JP3581731B2 - プロテインキナーゼc阻害物質 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、プロテインキナーゼCを強力に阻害する新規なビス−インドールマレイミド大環状誘導体、該誘導体の製造方法、および該誘導体を活性成分として含有する医薬製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
プロテインキナーゼC(PKC)は、セリン/トレオニンキナーゼとして作用する密接に関連した酵素のファミリーからなる。プロテインキナーゼCは、細胞−細胞信号、遺伝子発現ならびに細胞分化および増殖の制御において重要な役割を果たしている。現在、組織分布、酵素特異性および調節において異なるPKCの少なくとも10個の既知のアイソザイムが存在する。Nishizuka Y. Annu.Rev. Biochem. 58: 31−44 (1989); Nishizuka Y. Science 258: 607−614 (1992)。プロテインキナーゼCアイソザイムは、長さが592〜737個のアミノ酸の範囲の単一ポリペプチド鎖である。アイソザイムは、リンカーペプチドにより結合された調節ドメインおよび触媒ドメインを含む。さらに調節および触媒ドメインを定常および可変領域にさらに分けることができる。プロテインキナーゼCの触媒ドメインは他のプロテインキナーゼにおいて見られる触媒ドメインに非常に類似しているが、調節ドメインはPKCアイソザイムに独特のものである。PKCアイソザイムはその群中、アミノ酸レベルで40〜80%相同を示す。しかし、1個のアイソザイムの異種間の相同は通常は97%より大きい。
【0003】
プロテインキナーゼCは、膜リン脂質、カルシウムおよびある種の膜脂質、例えばホスホリパーゼの活性に反応して遊離するジアシルグリセロールを含む多くの因子によりアロステリックに調節される膜結合性酵素である。Bell,R.M.およびBurns,D.J., J.Biol.Chem. 266: 4661−4664 (1991); Nishizuka,Y. Science 258: 607−614 (1992)。プロテインキナーゼCアイソザイム、α、β−1、β−2およびγは、完全な活性化のために膜リン脂質、カルシウムおよびジアシルグリセロール/ホルボールエステルを必要とする。PKCのδ、ε、η、およびθ型はそれらの活性化の様式においてカルシウム非依存性である。PKCのζおよびλ型はカルシウムおよびジアシルグリセロールの両方に非依存性であり、それらの活性化に膜リン脂質のみを必要とすると考えられている。
【0004】
1または2個のプロテインキナーゼCアイソザイムのみが、特定の疾患状態に関与しているであろう。例えば、糖尿病において見られる血中グルコース濃度の上昇は血管組織におけるβ−2アイソザイムのアイソザイム特異的上昇を導く。Inoguchiら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89: 11059−11065 (1992)。ヒト血小板におけるβアイソザイムの糖尿病関連の上昇は、アゴニストに対するそれらの改変された応答に相関している。Bastyr III,E.J.およびLu,J. Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993)。ヒトビタミンDレセプターはプロテインキナーゼCβにより選択的にリン酸化されることが示されている。このリン酸化はレセプターの機能における改変と関連している。Hsiehら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88: 9315−9319 (1991); Hsiehら, J.Biol.Chem. 268: 15118−15126 (1993)。さらに、最近の研究は、β−2アイソザイムが赤白血病細胞増殖を担い、αアイソザイムはこれら同じ細胞における巨核球分化に関与することを示している。Murrayら, J.Biol.Chem. 268: 15847−15853 (1993)。
【0005】
プロテインキナーゼCアイソザイムの偏在する性質および生理学におけるそれらの重要な役割は、非常に選択的なPKC阻害物質を生み出すための動機を提供する。疾患状態に対するある種のアイソザイムの関連を示す証拠があるとすれば、他のPKCアイソザイムおよび他のプロテインキナーゼに比較して1または2のプロテインキナーゼCアイソザイムに選択的な阻害化合物は優れた治療薬であると仮定するのは妥当である。このような化合物はそれらの特異性により、比較的大きな効力および比較的低い毒性を示すはずである。
【0006】
微生物インドーロカルバゾール、スタウロスポリン(staurosporine)は、酵素の触媒ドメインと相互作用するプロテインキナーゼCの強力な阻害物質である。Tamaokiら, Biochem.Biophys.Res.Commun. 135: 397−402 (1986); Grossら, Biochem.Pharmacol. 40: 343−350 (1990)。しかし、この分子および密接に関連した化合物の治療的有用性は、他のプロテインキナーゼと比較したプロテインキナーゼCへの特異性の欠失により限定されている。Ruegg,U.T.およびBurgess,G.M., Trends Pharmacol.Sci. 10: 218−220 (1989)。選択性のこの欠失はこのクラスの分子における容認できない毒性の結果を与える。
【0007】
スタウロスポリンに関連した別のクラスの化合物、ビスインドールマレイミドが最近の研究の焦点である。Davisら, FEBS Lett. 259: 61−63 (1989); Twoemyら, Biochem.Biophys.Res.Commun. 171: 1087−1092 (1990); Toullecら, J.Biol.Chem. 266: 15771−15781 (1991); Davisら, J.Med.Chem. 35: 994−1001 (1992); Bitら, J.Med.Chem. 36: 21−29 (1993)。これら化合物の一部は他のプロテインキナーゼに比較してプロテインキナーゼCへの選択性を示している。
【0008】
プロテインキナーゼCに対する特異性を示す化合物が発見されているが、アイソザイム選択性に関してはほとんど知られていない。例えば、スタウロスポリンのアイソザイム選択性の分析は、他のアイソザイムに比較してζアイソザイムの乏しい阻害を除いてアイソザイム選択性をほとんど示していない。McGlynnら, J.Cell.Biochem. 49: 239−250 (1992); Ward,N.E.およびO’Brian,C.A., Molec.Pharmacol. 41: 387−392 (1992)。PKC選択性化合物、3−[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−インドール−3−イル]−4−(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンの研究は、カルシウム依存性アイソザイムに対するわずかな選択性を示す。Toullecら, J.Biol.Chem. 266: 15771−15781 (1991)。この化合物の後の研究は、β−1およびβ−2アイソザイムと比較してαに対していかなる差異も観察しなかったかあるいはわずかな選択性を観察した。Martiny−Baronら, J.Biol.Chem. 268: 9194−9197 (1993); Wilkinsonら, Biochem.J. 294: 335−337 (1993)。従って、何年もの研究および他のプロテインキナーゼに対してプロテインキナーゼCを阻害する化合物のクラスの同定にもかかわらず、治療的に有効なアイソザイム選択的阻害物質に対する必要性が依然として存在する。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規で強力なプロテインキナーゼC阻害物質を提供する。本発明の化合物は他のプロテインキナーゼに比較してプロテインキナーゼCに選択的であり、非常に驚くべきことに高度にアイソザイム−選択的である。選択的阻害物質として該化合物は、真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患および癌に関連した病状を治療する際に有用である。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式Iで示される化合物を提供する:
【化2】
[式中、Wは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−、C2〜C6アルキレン、置換されたアルキレン、C2〜C6アルケニレン、−アリール−、−アリール(CH2)mO−、−複素環−、−複素環−(CH2)mO−、−融合した二環−、−融合した二環−(CH2)mO−、−NR3−、−NOR3−、−CONH−、または−NHCO−であり;
XおよびYは独立してC1〜C4アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはX、YおよびWが一緒になって−(CH2)n−AA−を形成し;
R1は独立して水素、ハロ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、または−NHCO(C1〜C4アルキル)であり;
R2は水素、CH3CO−、NH2、またはヒドロキシであり;
R3は水素、(CH2)mアリール、C1〜C4アルキル、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONR4R5、−(C=NH)NH2、−SO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、または−SO2(C1〜C4アルキル)であり;
R4およびR5は独立して水素、C1〜C4アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の5または6員環を形成し;
AAはアミノ酸残基であり;
mは独立して0、1、2、または3であり;そして
nは独立して2、3、4、または5である]。
【0011】
さらに上記の化合物の新規な中間体が提供される。これら中間体は、以下の式IIで示される化合物である:
【化3】
[式中、Vは−O−またはN−CH3であり;
Wは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−、C2〜C6アルキレン、置換されたアルキレン、C2〜C6アルケニレン、−アリール−、−アリール(CH2)mO−、−複素環−、−複素環−(CH2)mO−、−融合した二環−、−融合した二環−(CH2)mO−、−NR3−、−NOR3−、−CONH−、または−NHCO−であり;
XおよびYは独立してC1〜C4アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはX、YおよびWが一緒になって−(CH2)n−AA−を形成し;
R1は独立して水素、ハロ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、または−NHCO(C1〜C4アルキル)であり;
R3は水素、(CH2)mアリール、C1〜C4アルキル、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONR4R5、−(C=NH)NH2、−SO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、または−SO2(C1〜C4アルキル)であり;
R4およびR5は独立して水素、C1〜C4アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の5または6員環を形成し;
AAはアミノ酸残基であり;
mは独立して0、1、2、または3であり;そして
nは独立して2、3、4、または5である]。
【0012】
本発明の別の態様は、式IIの化合物を製造する方法であって、以下の工程からなる:
約1.5モル〜約0.001モルの濃度の以下の式で示される化合物:
【化4】
[式中、VはOまたはN−CH3であり;
R1は独立して水素、ハロ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、または−NHCO(C1〜C4アルキル)であり;
mは独立して0、1、2、または3である]
と約1.5モル〜約0.001モルの濃度の以下の式で示されるアルキル化剤:
【化5】
[式中、Lは脱離基であり;
Wは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−、C2〜C6アルキレン、置換されたアルキレン、C2〜C6アルケニレン、−アリール−、−アリール(CH2)mO−、−複素環−、−複素環−(CH2)mO−、−融合した二環−、−融合した二環−(CH2)mO−、−NR3−、−NOR3−、−CONH−、または−NHCO−であり;
XおよびYは独立してC1〜C4アルキレンまたは置換されたアルキレンであり;
R3は水素、(CH2)mアリール、C1〜C4アルキル、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONR4R5、−(C=NH)NH2、−SO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、または−SO2(C1〜C4アルキル)であり;
R4およびR5は独立して水素、C1〜C4アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の5または6員環を形成し;
mは独立して0、1、2、または3である]
の混合物を約0.5〜約10当量のCs2CO3と、約0.1mL/時〜約2.0mL/時の速度で極性非プロトン性溶媒中で混和する。
【0013】
式IIの化合物を製造するためのさらに別の方法は以下の工程からなる:
約3モル〜約0.001モルの濃度の以下の式で示される化合物:
【化6】
[式中、L2は独立して脱離基であり;
Vは−O−またはN−CH3であり;
Wは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−、C2〜C6アルキレン、置換されたアルキレン、C2〜C6アルケニレン、−アリール−、−アリール(CH2)mO−、−複素環−、−複素環−(CH2)mO−、−融合した二環−、−融合した二環−(CH2)mO−、−NR3−、−NOR3−、−CONH−、または−NHCO−であり;
XおよびYは独立してC1〜C4アルキレンまたは置換されたアルキレンであり;
R1は独立して水素、ハロ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、または−NHCO(C1〜C4アルキル)であり;
R3は水素、(CH2)mアリール、C1〜C4アルキル、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONR4R5、−(C=NH)NH2、−SO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、または−SO2(C1〜C4アルキル)であり;
R4およびR5は独立して水素、C1〜C4アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の5または6員環を形成し;
mは独立して0、1、2、または3である]
を約0.5〜約10当量のCs2CO3と、約0.1mL/時〜約2.0mL/時の速度で極性非プロトン性溶媒中で混和する。
【0014】
本発明のさらに別の1つの態様はプロテインキナーゼCを阻害する方法であり、この方法は式Iの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる。さらにβ−1およびβ−2プロテインキナーゼCアイソザイムを選択的に阻害する方法であって、式Iの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法が含まれる。
【0015】
さらに本発明は、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患および癌などの病理においてプロテインキナーゼCが役割を果している病状を治療するための方法であって、式Iの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
【0016】
本発明は糖尿病の合併症を治療する際に特に有用である。従って、本発明は、真性糖尿病を治療するための方法であって、式Iの化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法をも提供する。
【0017】
本発明の最後の態様は、1またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤、担体または希釈剤と共に式Iの化合物を含む医薬製剤である。
【0018】
上記のように、本発明はプロテインキナーゼCを選択的に阻害する式Iの化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、−X−W−Y部分が置換または未置換であってよい4〜8原子を含む式Iの化合物である。−X−W−Y部分が6原子を含むのが最も好ましい。
【0019】
本発明の他の好ましい化合物は、R1およびR2が水素であり;そしてWが置換されたアルキレン、−O−、−S−、−CONH−、−NHCO−または−NR3−である式Iの化合物である。特に好ましい化合物は、以下の式Iaで示される化合物である:
【化7】
[式中、Zは−(CH2)p−または−(CH2)p−O−(CH2)p−であり;
R6はヒドロキシ、−SH、C1〜C4アルキル、(CH2)mアリール、−NH(アリール)、または−NR4R5であり;
R4は水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5は水素、C1〜C4アルキル、またはベンジルであり;
pは0、1または2であり;そして
mは独立して2または3である]。
最も好ましい式Iaの化合物は、ZがCH2であり、そしてR6が−NH2またはN(CH3)2である化合物である。
【0020】
他の好ましい化合物は、Wが−O−であり、Yが置換されたアルキレンであり、そしてXがアルキレンである化合物である。これら化合物は以下の式Ibで示される:
【化8】
[式中、Zは−(CH2)p−であり;
R6はNR4R5であり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C4アルキルであり;
pは0、1または2であり;そして
mは独立して2または3である]。
最も好ましい式Ibの化合物は、pが1であり、そしてR4およびR5がメチルである化合物である。
【0021】
「ハロ」または「Halo」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【0022】
「C1〜C4アルキル」の用語は、1〜4炭素原子を有する環式、直鎖式または分岐鎖式のアルキル基を表し、例としてメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルなどが挙げられる。ハロアルキルは1個またはそれ以上のハロ原子、好ましくは1〜3個のハロ原子で置換されているアルキルである。ハロアルキルの例にはトリフルオロメチルが挙げられる。C1〜C4アルコキシは−O−結合により共有結合したC1〜C4アルキル基である。
【0023】
「C1〜C4アルキレン」の用語は1〜4個の炭素を有する、−(CH2)r−の式(rは1〜4)で示される直鎖アルキレン部分を表す。C1〜C4アルキレンの例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレンなどが含まれる。同様に、「C2〜C6アルキレン」は2〜6個の炭素を有する、直鎖アルキレン部分を表す。C2〜C6アルキレンは2〜4個の炭素を有するアルキレンであるのが好ましい。
【0024】
「C2〜C6アルケニレン」の用語は、2〜6個の炭素原子を有し、1またはそれ以上の二重結合、好ましくは1または2個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を表す。C2〜C6アルケニレンの例にはエテニレン、プロペニレン、1,3ブタジエンイルおよび1,3,5−ヘキサトリエニルが含まれる。
【0025】
「アリール」の用語は置換または未置換フェニルまたはナフチルを表す。アリールは所望によりヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−NR4R5、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(ベンジル)、−NHCO(フェニル)、SH、S(C1〜C4アルキル)、−OCO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2(フェニル)、またはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい。(CH2)mアリールの用語は好ましくはベンジルまたはフェニルである。
【0026】
「置換されたアルキレン」の用語は、以下の式で示される部分を表す:
【化9】
[式中、Zは−(CH2)p−または−(CH2)p−O−(CH2)p−であり;
R6はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、(CH2)mアリール、(CH2)mアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−COO(C1〜C4アルキル)、−COO((CH2)mアリール)、−CO(C1〜C4アルキル)、−NR4R5、−N(R4R5)(OR5)、−NH(CH2)mアリール、−NH(CH2)mピリジル、−CONH((CH2)mアリール)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(CH2)mアリール、−OCONH(C1〜C4アルキル)、−OCONH(CH2)mアリール、−NHCOO(アルキル)、−NHCOO(ベンジル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(CH2)mアリール、−CN、−SH、−S(C1〜C4アルキル)、−S(アリール)、−SO2(NR4R5)、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO(C1〜C4アルキル)、グリコシル、または複素環であり;
R4およびR5は独立して水素、C1〜C4アルキル、フェニル、ベンジルまたはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の5または6員環を形成し;
pは独立して0、1または2であり;そして
mは独立して0、1、2または3である]。
好ましくはZは−CH2−であり、そしてR6はC1〜C4アルキル、アリール、または−NR4R5である。
【0027】
「複素環」の用語は、安定な、置換または未置換の、飽和または不飽和の5または6員環を表し、該環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じまたは異なる1〜4個のヘテロ原子を有し;複素環が2つの隣接した炭素原子を含む場合には、−CH=CH−の式で示される基を形成するようにその隣接炭素原子を構築することができる;ただし、(1)複素環が5員を有している場合には、ヘテロ原子は2個以下の硫黄または2個以下の酸素原子を含むが両方は含まず;そして(2)複素環が6員を有しており芳香族である場合は、硫黄および酸素は存在しない。安定な構造を与えるいずれの炭素または窒素のところで複素環を結合させてもよい。C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アセチル、カルボキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NR4R5、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(ベンジル)、−NHCO(フェニル)、SH、S(C1〜C4アルキル)、−OCO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2(フェニル)、またはハロから独立して選択される1または2個の基を用いて複素環を置換してもよい。複素環の例にはピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、アセチルイミダゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、1,3−ジオキソロン、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジピリジル、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミドゾリジノンおよびアミノピリジンが含まれる。
【0028】
「グリコシル」の用語は、5または6個の炭素を有する糖を表し、好ましくはアロシル、アルトロシル、グルコシル、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、ラムノシル、リボシル、デオキシフラノシル、デオキシピラノシルおよびデオキシリボシルから選択される。グリコースをアジド置換、O−アセチル化、O−メチル化、アミノ、モノおよびジ−アルキルアミノ置換、またはアシルアミノ置換してもよい。
【0029】
「融合した二環」の用語は、以下の式で示される安定な融合二環系を表す:
【化10】
[式中、ヘテロは置換または未置換の、飽和または不飽和の5または6員環を表し、該環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じまたは異なる1〜3個のヘテロ原子を有し;ヘテロが2つの隣接した炭素原子を含む場合には、−CH=CH−の式で示される基を形成するようにその隣接炭素原子を構築することができる;ただし、(1)ヘテロ環が5員を有している場合には、ヘテロ原子は2個以下の硫黄または2個以下の酸素原子を含むが両方は含まず;そして(2)ヘテロ環が6員を有しており芳香族である場合は、硫黄および酸素は存在しない。安定な構造を与えるいずれの炭素または窒素のところで融合二環を結合させてもよい。C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NR4R5、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(ベンジル)、−NHCO(フェニル)、SH、S(C1〜C4アルキル)、−OCO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2(フェニル)、またはハロから独立して選択される1または2個の基を用いて融合二環を置換してもよい。融合二環の例には、インドール、イミダゾ(1,2−a)ピリジン、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾキサチアゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、キナゾリノン、キノキサリンおよびアミノイソキノリンが含まれる。
【0030】
「アミノ酸残基」の用語は以下の式で示される部分を示す:
【化11】
[式中、Rはアミノ酸の可変側鎖を表し、そしてR7は水素またはヒドロキシである]。アミノ酸の可変側鎖は、カルボキシルおよびアミノ基も結合しているα−炭素原子に結合した原子または基を表す。例えば、天然に存在するアミノ酸の可変領域は以下の式で示される:
【化12】
天然に存在するアミノ酸に加えて、アミノ酸残基の用語は位置異性体および変異体を含む。アミノ酸残基により表される位置異性体および変異体の例には以下のものが含まれる:2−アミノアジピン酸(Aad)、3−アミノアジピン酸(bAad)、β−アラニン(bAla)、2−アミノ酪酸(Abu)、4−アミノ酪酸(4Abu)、6−アミノカプロン酸(Acp)、2−アミノヘプタン酸(Ahe)、2−アミノイソ酪酸(Aib)、3−アミノイソ酪酸(bAib)、2−アミノピメリン酸(Apm)、2,4−ジアミノ酪酸(Dbu)、デスモシン(Des)、2,2’−ジアミノピメリン酸(Dpm)、2,3−ジアミノプロピオン酸(Dpr)、N−エチルグリシン(EtGly)、N−エチルアスパラギン(EtAsn)、ヒドロキシリシン(Hyl)、アロヒドロキシリシン(aHyl)、3−ヒドロキシプロリン(3Hyp)、4−ヒドロキシプロリン(4Hyp)、イソデスモシン(Ide)、アロ−イソロイシン(alle)、ナフチルグリシン、N−メチルグリシン(MeGly)、N−メチルイソロイシン(MeIle)、N−メチルリシン(MeLys)、ノルバリン(Nva)、ノルロイシン(Nle)、オルニチン(Orn)、フェニルグリシン、シアノアラニン(CA)、γ−カルボキシグルタメート、O−ホスホセリン、α−ナフチルアラニン(NA)、β−ナフチルアラニン(bNA)、S−ガラクトシルシステイン、グリシンアミド、N−ホルミルメチオニン、チロシン−O−スルフェートなど。これらアミノ酸残基はDまたはL配置のどちらかであろう。他に特定されない限りは、アミノ酸への言及はL配置を指すであろう。
【0031】
本明細書中で用いる「脱離基」の用語は当業者により理解されている。一般的に、脱離基は置換のために結合している原子の電子親和性を高めるあらゆる基または原子である。好ましい脱離基はトリフレート、メシレート、トシレート、イミデート、塩化物、臭化物、ヨウ化物である。アルキル化剤がアミノ酸残基を含有する(すなわち、X、WおよびYが連結して−(CH2)n−AA−を形成する)ときには、カルボキシに結合する脱離基はペンタフルオロフェニルエステルまたはパラ−ニトロフェニルエステルであるのが好ましい。
【0032】
本明細書中で用いる「カルボキシ保護基」の用語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている際にカルボン酸基をブロックまたは保護するために通常用いられる、カルボン酸基のエステル誘導体のいずれかを意味する。用いられるカルボキシ保護基の種類は、誘導体化されたカルボン酸が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。T.W.GreeneおよびP.Wuts, 「有機合成における保護基」, John WileyおよびSons, New York, N.Y., 1991, 第5章は、通常用いられる保護基のリストを提供する。また、E.Haslam, 「有機化学における保護基」, J.G.W.McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973を参照。関連の用語は「保護されたカルボキシ」であり、これはカルボキシ保護基を意味する。
【0033】
本明細書中で用いる「ヒドロキシ保護基」の用語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている際にヒドロキシ基をブロックまたは保護するために通常用いられる、ヒドロキシ基のエーテルまたはエステル誘導体のいずれかを意味する。用いられるヒドロキシ保護基の種類は、誘導体化されたヒドロキシ基が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。T.W.GreeneおよびP.Wuts, 「有機合成における保護基」, John WileyおよびSons, New York, N.Y., 1991は、通常用いられる保護基のリストを提供する。好ましいヒドロキシ保護基はtert−ブチルジフェニルシリルオキシ(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリルオキシ(TBDMS)、トリフェニルメチル(トリチル)、メトキシトリチルまたはアルキルまたはアリールエステルである。関連用語は「保護されたヒドロキシ」であり、これはヒドロキシ保護基を意味する。
【0034】
本明細書中で用いる「アミノ保護基」の用語は、化合物上の他の官能基を反応させている際にアミノ官能基をブロックまたは保護するために通常用いられる、アミノ基の置換基を意味する。用いられるアミノ保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。T.W.GreeneおよびP.Wuts, 「有機合成における保護基」, 第7章は、通常用いられる保護基のリストを提供する。また、J.W.Barton, 「有機化学における保護基」, 第2章を参照。好ましいアミノ保護基はt−ブトキシカルボニル、フタルイミド、環状アルキルおよびベンジルオキシカルボニルである。関連用語「保護されたアミノ」は、定義したアミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
【0035】
本明細書中で用いられる「−NH保護基」の用語は、化合物上の他の官能基を反応させている際に−NH官能基をブロックまたは保護するために通常用いられる、アミノ保護基のサブ−クラスを意味する。用いられる保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去される限り限定されない。T.W.GreeneおよびP.Wuts, 「有機合成における保護基」, 第7章, ページ362〜385は、通常用いられる保護基のリストを提供する。好ましい−NH保護基はカルバメート、アミド、アルキルまたはアリールスルホンアミドである。関連用語「保護された−NH」は、定義した−NH保護基で置換された基を意味する。
【0036】
本明細書中で用いる「薬学的有効量」の用語は、哺乳動物においてPKC活性を阻害し得る本発明の化合物の量を表す。本発明に従い投与される化合物の具体的な用量は、勿論、投与される化合物、投与経路、治療される具体的な病状、および類似する考慮を含むその事例を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含む様々な経路により投与することができる。全ての適用のために、通常の1日用量は、本発明の活性化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg含むであろう。好ましい1日用量は約0.05〜約10mg/kgであり、理想的には約0.1〜約5mg/kgであろう。しかし、局所投与のためには、通常の投与量は罹患組織の1cm2当たり化合物約1〜約500μgである。好ましくは、化合物の適用量は約30〜約300μg/cm2の範囲であり、より好ましくは約50〜約200μg/cm2であり、最も好ましくは約60〜約100μg/cm2である。
【0037】
本明細書中で用いる「治療する」という用語は、疾患、病状または異常に対抗する目的のための患者の管理および介護を述べるものであり、症状または合併症の開始を予防し、症状または合併症を緩和し、または疾患、病状または異常を排除するための本発明の化合物の投与を含む。
【0038】
「アイソザイム選択的」の用語は、プロテインキナーゼCアイソザイム、α、γ、δ、ε、ζおよびηに対してプロテインキナーゼCβ−1またはβ−2アイソザイムを優先的に阻害することを意味する。通常、本発明の化合物は、PKCアッセイにおいて測定した場合にPKC β−1またはβ2アイソザイムの阻害に必要な投与量とαプロテインキナーゼCアイソザイムの同等の阻害に必要な投与量において最小8倍の差異(好ましくは10倍の差異)を示す。本発明の化合物は阻害範囲全域でこの差異を示し、IC50すなわち50%阻害で例示される。従って、アイソザイム−選択的な化合物は、それらが他のPKCアイソザイムを最小限に阻害するために、プロテインキナーゼCのβ−1およびβ−2アイソザイムをはるかに低い濃度で阻害し、毒性は比較的低い。
【0039】
式Iの化合物は、それらの酸性部分のために、その薬学的に許容し得る塩基付加塩を含む。このような塩には、無機塩基、例えばアンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから得られる塩、ならびに塩基性有機アミン、例えば脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどから得られる塩が含まれる。ゆえに、本発明の塩を製造する際に有用なこのような塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどが含まれる。
【0040】
さらに式Iの化合物は、塩基性部分のために薬学的に許容し得る酸付加塩として存在することができる。このような塩を形成するために通常用いる酸には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、および関連の無機および有機酸が含まれる。ゆえに、このような薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2−ブチン−1,4−二酸塩、3−ヘキシン−2,5−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。
【0041】
薬学的に許容し得る塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは本発明の化合物の精製、他の塩の製造または本発明の化合物または中間体の同定および特性化における中間体として働く。
【0042】
また、式Iの化合物の薬学的に許容し得る塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを用いた様々な溶媒和物として存在することができる。また、このような溶媒和物の混合物を製造することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来、製造または結晶化の溶媒中に本来あるもの、またはこのような溶媒に付随するものであることができる。このような溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【0043】
式Iの化合物の様々な立体異性型が存在するであろうことは理解されるところであり;例えば、Wは置換されたアルキレン部分においてキラルな炭素原子を含むであろう。本発明の化合物はラセミ体として製造するのが普通であり、そのようにして好都合に用いることができるが、所望なら常法により個々のエナンチオマーを単離または合成することができる。このようなラセミ体および個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【0044】
さらに本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、化学的に修飾されており、その作用部位で生物学的に不活性であるが、1またはそれ以上の酵素的または他のインビボ工程により親の生物活性型へ分解または修飾され得る薬物である。このプロドラッグは親とは異なる薬物動力学的プロフィールを有するはずであり、粘膜上皮を通じるさらに容易な吸収、さらに良好な塩形成または溶解性、および/または改善された全身的安定性(例えば、血漿半減期の上昇)を可能にする。通常、このような化学的修飾は以下のものを含む:
1)エステラーゼまたはリパーゼにより切断されるであろうエステルまたはアミド誘導体;
2)特異的または非特異的プロテアーゼにより認識されるであろうペプチド;
3)プロドラッグ形または修飾プロドラッグ形の膜選択により、作用部位に蓄積する誘導体;
または上記の1〜3のあらゆる組み合わせ。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための常法は、例えばH.Bundgaard[「プロドラッグの設計」, (1985)]が開示している。
【0045】
ある種のビス−インドール−N−マレイミド誘導体の合成は、Davisら[U.S.Patent 5,057,614](本明細書の一部を構成するものとする)が開示している。通常、本発明の化合物は、以下のように製造することができる:
【化13】
【0046】
R1、mおよびハロは既に定義したものと同じである。ハロは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。化合物IIIは好ましくは2,3−ジクロロN−メチルマレイミドである。
【0047】
化合物IIIとインドール、化合物IVの間の反応はグリニャール反応として一般的に知られている。この反応は不活性有機溶媒、例えばトルエン中で、室温から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。最も意味あることに、反応式1で示される反応は溶媒条件に依存性である。反応をトルエン:THF:エーテル溶媒系において行った場合に、該反応は80%より大きな収率および95%より大きな純度で化合物Vを与える。生成物は塩化アンモニウムNH4Clにより反応混合物から沈殿する。得られた中間体、化合物Vは常法により単離することができる。
【0048】
次いで、当分野で知られておりBrennerら[Tetrahedron 44: 2887−2892 (1988)]が開示している方法により、ビス−3,4(3’−インドリル)−1N−メチル−ピロール−2,5−ジオン、化合物Vをアルカリ加水分解により変換して、式VIで示される対応する無水物にすることができる。好ましくは化合物Vをエタノール中の5N KOHと25℃〜還流までの範囲の温度で反応させる。
【化14】
【0049】
式Vの化合物は、通常、式VIの化合物よりも安定である。従って、化合物Vを反応式2に従い反応させて式Iの化合物を得るのが好ましい。しかし、式VIの化合物を反応式2に従い反応させてもよいことを当業者なら理解するであろう。
【化15】
X、YおよびWは既に定義した通りである。Lは良好な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどである。Lはヒドロキシまたは当分野で既知の方法により良好な脱離基に容易に変換され得る他の前駆体であってもよい。例えば、このヒドロキシは、塩化メタンスルホニルとヒドロキシを反応させてメシレート脱離基を生成させることにより、スルホン酸エステル例えばメシルに容易に変換することができる。
【0050】
反応式2により表される反応は、N−置換インドールを製造するあらゆる既知の方法により行われる。この反応は、通常、2つの反応物の約等モル量を含むが、特にアルキル化剤が過剰である他の比も機能的に作用する。この反応は、アルカリ金属塩を用いる極性非プロトン性溶媒中、または当分野で認められている他のこのようなアルキル化条件で最も良く行われる。脱離基がブロモまたはクロロである場合には、反応を促進させるために触媒量のヨウ化物塩、例えばヨウ化カリウムを加えることができる。反応条件は以下のものを含む:ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中のヘキサメチルジシルアジ化カリウム、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム。
【0051】
好ましくは、反応をアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)のいずれかの中で炭酸セシウムを用いた遅い逆添加の下で行う。反応温度は約周囲温度から反応混合物の約還流温度であるのが好ましい。
【0052】
反応式2に記載した反応を以下の式VIIaで示される化合物について用いてもよいことを当業者なら理解するであろう:
【化16】
X’およびY’は保護されたカルボキシ、保護されたヒドロキシまたは保護されたアミンである。反応式2のアルキル化の後に、Wを形成するために結合し得る部分へX’およびY’を変換することができる。この方法は、Wが−S−、−O−またはNR3である式Iの化合物を製造する好ましい方法である。様々なエーテル、チオエーテルまたはアミノエーテル誘導体を得るためのX’とY’の結合は、当分野で知られており、例えばItoら[Chem.Pharm.Bull. 41(6): 1066−1073 (1993)]; Katoら[J.Chem.Pharm.Bull. 34: 486 (1986)]; Goodrowら[Synthesis 1981: 457]; Harppら[J.Am.Chem.Soc. 93: 2437 (1971)]およびEvansら[J.Org.Chem. 50: 1830 (1985)]が開示している。
【0053】
また、反応式3に記載のように2工程合成において式Vの化合物を式IIの化合物に変換することができることを当業者なら理解するであろう。
【化17】
【0054】
R1、X、W、Y、VおよびLは既に定義したものと同じである。L2は保護されたヒドロキシまたは当分野で既知の方法により良好な脱離基に容易に変換され得る他の基である。化合物VまたはVIと化合物VIIIの間の結合は、既に説明したアルキル化である。モノアルキル化中間体IXは脱保護され、L2は脱離基に変換される。例えば、ヒドロキシがt−ブチルジメチルシリル(TBDMS)で保護されるなら、TBDMSは酸性メタノールを用いて選択的に除去される。次いで、得られる遊離ヒドロキシを脱離基、例えばハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化または臭化アルキル(トリフェニルホスフィン中のCBr4)またはスルホネート(トリエチルアミン中の塩化メシル)に変換する。次いで、周囲から還流までを範囲とする温度で、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、DMF、THF中の塩基、例えばヘキサメチルジシルアジ化カリウム、または水素化ナトリウム、しかし好ましくはCs2CO3などの溶液への遅い逆添加の下でのアルキル化によりマクロライドが生成する。
【0055】
反応式2および3は本発明の方法を例示するものである。最も予期せぬことに、極性非プロトン性溶媒中のCs2CO3への遅い逆添加の下でアルキル化を行う場合に、式IIの化合物を実質的に比較的高い収率で製造することができる。遅い逆添加は、化合物およびアルキル化剤の混合物(反応式2)または化合物(反応式3)と塩基を約0.1mL/時〜約2.0mL/時の速度で混和することを含む。混合物中の各反応物の濃度は約1.5モル〜約0.001モルである。モノアルキル化化合物を用いて反応を行う場合(反応式3)には、濃度は約3モル〜約0.001モルである。遅い添加により、反応容器中の反応物濃度は約0.01μモル〜1.5モルとなる。比較的高速度の添加で比較的低濃度の反応物が用いられるであろうことを当業者なら理解するであろう。同様に、比較的遅い速度の添加で比較的高濃度の反応物が反応において用いられるであろう。好ましくは、化合物およびアルキル化剤を0.37モルで用いて、化合物を約0.14mL/時で加える。Cs2CO3を過剰量で加えるのが好ましく、Cs2CO3対アルキル化剤4:1の比が最も好ましい。好ましい極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサン、ジエチレングリコールメチルエーテル(ジグリム(diglyme))、テトラヒドロフラン(THF)または反応物が溶解性である他の極性非プロトン性溶媒である。反応は約0℃から還流までを範囲とする温度で行う。化合物およびアルキル化剤の混合物の比は限定されないことを当業者なら理解するであろう。しかし、反応物を互いに0.5〜3当量の比で混合するのが好ましい。最も好ましくは、反応物を1:1で混合する。
【0056】
VがN−CH3である場合には、アルカリ加水分解により化合物IIを対応する無水物(VはOである)に変換する。アルカリ加水分解には、約25℃から好ましくは約還流までを範囲とする温度で、C1〜C4アルコール(好ましくはエタノール)、DMSO/水、ジオキサン/水またはアセトニトリル/水中の、化合物と塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの反応が含まれる。反応物の濃度は限定されない。
【0057】
アンモノリシスにより無水物(VはOである)を式Iのマレイミドに変換する。アンモノリシスには、室温で極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中での、無水物と過剰量のヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩(酢酸アンモニウム、臭化アンモニウムまたは塩化アンモニウム)およびC1〜C4アルコール(好ましくはメタノール)との反応が含まれる。好ましくは、ヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩を約5:1当量より大きい比で反応させる。
【0058】
式Iの化合物を製造するためのさらに別の方法を反応式4に概説する。この方法は特に、Wが−NHであってXまたはYが置換されたアルキレンである場合に有用である。
【化18】
【0059】
Acはアセチルであり;R1、R6、Z、nおよびmは既に定義したものと同じである。Xを用いた化合物VIのアルキル化は、既に記載した当分野で既知の条件下で起こる。同様に、α−ハロケトン、化合物XIIを用いた化合物XIのアルキル化は既に説明した条件下で起こる。無水物からマレイミド、化合物XVへの変換は既に記載したように起こる。例えば、DMFなどの不活性有機溶媒中、該無水物をヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと室温で反応させることにより該無水物をビス−インドールマレイミドに変換することができる。
【0060】
OAcにより表される、保護されたヒドロキシは容易に加水分解されてアルコールを形成する(例えば、メタノール水溶液およびTHF中のK2CO3)。得られたアルコールは、当分野で認められている方法、例えばトリエチルアミン中、アルコールを塩化メシルと0℃で反応させることにより脱離基に変換する。脱離基を50℃でDMF中のアジド、例えばNaN3で置換する。得られたアジドは、H2の存在下でリンドラー(Lindlar)の触媒を用いることにより還元してアミンを形成する。大きな環は、分子内シッフ塩基により閉じることができる。シッフ塩基は通常の条件下で、例えばNaCNBH3または他の還元剤により還元されて式Iで示される大環状化合物を形成する。
【0061】
式Iの化合物を製造するためのさらに別の方法を反応式5に概説する。この方法は特に、X、WおよびYが共に連結して−(CH2)n−AA−を形成する場合に有用である。
【化19】
R1、Ac、V、mおよびnは既に定義したものと同じである。P1はアミノ保護基を表す。Rはアミノ酸の可変側鎖を表す。活性化アミノ酸(例えば、示したp−ニトロフェニルエステル)による化合物XVIのアシル化は、Klausnerら[J.Chem.Soc. PERKIN I 607−631 (1977)]およびNakagawaら[J.Am.Chem.Soc. 105: 3709−3710 (1983)]が開示しているようにTHF、DMFまたはジメトキシエタン中の18−crown−6およびKFを用いて室温で行う。大きな環を閉じて化合物XIXを形成する反応は、反応式4に開示されている分子内シッフ塩基の形成により行う。
【0062】
式Iの化合物を製造する別の方法およびWが−CONH−または−NHCO−であるときの好ましい方法を反応式6に開示する。
【化20】
R1、Ac、V、P1、mおよびnは既に定義したものと同じである。
化合物XXと化合物XXIの間の反応は、塩化メチレン中のエチルジイソプロピルアミンの存在下、0℃で起こる。既に記載したアルキル化条件下での、遊離インドール窒素およびα−ハロカルボニル末端の分子内アルキル化により大環状化合物が得られる。保護されたマレイミドを既に説明したように脱保護して、化合物XXIIIを得る。
【0063】
中間体、化合物XIおよびXXを製造する別法を反応式7に開示する。
【化21】
Acは既に定義したものと同じであり;Pはインドール保護基、例えばt−ブトキシカルボニルまたは当分野で知られている他のインドール保護基である。T.W.GreenおよびP.Wuts, 「有機合成における保護基」, 第7章, ページ385。反応式7に記載した反応はパーキン縮合として知られている。反応はHillら[J.Med.Chem. 36: 21−29 (1993)]が開示している。通常、−78℃から混合物の還流温度(好ましくは0℃)の間で不活性有機溶媒、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化脂肪族族炭化水素中の化合物XXIVの無水溶液に塩化オキサリルを加える。約1〜3時間後、揮発性物質を除去する。得られた固体を乾燥ハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、例えば塩化メチレン中に溶解し;そして酸結合物質、好ましくは第三アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、室温で化合物XXVに加える。
【0064】
得られた無水物、化合物XIを、反応式4または5に従い反応させるかまたは既に説明したようにマレイミドまたは保護されたマレイミドに変換する。
【0065】
化合物XIの保護されたヒドロキシ(好ましくは、示したOAc)を当分野で既知の方法によりアルコールに変換することができる。例えば、化合物XIをDMF中のアンモニア水溶液またはNH4OHと、高温、例えば140℃で反応させる。得られたアルコールを、当分野で既知の方法によりアミン、化合物XXに変換する。例えば、窒素雰囲気下、ジクロロメタンおよびコリジン中のアルコールをジクロロメタン中のトリフリック(triflic)無水物と反応させる。約2時間後、この混合物をアンモニア水溶液で処理する。次いで、得られたアミン、化合物XXを反応式6に従い反応させる。
【0066】
本発明の中間体を反応式8に従い製造する。この反応式は特に、Wが−O−であり、Yが置換されたアルキレンであり、そしてXがアルキレンである化合物の製造の際に有用である。
【化22】
【0067】
R8はN3、NH−保護基、アミン保護基またはヒドロキシ保護基であり;mは独立して0、1、2または3であり;そしてLは良好な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどである。Lは好ましくはメシルである。R8は好ましくは保護されたヒドロキシであり、最も好ましくは−Oトリチルである。反応式8は、大きな環のリンカー部分(−X−W−Y−)の立体選択的合成を表す。S−エナンチオマーを上記に示すが、相補的エナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物を類似の方法で製造することができるであろうことを当業者なら理解するであろう。さらに、メチル置換されたエポキシドまたはグリニャール試薬による類似の反応を用いて、メチル置換アルキレンを含む様々なリンカー(−X−W−Y−)を製造することができるであろうことを当業者なら理解するであろう。
【0068】
上記の反応において、エポキシド、化合物(XXVI)をグリニャール試薬を用いて開く。反応は銅錯化剤の存在下で行われるが、他のアルキル化条件も効力がある。反応は、−30℃から反応混合物の還流温度の間の温度で、不活性溶媒中で行う。この反応は化合物(XXVII)を生じ、この化合物を精製せずにさらに反応させることができる。化合物(XXVII)は、エーテルを製造するために当分野で既知の通常の条件下でアルキル化する。反応式8で示される反応はウィリアムスン合成である。NaH、NaOHまたはKOHを用いたナトリウムアルコキシドの形成、、次いで臭化アリルによるアルキル化は、ジエン、化合物(XXVIII)を生じる。化合物(XXVIII)を通常の方法によりアルコール、化合物(XXIX)に変換する。例えば、オゾンを用いて低温で処理することにより化合物(XXVIII)をオゾン化物に変換することができる。次いで、NaBH4、LiAlH4、BH3または過剰なH2を用いる接触還元によりオゾン化物を還元してアルコール、化合物(XXIX)を得る。化合物(XXIX)のヒドロキシ部分は、常法、例えばアルコールをトリエチルアミン中の塩化メシルと反応させることにより脱離基Lに変換する。
【0069】
上記の全ての反応式において、適当な保護基と共に反応を行うのが好ましい。特に、アルキル化および/またはアシル化の間にR1を保護して後に脱保護するのが好ましい。同様に、R6が−NR4R5であるなら、反応はアミノ保護基を用いて行うのが最も良い。しかし、適当な反応条件、ブロック化試薬などを用いるならこれら反応の多くを保護基なしで行うことができることを当業者なら理解するであろう。Wがヒドロキシ部分を含む場合には、これをインドールのアルキル化またはアシル化の間、tert−ブチルジフェニルシリルオキシ(TBDPS)またはトリフェニルメチル(トリチル)として保護するのが好ましい。得られた式Iの化合物を常法により単離および精製することができる。
【0070】
化合物III、IV、V、VII、VIIa、VIII、X、XII、XVII、XXI、XXIV、XXV、XXVIおよび上記の反応に必要なあらゆる他の試薬は市販品として入手可能であるか、当分野で知られているかまたは当分野で既知の方法により製造することができる。例えば、Edgeら[Chem.and Ind. 130 (1991)]が開示している方法により化合物IIIを製造することができ;化合物IVは、好ましくは適当に置換されたインドールをハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば臭化エチルマグネシウムと既知の方法で反応させることにより製造される。
【0071】
【実施例】
さらに本発明を説明することのみを目的として以下に実施例および製造例を挙げる。本発明の範囲は、単に以下に示す実施例からなると解釈すべきではない。当業者の助けとなるよう、本明細書中で採用される命名法を代表的な化合物を用いて説明するために以下の構造を提供する:
【化23】
以下の実施例および製造例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、シリカゲルによる高圧液体クロマトグラフィー、N,N−ジメチルホルムアミド、パラジウム木炭、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルは、それぞれ、M.Pt.、NMR、MS、HPLC、DMF、Pd/C、THFおよびEtOAcと略す。「NMR」および「MS」は、そのスペクトルが所望の構造と矛盾がないことを示す。
【0072】
製造例1 2 , 3 − ビス −( 3 ’− インドリル )− フラン − 1 , 4 − ジオン
酢酸(40ml)中に無水2,3−ジクロロマレイン酸(5.56g、33.3ミリモル)および塩酸メチルアミン(3.50g、55.0ミリモル)を含有する溶液に、ナトリウムエトキシド(3.56g、50ミリモル)を加えた。この混合物をCaCl2乾燥試験管の下で、25℃で16時間撹拌し、次いで4時間還流した。冷却した混合物を水(350ml)中に注いでEtOAc(3×75ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を各々100mlの飽和NaHCO3水溶液、水および食塩水で洗浄して乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶させて2,3−ジクロロN−メチルマレイミド(3.82g、64%)を白色結晶として得た。母液の濃縮および基礎的調製用層クロマトグラフィー(Chromatotron、Harrison Research)による残渣のクロマトグラフィーにより、さらに0.81gの2,3−ジクロロN−メチルマレイミドを得、収率は77%に上昇した。
【0073】
乾燥トルエン(175ml)中のインドール(10.5g、90ミリモル)の溶液を、臭化エチルマグネシウム(THF中1.0M、90ml、90ミリモル)の溶液を用いて窒素下で1時間の滴下により処理した。添加が完了した後に、薄い緑色の溶液を40℃で30分間加熱し、次いで25℃に冷却した。トルエン(50ml)中の2,3−ジクロロN−メチルマレイミド(3.8g、21ミリモル)の溶液を30分間で加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱し、次いで25℃に冷却し、20%クエン酸水溶液(100ml)でクエンチした。層を分離した。水層をEtOAc(50ml)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン(30ml)中に取り、5℃で40時間静置させた。固体を集め、氷冷エーテルで洗浄して3.4−ビス−(3’−インドリル)−1−メチル−ピロール−2,5−ジオン(5.25g、73%)を赤色固体として得た。融点:276〜278℃。
【0074】
エタノール(150ml)中の3.4−ビス−(3’−インドリル)−1−メチル−ピロール−2,5−ジオンの溶液に、5N KOH(50ml)を加えた。この混合物を25℃で4時間撹拌し、水(150ml)で希釈した。ほとんどのエタノールを減圧下で蒸発させた。次いで混合物をpH1の酸性にした。沈殿した生成物を濾過して水で洗浄した。粗生成物を最小限のCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルの2インチカラム(ヘキサン中の50%EtOAcで溶離)でゆっくり濾過し、標記化合物(3.10g;79%)を赤色固体として得た。融点:225〜228℃。
【0075】
製造例2 ビス − 2 , 6 − ジブロモメチルピリジン
乾燥CH2Cl2(35ml)中に2,6−ピリジンジメタノール(735mg、5.28ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(3.20g、12.2ミリモル)を含有する混合物に窒素下、0℃、10分間で、分割したN−ブロモスクシンイミド(2.16g、12.2ミリモル)を加えた。この混合物を1時間0℃で撹拌し、次いで16時間5℃で静置させた。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。エーテル(100ml)を残渣に加えた。エーテル層をデカンテーションし、20mlに濃縮し、次いで3:1 ヘキサン/EtOAc(50ml)で希釈した。濁った溶液を冷蔵庫内に一晩置いた。真空下での溶媒の蒸発の後に、粗生成物をヘキサンから再結晶させて、ビス−2,6−ジブロモメチルピリジン(766mg;55%)を白色結晶固体として得た。MS。
【0076】
製造例3 ( ± )− 3 −( ベンジルオキシ ) メチレン − 1 , 6 − ジブロモヘキサン
カリウムt−ブトキシド(THF中1.0M、8.27ml、8.27ミリモル)の溶液を、THF(35ml)中の(±)−3シクロヘキセン−1−メタノール(853mg、7.60ミリモル)の溶液に窒素下、25℃で滴加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(1.0ml、8.37ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(5ml)で処理し濃縮した。残渣をエーテル(50ml)中に溶解し、水(20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を基礎的クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン中の5%EtOAcで溶離)に供し、(±)−3−(ベンジルオキシ)メチル−1−シクロヘキセン(1.42g、92%)を無色油状物として得た。NMR。
【0077】
CH2Cl2(65ml)中の(±)−3−ベンジルオキシメチレン−1−シクロヘキセン(1.35g、6.70ミリモル)の溶液に、−78℃で、未反応オゾンの青色が持続するまでオゾンを通気した。反応混合物を室温まで暖め、乾燥窒素を反応物に通気した。ボラン−ジメチルスルフィド錯体(THF中10.0M、2.7ml、27.8ミリモル)を注射器を通して数分間加え、反応混合物を室温で24時間静置した。反応混合物を5%HCl水溶液(1ml)で処理し、勢いよく1時間撹拌した。この混合物を試験してリトマス紙に対して塩基性となるまで固体NaHCO3を加えた。この混合物を無水MgSO4により乾燥した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗(±)−3−(ベンジルオキシ)メチル−1,6ヘキサンジオール(1.49g、約100%)を油状物として得た。TLC分析上で本質的に単一スポットを示した(Rf=0.25、ヘキサン中25%EtOAc)この物質を、さらに精製せずに次の工程において直接用いた。
【0078】
N−ブロモスクシンイミド(2.49g、14.0ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(50ml)中の(±)−3−(ベンジルオキシ)メチル−1,6ヘキサンジオール(1.45g、6.10ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(3.67g、14.0ミリモル)の撹拌混合物に窒素下、0℃で加えた。12時間後、反応液を濃縮し、エーテル(100ml)を残渣に加えた。混合物を15分間撹拌し;そしてエーテル層を固体からデカンテーションした。これをエーテル(50ml)を用いて繰り返した。合わせたエーテル抽出物を50mlに濃縮し、次いでヘキサン(100ml)で希釈した。5℃で一晩静置した後に、沈殿した固体から溶液をデカンテーションし、濃縮してジブロミド(±)−3−(ベンジルオキシ)メチル−1,6−ジブロモヘキサン(1.09g、49%)を薄い黄色油状物として得、これはTLCにより本質的に均一であった(Rf=0.75;ヘキサン中10%EtOAc)。NMR。
【0079】
製造例4 1 −(tert− ブチルジメチルシリルオキシ )− 4 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシ )− ブタン − 3 − オール
3−ブテン−1−オール(15g、0.21モル)の無水CH2Cl2(110ml)溶液に、イミダゾール(28.6g、0.42モル、2当量)、次いで塩化tert−ブチルジメチルシリル(32g、0.22モル)を加えた。90分後、TLC(10%EtOAc/ヘキサン)により示されたように反応は完了した。CH2Cl2溶液を分離漏斗に移し、CH2Cl2(110ml)で希釈し、水(200ml)および食塩水(200ml)で洗浄した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して油状物(1−(O−TBDMS)−3−ブテン)を得、これを取り次の反応に供した。MS。
【0080】
上記の油状物を、アセトン(400ml)と水(50ml)の混合物中に溶解した。次いでN−メチルモルホリン−N−オキシド(85.2g、0.63モル、3当量)を加えた。得られたスラリーを0℃に冷却し、10分後に触媒量のOsO4(0.3g)を加えた。得られたスラリーを一晩撹拌し、徐々に室温に暖めた。TLC(25%EtOAc/ヘキサン)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、エーテル(1L)で希釈し、水(400ml)および食塩水(400ml)で洗浄した。有機層を集めた。水層をエーテル(2×500ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して4−(O−TBDMS)−1,2−ブタンジオールを油状物として得、これを取り次の反応に供した。
【0081】
上記の油状物を無水CH2Cl2(250ml)に溶解した。イミダール(30g、0.44モル、2.5当量)をこの溶液に固体として撹拌しながら加えた。得られた溶液を0℃に冷却した。15分間冷却した後に、塩化tert−ブチルジフェニルシリル(50g、0.18モル、1当量)のCH2Cl2(50ml)溶液を45分間で滴加した。添加が完了した後に、撹拌を0℃で2.5時間継続した。溶液を分離漏斗に移し、CH2Cl2(250ml)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を油状物として得た。粗生成物はシリカゲルの短いカラムを用いて溶離(10%EtOAc/ヘキサン)することにより精製した。溶離溶媒を真空下で除去して標記中間体の粘性油状物を得た。(78.1g;全体収率93%)。MS。
【0082】
製造例5 1 −(tert− ブチルジメチルシリルオキシ )− 3 −( 3 − ヨードプロピルオ キシ )− 4 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシ )− ブタン
製造例4のアルコールの塩化メチレン(20ml)/シクロヘキサン(100ml)溶液に、アリルトリクロロアセトイミデート(17.82g、88ミリモル、2.2当量)を窒素バルーン下で加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸(出発物質の50μl/g、0.92ml)を加えた。20時間後、溶液を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を集めてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して油状物を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサンで溶離し、移動層の極性を数リットルにわたりヘキサン中の5%酢酸エチルに上昇させる)により精製し、アリルエーテル、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(プロペネオキシ)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−ブタンを薄い茶色油状物として得た(97%収率)。MS。
【0083】
上記のアリルエーテル(14.16g、28.38ミリモル、1当量)のTHF(60ml)溶液に、9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、THF中の0.5M溶液、60ml、30ミリモル、1.1当量)を窒素下で滴加した。3時間後、反応液のTLC(ヘキサン中10%EtOAc)は、出発物質が消費されたことを示した。この溶液に、3M NaOH水溶液(10.41ml、31.22ミリモル、1.1当量)を加え、次いで30%過酸化水素(10.3ml、90.82ミリモル、3.2当量)をゆっくり(1.5時間)滴加した。過酸化物クエンチ中の反応温度は50℃以下に保った(氷浴)。
【0084】
30分後に、溶液が飽和するまで塩化ナトリウムを加えた。有機層を除去し、水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を乾燥して濾過し;濾液を濃縮して油状物を得た。粗油状物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;10%EtOAc/ヘキサンで溶離し、溶媒約1.5Lの後に極性を20%EtOAc/ヘキサンに上昇させる)により精製し、薄い黄色の油状物(9.53g;収率65%)を得た。MS。
【0085】
上記のアルコールの無水0℃エーテル(150ml)溶液に、トリエチルアミン(2.93g、28.91ミリモル、1.5当量)を加え、次いで塩化メシル(3.31g、28.91ミリモル、1.5当量)を勢いよく撹拌しながら滴加した。0℃で3時間後に、TLC(ヘキサン中10%EtOAc)は、出発物質が消費されたことを示した。反応液をエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカのパッド(25%EtOAc/ヘキサンで溶離)を通し、溶離物を濃縮した。得られた油状物のアセトン(200ml)溶液にNaHCO3(0.17g、1.93ミリモル、0.1当量)およびNaI(28.88g、192.7ミリモル、10当量)を加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間の撹拌後に、反応液を水浴を用いて50℃に加熱した。2.5時間後、TLC(ヘキサン中10%EtOAc)は、メシレートが消費されたことを示した。反応混合物をエーテル(500ml)で希釈し、冷飽和Na2SO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカのパッド(ヘキサン中5%EtOAcで溶離)を通し、精製した標記化合物(10.3g;収率85%)を無色油状物として得た。
【0086】
製造例6 酢酸3 − ブロモプロピル
CH2Cl2(500ml)中の3−ブロモプロパン−1−オール(0.54モル、75g)を0℃、窒素下で塩化アセチル(0.5モル、40.2ml)で処理した。この溶液にトリエチルアミン(0.54モル、75ml)を分割(5ml)して注射器によりゆっくり加えた。反応混合物を徐々に(12時間)室温にした。沈殿物を濾過し、フィルターをCH2Cl2で洗浄した。濾液は、水(2×)、食塩水(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して標記アセテート(91g;収率93%)を油状物として得た。MS。
【0087】
製造例7 N −( 3 − アセトキシプロピル )− インドール
還流コンデンサーおよび添加漏斗を固定した三ツ首フラスコ中のNaH(鉱油中60%、0.705モル、28.2g、1.5当量)の撹拌した0℃DMF(400ml)懸濁液にインドール(55g、0.47モル)のDMF(150ml)溶液を滴加した。30〜60分後に、ハロゲン化アルキル、酢酸3−ブロモプロピル(170g、0.94モル)のDMF(50ml)溶液を加えた。反応液を50℃で6時間加熱し、次いで室温で5〜15時間撹拌した。
【0088】
溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2と水の間に分配した。有機層を1N HCl(3×)、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して標記アルキルインドール(102g)を油状物として得、これはゆっくり結晶化した。MS。
【0089】
製造例8 N −(tert− ブトキシカルボニル )− インドール − 3 − イル − 酢酸
インドール−3−酢酸(26.25g、0.15モル)の撹拌したアセトン(800ml)溶液に炭酸セシウム(48.9g、0.15モル)、次いで臭化アリル(15ml、0.17モル、1.16当量)を加えた。12時間後に溶媒を除去した。残渣を水とCHCl3の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮してアリルエステル(27.9g、収率74%)を油状物として得た。
【0090】
アリルエステル(27.9g)のアセトニトリル(500ml)溶液に、二炭酸ジ−tertert−ブチル(29.1g、0.133モル、1.2当量)および4−ジメチルアミノピリジン(1.36g、0.011モル、0.1当量)を加えた。15分後、反応混合物をEtOAc(1.2L)で希釈し、0.1N HCl、水(2×)および食塩水(2×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してBOC保護されたエステル(32.9g、94%)を油状物として得、これはゆっくり結晶化した。
【0091】
BOC保護されたエステルのCH2Cl2/EtOAc 10:3(325ml)溶液に、2−エチルヘキサノエートナトリウム(17.3g、0.104モル)、トリフェニルホスフィン(4.93g、18.8ミリモル、0.18当量)およびPd(PPh3)4(4.56g、3.95ミリモル、0.04当量)を加えた。1時間後、溶媒を除去した。残渣をEtOAcと水の間に分配した。塩基性水層をEtOAc、次いでエーテルで逆抽出し、次いで0.10N HClを用いて注意深く酸性化した。次いで酸性水層をEtOAcで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮してBOC保護された酸(21.8g、収率77%)を油状物として得、これはゆっくり結晶化した。標記化合物の収率は3工程にわたって53%であった。MS。
【0092】
製造例9 ( ± ) 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’− 3 −tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン ) ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( メチル )− ピロール − 2 , 5 − ジオン
二臭化物、3−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン−1,6−ジブロモヘキサン(5.64g、11ミリモル、製造例2のベンゾイル誘導体に類似した方法で製造)を含有しているビス−(3,3’−インドリル)−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(3.41g、10.0ミリモル)のDMF(50ml)溶液を、注射器ポンプを用いて15時間にわたりCs2CO3(11.2g、34.3ミリモル)のDMF(350ml)スラリーに60℃で加えた。添加完了の4時間後に、反応物を室温に冷却し、水(1.5L)中に注ぎ、CH2Cl2(3×300ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。濃縮液をフラッシュ・クロマトグラフィー(10%〜25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)により精製して大環状化合物、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−3−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(2.95g、収率43%)を赤色油状物として得た。MS。
【0093】
製造例10 ( S )− メチル・4 −tert− ブチルジフェニルシリルオキシ − 3 −( アリルオキシ ) ブチレート
(S)−メチル・4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(ヒドロキシ)ブチレート(20.0g、53.7ミリモル)のシクロヘキサン(400ml)溶液に、アリル・トリクロロアセトイミデート(21.74g、107.4ミリモル)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸(1ml、50ml/g(アルコール))を5分割にして、30分間で、窒素雰囲気下、撹拌しながら加えた。70時間後、生成した固体を濾過し、フィルターケーキをシクロヘキサンで洗浄し、揮発性物質を真空下で除去した。得られた油状物をシリカのプラグ上に置き、ヘキサンで洗浄し、生成物を10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。NMRは残りのイミデート(約10%)の存在を示したが、物質をさらに精製せずに続行した。残渣は24.76gの物質を生じ、この内約22.2gは所望の生成物(100%)であった。MS。
【0094】
製造例11 ( S )− 4 −tert− ブチルジフェニルシリルオキシ − 3 −( 2 − ヨードエトキシ )− 1 − ヨードブタン
DIBAL−H(231ml、トルエン中1.0M、231ミリモル)を、無水THF(1.0L)中に溶解した(S)−メチル・4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(アリルオキシ)−ブチレート(23.8g、57ミリモル)の溶液に、−75℃、窒素下に40分間で滴加した。1.5時間の撹拌の後に、混合物を−10℃に暖めてメタノール中5%水および大量のCeliteでクエンチした。クエンチされた反応混合物をCeliteのパッドで濾過し、濾液を濃縮してエーテルと20%クエン酸の間に分配した。エーテル層を乾燥して真空下で濃縮した。残留油状物はシリカのパッド(クロロホルムで溶離)を通し、(S) 4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−アリルオキシ−ブタン−1−オール(20.6g、93%)を得た。
【0095】
(S) 4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−アリルオキシブタン−1−オール(20.6g、53.6ミリモル)のメタノール(500ml)溶液に、オゾンを−78℃、約12分間で加えた。反応混合物はかすかな青色を発し、NaBH4(12.2g、321ミリモル、6当量)を反応容器に加えた。反応を室温に戻した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をシリカプラグ(酢酸エチルで溶離)を通し、(S) 4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ブタン−1−オール(16.4g、79%)を無色油状物として得た。
【0096】
(S) 4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ブタン−1−オール(15.7g、40.4ミリモル)のエーテル(600ml)溶液に、窒素下0℃でトリエチルアミン(16.8ml、121ミリモル)、次いで塩化メシル(9.38ml、121ミリモル)を加えた。3時間後、溶液を濾過し;濾液を水(2×)、食塩水(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空下で濃縮した。残渣よりビスメシレート(21.9g、>99%)が黄色油状物として得られ、これを直接次に用いた。ビスメシレートをアセトン(1.4L)に溶解し、これを炭酸カリウムから蒸留した。この溶液に、NaI(90.4g、603ミリモル)およびNaHCO3(0.05当量、170mg、2ミリモル)を加えた。反応混合物を56℃で24時間保ち、濾過し;そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテルと10%Na2SO4の間に分配し、エーテル層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して(S)−4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(2−ヨードエトキシ)−1−ヨードブタン(17.9g、73.2%)を無色油状物として得た。全体の収率は54%であった。MS:MW=608.39;実測値:559(M−tertブチル;FD、CHCl3)。
【0097】
【化24】
製造例12 ( S )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’)−(( 2 ’’− エトキシ )− 3 ’’’−( O )− 4 ’’−( メタンスルホニルオキシ )− ブタン )−( ビス )−( 3 − インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
3,4−(ビス)−(3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(10.04g、29.4ミリモル)および(S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−(2−ヨードエトキシ)−1−(ヨード)ブタン(17.9g、29.4ミリモル)を混合して無水DMF(80ml)中に溶解した。溶液を注射器ポンプ添加により72時間にわたり窒素下、50℃で無水DMF(1.7L)中の炭酸セシウム(38.3g、118ミリモル)の懸濁液に加えた。DMFを真空下で除去した。残渣をCHCl3/1N HClの間に分配した。酸性層をクロロホルムおよび酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を1N HCl(1×)、水(2×)、食塩水(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、還元して紫紅色固体を得た。粗反応混合物をさらに精製せずに用いた。
【0098】
粗反応混合物をエタノール(700ml)中に懸濁し、5N KOH(800ml)で処理した。反応温度を80℃に上げた。72時間後に、エタノールを真空下で除去し;水性懸濁液を0℃に冷却し、そして5N HClで酸性にした。青紫色沈殿物を集めてシリカプラグ(酢酸エチルで溶離)を通した。溶離物を濃縮して部分的にシリル化されたマレイミド(8.7g)を紫紅色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
【0099】
上記の無水物(8.7g、19.7ミリモル)のDMF(1L)溶液に、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(41.6ml、197ミリモル)およびメタノール(4ml、98.5ミリモル)を窒素下、周囲温度で加えた。40時間後、反応物を真空下で濃縮し、2:1(v/v)MeCN/1N HCl溶液(100ml)を加えた。残渣を1時間撹拌した。有機溶媒を除去し;そして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去してマレイミド(8.9g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
【0100】
上記のマレイミド(8.9g、20ミリモル)のCH2Cl2(800ml)懸濁液に、窒素下、周囲温度でピリジン(4.85ml、60ミリモル)およびわずかに過剰な無水メタンスルホン酸(4.21g、24ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を0.1N HCl、食塩水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をシリカプラグ(CH2Cl2中の0〜10%MeCNのゆるやかな勾配で溶離)を通した。所望のメシレートを含有する溶離分画を濃縮して標記化合物(2.8g)を紫紅色固体として得た。二ヨウ化物からの全体の収率は18%である。MS:MW=520;実測値520(FD、CHCl3)。
【0101】
製造例13 3 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− 1 − シクロヘキセン
乾燥CH2Cl2(375ml)中の3−シクロヘキセン−1−メタノール(Aldrich、13.0ml、0.11モル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(43ml、0.244モル)および4−ジメチルアミノピリジン(2.70g、0.022モル)の混合物に窒素下、25℃でtert−ブチルジフェニルクロロシラン(32ml、0.123モル)を加えた。この混合物を25℃で48時間撹拌した。反応混合物を150mlずつの1N HCl、水、食塩水で順に洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカの4”×4”カラム上に充填し、ヘキサンを溶離剤として用いてゆっくり溶離した。3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1−シクロヘキセン(33.6g;86%)を無色油状物として得、これはTLCにより均一であった(Rf=0.4、ヘキサン)。
C23H30OSi(0.3H2O)としての元素分析:
計算値 C:77.6; H:8.67;
実測値 C:77.38;H:8.72。
【0102】
製造例14 3 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− 1 , 6 − ヘキサンジオール
CH2Cl2(550ml)中の3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1−シクロヘキセン(18.0g、51.3ミリモル)の良く撹拌した溶液に、未反応のオゾンの青色が持続するまで−78℃でオゾンを通気した。反応混合物を25℃に暖めた。乾燥窒素を溶液に30分間通気した。ボラン−ジメチルスルフィド錯体(10.0M、23ml、0.23モル)を10分間で滴加した。この混合物を窒素下、25℃で24時間ゆっくり撹拌した。5%HCl(15ml)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。この混合物を試験してpH紙(外部湿気)に対して塩基性となるまで固体NaHCO3を加えた。濾過後、濾液を200mlずつの5%NaHCO3および水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発後に、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルの4”×4”パッド;EtOAcで溶離)により精製した。3−(tert−(ブチルジフェニルシリルオキシ)メチレン)−1,6−ヘキサンジオール(17.8g、90%)が無色粘性油状物として得られ、これはTLCにより均一であった(Rf0.5;エーテル)。
C23H34O3Si(0.2H2O)としての元素分析:
計算値 C:70.80;H:8.88;
実測値 C:70.72;H:8.86。
【0103】
製造例15 3 −tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン − 1 , 6 − ジブロモヘキサン
乾燥CH2Cl2(550ml)中に3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ヘキサンジオール(17.5g、45.2ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(28.6g、109ミリモル)を含有する撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(19.3g、109ミリモル)を分割して窒素下、0℃、5分間で加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで5℃で16時間冷蔵庫内に置いた。ほとんどの溶媒の除去後に、乾燥エーテル(300ml)を残渣にゆっくり加えた。エーテル層を沈殿した固体からデカンテーションした。この固体をさらに200mlの新たなエーテルで洗浄した。合わせたエーテル層を濃縮し(100ml)、ヘキサン(300ml)でトリチュレーションし、沈殿した固体からデカンテーションした。固体をヘキサン中の25%エーテルで洗浄し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルの4”×4”カラム上に置き、ヘキサン中の25%エーテルで溶離して3−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン−1,6−ジブロモヘキサン(20.1g;86%)を無色油状物として得、これはTLCにより均一であった(Rf=0.75、ヘキサン中10%EtOAc)。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.06(s,9H)、1.35〜2.10(m,7H)、3.55(m,4H)、3.56(app d,2H,J=4Hz)、7.40および7.64(m,10H)。
13C NMR(75MHz、CDCl3):19.2、26.9、29.3、30.0、31.9、33.8、34.7、38.5、65.0、127.7、129.7、133.4、135.5。
【0104】
製造例16 ( S )−( − )− 3 − シクロヘキセン − 1 − メタノール
LiAlH4の溶液(THF中1.0M、75.8ml、75.8ミリモル)を15分間でTHF(90ml)中の既知のエステル(Irelandら, J.Org.Chem. 1992, 57(19), 5071−5073およびその中の参考文献)、(S)−(−)−3−シクロヘキセン−1−メチレンオキシ−(S)−N−メチル−2−ヒドロキシスクシンイミド(8.20g、34.5ミリモル)の冷却した溶液に滴加した。反応混合物を室温に暖め、25℃で2時間撹拌し、冷却して水および1N NaOHでクエンチした。この混合物をCeliteで濾過した。固体をTHF(100ml)で洗浄した。減圧下での濾液の蒸発後、残渣をエーテル(150ml)中に溶解し、水(2×50ml)および食塩水(50ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、(S)−(−)−3−シクロヘキセン−1−メタノール(3.24g;83%)を透明な油状物として得た。[a]D=−90:3(C=1、CH3OH)。この物質のTLC特性および1H NMRスペクトルの両方はラセミ物質(Aldrich)のものと全ての点において同一であった。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.21〜1.42(m,2H)、1.68〜1.88(m,3H)、2.04〜2.21(m,3H)、3.54(brs,2H)、5.69(s,2H)。
【0105】
製造例17 ( S )−( − )− 3 −(tert ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− 1 − シクロヘキセン
(S)−(−)−3−シクロヘキセン−1−メタノール(3.17g、28.3ミリモル)を、CH2Cl2(100ml)中のtert−ブチルジフェニルクロロシラン(8.15ml、31.1ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9ml、62.3ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(1.03g、8.5ミリモル)で処理し、後処理およびクロマトグラフィーの後に、シリルエーテル、(S)−(−)−3−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1−シクロヘキセン(8.73g;88%)を透明な油状物として得た。この物質のTLC特性および1H NMRスペクトルの両方はラセミ体シリルエーテル、3−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1−シクロヘキセンと全ての点において同一であった。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.05(s,9H)、1.29(m,1H)、1.71〜2.18(m,4H)、3.54(d,2H,J=6Hz)、5.66(br s,2H)、7.38および7.66(m,10H)。
【0106】
製造例18 ( S )−( − )− 3 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− 1 , 6 − ヘキサンジオール
ラセミ体ジオール、3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ヘキサンジオールの製造について記載したものと同じ方法に従い、シリルエーテル、(S)−(−)−3−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1−シクロヘキセン(8.35g、23.9ミリモル)をオゾン化し、次いで還元的後処理(BH3−Me2S)を行い、(S)−(−)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ヘキサンジオール(5.01g;55%)を無色粘性油状物として得、これはTLCにより均一であった(Rf=0.4、EtOAc)。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.05(s,9H)、1.21〜1.81(m,7H)、2.32(br s,2H)、3.50〜3.75(m,6H)、7.32および7.70(m,10H)。
【0107】
製造例19 ( S )− 3 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− 1 , 6 − ジブロモヘキサン
ラセミ体ジブロミド、3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,6−ジブロモヘキサン、(S)−(−)−3−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,6−ヘキサンジオール(4.85g、12.53ミリモル)をCH2Cl2(150ml)中のN−ブロモスクシンイミド(5.35g、30.1ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(7.87g、30.1ミリモル)と0℃で反応させて化合物(S)−(−)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ジブロモヘキサン(4.81g;75%)を透明、無色油状物として得、これはTLCにより均一であった(Rf=0.8、ヘキサン中10%EtOAc)。この化合物のTLC特性および1Hスペクトルの両方はラセミ異性体と全ての点において同一であった。MS。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.06(s,9H)、1.35〜2.10(m,7H)、3.55(m,4H)、3.56(app d,2H,J=4Hz)、7.40および7.64(m,10H)。
【0108】
製造例20 ( R )− 3 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− 1 , 6 − ジブロモヘキサン
(S)−(−)−3−(tert−ブチル−ジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ジブロモヘキサンの製造について記載したものと同じ方法に従い、(S)−(−)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ヘキサンジオール(5.05g、13.04ミリモル)をCH2Cl2(160ml)中のN−ブロモスクシンイミド(5.57g、31.32ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(8.21g、31.32ミリモル)と0℃で反応させてキラルなジブロミド、(R)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ジブロモヘキサン(5.85g;87%)を透明、無色油状物として得、これはTLCにより均一であった(Rf=0.8、ヘキサン中10%EtOAc)。MS。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.06(s,9H)、1.35〜2.10(m,7H)、3.55(m,4H)、3.56(app d,2H,J=4Hz)、7.40および7.64(m,10H)。
【0109】
製造例21 2 − アリル − 4 − ペンテン酸
乾燥メタノール(1L)中のナトリウムメトキシド(59.4g、1.1モル)の撹拌懸濁液に窒素下、0℃でジメチルマロネート(57ml、0.5モル)を滴加した。30分後、臭化アリル(95ml、1.1モル)を1回で加えた。14時間後、周囲温度で反応液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール(0.5L)中に溶解し、5N NaOH(500ml)で処理した。24時間撹拌した後に、メタノールを真空下で除去し、塩基性水層を酢酸エチル(2×)で洗浄した。水層を5N HCl(0.5L)で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機性抽出物を水(2×)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して白色固体を得た。得られた固体のペンタンによるトリチュレーションおよび大気中の乾燥により、二酸(51.4g;収率57%)を得た。この二酸(50g、274ミリモル)をCO2放出が終了するまで(約2時間)加熱した(150℃)。残渣褐色油状物を小シリカプラグにより酢酸エチルで溶離し、標記化合物(32.8g;85%)を金色油状物として得た。この3工程についての全体の収率は48%である。
1H NMR(CD3CN):δ2.4(m,4H)、2.5(m,1H)、5.05(dd,2H)、5.15(dd,2H)、5.9(m,2H)、12.8(br,1H)。MS。
【0110】
製造例22 3− (tert ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− ペンタン − 1 , 5 − ジオール
無水エーテル(125ml)中のLAH(4.33g、114ミリモル)の0℃撹拌懸濁液に、2−アリル−4−ペンテン酸(16.0g、114ミリモル)を窒素下で滴加した。反応混合物を室温まで戻した。16時間後、反応液をエタノール(2ml)、次いで4N HCl(40ml)でクエンチし、抽出し、エーテル(2×)で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮してアルコール、2−アリル−4−ペンテン−1−オール(11.7g;82%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【0111】
2−アリル−4−ペンテン−1−オール(11.7g、93ミリモル)の乾燥CH2Cl2(0.5ml)溶液にイミダゾール(12.6g、185ミリモル)、次いでクロロ・tertブチルジフェニルシラン(25.48g、93ミリモル)を加え、16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮してシリルエーテル、3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ペント−1,4−エン(32.5g;96%)を油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【0112】
3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,5−ペンタンジオール(17g、47ミリモル)の−78℃乾燥メタノール(500ml)溶液に、青みがかった色が持続するまで(30分間)オゾンを通気した。反応液を窒素(20分間)でパージし、NaBH4(17.6g、47ミリモル)を加えた。冷浴を除去して反応液を室温に戻した。反応液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと食塩水の間に分配した。エーテル層を濃縮し、残渣をシリカプラグにより0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。少ない方の成分をプールして濃縮し、所望のジオールである、3−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ペンタン−1,5−ジオール(3.8g;22%)を無色油状物として得た。3工程の全体収率は17%である。MS。
1H NMR:δ1.17(s,9H)、1.6(dt,4H)、1.83(m,1H)、2.14(s,2H)、3.6(m,6H)、7.41(t,4H)、7.45(t,2H)、7.66(d,4H)。
【0113】
製造例23 1 , 5 − ジヨード − 3 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシメチレン )− ペンタン
3−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ペンタン−1,5−ジオール(6.9g、19ミリモル)の0℃エーテル(300ml)溶液に、塩化メタンスルホニル(4.3ml、56ミリモル)、次いでEt3N(7.7ml、56ミリモル)を加えた。3〜16時間後、徐々に周囲温度に暖め、反応液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して1,5−ビス(メタンスルホニルオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ペンタン(8.5g;90%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【0114】
ビス−メシレート、1,5−ビス(メタンスルホニルオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ペンタン(8.5g、16ミリモル)の、蒸留したばかりのアセトン(500ml)溶液に、過剰なNaI(36.1g、241ミリモル)およびNaHCO3(67mg、0.8ミリモル)を加えた。反応液を72時間還流(57℃)し、室温に冷却して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、10%Na2SO3で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記化合物(7.4g;収率78%)を無色油状物として得た。2工程に対する全体収率は70%である。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ1.06(s,9H)、1.78(m,1H)、1.8〜2.06(m,4H)、3.13(m,4H)、3.57(d,2H)、7.38〜7.46(m,3H)、7.64(d,2H)。
【0115】
製造例24 2 −( 2 ’− ブロモエトキシ )− ベンジルブロミド
反応液TLCプロフィールを出発オレフィン(Rf=0.8、75%EtOAc/ヘキサン)の完全な消失について2分毎に調べながら、2−(アリルオキシ)ベンジルアルコール[LaChapelleら, Tetrahedron, 44(16), 5033−5044 (1988)](7.0g、43ミリモル)の−78℃乾燥メタノール溶液に13分間オゾンを通気した。反応混合物を窒素でパージし、NaBH4(9.7g、0.25モル)を加えて反応温度を0℃にした。30分後に反応液を室温に暖め、濃縮し、エーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカパッドによりEtOAc/ヘキサン(勾配溶離25%〜75%EtOAc)で溶離した。溶離溶媒の蒸発によりジオール、2−(2’−ヒドロキシエトキシ)−ベンジルアルコール(4.8g;67%)を油状物として得た。MS:MW=168;実測値168、FD、CHCl3。
【0116】
ジオール、2−(2’−ヒドロキシエトキシ)−ベンジルアルコール(4.38g、26ミリモル)の0℃乾燥CH2Cl2(250ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(15.8g、60ミリモル)およびN−ブロモスクシンアミド(10.7g、60ミリモル)を加えた。0℃で2時間後に、TLC(20%EtOAc/CH2Cl2)分析により反応は完了し、反応液を真空下で濃縮した。濃縮物はシリカゲルのパッドを通して溶離させた(ヘキサン−15%EtOAc/ヘキサン勾配)。溶離分画の濃縮により、ジブロミド、2−(2’−ブロモエトキシ)−ベンジルブロミド(6.91g、収率90%)を無色固体として得た。MS。
13C NMR(CHCl3、75.4MHz):δ28.7、29.1、68.2、112.3、121.6、126.8、130.2、131.1、156.0。
1H NMR(CHCl3、200MHz):δ3.72(2H,t,J=5Hz)、4.34(2H,t,J=5Hz)、4.59(2H,s)、6.84(H,d,J=7Hz)、6.95(H,t,J=7Hz)、7.25〜7.38(2H)。
【0117】
製造例25 1 −(tert− ブチルジメチルシリルオキシ )− 3 −( 2 − ヨードエトキシ )− 4 −(tert− ブチルジフェニル )− ブタン
アリルエーテル、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(アリルオキシ)−4−(tert−ブチルジフェニル)−ブタン(21.6g、43.4ミリモル)をメタノール(500ml)中に溶解し、窒素下で−78℃に冷却した。反応液にオゾンを通気し、11分後にTLC(9ヘキサン/1酢酸エチル)により完了したことを判断した。水素化ホウ素ナトリウム(9.9g、6当量)を加えて、5分後に反応液を室温に暖めた。メタノールを真空下で除去した。残渣をエーテル(800ml)中に懸濁した。このエーテルを水で洗浄し、水層をエーテルで逆洗浄した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して油状物を得た。物質をシリカパッドにより5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離し、次いで生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離してアルコール、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−(ヒドロキシ)エトキシ)−4−(tert−ブチルジフェニル)−ブタン(11.0g;50%)を薄い黄色の油状物として得た。MS。NMR。
【0118】
アルコール、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−(ヒドロキシ)エトキシ)−4−(tert−ブチルジフェニル)−ブタン(11.0g、21.9ミリモル)の無水エーテル(200ml)溶液に、トリエチルアミン(4.6ml、1.5当量)および塩化メタンスルホニル(2.5ml、1.5当量)を窒素下、5℃で加えた。1.5時間後、TLC(5%酢酸エチル/ジクロロメタン)により反応は完了していた。反応液をエーテル(250ml)で希釈し、水(2×)、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して油状物を得た。この物質をシリカパッドにより、5%酢酸エチル/ヘキサン、次いで25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離してメシレート、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−(メタンスルホニルオキシ)エトキシ)−4−(tert−ブチルジフェニル)−ブタン(11.6g;収率91%)を油状物として得た。MS。NMR。
【0119】
メシレート、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−(メタンスルホニルオキシ)エトキシ)−4−(tert−ブチルジフェニル)−ブタン(11.6g、20ミリモル)のアセトン(300ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(44g、15当量)および重炭酸ナトリウム(170mg、0.1当量)を窒素下で加えた。この混合物を18時間還流し、次いで真空下でアセトンを除去した。得られた残渣をエーテルに懸濁し、水(2×)で洗浄し、水層をエーテルで逆洗浄した。合わせたエーテル部分を10%亜硫酸ナトリウム溶液、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して標記ヨウ化物(10.7g;収率87%)を油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。MS。NMR。
【0120】
製造例26 1 −( 2 −( メチルスルホニルオキシ )− エトキシ )− 2 −(( メチルスルホニルオキシ ) エチル )− 3 −(tert− ブチルジフェニルシリルオキシ )− プロパン
t−ブチルアルコール(0.5L)中のジメチルアリルマロネート(34g、0.2モル)の撹拌溶液に固体水素化ホウ素ナトリウム(19g、0.5モル)を加えた。反応液を加熱し(70℃)、メタノール(162ml)を1時間にわたり滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水(20ml)を加えて過剰な水素化ホウ素を破壊した。得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し(100ml)、そして酢酸エチル(20ml×4)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して比較的透明なジオール、2−アリルプロパン−1,3−ジオール(19g;収率83%)を得、これをさらに精製せずに次の反応へと続いて用いた。
【0121】
トルエン(1L)中のジオール、2−(2−プロペン−1−イル)プロパン−1,3−ジオール(23.2g、0.19モル)の撹拌溶液に、アニスアルデヒド(27.3g、0.20モル)およびPPTS酸(4g、10モル%)を加えた。フラスコにDean Starkトラップを備え付け、反応混合物を還流した。5時間後に、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(1L)で希釈し、飽和NaHCO3(50ml×3)、水(50ml×3)および食塩水(50ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣は短いシリカゲルカラムを用いてヘキサン中10%酢酸エチルで溶離し、溶離溶媒の蒸発によりアニシリデン、1,3−O−アニシリデン−2−(2−プロペン−1−イル)プロパン(40g、89%)を得た。Rf=0.62(ヘキサン中25%酢酸エチル)。
【0122】
CH2Cl2(500ml)中のアニシリデン、1,3−O−アニシリデン−2−(2−プロペン−1−イル)プロパン(20.0g、85.3ミリモル)およびpH7.0緩衝液(25ml)の撹拌混合物にDDQ(38.7g、170.7ミリモル)を加えた。反応混合物を勢いよく撹拌し、室温まで暖めた。12時間後に反応液をエーテル(1L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200ml×2)および10%Na2SO4水溶液(200ml×3)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチル/ヘキサン(10%〜25%酢酸エチル勾配)を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により、アルコールを含有するアニゾエート、3−O−(4−メトキシベンゾエート)−2−(2−プロペン−1−イル)−プロパン−1−オール(12.7g、61%)を得た。Rf=0.14(ヘキサン中25%酢酸エチル)。NMR。
【0123】
CH2Cl2(250ml)中のアルコール、3−O−(4−メトキシベンゾエート)−2−(2−プロペン−1−イル)−プロパン−1−オール(16.58g、66.32ミリモル)の撹拌溶液に、シクロヘキサン(500ml)中のトリクロロアリルイミデート(24.80g、132.64ミリモル)を加えた。この混合物に、トリフルオロ酢酸(1ml)を窒素雰囲気下で加えた。12時間後、白色沈殿が生じた。反応液を濾過した。濾液をエーテル(500ml)で希釈し、水(100ml×3)および食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチル/ヘキサン(0%〜25%酢酸エチル勾配)を用いて溶離した。ある種のアセトアミドを含んでいるジエン、1−(2−プロペン−1−オキシ)−2−(2−プロペン−1−イル)−3−O−(4−メトキシベンゾエート)−プロパン(24g)を取り、さらに精製せずに次の工程に用いた。Rf=0.38(ヘキサン中25%酢酸エチル)。
【0124】
エステル、1−(2−プロペン−1−オキシ)−2−(2−プロペン−1−イル)−3−O−(4−メトキシベンゾエート)−プロパン(24g)をTHF(60ml)およびメタノール(100ml)中に溶解し、1N NaOH水溶液(40ml)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いでメタノールおよびTHFを減圧下で除去した。濃縮した反応混合物をエーテル(250ml)で希釈し、エーテル(100ml×3)で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムで10%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりアルコール、1−(2−プロペン−1−オキシ)−2−(2−プロペン−1−イル)−プロパン−3−オール(4.10g、2工程について30%)を得た。NMR。Rf=0.23(ヘキサン中25%酢酸エチル)。
【0125】
アルコール、1−(2−プロペン−1−オキシ)−2−(2−プロペン−1−イル)−プロパン−3−オール(4.10g、26.2ミリモル)の撹拌したCH2Cl2(150ml)溶液に、イミダゾール(2.70g、39.7ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。イミダゾールが溶解した後に、CH2Cl2(50ml)中のtert−ブチルクロロジフェニルシラン(8.24g、29.97ミリモル)を10分間で加えた。12時間撹拌した後に、反応液をエーテル(100ml)で希釈し、水(100ml)でクエンチし、エーテル(100ml×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムで酢酸エチル/ヘキサン(0%〜25%酢酸エチル勾配)を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりシリルエーテル、1−(2−プロペン−1−オキシ)−2−(2−プロペン−1−イル)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−プロパン(7.41g;収率72%)を得た。Rf=0.76(ヘキサン中25%酢酸エチル)。
【0126】
ジエン、1−(2−プロペン−1−オキシ)−2−(2−プロペン−1−イル)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−プロパン(7.41g、18.80ミリモル)の−78℃メタノール(500ml)溶液にオゾンを通気した。出発物質の消失の後に(TLC、25%酢酸エチル/ヘキサン)、反応混合物を窒素でパージして水素化ホウ素ナトリウム(2.13g、56.30ミリモル)を加えた。反応液を室温に暖めた。12時間後、反応液を濃縮した。白色残渣を水でクエンチし、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムで酢酸エチル/ヘキサン(10%〜50%酢酸エチル勾配)を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により1,7−ジオール、1−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−プロパン(5.48g;収率72%)を得た。Rf=0.21(ヘキサン中50%酢酸エチル)。NMR。
【0127】
ジオール、1−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−プロパン(5.48g、13.6ミリモル)の撹拌したCH2Cl2(400ml)溶液に、窒素雰囲気下でTEA(11.2ml、78ミリモル)を加え、次いでCH2Cl2(100ml)中の塩化メタンスルホニル(3ml、39.00ミリモル)を30分間で滴加した。12時間後、反応液をエーテル(500ml)で希釈し、水(100ml×3)、食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムで酢酸エチル/ヘキサン(10%〜50%酢酸エチル勾配)を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりビスメシレート、1−(2−(メチルスルホニルオキシ)−エトキシ)−2−((メチルスルホニルオキシ)エチル)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−プロパン(7.40g;97%)を得た。Rf=0.55(ヘキサン中50%酢酸エチル)。NMR。
【0128】
【化25】
実施例1 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’− エトキシエチル ) ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
3,4−ビス(3’−インドリル)フラン−2,5−ジオン(337mg、1.02ミリモル)の乾燥DMF(5ml)溶液に窒素下で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、113mg、2.82ミリモル)を分割して15分間で加えた。この混合物を1.5時間撹拌し、次いでDMF(5ml)で希釈した。ビス2,2’−ジブロモ−エチルエーテル(0.14ml、1.13ミリモル)を緑色溶液に滴加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで50℃で一晩加熱した。冷却した混合物を希釈したクエン酸水溶液(75ml)中に注ぎ、EtOAc(2×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を短いシリカゲルカラム(50%EtOAc/ヘキサン)を通し、次いで基礎調製用−層クロマトグラフィー(Chromatotron)に供して、50%EtOAc−ヘキサンで溶離し、2,3−[(N,N’−1,1’−エトキシエチル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−フラン−2,5−ジオン(82mg;20%)を赤紫色固体として得た。融点:>320℃
【0129】
2,3−[(N,N’−1,1’−エトキシエチル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−フラン−2,5−ジオン(58mg、0.15ミリモル)のDMF(1.5ml)溶液を、1,1,1,3,3,3,−ヘキサメチルジシラザン(0.33ml、1.45ミリモル)およびCH3OH(23mg、0.73ミリモル)の混合物(予め10分間混合)を用いて窒素下で処理した。室温で16時間の撹拌の後に、この混合物を水(20ml)中に注ぎ、EtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮した。残渣を基礎クロマトグラフィー(CHCl3中3%CH3OHで溶離)により精製して3,4−[(N,N’−1,1’−エトキシエチル)ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(41.5mg;72%)を青紫色固体として得た。融点:>320℃。MS:C24H19N3O3に対する計算値:397.1426;実測値:397.1438。
【0130】
【化26】
実施例2 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’)−(( 3 ’’− プロポキシ )− 3 ’’’( O )− 4 ’’’( ヒドロキシ ) ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン
炭酸セシウム(8.31g、25.5ミリモル)を含有するビス−(3,3’−インドリル)−1−(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(4.35g、12.8ミリモル)の撹拌したDMF(125ml)溶液に、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−ヨードプロピルオキシ)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−ブタン(4.0g、6.4ミリモル)のDMF(20ml)溶液を窒素下、15分間で滴加した。3時間後、TLC(1:1酢酸エチル/ヘキサン)は、出発ヨウ化物の消費を示した。反応液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(200ml)で抽出し;合わせた有機層を乾燥して濃縮した。濃縮物をフラッシュ・クロマトグラフィー(10%〜25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)により精製して所望のモノアルキル化生成物3−[(N−1−(3−プロポキシ−3(O)−4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタン]−4−(3’−インドリル)−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(3.94g;収率69%)を赤色油状物として得た。MS。
【0131】
上記のアルキル化生成物(3.14g、3.74ミリモル)のメタノール(100ml)溶液に、トルエンスルホン酸(60mg、2%)を加えた。2時間後、TLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)は、出発物質の消費を示した。反応液を容量の半分に濃縮し、酢酸エチル(300ml)で希釈し、1N NaOH、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカパッドで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶離することにより精製し、所望のアルコール、3−[(N−1−(3−プロポキシ−3(O)−4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−ブタン−1−オール]−4−(3’−インドリル)−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(1.76g;収率65%)を赤色泡状物として得た。MS。
【0132】
上記のアルコール、3−[(N−1−(3−プロポキシ−3(O)−4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−ブタン−1−オール]−4−(3’−インドリル)−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(1.76g、2.4ミリモル)の0℃エーテル溶液(200ml)に、トリエチルアミン(0.5ml、1.5当量)、次いで塩化メシル(0.28ml、1.5当量)を加えた。反応液を室温に戻し、1時間後に完了した。反応液をエーテル(200ml)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカパッドで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶離し、メシレート生成物を得、これを直ちに用いた。
【0133】
上記のメシレートのアセトン(250ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(3.6g、10当量)およびNaHCO3(20mg)を加えた。4時間撹拌した後に、出発物質は依然として存在し(TLC、50%酢酸エチル/ヘキサン)、追加量のヨウ化ナトリウム(10当量)を加え、反応液を60℃に加熱した。4時間後、出発物質は消費された(TLC、50%酢酸エチル/ヘキサン)。反応液を濃縮し、酢酸エチル(250ml)で希釈し、水、10%亜硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカゲルパッドで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶離することにより精製し、所望のヨウ化物、3−[(N−1−(3−プロポキシ−3(O)−4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−1−ヨードドブタン]−4−(3’−インドリル)−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(1.71g、収率85%)を油状物として得た。MS。
【0134】
上記のヨウ化物、3−[(N−1−(3−プロポキシ−3(O)−4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−1−ヨードドブタン]−4−(3’−インドリル)−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(2.0g、2.4ミリモル)のDMF(10ml)溶液を、炭酸セシウム(3.12g、9.6ミリモル)のDMF(400ml)スラリーに注射器ポンプで80時間にわたりゆっくり加えた。添加完了の3時間後に、TLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)は、出発物質の消費を示した。反応液を酢酸エチル(1L)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。水溶液部分を酢酸エチル(500ml)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカパッド(50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)を通して精製した。溶離物の濃縮により、所望の大環状3,4−[(N,N’−1,1’)−((3’’−プロポキシ)−3’’’(O)−4’’’(ヒドロキシ)ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(1.65g;収率97%)を得た。MS。
【0135】
上記のN−メチルマレイミド、3,4−[(N,N’−1,1’)−((3’’−プロポキシ)−3’’’(O)−4’’’(ヒドロキシ)ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(1.7g、2.4ミリモル)のエタノール(100ml)溶液に5N KOH(50ml)を加えた。12時間後に、反応液を50℃に2時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して所望の無水物、2,3−[(N,N’−1,1’−(3’’−プロポキシ−3’’’(O)−4’’’−ヒドロキシブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(1.37g;収率83%)を赤色固体として得た。MS。
【0136】
上記の無水物、2,3−[(N,N’−1,1’−((3’’−プロポキシ)−3’’’(O)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(1.37g、3ミリモル)のDMF(100ml)溶液に、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(12.6ml、20当量)およびメタノール(1.21ml、10当量)を加えた。24時間後、出発物質は完全に消費されていた(TLC、50%酢酸エチル/ヘキサン)。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物を1N HCl中またはフッ化セシウムと共に撹拌して残存するTMS基を除去した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して所望のマレイミド、3,4−[(N,N’−1,1’)−((3’’−プロポキシ)3’’’(O)−4’’’(ヒドロキシ)ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(1.02g、収率75%)を赤色固体として得た。MS。
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ2.1(m,4H)、2.4(m,2H)、3.28(br,m)、3.4(m,1H)、4.25(m,4H)、4.5(t,J=6Hz,1H)、7.0〜7.9(m,10H)、11.0(s,1H)。
13C NMR(d6−DMSO、75MHz):20.9,28.9、30.3、30.9、34.3、40.2、41.6、42.4、62.4、65.9、78.1、104.0、104.1、110.0、110.1、119.6、119.7、121.4、121.8、24.8、126.5、126.6、127.9、131.5、131.6、131.7、135.8、135.9、139.1、151.4、172.2。
【0137】
【化27】
実施例3 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−(( 2 ’’− エトキシ ) 3 ’’’( O )− 4 ’’’( ヒドロキシ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン
ビス−(3,3’−インドリル)−1−(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(17.9g、52.5ミリモル、3当量)のジメチルホルムアミド(250ml)溶液に、炭酸セシウム(68.4g、4当量)を窒素下で加えた。得られた懸濁液に、ヨウ化物、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−ヨードエトキシ)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−ブタン(10.7g、17.5ミリモル)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。TLC(5%酢酸エチル/ヘキサン)は、ヨウ化物の消失を示した。反応液を酢酸エチル(1200ml)中に注ぎ、1N HCl(400ml)で洗浄し、次いで酢酸エチル(2×)で逆洗浄した。合わせた酢酸エチル部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して真空下で濃縮した。キシレンと共沸させることによりジメチルホルメートを除去した。得られた赤色ゴム状物質をジクロロメタンおよびアセトニトリル中でスラリーにして固体懸濁液を得た。これを濃縮し、さらにジクロロメタンを加え、冷却し、濾過して赤色固体を得た。ジクロロメタン次いで酢酸エチル中での別のトリチュレーションにより、一部の所望の生成物をこの固体から抽出した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカ上に吸収させて大きなフラッシュ・カラムに適用した。5ヘキサン/1酢酸エチルを用いた溶離によりジアルキル化副産物を除去し、次いで3ヘキサン/1酢酸エチルを用いた生成物の溶離によりモノアルキル化生成物、3−[(N−1(2−エトキシ)−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(8.2g;57%)を得た。MS。NMR。
【0138】
tert−ブチルジメチルシリルエーテル、3−[(N−1−(2−エトキシ)−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(8.2g、9.9ミリモル)のメタノール(450ml)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.16g、.085当量)を窒素下、5℃で加えた。2時間後、TLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)は、反応がほとんど完了したことを示した。反応液を固体重炭酸ナトリウム(0.14g)でクエンチした。メタノールを真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、0.1N水酸化ナトリウム、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して赤色泡状物を得た。この物質をシリカ上に吸収させ、シリカパッド上に置いた。2ヘキサン/1酢酸エチルによる溶離は、残りの出発物質を除去し、次いで1ヘキサン/1酢酸エチルおよび1ヘキサン/2酢酸エチルを用いた溶離により、アルコール、3−[(N−1(2−エトキシ)−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−((ヒドロキシ)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(6.4g;91%)を得た。MS。NMR。
【0139】
アルコール、3−[(N−1−(2−エトキシ)−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−(ヒドロキシ)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(6.36g、8.9ミリモル)の無水エーテル(500ml)溶液に、トリエチルアミン(1.9ml、1.5当量)および塩化メタンスルホニル(1.0ml、1.5当量)を窒素下、5℃で加えた。3時間後、さらにトリエチルアミン(1.25ml、1.0当量)および塩化メタンスルホニル(0.7ml、1.0当量)を加えた。1時間後、反応が完了したことがTLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)により示された。反応液をエーテル(250ml)で希釈し、水、0.1N HClおよび食塩水(2×)で洗浄した。エーテルを乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮してメシレート、3−[(N−1(2−エトキシ)−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−(メタンスルホニルオキシ)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(7.0g)を得た。MS。
【0140】
メシレート、3−[(N−1−(2−エトキシ)−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−(メタンスルホニルオキシ)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(7.0g、8.9ミリモル)のアセトン(200ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(13.3g、10当量)および重炭酸ナトリウム(75mg、0.1当量)を窒素下で加えた。混合物を50℃で13時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、エーテル部分を10%亜硫酸ナトリウム溶液、水、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカパッドで1ヘキサン/1酢酸エチルおよび1ヘキサン/2酢酸エチルを用いて溶離してヨウ化物、3−[(N−1−(2−エトキシ−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−(ヨード)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(7.6g)(2工程に対する収量)を赤色固体として得た。MS。NMR。
【0141】
炭酸セシウム(12.0g、4当量)のジメチルホルムアミド(1L)懸濁液に、ヨウ化物、3−[(N−1−(2−エトキシ)−(3’’’−(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1’’’−(ヨード)−ブタン))−インドール−3−イル]−4−[インドール−3−イル]−1N(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(7.6g、9.2ミリモル)を窒素下で加え、ジメチルホルムアミド(25ml)に注射器ポンプにより65時間にわたり溶解した。添加完了の3時間後、反応液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(700ml)に溶解し、水(2×300ml)で洗浄し、水層を酢酸エチル(2×200ml)で逆抽出した。合わせた酢酸エチル部分を食塩水(2×200ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して紫色の残渣を得た。この物質をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用した。3ヘキサン/1酢酸エチル、次いで1ヘキサン/1酢酸エチルで溶離して大きな環、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(5.2g;82%)を得た。MS。NMR。
【0142】
5N KOH(150ml)およびエタノール(300ml)中のN−メチルマレイミド、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンの懸濁液を室温で65時間、次いで60℃1時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し(150ml)、残渣を水中に懸濁し、5℃に冷却し、濃縮塩酸で酸性(pH3)にした。赤色水性懸濁液を酢酸エチル(4×200ml)で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮して粗無水アルコール、2,3−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(3.3g)を紫色の固体として得た。MS。
【0143】
無水物、2,3−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(3.3g、7.5ミリモル)のジメチルホルムアミド(250ml)溶液に、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(32ml、2当量)およびメタノール(3ml、10当量)を窒素下で加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、次いで60℃で2時間加熱した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、そして得られた残渣をアセトニトリル(250ml)に溶解した。1N HCl(50ml)を加えた。反応液を15分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(1L)と水(250ml)の間に分配した。生成物は沈殿した固体であり、アルコールマレイミド、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(生成物の0.92、28%)が得られた。小量(50mg)をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用した。ジクロロメタン、5%アセトニトリル/ジクロロメタン、次いで10%アセトニトリル/ジクロロメタンで溶離して、分析的に純粋な物質(38mg)を得た。酢酸エチルを濃縮してさらに8%の粗生成物を得た。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ1.96(1H,m)、2.09(1H,m)、3.31(1H,m)、3.40(1H,m)、3.51(1H,m)、3.62(1H,m)、3.89(1H,m)、4.18(3H,m)、4.35(1H,m)、4.68(1H,t,J=2Hz)、7.11(2H,m)、7.19(2H,m)、7.44(1H,s)、7.46(1H,d,J=9Hz)、7.51(1H,s)、7.53(1H,d)、7.79(1H,d,J=8Hz)、7.83(1H,d,J=8Hz)、10.91(1H,s)。
【0144】
【化28】
実施例4 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−(( 2 ’’− エトキシ )− 3 ’’’( O )− 4 ’’’−( アミ ノ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・トリフルオロ酢酸塩
アルコール、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(155mg、0.3ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(15ml)溶液に、2,4,6−コリジン(280μl、3当量)を窒素下で加えた。溶液を−78℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(118μl、2当量)で処理した。−78℃で1.5時間の後に、大過剰の濃縮水酸化アンモニウム(2ml)を加えた。10分後、反応液を−42℃に乾燥氷/アセトニトリル浴で暖め、次いで18時間撹拌して室温に暖めた。反応液を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(400ml)中に溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して粗第一アミンを得た。このアミンをシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用し、1酢酸エチル/1ヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル/5%メタノール、および最終的に50酢酸エチル/45アセトニトリル/4メタノール/2イソプロピルアミンで順に溶離して、アミン、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(アミノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(38mg)を溶離した。さらに出発アルコール(104mg;67%)を回収した。生成物をさらに逆層サイズ排除クロマトグラフィーを用いて85アセトニトリル/15(0.01%TFA/水)での溶離により精製した。集めた分画を酢酸エチルと共沸させて粉末(23mg;12%)をTFA塩として得た。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ1.99(1H,m)、2.08(1H,m)、2.82(1H,m)、3.18(1H,m)、3.57(2H,m)、3.75(1H,m)、4.13(2H,m)、4.29(1H,m)、4.44(1H,m)、7.09(2H,t,J=7Hz)、7.18(2H,t,J=7Hz)、7.47(4H,m)、7.70(3H,bs)、7.78(2H,m)。
【0145】
類似の方法で、S−エナンチオマー、HCl塩としての4s、およびR−エナンチオマー、HCl塩としての4rを製造した。
【化29】
実施例5 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−(( 2 ’’− エトキシ )− 3 ’’’( O )− 4 ’’’−( N , N − ジメチルアミノ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・HC l 塩
アルコール、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(472mg、1.07ミリモル)の無水ジクロロメタン(140ml)懸濁液に、ピリジン(260μl、3当量)および無水メタンスルホン酸(242mg、1.3当量)を窒素下で加えた。4時間後、反応液をジクロロメタンで希釈し、0.1N HCl(2×)で洗浄し、濾過して出発物質(54mg)を除去した。ジクロロメタン部分を食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗メシレートを紫色固体として得た。この物質をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用し、これをジクロロメタン、5%アセトニトリルジクロロメタンおよび10%アセトニトリル/ジクロロメタンで順に溶離してメシレート、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(メタンスルホニルオキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(288mg、収率52%)を得た。MS。NMR。
メシレート、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(メタンスルホニルオキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(304mg、0.59ミリモル)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、テトラヒドロフラン(7ml、10当量)中のジメチルアミンの8.9M溶液を加えた。密閉試験管中で24時間の加熱(65℃)後、反応液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗ジメチルアミン誘導体を固体として得た。この物質をシリカ上に吸収させ、3酢酸エチル/1ヘキサン、酢酸エチルおよび2%イソプロピルアミン/酢酸エチルで順に溶離してジメチルアミン誘導体(193mg;収率70%)を得、これはHPLCにより90%純粋であった。ジメチルアミン誘導体、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンを、逆層サイズ排除HPLCを用いて85アセトニトリル/15(0.01%TFA/水)で溶離することによりトリフルオロ酢酸塩として95%より大きい値まで精製した。
【0146】
3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンのトリフルオロ酢酸塩は、この塩を酢酸エチル中に懸濁して0.1N NaOH(5×50ml)で静かに洗浄することによりHCl塩に変換した。酢酸エチル部分を食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して遊離塩基、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンを得た。この遊離塩基、3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンの無水メタノール(50ml)懸濁液に、無水エーテル(13ml、50当量)中の1N HClを加えた。エーテルを蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン・塩酸塩を赤色固体として得た。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ2.03(1H,m)、2.26(1H,m)、2.68(6H,t,J=5Hz)、3.24(1H,m)、3.28(1H,m,D2O処理後)、3.64(1H,m)、3.77(2H,m)、4.07〜4.38(4H,m)、7.08(2H,m)、7.17(2H,m)、7.43(3H,m)、7.52(1H,d,J=8Hz)、7.79(2H,m)、10.33(1H,bs)、10.92(1H,s)。
【0147】
【化30】
実施例5 s ( S )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−(( 2 ’’− エトキシ )− 3 ’’’( O )− 4 ’’’−( N , N − ジメチルアミノ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
メシレート、(S)−3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’−(メタンスルホニルオキシ)−ブタン)−(ビス)−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(2.8g、5.39ミリモル)のTHF(300ml)溶液に、密閉試験管中でジメチルアミン(100ml、水中40%)を加えた。24時間の加熱(50℃)後に、反応液を濃縮した。残渣をシリカパッドで酢酸エチル、次いで10%トリエチルアミン/酢酸エチルを用いて溶離し、所望の(S)−ジメチルアミン誘導体が溶離された。溶離物を濃縮して、遊離塩基、(S)−3,4−[(N,N’−1,1’−((2’’−エトキシ)−3’’’(O)−4’’’−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(1.7g;収率67%)を青紫色固体として得た。遊離塩基、3,4−[(N,N’−1,1’)−(4’’−N,N−ジメチルアミノ−3−(S)−’’エトキシブタン)]−(ビス)−(3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(1.7g、3.6ミリモル)をメタノール(300ml)中に懸濁してエーテル中の1.0N無水HCl(10ml、10ミリモル)を加えることにより、遊離塩基を塩酸塩に変換した。周囲温度で0.5時間後、明るい橙色の沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して3,4−[(N,N’−1,1’)−(4’’−N,N−ジメチルアミノ−3−(S)−’’エトキシブタン)]−(ビス)−(3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン・塩酸塩(1.4g;収率77%)を得た。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ2.1(m,1H)、2.35(m,1H)、2.68(s,6H)、3.2(m,1H)、3.33(m,1H)、3.66(br.t,1H)、3.8(br.t,1H)、3.85(m,1H)、4.17(m,1H)、4.2〜4.4(m,3H)、7.1(d,1H)、7.13(d,1H)、7.2(m,2H)、7.44(s,1H)、7.48(s,1H)、7.5(d,1H)、7.56(d,1H)、7.82(br.t,2H)、10.59(br.,1H)、10.96(s,1H)。
【0148】
実施例5 r ( R )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−(( 2 ’’− エトキシ )− 3 ’’’( O )− 4 ’’’−( N , N − ジメチルアミノ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
(R)−4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(2−ヨードエトキシ)−1−ヨードブタンを出発物質として用いたことを除いて、(S)エナンチオマーと同一の方法でRエナンチオマーを製造した。MS。NMR。
【0149】
【化31】
実施例6 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 2 ’’− エトキシ )− 3 ’’’(( O )− メチレン )− 4 ’’’−( ヒドロキシ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン
(ビス)メシレート、1−(2−(メチルスルホニルオキシ)−エトキシ)−2−((メチルスルホニルオキシ)エチル)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−プロパン(7.40g、13.30ミリモル)およびビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(4.43g、13.30ミリモル)の乾燥DMF(100ml)溶液を、DMF(400ml)中のCs2CO3(25.4g、78ミリモル)の撹拌懸濁液に50℃、16時間で加えた。8時間後、反応液を減圧下、80℃で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムでヘキサン中25%酢酸エチル、次いでCH2Cl2中5%メタノールを用いて溶離し、3つの優勢な生成物:シリルエーテル大環状生成物、2,3−[(N,N’−1,1’−(4’’’−エトキシ−1’−イル−(3’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチレン)ブタン−1−イル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−1,4−ジオン(2.35g)(MS:C44H45N3O4Siに対する計算値:分子量:707.31、実測値708、Rf=0.84(ヘキサン中50%酢酸エチル))、脱シリル化アルコール大環状生成物(600mg)を得た。MS。
【0150】
N−メチル大環状化合物、2,3−[(N,N’−1,1’−(4’’’−エトキシ−1’−イル−(3’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチレン)ブタン−1−イル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−1,4−ジオン(1.65g、2.33ミリモル)の撹拌したEtOH(500ml)溶液に、5N KOH(100ml)を加えた。50℃で12時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を濃縮HClでpH1の酸性にし、酢酸エチル(200ml×5)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、短いシリカカラムでジクロロメタン中の5%メタノールを用いて溶離した。溶離溶媒の蒸発により、無水物、2,3−[(N,N’−1,1’−(4’’’−エトキシ−1’−イル−(3’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチレン)ブタン−1−イル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオンを含有する残渣を得、これを次の反応に用いた。
【0151】
無水物、2,3−[(N,N’−1,1’−(4’’’−エトキシ−1’−イル−(3’’’−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチレン)ブタン−1−イル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(600mg、1.3ミリモル)の乾燥DMF(250ml)溶液に、HMDS(2.1g、13ミリモル)、次いでメタノール(209mg、6.5ミリモル)を加えた。48時間後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解し、1N HCl水溶液(25ml)、水(25ml)および食塩水(25ml)の各々で洗浄した。次いで得られた有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムでメタノール/CH2Cl2(0%〜5%メタノール)を用いて溶離した。溶離溶媒の蒸発により、イミド、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ−(3’’’−((O)−メチレン)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンを固体(300mg;収率50%)として得た。MS。
1H NMR(CDCl3):δ9.65(s,1H)、7.79(t,J=7.65Hz)、7.61(s,1H)、7.54(s,1H)、7.46〜7.40(m,2H)、7.24〜7.08(m,2H)、7.07〜7.02(m,2H)、4.43〜4.33(m,2H)、4.30〜4.21(m,1H)、4.14〜4.06(m,1H)、3.64(t,J=4.64Hz)、3.58〜3.38(m,5H)、3.71(t,J=8.64Hz,1H)、1.89〜1.85(m,1H)。
【0152】
【化32】
実施例7 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−(( 2 ’’− エトキシ )− 3 ’’’(( O )− メチレン )− 4 ’’’−( N − ピロリジノ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
ピリジン(120mg、1.5ミリモル)を含有するイミドアルコール、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ−(3’’’−((O)−メチレン)−4’’’−(ヒドロキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(140mg、0.30ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50ml)溶液に、無水メタンスルホン酸(106mg、0.61ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。12時間後、反応液を水(25ml)でクエンチし、CH2Cl2(50ml)で希釈し、0.2N HCl(20ml×2)、重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)、水(20ml)、食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムでジクロロメタン中5%メタノールを用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により、メシレート、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ−(3’’’−((O)−メチレン)−4’’’−(メタンスルホニルオキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンを得、これを次の反応に用いた。
【0153】
メシレート、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ−(3’’’−((O)−メチレン)−4’’’−(メタンスルホニルオキシ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(157mg、0.29ミリモル)の密閉した試験管中のTHF(20ml)溶液に、ピロリデン(203mg、2.90ミリモル)を加えた。12時間の加熱(50℃)後、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(20ml×2)、食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムでジクロロメタン中5%メタノールを用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により、ピロリジン、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ−(3’’’−((O)−メチレン)−4’’’−(N−ピロリジノ)−ブタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(MS:C31H32N4O3に対する計算値:分子量:508.62、実測値508、Rf=0.14(ジクロロメタン中5%メタノール、微量トリエチルアミン))。逆層ゲル浸透クロマトグラフィーによりピロリジンをさらに精製してピロール大環状化合物をトリフルオロ酢酸塩(55mg;収率37%)として得た。トリフルオロ酢酸塩(55mg)の1N NaOH(5ml)スラリーを酢酸エチル(25ml)/メタノール(2ml)で抽出することによりピロールのトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩である標記化合物に変換し、抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をエーテル/メタノール(10:1)中でスラリー化し、エーテルのHCl溶液を加えた。30分後、スラリーを濃縮して真空下で乾燥し、標記化合物(48mg;収率88%)を得た。MS。
1H NMR:δ10.98(s,1H)、7.90(s,1H)、7.82(s,1H)、7.70〜7.62(m,3H)、7.56〜7.50(m,1H)、7.24〜7.02(m,4H)、4.50〜4.20(m,4H)、3.76〜3.42(m,4H)、2.82〜2.44(m,4H)、2.26〜2.24(m,1H)、1.82〜1.60(m,6H)、1.26〜1.02(m,2H)。
【0154】
【化33】
実施例8 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 2 ’’− エトキシ −( 3 ’’’−(( O )− メチレン )− 4 ’’’−( N , N − ジメチルアミノ )− ブタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
標記第三アミンは、メシレートをジメチルアミンで置換することにより製造した(58mg、収率75%)。MS。
1H(CDCl3):δ10.93(s,1H)、7.84(s,1H)、7.77(s,1H)、7.69〜7.64(m,3H)、7.47(d,J=7.97Hz,1H)、7.13〜7.02(m,4H)、4.40〜4.1(m,4H)、3.73〜3.20(m,4H)、2.50(s,3H)、2.33(s,1H)、2.13〜1.96(m,2H)、1.86〜1.70(m,1H)、1.21〜1.10(m,2H)。
【0155】
以下に示す化合物は、本明細書中に記載の実施例と類似の方法で製造したものであり、本発明の化合物をさらに説明するものである。以下の実施例において、化合物の構造は、NMR、MSおよび/または元素分析により確認した。合成の中で、Rは保護されたヒドロキシ、好ましくはシリルエーテル、好ましくはtert−ブチルジフェニルシリルオキシ(TBDPS)である。シリルエーテルを脱離基に変換し、置換して以下の実施例を得た。
【化34】
【表1】
【0156】
【化35】
実施例26 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 2 − メチレン − 6 − メチレンピリジン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
実施例1に記載のものと同じ方法に従い、DMF(5ml)中の2,3−ビス−インドールマレイン酸無水物(287mg、0.88ミリモル)を水素化ナトリウム(油中60%、88mg、2.19ミリモル)で1.5時間処理し、次いでDMFで11mlに希釈してビス−2,6−ジブロモメチルピリジン(245mg、0.93ミリモル)で処理した。50℃で一晩撹拌した後、反応混合物を後処理し(EtOAc)、短いシリカプラグ(ヘキサン中50%EtOAc)で濾過した。N,N’−(2,6−ピリジン−架橋)−ビス−インドールマレイン酸無水物(142mg;37%)を暗赤色の固体として得、これはTLC分析上で本質的に単一スポットを示し、これをさらに精製せずに直接次の工程に用いた。
【0157】
DMF(2ml)中の3,4−[(N,N’−1,1’−(2−メチレン−6−メチレンピリジン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−フラン−2,5−ジオン(140mg、0.32ミリモル)を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.72ml、3.2ミリモル)およびCH3OH(0.063ml、1.6ミリモル)の混合物で処理し、後処理およびシリカゲル上での基礎クロマトグラフィーによる精製の後に、標記N,N’−(2,6−ピリジン−架橋)−ビス−インドールマレイミド(42mg)を赤紫色固体として得た。この物質はTLCにより均一であった(Rf=0.35、CHCl3中3%CH3OH)。
【0158】
【化36】
実施例27 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 2 ’’− エトキシ )− ベンジル )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
ジブロミド、2−(2’−ブロモエトキシ)−ベンジルブロミド(2.0g、6.8ミリモル)およびビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(2.3g、6.8ミリモル)の乾燥DMF(45ml)溶液を、注射器ポンプにより20時間で乾燥DMF(550ml)中のCs2CO3(8.9g、27ミリモル)の懸濁液に勢いよく撹拌しながら窒素下、55℃で加えた。さらに2時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、1N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して青紫色油状物を得た。この油状物をシリカプラグで1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離した。溶離物を還元して大環状化合物、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ)−ベンジル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(2.76g;収率71%)を紫紅色固体として得た。イソプロパノール/塩化メチレンからの再結晶により、分析的に純粋な物質を得た。MS:MW=473;実測値473、FD、CHCl3)、EA:計算値(実測値):C 76.09(75.86);H 4.90(4.93)、N 8.87(8.79)。
【0159】
THF(20ml)を含有する、大環状化合物、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ)−ベンジル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(710mg、15ミリモル)のエタノール(100ml)懸濁液に、5N KOH(80ml)を加えた。反応液を70時間撹拌しながら加熱(55℃)し、室温に冷却し、エタノールを真空下で除去した。濃縮物を5N HCl(325ml)でpH1の酸性にし、酢酸エチルで抽出し、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して無水物、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ)−ベンジル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−2,5−ジオン(700mg)(定量的変換)を残渣として得た。
【0160】
無水物、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ)−ベンジル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−2,5−ジオン(760g、17ミリモル)の乾燥DMF(500ml)溶液に、メタノール(0.34ml、8.3ミリモル)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(3.5ml、17ミリモル)の溶液を加えた。22時間の加熱(55℃)の後に、反応液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、0.1N HClで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して青紫色残渣を得た。この残渣を短いシリカプラグに適用し、CH2Cl2/ヘキサン(0〜100%CH2Cl2勾配)を用いて溶離した。溶離溶媒の蒸発により、NHマレイミド、3,4−[(N,N’−1,1’−(2’’−エトキシ)−ベンジル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(483mg;収率70%)を紫色固体として得た。標記化合物をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶した。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ4.29(2H,bs)、4.59(2H,bs)、5.23(2H,bs)、6.90〜6.99(2H)、7.01〜7.18(3H)、7.20〜7.27(2H)、7.59〜7.68(2H)、7.71〜7.80(5H)、10.92(H,s)。
【0161】
【化37】
実施例28 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン
DMF(10ml)中の3,4−ビス−(3−インドリル)−1−メチル−ピロール−2,5−ジオン(499mg、1.46ミリモル)の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム(油中60%、146mg、3.65ミリモル)を分割して30分間で加えた。得られた緑色溶液を1時間撹拌した。この混合物をDMF(10ml)で希釈し、次いで1.6−ジブロモヘキサン(0.24ml、1.57ミリモル)を滴加することにより処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで45℃で16時間加熱した。冷却した混合物を希釈NH4Cl水溶液(125ml)中に注ぎ、EtOAc(3×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。真空下での溶媒の除去の後に、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2−ヘキサン 1:1〜1:3(勾配溶離)で溶離)により精製して化合物、3,4−[(N,N’−1,1’−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1−メチル−ピロール−2,5−ジオンを紫色固体(137mg;22%)として得た。融点:>320℃。
【0162】
3,4−[(N,N’−1,1’−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1−メチル−ピロール−2,5−ジオン(137mg、322ミリモル)、エタノール(15ml)、5N KOH(5ml)およびTHF(2ml)を含有する混合物を室温で4時間撹拌した。その時点で、TLC分析は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水(15ml)で希釈し、回転式蒸発装置上で濃縮した。この混合物を冷却し、3N HClでpH1の酸性にし、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で良く洗浄し、無水MgSO4で乾燥して濃縮した。得られた紫色固体(116mg)は、NMR分析により所望の無水物と出発物質の4:1混合物であることが見いだされた。この物質をさらに精製せずに直接次の工程で用いた。
【0163】
実施例1に記載したものと同じ方法で、3,4−[(N,N’−1,1’−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−2,5−ジオン(108mg、0.263ミリモル)のDMF(1.5ml)溶液を、窒素下で1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.59ml、2.62ミリモル)およびCH3OH(0.05ml、1.31ミリモル)の混合物で一晩処理した。後処理(EtOAc)の後に、粗精製物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2−EtOAc 10:1〜5:1勾配溶離)に供して2つの着色分画を得た。溶離した最初の着色分画は、前の反応からもたらされた3,4−[(N,N’−1,1’−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1−メチル−ピロール−2,5−ジオン不純物を含有していた。第二の着色分画は、所望の生成物3,4−[(N,N’−1,1’−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(56mg)を含有していた。融点:>320℃。MS。
C26H23N3O2(0.3 H2O)としての元素分析:
計算値:C:76.26;H:5.66;N:10.26;
実測値:C:75.21;H:5.65;N:10.05。
【0164】
【化38】
実施例29 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( ベンジルカルボネート ) メチレン ) ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシ)メチレン)ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(24mg、0.054ミリモル)の0℃のジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(10.6mg、0.081ミリモル)、次いでクロロギ酸ベンジル(13.8mg、0.081ミリモル)を加えた。72時間後、反応混合物を2.5N重炭酸ナトリウムでクエンチし;有機層を除去し;そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、これを逆層HPLC(C18カラム上、0.1%TFAを有する水中5%アセトニトリルから100%アセトニトリルへの勾配)により精製して標記化合物(6mg)を得た。MS。
【0165】
【化39】
実施例30 ( ± )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( ベンジルオキシメチレン ) ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
既述の実施例に記載したものと同じ方法に従い、DMF(8ml)中の3,4−ビス−(3’−インドリル)−1−メチル−ピロール−2,5−ジオン(400mg、1.17ミリモル)を水素化ナトリウム(油中60%、117mg、2.93ミリモル)で処理し、次いでDMF(7ml)中の(±)−3−ベンジルオキシメチレン−1,6−ジブロモヘキサンで処理した。50℃で一晩加熱した後に、後処理後の粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2−ヘキサン 1:1〜2:1勾配溶離により溶離)により精製して純粋な(±)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ベンジルオキシメチレン)ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1−メチル−ピロール−2,5−ジオン(149mg;23%)を青紫色固体として得た。
【0166】
(±)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ベンジルオキシメチレン)ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)−1−メチル−ピロール−2,5−ジオン(141mg、0.259ミリモル)、エタノール(15ml)および5N KOH(5ml)を含有する混合物を、室温で3時間撹拌し、その時点でTLC分析は、出発物質が消費されたことを示した。酸性化およびCH2Cl2での抽出の後に、粗生成物(101mg)はTLC分析(CH2Cl2)上で、出発物質および所望の無水物、(±)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ベンジルオキシ・メチレン)ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−2,5−ジオンに対応する2つのスポットを示した。NMR分析は無水物および出発物質各々のおよそ4:1混合物を示した。この物質をさらに精製せずに次の工程において直接用いた。
【0167】
DMF(1ml)中の(±)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ベンジルオキシメチレン)ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−2,5−ジオン(98mg、0.180ミリモル)を1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.41ml、1.80ミリモル)およびCH3OH(0.036ml、0.90ミリモル)の混合物を用いて25℃で一晩処理した。混合物を後処理(EtOAc)し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2、CH2Cl2−EtOAc 10:1(勾配溶離)で溶離)にかけて、精製された(±)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ベンジルオキシ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(30mg)を得た。融点:171〜173℃。MS。
【0168】
【化40】
実施例31 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( ヒドロキシ ) メチレン ) ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
DMF(50ml)中のビス−(3,3’−インドリル)]−1−(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(3.41g、10.0ミリモル)および3−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン−1,6−ジブロモヘキサン(5.64g、11.0ミリモル)を良く撹拌された炭酸セシウム(11.2g、34.3ミリモル)のDMF溶液(350ml)に窒素下、55℃で注射器ポンプを用いて30時間で加えた。添加が完了した後に、反応混合物をこの温度でさらに16時間加熱した。冷却した混合物を3N HCl(20ml)を含有する水(1.2L)中に注ぎ、300mlずつのCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)て濃縮した。残渣をシリカゲルの3’’×3’’カラムでCHCl3を用いて溶離した。このようにして得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;CHCl3)により精製して3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(2.87g;41%)を紫色固体として得た。融点:220〜224℃。HRMS:C44H45N3SiO[M+1]に対する計算値:692.3307;実測値:692.3299。
【0169】
3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(1.55g、2.22ミリモル)、4N KOH(100ml)、THF(10ml)および95%EtOH(200ml)の混合物を90℃で16時間加熱した。回転式蒸発装置上でEtOHのほとんどを除去した後に、混合物を6N HClでpH1の酸性にしてCH2Cl2(3×75ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去した後に、残渣を最小限のCHCl3中5%メタノール中に溶解し、そしてシリカゲルの3’’×3’’カラム上に充填した。CHCl3、次いでCHCl3中の10%メタノールを用いた溶離により、2つの分画を与え;第二分画の蒸発により無水−アルコール(676mg;69%)を紫色固体として得、これはTLCにより均一であった(Rf=0.5、CHCl3中10%メタノール)。この物質をさらに精製せずに次の工程において直接用いた。
【0170】
上記の無水物(510mg、1.15ミリモル)のDMF(11ml)溶液に、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(5.14ml、23ミリモル)およびCH3OH(0.45ml、11.5ミリモル)を含有する予め混合した溶液を加えた。得られた混合物を窒素下、50℃で24時間加熱した。冷却した反応混合物を水(100ml)に注いだ。沈殿した生成物を水で洗浄し、一晩乾燥して3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−ヒドロキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(409mg)を赤茶けた紫色固体として得た。この物質は、HPLC(逆層)分析により93%純粋であることが見いだされ、類似のRfを有する未同定の化合物で汚染されていた。HRMS:C27H25N3O3に対する計算値:439.1896;実測値:439.1911。
【0171】
実施例31 r ( R )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( ヒドロキシメチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
実施例31の製造のために上で記載したものと同じ方法に従い、(R)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオンを、ジブロミド、(R)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ジブロモヘキサンから、ビス−(3,3’−インドリル)]−1−(メチル)−ピロール−2,5−ジオンのジアルキル化、加水分解および1−H−ピロール−2,5−ジオン形成により全体収率25%で製造した。融点:>300℃。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ1.05〜2.25(m,7H)、4.04〜4.45(m,6H)、(m,8H)、7.08〜7.88(m,10H)。
【0172】
実施例31 s ( S )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( ヒドロキシメチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
実施例31の製造のための上記と同じ方法に従い、(S)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(4.5g)を、ジブロミド、(S)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−1,6−ジブロモヘキサンから、ビス−(3,3’−インドリル)]−1−(メチル)−ピロール−2,5−ジオンのジアルキル化、加水分解および1−H−ピロール−2,5−ジオン形成により全体収率39%で製造した。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ1.05〜1.15(2H)、1.23〜1.24(1H)、1.50〜1.52(1H)、1.71(1H)、1.94(1H)、2.07〜2.12(1H)、4.05〜4.4(m,6H)、7.09〜7.21(m,4H)、7.35(d,J=15Hz,2H)、7.49(d,J=9Hz,2H)、7.8(d,J=9Hz,2H)、10.93(s,1H)。
【0173】
【化41】
実施例32および33 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’− アミノメチレン )− ヘキ サン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
実施例32:TFA塩として
実施例33:HC l 塩として
無水ジクロロメタン(10ml)中の無水アルコール2,3−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(0.18g、0.41ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.10g、1.06ミリモル)および塩化メタンスルホニル(0.11g、0.98ミリモル)を窒素下で加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を無水ジメチルホルムアミド(10ml)中に溶解し、次いでアジ化ナトリウム(0.26g、4.1ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下、50℃で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を0.2N HClと酢酸エチルの間に分配した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させてアジ化物(185mg)を得、これを次の反応において直接用いた。粗アジ化物をジメチルホルムアミド(3ml)中に窒素下で溶解し、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1.25g、7.75ミリモル)およびメタノール(0.12g、3.87ミリモル)を加えた。反応液を50℃で加熱した。12時間後、反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、2N塩酸で洗浄した。水性洗浄物を酢酸エチル(3×50ml)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてアジ化−イミド、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−アジドメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(175mg)を紫色固体として得た。生成物をクロマトグラフィー[Rainin Dynamex R−60 C18カラム(21.4×250mm);805A(水中0.1% TFAおよび5%アセトニトリル)から100%B(純粋アセトニトリル)への直線勾配を使用]に15ml/分で60分間かけて、精製された3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−アジドメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオンを全体収率57%で得た。MS。NMR。
【0174】
酢酸エチル(15ml)およびエタノール(5ml)中のアジ化物、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−アジドメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(0.1g、0.21ミリモル)の溶液に、Lindlarの触媒(0.1g)を加えた。反応混合物を水素(1ATM)下、室温で撹拌した。12時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。調製用逆層HPLC[Rainin Dynamex R−60 C18(21.4×250mm);80%A(水中0.1% TFAおよび5%アセトニトリル)から100%B(純粋アセトニトリル)への直線勾配を使用]で、15ml/分で60分間の精製により、TFA塩としての第一アミン、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−アミノメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン・トリフルオロ酢酸塩を固体(80mg;収率63%)として得た。MS。
1H NMR(d6−アセトン):δ0.77〜0.78(m,1H)、1.0〜1.1(m,1H)、1.27〜1.34(m,1H)、1.43(m,1H)、1.52〜1.56(m,4H)、1.60〜1.1.68(m,1H)、1.90〜1.94(m,1H)、3.17〜3.21(m,1H)、3.35〜3.38(m,1H)、3.64〜3.67(m,1H)、3.75〜3.82(m,2H)、6.61〜6.72(m,4H)、6.824(d,J=16Hz,2H)、6.936(t,J=8.31Hz,2H)、7.397(t,J=7.83Hz,2H)、9.3(s,1H)。
13C NMR(d6−アセトン):δ26.0、28.0、32.1、35.4、40.8、41.0、41.1、45.1、45.8、50.9、105.1、105.2、110.8、111.0、121.24、121.29、122.7、122.9、123.0、128.4、128.6、131.5、132.0、134.0、134.1、136.8、137.1、172.6、172.7、192.5。
【0175】
【化42】
実施例34 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’( N − ベンジルアミノ ) メチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン・トリフルオロ酢酸塩
無水THF(2ml)中の第一アミン、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−アミノメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(40mg、0.05ミリモル)の撹拌溶液に、窒素下でベンズアルデヒド(9.39mg、0.08ミリモル)を加えた。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.75mg、0.08ミリモル)を加えた。1時間の撹拌の後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。逆層HPLC[Rainin Dynamex R−60 C18カラム(21.4×250mm);80%A(水中0.1% TFAおよび5%アセトニトリル)から100%B(純粋アセトニトリル)への直線勾配を使用]により15ml/分で60分間精製し、モノベンジル化合物、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N−ベンジルアミノ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(16mg;収率66%)およびジベンジルアミノ化合物3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N,N−ジベンジルアミノ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(7mg;収率20%)の2つの異なる分画を得た。MS。
1H NMR(d6−アセトン):δ1.1〜1.3(m,1H)、1.5〜1.6(m,1H)、1.71〜1.77(m,1H)、1.93〜2.10(m,3H)、2.5(m,1H)、3.1〜3.2(m,1H)、3.37〜3.41(m,1H)、4.13(t,J=5.1Hz,2H)、4.28(t,J=5.1Hz,2H)、4.36(d,J=3.6Hz,2H)、7.13〜7.24(m,4H)、7.33(d,J=25Hz,2H)、7.39〜7.51(m,7H)、7.89〜7.96(m,2H)、9.76(s,1H)。
13C NMR(d6−アセトン):δ25.6、27.3、32.1、32.9、44.7、45.4、50.1、52.2、105.0、105.2、110.8、111.1、121.2、121.3、122.8、122.9、123.1、128.5、129.8、130.3、131.2、131.3、132.0、132.4、133.7、134.0、136.8、137.0、172.5、172.6。
【0176】
【化43】
実施例35 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( N , N − ジベンジルアミノ ) メチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン・トリフルオロ酢酸塩
3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N,N−ジベンジルアミノ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオンを実施例34と類似の方法で製造した。MS。
1H NMR(d6−アセトン):δ0.2〜0.3(m,1H)、0.6〜0.9(m,4H)、1.2〜1.3(m,1H)、1.50(d,J=5.4Hz,2H)、2.27(m,1H)、3.3〜3.8(m,8H)、6.6〜6.9(m,18H)、7.35(dd,J=7.5Hz,J=24.9Hz,2H)、9.1(s,1H)。
【0177】
【化44】
実施例36 r ( R )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( N , N − ピロリジノ ) メチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
THF(15ml)中のメシレート、(R)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(メタンスルホニルオキシ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(202mg)およびピロリジン(1.5ml)の撹拌混合物を、出発物質が消費されたことをTLCが示すまで(16時間)、50℃で加熱した。EtOAc(30ml)を加えた。有機相を10mlずつの5%NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。濃縮により、濃赤色の残渣を得、これを調製用HPLC(Waters逆層;水中0.1%TFAおよび5%CH3CN〜100%CH3CN勾配)に供して、純粋な(R)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−N−ピロリジノメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオンをそのTFA塩として得た。同じ方法でのHCl塩への変換により、(R)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−N−ピロリジノメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン・塩酸塩(42mg)を薄い赤色固体として得た。融点:220℃(分解)。HRMS:C31H33N4O2[M+1]に対する計算値:493.2604;実測値:493.2605。
【0178】
【化45】
実施例37 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’− メトキシメチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
THF(20ml)中の3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(1.25g、1.81ミリモル)の溶液を、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのTHF溶液(1M、2.0ml、2.0ミリモル)で処理した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(5ml)でクエンチし、EtOAc(75ml)で希釈した。水および食塩水で洗浄した後に、有機層を乾燥(MgSO4)して濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;THF/ヘキサン(1:1)中3〜5%メタノールで溶離)により精製してアルコール、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−ヒドロキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(509mg;62%)を紫色固体として得た。この物質を次の工程に直接用いた。CH2Cl2(6ml)中に上記のアルコール(285mg、0.63ミリモル)および47%テトラフルオロホウ酸(170mg、0.95ミリモル)水溶液を含有する撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンの溶液(Aldrich、2.0Mヘキサン、0.47ml、0.95ミリモル)を0℃、5分間で滴加した。得られた混合物を0℃で2時間、次いで25℃で4時間撹拌した。反応混合物のTLC分析は、大量の未反応の出発物質を示した。混合物を冷却し、等しい追加量のテトラフルオロホウ酸トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。この混合物を0℃で2時間、次いで25℃で6時間撹拌し、CH2Cl2(20ml)で希釈し、2N HCl(10ml)および水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を3’’×3’’シリカゲルカラム上に充填し、CH2Cl2で溶離してメチルエーテル、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−メトキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(114mg;39%)を赤茶けた紫色固体として得た。融点:234〜236℃。NMR。HRMS:C29H29N3O3に対する計算値:467.2208;実測値:467.2210。
【0179】
THF(1ml)を含有しているEtOH(15ml)中の3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−メトキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(110mg、0.243ミリモル)および5N KOH(8ml)の混合物を90℃で24時間加熱した。エタノールのほとんどを減圧下で除去した後に、混合物を6N HClでpH1の酸性にし、CH2Cl2(3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を希NaHCO3水溶液および水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去の後に、粗生成物をシリカゲルの2’’×2’’カラム上に充填し、CH2Cl2で溶離して無水物を得、これを直接次の反応に用いた。
【0180】
DMF(1.5ml)中の上記の無水物(76mg、0.17ミリモル)の溶液に、予め5分間混合した1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.75ml、3.34ミリモル)およびCH3OH(0.07ml、1.67ミリモル)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで50℃で20時間加熱し、その結果TLC分析は反応が完了したことを示した。冷却した反応混合物を既に記載したように、後処理(EtOAc)した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2〜CH2Cl2中4%EtOAc勾配溶離)により精製して3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−メトキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(42mg;55%)を暗赤色固体として得た。アセトン−水からの再結晶により、分析的に純粋な3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−メトキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(28mg)を赤茶けた青紫色固体として得た。融点:272〜274℃。
C28H27N3O3(0.1 H2O)としての元素分析:
計算値 C:73.86;H:6.02;N:9.23;
実測値 C:73.51;H:5.92;N:8.99。
【0181】
【化46】
実施例38 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( アセトキシ ) メチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
無水酢酸(0.064ml、0.68ミリモル)を無水物、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(1.49mg、0.34ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22ミリモル)、ピリジン(0.75ml)およびTHF(1.5ml)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を窒素下、25℃で16時間撹拌した。この混合物をEtOAc(20ml)で希釈し、2N HCl(2×10ml)および水(2×10ml)で洗浄して無水MgSO4で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発の後に、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルの短いカラム;CH2Cl2で溶離)により精製して、O−無水酢酸、2,3−[(N,N’−1,1’−(3’’−(アセトキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(111mg;68%)を紫色固体として得た。融点:252〜254℃。
【0182】
DMF(2ml)中のO−無水酢酸、2,3−[(N,N’−1,1’−(3’’−(アセトキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−1,4−ジオン(103mg、0.22ミリモル)の撹拌溶液に、予め5分間混合しておいた1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.48ml、2.2ミリモル)およびCH3OH(0.043ml、1.1ミリモル)を含有する溶液を加えた。反応混合物を既に記載したように後処理(EtOAc)し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル:CH2Cl2〜CH2Cl2中5%EtOAcの勾配溶離)により精製して、O−アセチルマレイミド、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(アセトキシ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(74mg;72%)を濃赤色固体として得、これはTLC(CH2Cl2)により均一であった。アセトン−水からの再結晶により、標記化合物を赤色固体として得た。融点:250〜252℃。
C29H27N3O4(0.1 H2O)としての元素分析:
計算値 C:72.06;H:5.67;N:8.69;
実測値 C:71.72;H:5.67;N:8.29。
【0183】
以下に示す化合物は記載した実施例と類似した方法で製造したものであり、さらに本発明の化合物を説明するものである。以下の実施例において、構造はNMR、MSおよび/または元素分析により確認した。
【化47】
【表2】
【0184】
【化48】
実施例40 r ( R )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( N , N − ジメチルアミノ ) メチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
無水メタンスルホン酸(94mg、0.54ミリモル)を、CH2Cl2(5ml)中のキラルアルコール、(R)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(200mg、0.45ミリモル)およびピリジン(0.11ml、1.35ミリモル)の撹拌溶液に0℃、10分間で加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。CH2Cl2(20ml)を加え、この混合物を10mlずつの3%HCl、水および食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により、粗メシレート(205mg)が生じ、これはTLC(CHCl3中1%メタノール)により均一であった。この物質を次の工程に直接用いた。
【0185】
上記のメシレート(205mg)のTHF(10ml)溶液に、40%ジメチルアミン水溶液(2ml)を加え、反応混合物を50℃で36時間加熱した。減圧下でのTHFの除去の後に、CH2Cl2(20ml)を残渣に加えた。この混合物を5%NaHCO3水溶液、水および食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。濃縮により、粗(R)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N,N−ジメチルアミン)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(158mg)を赤色固体として得、これを調製用HPLC(Waters逆層;水中0.1%TFAおよび5%CH3CN〜100%CH3CN勾配)により精製してアミン−TFA塩を得て、これをCH2Cl2に溶解し、希KOH水溶液で遊離塩基に変換した。MgSO4で有機相を乾燥(15分間)した後に、溶媒を蒸発させて遊離アミン(60mg)を1:1 メタノール:THF(5ml)に溶解し、窒素下で0℃に冷却し、エーテル中の無水1N HClを用いてゆっくりpH4〜5の酸性(外部湿気pH紙)にした。沈殿した塩を濾過し、窒素ブランケット下、乾燥エーテルで洗浄し、次いでCaSO4による真空乾燥において一晩乾燥した。ジメチルアミン−HCl塩、(R)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N,N−ジメチルアミン)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン・塩酸塩(43mg)を淡赤色固体として得た。融点:230℃(分解)。MS。
1H NMR(300MHz、d6−アセトン):δ0.9〜3.5(m,7H)、3.20〜3.42(m,8H)、4.05〜4.18(m,4H)、7.02〜7.80(m,10H)、10.94(s,1H)。
【0186】
実施例40 s ( S )− 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( N , N − ジメチルアミン ) メチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
実施例40rの製造について上に記載したものと同じ方法に従い、(S)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N,N−ジメチルアミン)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン・塩酸塩(90mg;全体収率27%)を、アルコール、(S)−3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−ヒドロキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオンから、メシレートの形成およびジメチルアミンを用いた置換により製造した。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ0.92(s 大,1H)、1.35(s 大,1H)、1.60(s 大,2H)、1.85(s 大,1H)、2.37〜2.42(m,2H)、2.91〜3.05(m,2H)、4.13(s 大,2H)、4.23(s 大,2H)、7.11〜7.23(m,4H)、7.34(d,J=20Hz,2H)、7.50(dd,J=8.1Hz,J=12.6Hz,2H)、7.79(d,J=8Hz,2H)、9.92(s 大,1H)、10.98(s,1H)。
【0187】
【化49】
実施例41 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( N − イミダール ) メチレン )− ヘキサン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
塩化メタンスルホニル(0.025ml、0.32ミリモル)を、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(100mg、0.23ミリモル)およびトリエチルアミン(0.05ml、0.36ミリモル)を乾燥CHCl3中に含有している撹拌溶液に窒素下、25℃で滴加した。20分間の撹拌の後に、反応混合物をCHCl3(15ml)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥濾過して濃縮した。赤色残渣をクロマトグラフィー(シリカゲルの短いカラム;CHCl3次いでCHCl3中の10%EtOAcで溶離)により精製して、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−メタンスルホニルオキシメチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(53mg)を赤色固体として得、これはTLC(CH2Cl2中5%EtOAc)により均一であった。
【0188】
DMF(0.75ml)中の3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(メタンスルホニルオキシ)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(49mg、0.095ミリモル)の撹拌溶液に、DMF中のイミダゾールのナトリウム塩溶液[60%NaH(8.7mg、0.22ミリモル)をイミダール(16mg、0.24ミリモル)のDMF(0.5ml)溶液に加えることにより調製]を窒素下で滴加した。反応混合物を25℃で15分間撹拌し、次いで50℃で30分間加熱した。この反応混合物を3%メタノールを含有するCH2Cl2(25ml)で希釈した。この混合物を10mlずつの水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発の後に、粗生成物をシリカゲルの3’’×3’’カラム上に充填し、CH2Cl2次いで1%トリエチルアミンを含有するCH2Cl2中5%メタノールで溶離して、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N−イミダゾール)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(21.5mg;46%)を赤色固体として得た。この物質を逆層HPLC(勾配溶離:0.1%TFAを含有する水中5%CH3CN〜CH3CN)に供して、分析的に純粋な3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(N−イミダゾール)メチレン)−ヘキサン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1H−ピロール−2,5−ジオン(12.4mg)を赤色固体として得た。融点:261〜266℃。NMR。HRMS:C30H27N5O2[M+1]に対する計算値:490.2244;実測値:490.2242。
【0189】
以下に示す化合物は本明細書中に記載した実施例に類似した方法で製造したものであり、これらはさらに本発明の化合物を説明するものである。以下の実施例において、化合物の構造はNMR、MS、および/または元素分析により確認した。
【化50】
【表3】
【0190】
【化51】
実施例50 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( プロピルチオプロピル ))− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1H − ピロール − 2 , 5 − ジオン
0℃で撹拌したN−(3−アセトキシプロピル)−インドール(102g、0.47モル)の無水CH2Cl2(1.0L)溶液に、塩化オキサリル(43.04ml、0.494モル、1.05当量)を滴加した。15分後、氷浴を除去した。反応混合物を3時間撹拌しながら周囲温度に暖めた。揮発性物質を真空下で除去して紫紅色固体を得、これを窒素下で乾燥CH2Cl2(1.0L)中に再溶解した。勢いよく撹拌しながら、N−tertブトキシカルボニル−インドール−3−酢酸(129.25g、0.47モル)、次いで素早くトリエチルアミン(130.6ml、0.94モル、2当量)を加えた。16時間後、反応液を濃縮してフラッシュ・クロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離)により精製した。主な着色分画を濃縮して無水物(101g;収率40%)、2−[1−(3−アセトキシプロピル)−3−インドリル]−3−[1−tert−ブトキシカルボニル−3−インドリル]−フラン−1,4−ジオンを赤色結晶性固体として得た。MS。
【0191】
BOC保護された無水物(7.4g、14ミリモル)に、エタンチオール(1ml、14ミリモル)を含有しているトリフルオロ酢酸(27ml、350ミリモル)を撹拌しながら加えた。1時間後、反応混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3の間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して粗脱ブロック化無水物を赤色半固体として得た。残渣を短いシリカパッドに適用し、ヘキサン、次いでCH2Cl2で洗浄した。着色バンドをシリカから酢酸エチルを用いて溶離し、真空下で乾燥して、精製された脱ブロック化無水物、2−[1−(アセトキシプロピル)−3−インドリル]−3−(3−インドリル)−フラン−1,4−ジオン(5.7g、収率57%)を赤色固体として得た。MS。
【0192】
脱ブロック化無水物(3.0g、7ミリモル)の撹拌した無水DMF(125ml)溶液に、NaH(420mg、10.5ミリモル、鉱油中60%)を室温で加えた。鮮橙色から青紫色への色の変化が直ちに観察された。30分後に、3等量の酢酸3−ブロモプロピルを素早く加えた。反応液を75℃に加熱し、これは徐々に橙色に戻った。6時間後、DMFを真空下で除去した。残渣をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーカラムに適用して3:2ヘキサン/酢酸エチルで溶離した。主な赤色バンドを集め、溶媒を除去してアルキル化無水物、2,3−ビス[1−(3−アセトキシプロピル)−3−インドリル]−フラン−1,4−ジオン(1.32g;36%)を赤色固体として得た。MS。
【0193】
2,3−ビス[1−(3−アセトキシプロピル)−3−インドリル]−フラン−1,4−ジオン(1.32g、2.52ミリモル)を無水エタノール(125ml)に撹拌しながら懸濁し、5N KOH(125ml)で処理した。16時間撹拌した後に、反応混合物を126mlに濃縮した。赤色固体が沈殿するまで残渣をゆっくり酸性(5N HCl)にした。沈殿物を濾過し、真空オーブン中、60℃で乾燥して無水アルコール(1.1g;99%)を赤色粉末として得た。
【0194】
アルコール無水物(1.1g、2.47ミリモル)を無水DMF(30ml)に、窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解した。1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン(5.22ml、24.7ミリモル、10当量)およびメタノール(0.50ml、12.4ミリモル、5当量)の予め混合した溶液を加えた。反応液を周囲温度で16時間撹拌した。DMFを真空下で除去した。この残渣に、アセトン(100ml)および過剰なCsF(約500mg)を加えた。4時間撹拌した後に、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を1N HCl(5×)、食塩水(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮してビスインドリルマレイミド、3,4−ビス[1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−インドリル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(1.0g;収率91%)を赤色粉末として得た。全体収率は2工程に対して90%であった。MS。
【0195】
3,4−ビス[1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−インドリル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(1.0g;2.25ミリモル)を無水CH2Cl2(250ml)中に窒素下、 周囲温度で溶解した。CBr4(2.09g、6.3ミリモル、2.8当量)およびトリフェニルホスフィン(2.83g、10.8ミリモル、4.8当量)を共に反応容器に加えた。この混合物を16時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮してシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチルで溶離)により精製した。所望の生成物は1つの主な赤色バンドとして溶離した。この分画からの溶媒の除去により、ジブロモ化合物、3,4−ビス[1−(3−ブロモプロピル)−3−インドリル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(876mg;収率68%)を赤色粉末として得た。
【0196】
ジブロモ化合物(47.8mg、0.084ミリモル)を周囲温度で撹拌しながらアセトンに溶解した。過剰な硫化ナトリウム9水和物(229mg、0.95ミリモル、11.3当量)を加えた。異成分からなる混合物を一晩撹拌した。次いでアセトンを真空下で除去した。残渣を水およびCH2Cl2の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記生成物(35.5mg;収率94%)を赤橙色固体として得た。MS。
【0197】
【化52】
実施例51 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( ヒドロキシ ) メチレン ) ペンタン )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン
1,5−ジヨード−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)−ペンタン(7.3g、12ミリモル)およびビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(4.21g、12ミリモル)の乾燥DMF(35ml)溶液を、乾燥DMF(1L)中のCs2CO3(16.06g、49.3ミリモル)の懸濁液に、窒素下、55℃で勢いよく撹拌しながら注射器ポンプにより48時間で加えた。さらに2時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、1N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して青紫色油状物を得た。この油状物をシリカプラグに通し、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離した。溶離物を還元して大環状化合物、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)ペンタニル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(4.5g;収率55%)を紫紅色固体として得た。
【0198】
3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)ペンタニル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(メチル)−ピロール−2,5−ジオン(4.2g、6.2ミリモル)のエタノール(300ml)懸濁液に、5N KOH(300ml)を加えた。この反応液を撹拌しながら48時間還流(86℃)し、室温に冷却し、エタノールを真空下で除去した。濃縮物を5N HCl(325ml)でpH1の酸性にし、酢酸エチルで抽出し、食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して無水物、3,4−ビス[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)ペンタン)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−2,5−ジオン(2.6g;収率100%)を残渣として得た。
【0199】
無水物、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)ペンタニル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−フラン−2,5−ジオン(2.6g、6.2ミリモル)の乾燥DMF(500ml)溶液に、メタノール(1.25ml、31ミリモル)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(13.1ml、62ミリモル)の溶液を加えた。36時間加熱(55℃)した後に、反応液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄した。酸洗液はある種の固体を含有しており、これをクロロホルムで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して青紫色残渣を得た。この残渣を短いシリカプラグに適用し、2〜10%MeCN/CH2Cl2で溶離した。主生成物を含有する分画を真空下で濃縮して、標記アルコール、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)ペンタニル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(650mg(25%))を紫紅色固体として得た。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ0.7(m,1H)、1.48(m,2H)、1.82(m,2H)、3.19(dd,2H)、4.16(m,4H)、4.4(t,1H)、7.05(t,2H)、7.16(t,2H)、7.17(s,2H)、7.46(d,2H)、7.65(d,2H)、10.96(s,1H)。
【0200】
【化53】
実施例52 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( メタンスルホニルオキシ ) メチレン ) ペンタン )− 1 ’’, 5 ’’− イル )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン
3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(ヒドロキシメチレン)ペンタン−1’’,5’’−イル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(334120)(650mg、1.5ミリモル)の乾燥CH2Cl2(80ml)溶液に、無水メタンスルホン酸(400mg、2.29ミリモル)、次いで過剰なピリジン(370ml、4.58ミリモル)を加えた。周囲温度で16時間後に、反応混合物を短いシリカプラグに直接適用し、0〜7%MeCN/CH2Cl2で溶離した。着色分画を真空下で濃縮してメシレート、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(メタンスルホニルオキシ)メチレン)ペンタン)−1’’,5’’−イル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(501mg;収率67%)を青紫色固体として得た。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ0.89(m,1H)、1.61(m,2H)、1.82(m,2H)、2.99(s,3H)、4.02(d,2H)、4.22(m,4H)、7.06(t,2H)、7.17(t,2H)、7.17(s,2H)、7.54(d,2H)、7.63(d,2H)、10.98(s,1H)。
【0201】
【化54】
実施例53 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( アミノメチレン ) ペンタン − 1 ’’, 5 ’’− イル )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
メシレート、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(メタンスルホニルオキシ)メチレン)ペンタン)−1’’,5’’−イル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(250mg、0.5ミリモル)のTHF(20ml)溶液を含有する密閉試験管反応容器中に、NH4OH(33%水溶液、10ml)を加え、反応試験管を密閉し、加熱(60℃)した。48時間後、反応混合物を冷却し、シリカゲルプラグで、酢酸エチル次いでアセトンを用いて溶離した。アセトン分画を真空下で還元して赤茶けた固体を得た。この残渣の一部を、逆層ゲル濾過HPLC(85%MeCN/水、0.01%TFA)を用いて精製する。純粋な分画をプールし、濃縮して赤色固体を得る。次いでこの固体を酢酸エチル/0.1N NaOHの間に分配する。有機層を濃縮して遊離塩基を残渣として得た。この残渣をメタノール(2ml)に溶解し、HCl(2ml、エーテル中1.0M)で1時間処理した。反応液を真空下で濃縮して標記化合物(28.5mg;13%)を紫紅色固体として得、これはHPLC分析により>95%純粋である。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ1.17(m,1H)、1.5〜1.63(m,2H)、1.8〜1.95(m,2H)、2.73(m,2H)、4.18(m,4H)、7.12(t,2H)、7.15(s,2H)、7.23(t,2H)、7.56(d,2H)、7.75(d,2H)、7.8(br,3H)、11.01(s,1H)。
【0202】
【化55】
実施例54 3 , 4 −[( N , N ’− 1 , 1 ’−( 3 ’’−( N , N −( ジメチルアミノ ) メチレン ) ペンタニル )− ビス −( 3 , 3 ’− インドリル )]− 1 ( H )− ピロール − 2 , 5 − ジオン・塩酸塩
標記化合物は、ジメチルアミン(40%水溶液、5ml)を用いてメシレート、3,4−[(N,N’−1,1’−(3’’−(メタンスルホニルオキシ)メチレン)ペンタニル)−ビス−(3,3’−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン(110mg、0.2ミリモル)を置換し、次いで塩酸塩に変換して標記化合物(28mg;収率26%)を得ることにより塩酸塩として製造した。MS。
1H NMR(d6−DMSO):δ1.17(m,1H)、1.5〜1.63(m,2H)、1.8〜1.95(m,2H)、2.73(m,2H)、4.18(m,4H)、7.12(t,2H)、7.15(s,2H)、7.23(t,2H)、7.56(d,2H)、7.75(d,2H)、7.8(br,3H)、11.01(s,1H)。
【0203】
以下の化合物は類似の方法で製造するものであり、これらは本発明の化合物をさらに説明するものである。
【化56】
【表4】
【表5】
【0204】
【化57】
【表6】
【0205】
【化58】
【表7】
【0206】
既に記載したように、本発明の化合物は強力なプロテインキナーゼC阻害物質である。この化合物は他のキナーゼと比較してプロテインキナーゼCに対して選択的である。
【0207】
プロテインキナーゼCを選択的に阻害する本発明の化合物の能力を、カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼアッセイ、カゼインプロテインキナーゼIIアッセイ、cAMP−依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットアッセイおよびプロテイン−チロシンキナーゼアッセイにおいて測定した。
【0208】
カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼアッセイ ( C a M )
カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼアッセイはJournal of Neuroscience, 3: 818−831 (1983)中に開示されている。このアッセイ成分は全容量250μlにおいて、55mM HEPES (4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタンスルホン酸)、pH7.5、2.75mMジチオトレイトール、2.2mM EGTA (エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸、ブランク緩衝液中で用いる)、1.1mM塩化カルシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)(対照緩衝液中で用いる)、10mM塩化マグネシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)、200μg/mlヒストン型HL(Worthington)、10μl DMSOまたはDMSO/阻害物質および30μM(γ32P)ATP(DuPont)である。反応は、カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ(ラット脳ホモジネートから単離)の添加により開始し、室温で10分間インキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸(Amresco)(0.5ml)、次いで1mg/mlのウシ血清アルブミン(Sigma, St.Louis, Missouri)(100μl)の添加により停止する。沈殿物を真空濾過によりグラスファイバー上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。
【表8】
【0209】
カゼインプロテインキナーゼ II アッセイ ( CK −II)
カゼインプロテインキナーゼIIアッセイはNeurochem.Res., 13: 829−836 (1988)に開示されている。アッセイ成分は、全容量250μlにおいて、20mM Tris−HCl、pH7.5、5mMフッ化ナトリウム、50mg/mlカゼイン(Sigma, St.Louis, Missouri)、10mM塩化マグネシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)、10μl DMSOまたはDMSO/阻害物質および30μm(γ−32P)ATP(DuPont)である。反応の開始は、カゼインプロテインキナーゼII(ラット脳ホモジネート)の添加により行われ、室温で10分間インキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸(Amresco)(0.5ml)、次いで1mg/mlのウシ血清アルブミン(Sigma, St.Louis, Missouri)(100μl)の添加により停止する。沈殿物を真空濾過によりグラスファイバーフィルター上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。
アッセイ成分(添加順):
175μl 緩衝液
10μl DMSOまたはDMSO/阻害物質
25μl AT32P(300μM塩化マグネシウム中)
40μl 酵素(未希釈)
緩衝液は以下のように調製した:
【0210】
c AMP − 依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットアッセイ ( PKA )
アッセイ成分は、全容量250μlにおいて、20mM HEPES(Sigma, St.Louis, Missouri)緩衝液(pH7.5)、200μg/mlヒストン型HL(Worthington)、10mM塩化マグネシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)、10μl DMSOまたはDMSO/阻害物質および30μm(γ−32P)ATP(DuPont)である。反応は、ウシ心臓cAMP−依存性キナーゼ触媒サブユニット(Sigma, St.Louis, Missouri)の添加により開始し、10分間30℃にインキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸(Amresco)(0.5ml)、次いで1mg/mlのウシ血清アルブミン(Sigma)(100μl)の添加により停止する。沈殿物をTOMTECTMを用いて真空濾過によりグラスファイバーフィルター上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。このアッセイは、いかなるリン脂質またはジアシルグリセロールもアッセイにおいて用いないことおよびヒストン基質がcAMP−依存性触媒サブユニット酵素に特異的であることを除いてプロテインキナーゼC(PKC)酵素アッセイと同じように行う。
【0211】
プロテインチロシンキナーゼアッセイ (src)
アッセイ成分は以下の通りである:
10μl レイチド(Raytide)
10μl キナーゼ
4μl DMSOまたはDMSO/阻害物質
6μl 200mM HEPES(pH7.5)
10μl AT32P
このアッセイはOnogene Science,Inc.Cat. #PK02およびPK03(1990)が開示している。
【0212】
驚くべきことに、さらに本発明の化合物はアイソザイム−選択性阻害物質であり、すなわち、本発明の化合物はプロテインキナーゼCβ−1およびβ−2アイソザイムを選択的に阻害する。このアイソザイム選択性をPKC酵素アッセイにおいて測定した。
【0213】
PKC酵素アッセイ
PKC酵素=α、βI、βII、γ、δ、ε、ηおよびζ。
全容量250μlのアッセイ成分は以下の通りである:120μg/mlホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids)および酵素を20mM HEPES緩衝液(Sigma, St.Louis, Missouri)(pH7.5)中で最大活性まで活性化するに十分なジアシルグリセロール(Avanti Polar Lipids)、α、β−1、β−2およびγ酵素のみをアッセイするための940μM塩化カルシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)、全ての酵素のために1mM EGTA、10mM塩化マグネシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)および30μM(γ−32P)ATP(DuPont)からなる小胞。全ての酵素について、ヒストン型HL(Worthington)またはミエリン塩基性タンパク質を基質として用いる。アッセイはプロテインキナーゼC酵素の添加により開始し、30℃で10分間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸(Amresco)(0.5ml)、次いで1mg/mlウシ血清アルブミン(Sigma, St.Louis, Missouri)(100μl)の添加により停止する。沈殿物をTOMTECTM濾過系を用いて真空濾過によりグラスファイバーフィルター上に集めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数により定量する。
【0214】
表9は上記のアッセイにおける代表的化合物のPKC選択性を示す。
【表9】
【0215】
本発明の化合物はプロテインキナーゼCを100μm以下のIC50値で阻害する。さらに、本発明の化合物はβ−1およびβ−2プロテインキナーゼCアイソザイムを選択的に阻害し、これらアイソザイムについて10μm以下のIC50値を有する。
【0216】
プロテインキナーゼCの阻害物質として、本発明の化合物はプロテインキナーゼCがその病理において役割を示している病気の治療の際に有用である。当分野で認められている病気には、次の病気が含まれる:真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、アルツハイマー病、皮膚科学的疾患および癌。
【0217】
プロテインキナーゼC阻害物質は、炎症反応、例えば好中球酸化的バースト、T−リンパ球におけるCD3下方調節およびホルボール誘導性足水腫をブロックすることが示されている。Twoemy,B.ら, Biochem.Biophys.Res. Commun. 171: 1087−1092 (1990); Mulqueen,M.J.ら, Agents Actions 37: 85−89 (1992)。従って、PKCの阻害物質として、本発明の化合物は炎症を治療する際に有用である。
【0218】
プロテインキナーゼC活性は中枢神経系の機能において中心的役割を果たす。Huang,K.P. Trends Neurosci. 12: 425−432 (1989)。さらに、プロテインキナーゼC阻害物質は、病巣および中枢虚血性脳損傷および脳水腫において見られる損傷を予防することが示されている。Hara,H.ら, J.Cereb.Blood Flow Metab. 10: 646−653 (1990); Shibata,S.ら, Brain Res. 594: 290−294 (1992)。最近、プロテインキナーゼCは、アルツハイマー病に関与することが測定されている。Shimohama,S.ら, Neurology 43: 1407−1413 (1993)。従って、本発明の化合物はアルツハイマー病および虚血性脳損傷を治療する際に有用である。
【0219】
プロテインキナーゼC活性は細胞増殖、腫瘍増進および癌と関連がある。Rotenberg,S.A.およびWeinstein,I.B., Biochem.Mol.Aspects Sel. Cancer 1: 25−73 (1991)。Ahmadら, Molecular Pharmacology: 43 858−862 (1993)。プロテインキナーゼC阻害物質が、動物における腫瘍増殖を予防する際に有効であることが知られている。Meyer,T.ら, Int.J.Cancer 43: 851−856 (1989); Akinagaka,S.ら, Cancer Res. 51: 4888−4892 (1991)。さらに本発明の化合物は多薬物逆転(MDR)物質として作用し、他の化学療法薬と共に投与した場合にそれらを有効な化合物にする。
【0220】
さらにプロテインキナーゼC活性は心臓血管疾患において重要な役割を果たす。脈管構造において上昇したプロテインキナーゼC活性は、血管収縮の上昇および高血圧を引き起こすことが示された。既知のプロテインキナーゼC阻害物質はこの上昇を予防する。Bilder,G.E.ら, J.Pharmacol.Exp.Ther. 252: 526−530 (1990)。プロテインキナーゼC阻害物質は好中球の酸化的バーストの阻害を示すから、プロテインキナーゼC阻害物質は心臓血管性虚血の治療および虚血後の心臓機能の改善において有用である。Muid,R.E.ら, FEBS Lett. 293: 169−172 (1990); Sonoki,H.ら, Kokyu−To Junkan 37: 669−674 (1989)。血小板機能におけるプロテインキナーゼCの役割も調べられており、上昇したプロテインキナーゼCレベルがアゴニストに対する応答の上昇と相関することが示された。Bastyr III,E.J.およびLu,J., Diabetes 42: (Suppl.1) 97A (1993)。PKCは微小血管透過性の血小板活性因子調節における生化学的経路に関与している。Kobayashiら, Amer.Phys.Soc., H1214−H1220 (1994)。強力なプロテインキナーゼC阻害物質は、血小板におけるアゴニスト−誘導性凝集に影響を与えることが示された。Toullec,D.ら, J.Biol.Chem. 266: 15771−15781 (1991)。また、プロテインキナーゼC阻害物質はアゴニスト−誘導性平滑筋細胞増殖をブロックする。Matsumoto,H.およびSasaki,Y., Biochem.Biophys.Res.Commun. 158: 105−109 (1989)。従って、本発明の化合物は心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化および再狭窄を治療する際に有用である。
【0221】
さらに、プロテインキナーゼCの例外的な活性は、皮膚科学的疾患、例えば乾癬に関与している。Horn,F.ら, J.Invest.Dermatol. 88: 220−222 (1987); Raynaud,F.およびEvain−Brion,D., Br.J.Dermatol. 124: 542−546 (1991)。乾癬は、ケラチン生成細胞の異常な増殖を特徴とする。既知のプロテインキナーゼC阻害物質は、PKC阻害物質としてのそれらの有効性に匹敵する様式でケラチン生成細胞増殖を阻害することが示された。Hegemann,L.ら, Arch.Dermatol.Res., 283: 456−460 (1991); Bollag,W.B.ら, J.Invest.Dermatol. 100: 240−246 (1993)。従って、PKCの阻害物質としての本発明の化合物は、乾癬を治療する際に有用である。
【0222】
プロテインキナーゼCは、糖尿病のいくつかの異なる態様に関係している。プロテインキナーゼCの過剰な活性は、インスリンシグナル化の欠陥に関与しており、ゆえにII型糖尿病において見られるインスリン耐性に関与している。Karasik,A.ら, J.Biol.Chem., 265: 10226−10231 (1990); Chen,K.S.ら, Trans.Assoc.Am.Physicians 104: 206−212 (1991); Chin,J.E.ら, J.Biol.Chem., 268: 6338−6347 (1993)。さらに研究は、高血糖条件に暴露した場合に糖尿病合併症に感受性であることが知られている組織におけるプロテインキナーゼC活性の顕著な上昇を示した。Lee,T.−S.ら, J.Clin.Invest. 83: 90−94 (1989); Lee,T.−S.ら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 86: 5141−5145 (1989); Craven,P.A.およびDeRubertis,F.R., J.Clin.Invest., 83: 1667−1675 (1989); Wolf,B.A.ら, J.Clin.Invest. 87: 31−38 (1991); Tesfamariam,B.ら, J.Clin.Invest., 87: 1643−1648 (1991)。
【0223】
さらに本発明の化合物はアイソザイム選択的である。化合物はプロテインキナーゼCアイソザイム、すわなちα、γ、δ、ε、ζおよびηと比較してプロテインキナーゼCβ−1およびβ−2アイソザイムを選択的に阻害する。通常は、本発明の化合物は、PKCアッセイにおいて測定した場合に、PKCβ−1またはβ−2アイソザイムを阻害するに必要な用量とαプロテインキナーゼCアイソザイムの等しい阻害に必要な用量において最小10倍の差異を示す。従って、本発明の化合物はプロテインキナーゼCのβ−1およびβ−2アイソザイムをはるかに低い濃度で阻害し、他のPKCアイソザイムの阻害は最小限である。このアイソザイム選択性を、代表的化合物について表10に示す。
【表10】
【0224】
この選択性のために、本発明の化合物はプロテインキナーゼCアイソザイムβ−1またはβ−2が関連する病状を治療する際に特に有用である。例えば、糖尿病において見られる血液グルコース濃度の上昇は、血管組織においてβ−2アイソザイムのアイソザイム−特異的な上昇を導く。Inoguchiら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89: 11059−11065 (1992)。ヒト血小板におけるβアイソザイムの糖尿病−関連の上昇は、アゴニストに対するそれらの改変された応答に相関している。Bastyr III,E.J.およびLu,J., Diabetes, 42: (Suppl 1) 97A (1993)。ヒトビタミンDレセプターは、プロテインキナーゼCβにより選択的にリン酸化されることが示された。このリン酸化は、レセプターの機能における改変に関係している。Hsiehら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 88: 9315−9319 (1991); Hsiehら, J.Biol.Chem., 268: 15118−15126 (1993)。さらに、最近の研究は、β−2アイソザイムが赤白血病細胞増殖を担っており、αアイソザイムがこれらの同じ細胞における巨核球分化に関与していることを示した。Murrayら, J.Biol.Chem. 268: 15847−15853 (1993)。
【0225】
式Iで示される化合物を、好ましくは投与の前に製剤化する。従って、本発明のさらに別の態様は、式Iの化合物および1またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤である。
【0226】
本発明の医薬製剤は既知の方法により、周知の容易に入手可能な成分を用いて製造する。本発明の組成物を調製するに際し、活性成分を、通常は担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体内に入れても良い。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は固体、半固体または液体物質であってよく、活性成分に対してビヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する。すなわち、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、または液状媒質中)、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態とすることができる。
【0227】
好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後に、活性成分を瞬時的、持続的または遅延的に供給するように製剤化することができる。本発明の組成物は、各投薬が約1〜約500mg、より普通には約5〜約300mgの活性成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化するのが好ましい。しかし、投与される治療的投薬量は、治療しようとする病状、投与する化合物の選択、選択された投与経路を含む関連の状況に照らして医師により決定されるであろうことは理解されよう。従って、上記の用量範囲は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定しようとするものではない。「単回投薬形態」の用語は、ヒト被験者および他の動物用の1回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決めた量の活性物質を適当な医薬担体と共に含有している。
【0228】
上記の製剤に加えて、本発明の化合物を局所的に投与してもよい。局所用製剤は軟膏、クリームおよびゲルである。
【0229】
通常、軟膏は(1)油性基剤、すなわち不揮発性油または炭化水素、例えば白色ワセリンもしくは鉱油からなるものまたは(2)吸湿性基剤、すなわち無水物質または水を吸収し得る物質、例えば無水ラノリンからなるもののどちらかを用いて製造する。通常、油性または吸湿性基剤の形成の後に、活性成分(化合物)を所望の濃度が得られる量に加える。
【0230】
クリームは油/水乳濁液である。これらは、不揮発性油、炭化水素など、例えばワックス、ワセリン、鉱油などを含有するのが普通である油相(内部相)および水およびあらゆる水可溶性物質、例えば加えられた塩を含有する水相(連続相)からなる。2相は、乳化剤、例えば表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;親水性コロイド、例えばアカシアコロイド状粘土、ビーガム(veegum)等の使用により安定化される。乳濁液が形成した時点で、活性成分(化合物)を所望の濃度を達成する量に加えるのが普通である。
【0231】
ゲルは油性基剤、水または乳濁液−懸濁液基剤からの基剤選択物を含む。基剤中にマトリックスを形成するゲル化剤をこの基剤に加え、その粘度を上昇させる。ゲル化剤の例はヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。活性成分(化合物)を、ゲル化剤の添加前の時点で所望の濃度で製剤に加えるのが普通である。
【0232】
局所用製剤中に導入される化合物の量は限定されず;その濃度は、所望の量の化合物を供給するであろう量での罹患組織範囲への製剤の容易な適用を可能にするに十分な範囲でありさえすればよい。
【0233】
罹患組織に適用されるであろう局所用製剤の通常の量は、罹患組織の大きさおよび製剤中の化合物濃度に依存するであろう。通常、製剤は約1〜約500μg(化合物)/cm2(罹患組織)を与える量で罹患組織に適用される。好ましくは、化合物の適用量は約30〜約300μg/cm2を範囲とし、より好ましくは約50〜約200μg/cm2であり、最も好ましくは約60〜約100μg/cm2である。
【0234】
以下に製剤例を挙げるが、これらは説明のために挙げるものであって、いかなる意味においても本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【0235】
製剤例1
以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する:
【表11】
上記の成分を混合し、460mg量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【0236】
製剤例2
以下の成分を用いて錠剤を調製する:
【表12】
各成分を混合し、打錠して各重量665mgの錠剤を得る。
【0237】
製剤例3
以下の成分を含むエアゾル溶液を調製する:
【表13】
活性化合物をエタノールと混合する。この混合物をプロペラント22の一部に添加し、−30℃に冷却し、そして充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス・スチール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に装着する。
【0238】
製剤例4
各々が活性成分を60mg含有している錠剤を以下のように製造する:
【表14】
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後に錠剤製造機で圧縮し、各々150mg重量の錠剤を得る。
【0239】
製剤例5
以下の様に、各々、薬物を80mg含有するカプセルを調製する:
【表15】
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.シーブに通し、200mgの量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【0240】
製剤例6
以下の様に、各々、活性成分を225mg含有する坐剤を調製する:
【表16】
活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の加熱により予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を表示容量2gの坐剤型に注ぎ、冷却する。
【0241】
製剤例7
以下の様に、各々、5ml用量当たり薬物を50mg含有する懸濁液を調製する:
【表17】
薬物をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香味剤および着色剤を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分量の水を加えて、所望の量を得る。
【0242】
製剤例8
以下の様に、静脈内用製剤を調製する:
【表18】
上記の成分の溶液を、治療を必要とする被験者に1ml/分の速度で静脈内投与する。
Claims (5)
- 以下の式で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物:
Wは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−、C2〜C6アルキレン、置換されたアルキレン、C2〜C6アルケニレン、−アリール−、−アリール(CH2)mO−、−複素環−、−複素環−(CH2)mO−、−融合した二環−、−融合した二環−(CH2)mO−、−NR3−、−NOR3−、−CONH−、または−NHCO−であり;
XおよびYは独立してC1〜C4アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはX、YおよびWが一緒になって−(CH2)n−AA−を形成し;
R1は独立して水素、ハロ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、または−NHCO(C1〜C4アルキル)であり;
R2は水素、CH3CO−、NH2、またはヒドロキシであり;
R3は水素、(CH2)mアリール、C1〜C4アルキル、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONR4R5、−(C=NH)NH2、−SO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、または−SO2(C1〜C4アルキル)であり;
R4およびR5は独立して水素、C1〜C4アルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の5または6員環を形成し;
AAはアミノ酸残基であり;
mは独立して0、1、2、または3であり;そして
nは独立して2、3、4、または5である]。 - Wが−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−、C2〜C6アルキレン、置換されたアルキレン、C2〜C6アルケニレン、−アリール−、−複素環−、−融合した二環−、−NR3−、−NOR3−、−CONH−または−NHCO−であり;
XおよびYが独立してC1〜C4アルキレン、置換されたアルキレンであるか、またはX、YおよびWが一緒になって−(CH2)n−AA−を形成し;
R1が独立して水素、ハロ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、または−NHCO(C1〜C4アルキル)であり;
R2が水素、CH3CO−、NH2またはヒドロキシであり;
R3が水素、(CH2)mアリール、C1〜C4アルキル、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONR4R5、−(C=NH)NH2、−SO(C1〜C4アルキル)、−SO2(NR4R5)、または−SO2(C1〜C4アルキル)であり;
R4およびR5が独立して水素、C1〜C4アルキル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の5または6員環を形成し;
AAがアミノ酸残基であり;
mが独立して0、1、2または3であり;そして
nが独立して1、2、3、4または5である、請求項1記載の化合物。 - (R)−3,4−[(N,N'−1,1'−((2''−エトキシ)−3'''(O)−4'''−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3'−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオン、(S)−3,4−[(N,N'−1,1'−((2''−エトキシ)−3'''(O)−4'''−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3'−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンからなる群から選択される化合物、その混合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
- (S)−3,4−[(N,N'−1,1'−((2''−エトキシ)−3'''(O)−4'''−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン)−ビス−(3,3'−インドリル)]−1(H)−ピロール−2,5−ジオンである化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
- 真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患および癌からなる群から選ばれるプロテインキナーゼCが関与する疾患を処置するための医薬製剤であって、活性成分として請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を、1またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤、担体または希釈剤と共に含有する医薬製剤。
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