却し、エタノールを真空下で除去した。濃縮物を５Ｎ ＨＣｌ（３２５ｍｌ）でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチルで抽出し、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濃縮して無水物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ）−ベンジル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−２，５−ジオン（７００ｍｇ）（定量的変換）を残渣として得た。
【０１６０】
無水物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ）−ベンジル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−２，５−ジオン（７６０ｇ、１７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、メタノール（０．３４ｍｌ、８．３ミリモル）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．５ｍｌ、１７ミリモル）の溶液を加えた。２２時間の加熱（５５℃）の後に、反応液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して青紫色残渣を得た。この残渣を短いシリカプラグに適用し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（０〜１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いて溶離した。溶離溶媒の蒸発により、ＮＨマレイミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（２’’−エトキシ）−ベンジル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（４８３ｍｇ；収率７０％）を紫色固体として得た。標記化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶した。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ４．２９（２Ｈ，ｂｓ）、４．５９（２Ｈ，ｂｓ）、５．２３（２Ｈ，ｂｓ）、６．９０〜６．９９（２Ｈ）、７．０１〜７．１８（３Ｈ）、７．２０〜７．２７（２Ｈ）、７．５９〜７．６８（２Ｈ）、７．７１〜７．８０（５Ｈ）、１０．９２（Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
【化３７】

実施例２８ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３，４−ビス−（３−インドリル）−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン（４９９ｍｇ、１．４６ミリモル）の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（油中６０％、１４６ｍｇ、３．６５ミリモル）を分割して３０分間で加えた。得られた緑色溶液を１時間撹拌した。この混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）で希釈し、次いで１．６−ジブロモヘキサン（０．２４ｍｌ、１．５７ミリモル）を滴加することにより処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで４５℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を希釈ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１２５ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。真空下での溶媒の除去の後に、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン １：１〜１：３（勾配溶離）で溶離）により精製して化合物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１−メチル−ピロール−２，５−ジオンを紫色固体（１３７ｍｇ；２２％）として得た。融点：＞３２０℃。
【０１６２】
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン（１３７ｍｇ、３２２ミリモル）、エタノール（１５ｍｌ）、５Ｎ ＫＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を含有する混合物を室温で４時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、回転式蒸発装置上で濃縮した。この混合物を冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で良く洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。得られた紫色固体（１１６ｍｇ）は、ＮＭＲ分析により所望の無水物と出発物質の４：１混合物であることが見いだされた。この物質をさらに精製せずに直接次の工程で用いた。
【０１６３】
実施例１に記載したものと同じ方法で、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−２，５−ジオン（１０８ｍｇ、０．２６３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を、窒素下で１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．５９ｍｌ、２．６２ミリモル）およびＣＨ_３ＯＨ（０．０５ｍｌ、１．３１ミリモル）の混合物で一晩処理した。後処理（ＥｔＯＡｃ）の後に、粗精製物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ １０：１〜５：１勾配溶離）に供して２つの着色分画を得た。溶離した最初の着色分画は、前の反応からもたらされた３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン不純物を含有していた。第二の着色分画は、所望の生成物３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（５６ｍｇ）を含有していた。融点：＞３２０℃。ＭＳ。
Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２（０．３ Ｈ_２Ｏ）としての元素分析：
計算値：Ｃ：７６．２６；Ｈ：５．６６；Ｎ：１０．２６；
実測値：Ｃ：７５．２１；Ｈ：５．６５；Ｎ：１０．０５。
【０１６４】
【化３８】

実施例２９ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ ベンジルカルボネート ） メチレン ） ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシ）メチレン）ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２４ｍｇ、０．０５４ミリモル）の０℃のジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍｇ、０．０８１ミリモル）、次いでクロロギ酸ベンジル（１３．８ｍｇ、０．０８１ミリモル）を加えた。７２時間後、反応混合物を２．５Ｎ重炭酸ナトリウムでクエンチし；有機層を除去し；そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、これを逆層ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム上、０．１％ＴＦＡを有する水中５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの勾配）により精製して標記化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ。
【０１６５】
【化３９】

実施例３０ （ ± ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ ベンジルオキシメチレン ） ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
既述の実施例に記載したものと同じ方法に従い、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の３，４−ビス−（３’−インドリル）−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン（４００ｍｇ、１．１７ミリモル）を水素化ナトリウム（油中６０％、１１７ｍｇ、２．９３ミリモル）で処理し、次いでＤＭＦ（７ｍｌ）中の（±）−３−ベンジルオキシメチレン−１，６−ジブロモヘキサンで処理した。５０℃で一晩加熱した後に、後処理後の粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン １：１〜２：１勾配溶離により溶離）により精製して純粋な（±）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ベンジルオキシメチレン）ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン（１４９ｍｇ；２３％）を青紫色固体として得た。
【０１６６】
（±）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ベンジルオキシメチレン）ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン（１４１ｍｇ、０．２５９ミリモル）、エタノール（１５ｍｌ）および５Ｎ ＫＯＨ（５ｍｌ）を含有する混合物を、室温で３時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。酸性化およびＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出の後に、粗生成物（１０１ｍｇ）はＴＬＣ分析（ＣＨ_２Ｃｌ_２）上で、出発物質および所望の無水物、（±）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ベンジルオキシ・メチレン）ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−２，５−ジオンに対応する２つのスポットを示した。ＮＭＲ分析は無水物および出発物質各々のおよそ４：１混合物を示した。この物質をさらに精製せずに次の工程において直接用いた。
【０１６７】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（±）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ベンジルオキシメチレン）ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−２，５−ジオン（９８ｍｇ、０．１８０ミリモル）を１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．４１ｍｌ、１．８０ミリモル）およびＣＨ_３ＯＨ（０．０３６ｍｌ、０．９０ミリモル）の混合物を用いて２５℃で一晩処理した。混合物を後処理（ＥｔＯＡｃ）し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ １０：１（勾配溶離）で溶離）にかけて、精製された（±）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ベンジルオキシ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３０ｍｇ）を得た。融点：１７１〜１７３℃。ＭＳ。
【０１６８】
【化４０】

実施例３１ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ ヒドロキシ ） メチレン ） ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のビス−（３，３’−インドリル）］−１−（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（３．４１ｇ、１０．０ミリモル）および３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン−１，６−ジブロモヘキサン（５．６４ｇ、１１．０ミリモル）を良く撹拌された炭酸セシウム（１１．２ｇ、３４．３ミリモル）のＤＭＦ溶液（３５０ｍｌ）に窒素下、５５℃で注射器ポンプを用いて３０時間で加えた。添加が完了した後に、反応混合物をこの温度でさらに１６時間加熱した。冷却した混合物を３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を含有する水（１．２Ｌ）中に注ぎ、３００ｍｌずつのＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）て濃縮した。残渣をシリカゲルの３’’×３’’カラムでＣＨＣｌ_３を用いて溶離した。このようにして得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３）により精製して３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（２．８７ｇ；４１％）を紫色固体として得た。融点：２２０〜２２４℃。ＨＲＭＳ：Ｃ_４４Ｈ_４５Ｎ_３ＳｉＯ［Ｍ＋１］に対する計算値：６９２．３３０７；実測値：６９２．３２９９。
【０１６９】
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１．５５ｇ、２．２２ミリモル）、４Ｎ ＫＯＨ（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）および９５％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。回転式蒸発装置上でＥｔＯＨのほとんどを除去した後に、混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下で溶媒を除去した後に、残渣を最小限のＣＨＣｌ_３中５％メタノール中に溶解し、そしてシリカゲルの３’’×３’’カラム上に充填した。ＣＨＣｌ_３、次いでＣＨＣｌ_３中の１０％メタノールを用いた溶離により、２つの分画を与え；第二分画の蒸発により無水−アルコール（６７６ｍｇ；６９％）を紫色固体として得、これはＴＬＣにより均一であった（Ｒｆ＝０．５、ＣＨＣｌ_３中１０％メタノール）。この物質をさらに精製せずに次の工程において直接用いた。
【０１７０】
上記の無水物（５１０ｍｇ、１．１５ミリモル）のＤＭＦ（１１ｍｌ）溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（５．１４ｍｌ、２３ミリモル）およびＣＨ_３ＯＨ（０．４５ｍｌ、１１．５ミリモル）を含有する予め混合した溶液を加えた。得られた混合物を窒素下、５０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿した生成物を水で洗浄し、一晩乾燥して３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−ヒドロキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４０９ｍｇ）を赤茶けた紫色固体として得た。この物質は、ＨＰＬＣ（逆層）分析により９３％純粋であることが見いだされ、類似のＲｆを有する未同定の化合物で汚染されていた。ＨＲＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：４３９．１８９６；実測値：４３９．１９１１。
【０１７１】
実施例３１ ｒ （ Ｒ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ ヒドロキシメチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
実施例３１の製造のために上で記載したものと同じ方法に従い、（Ｒ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、ジブロミド、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ジブロモヘキサンから、ビス−（３，３’−インドリル）］−１−（メチル）−ピロール−２，５−ジオンのジアルキル化、加水分解および１−Ｈ−ピロール−２，５−ジオン形成により全体収率２５％で製造した。融点：＞３００℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５〜２．２５（ｍ，７Ｈ）、４．０４〜４．４５（ｍ，６Ｈ）、（ｍ，８Ｈ）、７．０８〜７．８８（ｍ，１０Ｈ）。
【０１７２】
実施例３１ ｓ （ Ｓ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ ヒドロキシメチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
実施例３１の製造のための上記と同じ方法に従い、（Ｓ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４．５ｇ）を、ジブロミド、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−１，６−ジブロモヘキサンから、ビス−（３，３’−インドリル）］−１−（メチル）−ピロール−２，５−ジオンのジアルキル化、加水分解および１−Ｈ−ピロール−２，５−ジオン形成により全体収率３９％で製造した。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５〜１．１５（２Ｈ）、１．２３〜１．２４（１Ｈ）、１．５０〜１．５２（１Ｈ）、１．７１（１Ｈ）、１．９４（１Ｈ）、２．０７〜２．１２（１Ｈ）、４．０５〜４．４（ｍ，６Ｈ）、７．０９〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
【化４１】

実施例３２および３３ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’− アミノメチレン ）− ヘキ サン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
実施例３２：ＴＦＡ塩として
実施例３３：ＨＣ ｌ 塩として
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の無水アルコール２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（０．１８ｇ、０．４１ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｇ、１．０６ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．１１ｇ、０．９８ミリモル）を窒素下で加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、次いでアジ化ナトリウム（０．２６ｇ、４．１ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素下、５０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を０．２Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルの間に分配した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させてアジ化物（１８５ｍｇ）を得、これを次の反応において直接用いた。粗アジ化物をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に窒素下で溶解し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．２５ｇ、７．７５ミリモル）およびメタノール（０．１２ｇ、３．８７ミリモル）を加えた。反応液を５０℃で加熱した。１２時間後、反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎ塩酸で洗浄した。水性洗浄物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてアジ化−イミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−アジドメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１７５ｍｇ）を紫色固体として得た。生成物をクロマトグラフィー［Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍｅｘ ^Ｒ−６０ Ｃ_１８カラム（２１．４×２５０ｍｍ）；８０５Ａ（水中０．１％ ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（純粋アセトニトリル）への直線勾配を使用］に１５ｍｌ／分で６０分間かけて、精製された３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−アジドメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを全体収率５７％で得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１７４】
酢酸エチル（１５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中のアジ化物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−アジドメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．１ｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒの触媒（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を水素（１ＡＴＭ）下、室温で撹拌した。１２時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。調製用逆層ＨＰＬＣ［Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍｅｘ Ｒ−６０ Ｃ_１８（２１．４×２５０ｍｍ）；８０％Ａ（水中０．１％ ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（純粋アセトニトリル）への直線勾配を使用］で、１５ｍｌ／分で６０分間の精製により、ＴＦＡ塩としての第一アミン、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−アミノメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン・トリフルオロ酢酸塩を固体（８０ｍｇ；収率６３％）として得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）：δ０．７７〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、１．０〜１．１（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．８２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３６（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、９．３（ｓ，１Ｈ）。
^１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）：δ２６．０、２８．０、３２．１、３５．４、４０．８、４１．０、４１．１、４５．１、４５．８、５０．９、１０５．１、１０５．２、１１０．８、１１１．０、１２１．２４、１２１．２９、１２２．７、１２２．９、１２３．０、１２８．４、１２８．６、１３１．５、１３２．０、１３４．０、１３４．１、１３６．８、１３７．１、１７２．６、１７２．７、１９２．５。
【０１７５】
【化４２】

実施例３４ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’（ Ｎ − ベンジルアミノ ） メチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン・トリフルオロ酢酸塩
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の第一アミン、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−アミノメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４０ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、窒素下でベンズアルデヒド（９．３９ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．７５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。１時間の撹拌の後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。逆層ＨＰＬＣ［Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍｅｘ Ｒ−６０ Ｃ１８カラム（２１．４×２５０ｍｍ）；８０％Ａ（水中０．１％ ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（純粋アセトニトリル）への直線勾配を使用］により１５ｍｌ／分で６０分間精製し、モノベンジル化合物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ−ベンジルアミノ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１６ｍｇ；収率６６％）およびジベンジルアミノ化合物３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（７ｍｇ；収率２０％）の２つの異なる分画を得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）：δ１．１〜１．３（ｍ，１Ｈ）、１．５〜１．６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）。
^１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）：δ２５．６、２７．３、３２．１、３２．９、４４．７、４５．４、５０．１、５２．２、１０５．０、１０５．２、１１０．８、１１１．１、１２１．２、１２１．３、１２２．８、１２２．９、１２３．１、１２８．５、１２９．８、１３０．３、１３１．２、１３１．３、１３２．０、１３２．４、１３３．７、１３４．０、１３６．８、１３７．０、１７２．５、１７２．６。
【０１７６】
【化４３】

実施例３５ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ Ｎ ， Ｎ − ジベンジルアミノ ） メチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン・トリフルオロ酢酸塩
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを実施例３４と類似の方法で製造した。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）：δ０．２〜０．３（ｍ，１Ｈ）、０．６〜０．９（ｍ，４Ｈ）、１．２〜１．３（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．８（ｍ，８Ｈ）、６．６〜６．９（ｍ，１８Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，２Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
【化４４】

実施例３６ ｒ （ Ｒ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ Ｎ ， Ｎ − ピロリジノ ） メチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメシレート、（Ｒ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（メタンスルホニルオキシ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２０２ｍｇ）およびピロリジン（１．５ｍｌ）の撹拌混合物を、出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで（１６時間）、５０℃で加熱した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。有機相を１０ｍｌずつの５％ＮａＨＣＯ_３、水および食塩水で洗浄した。濃縮により、濃赤色の残渣を得、これを調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ逆層；水中０．１％ＴＦＡおよび５％ＣＨ_３ＣＮ〜１００％ＣＨ_３ＣＮ勾配）に供して、純粋な（Ｒ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−Ｎ−ピロリジノメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンをそのＴＦＡ塩として得た。同じ方法でのＨＣｌ塩への変換により、（Ｒ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−Ｎ−ピロリジノメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン・塩酸塩（４２ｍｇ）を薄い赤色固体として得た。融点：２２０℃（分解）。ＨＲＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋１］に対する計算値：４９３．２６０４；実測値：４９３．２６０５。
【０１７８】
【化４５】

実施例３７ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’− メトキシメチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１．２５ｇ、１．８１ミリモル）の溶液を、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２．０ｍｌ、２．０ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈した。水および食塩水で洗浄した後に、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；ＴＨＦ／ヘキサン（１：１）中３〜５％メタノールで溶離）により精製してアルコール、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−ヒドロキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（５０９ｍｇ；６２％）を紫色固体として得た。この物質を次の工程に直接用いた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）中に上記のアルコール（２８５ｍｇ、０．６３ミリモル）および４７％テトラフルオロホウ酸（１７０ｍｇ、０．９５ミリモル）水溶液を含有する撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０Ｍヘキサン、０．４７ｍｌ、０．９５ミリモル）を０℃、５分間で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間、次いで２５℃で４時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、大量の未反応の出発物質を示した。混合物を冷却し、等しい追加量のテトラフルオロホウ酸トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。この混合物を０℃で２時間、次いで２５℃で６時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を３’’×３’’シリカゲルカラム上に充填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離してメチルエーテル、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−メトキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１１４ｍｇ；３９％）を赤茶けた紫色固体として得た。融点：２３４〜２３６℃。ＮＭＲ。ＨＲＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：４６７．２２０８；実測値：４６７．２２１０。
【０１７９】
ＴＨＦ（１ｍｌ）を含有しているＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−メトキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１１０ｍｇ、０．２４３ミリモル）および５Ｎ ＫＯＨ（８ｍｌ）の混合物を９０℃で２４時間加熱した。エタノールのほとんどを減圧下で除去した後に、混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を希ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空下での溶媒の除去の後に、粗生成物をシリカゲルの２’’×２’’カラム上に充填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離して無水物を得、これを直接次の反応に用いた。
【０１８０】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の上記の無水物（７６ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、予め５分間混合した１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．７５ｍｌ、３．３４ミリモル）およびＣＨ_３ＯＨ（０．０７ｍｌ、１．６７ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで５０℃で２０時間加熱し、その結果ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。冷却した反応混合物を既に記載したように、後処理（ＥｔＯＡｃ）した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製して３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−メトキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４２ｍｇ；５５％）を暗赤色固体として得た。アセトン−水からの再結晶により、分析的に純粋な３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−メトキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２８ｍｇ）を赤茶けた青紫色固体として得た。融点：２７２〜２７４℃。
Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３（０．１ Ｈ_２Ｏ）としての元素分析：
計算値 Ｃ：７３．８６；Ｈ：６．０２；Ｎ：９．２３；
実測値 Ｃ：７３．５１；Ｈ：５．９２；Ｎ：８．９９。
【０１８１】
【化４６】

実施例３８ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ アセトキシ ） メチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
無水酢酸（０．０６４ｍｌ、０．６８ミリモル）を無水物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（１．４９ｍｇ、０．３４ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ミリモル）、ピリジン（０．７５ｍｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を窒素下、２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）および水（２×１０ｍｌ）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発の後に、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルの短いカラム；ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離）により精製して、Ｏ−無水酢酸、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（アセトキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（１１１ｍｇ；６８％）を紫色固体として得た。融点：２５２〜２５４℃。
【０１８２】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＯ−無水酢酸、２，３−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（アセトキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−１，４−ジオン（１０３ｍｇ、０．２２ミリモル）の撹拌溶液に、予め５分間混合しておいた１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．４８ｍｌ、２．２ミリモル）およびＣＨ_３ＯＨ（０．０４３ｍｌ、１．１ミリモル）を含有する溶液を加えた。反応混合物を既に記載したように後処理（ＥｔＯＡｃ）し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）により精製して、Ｏ−アセチルマレイミド、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（アセトキシ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（７４ｍｇ；７２％）を濃赤色固体として得、これはＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）により均一であった。アセトン−水からの再結晶により、標記化合物を赤色固体として得た。融点：２５０〜２５２℃。
Ｃ_２９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４（０．１ Ｈ_２Ｏ）としての元素分析：
計算値 Ｃ：７２．０６；Ｈ：５．６７；Ｎ：８．６９；
実測値 Ｃ：７１．７２；Ｈ：５．６７；Ｎ：８．２９。
【０１８３】
以下に示す化合物は記載した実施例と類似した方法で製造したものであり、さらに本発明の化合物を説明するものである。以下の実施例において、構造はＮＭＲ、ＭＳおよび／または元素分析により確認した。
【化４７】

【表２】

【０１８４】
【化４８】

実施例４０ ｒ （ Ｒ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ Ｎ ， Ｎ − ジメチルアミノ ） メチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
無水メタンスルホン酸（９４ｍｇ、０．５４ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のキラルアルコール、（Ｒ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）およびピリジン（０．１１ｍｌ、１．３５ミリモル）の撹拌溶液に０℃、１０分間で加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）を加え、この混合物を１０ｍｌずつの３％ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空下での溶媒の除去により、粗メシレート（２０５ｍｇ）が生じ、これはＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３中１％メタノール）により均一であった。この物質を次の工程に直接用いた。
【０１８５】
上記のメシレート（２０５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、４０％ジメチルアミン水溶液（２ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３６時間加熱した。減圧下でのＴＨＦの除去の後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）を残渣に加えた。この混合物を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮により、粗（Ｒ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１５８ｍｇ）を赤色固体として得、これを調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ逆層；水中０．１％ＴＦＡおよび５％ＣＨ_３ＣＮ〜１００％ＣＨ_３ＣＮ勾配）により精製してアミン−ＴＦＡ塩を得て、これをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、希ＫＯＨ水溶液で遊離塩基に変換した。ＭｇＳＯ_４で有機相を乾燥（１５分間）した後に、溶媒を蒸発させて遊離アミン（６０ｍｇ）を１：１ メタノール：ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、エーテル中の無水１Ｎ ＨＣｌを用いてゆっくりｐＨ４〜５の酸性（外部湿気ｐＨ紙）にした。沈殿した塩を濾過し、窒素ブランケット下、乾燥エーテルで洗浄し、次いでＣａＳＯ_４による真空乾燥において一晩乾燥した。ジメチルアミン−ＨＣｌ塩、（Ｒ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン・塩酸塩（４３ｍｇ）を淡赤色固体として得た。融点：２３０℃（分解）。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−アセトン）：δ０．９〜３．５（ｍ，７Ｈ）、３．２０〜３．４２（ｍ，８Ｈ）、４．０５〜４．１８（ｍ，４Ｈ）、７．０２〜７．８０（ｍ，１０Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例４０ ｓ （ Ｓ ）− ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ Ｎ ， Ｎ − ジメチルアミン ） メチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
実施例４０ｒの製造について上に記載したものと同じ方法に従い、（Ｓ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン・塩酸塩（９０ｍｇ；全体収率２７％）を、アルコール、（Ｓ）−３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−ヒドロキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンから、メシレートの形成およびジメチルアミンを用いた置換により製造した。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ０．９２（ｓ 大，１Ｈ）、１．３５（ｓ 大，１Ｈ）、１．６０（ｓ 大，２Ｈ）、１．８５（ｓ 大，１Ｈ）、２．３７〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ 大，２Ｈ）、４．２３（ｓ 大，２Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、９．９２（ｓ 大，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
【化４９】

実施例４１ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ Ｎ − イミダール ） メチレン ）− ヘキサン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍｌ、０．３２ミリモル）を、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３６ミリモル）を乾燥ＣＨＣｌ_３中に含有している撹拌溶液に窒素下、２５℃で滴加した。２０分間の撹拌の後に、反応混合物をＣＨＣｌ_３（１５ｍｌ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥濾過して濃縮した。赤色残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルの短いカラム；ＣＨＣｌ_３次いでＣＨＣｌ_３中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−メタンスルホニルオキシメチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（５３ｍｇ）を赤色固体として得、これはＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＥｔＯＡｃ）により均一であった。
【０１８８】
ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（メタンスルホニルオキシ）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４９ｍｇ、０．０９５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＭＦ中のイミダゾールのナトリウム塩溶液［６０％ＮａＨ（８．７ｍｇ、０．２２ミリモル）をイミダール（１６ｍｇ、０．２４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に加えることにより調製］を窒素下で滴加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いで５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を３％メタノールを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）で希釈した。この混合物を１０ｍｌずつの水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発の後に、粗生成物をシリカゲルの３’’×３’’カラム上に充填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２次いで１％トリエチルアミンを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２中５％メタノールで溶離して、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ−イミダゾール）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２１．５ｍｇ；４６％）を赤色固体として得た。この物質を逆層ＨＰＬＣ（勾配溶離：０．１％ＴＦＡを含有する水中５％ＣＨ_３ＣＮ〜ＣＨ_３ＣＮ）に供して、分析的に純粋な３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（Ｎ−イミダゾール）メチレン）−ヘキサン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１２．４ｍｇ）を赤色固体として得た。融点：２６１〜２６６℃。ＮＭＲ。ＨＲＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２［Ｍ＋１］に対する計算値：４９０．２２４４；実測値：４９０．２２４２。
【０１８９】
以下に示す化合物は本明細書中に記載した実施例に類似した方法で製造したものであり、これらはさらに本発明の化合物を説明するものである。以下の実施例において、化合物の構造はＮＭＲ、ＭＳ、および／または元素分析により確認した。
【化５０】

【表３】

【０１９０】
【化５１】

実施例５０ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ プロピルチオプロピル ））− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １Ｈ − ピロール − ２ ， ５ − ジオン
０℃で撹拌したＮ−（３−アセトキシプロピル）−インドール（１０２ｇ、０．４７モル）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０Ｌ）溶液に、塩化オキサリル（４３．０４ｍｌ、０．４９４モル、１．０５当量）を滴加した。１５分後、氷浴を除去した。反応混合物を３時間撹拌しながら周囲温度に暖めた。揮発性物質を真空下で除去して紫紅色固体を得、これを窒素下で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０Ｌ）中に再溶解した。勢いよく撹拌しながら、Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−インドール−３−酢酸（１２９．２５ｇ、０．４７モル）、次いで素早くトリエチルアミン（１３０．６ｍｌ、０．９４モル、２当量）を加えた。１６時間後、反応液を濃縮してフラッシュ・クロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）により精製した。主な着色分画を濃縮して無水物（１０１ｇ；収率４０％）、２−［１−（３−アセトキシプロピル）−３−インドリル］−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル］−フラン−１，４−ジオンを赤色結晶性固体として得た。ＭＳ。
【０１９１】
ＢＯＣ保護された無水物（７．４ｇ、１４ミリモル）に、エタンチオール（１ｍｌ、１４ミリモル）を含有しているトリフルオロ酢酸（２７ｍｌ、３５０ミリモル）を撹拌しながら加えた。１時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３の間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して粗脱ブロック化無水物を赤色半固体として得た。残渣を短いシリカパッドに適用し、ヘキサン、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。着色バンドをシリカから酢酸エチルを用いて溶離し、真空下で乾燥して、精製された脱ブロック化無水物、２−［１−（アセトキシプロピル）−３−インドリル］−３−（３−インドリル）−フラン−１，４−ジオン（５．７ｇ、収率５７％）を赤色固体として得た。ＭＳ。
【０１９２】
脱ブロック化無水物（３．０ｇ、７ミリモル）の撹拌した無水ＤＭＦ（１２５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（４２０ｍｇ、１０．５ミリモル、鉱油中６０％）を室温で加えた。鮮橙色から青紫色への色の変化が直ちに観察された。３０分後に、３等量の酢酸３−ブロモプロピルを素早く加えた。反応液を７５℃に加熱し、これは徐々に橙色に戻った。６時間後、ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーカラムに適用して３：２ヘキサン／酢酸エチルで溶離した。主な赤色バンドを集め、溶媒を除去してアルキル化無水物、２，３−ビス［１−（３−アセトキシプロピル）−３−インドリル］−フラン−１，４−ジオン（１．３２ｇ；３６％）を赤色固体として得た。ＭＳ。
【０１９３】
２，３−ビス［１−（３−アセトキシプロピル）−３−インドリル］−フラン−１，４−ジオン（１．３２ｇ、２．５２ミリモル）を無水エタノール（１２５ｍｌ）に撹拌しながら懸濁し、５Ｎ ＫＯＨ（１２５ｍｌ）で処理した。１６時間撹拌した後に、反応混合物を１２６ｍｌに濃縮した。赤色固体が沈殿するまで残渣をゆっくり酸性（５Ｎ ＨＣｌ）にした。沈殿物を濾過し、真空オーブン中、６０℃で乾燥して無水アルコール（１．１ｇ；９９％）を赤色粉末として得た。
【０１９４】
アルコール無水物（１．１ｇ、２．４７ミリモル）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に、窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解した。１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン（５．２２ｍｌ、２４．７ミリモル、１０当量）およびメタノール（０．５０ｍｌ、１２．４ミリモル、５当量）の予め混合した溶液を加えた。反応液を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去した。この残渣に、アセトン（１００ｍｌ）および過剰なＣｓＦ（約５００ｍｇ）を加えた。４時間撹拌した後に、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５×）、食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮してビスインドリルマレイミド、３，４−ビス［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．０ｇ；収率９１％）を赤色粉末として得た。全体収率は２工程に対して９０％であった。ＭＳ。
【０１９５】
３，４−ビス［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．０ｇ；２．２５ミリモル）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）中に窒素下、 周囲温度で溶解した。ＣＢｒ_４（２．０９ｇ、６．３ミリモル、２．８当量）およびトリフェニルホスフィン（２．８３ｇ、１０．８ミリモル、４．８当量）を共に反応容器に加えた。この混合物を１６時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮してシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）により精製した。所望の生成物は１つの主な赤色バンドとして溶離した。この分画からの溶媒の除去により、ジブロモ化合物、３，４−ビス［１−（３−ブロモプロピル）−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８７６ｍｇ；収率６８％）を赤色粉末として得た。
【０１９６】
ジブロモ化合物（４７．８ｍｇ、０．０８４ミリモル）を周囲温度で撹拌しながらアセトンに溶解した。過剰な硫化ナトリウム９水和物（２２９ｍｇ、０．９５ミリモル、１１．３当量）を加えた。異成分からなる混合物を一晩撹拌した。次いでアセトンを真空下で除去した。残渣を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記生成物（３５．５ｍｇ；収率９４％）を赤橙色固体として得た。ＭＳ。
【０１９７】
【化５２】

実施例５１ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ ヒドロキシ ） メチレン ） ペンタン ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン
１，５−ジヨード−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン）−ペンタン（７．３ｇ、１２ミリモル）およびビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（４．２１ｇ、１２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液を、乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（１６．０６ｇ、４９．３ミリモル）の懸濁液に、窒素下、５５℃で勢いよく撹拌しながら注射器ポンプにより４８時間で加えた。さらに２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して青紫色油状物を得た。この油状物をシリカプラグに通し、４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離した。溶離物を還元して大環状化合物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチレン）ペンタニル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（４．５ｇ；収率５５％）を紫紅色固体として得た。
【０１９８】
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチレン）ペンタニル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（４．２ｇ、６．２ミリモル）のエタノール（３００ｍｌ）懸濁液に、５Ｎ ＫＯＨ（３００ｍｌ）を加えた。この反応液を撹拌しながら４８時間還流（８６℃）し、室温に冷却し、エタノールを真空下で除去した。濃縮物を５Ｎ ＨＣｌ（３２５ｍｌ）でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチルで抽出し、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濃縮して無水物、３，４−ビス［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）ペンタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−２，５−ジオン（２．６ｇ；収率１００％）を残渣として得た。
【０１９９】
無水物、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）ペンタニル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−フラン−２，５−ジオン（２．６ｇ、６．２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、メタノール（１．２５ｍｌ、３１ミリモル）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１３．１ｍｌ、６２ミリモル）の溶液を加えた。３６時間加熱（５５℃）した後に、反応液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。酸洗液はある種の固体を含有しており、これをクロロホルムで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して青紫色残渣を得た。この残渣を短いシリカプラグに適用し、２〜１０％ＭｅＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離した。主生成物を含有する分画を真空下で濃縮して、標記アルコール、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）ペンタニル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（６５０ｍｇ（２５％））を紫紅色固体として得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ０．７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．４（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
【化５３】

実施例５２ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ メタンスルホニルオキシ ） メチレン ） ペンタン ）− １ ’’， ５ ’’− イル ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（ヒドロキシメチレン）ペンタン−１’’，５’’−イル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（３３４１２０）（６５０ｍｇ、１．５ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）溶液に、無水メタンスルホン酸（４００ｍｇ、２．２９ミリモル）、次いで過剰なピリジン（３７０ｍｌ、４．５８ミリモル）を加えた。周囲温度で１６時間後に、反応混合物を短いシリカプラグに直接適用し、０〜７％ＭｅＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離した。着色分画を真空下で濃縮してメシレート、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（メタンスルホニルオキシ）メチレン）ペンタン）−１’’，５’’−イル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（５０１ｍｇ；収率６７％）を青紫色固体として得た。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ０．８９（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
【化５４】

実施例５３ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ アミノメチレン ） ペンタン − １ ’’， ５ ’’− イル ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
メシレート、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（メタンスルホニルオキシ）メチレン）ペンタン）−１’’，５’’−イル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を含有する密閉試験管反応容器中に、ＮＨ_４ＯＨ（３３％水溶液、１０ｍｌ）を加え、反応試験管を密閉し、加熱（６０℃）した。４８時間後、反応混合物を冷却し、シリカゲルプラグで、酢酸エチル次いでアセトンを用いて溶離した。アセトン分画を真空下で還元して赤茶けた固体を得た。この残渣の一部を、逆層ゲル濾過ＨＰＬＣ（８５％ＭｅＣＮ／水、０．０１％ＴＦＡ）を用いて精製する。純粋な分画をプールし、濃縮して赤色固体を得る。次いでこの固体を酢酸エチル／０．１Ｎ ＮａＯＨの間に分配する。有機層を濃縮して遊離塩基を残渣として得た。この残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（２ｍｌ、エーテル中１．０Ｍ）で１時間処理した。反応液を真空下で濃縮して標記化合物（２８．５ｍｇ；１３％）を紫紅色固体として得、これはＨＰＬＣ分析により＞９５％純粋である。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｂｒ，３Ｈ）、１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
【化５５】

実施例５４ ３ ， ４ −［（ Ｎ ， Ｎ ’− １ ， １ ’−（ ３ ’’−（ Ｎ ， Ｎ −（ ジメチルアミノ ） メチレン ） ペンタニル ）− ビス −（ ３ ， ３ ’− インドリル ）］− １ （ Ｈ ）− ピロール − ２ ， ５ − ジオン・塩酸塩
標記化合物は、ジメチルアミン（４０％水溶液、５ｍｌ）を用いてメシレート、３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（３’’−（メタンスルホニルオキシ）メチレン）ペンタニル）−ビス−（３，３’−インドリル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン（１１０ｍｇ、０．２ミリモル）を置換し、次いで塩酸塩に変換して標記化合物（２８ｍｇ；収率２６％）を得ることにより塩酸塩として製造した。ＭＳ。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｂｒ，３Ｈ）、１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
以下の化合物は類似の方法で製造するものであり、これらは本発明の化合物をさらに説明するものである。
【化５６】

【表４】

【表５】

【０２０４】
【化５７】

【表６】

【０２０５】
【化５８】

【表７】

【０２０６】
既に記載したように、本発明の化合物は強力なプロテインキナーゼＣ阻害物質である。この化合物は他のキナーゼと比較してプロテインキナーゼＣに対して選択的である。
【０２０７】
プロテインキナーゼＣを選択的に阻害する本発明の化合物の能力を、カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼアッセイ、カゼインプロテインキナーゼＩＩアッセイ、ｃＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットアッセイおよびプロテイン−チロシンキナーゼアッセイにおいて測定した。
【０２０８】
カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼアッセイ （ Ｃ ａ Ｍ ）
カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼアッセイはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ３： ８１８−８３１ （１９８３）中に開示されている。このアッセイ成分は全容量２５０μｌにおいて、５５ｍＭ ＨＥＰＥＳ （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸）、ｐＨ７．５、２．７５ｍＭジチオトレイトール、２．２ｍＭ ＥＧＴＡ （エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸、ブランク緩衝液中で用いる）、１．１ｍＭ塩化カルシウム（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（対照緩衝液中で用いる）、１０ｍＭ塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）、２００μｇ／ｍｌヒストン型ＨＬ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）、１０μｌ ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質および３０μＭ（γ３２Ｐ）ＡＴＰ（ＤｕＰｏｎｔ）である。反応は、カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ラット脳ホモジネートから単離）の添加により開始し、室温で１０分間インキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸（Ａｍｒｅｓｃｏ）（０．５ｍｌ）、次いで１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（１００μｌ）の添加により停止する。沈殿物を真空濾過によりグラスファイバー上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。
【表８】

【０２０９】
カゼインプロテインキナーゼ ＩＩ アッセイ （ ＣＫ −ＩＩ）
カゼインプロテインキナーゼＩＩアッセイはＮｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．， １３： ８２９−８３６ （１９８８）に開示されている。アッセイ成分は、全容量２５０μｌにおいて、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭフッ化ナトリウム、５０ｍｇ／ｍｌカゼイン（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）、１０ｍＭ塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）、１０μｌ ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質および３０μｍ（γ−３２Ｐ）ＡＴＰ（ＤｕＰｏｎｔ）である。反応の開始は、カゼインプロテインキナーゼＩＩ（ラット脳ホモジネート）の添加により行われ、室温で１０分間インキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸（Ａｍｒｅｓｃｏ）（０．５ｍｌ）、次いで１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（１００μｌ）の添加により停止する。沈殿物を真空濾過によりグラスファイバーフィルター上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。
アッセイ成分（添加順）：
１７５μｌ 緩衝液
１０μｌ ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質
２５μｌ ＡＴ３２Ｐ（３００μＭ塩化マグネシウム中）
４０μｌ 酵素（未希釈）
緩衝液は以下のように調製した：

【０２１０】
ｃ ＡＭＰ − 依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットアッセイ （ ＰＫＡ ）
アッセイ成分は、全容量２５０μｌにおいて、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）緩衝液（ｐＨ７．５）、２００μｇ／ｍｌヒストン型ＨＬ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）、１０ｍＭ塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）、１０μｌ ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質および３０μｍ（γ−３２Ｐ）ＡＴＰ（ＤｕＰｏｎｔ）である。反応は、ウシ心臓ｃＡＭＰ−依存性キナーゼ触媒サブユニット（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）の添加により開始し、１０分間３０℃にインキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸（Ａｍｒｅｓｃｏ）（０．５ｍｌ）、次いで１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）（１００μｌ）の添加により停止する。沈殿物をＴＯＭＴＥＣ^ＴＭを用いて真空濾過によりグラスファイバーフィルター上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。このアッセイは、いかなるリン脂質またはジアシルグリセロールもアッセイにおいて用いないことおよびヒストン基質がｃＡＭＰ−依存性触媒サブユニット酵素に特異的であることを除いてプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）酵素アッセイと同じように行う。
【０２１１】
プロテインチロシンキナーゼアッセイ （ｓｒｃ）
アッセイ成分は以下の通りである：
１０μｌ レイチド（Ｒａｙｔｉｄｅ）
１０μｌ キナーゼ
４μｌ ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質
６μｌ ２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）
１０μｌ ＡＴ３２Ｐ
このアッセイはＯｎｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．Ｃａｔ． ＃ＰＫ０２およびＰＫ０３（１９９０）が開示している。
【０２１２】
驚くべきことに、さらに本発明の化合物はアイソザイム−選択性阻害物質であり、すなわち、本発明の化合物はプロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイムを選択的に阻害する。このアイソザイム選択性をＰＫＣ酵素アッセイにおいて測定した。
【０２１３】
ＰＫＣ酵素アッセイ
ＰＫＣ酵素＝α、βＩ、βＩＩ、γ、δ、ε、ηおよびζ。
全容量２５０μｌのアッセイ成分は以下の通りである：１２０μｇ／ｍｌホスファチジルセリン（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）および酵素を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（ｐＨ７．５）中で最大活性まで活性化するに十分なジアシルグリセロール（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）、α、β−１、β−２およびγ酵素のみをアッセイするための９４０μＭ塩化カルシウム（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）、全ての酵素のために１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）および３０μＭ（γ−３２Ｐ）ＡＴＰ（ＤｕＰｏｎｔ）からなる小胞。全ての酵素について、ヒストン型ＨＬ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）またはミエリン塩基性タンパク質を基質として用いる。アッセイはプロテインキナーゼＣ酵素の添加により開始し、３０℃で１０分間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸（Ａｍｒｅｓｃｏ）（０．５ｍｌ）、次いで１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（１００μｌ）の添加により停止する。沈殿物をＴＯＭＴＥＣ^ＴＭ濾過系を用いて真空濾過によりグラスファイバーフィルター上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。
【０２１４】
表９は上記のアッセイにおける代表的化合物のＰＫＣ選択性を示す。
【表９】

【０２１５】
本発明の化合物はプロテインキナーゼＣを１００μｍ以下のＩＣ_５０値で阻害する。さらに、本発明の化合物はβ−１およびβ−２プロテインキナーゼＣアイソザイムを選択的に阻害し、これらアイソザイムについて１０μｍ以下のＩＣ_５０値を有する。
【０２１６】
プロテインキナーゼＣの阻害物質として、本発明の化合物はプロテインキナーゼＣがその病理において役割を示している病気の治療の際に有用である。当分野で認められている病気には、次の病気が含まれる：真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、アルツハイマー病、皮膚科学的疾患および癌。
【０２１７】
プロテインキナーゼＣ阻害物質は、炎症反応、例えば好中球酸化的バースト、Ｔ−リンパ球におけるＣＤ３下方調節およびホルボール誘導性足水腫をブロックすることが示されている。Ｔｗｏｅｍｙ，Ｂ．ら， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７１： １０８７−１０９２ （１９９０）； Ｍｕｌｑｕｅｅｎ，Ｍ．Ｊ．ら， Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ３７： ８５−８９ （１９９２）。従って、ＰＫＣの阻害物質として、本発明の化合物は炎症を治療する際に有用である。
【０２１８】
プロテインキナーゼＣ活性は中枢神経系の機能において中心的役割を果たす。Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｐ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １２： ４２５−４３２ （１９８９）。さらに、プロテインキナーゼＣ阻害物質は、病巣および中枢虚血性脳損傷および脳水腫において見られる損傷を予防することが示されている。Ｈａｒａ，Ｈ．ら， Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． １０： ６４６−６５３ （１９９０）； Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．ら， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ５９４： ２９０−２９４ （１９９２）。最近、プロテインキナーゼＣは、アルツハイマー病に関与することが測定されている。Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３： １４０７−１４１３ （１９９３）。従って、本発明の化合物はアルツハイマー病および虚血性脳損傷を治療する際に有用である。
【０２１９】
プロテインキナーゼＣ活性は細胞増殖、腫瘍増進および癌と関連がある。Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｂ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ Ｓｅｌ． Ｃａｎｃｅｒ １： ２５−７３ （１９９１）。Ａｈｍａｄら， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ： ４３ ８５８−８６２ （１９９３）。プロテインキナーゼＣ阻害物質が、動物における腫瘍増殖を予防する際に有効であることが知られている。Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．ら， Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４３： ８５１−８５６ （１９８９）； Ａｋｉｎａｇａｋａ，Ｓ．ら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５１： ４８８８−４８９２ （１９９１）。さらに本発明の化合物は多薬物逆転（ＭＤＲ）物質として作用し、他の化学療法薬と共に投与した場合にそれらを有効な化合物にする。
【０２２０】
さらにプロテインキナーゼＣ活性は心臓血管疾患において重要な役割を果たす。脈管構造において上昇したプロテインキナーゼＣ活性は、血管収縮の上昇および高血圧を引き起こすことが示された。既知のプロテインキナーゼＣ阻害物質はこの上昇を予防する。Ｂｉｌｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．ら， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２５２： ５２６−５３０ （１９９０）。プロテインキナーゼＣ阻害物質は好中球の酸化的バーストの阻害を示すから、プロテインキナーゼＣ阻害物質は心臓血管性虚血の治療および虚血後の心臓機能の改善において有用である。Ｍｕｉｄ，Ｒ．Ｅ．ら， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２９３： １６９−１７２ （１９９０）； Ｓｏｎｏｋｉ，Ｈ．ら， Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ Ｊｕｎｋａｎ ３７： ６６９−６７４ （１９８９）。血小板機能におけるプロテインキナーゼＣの役割も調べられており、上昇したプロテインキナーゼＣレベルがアゴニストに対する応答の上昇と相関することが示された。Ｂａｓｔｙｒ ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４２： （Ｓｕｐｐｌ．１） ９７Ａ （１９９３）。ＰＫＣは微小血管透過性の血小板活性因子調節における生化学的経路に関与している。Ｋｏｂａｙａｓｈｉら， Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓ．Ｓｏｃ．， Ｈ１２１４−Ｈ１２２０ （１９９４）。強力なプロテインキナーゼＣ阻害物質は、血小板におけるアゴニスト−誘導性凝集に影響を与えることが示された。Ｔｏｕｌｌｅｃ，Ｄ．ら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６６： １５７７１−１５７８１ （１９９１）。また、プロテインキナーゼＣ阻害物質はアゴニスト−誘導性平滑筋細胞増殖をブロックする。Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．およびＳａｓａｋｉ，Ｙ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １５８： １０５−１０９ （１９８９）。従って、本発明の化合物は心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化および再狭窄を治療する際に有用である。
【０２２１】
さらに、プロテインキナーゼＣの例外的な活性は、皮膚科学的疾患、例えば乾癬に関与している。Ｈｏｒｎ，Ｆ．ら， Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ８８： ２２０−２２２ （１９８７）； Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．およびＥｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ，Ｄ．， Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １２４： ５４２−５４６ （１９９１）。乾癬は、ケラチン生成細胞の異常な増殖を特徴とする。既知のプロテインキナーゼＣ阻害物質は、ＰＫＣ阻害物質としてのそれらの有効性に匹敵する様式でケラチン生成細胞増殖を阻害することが示された。Ｈｅｇｅｍａｎｎ，Ｌ．ら， Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．， ２８３： ４５６−４６０ （１９９１）； Ｂｏｌｌａｇ，Ｗ．Ｂ．ら， Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １００： ２４０−２４６ （１９９３）。従って、ＰＫＣの阻害物質としての本発明の化合物は、乾癬を治療する際に有用である。
【０２２２】
プロテインキナーゼＣは、糖尿病のいくつかの異なる態様に関係している。プロテインキナーゼＣの過剰な活性は、インスリンシグナル化の欠陥に関与しており、ゆえにＩＩ型糖尿病において見られるインスリン耐性に関与している。Ｋａｒａｓｉｋ，Ａ．ら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６５： １０２２６−１０２３１ （１９９０）； Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｓ．ら， Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ １０４： ２０６−２１２ （１９９１）； Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｅ．ら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６８： ６３３８−６３４７ （１９９３）。さらに研究は、高血糖条件に暴露した場合に糖尿病合併症に感受性であることが知られている組織におけるプロテインキナーゼＣ活性の顕著な上昇を示した。Ｌｅｅ，Ｔ．−Ｓ．ら， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ８３： ９０−９４ （１９８９）； Ｌｅｅ，Ｔ．−Ｓ．ら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８６： ５１４１−５１４５ （１９８９）； Ｃｒａｖｅｎ，Ｐ．Ａ．およびＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ，Ｆ．Ｒ．， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， ８３： １６６７−１６７５ （１９８９）； Ｗｏｌｆ，Ｂ．Ａ．ら， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ８７： ３１−３８ （１９９１）； Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ，Ｂ．ら， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， ８７： １６４３−１６４８ （１９９１）。
【０２２３】
さらに本発明の化合物はアイソザイム選択的である。化合物はプロテインキナーゼＣアイソザイム、すわなちα、γ、δ、ε、ζおよびηと比較してプロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイムを選択的に阻害する。通常は、本発明の化合物は、ＰＫＣアッセイにおいて測定した場合に、ＰＫＣβ−１またはβ−２アイソザイムを阻害するに必要な用量とαプロテインキナーゼＣアイソザイムの等しい阻害に必要な用量において最小１０倍の差異を示す。従って、本発明の化合物はプロテインキナーゼＣのβ−１およびβ−２アイソザイムをはるかに低い濃度で阻害し、他のＰＫＣアイソザイムの阻害は最小限である。このアイソザイム選択性を、代表的化合物について表１０に示す。
【表１０】

【０２２４】
この選択性のために、本発明の化合物はプロテインキナーゼＣアイソザイムβ−１またはβ−２が関連する病状を治療する際に特に有用である。例えば、糖尿病において見られる血液グルコース濃度の上昇は、血管組織においてβ−２アイソザイムのアイソザイム−特異的な上昇を導く。Ｉｎｏｇｕｃｈｉら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８９： １１０５９−１１０６５ （１９９２）。ヒト血小板におけるβアイソザイムの糖尿病−関連の上昇は、アゴニストに対するそれらの改変された応答に相関している。Ｂａｓｔｙｒ ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２： （Ｓｕｐｐｌ １） ９７Ａ （１９９３）。ヒトビタミンＤレセプターは、プロテインキナーゼＣβにより選択的にリン酸化されることが示された。このリン酸化は、レセプターの機能における改変に関係している。Ｈｓｉｅｈら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８８： ９３１５−９３１９ （１９９１）； Ｈｓｉｅｈら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６８： １５１１８−１５１２６ （１９９３）。さらに、最近の研究は、β−２アイソザイムが赤白血病細胞増殖を担っており、αアイソザイムがこれらの同じ細胞における巨核球分化に関与していることを示した。Ｍｕｒｒａｙら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６８： １５８４７−１５８５３ （１９９３）。
【０２２５】
式Ｉで示される化合物を、好ましくは投与の前に製剤化する。従って、本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物および１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤である。
【０２２６】
本発明の医薬製剤は既知の方法により、周知の容易に入手可能な成分を用いて製造する。本発明の組成物を調製するに際し、活性成分を、通常は担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体内に入れても良い。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は固体、半固体または液体物質であってよく、活性成分に対してビヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する。すなわち、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液状媒質中）、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態とすることができる。
【０２２７】
好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後に、活性成分を瞬時的、持続的または遅延的に供給するように製剤化することができる。本発明の組成物は、各投薬が約１〜約５００ｍｇ、より普通には約５〜約３００ｍｇの活性成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化するのが好ましい。しかし、投与される治療的投薬量は、治療しようとする病状、投与する化合物の選択、選択された投与経路を含む関連の状況に照らして医師により決定されるであろうことは理解されよう。従って、上記の用量範囲は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定しようとするものではない。「単回投薬形態」の用語は、ヒト被験者および他の動物用の１回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決めた量の活性物質を適当な医薬担体と共に含有している。
【０２２８】
上記の製剤に加えて、本発明の化合物を局所的に投与してもよい。局所用製剤は軟膏、クリームおよびゲルである。
【０２２９】
通常、軟膏は（１）油性基剤、すなわち不揮発性油または炭化水素、例えば白色ワセリンもしくは鉱油からなるものまたは（２）吸湿性基剤、すなわち無水物質または水を吸収し得る物質、例えば無水ラノリンからなるもののどちらかを用いて製造する。通常、油性または吸湿性基剤の形成の後に、活性成分（化合物）を所望の濃度が得られる量に加える。
【０２３０】
クリームは油／水乳濁液である。これらは、不揮発性油、炭化水素など、例えばワックス、ワセリン、鉱油などを含有するのが普通である油相（内部相）および水およびあらゆる水可溶性物質、例えば加えられた塩を含有する水相（連続相）からなる。２相は、乳化剤、例えば表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；親水性コロイド、例えばアカシアコロイド状粘土、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）等の使用により安定化される。乳濁液が形成した時点で、活性成分（化合物）を所望の濃度を達成する量に加えるのが普通である。
【０２３１】
ゲルは油性基剤、水または乳濁液−懸濁液基剤からの基剤選択物を含む。基剤中にマトリックスを形成するゲル化剤をこの基剤に加え、その粘度を上昇させる。ゲル化剤の例はヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。活性成分（化合物）を、ゲル化剤の添加前の時点で所望の濃度で製剤に加えるのが普通である。
【０２３２】
局所用製剤中に導入される化合物の量は限定されず；その濃度は、所望の量の化合物を供給するであろう量での罹患組織範囲への製剤の容易な適用を可能にするに十分な範囲でありさえすればよい。
【０２３３】
罹患組織に適用されるであろう局所用製剤の通常の量は、罹患組織の大きさおよび製剤中の化合物濃度に依存するであろう。通常、製剤は約１〜約５００μｇ（化合物）／ｃｍ^２（罹患組織）を与える量で罹患組織に適用される。好ましくは、化合物の適用量は約３０〜約３００μｇ／ｃｍ^２を範囲とし、より好ましくは約５０〜約２００μｇ／ｃｍ^２であり、最も好ましくは約６０〜約１００μｇ／ｃｍ^２である。
【０２３４】
以下に製剤例を挙げるが、これらは説明のために挙げるものであって、いかなる意味においても本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０２３５】
製剤例１
以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する：
【表１１】

上記の成分を混合し、４６０ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０２３６】
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を調製する：
【表１２】

各成分を混合し、打錠して各重量６６５ｍｇの錠剤を得る。
【０２３７】
製剤例３
以下の成分を含むエアゾル溶液を調製する：
【表１３】

活性化合物をエタノールと混合する。この混合物をプロペラント２２の一部に添加し、−３０℃に冷却し、そして充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス・スチール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に装着する。
【０２３８】
製剤例４
各々が活性成分を６０ｍｇ含有している錠剤を以下のように製造する：
【表１４】

活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後に錠剤製造機で圧縮し、各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０２３９】
製剤例５
以下の様に、各々、薬物を８０ｍｇ含有するカプセルを調製する：
【表１５】

活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、２００ｍｇの量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０２４０】
製剤例６
以下の様に、各々、活性成分を２２５ｍｇ含有する坐剤を調製する：
【表１６】

活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、必要最小限の加熱により予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を表示容量２ｇの坐剤型に注ぎ、冷却する。
【０２４１】
製剤例７
以下の様に、各々、５ｍｌ用量当たり薬物を５０ｍｇ含有する懸濁液を調製する：
【表１７】

薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香味剤および着色剤を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分量の水を加えて、所望の量を得る。
【０２４２】
製剤例８
以下の様に、静脈内用製剤を調製する：
【表１８】

上記の成分の溶液を、治療を必要とする被験者に１ｍｌ／分の速度で静脈内投与する。

Claims (5)

1. 以下の式で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物：
   

   

   ［式中、
   Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、−アリール−、−アリール(ＣＨ_２)_ｍＯ−、−複素環−、−複素環−(ＣＨ_２)_ｍＯ−、−融合した二環−、−融合した二環−(ＣＨ_２)_ｍＯ−、−ＮＲ_３−、−ＮＯＲ_３−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
   ＸおよびＹは独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはＸ、ＹおよびＷが一緒になって−(ＣＨ_２)_ｎ−ＡＡ−を形成し；
   Ｒ_１は独立して水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ_４Ｒ_５、または−ＮＨＣＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)であり；
   Ｒ_２は水素、ＣＨ_３ＣＯ−、ＮＨ_２、またはヒドロキシであり；
   Ｒ_３は水素、(ＣＨ_２)_ｍアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ_２、−ＳＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、−ＳＯ_２(ＮＲ_４Ｒ_５)、または−ＳＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)であり；
   Ｒ_４およびＲ_５は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；
   ＡＡはアミノ酸残基であり；
   ｍは独立して０、１、２、または３であり；そして
   ｎは独立して２、３、４、または５である］。
2. Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、−アリール−、−複素環−、−融合した二環−、−ＮＲ_３−、−ＮＯＲ_３−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であり;
   ＸおよびＹが独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはＸ、ＹおよびＷが一緒になって−(ＣＨ_２)_ｎ−ＡＡ−を形成し；
   Ｒ_１が独立して水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)_２、または−ＮＨＣＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)であり；
   Ｒ_２が水素、ＣＨ_３ＣＯ−、ＮＨ_２またはヒドロキシであり；
   Ｒ_３が水素、(ＣＨ_２)_ｍアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ_２、−ＳＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、−ＳＯ_２(ＮＲ_４Ｒ_５)、または−ＳＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)であり；
   Ｒ_４およびＲ_５が独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し;
   ＡＡがアミノ酸残基であり；
   ｍが独立して０、１、２または３であり；そして
   ｎが独立して１、２、３、４または５である、請求項１記載の化合物。
3. (Ｒ)−３,４−[(Ｎ,Ｎ^'−１,１^'−((２^''−エトキシ)−３^'''(Ｏ)−４^'''−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(３,３^'−インドリル)]−１(Ｈ)−ピロール−２,５−ジオン、(Ｓ)−３,４−[(Ｎ,Ｎ^'−１,１^'−((２^''−エトキシ)−３^'''(Ｏ)−４^'''−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(３,３^'−インドリル)]−１(Ｈ)−ピロール−２,５−ジオンからなる群から選択される化合物、その混合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
4. (Ｓ)−３,４−[(Ｎ,Ｎ^'−１,１^'−((２^''−エトキシ)−３^'''(Ｏ)−４^'''−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(３,３^'−インドリル)]−１(Ｈ)−ピロール−２,５−ジオンである化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
5. 真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患および癌からなる群から選ばれるプロテインキナーゼＣが関与する疾患を処置するための医薬製剤であって、活性成分として請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤、担体または希釈剤と共に含有する医薬製剤。