TW425397B - Novel bis-indolemaleimide macrocycle derivatives their preparation process, intermediates for their preparation and their use as Protein Kinase C inhibitors - Google Patents

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Description

〃 4 2 5 3 9 7 at Β7 經濟部中央橾準扃負工消費合作社印装 五、發明说明（1 ) 蛋臼質激酶c (pKC)由一群密切有關之作為絲胺醚/息寧 胺酸激酶之酶所姐成。蛋&質激酶C於細胞-细胞傳訊基 因表调及於控制細胞分化及生長上擔任重要任務。目前， 至少有十種已知之P KC同功酶於彼等之姐織分布、_特異 性及調節上不同 α Nishizuka Y. Annu. Rev. Biochem^- 5 8 : 3 1 -44 (1989); Nishizuka Y. Science 258: 6 07 - 6 1 4 ( m 2 卜 蛋白質激_ C同功酶為長度範圍5 9 2至7 3 7個胺基酸之 軍一多肽鏈。同功酶含由連接子肽連接之調節區域及催化 區域。調節與催化區域可再細分成恆定區及可變區。蛋白 質激酶C之催化區極類似fc於其他蛋白質激酶中所見者* 而調節區對於P KC同功酶為獨特的。P KC同功晦証明於該 群當中於胺基酸層次上有4 0 - 8 0 %之同等性。然而，於不同 物種之間之單一同功酶之同等性一般大於97¾。 蛋白質同功酶C為與瞑有關之_，其在變構上由許多因 素包括瞑磷脂、鈣及某些瞑脂肪如回應於，碟脂酶活性而釋ί 放之二鐮基甘油所調節。^^1.1，[?.4,及&115'113，丨）.11.,!1_1_ ft ; n t - f' b ft m . 2 6 6： 466 1 -4664 (1 991 ); Nishizuka, Y. S r> i β n c e 258 = 607-614(1992)。蛋白質激酶 C 同功酶、a 、召-1、- 2及7須要膜磷脂、眄及二豔基甘油/脫鎂葉 綠環醇（phorbol)酯供完全活化作用用。PKC之δ、ε 、 η及0於彼等之活化方式上為鈣依賴性。PKC之G與λ彤 式對眄及二^基甘油皆非依^性且咸信只須膜瞵腊供彼等 之活化用。 (請先閉讀背面之注意事項再填寫本f) 裝 '•° 丨線 本紙張尺度逋用中國®家揲準（CNS ) Α4规*格（2丨0X297公羡） f 425397 A7 B7 五、發明説明（2 ) 蛋白質激酶C同功酶中只有一或兩種可渉及所指定之疾 病狀態。例如於糖尿病中發現之提高之血糖含量，導致血 管姐鄉中/3 -2同功酶之特殊提高。〖n〇guch i等，Pro(T. lajLL. Acad，SjlL^ USA 8 9 : 11059-11065 (1992) 〇 人類 血小板中/3 -同功®之與糖尿病關連之提高，與波等對促 進劑之改變之反懕相關。Bastyr Ι.Π , E. J.及U，J. DLi_aJbLiLiLS.s. (Suppl. 1)97A(1993)。人類維生素 D 受體 已顯示選擇性地由蛋白質激酶（；磷酸化。此磷酸化已被 關連於受體機能之變化。Hs丨eh等人，Pror. N a I. 1 . &jiad ......: 9 3 1 5 - 9 3 1 9 ( 1 9 9 1 ) ; H s i e h 等， ULL: 15118 = 15126 (1 9 93)。此外.近來之 研究已顯示/3 - 2同功酶負貴紅白血病細胞增殖，而α同功 酶於此等相同细胞内渉及巨梭细胞分化。Murray等， B i.Ql JiLOU- Ζ3Λ.· 1 5847- 1 5853 ( 1 993) 〇 經濟部中央標準局負工消费合作杜印裝 HI . I 士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 蛋白質激酶C同功酶之遇在性質及彼等於生理學上之重 要任務，提供產生高度具選擇性之PKC抑$劑之誘因。提' 供証明某些同功酶關運於贽病狀態之証據，假定對一或兩 種蛋白質激酶C同功酶相對於其他PKC同功酶及其他蛋白 質激酶具選擇性之抑制化合物為較優之治療劑。此等化合 物由於彼等之待異性應証明較大之敗力及較低之毒性。 微生物之®哚咔唑（Udolocarbazole).、絲妥芽孢齑 (staurospofMne)為與酶之催化區相互作用之蛋白質激酶 C 之有效抑制劑。Taiaaoki_^l，Biochem. Riftphvs.
Rfts. Cnmmtjn. 1 3 5: 3 9 7 - 4 0 2 (1 9 8 6 ) ; G r o s s 等， 本紙張尺度逋用中國國家搞率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中夬標隼局員工消费合作社印裴 d?53S7 A7 B7五、發明説明（5 ) B i och em . Pharmacol. 4JL: 34 3- 350 U990)。然而，此分 子及密切有闞之化合物之治療有效性，受到蛋白質 激酶c之特異性超過其他蛋白質激_之限制。Ruesgi ϋ,Τ·及 Burgess, G.Μ . , Trends Pharmacol Jpi, \ Q ； 21 8 -220 ( 1989)。此缺乏選擇性造成於此頬分子中不_ ^ 受之毒性。 ， 與絲妥竽孢邂雙吲跺馬來醚亞胺，之另外〜類化合_已 為近來研究之焦點。Da v i s等，FEBS Let t ^ 259 ： 61-63 (19 8 9) ； Twoemy等，Biochem Biophvs. , C o m mn n 171： 1087- 1092 U990 ) ; Toul l ec 等，Ui»l· C h a m . 26 6 ： 1 577 1 - 1 5781 (1 991 ) ； Davis If * Ljed. Ch^m 994-1001 (1992); Bit 等，2 卜 29 (1993)。此等化合物中一些已証明對蛋白質激酶（：具 選擇性超過其他蛋白質激酶。 雖然証明對蛋白質激酶C具特異性之化合吻已發琨，有 關同功海選擇性極少被知道。例如，絲妥;芽孢签之同功晦· 選擇性之分析，除了相對於其他同功酶* S同功_之差的 抑制作用外，顯示極少同功酶選擇性。McG丨ynn等， Cell. B i ochem . 49 ： 239-250 ( 1 992) ； Ward, N.E., and O'Brian, C . A . , Η o 1 & c. Pharmaco 1 . 41： 387 -392 (1 99 2)。P KC選擇性化合物，3 - [ 1 - (3 -二甲胺丙基卜蚓跺 -3 -基]-4 - (1 Η -吲哚-3 -基）-1 Η -吡咯-2，5 -二_之研究，提 示對鈣依賴/性同功酶之微選^性。Tou 1 1 eC等， Biol. C h e π . 2fifi： 15771-15781 (1991)。此化合物之後 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝 訂-----r »線 -6 - 本纸張尺度適用中國國家揉準（CMS > A4规格（210X297公釐.) ^4 25 3 9 7 A7 B7 五、發明説明（4 ) 續研究，對ct並無親察到與召-1及Θ - 2同功酶之差異或可 能些微之選擇性。MartinrSaron 等 ’2 6 8： 9194:9197 U993); Wilkinson 等 ’ 一2_8JL： 3 3 5 - 3 3 7 U 9 9 3)。因此^儘管研究多年及鑑別抑制 蛋白質激酶C (相對於其他蛋白質激薛）之化合物類，但仍 有對治療上有政之同功_選擇性服制劑之須要。 本發明提供新潁、有效之蠆白質激晦C抑制劑。本發明 化合物對蛋白質激_具選擇性超過其他激酶，且十分令人 驚訝地，具高度同功酶選擇性。作為選擇性抑制劑，此等 化合物用於治療與糖尿病及其併發淀、局部缺血、發炎、 中樞神經糸統疾患、心血管病、皮廣學病及癌有關之倩況 〇 本發明提供式I化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝
N1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
式中： W 為-〇-、-S-、-so-、-S«〇2-、-co-、CfU伸烷基、經 取代伸烷基、c2-cs伸烯基、-芳基-> -芳基（ί：Η2) D〇-.、- 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4说格（210X297公釐） -線 a 4 25 3 9 A7 B7 五、發明説明（5 ) 雜環-、-雜環- (ch2)„o-、-稠合二環-、稠合二環 -(C Η 2 )』-、-N R 3 - ' - Ν 0 R 3 …-C Ο Ν Η -.、或-N H C 0 -; X與Υ分別為Cα -C4伸烷基、經取代伸烷基，或X、Υ與 W 合併形成-(C Η 2 ) „ - A A -; R 1分別為氫、鹵基、C i - C 4烷基、羥基、C i - C 4烷氧基、 鹵烷基、硝基、N R 4 H s 、或-N H C 0 ( ς i - C 4烷基）； 為氫、CfUCO -、關2或羥基； R 3 為氫、（C Η 2 芳基、C 1 - C 4 烷基、-C 0 0 (C i烷基）、 -CONR^Rs ' - ( C = N H ) Ν Η 2 ' -SCUCi-L 烷基）、-S02 (NR^RB) 、或-S〇2 (ci -L\烷基）； 與R 5分別為氫、C i - C 4烷基、苯基、节基或與彼等所 鍵結之Μ合併形成飽和或不飽和之5或6員環； A Α為胺基酸殘基； m分別為0、1、2或3 ;及 η分別為2、3、4或5。 亦提供者為上述化合物之新穎中間物％此等中間物為式1 I化合物。 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —^ϋ - i > 0¾-0 -線 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 式中： \1 m (Rl }
(Ri) (X) (Y) (W)
(ID -8 — 本紙張尺度適用中國國家橾举（CNS > A4说格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 : 425 3 57 A7 B7五、發明説明（6 ) V 為-(〕-或 N - C fi 3 ; y 為-ο -、- s -、-so-、- s ο 2 -、-co- -c 3 伸烷基.、經 取代伸烷基、C 2 - C s伸烯基、-芳基-、-芳基（C Η 2) m〇 —、-雑環-雑環- (CH2)mQ-、稠合二環-、稠合二環 -(CH2)』、-NR 3' ' -N0R3 -、-CONH-、或- NHCO-; X與Y分別為C「C 4伸烷基、經.取代伸烷基、或X、Y與 W —起合併形成-(CD η-ΑΑ -; r 1分別為氫、鹵基、c 1 - c 4烷基、羥基、c i - σ 4烷氧基、 鹵烷基、硝基、N R 4 R s、或-N H C 0 (C ! - C 4烷基）； R3為氫、’(CH2) »芳 S、C: - C4烷基、-C00 ((、-“烷基）、 -con - (C = Ν Η ) N H a ' 二 SiHCi-Cd 烷基）、-S〇2 (NR4RS) 、或-S 0 2 ( C ：L - C 4 烷基）； R 4與R s分別為氫、C 3 - U烷基、苯基、苄基或與彼等所 鍵結之氮合併形成飽和或不飽和之5或6員環； A A為胺基_殘基； iu分別為0、1、2或3 ;及 ^ η分別為2、3、4或5 〇产 ,本發明之另外方面為製備式；Ε化合物之方法，其包括： 將約1 , 5莫耳至約0 . 0 0 1莫耳之濃度之下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（2Ι0Χ297公釐） 425397 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 式中‘· V 為 0、is n-ch3 ； R r分別為氫 > 鹵基、C α - C 4烷基、羥基、C i - C 4烷氧基、 鹵烷基、硝基、NR41U、或- NHCOa'-Ce烷基）； E分別為0、1、2或3 ; 與約1.5莫耳至約0.001莫耳濃度之.下式烷基化劑之混合物 L—X \ ! 式中： . L~Y L為游離基； ! W 為-0 -、-s- ' -SO，、- S 0 2 - -CO— C 2 - c« 伸烷基、經 取代伸烷基、C 2 - C 3伸烯基、-芳基-、-芳基（C Η 2 )』-、-雑環-、-雑環-(CPUU0-、-稠合二環-、稠合二環 -(CH2) m〇- ' -NR 3- - - N 0 R 3 - ' - C 0 N Η - ' 5¾ -NHC0-； X與Y分別為Ci-L伸烷基或經取代伸_基； R 3為氫、（C H 2 U芳基、C4 - C 4烷基、-C 0 0 (C工-C 4烷基）、 / -con - (C = NH) KH2 ' -SO (Cl-C4烷基）、-S0Z (NR4RS) 、或-S 0 2 ( C a，C 4 烷基）； 1?4與^分別為氫、Ci-“烷基、苯基、苄基或與彼等所 鍵結之氮合併形成胞和或不飽和之5或6員環； m分別為0、1、2或3 ; 與約0 . 5至\約1 0當量之C s 2 (；0 3 K約0 . 1毫升/小時至約 2 . 0毫升/小時之比例*於極性非質子溶劑中化合。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 -10- 本紙伕尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4成格（210Χ297公釐） A7 B7五、發明説明（8 ) 製備式I化合物之另外方法包括：將約3莫耳至約 0 . 0 0 1莫耳之濃度之下式化合物
經濟部t央樣準扃員工消費合作社印製 式中： L 2分別為游離基； V 為-。-或、-C Η 3 ; W 為-0-、-S-、-S0-、-S02-、-CO- ' C2-C3伸烷基•經 取代伸烷基、C2-Cs伸烯基、-芳基-、-芳基（CH2) „0 -、-雜環-、-雜環-(C Η 2 ) „0 —、-稠合二環-、-稠合二環 -(CH2)Λ0- ' -HR3- ' -N0R3- ' -CQNH- ' ^ - N H C 0 -； X與Y分別為C i - C4伸烷基或經取代伸烷基； K i分別為氫、鹵基、（：x - C 4烷基、羥基1 C 1 - C 4烷氧基、 鹵烷基、硝基、、或烷基）； r 1?3 為氫、（CH2)m 芳基、（：：-“烷基、-COCHC!-L 烷基）'、 -C0NUU、- (C = NH)NH2、-SiHCi-Cd烷基）、-S〇2(NR4R5) 、或-S02 (Ci -C4烷基）； ’ li 4與R 5分刖為氫、C i - C 4烷基、苯基、苄基或與彼等所 鍵結之氮合併彤成飽和或不飽和之5或6員環； m分別為^)、1、2或3 ; ^ 與約0.5至約10當量之Cs2C03M.約0.1翬升/小時至約 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f Μ 1*- -.- I in HI 1 -- - - I - --- -I— . i> I i ^ -1 1 _ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 4 25 3 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（9 ) 2 . 0鸯升/小時之速率於極性非筲子溶劑中化合。 本發明之一另外方面為抑制蛋臼質激酶C之方法，其包 括投予須此治療之晡乳類-1藥上有效量之式I化合物。 亦包括者為選擇性地抑制/3 -丨與- 2蛋白質激酶C同功酶 之方法，其包括投予須此治療之晡乳類-翳藥上有放量之 式I化合物。 , 本發明另提供治療已証明蛋白質激酶C於病理學如局部 缺血、發炎、中樞神經糸統疾患、心血管病、皮It學病及 癌中具有任務之情況*其包括投予須此治療之哺乳類一豁 藥上有效量之式I化合物。 本發明特別用於治療槌k病併發症。因此*本發明另提 供治療糖屉病之方法，其包括投予須此治療之晡乳類一豁 藥上有效量之式I化合物。 本發明之最後方面為為包含式I化合物與一或多種翳藥 上可接受之賦形劑、載劑或稀釋削之翳藥調配物。 如上所捷，本發明提供選擇性地抑制蛋，白質激酶C之式 I化合物。較佳之本發明仳合物為那些式I中-X - W - Y部分 含4至8個原子者，其可為經取代或未經取代。最佳地， -X-W-Y-部分含6個原子。 其他較佳之本發明化合物為那些式I中R i與R 2為氬；及 W 為經取代伸烷基、-0 -、- S -、- C 0 H Η - N H C 0 -或-N R 3 -之化合物。 特佳之化\合物為式la化合: -12- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規^ ( 2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填究本頁) "衣 . i * 訂 丨線 广· 425397 A7 B7 五、發明説明（1〇 Η
(la) ，SH、Ci-“烷基、（CiU)ra芳基 _、-NH(芳基）、或 HRs; R4為氫或CrU烷基；Rs為氫、烷基或苄基；p為Ο 、1或2 ;及in分別為2 ¥ 3 。最佳之式i a化合物為其中 乙為 CH2 ; Re為-”2或 N (CH3) 2者。 其他較佳之化合物為其中W為-0-、Y為經取代伸烷基， 及X為伸烷基之化合物。此等化合物由式I b表示： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央桴準局員工消費合作杜印製 Η
(lb)
式中Z為-(CH2)P_; EU為HhlU; R4與R5分別為Η或！^-C -13 本紙張尺度適用中國K家梂準（CMS > A4洗格（210X297公釐） 425397 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（11 ) 烷基；p為0、1或2 ;及m分別為2或3 。最佳之式I b化 合物為其中p為1 ;及1^4與[?5為甲基者。 用詞Λ鹵基"•表氟、氯、溴或碘。 用詞'^ C i - C 4烷基〃表環狀、直鏈或支鍵之具1至4個 碳原子之烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三，丁基之類。鹵烷基為此 烷基以1或多涸鹵綦原子較好1至3画鹵基原子取代者。 鹵烷基之實例為三氟甲基。Cx-G烷氧基為由-0-鏈典價鐽 結之C : - C 4烷基。 用詞"L' 伸烷基〃表1至4個碳、直鏈之式 -(C H 2 ) r -之伸烷基部分，k中r為1至4。C i - C 4伸烷基之 實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基之類。類似地 ，> C 2 - C β伸烷基〃表2至6個碳、直鐽伸烷基郜分。較佳 地，（：2-“伸烷基為2至4個碳之伸烷基。 用詞"C2-Cs伸烯基"表2至6個碳、直_或分支之含一 或多涸雙鏈，較佳地一或兩個雙鍵之烴。,C2-Ce5伸烯基包 拮伸乙烯基、伸丙烯基、1彳3 - 丁二烯基及1，3 , 5 -己三烯基 〇 用詞^•芳基"表經取代或未羥取代之苯基或萘基。芳基 可視情況以一或二個分別選自羥基/狻基、Ci-U烷氧基 、Ci-Cd烷基、鹵烷基、硝基·、-NR4R5、-MHCfHCi-C^烷基 ).、-NHC0(苄基）、-NHC0(苯基）.、SH ' SfCi-L烷基）、 -OCOaa-C·!烷基）、-S〇2(NS^Rs)、-SKCtL-Ct烷基）、 -S02)苯基）或鹵基之基取代。用詞（ChU芳基較好為苄 (請先閱讀背面之注意事項再填商本頁) -ΐ衣--- 訂-- 丨線 -14- 本紙張適用中國國家揉準（CNS ) A4*yi· ( 210X297^ ) 425397 A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（12) 基或苯基。 用詞、、經取代伸烷基"表下式之部分：II 丨丄,(H2〇v(CH2)m ^H2〇V(ch2)^ch3 Ζ Ί . 1 1 Rs 或 Rs 式中2為-((^2)»-((：丨彳2)„1芳基、（(：!12)„1芳氧基、羥基、俊 基、-COfHCfU烷基））、-COO(CH2)m芳基）、-ciHCi-Ct烷 基）、-MfURs、-N (hfU) - (Οί?Β)、-NH (CH2) 芳基、 _“（(^2)1»吡啶基、-{：{^11'(((：1)111芳基）、-(：0«|丨（(：1-“烷 基）、-NHCO ((：!. -(：4烷基）、-NHCO (CH2) „芳基、 -OCONH (C: - C4烷基）、-OCONH(CH2)m芳基、-HHC〇0 (烷基） 、-“(；00(苄基）、1[^02((：1-“烷基）、-[^502((：112)1«芳 基、-CN、-SH .、-S (C! -C4烷基）、-S (芳基）.、 -SOsUhJU)、-SOdCfC*烷基）、-SO (CirC4烷基）、糖基'' 或雜環；R4與R 5分別為氫、，C α - C 4烷基、苯基、苄基或與 彼等所鍵結之氮合併形成飽和或不飽和5或6員環；P分 别為0、1或2 ;及m分別為0、1、2或3 。較佳地Z為 及 Ra 為 Ci_C4 院基、芳基或''KRaRis。 甩詞*雑環〃表穩定、經取代或未經収代，飽和或不飽 和之5或6員環，該環具1至4僩雜原子，其為相同或不 同且選自硫'氧及氮；且當^環含2,髋鄰接碳原子時，鄰 接之碳原子可結構成式-CH = CH-之基；若（1)當雜_含5 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4說格（210X297公釐） --------裝------訂-----^ .線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · . ^ 4 25 3 97 A7 B7 五、發明説明（15 ) 員，雑原子包含不超過2個硫或2 Μ氣原子但非兩者；及 (2)當锥環含6 §1亙為芳系時 > 刖硫與氧不存在。雜環m 連接於促供樹定結構之任何碳或氮。雜環可以一或二個分 別選自C τ - C ^烷基、C : - C 4烷氧蕋、羥基、乙醢基、羧基、 鹵烷基、硝基、-H R 4 R 5 - - N H C 0 (C丄-C β烷基）、-Η H C 0 (苄基 )、-N H C 0 (苯基）、S Η、S ( C t - C 4 烷棊）、-0 C Ο - ( C τ - C 4 烷基 )、-S Ο 2 ( N R 4 R » )- S Ο 2 (f： τ - C 4 烷基）、-S Ο 2 (苯基）或鹵基 之基奴代。雑環之實例包括吡唑、吡唑啉、眯唑、乙醯基 咪唑、異丨塔唑、三唑、四唑、聘唑、1 , 3 -二啤茂ϋ _、唾啤 、啤二唑、瞎二唑、吡啶、二吡啶基、嘧啶、ρ丨p e r丨2 -丨n e、嗎啉、吡阱、吡咯tli、六氫吡啶、六氣吡畊、曙唑 啶嗣、眯唑啶嗣及胺基吡啶。 用詞a糖基"表5或6碳糖 > 較佳地選自阿洛糖基、阿 卓糖基、葡糖基、甘馘糖基、古羅糖基、艾杜糖基、半乳 糖基、塔羅糖基、阿糖基、木糖基、來蘇楗基、鼠李糖基 、核糖基、脫氧呋哺糖基、脫氧吡喃糖g及脫氧核裾基。 糖可為經疊氮化物取化，0〜乙豳化、0 -甲基化、纆胺基、 軍及二烷胺基取代* *或經醢胺基取代。 用詞〜稠合二環〃表穩定之下式二環糸： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝------訂-----jr- 丨線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
式中H e t e r 〇表經取代或未經取代、飽和或不飽和5或6員 -16- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐} -4 2 5 3 9 Λ7 B7 五、發明説明（U) 環，該環具1至3 Μ雜原子•其為相同或不同，且選自硫 、氣、及氮；且當H e t e含兩相鄰碳原子時，相鄰碳原子 可结構成式H = C Η -之基；若（1)當H e t e r* 〇環含5員時* 雜原子包含不多於二個硫或二涸氧原子*低非兩者；及 (2)當Hete「〇環含6員且為芳系時，硫及氧不存在。稠合 二環可連接於提供樹定結構之任何.碳或氯原子。稠合二環 可Μ —或二個分別選自L' -C4烷基、L' -U烷氧基·、羥基、 羧基、鹵烷基、硝基、'NIURs、、 -N H C 0 (苄基）-N H C 0 (笨基）、S li、S ( C : - C 4 烷基）、 -OCCHCrU 烷基）、-S02(mR3)、-SO/Ci-Cd烷基）、 -S 0 2 (苯基）、或鹵基之基取代。稠合二環糸之實例包括 吲跺、眯唑基（1 , 2 - a )吡啶、苯並三唑、笨並眯唑、苯並 三唑、苯並噚唑、苯並鸣嘩眯、晻啉、異_啉、酞畊、噔 唑啉、暉唑啉_、喹曙啉及胺基異喹啉。 用詞w胺基酸殘基"係指下式之部分
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 丁__ 、T—i I · -線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 式中R表可變之胺基酸側鏈，及R 7為氫或羥基。可變之胺 基酸側鍵表鐽結於-碳原子 > 且具鍵結其上之羥基與肢 基之原子或基。例如，天然產之胺基酸之可變區為下式： -17- 本紙張;I度適用中國國家橾準（CNS ) A4%格（210X297公釐） 425 3 ζ·· ”，- 五、發明説明（15 ) CH3—, (Ala) CH3 \ CH— / ch3 (Val) CH3 Α7 Β7 ch-ch2- ch3 (Leu) CH3-CH2--CH- CH3 (He)
CH：
H (Phe) CH3-S-CH2-CH2-, (Met) (Trp) H-, H0-CH2, (Gly) (Ser) H2N-CH2 ~CH2 _CH2 ~CH2 _ (Lys)
OH NH2 ch3 十 (Thr) hs-ch2- (Cys) HO·
ch2- (Tyr) // 〇 och2· (Asn) A HC- c^:h2- nh2 -------^ J 1裝------訂----->線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · - 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ H 2N-C—NH—CH 2-C H 2-CH rII NH (Arg)
HO // 0 c-CH2- (Asp) u
.NH // 0 C-CH2-CH2- (His) (Gin) -+10 〇 -18 (c-ch2-ch2 (Glu) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CMS ) A4洗格（2I0X297公嫠） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 ^ 425397 A7 _______ B7五、發明説明（16 ) 除了天然產胺基酸外，用詞胺基酸殘基包括位置異捸物及 變種。由胺基酸殘基表示之位置異構物及變檑之實例包括 :2 -胺基己二酸（Aad)、3 -胺基己二酸[bAad)、/3 -丙胺酸 (bAla)、2-胺基丁酸（Abu) 、4-胺基丁酸（4Abu)、6-胺基 己酸（ACp) 、2-胺基庚酸（Ahe) 、2-胺基異丁酸（Aib)、 3 -肢基異丁酸（b A丨b )、2 _胺基庚二，酸（A p ^) 、2 , 4 _二胺基 丁酸（0“）、鎖鏈素（〇63)、2，‘2，-二胺基庚二酸（1)?!11)、 2，3 -二胺基丙酸（〇 ρ「） 、Ν -乙基甘胺酸（E t G丨y > 、Ν -乙基 天門冬醚胺酸（S t A s η )、羥基離胺酸（H y l )、別羥基離胺 酸U H y 1 )、3 -羥基脯胺醚（3 H y p )、4 -羥基脯胺酸（4 H y p )、 異鎖鏈素（I d e )、別-異白胺酸（a Π e )、萘基甘胺酸、 N-甲基甘胺酸（MeG 1 y ) 、Η -甲基異白胺酸（Mg I 1 e ) -甲 基離胺酸（M e L y s )、正纈胺酸（N v a )、正白胺酸（Nl e )、 鳥胺酸（Orn)、苯甘胺酸、氣丙胺酸（CA)、γ -羧基麩胺酸 、〇，瞵酸絲胺酸、α -葵基丙胺酸（N A)、/9 -萘基丙胺酸 (bNA) 、S -半乳糖基半胱胺酸、甘胺酿胺，、H -甲酿甲硫胺 酸、酪胺酸-0 -硫酸酯之類。此等胺基酸殘基可以D或L 組態。除非另外特定，有關肢基酸像指L姐態。 當用於本專利說明書中用詞"游離基〃為精於此道者所 了解。一般，游離基為可增進其所連接之原子之親電性供 置換之任何基或原子。較佳之游離基為三富利酸酯 (t r i f 1 a t e )、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、亞胺酸酯、氯化钧 、溴化物及 > 播化物。若烷基义：劑含胺基醸殘基（亦即，X 、Η與Y合併形成-(CH2) „-◎-)，則連接於浚基之游離基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙張尺度逋用中國固家橾準（CNS > A姑US· ( 210X297公釐> ^- 42539 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（17 ) 較好為五氟苯基酷或對硝笨基酯。 當用於本專利說明畜中之用詞羧基保護基〃係指當反 應進行於化合物上之其他官能基時*羧酸基之醋衍生@之 —通常用來封阻或保護羧酸基。只要衍生化之梭酸對後g 之反應之條件穩定且可以適當點除去而無破壞分子之其餘 部分·所用之羧基保護基之物種並/不重要。T Gr*eene 及 P . W u t s , Protective Groups in Organic ?； v n t. h a s ,· s ,John Wiley ancf Sons. New York, N.Y,, 1991, ^5 章，提供常甩保護基之表列。亦參見E · H a s 1 a m ,
Pro t eft i ve Groups in 0 r g 3 n i r: C h ft m i s t. r v , J · G . W . McrOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973〇 有關之用詞為Λ經保護羧基"，係指羧基保護基。 當用於本專利說明書中甩詞"羥基保護基〃係指當反應 進行於化合物上之其他官能基時，通常用來封阻或保護羥 基之羥基之醅衍生物之一ϋ只要衍生化之羥基對浚纊反應 之條件穩定且可於通當點除去而無破壞分f子之其餘部分. 則所用之羥基保護基之物檄並不重要。T. W. Greene and P . tf u t s . Protftrt i ve Groups ΐ n Organic Synthesis.
John Wiley and Sons, ilew York, N.Y.，1991 f 提供通 常使用之保護基之表列。較佳之羥基保護基為第三丁基二 苯砂烷氧棊（TBDPS)、四丁基二甲砂烷氧基（TBDMS) _、三 苯甲基（三苯甲基）_、四氧基三苯甲基或烷基或芳基酯。 有關用詞為< *經保護羥基〃雀係指羥基保護基。 當用於本專利說明窨中用詞 > 胺基保_基〃係指當反應· -20 - 本紙張尺度逍用中國圉家標牟（CNS )八4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之_注意事項再填寫本頁) -裝—----訂-----.線 卜 4253 9 7 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（13) 於化合物上其他官能基時.常用來封阻或保護胺基官能度 之胺基之取代基。所用之胺基保護基之物種*只要衍生化 之胺基對於後鑛之反應之條件種定，且可於適當點除去而 無破壞分子之其餘部分，則並不簠要。T.W. Greene and 卩.W u t s , Protect i vp (j r 〇 n ds j n Q.r s an i c Synthesis. 第7章提供常用保護基之表列。亦，晃J , Irf . B a r t ο n , LniLtjS-CLt.i ve Groups ί η Π r tr ^ η ΐ f- CiL£JLi-S_LcJL,第 2 萆《較 佳之胺基保護基為第三r氧羰基、酞醯亞胺、環烷基及节 氧羰基。有關用詞★經保護胺基"定義以如定義之胺基保 護基取代之k基。 當用於本專利說明書，用詞* - N H保護基#係指當反應 於化合物上之其他官能基時，常用來封阻或保護-N Η官能 度之胺基保護基之亞頰。所用之保護基之物種，只要衍生 化之胺基對後鑛反應之條件穩定，且可於通當點除去而無 破壞分子之其餘部分 > 則並不重要。T . W . S r e e n e a n d P · W u t s , Protective Π r· π u d ^ in Organ i^fr Synthesis. 第7章，36 2 - 3 8 5頁*提供常用之保護基之表列。較佳之 -N Η保護基為胺基甲酸酯、醢胺、烷基或芳基磺醱胺。有 關用詞★經保護之- NfT 定義Κ如定義之保護基取代 之基。 ， 當本文使用，用詞 > 翳藥上有效量〃表能抑制哺乳類中 P KC活性之本發明化合物之量。根據本發明投予之化合物 之恃別劑蠆' 當然由有關病^例之特別情形，包括投予之化 合物、投予之途徑、待治療之特別情況、及類似之考量而 -21 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 A7 _______B7_五、發明説明（19 ) 定。此等化合物可藉各棰途徑投予，包括口、直腸、經皮 +、皮下、周部、靜脈内、肌肉内或#内途徑。對於所有適 應症’典型之每日劑量含約0 . 〇 1毫克/公斤至約20奄克/ 公斤之本發明活性化合物。較佳之每日劑量為約〇 . 〇 5至約 1 〇奄克/公斤‘理想上約〇 . 1至約5遙菀/公斤。然而， 供简部給藥，典型劑量為約1至約J 0 0微克化合物/平方 公分之受影锻姐鄉。較佳地，化合物應甩最，範圍由的 30至約300微克/平方公分，更佳地*由約50至約200微 克/平方公分，及嫌佳地由約6 0至約1 〇 〇微克/平方公分 〇 當本文使用，用詞^'治療〃，描述為對抗疾病、惝況或 失常之目的處理及照顧患者，且包括投予本發明化合物以 防止症狀或併發症之發作、縵解症狀或併發症、或消除疾 病、情況或失常。 用詞''' 間功晦選擇性"意指對蛋白質激酶C >9，1或/3 -2同功酶之優先之抑制作用超過蛋白質激，酶C同功酶、《 、π 、δ 、ε、G及r?。一般，當於PKC測定中測量時> 此等化合物証明於抑制PKC /3 -1或召-2同功酶所須劑量與 相等抑制α蛋白質激酶C同功酶所須劑量相差最少8倍（ 較好地10倍之差距）。此等化合物証明此差別越過抑制作 用之範圍以1C 5。亦即50¾抑制作用例示。因此*同功酶選 擇性化合物由於彼等對其他PKC同功酶之最少仰制作用* 所以以低得多之濃度及較低之毒性抑制蛋白質激酶C之/3 -1與/3 -2同功酶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國®家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 2 5 3 9 7 A7 B7 經濟部中夬標率局員工消费合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 由於彼等之酸性部分，式I化合物包括其豁藥上可接受 之碱加成鹽。此等鹽包括那些自無機碱如銨及碱與碱土金 腸氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽之類衍生者 > 及自碱性有 機胺如脂系與芳糸胺、脂糸二胺、羥基烷胺之類衍生者。 用於製備本發明之鹽之此等碱因此包括氫氧化鞍、碳酸鉀 、碳酸氫納、氫氧化鈣、甲胺、二.乙胺、乙二胺、環己胺 、乙酵胺之類。 由於碱性部分，式I化合物亦可以翳藥上可接受之酸加 成鹽存在。通常甩來形成此等鹽之酸包括無橄酸如鹽酸、 氬溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸，以及有機酸如對甲苯磺酸 、甲碕酸、草酸、對溴苯基51酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸 、苯酸、乙酸及有關之無機與有機酸。此等酸藥上可接受 之鹽因此包括疏酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞疏酸鹽、 亞硫酸氫鹽、瞵酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸 鹽、焦磷酸鞔、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸 鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽，、異丁酸盥、庚 酸盥、丙炔酸鹽、草酸鹽、/丙二酸鹽、琥珀酸邇、辛二酸 r 鹽、癸二酸髏、富禺酸釀、馬來酸鹽、2- 丁炔-1,4-二酸 鹽、3 -己炔-2,5-二酸鹽、苯酸鹽·、氯苯酸鹽、羥基苯酸 鹽、甲氣基苯酸鹽.、酞酸鹽.、二甲苯磺酸鹽、笨基乙酸鹽 、笨基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸樣酸鹽、乳酸鹽、禺尿酸 鹽、/9-羥基丁酸鹽、乙酵酸鹽 '禺來醗鹽、酒石酸鹽、 甲磺酸鹽、丙磺酸鼸，萘-V磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃 酸鹽等鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 本纸張尺度適用tS®家橾率（CNS ) A4规格（2I〇X297公釐） 4 25 3 9 7 A7 B7 五、發明説明（21) 除了翳藥上可接受之鹽外，其他鹽亦包括於本發明。彼 等可作為純化化合物、製備其他鹽、或化合物或中間物之 鑑別及特性化中之中間物。 式I化合物之酱藥上可接受之鹽亦可存在為各種媒合物 ，如與水、甲酵、乙酵、二甲基甲醚胺、乙酸乙醅之類。 亦可製備此等媒合物之潖合物。此,等媒合物之來源可來自 結晶化之溶媒、製傲或结晶化溶媒中固有、或對此等溶媒 為外來的。此等媒含物在本發明範圍内。 要了解的是，式i化合物之各種立賭異構形式可存在； 例如> W可含對掌性碳原子於經取代之伸烷基部分。此等 化合物正常地製備為外消^物，且可合宜地如此使用，但 若所須，可藉習用技術分離或合成個別之對掌異構物。此 等外消旋物及個別之對掌異構物及其混合物構成本發明之 本紙張尺度適用中0®家櫟準（CNS > A4规格（210XM7公釐） (請先閲讀背面之注意事Is再填舄本頁) --^、—裝------訂-----^ I線_ 。無飾同佳加 擇 物上修不較增 選 藥學或具，如·· 膜 體物解體收例列‘，或之 前生降母吸ί下物；式 之為序，比而性括生胱形 受位—程，應皮定包衍之物 接部~之物上穏飾胺別藥 可用素藥膜統修醯識體 上作酵體黏菜學或酶前 藥其種前過之化酯白之 躲於多此越進等之蛋飾 之可或。易改此解 # 修 物且樓物較或-裂 ^ 經 合飾一藥能/地酶特或 化修内之使及型肪非式 t 經體式， >典腊或形 式上活形圖度。或性物 括學由性面解}酶異藥 包化藉活側溶期醅持體 亦為可物學或褒由由前 明物但生力成半藉藉過 0 發藥，體動形中可可透 分本體性母物鹽漿1)2)3) 部前活成藥之血 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 ^ 425 397 A7 B7 五、發明説明（22) 聚植於作用部位之衍生物；或上述1至3之任何姐合。通 宜之前體藥物衍生物之選擇與製備之習用方法記述於例如 H. Bundgaard, Design of Prodrurk, (1985) ° 某些雙吲哚-K -馬來醢亞胺衍生物之合成記述於D a v i s 等，美國專利5,057,614 ，將其併入本文供#考。一股， 本發明化合物可如下製備： . 圈I示 1 CH,
ch3 I vr
(Rl)i 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 R l 、m .、及 或碘基。化合 於化合物I 反應。此反應 合物之迺流溫 1中之反應依 統中進行，反 物V。κ氯化 中間物，化，合 然而可^由 T e t r a h e d r η η 鹵基如前所定義 物ΠΙ較好為2 , 3, 與蚓哚，化合物 於惰性有檄溶媒 度間之溫度下進 溶媒條件而定。 應提供大於8 0 % 銨NH4C1 *自反 物V可藉標準技 已知於技齧之^技 ί±· 2887-2892 。鹵基較好為氯基、溴基、 二氮甲基馬來醯亞胺。 IV間之反應，通常稱為格利雅 如甲苯中，於.室溫與反應混 行。最重要地，描述於圖示 當於甲苯·· THF ·· _溶媒条 產率反大於95¾純度之化合 應混合物沈澱出產物。所得 術分雜。 術及記述於Brenner等， (1988)中之碱性水解，將雙 -25 本紙张尺度逋用t國國家棣季（CNS > A4规格（210X297公釐） —-裝 .. 訂 1^ —線 (請先閱讀背面之ii意事項再填窝本頁) - , 425397 Α7 Β7 五、發明説明（23 )-3,4(3’-吲哚基）-11甲基-吡咯，2,5_二酮，化合物7轉 化成對應之式M2酐。較佳地，將化合物V與5 fl ICO Η於 乙酵中’於2 5 V至迴流之範圍之溫度下反應。 0.
(VI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 式V化合物—般比式VI化合物安定。因此，較佳地將化 合物V依画示2反應產生式I化合物。然而，精於此道者 會了解式VI化合物亦可依圖示2反應。 (VI) 或 + (V) X、Y與W如前所定義，L為良耔游離基如氯基、溴基、碘 基、甲磺醢基、甲苯磺醯基之類。L亦可為羥基或易於藉 技链中已知之技術轉化成良好游離基之其他前諶髏。例如 >藉由甲磺醯氣與羥基反應可容易地將羥基轉化成磺酸酯 如甲磺醯基，，產生甲磺酸酯游離基。 由圖示/表示之反應藉製<備Η -經取代蚓哚之任何已知方 法完成。此反應通常包拮約等莫耳量之兩試劑，雖然亦實
L—X \ (II) L—γ Λ (VII) -26- 本紙張尺度適用中菌國家楳準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部_央標準局貝工消費合作社印製 五 '發明説明（24 ) 施其他比例，尤其是那些其中烷基化試m為過量者。此反 應最好於極性非質子溶媒中*使用碱金鵾鹽或技藝中所了 解之其他烷基化條件進行。當游離基為溴基或氯基時，可 加催化量之碘鹽如捵化鉀以加快犮應。反應條件包括下列 :六甲基二矽豳氮化鉀於二甲基甲醯胺或四氫呋喃中、氫 化納於二甲基甲_胺·中。 , 較佳地，在慢慢逆加於乙臍或二甲基甲豳胺（DMF)或四 氫呋喃（THF)中之碳酸鉋下進行反應。反應溫度較好由約 周豳溫度至約反應琨合物之迴流溫度。 精於此道者會了解圖示2中所述之反應可應用式VI a化 合物： L - Y 1 L - X ' Π la X’與為經保護之羧基、經保護羥基或經保護之胺、圖示 2之烷基化後* X ’與Y ·可轉化成能偶聯形，成W之部分》此 方法為製備式I中W為- S-' -0-或之化..合物之較佳方 法。X’與厂形成各種醚、硫醚或胺鰱衍生物之偶聯已知於 技蕤、且述於例如110等，Chem.Pharm. BuL」. 41(6)： 1066-1073 (1 9 9 3 ) ； Ka t 〇 等 > J . C ΐι e tn . P h a r-.m . Bull, 3 4: 486 (1986); Goodrow 等 * Synthesis 19..S, 1 · 457； Harpp 等，J. Am. Chem. Soc. 9JI: 2437 (1 97 1 );及 f Eva ns等，.1 . Org. Chem. 18 30 (1985 ) < 精於此道者亦會了解式V化合物可M圖示3中所述之兩 -27- 本紙張A度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 訂 —線 4253 9 ISf 沄 3
(ID L2 A7 87 五、發明説明（S5 ) 步驄合成轉化成式ϋ化合物。 (V) 或 + L-X-W-Y-L2 (VI) (VIII) (IX) h、X、W、Υ、V與L如前所定義。L2為經保護羥基或易 於藉技藝中已知之技術轉化成良好游離基之其他之基°化 合物V或VI及化合物哑之間之偶聯為如前所討論之烷基化 反應。將單烷基化之中間物IX脫保_，及L2轉化成游離基 。例如，若羥基以第三丁基二甲矽烷基（TBDMS)保護，則 TBDMS用酸性甲醇選擇性地除去。再將所得自由態羥基轉 化成游離基，如烷基鹵較好為烷基碘或溴（CBr4於三苯基 膦中）或磺酸酯（甲磺醢氮於三乙胺中）,。再賴由於範圍^ 由周圍至迴流之溫度下慢慢逆加至碱性溶液..如六甲基二矽 蠹氮化鉀、或氫化納但較好為Cs2C03於極性非質子溶媒如 乙猜、DMF、THF中之烷基化反應形成大環內酯。 1[示2與3例示本發明之方法。最令人意想不到地，當 烷基化反應於慢慢逆加至Cs2C〇3 (於極性非質子溶媒中） 下進行時式.K化合物可w莨質上較高產率製備。慢慢添加 包括K約（/ 1毫升/小時系約2. 0毫升/小時之速率*將 化合物與烷基化劑（圖示2)或化合物（暱I示3)之混合物與 -28- ( CNS ( 210X297^* ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印策 —· --- - -· »- I - n^^.. - - I I —^^1 1— , 一 w i: I ! r— I _ —li I ——1^1 HJf ! ^^^1 Hr— ^i·—· 經濟部_央標準局員工消費合作杜印装 425397 A7 ______ B7 _五、發明説明（26 ) 碱化合"混合物中之各試酬濃度為約1.5 Μ耳至約〇 · 〇 〇 1 舆耳。當以單烷基化化合物（圓示3)進行時，瀠度由約3 莫耳至約0 . 0 0 1 Μ耳。慢慢添加致成於反應瓶中試劑之濃 度為約0 · 0 1微莫耳至1 . 5莫耳。精於此道者會了解以較高 速率添加，可於反應中用較低濃度之試爾。同樣地，以較 低速率添加，於反應中用較高濃度ι之試劑。較佳地* Κ約 .ί 4奄升/小時之化合物及〇 . 3 7黄耳之烷基化蜊添加化合 物。較佳池，Μ過虽加Cs 2C0 a --最佳地，C s J0 3與烷基化 劑之比例為4 :丨《較佳之極性非質子溶媒為乙臍、二甲基 甲醯胺（D Μ P ) v丙_ .、二甲亞楓（D M s 〇 )、二曙烷、二乙二 醇甲基醚（(Hslyme)、四氫呋喃（THP)或其他極性非質子 溶媒，於其中試劑為可溶的〇反應於範圍由約〇它至迴流 之溫度下進行。精於此道者會了解化合物與烷基化劑之混 合物之比例並不重要。然而，較好將試劑以互為0 . 5至3 當量之比洌混合。最佳地，試劑以1:1混合。 當V為N -CH 3時，藉碱性水解將化合物，κ轉化成對應之 酐（V為0)。碱性水解包括將化合物與碱如NaOH或KOH於 Cx-Ca酵（較好為乙醇）、DMS0 /水、二噚烷/水，或乙 睛/水中，於範圍由約25 T：至較好約迴流之溫度下反應。 反應物濃度並不重要。 · 藉氨解作用將酐（V為0)轉化成式I之馬來醯亞胺。氨解 作用包括將酐與過董六甲基二矽烷基胺或銨鹽（乙酸按、 溴化物或氡化物）及（:1-(:<1^·酵（較好為甲酵）於極性非質 子溶媒如DMF中、於室溫下反應。較佳地 > 將六甲基二矽 (讀先閱讀背面之注意事項再填商本頁) 丨裝· ,ιτ -線 -29- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS〉A4規格（210X297公釐） 425397 A7 B7 五、發明説明（27) 烷基肢或銨鹽以大於約5 : 1當虽之酐之比洌反應。 製備式I化合物之另外方法概要於圖示4中。此方法當 W為-N Η及X或Y為經取代伸烷基時持別有用。 圖示 4
Br (VI) n(H2〇 ◦Ac (X) m(Ri)
(Ri)： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 (XI) + H Br —
(XIII) 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (XII工}-
(XII) H
(XIV)
H
H (XV) 30- 本紙張Λ度適用中國國家橾準（CNS ) A4%格（210X29?公鼇) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 2 5 3 9 / A7 _B7_五、發明説明（23 ) Ac為乙醯基。h、Rs、Z、η與ra如前所定義。化含物 V I與X之烷基化於前述且已知於技藝之條件下發生。同樣 地，化合物X I與ot -鹵基銅，化合物X I I之垸基化*於前所 討論之條件下發生。酐之轉化成馬來醢亞胺*化合物X V， 如前述發生。例如，酐可藉由將其與六甲基二矽烷基胺與 甲醇於悔性有檝溶媒如D MF中，於.室溫下反應，轉化成雙 吲哚馬來醯g胺。 由0 A c表示之經保護羥基；昜於轉化成醇（例如h C 0 s 於甲醇及TH F水溶液中）。所得之醇藉技藝中已知之方法 ，例如將醇與甲磺醯氛於三乙胺中、於〇 Γ,下反應成游離 基。游離基Μ ®氮化物如a Ν 3於D M F中、於5 0 'C下取代。 所得鏈氮化物藉應用林達（L U d U「、）觸媒於Η 2存在下想 原成胺。令巨環經由分子内旭福（S c h i f f )喊閉環。旭福喊 於標準條件如NaCNBh或其他湛原劑下遛原成式I之巨環 〇 製備式I化合物之另外方法概要於画示,5 。此方法當X _、W輿Y在一起形成-(CH21„4A-時特別有用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝
.1T 線 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（29 ) ΙΜ 7Γ： v
N (CH2)n X〇AC (XVI) H +
0 0, 'Ol NO 2 (XVII)
Pi (請先閲讀背面之注意事項再填』并本页) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
Uix) ⑽HU Ri、Ac、V、Hi及n如前所定義。匕表胺基保護基。R表可 變之胺基酸側鏈。化合物X V I與活化之肢,基酸（如對硝苯 基酷，已說明）之_化反應，用18-冠-6及於THF、 DM P或二甲氧基乙烷中、於室溫下如Klaus n er等於 nhem. Snr. PERKIN I 607-631 (1 977);及 Nakagawa 等 ，於 J. Am. Chftm. Snc. 105： 3 7 0 9'-3 7 1 0 (1 9 8 3 )中所述 進行。巨環之閉環形成化合物XIX係經由形成如圖示4中 所述之分子内旭福碱而進行。 製備式I化合物之另外方—法及當W為-C0NH -或- NHC0 -時 之較佳方法述於圖示6中。 -32- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —裝------訂-----Λ—線 425397 A7 B7 五、發明説明（30 )
-------^ I 裝-- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXIII) (而） · ( R 1 _、A c、V、p 1、m及n如前所定義。化合軋X X與化合物 XXI間之反應，於乙基二異丙胺存在下、於二氯甲烷中、 於0 t下發生。巨環之形成係經由自由態吲哚氮與α -鹵基 羰基末端於前迷之烷基化條ί牛下之分子內烷基化作用。經 保護之馬來醯亞胺如前所討論加以脫保護產生化合物 XXIII 〇 製備中間物》化合物X ί及X，之替代方法述於圇示7。 -33- 本纸張尺度逋用中國國家棵牟（CNS ) A4^L格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準扃員工消費合作社印袈 4 2 5 3 9 7 A7 B7 五、發明説明（51 )
HO
(CH2)n P OAc 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 (XXIV) (XXV) Ac如前所定義；p為吲哚保護基如第三丁氣羰基或已知於 技藝之其他保護基。T.W.Greene 及 P· Wuts. P r t i-n.s_ dC-QJJ ps in Organic SvnthQI,j^| 第 7 章，385 頁。述於 圖示7中之反應稱為波金（Perkin)縮合反懕。此反應記述 於 Η Π 1 等，.J . Med. C h p m . 3 g ： 21-29 (1993)。一般 * 將 草醢氯於-78 ‘C與琨合物之迴流溫度之間（較好於〇 t：)加 至化合物XX IV於惰性有機溶媒如鹵化脂烴如二氮甲烷中之 無水溶液。約1至3小時後.除去揮發性，物。所得固體溶 於無水鹵化脂烴溶媒例如之氯甲烷；並於酸黏合劑較好為 三級胺如三乙胺存在下，於室溫下加至化合物！U V。 所得.之酐，化合物X I，依圖示4或5反應，或如前所討 論轉化成禺來醯亞胺或經保護之馬祐醯亞胺。 化合物IX之經保護羥基（較好為OAc ，已說明）可藉已 知於技蕤之.技術轉化成酵。例如，將化合物XI與NIU0H或 - i 氨於D M F中之水溶液》於提高之溫度Μ如140¾ 下反應° 所得之醇藉已知於技藝之方法轉化成胺，化合物XX。冽如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210：<297公釐） =J I II — I* 丨.：、—^衣 —I- - _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，τ 丨線 425397 A7 B7 五、發明説明（52 ) ’將此酵（於-氯甲烷及可力丁中）於氮大氣下16〜 酸軒於二氛㈣中“。約2 。所得之胺’化合物㈡，再依鼸示6反應。 本發明之中間物嵌_示8製備。此圖示於製備 ，Y為經取代伸综基及X為伸院基之化合物特別鸯 富利 理 用 /\>Η 圖示 8
Cul 〇Η Μ (XXVI) (XXVIX) ,Br
(CH2)r NaH (?H2) R8 (XXX) HO (CH2),
，：,/
Re (XXVIII) --------,-裝------訂-----^一 '線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' - 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 1^為Na、NH-保護基、胺保護基或羥基保護基；IQ分別 為0、1、2或3，及L為良好游離基如氯基、澳基、喚基、 甲磺齡基、甲苯磺醢基之類。L較好為甲磺醯基。Ra較好 為經保護經,基’最佳地為-〇三笼甲基。躕示8提供g環之 t 連接部分（，X-W-Y-)之立亂選擇性合成。s_對掌異構物說 明於上；然而’精於此道者會了解互補之對掌異_物或對 35- 本紙張尺度適用中國國家竦準（CNS ) A4故格（210X297公釐） 425397 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 _五、發明説明（33 ) 掌異構物之温含物可K類似方法製·。再者，精於此道者 會了解與甲基取代之環氧化物或格利雅試劑之類似反應可 用來製滿各種含甲基取代之伸烷基之連接子（m *) ° 於上面反應中*用格利雅試劑打開環氣化物，化合物 (X X V I )。反應於銅鍇合劑存在下進行；然而，其他之烷基 化條件為可實施的。反應於惰形溶屬中、於-3 0 C與反應 混合物之迴流溫度之間之溫度下進行。反應產生化合物 (X X V I I )，其可再進一步反應而無純化。化合物（X X Ή I) 在已知於技链供製廣醚之一般條件下烯丙基化。說明於圖 示8中之反懕為威廉森（W Π丨i a ms ο η )合成。使用N a Η、 NaOH、或ΚΟΗ形成烷酵納接著Μ烯丙基溴之烯丙基化產生 二烯，化合物（X X V I I ί) «化合物（X X V III)於樑準技術下轉 化成醇，化合物（X X I X)。例如化合物（X X V I I I)可藉由以臭 氧於低溫下處理而轉化成奧氧化物。臭氧化物再Μ N a Β Η 4 、L i A 1 Η 4、Β Η 3或以過量之Η 2之催化性氫化道原產生醇， 化合物（XXIX)。化合物（XXI X)之羥基部分，藉標準技術如將 醇與甲磺豳氯於三乙胺中反應，轉化成游離..基，L。 於所有上面圖示中。較佳地，反應可>乂適當保護基進行 。特定言之•較好h在烷基化及/或醢化當中加以保護f 随後再脫保護。同樣地，若R s將為-’N R Λ ίϊ s，則反應最好以 胺基保護基進行》然而*精於此道者了解此等反應中許多 若使用適當反應條件、封阻試蜊之類*則可在無保護基下 為之。鲛佳地，當W含羥.部分，在蚓11朵烷基化.或醯基化 當中*將其保護為第三丁基二苯矽烷氧基（TBDPS)銳三笨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
In —ii^i * * 一 Ί t—Ε- i^n 丨線 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425397 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（34 ) 甲S。所得之式I化合物可藉標準技術分離及純化。 化合物 Π I .、I V、V .、V I I .、V I I a、V Π I、X、X I I、X V I I ' m、X X I V、X X \ί、X X V I及供上®反應所須之任何其他試 劑為在商業上可得，已知於技藝，玫可藉技蓊中已知之方 法製備。洌如，化合物1Ε可藉E d S e等於ChRm Tnd.
LiiL (1991)中所述之技術製備；化·合物iv較好當場藉由將 通當取代之吲哚與鹵化烷基鎂如溴化乙基鎂以已知方式反 應而製備。 下面實例及製備只提供來進一步說明本發明。本發明之 範圍不應解釋為只由下面實例姐成。為解肋精於此道者， 提供下面結構，以本文採用之命名之代表性化合物來說明 Η
於下面實例及製備中，熔點、核磁共振光譜、質譜、高龌 液相層析法（於矽膠上）, Μ -二甲基甲醸胺、炭上鈀、 四氫呋喃及乙酸乙醋分別縮寫為M.Pt.，HMR，MS，HPLC* -37- 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -- - ·-,1 i «^ϋ^ι 1 ^ ^ i γ ♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ' 4 2 5 3 9 7 A7 B7 五、發明説明（55 ) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印装 DMF * M/C，ΤΗ卜’及EtOAc。用詞* 及《 MS"指示光譜 與所須結構一致。 製備1. 2 . 3 .-睜（3 ’ -盹跺基）-映 4 _ 二 |g 將乙酵納（3.56克，50毫箅耳）加至含2,卜二氮馬來酸 酐（5‘5(5克，33.3毫舆耳）及翻酸，甲胺（3 50克，55.0¾ 奠耳）於40毫升乙酸中之溶敕。混合物於CaC丨2乾管下、 25 t：下播拌1 6小時再迴流4小時。將冷卻之混合物倒人水 (3 5 0毫升）中並K E t 0 A c ( 3 X 7 5奄升）油提。合併之有 欐抽提物以1 0 0毫升部分之飽和N a |丨(:〇 3水溶液、水及鹽水 / 洗並乾煉（MgSCU)。減®下蒸發溶媒。殘留物自乙酵中重 結晶得3, 32克（64%) 2,3-二氯-N-甲基馬來醯亞胺為白色晶 體。母液之濃縮及殘留物藉由幅射狀製備性層層析法 (Chromatotron , H a r r i s ο n Research)之 JB 析，得另外 0,81克2,3 -二氯N-甲基馬來醸亞胺*提高產率至77：«。 吲哚（10 . S克，90毫舆耳）於175笔升，無水甲苯中之溶 液於1小時内、於1下以漠化乙基鎂溶液（1.(^於了丨彳卜1中 ，90毫升，90毫奠耳）滴加處理。添加完全後，將淡綠色 溶液於40 t:加熱30分再冷卻至25它。將2 , 3 -二氯N -甲基馬 來醢亞胺（3.8克，21毫莫耳）於5’0毫升甲苯中之溶莜* 於30分期間内加人。反應混合物於1 〇〇 t:加熱3小時，再 冷卽至25TJ，並以100毫升20¾擰欏酸水溶液中止反應。 分離兩層。水相以EtO Ac (50*毫升）抽。合併之有機層於無 水Mg SO 4上乾煉。減壓蒸發溶媒。殘留钧溶於30毫升丙嗣 -38- 本紙張尺jt逋用中國0家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本S ) -裝 訂 丨線 經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（56 ) 並令放於5 UC 歷40小時。收集固體，K冰冷之醚洗水，得 5 , 2 5克（7 3 % ) 3，4 -雙（3 ^吲哚基）-1 -甲基-吡咯-2 · 5 -二 嗣為紅色固體> M. Pt. 271273 ΐ； « 於3 , 4 -雙（3 '-吲哚基）-1 -甲基，吡咯-2 f 5 -二觀於1 5 0 鸯升乙醇中之溶液加5N Κ0Η ( 50牽升）。混合物於25 t：下 揋拌4小時並以1 5 0奄升水稀釋。/减壓蒸發大部分乙酵。 混合物再酸化至pH 1 "過濾沈澱產物並以水洗。粗產物溶 於屐少量之C H 2C 1 2 >並慢慢羥由兩吋管柱之矽膠過濾，以 5 0 % EU 0 A c (於己烷中）溶離，得標題化合物（3 .丨0克， 79¾)為紅色固體，M. Pt. 225-22δ'ϊ:。 k fi 2 嘩-2 . FS -二海甲某附.啶 於含2,6 -吡啶二甲醇（735毫克，5,28¾莫耳）及三苯 基膦（3,20克，12. 2毫莫耳）於35毫升無水CHXU中之混 合物，於0 t: 、h下、1 0分内分部分地加N -溴基琥珀醯亞 胺（2 . U克，1 2 . 2¾奠耳）。混合物於0 p下攫拌1小時 >再令放於5 υ 1 6小時。減壓除去大部分溶.媒。加醚（ 100氅升）至殘留物。傾倒醚11 >並濃縮至20毫升再以 3 ·· 1己烷/ S t [) A c ( 5 0奄升）稀釋。混濁溶液置於冰箱過》 。真空蒸發溶媒後 > 粗產物自己烷中重结晶得7 6 6 _克 (55¾)雙-2,6-二渙甲基吡啶為白色結晶性固體。MS。 製備3 / (+ ) - 3 -(笮氩某）亞田某-1 · R -二洩_P .糕 將第三丁醇鉀溶液（1.0M於THF中，8. 27毫升，8. 27鸯 -------f 一 -裝------訂----γ -線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 : -39- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 卜 4 2 5 3 9 7 A7 B7五、發明説明（57 ) 轉耳）於25 I、、N 2下滴加至（± ) - 3 -環己烯Μ -甲醇（3 5 3 » 奄克，7 . 6 0毫莫耳）於T H F ( 3 5奄升）中之溶液。所得混合 物於2 5 t:下攪伴3 0分。滴加苄基溴（1 . 0毫升* 8 . 3 7奄莫 耳）。令灰應混合拗於室溫攪拌1 6小時，再以飽和N iU C 1 水溶液（5毫升）處理並濃縮。殘留物溶於醚（5 0毫升） *以水（20奄升）及鹽水（20鸯升J洗，於MSS04上乾燃 。減壓蒸發溶媒。使殘留物於矽膠上作蝠射狀層析以5 % E t 0 A c (於己烷中）溶離 > 得（土）- 3 -(苄氧基）’甲埜-卜 瓌己烯（1.42克> 92¾)為無色油。HMR 將臭氧於-78 T：下通過（士）- 3 -苄氧亞甲基-卜環己烯（ 1 . 3 5克，6 . 7 0犟莫耳）於C H 2 C 1 2 ( 6 5奄升）中之溶液直至 未反應之奥氣之Μ色捋鱭存在。令反應混合物溫至室溫， 同時將氮通過反應物。經由注射器於数分内將一硼烷-二 甲基蹢錯合物（10, 0Μ於THF中，2. 7毫升，27. 8毫莫耳 )加入，令反應混合物於室溫下放24小時。反應琨合物以 5 %〖丨C丨水溶液（1奄升）處理並劇烈拌f 1小時。加固體 N a H C 0 3直至混合物對石蕊試紙劑試為碱性。.混合物於無水 MsSCU上乾燥。過濾反應混合物並濃縮得粗（± ) ~ 3 -(苄氧 基）甲基-1 , 6 -己二醇（1 , 49克*約1 00% )為油。此物質 •於TLC分析上實質上顯示單一點，Rf = 0 . 25 ( 25% EtO Ac (於己烷中））►將其直接用於下一步驟而無進一步純 化0 將N -溴琥珀釀亞胺（2 . 4 &克，1 4 · 0毫箅耳）於0 、N 2 下加至（土）- 3 -(苄氧基）-甲基-1 , 6 -己二醇（1 · 4 5克* (請先閲讀背面之注意事項再填筠本頁) -40- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） d25 3 97 A7 ______B7 五、發明说明（38 ) 6 . 1 〇鸯莫耳）及二苯基膦（3 · 6 7克t丨4 . 〇菊莫耳）於無水 C Η 2 U 2 ( 5 0毫升）中之經攪拌混合物。丨2小時後，濃縮反 應物並加醚（1 0 0鸯升）至殘留鞠。混合物撾拌丨5分；自 固體傾倒醚層。此重復以5 0奄升酸處理。合併之継抽題物 漉縮至5 0毫升再Κ己烷（i 〇 〇奄升）稀釋。於5它放置過 夜後’自沈IS之固體傾倒溶液並濃·縮得二溴化物（土）_ 3 _ (苄氧基）甲基-1,6-二渙己烷（1〇9克>49%)為淡黃色油 ，其縫由TLC ，實質上為均—的，Rf；；〇 + 75(1〇s; Efc〇Ac (於 己烷中））° N M R。 製備4 一丄二^ 芎二丁 某二笼肿烷氬某） 於3 - Γ蹄-1 -酵（1 5克’ 〇 , 2丨莫耳〉之無水c H 2C 1 2 ( U.0笔升）溶液中加咪唑（23 . β克，〇 , 42莫耳，2當量） *接著加第二丁基一甲矽烷基氣（32克，0.22莫耳）° 9 0分後’藉T L C ( 1 0 Y E t 0 A c /己烷）指示}反應為完全的。 將CH2CU溶液移至分液漏耳，以ch2(;1z ( 11.0毫升）稀釋 ，K水（200毫升）及鹽水（20()鼍升）洗。收集有機層 *於Ms SO 4上乾燥、過ίβ並除去溶媒得油（丨_ (0 _ TB D MS ) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 3 - 丁烯），將其用於下一反應。M s。* 將上面之油溶於丙酮Uoo笔升）及水（5〇毫升）之混 合液。再加H -甲基嗎啉-H-化氧（85.2克，0.(53莫耳；3當 量）。所得之漿冷卻至0 TJ y l 〇分後加催化虽之〇 s 〇 4 ( 〇 - 3 克）。令所得之漿攪拌過液，慢慢溫至室溫》T L C ( 2 5 % -41-本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局®;工消費合作社印製 4 2 5 3 9 7 a? B7 五、發明说明（分） EtlUc/己烷）指示反應為完全°反應混合物以“^〇3中 止；以醚U升）稀釋、以水（4 0 0奄升）及鹽水（4 0 0 牽升）洗。收集有櫬層。水層以醚（2X500遒升）抽。合 併之有機層乾燁、過濾並濃縮得4 - (0 -TB DMS) - 1，2 - 丁二醇 為油，將其用於下一反應。 將上面之油溶於無水C Η 2 Π 2 ί 2 5,0奄升）。將眯唑以固 體（3 0克，〇 · 4 4莫耳，2 . 5當1 )加至溶液並攪拌。所得 經液冷卻至0 Τ:。冷卻1 5分後，於4.5分内滴加第三丁基二 笨矽烷基氯（5 0克，0 · U莫耳，1當垦）於（:H 2 C U ( 5 0毫 升）溶疲。添加完全後*繼縝於〇 t：播拌2 . 5小時。溶液 移至分液漏斗* MCfUCU^SO毫升）稀釋*以水、鹽水 洗，於MsStU上乾燫並過濾°減壓除去溶媒得粗產物為油 ^•祖產物藉溶雔（10¾ EtOAc /己烷）純化·將其通過矽隱 之短管柱。真空除去溶離溶媒 > 留下標題中間物之黏性油 (78·1克，93¾總產華）。以。 製備5 , 1 - (m三丁某二甲胁烷氲某1 - m »丙氬基）-4 -(第三丁 某二笼阽榇氬某丨-丁桉 於製備4之酵之二氛甲烷（20¾升）/環己烷（1〇〇毫 升）溶液中*於M2大玻瓶下加三氯2：豳亞胺酸烯丙酯（ 17.82克，8δ毫莫耳^ 2.2當量）接著加三氟甲磺酸（50 微升/克之起始物質，0.92毫升）。20小時後，過濾溶液 ，嫌鞔以飽和N a Η 0 C3水溶液^、水再以鹽水洗。收集有機層 並於MgS04上乾煉。除去溶媒得油，其藉快速層析法於矽 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) -42- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > M規格（21〇><297公釐〉 425397 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（40 ) 膠上以己烷溶皤•並在敝升後增加移動相極性至5 S；乙酸乙 酯（於己烷中）純化得1 θ . 27克烯丙，系醚，1 -(第三丁基 二甲矽烷氧基）-3 -(丙烯氧基）-4 -(第三丁基二苯矽垸氧基 )-丁烷為淡棕色油（97¾產率）。MS。 於上面烯丙基醚（14. 16克，28 , 3δ毫莫耳* 1當量）之 ΤΗΡ溶液中*於氮下滴加9-BBN ( a-硼二環[3. 3. 1]癸烷（ 0.5M溶液，於τΗΡ中）60奄升，30奄莫耳，1.1當量）。 3小時後 > 反應之TLC ( 10¾ EtO Ac，於己烷中}顯示起始 物質已濟耗。於此溶液加3M NaOH水溶液（10.41奄升， 31 . 22奄奠耳，1 · 1當量），接莕慢慢（1 · 5小時）滴加 30¾ H2〇2 (10.3¾ 升 * 90:82 奄莫耳，3.2 當量）。於過 氧化物中止反應當中•將反11溫度餱持50 υ以下（冰浴） 〇 3 0分後，加fi a C 1至溶液飽和。除去有機阍；水曆以酸抽 ;合併之有機層乾燥並過嫌；漶硖濃縮得油。粗油藉快速 層析法於矽膠上Μ丨0 S t 0 A c /己烷溶離，，並於約1 . 5升溶 媒浚增加極性至20¾ StO/U己烷，得9, 53克，淡黃色油（ 65¾ 產率）。MS。 於上面之醇之無水Ot 醚（150毫升）中加三乙胺（ 2, 93克，28 . 91鼍莧耳* 1 . 5當量）’，接著滴加甲磺醱氣 (3.31克，28,91毫莫耳> 1.5當量）並劇烈攪拌。於0 t： 3小時後，TLC ( 10% EtOAc，於己烷中）指示起始物質 已淌耗。反應.物以醚稀釋μ以水.、鹽水洗1於MsS〇4上乾 燥、除去溶媒。所得之油通過二氧化矽撖墊以25¾ EtOAc -------^ t装------訂-----^ _線 (請先聞讀背面之注意事項再填窩本頁) : : -43- 本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS ) A4«l格（2tOX297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 4 2 5 3 9 7 A7 B7 五、發明说明（4〇 /己烷溶離*濃縮溶離液》於所得油之丙酮（2 Ο 0鸯升· } @ 液中加N a H C 0 3 ( 0 . 1 7克，1 · 9 3毫舆耳· 0 . 1當量）及N a { (2 8 . 3 3克，1 9 2 . 7蓮莫耳* 1 0當董）。於室溫氮大氣下 播拌30分後，反應物以水浴加熱至50t：。2.5小時後， TLC ( 10¾ EtOAc (於己烷中））指示甲磺酸酯已消耗。s應 混合物以醚（50 0奄升）稀釋，冷飽和N^SOa水溶液、 水、鹽水洗，乾燥（MsSCU)並除去溶媒。所得之油通遇二 氣化矽 '嫌墊Μ 5% EtOAc (於己烷中）溶離得純化之標題化 合物1 0 · 3克為無色油（8 5 !ϊ產率）。 製備6 將於CH2CU ( 500奄升）中之3-溴丙-1- _ (0.54莫耳 * 7 5克）於0 t： (<2下K乙豳氯〔0 5舆耳，40 2毫升〉處 理。於此溶莜中，分成部分地（5毫升）慢慢以注射器加 三乙胺（0· 54莫耳，75毫升）。令反應混合物慢慢（12小 時）回至室溫。過濾沈澱，瀘液M C H 2 LM ^洗。濾液以水 Ux)、鹽水（2χ)洗並於Na2S〇4上乾燥、過濾，。漶液濃縮得 標題之乙酸酯S1克（_93%產率）為油。MS。 製備7 Η - ( 3 - 7,餡氬丙某Γ- _喵 於NaH(於礦油中60%，0.705莫耳· 28.2克，1.5當量） 之經播拌Ot： DMF ( 400毫升）懸浮液，於装有迴流冷凝管 及添加漏斗之三頸瓶中滴加丨1¾ (55克》0.47萁耳）之 D M F ( 1 5 0鸯升）溶液。3 0 - 6 0分後*加烷基鹵、乙酸3 -溴 -4 4 - 本紙張尺度逋用中國固家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 抽衣 n 1' 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ - 4 2 5 3 9 7 A7 B7五、發明説明（42 ) 丙醋（1 7 0克，0 . 9 4莫耳）《反應物於5 0 UC加熱6小時再令 於室溫攪伴5 - 1 5小時。 貞空除去溶媒。殘留物於CH2CU與水之間分配。有機層 Μ 1 N H C 1 ( 3 X )、水、鹽水洗*於N a 2 S Ο Λ上乾燥並過潍。總 液濃縮得搮題之烷基蚓跺1 02克為油，其慢慢結晶。MS 製備8 - K鹄三丁氬.锻某）-盹瞄-3 -某乙檢 於吲哚-3-乙酸（26. 25克> 0. 15莫耳）之經攪拌丙酮 (8 0 0毫升）溶液中加碳酸絶（4 8 , 9兒* 0 . 1 5莫耳）> 接 著加烯丙基溴（15奄升，0 . 17莫耳，i . 16當懂）。12小時 後，除去溶媒。殘留物於水與C H C 1 3之間分配。有機層以 鹽水洗、於上乾燥並過滅。濾液·濃縮得烯丙基酯 27.9克（74¾產率）為油。 油烯丙基酯（27.9克）之乙睛（500毫升）溶液中加一 碳酸二第三丁酯（29 . 1克| 0 . 1 3 3莫耳，1 · 2當量）及4 -二甲胺基吡啶（1 . 3 S克* 0 . 0 1 1莫耳，0 .(1當量）。1 5分 後，反應混合物K EtOAc ( 1 . 2升）稀釋並以.0 . IN HC1水 (2x)及鹽水（2x)洗。有機層於Na2SCU上乾煉，過濾並濃縮 得B0C保護之酯（32. 9克> 94¾)為油，其慢慢結晶。 於B0C保護之醋之CH2CU/Et0Ac’10:3(325^升）溶疲 中加2 -乙基己酸納〔1 7 . 3克> 0 . 1 0 4莫耳）、三苯基膦（ 4.93克，18.8毫莫耳，0.18當童）及卩^(卩卩^13)4(4.56克 ，3 . 9 5毫莫耳> 0 . 0 4當量）μ。1小時後•除去溶媒。殘留 物於EtOAc及水之間分配。喊性水層W EtOAc再Μ _回抽》 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝--
11T -4 5 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4^t洛（210Χ297公釐） 經濟部中夬標隼局員工消费合作社印製 4 2 5 3 9 "7 a? B7 五、發明説明（45 ) 再小心Μ 0 . 1 K H C 1酸化。酸性水層再M S10 Ac油。.有機fg 以水、鹽水洗，於N a 2 S Ο 4上乾爍、過濂。濾液濃縮得B 0 C 保護之酸（2 1 . 8克，7 7¾產率）為油•其慢慢結晶。搮題 化合物之產率於三步驟内為53¾。MS 製溝9 (士）·Ί . 4 - f ( N · N '-〗.1 ’ - (3 ' ’ - 3 -第三—厂某二茇拈烷Μ _亞闲 蓽）R烷1 -嗶-(1 -时丨D朵某）卜1 (审某）-W:瞄-2 . !S -二醐 將含二溴化物3 -第三丁基二苯矽烷氧盌甲基-1，6 -二溴 己烷（5 . 6 4克* 1 1奄莫耳，以類似於製備2中之苯醯基衍 生物之方法製備）之雙-(3 , 3 ’ -吲跺® )〗-1 -(甲基）-吡咯 / - 2 , 5 -二_ ( 3 . 4 1克> ί 0 . 0毫莫耳）之D Μ P ( 5 0奄升）溶液 ，用注射器泵於1 5小時期間闪加至C s 2 C 0 3 (: 11 . 2克， 3 4 · 3煢莫耳）之6 (TC、D M F ( 3 5 0奄升）漿内。完成添加後 4小時，令反應物冷卻至室溫 > 倒入水（1 . 5升）中，Μ CH2C U〔 3 X 300¾升）抽。有機相Μ水洗、乾燥、過濾並 濃縮。濃縮物藉快速層析法以1 0 SS至2 5 %，乙酸乙酯/己烷 溶離，得巨環3 , 4-[ (Ν，Ν ’-1 , 1 ' - (3 ' ’-3-第=丁基二苯矽 烷氧亞甲基）己烷）-雙-(3，3 ’ -吲哚基）]-1 -(甲基）-吡咯 -2,5-二酮2,95克（43¾產率）為紅色油。MS 製備1 0 ’ (S丨-4 - m三丁某二笼胂烷氬某Ί (烯丙氬某）丁赭酿 於（S)-4 -第三丁基二苯砂烷氧基- 3- (羥基）丁酸甲酯（ 20 ·0克，5 3. 7毫莫耳）之勝《己烷U00毫升）溶莜中加三 Μ乙画亞胺酸烯丙酯（21.7 4克，107.4¾舆耳），接著分 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) -裝.
、1T -線 -46- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )六4規龙（210Χ297公釐） 4 253 9 7 A7 經濟部中央標準扃負X消费合作社印裝 __ . B7 —. ____ ____ _ 五、發明説明（44 ) 成5份在30分内加三氣甲磺賅（1鸯升，5()奄升/兒醇） 並於氣大氣产攪拌。7 0小時浚，過濾形成之固體.丨嫌餅以 環d院洗*具空除去揮發性物。所得之油置於二氧化矽濾 塞上並以己烷洗，產物以10¾乙酸乙酯/己烷溶離。ΝΜ[? 指示殘留亞胺酸醋之存在（約10¾);然而，將此物質繼續 處埋而無進一步純化。殘留物得2^ 76克之物質，其約 22.2克為所須產物（1〇〇：«)。！^。 製備11 苯於烷氧華-3 - (- at & 氳某）-1 _ _ 下烷 將D I B A L - Η ( 2 3 1奄升，1 · 0 Μ於甲苯中》2 3 1奄舆耳）於 40分内於-75 t：、Ha下滴加至（S) -4-第三丁基二苯矽烷氧 基-3 -(烯丙氧基）-Γ酸甲酷（23.8½，57笔莫耳）溶於無 水TH F ( 1 . 0升）中之溶液。攪拌！ . 5小時後，令混合物溫 至-l〇t:並K5IK水（於甲醇中）及大量寅式鹽（CeHte)中 止反應。將中止反應之反應混合物經由寅式馥之澳墊過濾 ，濾疲濃縮並於醚與20¾檸樣酸之間分配,。乾燥醚層並真 空濃縮。殘留之油通過二氧化砂塑，以氣仿溶液得2 〇 (j克 (93%)(S) 4 -第三丁基二苯矽烷氧基-3-烯丙氣基-丁 -1-〇 於（S) 4-第三丁基二苯砂烷氣基-<3-烯丙氧基丁 q-酵 (20.6克* 53.6鸯莫耳）之甲酵（500牽升）溶液，於 -78 t下加臭氧約1 2分。反應混合物產生淡藍色，加 NaBKuj克，321奄莫耳，6當量）至反應瓶。令反應 物回至室溫。真空除去揮發性物。殘留物通過二氧化矽濾 -47- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填ΪΪΤ本頁) -裝. 訂 -線 4 25 3 9 7 at Β7 五、發明説明（45 ) 塞' K乙酸乙g旨溶離得U . 4克（79%) (S) -4-第三丁基二苯 矽烷氧基-3 - (2 -羥乙氧基）-丁 - 1 -醇為無色油。 於（S ) 4 -第三丁基二苯矽烷氧基-3 - (2 -羥乙氧基）-丁-1 -醇（15 · 7克，40 . 4¾莫耳）之醇（（500毫升）溶液中於 0 T；、氮下加三乙胺（1 S . 8奄升，1 2 1毫奠耳），接著加 甲磺醯氯（9 . 3 8毫升，1 2 1毫莫耳·） 。3小時後*過溏溶 液；濾液Μ水（2 X )、鹽水（2 X )洗，於N a 2 S (U上乾燥並真空 濃縮。殘留物得21 . 9克（> 9 9 % )雙甲磺酸酯為黃色油。將 其宣接繼鑕處理。將雙甲磺酸酯溶於已自碳酸鉀蒸餾之丙 嗣（1 . 4升）中。於此溶液中加N a ,[( 9 0 . 4克> 6 0 3毫莫耳 )及0 . 0 5當虽N a H C 0 3 ( 1 7 0毫克* 2奄舆耳反應混合物 保持於5 6 [C歴2 4小時再過嫌；漶液真空濃縮。殘留物於醚 與10¾ Na2S03之間分配。醚層以鹽水洗，於NazS(U上乾燥 並濃縮得17. 9克（73, 2¾) (S) -4-第三丁基二苯矽烷氧基 -3-(2 -碘乙氧基）-卜碘丁烷為無色油。總產率為54%。MS :MW = 608.39;實測值：559(M-第三 丁基丨 FD, CHC13)。 产 Η ' {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張Λ度適用中画國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） -48- 425 3 97 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（46) 甲硌酿氬某）-丁烷-(够）-U - [1¾ n朵某）]-1 Η -吡咯-5 -二稲 將3 , 4 -(雙）-(3 -吲哚基）-1 Η -吡咯-2 , 5 -二嗣（1 0 · 0 4克 ，2 9 . 4毫舆耳）及（S ) - 4 -(第三丁基二苯矽烷氧基）-3 -( 2 -碘乙氧基）-1 -(碘）丁烷（1 7 , 9克> 2 9 . 4毫箅耳）合併並 溶於無水D Μ Ρ (.8 0毫升）《經由注射器泵於7 2小時内於Μ 2下 將溶液加至碳酸絶（33 . 3克| 1 1 8 *奄莫耳）於無水D KF ( 1 . 7升）中之5 0 ‘C懸浮液中。酸性曆以氯仿及2：酸乙酯回 抽。合併之有檝曆以1 N H C 1 (1 X ) 、水（2 X )、鹽水（2 X )冼， 於N a 2S (U上乾燥，並濃縮得洋紅固體。使用粗反應琨合物 而無進一步純化。 ’ 粗反應溜合物懸浮於乙( 700毫升）再以5Ν K；OH ( 8 0 0奄升）處理。將反應溫度提高至80 C。72小時後，真 空除去乙醇；將水懸浮液冷卻至0 t: *以5 N H C 1酸化。收 集紫色沈澱並使通過二氧化矽濾塞以乙酸乙酯溶離。溶離 '涵濃縮得8 . 7克部分矽烷基化之禺來醯亞胺為洋紅固體， 其繼績至下一步反應中處埋而無進一步純f化。 於上面之酐（8.7克，1S.7毫莫耳）之DMP (1升）溶液 中，於Μ、周圍溫度下加1，1 , 1 , 3 , 3 , 3 -六甲基二矽烷基胺 (41 . 6毫升，197毫箅耳）。40小時後，反應物真空濃縮 ，加2:l(v/v) MeCN/lN HC1溶液（100毫升）。殘留物攪 拌1小時。除去有機溶媒；水懸浮液以乙酸乙酯抽。除去 溶媒得8.9克馬來醯亞胺 > 將其使甩而無進一步纯化。 於上面之/爵來醯亞胺（克，20毫莫耳）之( 8 00奄升）懸浮瘐中，於周圍溫度下加吡啶（4, 8 5奄升， -49- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------訂—— 線 4253 97 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（u) S 0鸯莫耳）及微過量之甲磺鲅酐（4 · 2 1克，24鸯莫耳）〇 1 S小時後，反應混合物Μ 0 .丨N H C 1、鹽水冼•有機層濃縮 。殘留物通過二氧化矽之總基，以0 - 1 Ο X M e C Ν (於 CH2CU中）之緵慢梯度溶離。含所須甲磺酸酷之溶離液部 分濃縮得2 . 8克標題化合物為洋紅固體。得自二碘化物之 總產率為 18¾ » MS:MW = 5 20 ; W 測值，520 (FD，CHC1 3)。 製備13 3 -(销三丁某二笼肿烷氣甲某）-】-ffj Fl·烯 於3 -環己烯-卜甲醇（M d r i c h ，1 3 . 0奄升，Ο . ΐ 1冀耳 )、K . N -二異丙基乙胺（4 3牽升，0 . 2 4 4舆耳）及4 -二甲 胺S吡啶（2 . 7 0克，0 . 0 2 2莫耳）於3 7 5奄升無水C H 2 C U 中之混合物 > 於25 Τ〕、Η2下加第三丁基二苯基氯矽烷（ 奄升，0 . 123舆耳）。混合物於25 C攪拌48小時。反應 混合物依次K 1 5 0菊升1 N H C丨部分、水、鹽水洗，再於無 水Mg SO 4上乾燥。蒸發溶媒。殘留物載於4 ” X 4 ”之二氧化 矽管柱上並慢慢用己烷為溶離疲溶離。得,3 -(第三丁基二 笨矽烷氧鉅甲基卜卜環己烯，33 . 6兒（86%)為無色油，其 藉由TLC為均一（Rr = 0 · 4，己烷）。 對C23H30OS丨（0,3 iUO)之分析計算值： C.77.6； Η 8.67〇 ' 實測值：C，77,38; Η,8,72。 製蔺14 .W第二.丁某二笼碑按」Μ亞甲某）-〗 β - R二_ 將臭氧通過3-(第三丁基二苯矽烷氧亞甲基）-1-環己烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f} -裝------訂-----f .1線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4说格（210X297公釐） 4253 97 at Β7 經濟部中央標準扃負工消費合作社印装 五、發明説明（48 ) U 3 . 0克，5 1 _ 3牽箅耳）於C H 2 C 1 2 ( 5 5 0毫升）中之徹底 攪拌之溶液（於— 下） > 直至来反應之臭氧持縝存芘 之藍色。令反應混合物溫至。將無水“通過溶液歷 30分。於10分内滴加—硼烷-二甲基硫錯合物（10.， 23毫升，〇 · 23萁耳）。混合物於、25Ό下慢慢播拌24小 時。加5% HC1 (15鸯升），反應混•合物攪伴1小時。加固 體H a H C (] 3直至混合物對pH試紙（外在潮濕）測試為緘性。 過{«後，濾液以2 〇 〇毫升部分之5 $ N a H C 0 3及水洗’於無 水M s S 0 4上乾燋。減腦蒸發溶媒後，粗產物藉層析法通過 4 ’’ X 4 ”之矽膠墊純化以E t 0 A c溶離。得3 -(第三（丁基二 苯砂烷氧基）亞甲基）-ΐ/δ-己二醇17.3^(90¾)為無色粘 性油，其藉甶了LC為均一（Rf 0.5 ，趟）" 對C23H34〇3Si(0.2 Η2ϋ)之分析計算值： C , 7 0 . 3 0 ; Η , 8 · 8 8。 賞測值.:.C.70.72; Η，8· 8Ε5。 製備15 , 3 = 丁某二茏矽蛣智邸田某-1, β -二海r烷 將Ν -溴琥珀醯亞胺（19,3¾，109畢葜耳）分成部分， 於5分内於Ν2、（Π〕下加至含3-(第三丁基二苯矽烷氣臣 甲基）-1,6-己二醇（17.5克· 45,2¾莫耳）及三苯基膦（ 23.6克，109鸯莫耳）於無水CH2C12 (550毫升）中之經 攪拌溶液。.反應琨合物於〇 C下攪拌5小時，再置於冰箱 於5 t：下放1 6小時。除去九部分溶媒後，將無水_ (3〇〇 毫升）慢慢加至殘留物。自沈澱之固體傾倒醚曆。固體Μ *51- 本紙張尺度逋用中爾國家棵準（CNS ) Α4洗格（210X297公嫠) -------^、-裝------訂----γ.、'線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -' : 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 4 25 3 97 a? ____B7五、發明説明（49 ) 另2 0 〇奄升之新醚洗。合併之醚曆濃縮（丨0 〇奄升），與 3 0 0奄升己烷研磨並自沈澱之固體傾倒出。固體以2 5 醚 (S之己烷中）洗，合併之有機層於無水k S 〇 4上乾燥並濃 繙。祖產物置於4 ” X 4 ”矽膠管上並以2 5 SJ醚（己烷中）溶 離得3 -第三丁基二苯矽烷氧亞甲基_丨，6 -二溴己烷2 〇 . 1克 (86¾)為無色油，其藉由TLC為均广（Rf = 〇.75 ，10¾ E t 0 A c (於己烷中）。 1H NMR ( 300 HHz CDC13) 1 . 06 (s, 9H), 1 . 35 - 2.10 ( m, 7H)，3.55U，4H)，3.56(appd，2H,J = 4!.!z)，7.4(^ 7.6 4 U , 1 0 H )。 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 19.2, 26.9. 29.3, 30.0, 31.9. 33.8, 34.7, 38.5f 65.0, 127.7, 129.7, 1 3 3 . 4，1 3 5 5。 製備16 (S) - (-) - 3-擐 R 锚-1 -田 _ 將 LiAlFU溶液（1.0M (於 THF 中），7 5,. 3 奄升 * 7 5 , 8 毫 莫耳）’於15分内滴加至已知酯（Ireland等，J. Org. Chem. 1992, 59( 1 9 ), 5 07卜5073及其中之參考文獻）、 (S)-(-)-3-環己烯·；1-亞甲氧基，（S)-N-甲基-2-羥基琥珀 醯亟胺（8.20克，34.5毫莫耳）於THF(90毫升）中之經冷 卻溶液。令反應混合物溫至室溫並於2 5 攪拌2小時，冷 卻並以水及IN NaOH中止反應。過溏（經由寅式鹽）混合 物。固體iTH F ( I 00毫升U洗。蒸發濾液（於減懕下）後 *殘留物溶於1 5 0牽升醚中再以水（2 X 5 0毫升）及鹽水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -52- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印«- 4 2 5 3 9 7 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) (5 0 #升）冼，於無水M s S 0 4上乾煉。蒸發溶媒得（S )-卜）-3-環己烯-1-甲醇3.24克（33%)為澄淸油[,3]〇>90:3( c = 1，Cll 3〇 Η )。此物質之TLC性質及1 Η N MR光譜與外澍旋 物質（A 1 d r丨c h )之所有方面皆相同。 NMR (300 MHz CDCi3), 1.21-1.42(^1, 2H), 1.68-1.88(πι, 3H), 2.04-2.21(^, 3 Η ) ., 3 . 5 4 (b rs , 2H), 5 . 6 9 (3 , 2 Η ) 〇 製備17 (s) () ί四r某二笼碑烷_氣亞田甚）-1 - fi ρ,惴 (s)-(-)-3-環己烯-1-甲醇（3. 17克，28. 3¾ 奠耳）Κ 第三丁基二笨基氯砂烷（8 . 1 5毫升，3】.1罨莫耳）、N , N -二巽丙基乙胺（1 0. 9鸯升，S 2 · 3覺舆_耳）及二甲胺基吡啶 (1 . 0 3克，8 . 5奄莫耳）於C H 2 C U〔 1 0 0奄升）中處理， 於逐步處理及層析法後，得矽烷基_ (S) - (-) -3-第三丁基 二苯矽烷氧亞甲基）-卜環己烯8 . 73克（38%)為澄清之油。 此物質之TLC性質與1 H H MR光譜與外消旋}砂烷基醚3 -第三 丁基二笨矽烷氧亞甲基）-1 +環己烯於所有方面皆相同。 NMR (300 MHz, CDCia) 1.05(s, 9H). 1.29(raf 1H), 1.71-2.18()11, 4H), 3.54(d, 2H, J=6HZ), 5.66(br s, 2H), 7.38及 7,66 U, 10H)。 ' 製備18 (S ) ( ) - :¾ -(笛二丁某二笼5々榇氬亞甲基）-1 , p - R二酿 依對外^旋二元醇3 -(第4三丁基二苯矽烷氧®甲基）-1 , 6 -己二醇之製餚所述相同之方法，將矽烷基醚（S )- -53- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΐ衣--- 訂-----f,丨線 '425 3 97 at B7 五、發明説明（51 ) 經濟.坪中央標準局負工消費合作社印製 ㈠+ 第三丁 Si — 苯矽烷氧亞 甲 基）- 卜環 己烯 (8 . 3 5 克* 2 3 ‘ 9 鸯 奠耳） 臭氧 化，再遛原 性 地逐 步處 理（BH 3 - Μ Θ 3 S) · 得（S )- (-)-3- (第三Γ基二笨矽烷氧亞甲基）-1 , 6-己二 :醇 〜5 ‘ 0 1 克（5 5 :¾) 為無 色粘性油> 其 藉由 TLC 為均- -(R t-= 0.4 E t 0 A c ) Ο NMR (300 MHz, CDC13) 1 ·05 ( s „ 9 Η ). 1. . 2 1 - 1.81( m , 7 Η ) , 2 ‘ 32 (br S , 2 Η) , 3.50- 3 . 75 U ,BH ),7 . 32及 7.70 (ra ,1 0 Η ) 〇 製備 19 C S ). - 3 - 第三丁遵二苯趵烷氣亞甲基）-1 , 6 -二漠 己烷 依對 外消旋 二溴 化物> 3 -(第三丁基二苯矽烷 氧甲基） -1 , 6 - 二溴己 烷之 製備所述之 相 同方 法， 將（S) 3-( 第三丁 基二笨 矽烷 氧甲基）-1， 6 - Γ~^ 1 醇（ 4.85克，12 .53 毫莫耳 )與N- 溴琥 珀醯亞胺（ 5 . 35克 -30 .毫萁耳） 及三 苯基瞵 (7 . 8 7 克， 30 . 1奄莫耳 ) CFUC Ϊ 1Z ( 1 5 0 % 升） 於0 t下處 理，得 化合 物（S)-- 3- (第Ξ Ξ 丁華二苯 矽烷氧甲 基）-1.， 6-二溴 己烷 U1 克（7 5%) 為澄 清、 無色油，其 藉由 TLC為 均一（ R r = 0 .8 , 10¾ E t 0 A c (於 己烷 中））c >此化 合物 之TLC 性質與 1光 譜與外消旋 異 樓物 之所 有方面皆相 同° «S 〇 ^ NMR (300 MHz, CDC13)1.06 (s, 9H), 1.35- 2 · 1 0 (m , 7H) , 3 .5 5 ( m , 4 Η ) ，3 , 5 6 ( a p p d f 2H ,J = 4Hz), 7. 40 及 7.6 4 Cm. 10H) ° ^ 製備20 -54- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. -5 乂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中夹標準局員工消费合作社印製 4 2539 7 at__B7_五、發明説明（52 ) m - 3 - (m三丁苺二茏的烷氣亞甲華）-).6 -二海r烷 嵌對製備（s)-( -卜3-(第三丁基-二笨砂烷氧®甲基） -1 , 6 -二溴己烷所述之相同方法，，將（S ) -〔 - ) - 3 -(第三丁基 二苯矽烷氧亞甲基）-1，6 -己二醇（5.05克* 13.04奄莫耳 )與N-溴琥珀醯亞胺（5.57克>31.32毫箅耳）及三苯基 瞵（8 . 21克，31 . 32奄莫耳）於CH,2C I 2 ( 1 50奄升）反應 (於0 'C下）•得對掌性二溴化物U ) - 3 -(第三丁基二苯矽 烷氧亞甲莲）-1 , 6 -二漠己烷；5 . 8 5 :克（8 7 % )為澄清、無色 油，其ϋ由U C為均一 U r = 0 . 8 , 1 0 % E t 0 A c (於己烷中))° MS ° ^ NMR (300 MHz, CDClajl.OSCs, 9H), 1.35-2.10(ια. 7H),3.55U，4H)，3.56(appd,2H，J = 4Hz),7.40及 7 . Β 4 ( m , 1 0 Η ) ° 製餚21 -烯丙某，4 -戊Μ醸 於甲醇納（5 9 , 4克> 1 . 1莫耳）於無水,甲醇（1升）中 之經攪拌懸浮疲，於ο υ Ν έ下滴加丙二酸二甲酯（5 7笔升 ，0 · 5舆耳）。30分後 > 以一份加人稀丙基溴（95奄升* 1.1莫耳）。於14小時後，周圍溫度下將反應物真空濃縮 。殘留物溶於甲醇（0 . 5升）並以5 N N a 0 Η ( 5 00奄升）處 理。攪拌24小時後，真空除去甲醇 > 碱性水層以乙酸乙酯 (2χ )洗。水層Μ 5 N H C 1 ( 0 · 5升）酸化並Κ乙酸乙酯抽。 有機抽提物^水（2χ)、鹽水，於Na2S〇4上乾燃，真空濃 縮成白色固體。所得固體與戊烷研磨並於大氣乾燥得 -55- 本紙張A度適用中國國家搮準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 2 5 3 9 / Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（55 ) 5 1 . 4兒（5 7 3ί產率）二元酸。此二元酸（5 0克> 2 7 4奄莫 耳）加熱U 50 lC )至C0 2之放出停止（約2小時）。殘留 之棕色油以乙酸乙醏通過二氧化矽逋塞溶離得標題化合物 32.8克（85¾)為金色油。三步驟之缌產率為48%。Mi NMR： (CDaCN) δ 2.4(a, 4H)； 2 . 5 (in. 1H)； 5.05(dd, 2H) ； 5.15(dd, 2H), 5 . 9 ( m , 2 H ) ；, 1 2 . 8 ( b r , 1H). MS 〇 製備‘22 三丁某二笼碑烷氬亞甲甚）-戊烷-1.5 -二鹋 於L A Η〔 4 . 3 3克> 1 1 4毫莫耳）於無水醚（1 2 5奄升）中 之0 Τ:經攪^懸浮疲中*於Ν 2下滴加2 -烯丙基-4 -戊烯酸 (1 6 . 0克，丨1 4奄莫耳）：令反應混合物回至室溫。1 6小 時後，反應於乙醇（2 5毫升）接著Μ 4 Μ H C 1中止，K醚 (2χ)抽、乾燥並真空濃縮*得酵> 2-烯丙基-4-戊烯-1-醇•為無色油1 1 . 7克（8 2 3ί) *將其使用而無進一步鈍化。 於2-烯丙基-4-戊烯基-卜醇（11.7克> 93¾莫耳）之無 水CH2C12 (0.5牽升）溶液中*加咪唑（；12.6克，185牽 舆耳）*接著加氣四丁基二•苯基矽烷（2 5 . 4 8克，9 3鸯莫 耳）並携拌16小時。過瀘汊應物，濾液以水、鹽水洗*乾 燥並真空濃縮得矽烷基醚> 3-(第三丁基二苯矽烷氧亞甲 基）-戊-1 , 4-烯，32 . 5克（96% )為池，將其使用而無進一 步純化。 將臭氧通過3-(第三丁基二苯矽烷氧亞甲基）-K5-戊二 酵（17克，、7毫莫耳）之- 7Jt：無水甲酵（500毫升）溶 液*直至淡Μ色持續（30分）。反應物以氮冲洗（20分） -56- 本紙張尺度適用中國國家#牟（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 5 3 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 ) 並邡N a B丨U (J 7 . 6兒，4 7鸯舆耳）。除去冷浴使反應物回至 室溫。反應物真空濃縮，殘留物於醚與鹽水之間分配。濃 緬醚曆·殘留物於二氧化矽逾塞上以0 - 5 Ο ί；乙酸乙酯/己 烷溶離。匯集少量組份並濃縮得二元醇，3 -(第三丁基二 苯矽烷氧亞甲基）-戊烷-1 , 5 -二醇，3 , 8克（22¾ )之所須二 元醇為無色油。三步驟之總產率為。MS。 ]· Η N M R ： 5 1.17(s, 9 Η ) ； 1 . 6 ( d t , 4 H ) ； 1 . 8 3 ( ra . 1 H )； 2.14(s, 2H)； 3.6(nt, 6H)； 7.4l(t, 4H)； 7.45(t, 2H) ; 766 (d , 4H)。 製備23 1 . 5 -二fit - ( m三丁^二呆碑烷氩邸g某）-烷 於3 -(第三丁基二苯矽烷氧亞甲基）-戊烷-1 , 5 -二醇（ 6 . 9克，1 9毫莫耳）之0 醚（3 0 0毫升）溶液中加甲磺醯 氯（4 . 3毫升，5 6萆莫耳），接著加E t 3 H ( 7 . 7毫升， 5 S毫莫耳）。3 - i 6小時後 > 慢ft溫至周圍溫度 > 反應物以 水、鹽水洗》於MsSO 4上乾嫌並濃縮得1 j -雙（甲磺醯氧 基）-3 -(第三丁基二苯矽惊氣亞甲基卜戊烷8 · 5克（9 0 SS) 為無色油►將其使用而無進一步纯化。 於雙-甲磺酸酯，1 , 5 -雙（甲磺醯氧基）-3 -(第三丁基 二苯矽烷氧亞甲基）-戊烷（δ . 5克，’ 1 S毫»耳）之新蒸餾 之丙Ρ ( 500毫升）溶疲中，加過量fla I ( 36 . 1克，241牽 箅耳）及NaHCOs (67毫克，0.8鸯莫耳）。反應物迴流 (57¾ ) 72小時，冷卻至室溫_^過濾。嫌液真空濃縮。殘留 物K醚稀釋，以10¾ Na2C0 3洗、乾燥並濃縮得標題化合物 -57- 本紙張尺度逋用中國國家標牟（CNS ) A4规格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
J 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 ^ 4 2 5 3 … at ___B7 __五、發明説明（55 ) 7. 4克（73%產率）為無色油。兩歩驟之總產率為70¾。MS 〇 MI NHS ： tDMS〇-ds) δ 1 . 06 (s , 9Η ) ； .1 . 78 (ra , 1 Η )； l.8-2.06U，4H);3.13U，4H);3.S7(d,2H);7.33- 7.46U，3H); 7.64(d，2H)。 製備24 r 2 -丄2 ’ -海7,氬某笮某海 將臭氧通過2-(烯丙氧基）苄醇（LaChapelle等， Tetrahedron . 11( 16 ) , 50 33 - 5 044 ( 1 988 )) ( 7·0克，43愚 劈耳）之-78 t：無水甲酵溶液歷13分，每2分鐘檢査反應 物TLC側面圖，為了钽始'之鍵烯之完全消失（R —0 . 8， 7 5 % E10 A c /己烷）。反應混合物Μ氮沖洗，加N a B Η 4 ( 9.7克，0.25莫耳），使反應溫度至Ot； 。30分後，將反 應物溫至室溫、濃縮，以醚稀釋，以水、鹽水洗》乾燫並 濃縮成殘留物。殘留物通過二氧化砂濾墊K EtO Ac/己烷溶 離（梯度溶離25175¾ EtOAc)。蒸發所得，媒得二元酵* 2 - (2 羥乙氧基）苄醇（3克> 67%)為油。MS : MW=168 ;霣測值 1S8 ， PD ， CHC13)。 於此二元醇，2 - (2 羥乙氧基）-苄醇（4 . 33克，26毫莫 耳）之Ot：無水CH2C|2(250毫升）溶液中*加三苯基膦（ 15.8克，60奄莫耳）及N-溴琥珀醢胺（10,?兖，60毫其耳 )。於0 t： 2小時後•反應物藉由TLC ( 20¾ StOAc./ CH2CU)分析為完全、反應、為真空滬縮。灑縮物經由矽膠 濾墊溶離（己烷-15% EtOAc/己烷梯度）。瀘縮溶離部分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -58- 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 ^ 4 2 5 3 9 7 A7 _____B7_五、發明説明（5S ) 得二漠化物，2 - ( 2 ·-溴乙氧基）苄基溴（6.91兎，9 0 S：產 率）為無色固體，MS。 iaC-fiiMR (CHCU. 75.4 ΜΗζ)δ 28.7, 29.1. 68.2, 112.3, 121.6, 126.8, 130.2, 131.1, 156.0° 1H-NMR (CHCU, 200 MHz) 5 3.72(2H, t, J = 5 Hz),4 . 3 4 ( 2 H , C , J = 5 Hz), 4 . 5 9 (2 H , ,s ) , 6 . 8 4 ( H , d f J = 7 Hz). 6.95(H, t, J=7 Hz), 7.25-7.38(2H)° 製餚2 5 1 -(.第三T某二甲碑烷氣某）-m _ 7，氤蓽）(填三 丁蓽二采某）-T烷 將烯丙基醚、1 -(第三丁/基二甲砂烷氧基）-3 -(烷丙氧基 )-4 -(第三丁基二苯基）-丁烷（2 i . 6克，4 3 . 4毫莫耳 > 溶 於甲醇（500奄升）並於氮下冷卻至-73 t：。將臭氣通人 反應物並於11分後，藉由TLC (9己烷/1乙酸乙酯）判斷 其已芫全。加硼氬化钠（9.9克，6當蠆）並於5分後，令 反應物溫至室溫。真空除去甲酵。殘留物,懸浮於醚（800 毫升）中。此醚以水洗，水•層以醚回洗。合併之有機曆以 鹽水洗 > 乾燥（Na2S〇4)、過濾並真空濃縮得油。此物質通 遇二氧化矽溏墊（以5¾乙酸乙醮/己烷）接著以25¾乙酸 乙酯/己烷溶離產物得11,0克（50X’產率）之醇，1-(第 三丁基二甲矽烷氧基）-3-(2 -羥基）S氧基）-4-(第三丁基 二笨基）-丁烷為淡黃色油。MS。N MR。 於酵> ].Λ第三丁基二甲败烷氧基）-3-(2 -羥基）乙氧基 )-4-(第三丁基二苯基）-丁烷（11 . 0克，21 · 9牽奠耳）之 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 Q - 本紙張又度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐) 425 3 9 7 A7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（57 ) 無水醚（2 0 0笔升）溶液於5 Γ,、氮下加三乙胺（4 . 6毫 升，1 . 5當量）及甲磺醢氯（2 . 5奄升，1 5當量）。1 . 5 小時後，賴由TLC (5¾乙酸乙醋/二氯甲烷）知反應已完全 。反應物Μ醚（2 50 ‘著升）稀釋，K水（2x)、鹽水（2x)洗 ，乾燥（N a aS 0 4)、過濾並真空濃縮得油。將此物質通過二 氧化矽漶墊以5¾乙酸乙醋/己烷溶，接著以25¾乙酸乙 醏/己烷溶離得11 · 6克（91%產率）甲磺酸酯，1-(第三 丁基二甲矽烷氧基）-3-(2-(甲磺醱氧基）乙氧基）-4-(第 三丁基二苯基）丁烷為油。MS。NMR。 於甲磺酸酯》1 -(第三丁基二甲眇烷氧基）-3 - ( 2 -(甲碌 酵[氣基）-乙氧基〉-4 -(第三"丁基二苯基）-丁烷（1 1 . S克* 20笔舆耳）之丙嗣（30 0楚升）溶液於氮T加碘化納（ 44克，15當量）及NaHC03 (170牽克，0.1當量）。渴合 物迴流1 3小時接著真空除去丙醗。所得殘留物懸浮於醚中 ，K水（2x )洗，水層以醚回冼》合併之醚部分K 10¾ Na2S〇3溶液、鹽洗（2x)洗 > 乾燥（MsSiU) f、過S並真空濃 縮得10.7克（87¾產率）之標題碘化物為油，將其使用而 無進一步純化。MS。NMR。 製備26 1 - (2 -(申碏締氬某）乙氬某-((甲·碏猫氩某ΐ Z1.基_丄 -(m孑丁某二茏碑烷氬某）-丙烷 於烯丙基丙二酸二甲酯（34克，0 . 2莫耳）於第三丁酵 (0.5升）中之經攪拌溶液汫加固體硼氫化納（19克* 〇 . 5莫耳）。加熱（70 T )反應物Μ於1小時肉滴加甲醇（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 訂 乂 -60- 本紙張尺度逍用_國國家橾丰（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 “425397 B7 五、發明説明Os ) 1 6 2考升）。混合物於室溫攪伴過夜。加水（20鸯升）陂 1费邊量之硼氫化物。經由舆式翻過溏所得溜合物。濃縮笏 液（1 00奄升）再以乙酸乙酿（2〇鸯升x 4)抽。合併之油 提物於MSSCU上乾燥並於減壓下濃縮得相當乾淨之二元酵 ’ 2 -稀丙基丙_丨，3 _二酵（丨Q克，8 3 %產率），將其用於 下 反應而無任何進一步純化。. 於二酵，2-(2-丙烯-1-基）丙-1,3-二醇（23.2克* 〇 . 19莫耳）於甲苯（1升）中之經攪拌溶液加筒香醛（ 27.3克，〇.2〇箅耳）及？？】1酸（4克*10莫耳：《)。將熵瓶 裝以Γ史塔（D e a n S t a r k )阱，將反應混合物迴流《 5小時 後’反應涓合物冷卻至室.i，以醚（1升）稀釋，以飽和 i^HCOa (、50奄升X 3)、水（50奄升X 3)及鹽水（50筆升） 洗’有機層於Ms S 0 4上乾燥並減壓濃縮得殘留物。殘留物 經由短二氧化矽管柱以1 0¾乙酸乙醏（於己烷中）溶離並 蒸發溶離之溶媒，得茴香酵，1 , 3 - 0 -甲氧苯亞甲基-2 -( 2-丙烯-1- S)丙烷（40 克，89%) 。（Rf,= 〇.i52 (25%乙酸 乙酯（於己烷中））。 产 於茴香酵，1，3-0-甲氧苯亞甲基-2-(2-丙烯-1 -基）丙 烷（20.0克，85.3毫箅耳）於CH2CU (500牽升）中及出 7 . 0緵衡劑（2 5毫升）之經攪拌混合构中，於〇它下加 DDQ (38.7克，170.7毫舆耳）。反應混合钧劇烈搜拌並令 溫至室溫。12小時後，反應物以醚（1升）稀釋1以飽和 HaHCOa水溶疲（ 200笔升xj)及10¾ Na2S03水溶液（200 毫升X3)洗，乾燥並減壓濃縮成殘留物。殘留物經由矽膠 -61- 本紙張尺度逍用中國困家揉準（CNS )六4規惠（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填本頁) 裝------訂-----i線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 --4 2 5 3 9 7 a? ____B7五、發明説明（59 ) 管柱Μ乙酸乙酿/己烷（10125¾乙酸乙醏梯度）溶離並 蒸發溶離溶媒，得含醇之茴香酸酷，3 - Q - ( 4 -甲氧基苯酸 酯）-2-(2-丙烯-1-基）-丙-卜醇（12.7克，6 1%)。（ 1 = 0.14(25¾乙酸乙酯（於乙烷中）〇NMR。 於酵* 3 - 0 - ( 4 -甲氧基苯酸酯）-2 - (2 -丙烯-1 -基）-丙 -1-醇（16.58克，S6.32毫鏡耳）於CHaCU(250奄升）中 之經搁拌溶疲加亞胺酸三氣烯丙酯（24 . 80克，丨32.64毫 舆耳）（於環己烷（5 0 0毫升）中）。於此混合物中加三氟乙 酸（1毫升）（於N 2大氣下）。1 2小時後，形成白色沈澱。過 逋汊應物。漶液K _( 5 0 0奄升）稀釋，以水（1 〇 〇奄升 X 3)及鹽水（],0 0奄升）k，乾燥並減壓濃縮成殘留物。 殘留物經由矽膠管柱Μ乙酸乙酯/己烷（0125¾乙酸乙酯 梯度）溶離。將二烯，1 - (2 -丙烯-1 -氧基）-2 -(丙烯-；1 -基 卜3-0- (4~甲氧苯酸酯丙烯（24克）（含一些乙醢胺）用 於下一步驟而無任何進一步纯化。（R f = 〇，38 ( 25¾乙酸 乙酯（於己烷中））。 f 將酯，1-(2-丙烯-卜氧笙）-2-(2-丙烯-卜基）-3-0-(4- ί 甲氧基苯酸酯）-丙烷（24克）溶於THP (60毫升）及甲醇（ 100奄升），加IN MaOH水溶液（40¾升）。所得混合物 攪拌過夜*接著減壓下除去甲醇及THF 。濃反應混合物K 醚（250毫升）稀釋* Μ醚（1〇〇毫升X3)抽、乾燥並減 靨濃縮得殘留物。殘留物經由矽膠管柱以1 0 %乙酸乙酯/ 己烷溶離並#蒸發溶離之溶媒η得醇> 1 - ( 2 -丙烯-1 -氧）-2 -(2 -丙烯-卜基）丙-3-醇（4. 10克，2步驟30¾)。NMR。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -nfv n^i ^^^44 ^^^^1 (fl^ Hit— ^^^^1 Jv k— 0¾ 、Y't 7 务 -62- 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐) 425397 A7 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 ____ B7五、發明説明（6〇 ) H · 2 3 ( 2 5 %乙酸乙酯（於乙烷中））。 於酵，1 - ( 2 -丙烯-卜氧基）-2 - U -丙烯-卜基）-丙-3 -酵 (4 . 1 0克> 25 · 2笔舆耳）之經播拌CH 2C 1 2 ( 1 50奄升）溶 '夜中’於Η 2大氣下加眯唑（2 . 7 0克，3 9 . 7毫莫耳）。眯唑 已溶解後，於1 〇分内加第三丁基氯二苯基矽烷（8 . 2 4克► 2 9 . 9 7奄窠耳）（於c H U ( 5 0 ;卷升J中）。01拌1 2小時後 *反應物以醚（1 〇 〇奄升）稀釋，以水（1 〇 〇毫升）中止 反應再以_( 1 0 0毫升X 3 )抽。合併之有機相以盥水（ 1 00奄升）洗、乾燥並減壓灑縮得殘留物。殘留物經由短 矽膠管柱以乙酸乙酯/己烷（〇 35至25 %乙酸乙酷梯度）溶 離 > 蒸發溶離溶媒得矽垸基醚，1 - ( 2 -丙烯-1 -氧基 )-2 - ( 2 -丙烯-卜基）-3 -(第三丁基二苯矽烷氧基）丙烷（ 7.41克，72¾產率）°Rr = 0.76 (25¾乙酸乙酯（於己烷中 )卜 將奧氧通過二烯，1- (2-丙烯-氧基）-2-(2-丙烯-1-基）-3 -(第三丁基二苯矽烷氧基）-丙烷（7,. 4 1克，1 8.8 0毫 莫耳）之-78t：甲醇（50(K毫升）溶液。起始物質消失（ TLC，25¾乙酸乙酯/己烷）後，反應渴合物Κ [^冲洗並加 硼氫化鈉（2. 13克，56.30罨舆耳）。反應物溫至室溫。 12小時後*濃縮反應物。白色殘留物Μ水中止反應► K乙 酸乙醋（100奄升Χ3)抽。合併之有機相Κ鹽水洗、乾燥 並減壓濃縮得殘留物。殘留物通過短矽膠管柱以乙酸乙醋 /己烷（10¾至50%乙酸乙(梯度）溶離*並蒸發溶離溶媒 得1,7 -二醇* 1- (2 -羥基乙氧基）-2-(2 -羥乙基）-3-(第三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -1Τ 丨線 -63- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） ^425397 五、發明説明（61 ) 丁基二苯矽烷氧基）-丙烷（5 . 4 8克* 7 2 產率）。 R f = 0 . 2 1 ( 5 Ο 3ί乙_乙酯（於己烷中））。N MR。 於二醇，1 - ( 2 -羥*乙氧基）-2 - (2 -羥乙基）-3 -(第三丁 基二苯矽烷氧基）-丙烷（5 . 48克，1 3 · 6毫莫耳）之經攒拌 (：[^(: 12 (400毫升）溶液中*於82大氣下加丁£4(11.2毫 升，78奄莫耳）*接著於30分期間力滴加甲磺醯氯（3毫 升，3 9 · 0 0鸯莫耳）（於C H 2 C U (1 0 0毫升）中）。1 2小時後 *反應物以醚（5 0 0毫升）稀釋，Μ水（1 0 0鸯升X 3)、 鹽水（1 0 0奄升）洗，乾燥並減壓濃縮成殘留物。殘留物 經由短矽膠管柱以乙酸乙酷/己烷（1 0 %至5 0 X乙酸乙酯 梯度）溶離，並蒸發溶離_媒得雙甲磺酸醋* 1 - (2 -(甲磺 醯氧基）乙氧基）-卜（（甲磺醯氧基）乙基）-3 -(第三丁基 二苯矽烷氧基）丙烷（7.40克，97¾) 〇Rf = 0.55 (50%乙 酸乙酯（於己烷中）} 。NMR。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Η
3 · 4 - [ ( η _ -1 .1 - 7, a π 某）-—-(-盹跺某 π - ί i卜吡 瞄-2 . η -二顳 將氫化納^“劣分散液Ui碼油中）* 113¾克，2·82 毫莫耳）分成部分地於1 5分内於Ν 2下加至3 , 4 -雙（3 '-吲哚 -6 4 - 本紙張;逋用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） .裝------訂----1—^ 線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 425 3 9 7 A7 B7 五、發明説明（62 ) S )呋喃-2 , 5 -二_ ( 337鸯克，1 · 02奄奠耳）於5毫升 無水D M F中之溶液。混合物攪拌1 . 5小時，再K 5毫升 丨)M F稀釋。將雙2 , 2，-二溴乙基醚（0 . 1 4奄升，1 , 1 3菊莫3 )滴加至綠色溶液。反應混合物於25 t：攪拌30分再於5 0 加熱過夜。將冷卻之混合物倒入稀檸檬酸水溶液（7 5鸯升 )並以E 10 A c ( 2 X 40奄升）抽》合Jf之有機油提物以水 (3 X 20毫升）及鹽水洗‘並於無水Mg SCU上乾燃。溶媒減 壓下除去。殘留物通過眇膠短管柱（5 0 % S t ϋ Α (ί /己烷）， 再便受幅射狀製備曆曆析法（C h r o m a _t o t r ο η )，以5 0劣 EtO Ac-己烷溶離得 82¾ 克（20¾) 2 , 3 - [ (N , fT -1 , 1 ’ -乙氧乙 基）-雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 Η -呋喃-2 , 5 -二詷為紅匍萄油色 固體，M . m. > 3 2 0 t:。 將2,3-[(Ν,Ν’-1,1’-乙氧乙基）-雙- (3,3，-吲卩朵基）] -1H-呋喃-2, 5-二 _ ( 58毫克，0 . 15毫莫耳）於 DMF (1 . 5 毫升）中之溶液*於N 2下K 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -六甲基二矽烷基 胺（0 . 3 3犖升，1 . 4 S罨莫耳）及C Η 3 0 Η ( 2 毫克，0· 7 3奄舆 耳）（湏先混合1 0分）處理。/於室溫攢拌1 6小時後，混合物 倒人水（20毫升）中，並以EtO Ac ( 3 X 5鸯升）抽。合併 之有機抽提物K水洗數次、乾燥（M S S 0 4 )並漶縮。殘留物 藉镉射狀層析法純化，以3 % C Η 3 0 H C於C H C 1 3中）溶離. 得 3,4-[(H，N’-l,l'-乙氧乙基）-雙- (3,3'-吲哚基）]-11|-吡咯-2,5-二_(41.5毫克，72%)為紫色固體。|^.卩1:.> t 320 t： ° MS ' ^ 對 C24HieK3〇3之計算值：397.1426。 -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4说格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 425397 A7 B7五、發明説明（65 ) 實測值：3 9 7 . 1 4 3 3。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 . 4，「（ N ‘ N ' - 1 . 1 ' ) - LV ’ -丙，某）-.V · f (Π ) - 4 μ '(铧某） 丁烷）-够-(3 . 3 - [H丨跺某）I - 1 ( -吡咯-?. · 5 -二嗣 對雙-(3 , 3 ’ -蚓哚基）]-1 -(甲基）吡咯-2 . 5 -二嗣（ 4 . 3 5克> 1 2 . 8菊莫耳）含碳酸鈀（3 . 3 1克，2 5 · 5毫箅耳） 之經攪拌D M 1 2 5鸯升）溶疲•於1 5分内於N 2下滴加卜（ 第三丁基二甲矽烷氧基）-3 - ( 3 -碘丙氧基）-4 -(第三丁基 二苯矽烷氧基）-丁烷（4.0克，6.4毫莫耳）之0^^(20毫升 )溶液。3小時後，TLC (1 : 1乙酸乙醣/己烷）指示起始 之碘化物已消耗。反應物K乙酸乙酯（2〇t〇毫升）稀釋並 Μ水洗。水曆以乙酸乙_ t 20 〇奄升）抽；合併之有機曆 乾燥、濃縮。濃縮物藉快速層析法純化，以1 0¾至25¾乙 酸乙酯/己烷溶離，得所須之單烷基化產物3-[(Ν-1·( 3 -丙氧基-3(0)-4 -第三丁基二苯矽垸氧基-卜第三丁基二 甲矽烷氧基）-丁烷-4 - ( 3 ^吲哚基）-1 -(甲基）-吡咯-2,5-二3 , 94克（6 9¾產率）為紅色油。MS 於上面^基化產物（3,14*克> 3.74¾莫耳）之甲酵（ 100毫升）溶液*加甲苯磺酸（60毫克，2%) 。2小時後 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝 -a' 線 -66- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4灰格（210X29?公釐） 425 3 97 at Β7 經濟部ΐ央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 ) *下L C〔 5 Ο 乙酸乙醋/己烷）指示起始物質之濟耗。及應 物濃縮至一半體積*以乙酸乙酯（300爾升）稀釋，Μ IN NaOH 、鼸水洗》乾燃並漘縮。濃縮物if經由二氣化砂 漶墊Μ 5 0 35乙酸乙酯/己烷溶離纯化 > 得所需之醇3 -[( Ν - 1 - ( 3 -丙氧基-3 0 ~ 4 -第三丁基二苯矽烷氧基丁 - 1 -醇] -4 - ί 3 ’ -吲哚棊）-1 -(甲基）-吡咯-之，5 -二_，1 · 7 6克（ 6 5%產率）為紅色泡沫。MS Si上面之酵，3-[U- 1-(3 -丙氧基- 30-4 -第三丁基二苯 矽烷氧基了-卜醇]-4 - (3 ’ -吲哚基）-1-〔甲蓰）-吡咯-2,5-二銅（1 . 7 8克· 2 · 4菊莫耳）之0 TJ 醚溶液（2 0 0奄升） 中加三乙胺（（），5奄升，1 . 5當量），接晋加甲磺醢氯（ 0 . 2 8犖升* 1 . 5當量）。使反應物至室溫，竝於丨小時後 完全至室溫。反應物Μ醚（200 ¾升）稀釋，K水、鹽水 洗、乾爍並濃縮。濃縮物通過二氧化矽®墊以5 0乙酸乙 酯/己烷溶離•得甲磺酸酯產生》將其立刻使用。 於上面之甲磺酸酯之丙嗣U5 0笔升），溶液中加N a I (' 3. 6克，10當量）及NaHC〇3<20毫克）"攒拌4小時後，起 始物質仍存在（TL C，5 0 %乙Sg乙醋/己烷），再加另外量 之H a I (1 0當量），反應物於S 0它加熱。4小時後，起始物 質淌耗完（TLC * 50%乙酸乙酯/己烷）。濃縮反應物* 以乙酸乙酯（2 5 0毫升）稀釋，K水、1 0 %亞硫酸鈉洗·-乾燥並濃縮。濃縮物藉通過矽嘐滅墊純化 > 以5 0 %乙酸乙 酯/己烷溶離得所須之®物為油，3 - [(fi - 1 - ( 3 -丙氧基 -3 ( 0 ) - 4 -第三丁基二苯矽烷氧基-1 -碘丁烷]-4 - ( 3 ’ -吲 -67- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4ΐ!格（2I0X29?公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------ •-tk ---i線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4283 97 at B7五、發明説明（。5 ) 基）-1-(甲基）-吡咯- 2,5-二嗣> 1.71克（85¾產率）。 MS 將上面之腆化物3 - [( N -丨-(3 -丙氧基-3 (0 ) - 4 -第三丁基 二笨矽烷氧基-1 -碘丁烷]-4 - (3 ' - 1¾哚基）-1 -(甲基）-吡 咯-2,5，二嗣（2‘0克，2.4奄莫耳）之DMFUO奄升）溶 液，於8 0小時内藉注射器慢慢加至.碳酸絶（3 . 1 2克，9 . 8 奄舆珲）之1) M F ( 4 0 0毫升)漿中。完成添加3小時後， TLC ( 50¾乙酸乙酯/己烷）指示起始物質已消耗。反應物 以乙酸乙酯（1升）稀釋，K水及鹽水洗。含水部分Μ乙 酸乙醋（5 0 0奄升）抽。濃縮合併之有機層►濃縮物賴通 過二氧化矽滅墊以50%乙乙酯/己烷溶離。溶離液濃縮 得所須之巨環，H [ (Η , N ' - 1 , P ) - ( (3 ' ·-丙氧基）-3 ’ ’ · (0卜4’'’（羥基）丁烷）-雙-(3,3’-吲吩基）]-1(甲基）吡 咯- 2,5-二嗣 1.65 克（97¾ 產率）。MS 於上面之N-甲基馬來醯亞胺，3 · 4-[ (N , N ’-1 , 1 ·) - (3 ' ’ -丙氧基）-3，.，（〇)-4，，’（羥基）丁垸）-学-(3,3，-吲0朵基 )J-1 C甲基）吡咯-2, 5-二財（1 . 7克，2. 4毫莫耳）之乙酵 f (100毫升）溶菠 > 加5N Κ0Η ( 50毫升）。12小時後，反 應物於5 0 t：加熱2小時。反應物冷卻至室溫，漉縮，以乙 酸乙酷稀釋並Μ水洗。乾燥有檄相並濃縮得所須之酐， 2,3-[(^|^’-1,1，-(3’’-丙氧基-3’‘'(〇)-4，，，-羥基丁烷 )-雙- U,3'-11¾ 哚基）]-呋喃-1,4-二飼 1.37 克（83¾ 產率） 為紅色固體。MS 於上面之酐* 2,3-[(扒『-1，1’-(3，’-丙氧基-3'’’- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .^1 Jvfl^i ta—^ ^^^^1 144^ TJ m^l n^i m 、va 丨線 -68- ^紙張尺度逋用中國國家樑準（CNS ) A4规格（21〇X297^t ) 「425397 - 五、發明説明（66 ) (0 ) - 4 '' •-(控 基）- 丁 烷 ) '雙 -(3,3' -吲跺基）]_ 呋 哺-1,，4 ~ 二酮（1 .37克 * 3 奄 箅 耳） 之DMF (1 0 0毫升） 溶 液中加 1 , 1，[，3 ,3 , 3 - 六甲 基 二 砂焼 基肢（ 12 .e ;鸯升* 20 當1 ) 及 甲醇（1 .21¾ 升， 10 當 量） 0 2 4小 時 後 >起始 物 質已完 全 消耗（U C，5 0 %乙 酸 乙 酯/ 己烷） 〇 反 應物以 乙 酸乙酿 稀 釋，Μ ] N H C I 、水 洗 ♦ 乾燥 並濃縮i 〇 濃 縮物於 1 N HC 1中 或 與氟化絶搜拌 除去 殘 留 之TMS基。 反 應 物Μ乙 酸 乙醏稀 釋 ，K水洗、乾 燥並 濃 縮 得所 須之馬 來 醯 亞胺， 3, 4- [ (N , N ' - 1 , 1 ' 卜（（2 ;’’-丙氧基）-3 …（0) -4 » 1 _ ’（羥基） 丁烷）- 雙 吲哚；! '%)]- 1 Η 吡咯- 2, 5-二 m 1 . 0 2¾ (75 S!產率 ) 為紅色固體。 MS 1H-NMR ： (30C 丨MHz i η d6-DMS0)： 2 · 1 1 ：ra, 4H) > 2 . 4 ( m , 2 Η ) , 3 . 2 8 (b r , ra.) » 3 , 4 ( m , 1H ). 4 . 2 5 ( m , 4 Η ), 4 ‘ 5 (t * J = 6 \\ζ , 1Η ), 7 . 0 -7 .9 (m , 10 Η ), Π . 0 ( s , 1 Η ) 1 3 C - N M R ：(75 MHz in d6-DMS0J ： 20 ,9, Ζ8 . 9 > 30.3, 30.9, 34.3, 40.2 > 41 .6 , 42.4, 62 .4 , ,65.9 » 78.1, 10 4.0-, 104.] .,110. 0 . 1 10 • 1,11 9 . 6 , ,119.7 121.4, 121.8, 24.8, 126 .5 126 . 6 , 127 .9 > 131.5, 1 31.6, 131.7, 135 . i 135. 9 , 139 ‘1,151. 4, ,172.2 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Η ! tj
本紙張尺度適用中画國家標準（CNS > A4規格（2IOX297公釐） ^ 4 2 5 3 9 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 五、發明説明（67 ) W例33 ., 4二」—_01, N ' - 1 . 1 ' ) - Π - 7.規某）-3 ’，，（ 0 ) - 4 ·'，-掷 I )工_^1二雙- Π . .V -邮瞄皋）卜1 Η -贴咯-2、5 -二嗣 於雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）-1-(甲基）吡咯_2,5 -二嗣（17.9 克，5 2 . S '1箅耳，3當蛋）之二甲基甲豳胺（25 0毫升） 溶液中，於氮F加碳酸鈀U8 . 4克，4當量）。於所得懸 浮液中加碘化物，1 -(第三丁基二甲矽烷氧基）-3 - (2 -碘乙 氧基）-4-(第三丁基二苯矽烷氧基）-丁烷，（丨0.7.克， 17. 5奄剪耳）。反應物於室溫攪拌13小時。TLC (5¾乙醗乙 醇/己烷）顯示碘化物之消失。將反應物倒人乙酸乙酯（ 1 200奄升）中並以U HC 1 ( 400奄升）洗，接著Μ乙酸乙 _ (2χ)回洗。合併之乙醗乙酯部分Μ胞和NaHC〇3溶液、鹽 水（2x)洗，乾燥（MgS〇4).、適濟並真空濃縮°藉由與一甲 苯共沸除去甲酸二甲酯。所得紅色膠於二氯甲烷及乙腈中 使成漿得固體懇浮液。將其濃縮，再加二氯甲烷，冷卻並 過漶得紅色固體。自此固體藉由另外先於f氯甲烷再於乙' 酸乙酯中研磨而抽出一些所須產物。通液真.空溏縮，所得 殘留物吸收於二氧化矽上再應甩於大的快速管柱。二烷·® 化之副產物藉由Κ 5己烷/ 1乙酸乙酯溶離除去*接著以 3己烷/1乙酸乙酯溶離.產物得8.2’克（57¾)軍烷基化產 物 3 - ί (fi - 1- (2 -乙氧基-(3，，，- (0 ) - 4 |-(第三丁基二笨砂 烷氧基）-1 -(第三丁基二甲砂烷氧基）丁烷）-蚓哚-3 _ 基]-4-[吲 11杂-3-基]-1N (甲蓦）吡咯-2,5-二 _〇MS 。 -70- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) A4%格（2WX297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填莴本莧) 丨裝· f 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 (425 3 9 7 at B7五、發明説明（68 ) NMR 〇 於第三丁基二甲矽烷基醚，3 - L (N - ΐ - U -乙氧基-( 3 υ - (0) -4 ’ ’ ’ -(第三丁基二苯矽烷氧基）-1 ^ (第三丁 基二甲矽烷氧基）丁烷））-吲跺-3 -基]-4 - [ Ρί[哚-3 -基]-1 Ν (甲基）吡咯-2，5 -二_ ( 8 · 2克，9 · 9毫莫耳）之甲醇 (4 5 0鸯升）溶液中，於氮、5 t：.下加單水合對甲苯磺酸 (0 . 1 S克，0 . 3 5當最）。2小時後，TL C ( 50 !Κ乙酸乙酯/ 己烷）顯示反應幾已完全。以固體N a H C0 3 ( 0 . I 4克）中止 反應。真空除去甲醇。所得殘留物溶於乙酸乙賄 > 以 0 . 1 N N a 0 Η 、鹽水（2 X )洗、乾燥（MsSQ 4 )、過嫌並與空濃 縮得紅色泡沫。將此物質收於二氧化矽上並置於二氧化 δ夕應墊上。K 2己烷/ 1乙酸乙酯溶離除去殘留之起始物 質，接替Μ 1己烷/ 1乙酸乙酯及1己烷/ 2乙酸乙酯溶 離得6.4克（91%)醇，3-[(^1-(2-乙氧基-（3'’·- (〇卜4''’-(第三丁基二笨矽烷氧基卜1’’’-(羥基）丁烷） -蚓哚-3 -基]-4 - [ 11¾ a朵-3 -基]-1 Ν (甲基）t吡咯-2，5 -二 _ => MS 〇 NHR ° ^ 於醇，3 - [ (fi -卜（2 -乙氧基-(3 ' ’ ’ - (0 ) - 4 '' ’ -(第三丁 基二苯矽烷氧基羥基）丁烷））-吲哚-3-基] -4-[吲哚-3 -基]-iN(甲基）％ 咯-2,5 -二 _ (S.36 克* 8 · 9毫莫耳）之無水醚（5 0 0奄升）溶液，於氮、5 ΐ 下 加三乙胺（1.9毫升，1.5當量）及甲磺醸氯（1.0牽升* 1 . 5當量）、3小時後*加石外之三乙胺（1.25毫升， 1,0當童）及甲磺藤氯（0.7輋升，1.0當量）小時後 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝------訂----Α 1線_ -71- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 425 3 97 A7 經濟部中央標準局員K消費合作社印製 B7五、發明説明（69 ) " •反應顯示（藉由TLC ( 5 0乙酸乙酯/己烷））已完全。反 應物Μ醚（250¾升）稀釋，以水、〇· IN HC1及鹽水（2x) 冼。將醚乾燥（MgS〇4)、過濾並冥空濃縮得7·ΰ克甲磺酸 酯，3 - [ U - 1 - (2 -乙氧基-(3，，，- (0 ) - 4，’，-(第三丁 基二苯 6夕烷氧基）-1 ’ · ·-(甲磺醯氧基）·Γ烷））-蚓哚-3 -基] -4 -[吲哚-3，基]-1 Ν (甲基）吡咯υ -二嗣。MS。 於甲磺 _ 酯，3 - [ ( N - 1 - ( 2 -乙氧基-(3 ’，' - (0 ) - 4，，，-(第 三丁基二苯矽烷氣基卜1 ' ’ ’ -(甲磺醯氧基）~ 丁烷））-吲哚 -3 -基卜4 -[吲哚-3 -基卜1 N (甲基〉吡咯-2，5 -二嗣（7 · 〇克 * 8 · 9鸯+餺耳）之丙酮（200奄升）溶液，於氮下加Na [ (1 :ϊ，3克，1 〇當遣）及N a ίί C 0 3 ( 7 5毫克，Ο · 1當麗）。混 合物於5 0 t〕搜拌丨3小時。反應物真空濃縮，殘留物溶於齡 中並以1 0 %亞疏酸納溶液洗。分離兩層，醚部分以丨0¾盟 疏酸納溶液、水 '鹽水（2x)洗‘乾燥並真空濃縮。殘留物 通過二氧化矽漶墊Μ丨己烷/ 1乙酸乙酷及1己烷/2乙 酸乙酯溶離得7.6克碘化物，3-[(1<-1-(2[-乙氧基-(3，，， -(0 ) - 4 ·' ’ -(第三丁基二苯矽烷氧基）-1 ' · ’ -(碘丁烷））_蝴 哚-3 -基]-4 - [ ΒΪΙ哚-3 -基]-1 Ν(甲基）吡咯-2，5 -二酮為紅 色固體（對兩步驟之定量性產率）。MS。NMR。 於碳酸鈀（12.0克，4當量）之二甲基甲醯胺〇升） 懸浮液，於氮下，於6 5小時内經由注射器泵加碘化物， 3-[(«-1-(2-乙氧基-(3，’，-(0卜4，，’-(第三丁棊二苯矽综 氧基）-Γ 1(碘）-丁烷）-时丨4¾ - 3 -基]-4 -[蚓哚-3 -基]-1 N (甲基）吡咯-2 ,5-二酮（7.6克*9.2毫輿耳）（溶於二甲基 —------^ — 裝------訂----^1 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 二 / -72- 本紙張尺度適用中國固家橾率(CNS〉A峨格（210X297公瘦） 4 2 5 3 9 7 a? B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 五、發明説明（7〇 ) 甲_胺（2 5奢升）。於添加完成後3小時，反應物真空濃 縮。殘留物溶於乙酸乙醋（7 0 0毫升）*以水（2 X 3 0 0鸯 升）洗，水層Μ乙酸乙酯（2 X 2 0 0毫升）回冼°合併之乙 酸乙釀部分Μ鹽水（2 X 200毫升）洗、乾墚（MsS〇4)、遇 逋並真空濃縮得紫色殘留物。將此物質吸收於二氧化矽上 並應用於快速管柱。Κ3己烷/1,乙酸乙醋再Κ1己烷/ 1乙酸乙酯溶離得5.2克¢82¾)巨環，3,4 -UN,Ν’-1,1’ )-((2’’-乙氣基）-3’’’（0)-4’’’-(第三丁基二苯矽烷氧基 )丁烷）-雙-(3，3 ’ -吲 基）]-1 (Η )-吡咯-2,5 -二酮。MS。 NMR - 將N -甲基禺來醢亞胺、3 , 4 - [ (N . N · -1 , 1 ’ - ( (2 ’ 乙氧棊 )"3 ’ ' ’（ 0 ) - 4 ' ’ '-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁烷）-雙，（ 3 , 3 '-吲哚基）]-1 (Η 卜吡咯-2 , 5 -二 ffl 於 5 N K 0 Η ( 1 5 0 翬升 )及乙醇（300毫升）中之懸浮液*於室溫播拌65小時再 於S 0 Ό搜拌1小時。反應物真空濃縮（15 0毫升），殘留物 懸浮於水中*冷卻至5 υ 再Κ ·濃H C 1酸化（（出3 )。紅色水 懸浮液Μ乙酸乙酯Ux 200毫升）抽*乾燥並真空濃縮得 3. 3 克粗酐醇，2,3-[ U，Ν，-1 , 1 ’ - ( (2*，-乙氧基）-3，，， (〇)-4· ’ (羥基）-丁烷）-雙-(3,3’-吲哚基）]_1Η_咲喃 -1 , 4-二酮為紫色固體。MS。 ’ 於酐，2,3-[(^’-1，1’-((2’，-乙氧基）_3..，（〇)-4’ ’ (羥基）丁烷）-雙-(3,3’-吲哚基）卜呋喃卜二酮 (3.3克，7.5鸯莫耳）之二^甲基甲链胺（215()筆升）溶液 中’於氣下加1，1，1,3，3，3_六甲基二砂院基胺（32毫升， -73- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 丨裝 訂 丨線 4 2 5 3 9 7 a7 B7 五、發明説明（71 ) 2當量）及甲酵（3奄升* 10當量）。反應物於室溫摑拌 1 6小時再於6 0 t：加熱2小時》真空除去二甲基甲醯胺•所 得殘留物溶於乙腈（2 0 0萆升），加1 K H C 1 ( 5 0鸯升）。 反應物攪拌丨5分。濃縮反應物將其於乙酸乙酯（1升）與 水（2 5 0毫升）之間分β。產物為固體，沈澱得酵馬來醯 亞胺，3,4-[(«，^-1,1’-((2'’-乙，氧基）-3'''(0)-4'’’ -(羥基）了烷）-雙-(3 , 3 \蚓哚基）]-1 ( Η )-吡咯-2，5 -二_ ，0 . 9 2 (2 8 $ )產物。將小虽（5 0毫克）吸收於二氧化矽上 並應用於快速管柱。以二氯甲烷、5 %乙腈/二氯甲烷》再 M103S乙膪/二氯甲烷溶離，得38鸯克分析上為纯之物質 。濃縮乙酸乙酯並層析得另外8 %之粗產物。MS。 ΧΗ NMR (ds-DMSO)： δ 1.96(1 H, ia)； 2.09(1Η, ra)； 3. 31(1 Η, ra) ； 3. 40(1 Η, ra ) ； 3. 51(1 Η, in)； 3.62ΠΗ, m ) ； 3 . δ 9 (1 ii , m ) ； 4 . 1 8 (3 H , m ) ； 4 . 3 5 (1 H , m ) ； 4.68 (Hi, t, J = 2 Hz); 7.11 (2H, ta) ； 7.19(2H, ία) i 7.4 4 (1H, s)； 7.46(1 H, d, J = 9 Hz)； 7.51(1,H, s)； 7.53 (1H, d, J = 9 Hz)； 7.79(lfl, d, J = 8 Hz)； 7.83(1H, dt J = 8 Hz) ; 10. 91 (1H , s卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
-74- 本紙張度適用中國國家揉準（CNS ) A4*i格（2IOX297公釐） v- 425397 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（72 ) W例4 ^ . 4 - I ( N , N ' - 1 . 1 ' - (2 - Z, M. &J- ~ ^ 梡）-雙-(3 ‘ ·ν -關 甚）1，〗（丨彳） 於醇，3.4-[(N,N，-l, lf-((2’’-乙氧基卜3’’’（0)-々▼，’-(羥基丨丁烷卜雙-“^匕吲卩朵基丨卜丨“卜吡咯-2,5-二_ (155笔克，〇,35鸯莫耳）之*無水四氫呋喃（15毫升 )溶液 > 於氮r加2,4,S-可力丁 （ 微升，3當量）》 溶液冷卻至-7 8 TJ並以三氟甲確酸酐（丨1 3微升，2當a )處理。於-7 8 ’C下1 . 5小時後，加大量過逢之濃氫氧化 銨（2菊升）。1〇分後，反應物以乾冰/乙腈浴溫至M2 V ，再攪伴1 8小時，間時'令溫至室溫。反應物真空濃縮 。所得殘留物溶於乙酸乙酯（4 〇 〇毫升），以水、鹽水洗 ，乾燥並真空濃縮得粗一級胺。將此胺吸收於二氧化矽上 並應用於快速管柱，其依次以1乙酸乙酯/ 1己烷、乙酸 乙酯、乙鹸乙酯/5%甲醇及最後以50乙酸乙酯/ 45乙猜/ 4甲醇/ 2異丙胺溶離以溶離胺， ； 3,4 - [ (Μ，N，-1 , 1 ' - (2 ’ * -乙氧基）_3 ’，'（(〕）y ’，-(胺基）-丁烷）-雙- (3, 3’ -吲哚基）]-1(H) -吡咯-2 ,5 -二嗣（38毫克 )。亦回收起始之醇（104鼍克，67¾)。產物用逆相大小 排除層析法進一步純化*以85乙腈/15(0.01¾ TFA /水） 溶離。收集之部分與乙酸乙酯共沸得23奄克（12¾)粉末為 TFA0 。MS 〇 XH NMR (d〇-DMS0) ： <3 1.99,(1Η, m)i 2.08(1H, i), 2.82C1H, m) ； 3.18(1H, m)； 3.57(2H, m)； 3.75(lHf -75- 本紙張又度逋用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公惫} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝 訂 -Λ 線 “ 4253 97 A7 B7 五、發明说明（73 ) Π1 ) » 4 . 13 (2H , ,H )； 4 .29 (1H , Π1 ); 4 . 44 (1Η ： .m )；7 . 0¾ (2H , t * J = 7 Hz)； 7 .18 (2H , t， J = 7 Η z )； 7 . 4 7 ( 4 Η » m)； 7 . 70 (3 Η , ,b s) 7.78(29, Π1 ) 0 Μ 類 似 方式 製備 S- 對掌異構 物， 4 s 為 HC 1 鹽 ，及R -對 異構 物 > 4r為 HC1 鹽 〇
經濟.邓中央標準局員工消費合作杜印袈 3,4 - r (κ. η ' -1 .1 ' - ((2 - r, m. m ) ' 1 f π) - 4f - f η. n - η 甲瞄某）丁梡嘩-(-砘臨某）1 -1 ( h )-吡鸱-. r -二aa HC1鹽 於醇，3,4-[(1^1'-1,1’-((2'’-乙氧基,）-3’，’（0)-4 ' ’ ’ -(羥基）丁烷）-雙-(3,3 ’ - 哚基）]-1 ( Η )-吡咯-2 , 5 - f 二_ (472毫克>1.07毫莫耳）之無水二氣甲烷（140奄 升）懋浮液*於氮下加吡啶（260微升，3當量）及甲磺 酸酐（242¾克，1.3當量）。4小時後，反應物Μ二氯甲 烷稀釋並過瀘除去起始物質（5 4毫克）。二氯甲烷部分以 鹽水（2χ)洗•乾燥並濃縮得粗甲磺酸酯*為紫色固體。將 物質吸收於二氧化砂上並應^甩於快速管柱上|其依次以二 氯甲烷、5SK乙腈/二氯甲烷及10¾乙腈/二氣甲烷溶離得 -76 - 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -------^-裝------訂----' —線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二 ： 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 253 97 at B7五、發明説明（74 ) 2 8 8 奄克（5 2 % 產率）甲磺酸酯 > 3 , 4 - [ ( NF - 1 , 1 '-(( 2·'-乙氧基）-3'’’（0)-4’’’-(甲磺醯氧基）丁烷）-雙 -(:ΐ , 3 '-吲哚基 Π - 1 (Η )-吡咯-2 , 5 -二酮。M S。N M R。 於甲磺酸酯，3 , 4 - [ ( Ν > Ν ' - 1 , 1 ’ - ( (2 ’ ’-乙氧基）-3 1… (0卜4 ’ ’ 1 -(甲磺醯氧基）丁烷）-雙-(3 , 3 ’ -哺哚基）]-1(H)-吡咯-2, 5-二_ ( 3 0 4 ¾克，0,.59¾莫耳）之四氫呋 哺（2 0毫升）溶液中，加二甲胺於四氫呋哺中之8 . 9 Μ溶液 (7鸯升> 1 0 0當虽）。於密封膂中加熱（6 5 t： ) 2 4小時後， 反應物以乙酸乙_( 20 0牽升）稀釋，以鹽水（2x )洗，乾 燥並濃縮得粗二甲胺衍生物為固體。將此物質吸收於二氧 化矽上並應用於快速管柱上，其依次以3乙酸乙醋/ 1己 烷、乙_乙賭及2 丙胺/乙酸乙酯溶離得二甲胺衍生物 1 9 3菊克（7 0 %產率，其藉由Η P L C為9 0 %純度《將二甲胺 衍生物，3 , 4 - [ U，Μ ’，1 , 1 ’ - ( (2 1 '-乙氧基）-3 ’ ’ ’（ 0 )-4 ’ ’ · Ν , Η - 二甲 胺基） 丁烷 ） - 雙 - (3 , 3 ’ - 吲 Ρ朵基 ） ] - 1 ( Η ) -吡咯-2 , 5 -二嗣使用逆相大小排除法Η P L ς >賴由8 5乙購/ 1 5 ( 0 \ 0 1 % T F A /水）溶離鈍化至高於9 5 ίϊ純度為三氟乙酸 鹽0 將 3 , 4 - [ ( Ν，- 1，1，- ( (2 ’ ’ -乙氧基）-3 ’，’（ 0 卜 4 ’ ’ ‘ -(«，1二甲胺基）丁烷）-雙-(3,3'-吲[!朵基）]-1(丨丨）-吡咯 -2,5-二_之三氟乙酸鹽*藉由懸浮此翻於乙酸乙酯中轉 化成HC1鹽，再溫和地以0.1Η NaQH (5X50毫升）洗。乙 酸乙醏部分以鹽水（2 X )洗* y乾燥並漶縮得自由態碱， 3,4-[0川’-1,1'-((2',-乙氧基）-3’'，（〇卜4’’’-(^ —^il· f / uil^i 一 f - - I 1^1^1 ί 1- 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) … / -77- 本紙張Λ度適用中國國家揉準（CNS ) A4iH格（2!OX297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印¾. ^ 4 2 5 3 9 7 Αν B7五、發明説明（乃） 二甲胺基）丁烷卜雙3 , 3 ’ - Q4i跺基）]-1 ( Η )-吡咯-2 , 5 -二_。於自由態碱*3,4-[(^'-1,1'-((2*’-乙氧基）-3 " ’（ 0 ) - 4 ’ ' ’ - ( Ν , Ν -二甲胺基）丁烷）-雙-(3，3 '-吲 a 朵基 Π-UH)-吡咯- 2,5-二_之無水甲醇（50毫升）懋浮液中 加1 N H C丨（於無水醚（1 3鸯升，5 0當量）中）。蒸發継> 殘留物於舆空下乾熥得1 4 3毫克L5 2¾產率）3 , 4 -[( ^-1，1，-((2''-乙氧基卜3’'’（0)-4’'’-(队《-二甲胺 基）丁烷）-雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]，1 ( Η )-吡咯-2 , 5 -二嗣鹽酸 鹽為紅色固體。M S。 NMR (d〇-DMSD) ： 52.03(1H, m)； 2.26(1H, ra)； 2 . 6 3〔 6 H，t，J = 5 H ) , 3 . 2 4 (1 ii , e ) ; 3 . 2 8，（ 1 H，m，於 〇2〇中振栓後）；3.64(19，！11);3.77(；^,111);4.07-4.38(4H，m); 7.08UH，m); 7，17(2Η，in); 7.43(3H， m) ； 7.52(1H, d, J = 8 Hz); 7.79(2H, ia) ； 10.33(1H, bs); 10.92(1H, s)° (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝
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H
(S ) 1 4 -「（ N . N ’ - 1 . 1，- ( ( ?.二1 -乙氬某）-3’|'(0)-4,1，-(N · N -二甲防某）丁烷）-等--盹瞄蓽）1 -〗（Η)-吡咯 -78- 本紙張尺度適用中國國家橾本（CNS ) ( 210X297公釐） -線 425397 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B7五、發明説明（76 ) -2 . 5 -二顯锞觫颉 於甲磾酸酯，（S ) - 3 , 4 - [ ( N，N ' - 1 , 1 ’ -（（ 2 ' ’ -乙氧基）- 3 ’ - - (0 ) - 4 ’ '-(甲磺醢氧基）-丁烷）-雙，U -蚓哚基）]-1 Η -吡咯-2,5-二銅（2.8克，5.39鸯莫耳）之1'評（300鸯升 )溶磔中加於密封瓶内之二甲胺（100毫升，40% (於水中 ))。加熱（50TU24小時後，濃縮反肩物。殘留物通過二氣 化矽濾墊，Μ乙酸乙酷再以1 0 %三乙胺/乙酸乙酯溶離> 其溶離所須之（S)-二甲胺衍生物。濃縮溶離液得1 . 7克（ 67¾ 產率）自由態碱（S)-3,4-[(M,fT-l,li~((2’’-乙氧基 卜 3 ’ ’ ’（ 0 ) - 4 ’ ’ ’ - (Η , Η -二甲肢基）丁烷）-雙-(3 , 3 匕吲哚 基）]-1 ( Η)-吡咯-2 , 5 -二_為紫色固體。賴由懸浮自由態 碱 3 , 4 Μ ( Κ , Ν - 1 , 1 ’）- ( 4 ’ 1 - Ν , Η -二甲胺甚-3 - ( S )-' ’ 乙氧 基丁烷 Π -(雙）-U - I® 哚基）-1 Η -吡咯-2 , 5 -二 Ρ ( 1 . 7 克 ，3 . 6毫莫耳）於甲醇（3 0 0毫升）及加1 , 0 Ν無水H C 1 (於 _中）（1 0奄升* 1 0奄莫耳）•而將自由態碱轉化成鹽酸鹽 。於周溫0 . 5小時後，收集亮橙色沈澱、以醚洗*真空乾 煉得 1_.4 克（77¾ 產率）Κ4-[(Μ，Ν'-1，1’）,-(4’’υ-: 甲胺基-3 - ( S )- ’ ’乙氧基丁烷）]-(雙）-(3 -吲哚基）-1 Η -吡 咯-2, 5-二銅翻酸鹽。MS。 1 NMR: (d3-DWS0) 0'2.1U, 1 H);T2.35U, 1H); 2.68(s, 6H)； 3.2(m, 1H)； 3.33(ni, ISO； 3.66(br. t, 1H); 3.8(br. t, 1H); 3.85U, 1H); 4.17U, 1H); t 4 . 2 - 4 . 4 (in, 3 H ) ； 7 . 1 (d , UH ) ; 7 . 1 3 (d , 1 H ) ; 7 , 2 (iu , 2H)； 7.44(s, 1H)； 7.43ts, 1H)； ?.5(d, 1H)； 7.56 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ说格（210X2S7公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -* 4 2 5 3 9* at B7 五、發明説明（77) (d, 1H); 7.82(br. t, ZH)； 10.59(br., 1H)； 10.96 (s, m ° 實例Sr· (R ) - 3 , 4 - f ( N J - 1 1 ' - ( (-乙氣蓽卜:^^⑺卜^，〜 (N . H -二甲勝某）-丁烷丨-罅-m D朵某Π - 1 ΠΠ -吡瞄 -. 5 -二腦镧觖镧 , 以如同（S )對掌異構物之方式製備R對掌異構物》除了 使用（R ) - 4-第三丁基二苯5夕烷氧基-3 - ( 2 -碘乙氣基卜1 -腆 丁烷為起始物質以外。MS。N M R。 .
實例6 ( 4 - ί ( N . Ν ’ - 1 ‘ 1 ( 2 1 f - 7/氣某-(·ν ’ ’（ Π)-邸甲某）-4 ’ ’ ’ -(诨蓽）-丁烷）-维-(3-盹 某）1 - 1 ( Η )-吡眼-2 . 5 -二 _—— 對（雙）甲磺酸醏，1- (2-甲磺豳氧基）-乙氧基）-2-( (甲磺隨氧基）乙基）-3-(第三丁基二苯矽烷氧基）-丙烷 (7 · 4 0克，1 3 . 3 0奄莫耳）及雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 (甲基 * 卜吡咯- 2,5 -二銅（4.43克4 13.30¾莫耳）之無水DMF( 100犖升）溶液於16小時内50 t下加至Cs2C03 (25 · 4克， -8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ^ϋ. in -I - - - ( — 士^1.1. j- 1 - - 一 ΰ. --- ...... - - nn 1^-. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二 ' - A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（78 ) 7 8奄莫耳）於D M F ( 4 0 0鸯升）中之經摄拌懸浮液。8小時 後，反應物減壓下於3 0 濃縮得殘留物。殘留物Κ乙酸乙 酷（2 00煢升）稀釋，以水（50毫升）洗。分離有機靥， 水層以乙酸乙醅（5 0奄升X 3)油。乾燥合併之有機f分並 濃縮成殘留物。殘留物經由矽膠管柱以2 5 乙酸乙/酯（於 己烷中）接著以5 甲醇（於C H 2C 1 >中）溶離•得.3種優先 產物：矽烷基ΙΪ巨環產物，2,3-[(Η, Ν’'1,1'-U'’’-乙氧 基-1 ’ -基-(3 -(第三丁基二苯矽烷氧基）亞甲基）丁 Μ -基）-雙-3 , .V -吲哚基）J - 1 (甲 * )-吡咯-1 , 4 -二 Ρ，( 2.35克）MS:對U4^Us^U04Si之計算值：分子質量： 7 0 7 . 3 1，實測值7 0 8 * R f = 0 · 8 4 ( 5 0¾乙酸乙酯（於己烷中 ))，脫砂烷基醇巨環產物（6 0 0犖克）。M S。 於Μ -甲基巨環，2 , 3 - [ U , fT - 1 , 1 ’ - (4 ’ η -乙氧基-1 * -基 -(3 -(第三丁基二苯矽烷氧基）亞甲基）丁 -卜基）-雙 -(3 , 3 '-吲哚基）〗-1 (甲基）-吡咯-1 , 4 -二酮> (1 . 6 5克， 2 . 3 3毫莫耳）之經攪拌S t Ο Η ( 5 0 0毫升）,溶液中加5 Ν Κ 0 H (1 0 0毫升）。於5 0 t：下1 2小時後，反應..混合物冷卻至 室溫並於減壓下濃縮成殘留物。殘留物K濃H C丨酸化至由 1 ，並以乙酸乙酯（20 0毫升X 5)抽。合併有機相乾燥、 減®濃縮，並經由短二氧化矽管柱以5 %甲醇（於二氮甲院 中）溶離《蒸發溶離溶媒得含酐> 2 , 3 - [ ( N , H - 1，1夂（ 4…-乙氧基-1 ·-基-(3 ' ^ -〔第三丁基二苯砂烷氧基）亞 甲基）丁 - 1 -基）-雙-(3，3、晡哚基Π ~呋喃-1 , 4 -二酮之 殘留物，將其用於下一反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂 Ί 丨線 -81 - 本紙張尺皮逋用中國國家標芈（CNS) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 425 3 9 7 A7 B7五、發明説明（79 ) 於酐 * 2 , 3 - U Ν , 1Γ - 1，1 ' - ( 4 ' 1 '-乙氧基-1 ’ -基-(3 '' ’ -(第三丁基二苯矽烷氧基）亞甲基）丁 - 1 -基）-雙-(3 , 3 ’ -时哚基）]-呋喃-1 , 4，二_， （ 6 0 0鸯克，1 · 3奄Μ耳）之 無水丨）Μ P ( 2 5 0毫升）溶液中加Η M D S ( 2 . 1克> 1 3奄莫耳） 接著加甲醇（20 9毫克* S , 5 %莫耳）。48小時後，濃縮 反應物，殘留物溶於乙酸乙酯（1 〇j)奄升）*分別以1N HC 1水溶液（25奄升）、水（25¾升）及鹽水（25奄升） 洗。所得有機相再乾燥、濃縮得殘留物。殘留物經由膠管 柱以甲醇/ (Γ H 2 C 1 2 ( 0 %至5 %甲醇）溶離。蒸發溶離之溶媒 得醯亞胺，3,4-[(^-1,厂》(2'’-乙氧基-（：5’’’（0)，亞 甲基）-4 μ ’ -(羥基）-丁烷）-雙-(3，3 '-吲哚基）〗-1 (Η )- 吡咯-2 , 5 -二醐，為固體（3 0 0奄克，5 0 %產率）。M S。 Mi NHRCCDCU) 5 9.65(s, 1H), 7.79(t, J = 7.f55 Hz), 7.61(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46 - 7.40 ( ra , 2H), 7.24-7.08(ia, 2H), 7.0 7- 7.02(m, 2H). 4.43-4.33(m, 2H), 4.30-4.21(ια, 1H), 4.14-4.06(m, (1H), 3.64(t, J=4.64 Hz), 3.58-3.38(mi 5HJ, 3.71(t, J=8.64 Hz, 1H) , 1.89-1.85 (m, 1H) ° -----------『. ，裝--------•訂'-----^ 線 '(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本買) * · ·~
-82- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4故格（210X297公釐） 425 3 9 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 五、發明説明（30 ) W例7 3 4 -『（N . N ' - 1 , 1 1 - (2 ''-乙氣.某-(.V · ’（ Π )-邸珥甚）-4. ’，， -(Ν -吡咯啶蓽）-丁烷）-噔-(3 .3' - Π4Ι (1¾ 某 Π - 1 ( Η )-恥呔 -5 -二酮騸醚部 於醯亞胺醇，3,4-[ (Ν , Ν '-1 ,厂-(2，’，乙氧基-(3 ’ ’ ’ ((0 )-亞甲基）-V ’ ’ -(羥基）-丁烷），雙-(3 , 3 · _吲哚基） -吡咯-2,5-二_ (140奄克》0.30毫莫耳）含吡啶 (120奄克，K 5鸯Μ耳）之無水CH2C U C 50¾升）溶液 中，於N 2大氣下加甲磺酸酐（106鸯兒，0.S1毫舆耳）。 1 2小時後，Μ水（2 5鸯升）中止反應，K C H 2 C U ( 5 0奄升 )稀釋，以 0 · 2Ν HC 1 ( 20½ 升 X 2)、MaHC03 ( 2 0奄升）、 水（20¾升）、鹽水（20毫升）洗、乾燫並濃縮成殘留物 。殘留物經由短矽膠管柱Μ5»；甲酵（於二氮甲烷中）溶離 ，蒸發溶離溶媒，得甲磺酸酯，3, 4- [ (Η, N ’ -1 , K - (2 · ·-乙氧基-(3’’*(0)-亞甲基）-4’’’ -(甲磺豳氧基）丁烷）- 雙-(3 , 3 '-吲哚基）]-1 (Η )-吡咯-2 , 5 -二Bp，將其用於下 一步驟。 ， 於甲磺酸酯，3 , 4 - U N , - 1，1 ' - (2 ' * -乙氧基-(3，， (0 )-亞甲基）-4 '''-(甲磺醯氧基）-丁烷）-雙-(3 , 3 ’ -吲哚 基）]-1(Η)-吡咯-2,5-二酮（157毫宽*0.29毫莫耳）之密 封管THF(20毫升）溶疲中，加吡咯啶SI ( 203毫克* 2.90 牽箅珥）。加熱（5 0 tn 1 2小時後，反應钧冷至室溫、減壓 濃縮、溶於tH2C 1 2 ( 50毫升j *以水（20犖升X 2) ·、鹽水 (20奄升）洗，乾燥並減壓濃縮成殘留物。殘留物經由短 -83- 本紙張尺度遑用中國國家操率（CNS ) Μ規格（210X297公釐> *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IΛ-t衣 . "~·ΐτ '線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 2539V A7 B7五、發明説明（81 ) 矽膠管柱以5 %甲醇（於二氯甲烷中）溶離 > 蒸發溶雛溶媒 得吡咯啶，3 , 4 - [ ( N，N ’ - 1 , 1 ' - (2 ’ ’ -乙氧基-(3 ' ' ’（（ 0 )-亞 甲基）-4 η ’ - U -吡咯啶基）-丁烷）-雙-(3，3 '-吲哚基）]-1 ( Η )-吡咯-2 , 5 -二酮，M S :對C 3 α Η 3 2 Μ 4 0 3之計算值：冥耳 質1 : 5 0 8 . 6 2，實測值：5 0 8。H · 1 4 ( 5 $甲醇（於二氣 甲烷中），痕虽之三乙胺）。將吡身啶進一歩藉逆相凝膠 滲透曆析法純化得吡咯巨環為三氟乙酸鹽（5 5牽克，37% 產率）。將吡咯之三氟乙酸鹽轉化成鹽酸鹽，標題化合物 藉由Μ乙酸乙_( 2 5毫升）/甲醇（2鸯升）抽提三氟乙 酸鹽（5 5奄克）之U N a (〕Η ( 5毫升）漿，乾燥抽提物並 濃縮成殘留物。殘留物於醚/甲醇（1 0 : 1 )中使成漿吠並加 醚之H C1溶疲。30分後，將此漿濃縮並貞空乾燥得搮題化 合物（48鸯克、33¾產率）。MS。 LH NMR： 0M0.98(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70-7.6 2 (ra, 3H), 7.56-7,50(ra, lH)f 7.24-7.02(m, 4H), 4.5 0 - 4.20 (m, 4H), 3.76-3.42(m, ;4 H) , 2.82-2.44(1, 4H), 2.26-2.24(ft, 1H), 1 . 8 Z - 1 . 6 0 (in , 6 H), 1 . 26 - 1 . 02 (iu, 2H) » ---------^ -裝— ------訂-----^ .線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - .
-84- 本紙張適用中國國家梯準（CNS ) M规格（21 OX297公釐）
第8 31 1 1 2 2 6號專利串請案 中文說明書修ΐ頁（8 5年5月> A7 B7 五'發·明（P告农丨 425397 常例 8 3 . 4 -「（1 N 1 - 1 . 1 ' - ( 2 1 1 - 7,氬基-(.V · ’（（ 0 )-凸审某 ΙΑ ’ ' ' - ( N . N - 二申 脬某） - T 烷 ） - 等 - ( 3 . .V - 盹 跺甚 ）1 -飞（Ηΐ -¾胳二颟锂酪锂 搮題之三级胺之製備藉由將實例7之甲磺酸酯以二甲胺 取代而製得（58毫克，75¾產率）。MS。 "H (CDCUi d 10.93(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.77{s,. 1H), 7.6 9- 7.64(111, 3H), 7.47(d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.13-7,02<nif 4H), 4.4〇-4.11(m, 4H), 3.73-3.20(m, 4H)T 2.50(s, 3H), 2.33(s, 1H), 2.13-1.96(m, 2H), 1 . 86-1 . 70 (m, 1H) , 1 . 21 - 1 . 10 (in, 2H) 下面化合物K類似於本文所之簧例之方式製備，並進一 步說明本發明化合物。於下面寅例中，化合物之结構由 NMR、MS及/或元素分析確認。合成之中，R為經保護羥 基*較奸為矽烷基醚（以第三丁基二苯矽烷氧基（TBDPS) 為佳）。矽烷基醚珂轉化成游離基並取代得下面實例： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ^ί7公釐） 425397五、發明説明（幻茛例 A7 B7 n nl n2
R 910 11 -NH2 -NH2 HCl -N(CH3)2 ' HCl 12 13 14 15 16 17s S-對箪異構物 18s S-對箪異構物 ；R-對箪異構物 19r R-對掌異構物 20r R-對裳異構物 20s S-對g異構物 21ir R_對掌異構物 21s S-對掌異構物 22 Ο Ο Ο 2 Ο 2 2 0 HC1 -NHCH2C6H5 · HCl -NHCOCH3 -NHS02C6Hb -NHC(0)0CH2C6H5 -NHCH3 ‘ HCl -NHCH2C6H5 · HCl -NHCOCH3 • HCl 2 0 -NHSO2C6H5 2 0 -NHCH2 (吡啶玷），HCl ch3 ▲(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23s S-對箪葬構物 24s S-對®舆構物 25r R-對筚與構物 Ο
P HCl
Nf · HCl -NHC(0)0CH2C6H5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝
本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4故格（2tOX 297公釐） 425 3 97 at B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 五、發明説明（80 實例26 ? . 4 - ί N . N，- 1 . 1 Ό.-亞 g 甚-6 ~ 亞_E_基吡啶）-響-(:m4l 瞄某Π - 1 Η -丨吐眼-2 . Η -二_ 依如赏例1中所述之方法，將2 , 3 -雙-吲哚禺來酸酐（ 2 8 7毫克> 〇 , 8 8毫莫耳（於5奄升D M F中））以氫化鈉（ 6 0 $ (於油中）），8 8牽克，2 · 1 9毫見耳）處埋1 . 5小時，再 M 稀釋至1 1奄升，並以雙-2 . S -二溴甲痤吡啶（245 奄兒，0 . 9 3 €莫耳）處埋。於5 0 攪拌過夜後、反應混合 物逐步處埋UtOAc)验經由短的二氧化矽澜塞遇濾（50¾ E10 A c (於己烷中）。得N , N，- (2 , β -吡嗤-橋聯）-雙-吲哚 禺來酸酐（1 4 2毫克，3 7 Ϊ：)為暗紅色固體^其甯镩上於 TLC分析顯示單-之點，且直接用於下一步驟無進一步純 化。 將3,4-[^，-1,1，-(2-亞甲基*6_亞甲基吡啶）-雙-( 3,3'-吲哚基）]-1丨卜呋喃-2,5-二酮（140奄克，0.32毫莫 耳）於2奄升DMF中，Κ 1 , 1 , 1，3，3, 3-六，甲基二砂烷基胺 (0.7.2¾ 升，3.2 毫 Μ 耳^ 及 CH3〇Η ( 0.063.¾升，1.6 奄 莫耳）處理，於逐步處理及於矽膠上以顆射狀層析法純化 後，得42奄克標題之N , N ’ - (2，β -吡啶-橋聯）-雙~吲哚禺 來酿亞胺，為紅葡萄酒色固體。此物質藉由TLC顯示為均 一 （Rr=(K35，3¾ CHsOH (於 CHCU 中））。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ''* ·{ I 裝------訂-----^ > 經濟部中央標準局員工消費合作杜印袈 425 3 97 at B7 五、發明説明（85 ) 茧例27 -1 .厂-(?.，，-乙氣基).窄某、-_ - μ . ：r )一1^...1丄1丄二·临u —二嗣辦酸鹽_. 將二溴化物2 ~ (2 ’ -溴乙氧基）苄基漠（2 . 0兖，6 8奄舆 耳）及雙-(3,3，-吲跺基）]-1(甲基）-吡咯-2,5-二酮（ 2.3克’6.8鸯奠耳）之無水04「（45.鸯升）溶液，於20小時 内經由注射器泵加至Cs 2(:ϋ 3 t 3 . 9兖.27¾莫写；）於無水 D M F ( 5 5 0奄升）之懋浮液，並於5 5 t:、N 2下_烈播泮。S 2小時後，反懕混合物真空濃縮，殘留物溶於C丨彳2 C ! 2 ’以 1 N H (: I、鹽&洗，乾燥並真空濃縮，得紫色油。將此油通 過二氧化砂濾塞以1:1己烷/乙酸乙酷溶離。將溶麒液濃 縮得巨環，3,4-[ (N, fT-1 , 1 ’-（2’ 乙氧基）笮基）-雙 ' U，3 ‘ -吲哚基）〗-1 (甲基）-吡咯-2 , 5 -二_，2 _ 7 6克（ 71¾產率）為紫紅色固體。自異丙醇/二氯甲烷中重結晶 得分析上之純物質》MS : MW = 473 ;貫測值473，FD， CH C 1 3 )，E A :計算值（實剷值）：C 7 6 . 0 9^(7 5 . 8 6 ) ; Η 4.90 (4.93J f N 8.67(8.79^ ° 於巨環，3,4-[([<^，-1，1’-(2'’-乙氧基）苄基）-雙-( 3,3’-吲哚基甲基）吡咯-2,5-二酮（71〇毫克， 15笔舆耳）之乙醇（1〇〇毫升）懸浮液（含THF(20毫升） 中加5N Κ0Η (80鸯升）。反應物加熱（55n)70小時並携拌 *冷卻至室溫，乙醇真空除去。濃縮物以5Ν HC1(325毫升 )酸化至出’1，Μ乙酸乙醋j由，以鹽水（2 X )洗、乾燥並濃 縮得酐，Sj-UN.N’-l.l’-U1*-乙氧基）苄基卜雙-(3, 本紙張尺度逋用中國國家標牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 Λ25397 A7 B7 五、發明説明（36 3 '-吲哚基）]-呋哺-2 , 5 殘留物。 _ 7 0 0毫克（定里性轉化）為 於酐，3 > 4 - [ ( N , N ’，1 , 1 ’ - (2 · ’ -乙氧基）苄基）-雙-(3 , 3 ’ - fll哚基）-呋喃-2,5 -二嗣（？ 6 0克* 1 7奄莫耳）之無水 DM F 1500笔升）溶液中，加甲醇溶液（0.34毫升，8.3毫 奠耳）及1 , 1，1，3 , 3 , 3 -六甲基二I烷基胺（3 , 5奄升，， 1 7奄莫耳）。加熱（5 5 t； ) 2 2小時後，反應物真空濃縮*以 乙酸乙酯稀釋，以0 . 1 N H C 1洗。乾燥合併之有機曆*濃縮 成紫色殘留物。殘留物應用於二氧化矽之短逋塞，以 dC U/己烷（梯度0-100¾ CH2C ί 2)溶離。蒸g溶離溶媒 得Η Η禺來醢亞胺，3 , 4 - [ ( N , N ' - 1，1 ' - (2 ’ ·-乙氧蒌）-苄基 )-雙-U , 3 ’ -吲跺基）]-1 (Η ) ·吡咯-2 , 5 -二嗣4 3 3鼉克（ 70¾.產率）為紫色固體。標題化合物自CH2CU/己烷中結 晶0 M b。 lH NMR： (DMS0-ds)6'4.29(2H, bs), 4.59(2H, bs), 5.23(2H, bs), 6.90-6.99(2 H ), 7.01-?.(18(3H), 7.20 -7.27 (2H) , 7 . 59 - 7 . 68 (2H) , 7.71 - 7.80 (5H)； 1 0 . 9 1 (H , s ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝------訂—— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實冽28 -8 9 ---------------- 本紙張尺度適用中國·國家橾準（CNS ) A4政格（210X2517公釐） 經濟部中央標準局員Η消費合作杜印製 425 3 9 7 A7 B7五、發明説明（87 ) 3 , 4 -丨(1 rr - 1 1 ’ - R 烷）-雙-(. 3 ' - !14丨跺某 Π - 1 Η -吡鸱 -2 . 5 -二铜 於3 , 4 -雙-(3 ·蚓跺基）-1 -甲基-吡咯-2 , 5 -二嗣（4 9 9鸯 克，1 . 4 S奄莫耳）於1 0毫升D Μ Ρ中之溶液，於Ν 2下、於 3 0分内分成部分地加氫化納（6 Ο ΪΚ (於油中）* 1 4 6牽克· 3 . 6 5菊莫耳）。所得綠色溶液搜拌J小時。混合物以1 0毫 升丨）Μ Ρ稀釋再Μ 1 . 6 -二溴己烷（0 . 2 4鸯升，1 . 5 7毫莫耳） 滴加處理。反應混合物於室溫攢伴3 0分再於4 5 加熱1 6小 時。冷卻之混合物倒人稀Ν丨UCi水溶液（125毫升）中再 以E t 0 A c ( 3 X 40牽升）柚。合併之有機柚提物以水洗並乾 燥（M s S (U )。真空除去溶媒後*殘留物藉快速Μ析法於矽 膠上以C H 2 C丨2 -己烷1 : 1至3 : 1 (梯度溶離）溶離純化，得 化合物3 , 4 -丨（Ν，Ν ’ - 1 ,]'-己烷卜雙-(3 , 3 '-吲哚基）]-1 -甲 基-吡咯-2, 5-二嗣（137毫克，22¾)為紫色固體，Η. Pt, . > 3 2 0 LC。 將含3 , 4 - [ (H - U 1 ’ -己烷）-雙-(3，3 ’f-吲哚基）]-卜甲 基-吡咯-2,5-二_ (13 7,鸯克，322奄莫耳）、乙醇（ / 15¾升）.、5N Κ0Η ( 5毫升）及THF ( 2毫升）之混合物於 室溫攪伴4小時。於其時之TLC分析顯示起始物質已消耗 。潖合物K水（1 5毫升）稀釋並於旋轉蒸發器上濃縮。將 混合物冷卻，以3 N H C 1酸化至出1並以C H 2 C U ( 3 X 1 0毫 升）抽。合併之有檝抽提物Μ水洗淨•於無水MgSCU上乾 燦並濃縮/所得紫色固體U11 S毫克）藉N Μ分析發現為 所須之酐與起始物質之4 : 1混合物。此物質直接用於下一 -90 - 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填商本頁) * -1Τ. 線 425 3 9 / A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 五、發明説明（88 ) 步驟而無進一步純化。 Μ同莨例1中所述之方式，將：ί, 4 - [ ( N，N ’ - 1 , 1 ’ -己烷） -雙-(3 , 2 ' - 11¾ 哚基）-呋喃-2，5 -二酮（1 0 8 毫克，0 · 26 3 奄莫耳）於D Μ P ( 1 . 5毫升）中之溶液，於N 2下Μ 1 , 1，1 , 3,3, 3-六甲基二矽烷基胺（0.5 9毫升，2.62奄莫耳）及 C Η 30 Η ( 0 . 0 5奄升，1 . 3 1奄莫耳），之混合物處理過夜。逐 步處理（E t 0 A c )後 > 使粗產物受快速層析法於砂膠（ C H 2C 1 2 - E t 0 A c，1 0 : 1 - 5 : 1，梯度溶離）上纯化得兩有色之 部分。溶離之第一個有色部分含得自前面反應之3 , 4 - [ C Η , N ’ - 1 , 1 -己烷）-雙-〔3，3 ’ -蚓哚基）-甲基-吡咯-2 , 5 -二 嗣不純物。第二個有色部分含所須產物，3 , 4 - [ (fi , Ν ’ - 1 , 1 ’，己烷卜雙-(3 , 3 ’ -蚓跺基）：M. H -吡咯-2 , 5 ™二_ ( 5 6奄 克）M. P t. > 320 它。MS。 對C2aH23N3〇2(0.3H20)之計算值： C , 7i5 , 2tj ; Η，5 , 66 ; N，1 0 . 26。 蓠测值：C,75.21; Η,5.65; Η,10.05%
3 . 4 - U N · N ’ - 1 1 ’ - η ''-(苄某碱 _ _ ΐ 亞珥某）R 烷）-_ -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2l〇X297公瘦） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 5 3 9 7 at Β7 五、發明説明（的） -(3 . 3 '-盹躲苺 Π - 1 Η - 1¾ 咯 U -二嗣 於3 , 4 - [ ( N , N - 1 , 1 ' - (3 ''-(羥基）亞甲基）己烷）-雙-(3 , 3 '-吲哚基）]-.1 Η -吡咯，2 , 5 -二 _ ( 24¾ 克，0 . 0 S 4 鸯莫 耳）之0 t:二氯甲烷溶液中加二異丙基乙胺（1 0 . 6毫克， 0 . 0 8 1毫莫耳}接著加氯甲酸苄酯（1 3 . 8奄克，0 . 0 3 1奄 莫耳）。？ 2小時後，反應潖合物. 5 N N a H C 0 3中止反腱 ;除去有機暦；水層以二氛甲烷抽。合併之有機層以鹽水 洗，於MsSOa上乾煉、過‘總並濃縮得油*其藉逆相HPLC ( 5¾乙腈（於水中具0 . 1¾ TFA)梯度至100¾乙睛，於C18管 柱上）純化得6奄克標題化合物.。MS。 Η
竇例30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 11Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (+ ) - 3 . 4 - ί ( Ν Ν ' - 1 _ 1 1 - (.V '-(爷 Μ 亞甲某）—R 梡）-哮-〔3 . .V -盹跺某 Π - 1 Η -吡咯-2 . 5 -二 _ 依如同前面實例中所述之方法，將3，4 -雙-(3 ’ -蚓哚基 )-卜甲基-吡咯-2,5-二嗣（400毫克，1, 17毫莫耳）於8 犖升D Μ Ρ中，Μ氫化納（6 0 % (於油中），11 7毫克， 2.9 3鸯莫耳^處理，接著± ) - 3 -苄氣亞甲基-1 , 6 -二溴 己烷於7毫升DMF中處理。於50C加熱過夜後•粗產物逐 -92- 線 本紙張尺度適用中菌國家標率（CNS) Α4规格（210Χ297公釐）
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五、發明説明（90 ) 步遝理後藉快速暦析法於矽膠上M CH2C U-己烷1 : 1 -2 : 1 (梯度溶離）溶離純化*得纯（土）- 3 , 4 - [ ( N , N ' - 1，1 ’ -( 3 ’ ’ -〔苄氧基亞甲基）己烷）-雙-(3 , 3 ’ -卩‘丨！哚基）卜卜甲基 -吡咯-2 , 5 -二嗣（1 4 9奄克，2 3 % )為紫色固體。 將含（± ) - 3 , 4 - [ ( N , N ’ - 1 , 1 · - (：Γ ’ -笮氧基亞甲基）己烷 卜雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）-1 -甲基-吡咯-2 t 5 -二飼（1 4 1罃克 ，0.25Q奄莫耳）、乙醇15毫升及5N KOH t5笔升）之混 合物於室溫下攪拌3小時，於其時之UC分折顯示起始物 質已淌耗。酸化並M C ii 3C 1 2抽後，粗產物（1 0 1笔克）顯 示於TLC分析（CH3 C 1 2 )上之兩點相當於起始物筲及所須之 酐（± ) - 3 , 4 - [ ( N，N ’ - 1 , 1 ’ - ( 3 1 ’ -苄氧基亞甲® )己烷）-雙 -(3 , 3 ’ -吲哚® )-肤哺-2 , 5 -二_。N M R分析粗略地抱示分 別為4 : 1之酐與起始物質之混合物》此物質直接用於下一 步驟而無進一步純化。 將（±卜3 , 4 -〖（Ν，Ν ’ - 1 , 1 ’，（ 3 ^ -苄氧基亞甲基）己烷） -雙-(3，3 ’ -吲哚基）-呋喃-2，5 -二酮（9 8考克* 0 . U 0奄莫 耳）於1菊升D M F中以U U 1 , 3 , 3 , 3 -六甲基，二矽烷基胺（ 0.41毫升，1.30毫莫耳）及（：丨彳30^1( 0.0 3 6 _升，0.90毫莫 耳）之混合物於2 5 ΤΓ下過夜處理》混合物逐步處理 (EtOAc)並於矽膠上快速層析，以[?12[：12、（；}|2[；丨£-S t 0 A c 1 0 : 1 (梯度溶離）溶離，得3 0牽克純化之（土）- 3 , 4-[(N，N’-Ul'-(3'|-(苄氧基）S 甲基）-己烷）-雙- (3, 3，-吲哚基）'-1卜吡咯-2,5,5_。衫.？1;.171°-1731。 MS -93- 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 42〇 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（91 Η
I Μ
實例31 3 · 4 - ί (Ν . Η，- 1 . 1 ' - ( 3，，- ί 掷某）亞 φ 蒂）-R 烷 > -導-(3 . 3 '-盹p朵蓽π -〗η - m吆u - -啊 將含雙-(3 , 3 ·-吲B朵基）]-卜（甲基）吡咯-2 , 5 -二嗣（ 3 . 4 1克，1 0 . 0奄莫耳）及f第三丁基二苯矽烷氧基亞甲基 -1 , S -二溴己烷t 5 . 6 4克，11 . 0毫莫耳）於5 0毫升D M F中之 混合物以注射器泵於3 0小時内於5 5 Τ:、Ν 2下加至充分播拌 之碳酸鉋（11,2克* 34.3毫箅耳）於DMF (350毫升）中之 溶液。添加完全後*反應混合物於此溫加熱另1 6小時。冷 卻之混合物倒入含20¾升3Ν HC 1之1 , 2升,水中，以3份 300鸯升之CH2CU抽。合驴之有機抽攆物以水及鹽水洗再 乾燥（MgS〇4)並濃縮乂殘留物通過3，’x 3”之矽膠管柱K CHC13溶離。如此所得之粗產物藉快速層析法於矽膠 ((：1{!：13)上純化得2.87克（41?〇3,4:[(^，-1,1，-(3，，-第三丁基二苯矽烷氧亞甲基）-己烷）-雙-(3，3，-吲跺基 )]-1-(甲基）吡咯-2,5-二酮為紫色固體，柯.1>1:.220 — 2 2 4 1：。HRM'S對 C“HdSiCU 之計算值[M + 1] : 692. 3307。 實測值 ‘· 692 . 3299。 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21ΌΧ297公釐} --------I 裝------訂-----^ .-绂 -(請先閱讀背面之注意事項再嗔寫本頁} … -. A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7_____五、發明説明（92 ) 將含3.4-[(卩，卩’-1,1’-(3|’-第三丁基二苯砂烷氧基亞 甲基）己烷）-雙-(3.3'-吲哚基）]-1-(甲基）-吡咯-2,5-二 P t 1 . 55克 * 2. 2 2¾ 莫耳）、4N ΚϋΗ ( 100 鸯升）、THF (1 0奄升）及9 5 X E10 H U 0 0奄升）之混合物於9 (TC加熱 1 6小時。於旋轉蒸發器上除去大部分E t 0 Η後 > 混合物以 6Ν HC1酸化至pH 1並K CH2CU ( 3 X 75毫升）抽。合併之 有機油提物K水及醚水洗並於無水N a 2S 0 4上乾燥。真空除 去溶媒後*殘留物溶於最少虽之5 as甲醇（於C H C丨3中）中 再載於3 ” X 3 "矽膠管柱上。以C H C 1 3溶離*接著κ丨(U甲 醇（C丨]C 1 3中）為之得阑部分；蒸發第二部分得S 76奄克 (8 9¾ )酐-醇為紫色固體*將其藉TLC顯示為均一（ R *- = 0 . 5，10¾甲醇（於CHCU中）》此物質直接用於下一 步驟而無進一步純化。 於上面之酐（510毫克，1.15毫箅耳）於DMF (11毫升） 中之溶液加含U U 1，3,3 » 3 -六甲基二矽烷基胺（5 . 1 4¾升 ，23毫莫；S)及CH3〇H(0.45牽升，]丄5鸯,'鎮耳）之預先渴 合溶液。所得混合物於50 ΤΓ、Ns下加熱24小時。冷卻之反 應混合物倒人10 〇毫升水中。沈澱之產物以水洗並過夜乾 煉得409毫克3,4-[(N,fT-l，l’-(3’*-羥基亞甲基）-己焼 )-雙-(3,3 吲哚基）]-1H-吡咯-2, 51二飼為紅紫色固體。 此物質由HPLC (逆相）分析發現為93¾鈍度*且為未鑑別 之類似Rr之化合物所污染。“^^對C27H2&Na〇3之計箕值： 439 . 1 896。實測值：439. 1 W 1。 實例31 r -95- 本纸張尺度適用中國國家揉準（〇奶）戍4^^(210父297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) -裝 訂 -線 --* 4 2 5 3 9 7 Α7 Β7 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（93 ) i R ) - :¾ · 4 - [ (H - 1 J ’ - ( .V '-粹某亞甲某）-P.烷 1 -嘩 ~ ( :¾ . .V -關瞄某Η - 1 Η -吡鸱-2 . 5 -二齡I 依如上面對製備3 1所述之方法 > 自二溴化物* (SU - 3 -( 第三丁基二笨砂烷氧基亞甲基）-U 6 -二溴己烷藉由雙-( 3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 -(甲基）-吡咯-2 , 5 -二嗣之二烷基化、水 解及1 - Η -吡咯-2 , Ε5 -二酮形成，Μ之5 %總產率製備（R ) - 3 , 4 -[(Ν , Ν ’ - 1 , 1 ' - (3 ’ 1 -羥基亞甲基）-己烷）-雙-(3，3 ’ -吲哚 基）]-1 Η -吡咯-2 , 5 -二飼。M . P t, > 3 0 0 ‘C。 "H MMR (300 MHz, DMS〇-da) 1.05-2.25(ra, 7H), 4.04-4.45U, 6H)U, 8H), 7.08-7.88U, 10H)。 實例3 1 s (S ) - 3 . l I ί N J - 1 1 1 - (.V ·-經某亞珥某）-R 谠卜嚀-( 3 . ,V -盹 B 朵某）1 - 1 H -附.瞄-2 . 5 -二緬 依如同對對製_貫例3 1所述之方法•自二溴化物（S )-3 -第三丁基二苯矽烷氧基S甲基）-K 6 -二溴己烷藉由雙 -3 ’ -吲哚基）]-1-(甲基）-吡咯-2, 5-二，之二烷基化、 水解及卜Η -吡咯-2 , 5 -二_形成* Μ 3 9¾總產率製備（S ) - 3 ,4 - [ (H - 1 , Ρ - (3 ’ ’ -羥基亞甲基）-己烷）-雙-(3，3 ^吲 0朵基）]-1卜吡咯-2,5-二_。^^。 ^ MMR (da> DMS0) δ 1 . 05 - 1 .15 (2 Η ) , 1.23 - 1.24 11 Η ), 1 . 5 0 - 1 . 5 2 ( 1 Η ) , 1 . 7 1 (1 Η ) , 1 . 9 4 (1 Η ) , 2 . 0 7 - 2 . 1 2 (1 Η ), 4.0 5- 4.4(it, 6H)f 7.09-7.21(πι, 4Η), 7.35(d, J = 15 Hz, 2 Η ) , 7 . 4 9 (d , J = 9 Η ζ ^ 2 Η) , 7.8 (d , J - 9 Η Ζ , 2 Η), 1 0 . 9 3 ( s , 1 Η )" -96^ 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CMS > Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n l^i ——1 1 Ί --- I ^^—^1 λ—^^i 0¾-5 、線 經濟部中夹標隼局員工消费合作社印装 r· 4 25 3 97 A7 B7 五、發明説明（Μ)
盹瞄某Π -UL^咯_乙.5 _
竄.例 mtLiLUL 於酐醇2 ,:彳-[(N * N ’ — 1 * 1 ’ —（3 ’ ·-(羥基亞甲基）-己烷）-雙 -(3,3，-Βί(跺基）]—呋哺-1，4-二酮（0.18克，〇.41笔莫耳） 於無水二氯甲烷（10毫升）中之經攪拌溶液，於氮下加三 乙胺（0.10克*丨.06毫莫耳）及甲磺醱氣（0.11克，〇,98 牽莫耳）。所得溶液於室溫襁拌30分。溶辦真空除去。瘦 留物溶於10奄升無水二甲基!甲皤胺·接著加,®氮化納（ 0 . 26克，4 . 1毫莫耳）。反懕混合物於5〇t：、氮下加熱 1 , 5小時。冷卻之反懕渴合物於〇 . 2H HC丨及乙酸乙醋之間 分配。合併之有櫬抽提物於MsSCU上'乾燥、過據並蒸發得 185毫克蠱氮化物*其直接用於下一反應。將粗麯氮化物 於氮下溶於二甲基甲醯胺（3萆升）*加1,1,1,3,3,3 -六 甲基二矽烷^胺（1.25克*>7.75毫荑耳）及甲酵（0.12克 ，3 . 8 7菊莫耳）。反應抱於5 0 〇加熱。1 2小時後》反應物 -97- 本紙张尺度遙用中®國家梂準（CNS > Μ规格（210.X297公釐） --------, —裝------訂-----f 線 *'(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / ,- 425 3 97 A7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印袋 B7 五、發明説明（95 ) 冷卻* Μ乙酸乙酯稀釋，以水、2 N H C 1冼。水洗液Μ乙_ 乙酷（3 X 5 0奄升）回洗。合併之有機層於M S S ΰ &上乾煉 、過濾並蒸發得懸氮化物醯_亞胺，3 , 4 - [ ( N , N f - 1 , 1 ’ -( 3 ''-盤氯基亞甲基）-己烷）-雙-(3 , 3 ’ - Είί Π朵基）]-丨Η -丨牡咯 -2 , 5 -二_ (〗.7 5毫克）為紫色固體。產物於R a i n i η Dynamex K-60 C13管柱（21.4X2&0犟米）上甩線性梯度 自80 5 Λ (O.U TFA及5¾乙腈（於水中））至100¾ B (纯乙 腈）於6 0分内Μ 1 5奄升/分曆析，得純化之3 , 4 - [ ( M , - l , 1 ’ -（ 3 ' | - 键 氮基 亞甲基 ） - 己烷 ） - 雙 - (3 , 3 · - 吲哚基 ） J -1 Η -吡咯-2，5 -二酮（以 5 7 總產率）。M S。N M R。 氮化物 > 3 , 4 - [ (Ν , ίί· - 1 , 1 ’ - (3 ’ ’-鏈氮基亞甲碁）-己烷）-雙3 , 3’ -吲哚基）]-1 Η -吡咯-2 , 5 -二_ ( 0 . 1克， 0 . 2 1奄莫耳）於乙酸乙酯（1 5毫升）及乙酵（5毫升）中 之溶液加啉達（L i n d 1 a「、）觸媒（0 . 1克）。反應渴合物 於氫（1 ATM)下、室溫攪拌。1 2小時後，藉過濾除去觸媒 ，濾莜輿空濃縮。藉製備性逆相HPLC於Ra,Uin Dynaraax R - S 0 C 1 8 ( 2 1，4 x 2 5 0毫肷）上 > 用線性梯，度8 (U A ( 0· U TFA及5¾乙睛（於水中））至100% B (純乙膊）於60 分内以15毫升/分純化，得一趿胺為TFA鹽，3, 4-[ (N , N ' - 1，1 ’ - (3 ’ ’-胺基亞甲基）-己垸）-雙-(3 , 3 '-吲跺基）] -1H -吡咯-2,5 -二銅三氣乙酸鹽，為固體（80毫克）（產率 63%卜 MS 〇 1 NMfMde、_) <?0.77-』.73(m, 1H), l.O-l.lU, 1H), 1,27-1.34( m, 1H), 1.43U, 1H), 1,52-1.56U, "98- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425397 A7 B7五、發明説明（％ ) 4丨"， 1 . 60-1 .68 (m * 1 H : 丨，1 .90 ~ 1 , 94 Cm, 1H). 3 ‘ 17- 3 . 2 1 U， 1H) ,3 .35 , 3 . .38( in, 1H) ,3.64-3.67 (ra ,1 H), 3.75 ~ 3 . 82 (ra ,2H), 6 . t Π - 8 .72 (in , 4H), 6.824 (d ,J =16 Η ?., 2H) .6. 936 (t, J = 8.31 Hz (2H) , 7 .3 9 7 C t > J = 7 .83 Hz, 2H) ,9. 3 (s ,1H )° 1 3C NMR { d e 丙 m ) δ 26 , 0 , 28 . 0 , 32 .1 , 35 .4 » 40 . 8 ,4 1.0, 4 1 • 1， 45 , .1 , 45 . 8 , 50 . 9 , 105.1 » 105 -2, 110. 8 , 111.0, 121 .24 t 121. 29 . 122.7, 122 .9 > 123. 0 , 128 . 4， 1 28 . 6, 131 .5 , 132.0,. 134.0, 1 34 , 1 , 136. a, 137. 1 , 172. 6 , 172 .7 , 192.5 « Η
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 贾例3 4 /3.4-1~(^’-1.1’-(^'、（^-笮胺某1砑甲某）-幵烷）-蟀-(3 . 3 ’ - fl屯哚基）1- 1 Η -吡眩-2 . 5 -二_三氤乙秘IS於一級胺* 3,4-[(^’-1，1’-(3’\胺基亞甲基）-己烷 )-雙-(3,3’-吲哚基）]-1卜吡咯-2,5-二_(40毫克> 0 . 0 5毫莫耳）於無水TH F ( 2毫升）中之經播拌溶液，於氮 下加苯醛（'9. 39毫克* 0 . 莫耳）。30分後 > 加三乙醸 氧基硼氫化納（1 8 . 7 5毫克，0 . 0 8毫箅耳）。携泮1小時 --------1裝------訂-----^ ,線 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / / -99- 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4规格（210 X 297公* ) Α7 Β7 五、發明説明（97 ) 後 > 反應溜合物以水稀釋並Μ乙酸乙醋（3 X 2 5奄升）抽 。合併之有機抽提物於MsS上乾燥、過滤並真空濃縮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 靖逆 相 Η [) L C 於 1? a ini n D y n a m a x R -60 Cl 8 管 柱 ( 2 1 . 4 x 250 鸯 米）上， 用線性 梯度 8 0% A ( 0.1¾ T F A 及 5 %乙腈（ 於水 中 )J g 1 003； B (純 乙_ )於 60分内 Μ 15 m 升 /分纯化 ，得 兩 不同之單 苄基化 合物 部分 、3 ，4.- [ (N , N， -1 ,1 '-( 3 ''- (N -苄胺 基） 亞 甲* )-己烷） -雙 -(3 > 3、 吲 哚 基）] -1 H - 吡 咯-2 , 5-- (1 6奄克）（66¾ 產 率） 及 二苄胺基 化合 物 • 3,4 -[(U '-1 ,1 r - (3 ’ - -H , N -二 苄胺1 ί ) 亞甲基 )-己 烷 )—雙― (3, 3 '- 吲哚菡） j ΊΗ -吡 咯- 2 ,5- 二 m (7奄克 )(20% 產率） 0 MS。 TH NMR (d a 丙嗣u ；1 . 1 - 1 . 3 (in , 1 H ), 1.5- 1 , 6( m » 1 Η ), 1,71 -1 .77 (m ,1 Η) > 1 . 93-2 .20( 1 , 3H) y 2 . 5 (in, 1Η) t 3.1- 3 . 2 (to ., no > 3 .37 -3.41 (m, 1H), 4 .13 (t » J = 5 . 1 Η z ,2 Η )， 4 . 28 (t, J 二 5,1 Hz, 2H ) ，4 .3δ (d t J = 3 · 6 Hz, 2Η), 7 .13-7 .24 (m， 4H ),7 • 3:5 (d , J = 25 (H z, * 2H ), 7.39 -.7 .5 1 ( m ,7 H ), 7 . 89-7 .9 6 ( m , 2H) » 9 ‘ 7 6 (s ,1H) ° 13C HMR ( ds 丙 酮） δ 25 . 6 ,27 .3 , 32 1， 32 .9 .44.7 , 45.4 y 50.1, 52 .2, 105.0, 105 丄 1 10 .S， 1 11 .1 , 121 . 2, 121 . 3 , 122 .8 , 122 .9 , 123 :1， 128 .5 t 130.3, 13 1 . z, 131 . 3 , 132 .〇 , 132 .4， 133 .7 , 134 .0 t 136.8, 137. 〇， 172. 5 , 172 .6 c 1 -100- 本紙張Λ度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公瘦) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 425 3 97 A7 B7五 '發明説明（98 ) Ή
貫例35 _ 3 . 4 - Π N . Ν ’ - 1 . 1 ’ - (.V ’ - ( Ν · Ν -二笮胺某）邸甲某）R 烷） ，--(3 , _V - D4i 跺某）]-1 Η - tft 瞄-2 . 5 -二 _ 三親乙辩舖 以類似實例3 4之方法製備3 , 4 - [ (Η , Ν ’ - 1 , 1 ’ - (3 ’ ’ - ( Ν , Ν -二苄胺基）亞甲基）己烷）-雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 Η -吡 咯-2 , 5 -二酮。M S。 1 NMR (d3 丙酮）5 0.2-0.3U，1Η), 0.6-0.9U, 4Η) ,1.2-1.3(!π, 1Η), 1.50(d, J = 5.4 Hz, 2 Η), 2.27(^, 1H), 3.3~3.8(ra, 8 Η), 6.6-6.θ(ια, 18Η). 7.35(dd, J = 7.5 Hz, <1 = 24.9 Hz, 2Η), 9.1(s, 1Η)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
實例3 6 r (R ) - 3 4 -「（ N . N ’ - 1 . 1 1 - Π ’ Lr U -肿嗞 E 宝基）审某）-R 烷 )-獰-(-盹跺某）1 - 1 Η -吡鸱-?. · 5 -二酮铺醸棟 -101 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公羡） 丨裝------訂-----f ~- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f 4 2 5 ^97 at B7五、發明説明（99) 將甲磺 _ 醋，（R ) - 3 , 4 - [ (Η , N · - 1 , 1 ' - ( 3 -(甲磺醯氧基 )亞甲基）己烷）-雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 Η -吡咯-2，5 -二嗣 (202奄克）及吡咯啶（1 . 5牽升）於THF (15奄升）中之 經Μ拌混含物於50 υ加熱至TLC指示起始物質已淌耗（1 6 小時）。加S t 0 A c (3 0毫升）。有機相Κ 1 0毫升部分之5 Ϊ H a H C 0 3、水及鹽水洗。濃縮得深紅z色殘留物，將其K製備 性丨! P L C ( W a t e r s 逆相，0 . 1 % Τ Ρ Α 及 5 % C Η 3 C Ν (水中）-100¾ CUK 梯度）溶離得純（R)-3.4-[(N，N’-l，l’-( 3 ’ 1 - N -吡咯啶基亞甲基）-己烷）-雙-(3 , 3 ’ - G?(哚基）]-1卜 吡咯-2 , 5 -二_為其TF Λ鹽。以同一方式轉化成H C卜鹽得 (1〇-3,4-[(^'-1,1'-(3’’1-吡咯啶基亞甲基）~己烷）-雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 Η -吡咯-2 , 5 -二麵_酸鹽（4 2毫克） 為淡紅色固體。M . P t · 2 2 0 'C (分解）。H R MS對 C31H33rU〇2 之計算值[MM]: 493.2604 。實測值： 493 _ 2605。 (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η
實洌37 3 · 4 -「d Ν ’ - 1 1 | - ί V 1 -审 Μ 某亞申某）-R 烷）-獰 4 2 3 - 盹哚某）1 - 1 Η -吡胳-? · 5 -二酮 -1 〇 2 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐) 卜 4 25 3 9 .7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（1 00) 將3 , 4 - ί ( N , N ’ - 1 , 1 ’ - ( 3 ' ’ -第三丁基二苯矽烷氧基亞甲 基）-己烷）-雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 (甲基）-吡咯-2 , 5 -二酮 (1 · 2 5克》丨.8丨毫莫耳）於TH F ( 2 0毫升）中之溶液Κ氟化 四正丁銨於TH F中之溶液（1 Μ * 2 . 0牽升，2 . 0毫莫耳）處 理。混合物於2 5 T:攪伴1小時，反應混合物以1 Η H C 1 ( 5 鸯升）中止反應並Μ E t 0 A c ( 7 5奄升J稀釋，以水及鹽水洗 後，有機曆乾燥（M s S CU )竑濃縮。殘留物藉快速層析法於 矽膠上純化* Κ 3 - 5甲醇（於TH F /己烷（1 : 1 )中）溶離， 得醇，3 , 4 - [ ( Ν , Μ ’ - 1，1 ’ - ( 3 ’ ’-羥基亞甲基）-己烷）-雙 -(3，3 ’ -吲哚基）j - 1 (甲基）-吡咯-2 , 5 -二酮，5 0 ΰ奄克 (6 2 it；)為紫色固賵。此物k直接甩於下一步驟。於含上面 之醇（28 5遒克，0 . 63窀與耳）及47¾四氟硼酸（170奄 克，0 . 9 5毫莫耳）於dC 1 2 U毫升）中之水溶液之經攪 拌溶疲 > 於0 下於5分内滴加三甲矽烷基重氮甲烷溶液 (A 1 d r i c h，2 · 0 Μ己烷，0 . 4 7牽升，0 . 9 5毫莫耳）。所得 混合物於（Π〕 1拌2小時再於2 5 t： 4小時t。反應混合物之 TLC分析指示大量之未反應起始物質。冷卻混合物並加另 外相等垦之四氣硼酸三甲矽烷基重氮甲垸〇混合物於0 °〇 携拌2小時•再於25υ 6小時並以CH2CU ( 20¾升）稀釋 再Μ 2N HC丨（10毫升）及水（10毫升’）洗。乾燦（MsSOO 有機層►濃縮。殘留物載於3 " X 3 " S#膠管柱上並以 □ 2(：12溶離得甲基醚，3,4-[(Ν,ίΤ-1,1'-(3’’-甲氧基亞 甲基卜己烷），雙-(3，3 ’ -蚓哚基）]-1 (甲基）-吡咯-2 , 5 -二 嗣，1 1 4毫克* ( 3 9 X )為紅紫色固體，H_. P t , 2 3 4 - 2 3 6它 -103- 本紙張尺度逍用中國國家標準（cm) a4規格（2丨οχ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '線 425 3 97 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 _ . __ B7 五、發明説明（1〇1 ) ° NMR <> H R M S 對 C a s Η 2 〇 N 3 ϋ a 之計算值：4 S 7，2 2 Q 3。赏測值： 467.2210 〇 將3，4 - [ (Μ , Ν，- 1，1 ’ - (3，’ -甲氧基亞甲基）-己烷）-雙-( 3 , ΠΙ哚基）]-1 (甲蕋卜吡咯-2 , 5 -二酮（1 1 〇毫克， 0.24 3奄舆耳）及5«1(：(3丨1(8毫升），於15奄升£!;0!1(含1奄 升T H F )中之混合物於9 〇 Τ：下加熱2 4小時《減壓下除去大部 分乙醇後，混合物以6 N H C 1酸化成出1再以c丨彳iC U〔 3 X 1 5奄升）油。合併之有機油提物以稀N a H c 0 3水溶液及水 洗並於無水M s S 0 4上乾煉。真空除去溶媒後，將粗產物殺 於2 ” X 2 ”之矽膠管柱上並以C Η 2 C U溶離得酐，其直接用於 下一反應。 於上面之酐（？6毫克，.0.17毫莫耳）於DMF (1.5毫升） 中之溶液，加1,1，1,3,3,3 -六甲基二矽垸基胺（〇.75奄升 »3.34毫奠耳）及（：丨13(^(0_07毫升，1.67奄莫耳）之已預 先混合5分之溶液。反應混合物於2 5 t：檷并1小時再於 5 Ot加熱20小時，於TLC分*析上顯示反應已芫全。將冷卻 之反應混合物如前述逐步處理（EtOAc)。粗產物藉快速曆 析法於矽膠上純化（CH2Cl2-4% EtOAc(於CH2CU中）*梯 度溶離）得42牽克（55¾) 3,4-[(^-1,1'-(3，’-甲氧基 亞甲基）-己烷）-雙-(3,3’-114丨哚基）]-1«-吡咯-2,5-二嗣為 暗紅色画體。自丙嗣-水重結晶得28笔克分析上為純之 3,4-[4.択’-1,1'-(3’’-甲氧基亞甲基）-己烷）-雙-(3,3' -吲哚基））-ΙΗ-吡咯-2, 5-二嗣為紅紫色固體* Pt . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝------訂-----^ —線 -104-本纸張X度逋用中困國家梯率（CNS > A4規格（210X297公釐） ί- 4253 9 7 at B7 五、發明说明（似） 272-274 t：。 對C2aUs〇:i(〇.丨Ha0)之分析計筲® : c , 73 . 86 ; Η , 6 . 02 ; N,9·23。-實測值；C »7 3.51; Η ,5.92; ΙΊ,8.99。
經濟部中央標隼局*；工消費合作社印製 實例3S •Ί . 4 - ί ( N . ?r ~ 1，厂-(3 ’ ’ -(乙醯氧-¾ ) ¢5 甲甚卜 Α 烷）-雙-_ Q 3 ’ -盹 E朵某 Π - 1 H -m.咯二U二二翮 將乙酸酐（〇.064毫升’0.68毫莫耳）加至酐，2,3-[ (^’-1,1’-(3，’-(羥亞甲基）-己烷）-雙-(3*3’-吲哚基） -呋喃-U 4-二酮U.49毫克> 0,34¾莫，耳），4-二甲胺 基吡啶（27奄克，0.22奄蓂耳）、吡啶（0,75毫升）及 / T H F ( 1 . 5毫升〉之經攪伴混合物。没應琨合物於2 5 、 Ν 2下攪伴1 6小時。混合物M S t 〇 A cr (2 0鸯升）稀釋並以2 Ν HC1 (2父10毫升）及水（2X10鸯升）洗並於無水MsSCU 上乾煉。減Μ下蒸發溶媒後f藉ί窗析法於矽膠之短管柱上 純化*以CH2C U溶離得0-乙酸醏酐，2 , 3- [ (Ν , Ν ’-U 1 ·-( 3'’-(乙醯^基亞甲基）-己综）-雙-(3,3’^丨哚基）-呋喃 -1,4-二酮，111 牽克，（58¾)為紫色画體。M. Pt, 252 — -10 5- 本紙張尺度適用宁國國家橾率（CNS )A4说格（210X297公釐} I Kn i i. J ^^^1 1 i ^^^1 I ---·i -- -I » !n ( 0¾. Ί^Λ^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 广 厂 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 425 3 97 atB7五、發明説明（1ϋ5) 25 4 D 於Ο -乙酸酯酐，2 , 3 - [ ( N , fT - 1 · 1 ' - ( 3 -(乙·氧基亞 甲基）-己烷卜雙-(3，3 '-吲哚基）]~呋喃-1 , 4 -二_ (1 0 3毫 克，0 · 22奄莫耳）於D MF ( 2鸯升）中之經攔拌溶液中加含 1 , 1，1 , 3 , 3 , 3 -六甲基二矽烷基胺（0 . 4 8毫升> 2 . 2鸯莫耳 )及CH3〇H ( 0.0 4 3¾升，1.1奄莫，耳）之已預先混合5分 鐘之溶莜。反腱混合物如前述逐步處理（E t 0 A c:)，並藉由 快速曆析法於矽膠上將粗產物純化（梯度溶離：（：《2(：丨2-5 Si E t ϋ A c〔於C H 2 C U中））得0 -乙醏基馬來醯亞胺* 3 , 4 -[ (Ν,Ν’-1,1 ’-(3’’-(乙醯氧基）亞甲基）-己烷）-雙-(3, 3 ’ -吲哚基）]-丨Η -吡咯-2 , 5 -二_，7 4奄克（7 2 3ί)為深紅色 固體，其藉由TLC (dC U)顯示為均一。自丙爾-水中重 結晶得標題化合物為紅色固體。M , P t . 2 5 0 - 2 5 2 T:。 對C2〇U3〇4(0.1 H20)之分析計算值： C’72.06; H.5.67; N，8.69。. 實測值：C,7 ΐ.7 2 ; Η ,5.6 7 ; N，8·29。 ； 下面化合物以類似於所述•赏钾之方式製備,並進一步說明 本發明化合物。於下面實例中 > 藉由N MR、MS及/或元素 分析證質結構。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1裝-- T___ 、τI n . 丨線
-106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS·) A4規格（210X297公釐） ii. 425 A7 B7 五、發明説明（104) 筲例____K_ 3 9 - Η H C ⑻ 0 C H 2(C 5 Η 6 ) 40 -N(CH3)2- HCl Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標車局—工消費合作社印製 ί R ) - 3 · 4，Κ Ν . Ν ’ - 1 · 1 ’ - LV ’ - ( Ν.Ν -二 ίΡ 胳某）亞 φ 某）-R 烷）-啤-LU ’ - 11¾跺某）丨-1 Η -吡咯j 5 -二嗣翊秘晡 將甲磺酸酐（9 4奄克* 0· 5 4鸯莫耳）於1 0分内0 T)下加 至對掌性醇，U ) - 3 , 4 - [ ( N , fT - 1 , 1 ' - (3 ’ '-（羥基）亞甲基 )-己烷）-雙-(3,3’-吲哚基）]-19-吡咯-2,,5-二_(200牽' 克，0_. 4 5奄舆耳）及吡啶f 0 . 1 1毫升，1 . 3 5毫莫耳）於 CH2C1 2 ( 5奄升）中之經攪拌溶液。反應混合物於25 t；搜 拌4小時。加C H 2 C 1 2 ( 2 0毫升），混合物以1 0奄升部分之 3% HC1、水及鹽水洗，並於無水上乾燥。真空除去 溶媒留下粗甲磺酸醇（205毫克），其藉由TLC (1¾甲醇 (於CH3C13中））顯示為均一。此物質直接繼續用於下一步 驟。 於上面甲磺酸醏（ 20 5毫克）於10牽升THF中之溶液， -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2S»7公釐） ' —士民______丁____ 0¾. .-·* -線 425397 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 B7五、發明説明（1G5) 加40 %二甲胺水溶液（2毫升）*反應混合物於5 0 t加熱 36小時。減壓下除去THF ，加CH2C U ( 20毫升）1Γ殘留物 。混合物以5 % N a H C 0 3水溶菽、水及鹽水洗 > 並於無水 MsS〇4 上乾燥。濃縮得粗（R)-3, 4 - [ (Ν，Ν’ Μ , 1 ’ -（3 ’ ’，（ Ν , Ν -二甲胺基）亞甲基）-己烷）-雙-(3，3 '-吲哚基）]-1卜 吡咯-2，5 -二嗣（1 5 8鸯克）為紅浥固體，其藉由製備性 HPLCtWaters逆相，0.1¾ TFA及 5% CHuCtU於水中）-100¾ CH3CN梯度）純化，得肢-ΤΡΛ鹽，其溶於CH2Cli中並以稀 Κ0Η水溶液轉化成自由態碱。有機相於Mg S0 4上乾燦後（ 1 5分）*蒸發溶媒►將自由態胺（S 0奄克）溶於1 : 1甲醇 / T H F ( 5犖升）中，冷卻至0 ΐ:(於N 2下）並Μ無水1 N H C丨（於驗中）慢慢酸化至出4 - 5 (外在濕出紙）。過濾沈 澱之鹽並以無水継於大氣下洗再於CaS04上真空乾燥過 夜。得二甲胺-H C 丨鹽，（R ) - 3 , 4 - [ ( N , N ' - 1 , 1 ' - ( 3 ’ ’ - (N，N -二甲胺）亞甲基）-己烷）-雙-〔3 , 3 ’ -吲哚基）]-1. Η -吡咯 -2 , 5 -二嗣鹽酸鹽（4 3毫克）為淡紅色固釋，Μ · P t . 2 3 0 t:(分解）。MS。 f 1 NMR (300 MHz,丙_-(^)0,9-3.5(111,7 9),3.20-3.42(11, 8H)( 4.05-4.18(^, 4H), 7 . 0 2 - 7 . 8 0 (in, 10H), 10.94 (s，1H)。 ' 質洌40s (S ) - :¾ ‘ 4 -「（ N · N ’ - 1 · 1 1 ( r - U · N -二頃胺）讶田某）-R 烷 )-轡-(3 —V -肿跺某Π - 1 H，吡咙-2 . 5 -二酣執Sg鞠 將如同對製餚茛例4 0 r所述方法 > 自醇> (S ) - 3 , 4 -[( ^ 1 0 8 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中菌固家操準（CMS ) A4规格（210X291?公釐） 425397 A7 B7 五、發明説明（106) N , N ’ - 1 , 1 ’ - (3 ’ ’ -羥基亞甲基）-己烷）-雙-(3 , 3 '-时丨哚基） J -丨Η -吡咯-2 , 5 -二__由形成甲磺酸醋及Μ二甲胺置換Μ 2 7 % 總產率製備（9 0 鸯克）（S) - 3，4 - [ ( Ν,Ν ’ - 1，1 | - ( 3 ’ ’ -(N , N -二甲肢）S甲基）-己烷卜雙-(3，3 ’ -吲哚基）]-1 Η -吡 咯-2，5 -二_鹽酸鹽。Μ汶。IMR ( ds DMS0) 0. 9 2 (s 大，1 -Η) , 1 . 35 (s 大.1Η), 1 ‘ 6 0 U 大，2 Η ) , 1 . 8 5 (s 大，1 Η ) , 2 · 3 7 - 2 . 4 2 U , 2 Η ) ,2 . 9 1 - 3 . 0 5 (ία, 2 Η ) , 4 . 1 3 (s 大，2 Η ) , 4 . 2 3 (s 大，2 Η ) ,7.11-7.23(m, 4Η), 7,34(d, J=20 Hz, 2H). ?.50(dd ,,1 = 8.1 Hz, J = 12.6 Hz, 2H), 7.79(d( J = 8 Hz, 2H)( 9 · 9 2 (s 大，1 H )， 1 0 . 9 8 ( s , 1 H )。
H
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 . 4 - I ( N · fT - 1 . 1 1 - LV 1，（ N -眯啤）亞珥某）-R 谠）-獰-m -盹瞄某）1 - 1 Η - ft 咯-2 . 5 -二麵 1 將甲磺醯氯（ 0.0 25毫升> 0.32毫輿：耳）於25¾、N2下 滴加至含3,4-[(^1,『-1,1’-(3"-(羥基）匪甲基）-己烷） -雙-(3 , 3 ’ -蚓哚基）]-1 Η -吡篇-2,5-二_ (100 毫克， 0.23牽莫耳）及三乙胺（0.05毫升* 0.36¾莫耳）於無水 -1 0 9 - 本紙张尺度速用中國國家揉车（CNS ) A4現格（210X297公釐） 4 2 5 3 9 7 A7 B7 經濟部中央檫隼局員工消f合作社印装 五、發明説明（107) (:η α3中之經攪拌溶液。攪伴2〇分後，反應混合物以 C H C 1 3 U 5嚿升）稀釋，以水、鹽水洗，乾煉、過滹並濃縮 。紅色殘留物藉層析法於矽膠之短管柱上純化，以CHC丨3 溶離，接著Μ10% Et(Uc (於CHCU中）溶離得3.4-UN, U，1 ' - (3 ’ '-甲磺醢氧基亞甲基）-己烷）-雙-(3 > 3 ’ -吲哚 基）j ~ 1 Η -吡咯-2 , 5 -二酮，5 3牽克為紅色固體，其藉由 TU ( 5¾ EtOAc (於 CH2CU中））顯示為均一。於 3,4- [ (Ν, Η ^ 1，1 ’ - (3’ ’-甲磺醸氧基）亞甲基）-己烷卜雙· - (3 t 3 * -吲 哚基）j - 1 Η -吡咯-2 , 5 -二酮（49毫克，0 . 0 9 5奄舆耳）於 D M F ( 〇 . 7 5窀升）中之經播拌溶液，於Ν2下滴加咪唑之納鹽 於DMF1中之溶液（籀由加60¾ HaH U· 7奄克》〇 · 22毫莫耳 )至眯唑（16奄克，0 . 24毫莫耳）於DMP ( 0 . 5奄升）中之 溶液）。反應混合物於25 I；下攪伴1 5分，再於50 υ加熱 3 〇分。反應混合物Μ 2 5奄升C H 2C ) 2 (含3 5ί甲酵）稀釋。混 合物以1 0奄升部分之水及鹽水洗並於無水N a a S 0 4上乾燋。 減壓下蒸發溶媒後，粗產物我於3” X 3"之，砂膠管柱上，以' CH2CU溶離接著以5¾甲醇於CH2C12中，含/U三乙胺）溶 離得3,4-[(^(川’-1,1’-(3''-(}^-咪唑）亞甲基）-己烷）-雙 -(3,3'-吲哚基）]-1卜吡咯-2,5-二酮，21.5鼍克（46%)為 紅色固體。將此物質以逆相HPLC (撖度溶離，5% ChCN ( 於水中含O.U TFA-CHsCN)溶離得分析上為鈍之3,4-[( N,-咪唑）亞甲基），己烷）-雙- (3,3’-B?( 哚基）]-1 Η -吡咯-2 , 5 -二_ U 2 . 4毫克）為紅色固體· M_. Pt. 26 卜 26SC。NMR。HRMS 對 C3〇H27fU02之計算值 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂 線 本紙張尺度遑用中國國家橾隼（CNS > A4规格（210X297公釐> 卜 4 25? 97 Λ7 B7五、發明説明G 08) [Μ + 1」：4 9 0 . 2 2 4 4。實測值：4 Q Q · 2 2 4 2。下面化合物以類似於本文所述之貫例製備並進一步說明 本狻明化含物。於下面啻例中，藉由NMR .、MS及/或元素 分析確認化合物結構。
η|Κ2〇-*^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標準局員工消費合作社印装 踅例 η nl O' R 42 3 3 CH H 43 2 2 CH H 44 3 4 CH H 45 3 3 CH NH2 46 3 3 CH NHCOCH3 47 3 3 CH NHCH2C6H5 48 3 3 C .卜OCH2CH2O-) 49 3 3 C =〇 Η °y> Cc zO i 實例50 -ill- 本紙張尺度適用t國國家梯丰（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 裝------訂-----^ —線 425 3 97 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印裝
五、發明説明（109 )•3 · 4 - I ( M j 1 -彳 Γ -(丙某硫内基）二--(3 , 3 ·-蚓瞄某）1 - 1 η - ^ us. m 於N - 〇乙_氧丙基）-㈣11朵（1 〇 2克' 〇 . 47 ·莫耳）之0 Ό 經攪拌無水（:Η 2 C 1 2 (丨· 〇升）溶衩中滴加草醯氯（4 3 , 0 4 爱升，0.494奠耳* 當量）。15分後’除去冰浴。令 反應混合物溫至周_溫度竑攪拌3 /、時。真空除去揮發性 物得紫紅色固體，其於Ν2下再溶於無水CH 2C U ( 1 . 0升） 中。伴隨刺烈播伴’加N _第三丁氧激基_阿晚-3 —乙酸（ 129.25克* 〇 . 47興耳），接著快速加三乙胺（13〇 . 6黾升 ，0.941?耳，2當垦）π 16小時後，灑縮反應物並餚快速 管柱層析法純化，Κ 3 : 1己院/乙酸乙酯溶離。濃縮主要 之有色部分禅酐（丨〇 1克’ 4 〇 %產率）2 - [1 - (3 -乙藤氧丙基 )-3叫丨彳丨哚基]-3 - [ 1 -第三丁氧羰基-3 -吲哚基]-呋哺 -1 , 4 -二酮為紅色結晶性固體。M S。 於經Β 0 C保護之酐（7 . 4克，丨4毫莫耳）中加含乙硫醇 (1奄升* 14毫舆耳）之三氣乙酸（27毫(升，3 5 0奄莫耳 )並报拌。1小時後•反膠混合物於CH 2C U.與飽和 NaHC03之間分配。有檄曆以鹽水洗，於Na2S〇4上乾燥並過 滹。滤液湄縮得粗脫封阻之酐為紅色半固體。殘留物應用 於二氧化矽之短滤墊.以己烷再以Cfuc 1 2洗。自二氧化矽 以乙酸乙酯溶離色帶並真空乾燥得純化之脫封阻之酐’ 2 - [ 1 -(乙醯氧丙基）-3 -吲哚基]-3 - ( 3 -吲tl朵基）-呋哺 -1 , 4-二酮（5 . 7克，95¾產率）為紅色固體。MS。 ^ 於脫封阻之酐（3.0克，7毫莫耳）之纆携拌無水DMF -112- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） m· 41^1 nd ^in m f^i 1^1 w -. Mm IT -I ^^^1 —iL. *1 <s^* ,. 0¾ -V* ~7 Λ^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ‘4 25 3 97 a? Β7 五、發明説明（110) (125毫升）溶液中，於室溫下加NaH ( 420¾克> 1〇 . 5毫 舆耳，S 0 ίϊ (於碼油中））》立刻觀察顔色變化由亮橙色至紫 色。3 0分後，快速加3當Μ乙酸3 -溴丙酯。度應物加熱至 7 5 ‘C >慢慢地回至澄色。6小時後，真空除去D M F 。.將殘 留物應闬於快速二氧化矽層析法管柱*以3 : 2己烷/乙酸 乙酯溶離。收集主要之紅色色帶^除去溶媒得烷基化酐* 2 , 3 -雙[1 - ( 3 -乙醯氧丙* ) - 3 -吲哚基.]-呋喃-1 . 4 -二嗣（ 1 . 32克，3Μ)為紅色固體。MS。 將2 , 3 -雙[1 - ( 3 -乙豳氧丙基）-3 -吲fl朵基卜呋嗝-1 , 4 -二 嗣（1 . 3 2克，2 . 5 2爱箅耳）懋浮於無水乙醇（1 2 5奄升） 並搁拌再以5 Μ K 0 Η ( 1 2 5奄升）處理。攪拌〗6小時後，濃 縮反應混合物至1 2 S亳升。殘留物慢慢钹化（5 N H C丨）至紅 色固體沈澱。遇嫌沈澱劑並真空下於S 0 t：乾煉*得酵酐 1 . 1克（99¾)為紅色粉末。 將酵酐> (1 . 1克，2 . 47毫莫耳）於大氣下溶於無 水1) M F ( 3 0鸯升）並攪拌。加1 , 1 , 1 , 3，3 , 3 _(六甲基二砂烷基 胺（5 . 22·升，24. 7鸯炱耳'，1〇當量）及甲..醇（〇· 50毫升 ，12.4毫舆耳，5當量）之預先混合溶液。令反懕物於室 溫攪拌1 6小時。真空除去D MF 。於此殘留物加丙嗣（1 0〇 毫升）及過量CsF (約500毫克）。揀沣4小時後*濃縮反 應物。殘留物於乙酸乙醋與水間分配。有機層KIN HC〖（ 5x)、鹽水（2x)洗，於HazS〇4上乾燃並過濾。溏液滬縮 得雙吲哚基馬來豳亞胺* 3 Μ -雙[1 - ( 3 -羥丙基）-3 -吲哚基 ]-1 Η -吡咯-2,5 -二酮· 1.0克（9U產率）為紅色粉末。 -113- 本紙張尺度逋用中國S家#準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------—裝------訂------線 .(請先5a讀背面之注意事項再填寫本页) , - 經濟部中央標隼扃員工消費合作社印製 4 2 5 3 c —， a7 B7五、發明説明（111 ) 於兩步驟總產率為90%。MS。 將3、4 -雙U - (3 -羥丙基）-3 -吲哚棊]-1 Η -吡咯-2 , 5 -二酮 〔1 . 0克> 2 . 25奄莫耳）於周溫、Ν 2下溶於無水C H 2C U ( 2 5 0奄升）《將C B r 4 ( 2 , 0 9克* 6 . 3毫莫耳，2.8當量） 及三苯基膦（2 . 8 3克，1 0 . 8鼍莫耳，4 . 8當量）.一起加至 反應瓶中。令混合物规泮1 6小時^粗反應混合物濃縮並藉 矽膠快速管柱層析法純化，Μ 7 : 3己烷/乙酸乙酯溶離。 溶離之所須產物為一主耍之紅色色帶。自此部分除去溶媒 得二溴基化合物，3，4 -雙[1 - ( 3 -溴丙基）-3 -吲 吡咯-2 . 5 -二嗣8 7 6毫克（6 8名產率）為紅色粉末。 將二溴基化合物（4 7 . 3毫克，0 . 0 8 4奄莫耳）於周溫下 溶於丙銅並加1拌。加過I九水合硫化納（2 2 9奄克> 0 . 95奄莫耳，11 . 3當量）。將均一混合物擁伴過夜。再真 空除去丙嗣。殘留物於水與C H 1 2間分配。有機層以鹽水 洗*於N a 2 S 0 4上乾燥並濃縮得3 5 . 5毫克（9 4 3S產率）標題 產物為紅橙色固體。MS , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 · 4 -「（ N N - 1 1 ' - (.V ’ -(揮某）邸申某）戊烷）-嚀-( -114- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 425397 B7 五、發明説明（112) 3 u -二· 將1, 5 -二_ - 3 -(第三丁基二笨矽烷氧基亞甲基卜戊垸（ 7 . 3兒f U鸯莫耳）及雙-(3 , 3，-吲B朵基）j _〗(H ) _吡咯 -2,5-二酮（4·21克，12奄箅耳）之無水jDMF(35毫升）溶 鞔，於48小時内經由注射泵於551、L下加至Cs2C〇3 ( 1 6 . 0 S克，4 9 · 3奄舆耳）於無水^升）中之懋浮液並 劇烈榥伴。呙2小時後，反應混合物輿空濃縮*殘留物溶 於C H 2 C 1 2，以1 N H C 1、髖水洗.乾爍並真空灑縮得紫色油 。將此油通過二氧化砂激塞以4 : 1己烷/乙酸乙酯溶離。 溶離液濃縮得巨環' 3 , 4 - [ (Η , Η，- 1，1，- (3，’ (第三丁甚二 苯矽烷氧亞甲基）戊基）-i - (3 , 3，-吲哚基）J - 1 (甲甚）—吡 咯-2，5 -二_，4 · 5克（5 5 S：產率）為紫紅色固體。 於3,4-[(?(,^，-1，1’-(3，.-(第三丁基二苯矽烷氧亞甲基 )戊基）-雙-(3,3，-吲哚基）]-1(甲基）-吡咯~2,5—二嗣（ 4.2克U鸯莫耳）〇之乙醇（300遨升）卷浮液中加 5N K0H ( 300毫升）反應物迴流（86 t： ) 48*小時並视拌’冷 卻至室溫，真空除去乙醇。，濃縮物以5N HC 1. ( 325笔升） 酸化至出1 *以乙酸乙醋抽•以鹽水（2x )洗、·乾燦並 '濃縮 得酐，SM-UN.N’-l.lO，，-(羥亞甲基）戊院卜雙_ (3,3，-矧哚基）]-呋喃-2,5-二酮2.6*克（1〇〇%產率）為 殘留物。 於酐，3 , 4 - [ ( N , H - 1 , 1，-〔 3 ‘ * -(羥亞甲基）戊基）_雙 -(3,3'-(^ί哚基）]，呋哺二酮（2.6克’ 6‘2毫莫耳） 之無水DMF (500¾升）溶液，加甲酵（1<25毫升’ 31毫莫 -115- 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS〉A4规格< 210X297公釐） --------_裝------訂-----_線 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) * 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -4 2 5 3 9 7 at Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袈 五、發明説明（113) 耳.）及1，1 , 1 , 3 , 3 , 3 -六甲基二矽烷基胺（13 . 1毫升> 6 2毫 舆耳）之溶液。加熱（5 5 I： ) 3 S小時後，真空濃縮反應物， 以乙酸乙酯稀釋，以1 Η H C 1洗。酸洗液含一些固體•其K 氣仿回抽。合併之有機層乾燥、濃縮成紫色殘留物。殘留 物應用於二氧化矽之短it塞並以2-10¾ MeCN/CH2CU溶離 。真空濃縮含主耍產物之部分得標，題醇3，4 - [ ( N , fT - 1 , P -(3 -（羥亞甲基）戊基）-雙-(3 , 3 吲哚基）]-1 (Η )-吡 咯-2，5 -二酮（S 5 0鸯克· （ 2 5 % ))為紫紅色画Si。MS « lH NMR ： ( DMS0-d〇) δ 0 . 7 (ra, 1 Η) ; 1 . 48 U, 2H); 1.82(m, 2H); 3‘19(dd，2H), 4‘16U, 4H); 4.4(t， 1H)； 7.05(t, 2H)； 7.16(t, 2H)； 7.17(s, 2H), 7.46 (d t 2 H ) ; 7 . 6 5 (d , 2 H ) ; 1 0 . 9 6 (s , 1 H )。
買洌52 3 . 4 - ί U . N ’ - 1 1 -门’ ’-(甲碏締 M 某’）亞甲甚戊-1 ' ’ J ' f -基）-雙，（:¾ . .V -盹 H朵甚）1 - 1 ( Η )-附：瞄-5 -二嗣於 3,4-[(^-1，1'-(3’’-(羥亞甲基）-戊-1'’，5’’-基 t )-雙-(3 , 3 ’ -吲哚基）]-1 (H W 吡咯-2 , 5 -二 _ (3 3 41 2 0 )( -116- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝------訂-----^ I線 經濟部中央標华局負工消費合作社印裝 4 253 9 7 at B7五、發明説明（1U) S 5 0奄克，1 . S毫莫耳）之無水C H 2 C U ( 8 0毫升）溶液中加 甲磺酸酐（4 0 0奄克》2 . 2 9鸯莫耳），接著加過量吡啶（ 3 7 0奄升，4 . 5 8奄莫耳於周溫1 6小時後 > 反應混合物 直接應用於二氧化矽之短濟塞，以0 - 7 % Me C N / C Η 2 C丨2溶離 。真空濃縮有色部分得甲磺酸酷* 3,4-[(Ν,Ν’-1,1'-( 3’’-(甲磺醯氧基）亞甲基）-戊-I’J’’-基）-雙-（3,3’ -吲哚基）」-1 ( Η )-吡咯-2 , 5 -二嗣5 Ο 1奄克（6 7 %產率）之 紫色固體《 MS。 1H NMR： (DMSO-de) 5'0.89(ra, 1H}； 1.61(m, 2ίί)； 1.32(ra, 2H)； 2.99(s, 3H)； 4.02(d, 2H)； 4.22(ra, 410； 7.06Ct, 2il)； 7.17(fc, 2H)； 7.17(s, 2H)； 7.54 (d, 2H)； ?.63(d, 2H); 10.98(s, 1H)-
H
貢例53 3 4 -「（ hi · N ’ - 1 · 1 1 - LV '-(勝亞甲某 Γ-戊-1 . 5 -某）-驂 -Π . ：Τ-吲瞄某）1 - 1 ( H )-吡咯-5 -二顧賺鹼隳 於含甲磺酸酯3 , 4 - [ ( N , N ' - 1 , 1 ’ - (3 ’ ’-(甲磺醯氧基）亞 甲基）戊-1 ’ ’，5 u -基）-雙-73,3 ’ -吲哚基）]-1 (H)-吡咯 -2,5-二嗣（ 25 0毫克，0.5¾奠耳）之THF(20奄升）溶液 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） —1—^i ^^^^1 lh . * ^ u^i V .一 I— 11 ( i γ 各， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 5 3 9 7 at B7五、發明説明（115) 之密封管反應瓶中，加NfUOH ( 33%水溶液> 10奄升），反 應管密封並於6 0 Γ加熱。4 8小時後，冷卻反應混合物並經 由矽膠之 '嫌塞K乙酸乙酯接著丙嗣溶離。真空濃縮丙_部 分得紅色固體。此殘留物之一部分用逆相凝膠過瀘Η P L C ( 8 5 % M e C Ν /水* 0 . 0 1Γ F A )純化。匯集純的部分並濃縮成 紅色固體。此固體再於乙酸乙醏1 N N a 0 Η之間分配， 濃縮有機曆得自由態碱為殘留物。殘留物溶於甲醇（2奄 升）並於H C 1 ( 2奄升，·1 . 0 Μ (於醚中））處理1小時。真空 濃縮反應物得標題化合物23，5奄克（1 3¾ )紫紅色画體，其 賴由Η P L C分析> 9 5 %純度。M S。 Mi N M R ： ( D M S 0 - d « ) 5 1.17(^, 1H) ； 1 . 5 - 1 . 6 3 (πι, 2H )； L.3-1.95(e, 2H)： 2.73(iu, 2H)； 4.18(m, 4H), 7.12(t, 2 il)； 7.15(s, 2H)； 7.23(t, 2H)； 7.56(dt 2H); 7,75(d, 2H); 7.8(br, 3H); 11.01(s, 1H)。
3.4-丨(^-1.1’-(2’’-(^11-(二申防某）-砭珥某）戊某 * )-够-(3 . _V -盹跺某）1 - 1 ( H Lr ft 唞-. 5 -二嗣魏 sg 翻 將標題化合物製備為鹽酸鹽，藉由使用二甲胺（40¾水 -118- 本紙張通用中國國家標準（CNS ) A4规格（2〖0X297公釐） -------( -裝------訂-----^ -線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 、 4 2 5 3 9 7 Αν B7 五、發明説明（116) 溶液，5鸯升）置換甲磺酸酯3 , 4 - [ ( H , fT - 1 , 1 ’ - (3 ’ ’ -(甲 磺醯氧基）亞甲基）戊基）-雙-(3 , 3〜吲哚基）]-1 ( Η )-吡 咯-2 , 5 -二酮（1 1 0竜兒> 0 . 2鸯莫耳）並隨後轉化成鹽 酸_得標題化合物（28奄兒> 26¾產率）。MS。 1 Η N M R ： ( D M S Ο - d α ) δ 1 . 1 7 ( ra . 1 Η ) ； 1 . 5 - 1 , 6 3 (m , 2 Η )； 1.8-1.95U，2H); 2.73U, 2H); ,4‘18U，4H); 7.12(t .2H)； 7.15(s, 2H)； 7.23(t. 2H)； 7.56(d, 2H); 7 . 7 5 (d，2 H ) ; 7 · 8 ( b r , 3 H ) ; U . 0 1 (s , )。. 下面化合物以類似方法製備並進一步說明本發明化合物 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -119- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CMS ) A4現格（210X297公釐） A7 4 25 3 97 B7 五、發明说明（m)
R 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 赏例 η nl W R 55 3 2 0 =CHCH2NHCH2C6H5 56 3 2 〇 =CHCH2〇C〇NH(C6Hs) 57 3 2 〇 =CHCH2NHCOCH3 58 3 2 0 =CHCH2NHS〇2C6H5 59 3 2 〇 =CHCH2CH2〇H 60 3 2 0 =CHCH2CH2NH2 61 2 2 〇 =CHCH2〇CONH(C6H5) 62 2 2 〇 =CHCH2CH2〇H 63 2 2 0 =CHCH2CH2NH2 64 2 2 CH =CHCH2NHCH3 65 2 2 CH =CHCH2NHS〇2C6H5 66 2 2 CH =CHCH2CH2〇H 67 2 2 CH FCHCH2CH2NHCH2C6H5 68 2 2 产 CH =CHCH2CH2NH2 69 2 2 CH =CHCH2CH2〇C〇NH(C6H5) 7 0 2 2 CH =CHCH2CK2NHS〇2CH3 71 2 2 CH =CHCH2CH2N(CH3)2 72 2 2 CH- =CHCH2CH2NHCH3 73 2 2 CH =CHCH2〇CH2CH2NH2 7 4 2 2 -0CH2~ =CHCH2HH2 75 2 2 -OCH2- =CHCH2NHCH3 76 2' 2 ^ -OCH2- =CHCH2NHCH2C6H5 ΊΊ 2 2 -OCH2- =CHCH2〇CONH(C6H5) 78 2 2 -OCH2- =CHCH2NHC〇CH3 79 2 2 -OCH2- =CHCH2NHS02C^H5 80 2 2 -OCH2- =CHCH2CH2〇H -120- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---„-----訂-----f 線 本紙張尺度適用中國國家橾芈（CNS ) A4规格（210X 297公釐} 4253 9 A7 B7 五、發明説明（1 18 81 2 2 -0CH2- =CHCH2CH2NH2 82 2 3
CH- 83 2 3 〇ch3
-CH- 請 閱 讀 背 c6 之 注 意 84 2 3 N、
CH· 再 填 寫 ^ 本水 頁 85 2 3 -CH- 訂 86 2 3
COOH
-CH-
Ν 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 87 2 3 U/ CH- -4 121 本紙法尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X29?公釐） 425397 A7 B7 五、發明説明（m)
N(CH3) ι
EX. R1 Ri ^ ^ R^h Ri「 88 Η CH3 H H 89 OCH3 H H H 90 Η CH3 Cl H 91 Η N〇2 H H 92 CF3 H H H 93 OH H CH3 H 94 N(CH3)2 H H H
n(H2CN (請先閲讀背(&之注意事項再填寫本頁) ml _—1 ^^^1 ·--- J- -I I I I I 4¾ T°J备 經濟部中央榇準局員工消費合作社印装 1 R 筲例 n nl Q R 95 3 3 s =〇 96 3 3 s (=0)2 97 3 3 〇 — 98 3 CH "OH 99 3 3 CH OCONHC6H5 100 3 3 N H 101 3 3 N CH3 102 3 3 CH NHSO2C6H5 -12 2- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 4 253 97 A7 B7 五、發明説明（120) 103 104 105 3 3 3
CH CH CH NHCH3 NHCH2C6H5 N(CH3)2 106 107 108 109 110 111 112 113 3 3 3 3 3 3 3 2 2
CH CH CH ’CH CH CH CH C CH2CN CH2NH2 CH2NHCOCH3 CH2N(CH3)2 CH2NHSO2C6H5 CH2NHCH2C6H5 =0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如前所提，本發明化合物為有蚨之蛋白筲激_ c抑制劑 。此等化合物對蛋白質激酶c之選擇性超過其他激酶α 本發明化合物選擇性抑制蛋白質激酶C之能力，於鈣鶼 钙素依賴性蛋白質激酶測定、酷蛋白激酶I測定、CAMP-依賴性蚩白質激酶催化性亞單位測定及蛋白質·酪肢酸激 酶測定中決定。 ( 两禳鈣袁嵌賴神賒ft皙湔酯測宙（CaM) 鈣瘍鈣素依賴性蛋白質激酶測定記述於Journal oil Neur osc i—e.n ce . i: 813-831 (1983)。於總體積 250 微升 中之測定組份為：55 raM HEPES (4-(2 -羥乙基）-1-六氫吡 畊-乙磺酸）、出7.5，2.75 nM二硫蘇糖酵（<^^1〇1：-hreitol)'2,2mMSGTA(伸乙基雙（氧伸乙基睛基）四乙 酸，用於空^白媛衝敕中），4.1 ηιΜ氯化鈣（SUma, St. Louis, Missouri)(用於對照鍈衝液中），10 氮化鎂 -123 本紙張尺度適用中國®家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 425 3 97 A7 B7 五、發明説明（121 ) (Sigma, St. Louis, Missouri)，2 00 微克 /¾ 升姐織蛋 S HL 型（Worth inston) ，1 0 微升 D MS 0 或 D M S 0 / 抑制劑及 30 w Μ ( 7 32P) ATP (DuPont)。藉由加鈣槲鈣素依賴性蛋 白質激酶（自大鼠腦匀漿分雠）敉動反應*於室溫培菏 U)分並藉由加0.5鸯升冰冷三氯乙酸（/uresco)接著加 100微升1毫克/¾升牛血清白蛋泊（Si sma, St. Louis, Missouri)停止反應。藉於玻璃孅維滅器上輿空過 澜收集沈澱物，並藉由於/3閃爍計数器中計数定虽。 緵Si液組份： 對照緵衝液 空白繙衝液 200 iuM HEPES pH 7.5 '3125微升 625微升 50 mM DTT 6 2 5微升 125微升 組纈蛋臼 1 2 5 0微升 250微升 100 mM m 125微升 ---- 100 mM EGTA — 50微升 D I水 2375微升 ,450微升 測定姐份： --------- ------tr-----^丨,il -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . . 165微升媛衝液 25微升撝钙素（ 250微克/毫升） 10微升DMS0或DMS0/抑制劑 ’ 25微升激酶 25 微升 AT32P。 '躺番白蛋白澈艇I[蒯亩（ry -丨p 酪蛋白蛋白激酶]I測定記述於NeurorfLAjL, Res. . L3_： -124- 本紙張犬度逋用"^國困家揉準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐） ' 4253 97 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（122 ) 829 -8 36. ( 1 9 33)。於總體積250微升中之測定姐份為： 200 raM TVis-HCl* pH 7.5, 5 mM氣化納 * 50奄克 /奢升 酪蛋白（Sigma， St, Louis, Missouri) * 10 氣化鍥 (SUma, St. Unis, Missou「i)* 10 微升 DMSO或 DMSO/ 抑 制劑及3〇//ra(7-32P) ATP(DuPont)。反應之起動藉由 加酪蛋白蛋白激酶II (自大鼠腦勻J资分離）為之，於室溫 培菏10分，並賴由加0.5奄升冰冷之三氯乙酸（Amresco) 接著加1 00微升之1奄克/牽升牛血濟白蛋白（S Uma , St. Louis, Missouri)停止反懕。藉於坡璃纖維濾器上真 空過逋收集ii澱並藉由於Θ閃爍計數器中計數而定量。 以添加順序之測定姐份 1 7 5微升Μ衝液 1.0微升DMS0或DMS0/抑制蜊 25微升ΑΤ32Ρ (於300 « Μ氯化鎂中） 40微升酶（未稀釋） 緵衝液如下製備： , (最後體積= 3.5鸯升：20次測定之量）， 各 500 微升：200 raM THs-HCl pH 7.5 5 0 πιΜ氟化納 50毫克/毫升酪蛋白· + S孙丨Π 水___ 總體積 3 . 5翬升 ηmp-士龉桦番白朁澈豳催 於總體稹250微升中之測定姐份：20 raM HEPES ( -125- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) i 士I— - - i.^ I —Hi 一ip·-- —J- I— ^^^1 I ^ n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 425397 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印装 B7五、發明説明（Ί25) Sigma, S_t. Louis, Missouri)緩銜液 pH 7,5，200 微克 /犖升姐繩蛋白H L型（W o r t h i n s t ο η ) * 1 0 π M氯化鎂（ S is m a，S t . U u i s , M i s s o u「i )，1 0 微升 D M S 0 或 D M S 0 抑制 劑及3 0 M ( 7 - 3 2 P ) A T P ( D u P o nt)。反應藉由加牛心臟 cAMP-依賴性激酶1化性亞單位（Sigma, St. Louis， Μ ; s s o u r Π啟動，培菏至3 0 t：歴1 α分並藉由加0 . 5毫升冰 冷三氮乙酸（A m「e s c 〇 )接著加1 0 0微升1鸯萣/奄升牛血 清白蛋白（S i s ma )停止反應。賴於玻璃縱維濾器上（使用 T0MTSCTM)真空過逋收集沈緞物並藉由於Θ閃爍計数器中 計數而定虽。此測定如同蛋白質激酶C (P KC)之測定股為之 ，除了於測定中無使用磷ί旨或二醯基甘油外，且組織蛋白 受質對〔:A Μ Ρ ~依賴性之催化性亞單位酶具特異性。 番向皙酩胺醚湔猫蒯穿（s r ) 測定姐份如下： ].0 微升 R a y t i d e 1 0微升激_ t 4.微升DMSO或DMSO/抑軻劑 6 微升 200 mM HEiPES pH 7. 5 10微升 AT32P此測定由 Onogene Science公司· Cat. <tP(C02 及 P1C03 ( 1 9 9 0 )所記述。 令人繁異地》本發明化合物亦為同功酶選擇性抑制劑， 亦即*此等^合物選擇性地制蛋白質激酶- 1及召-2同 功酶。此同功酶選擇性於P KC酶測定中決定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f )
Lr 11.1 I ~~ 訂 --jf -線 -126- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（€阳）八4规格（210父297公釐） ^ A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12斗） P K C _ 二 ct 、 /3 I 、 /? [ [、 7 、 δ .、 ε 、 ί 及 η 0 於總體樓2 5 0微升中之測定姐份如下·· 由1 2 0微克/鸯升磷脂醯絲胺酸（Α ν a n t丨Ρ 〇 1 a r· Li p i d s )及充分之二醯基甘油（Avan ti Polar Lipids)姐成之典 (於 20 mM HEPKS 媛衡液（SUraa,,St. Louis，Missouri *出7 . S )中將酶活化至最大活性），940 u Μ氣化耗 (Sigma, St. Louis, Missouri)(只供測疋 α、点-l、θ -2及7酶）> 1 mM SGTA (供所有酶用），1〇 mM氣化姨 (S i g m a , S t ‘ L· 〇 u ί s , M i s s 〇 u r i)及 3 0 u Μ (今-3 2 P ) A T P (D u Ρ ο n t)。對所有之酶，姐鄉蛋臼H L型（W 〇「t h ί n s t ο η ) 或骨髄磷脂碱性蛋白為受筲。此測定藉由添加培育於3 〇飞〕 歴1 〇分之蛋白質激酶C開始，並藉由加〇 . 5毫升冷三氯乙 酸（Amresco)接著加100微升1奄克/奄升牛血清白蛋白 (Sigma, St. Louis, Missouri)而停止。藉於玻璃纖維濟 器上使用溏系統舆空過滤收集，沈澱，並藉由於 召閃爍計數器中計數而定訾。 / 表1證明於上面測定中之代替性化合物之P KC選擇性。 -f -127- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝 訂 線 4 25 3 9 7五、發明説明（125) Α7 Β7 經濟部令央標準局員工消費合作社印掣
Ex . 1 2 3 4 4s 4r 5 5s 5r 6 7 8 9 11 12 13 15 16 17s 18s 18r 19r 20r 20s 21r 21s 23s 24s 25r 27. 28 表 1 工C50 _ ρκΓ.-α PKC-βΐ pkc-62 ρκά 1 4 0.3 0.3 1.3 0.30 0.28 0.36 0：4 4.2 >5.0 2.5 3.0 5 19 >5.0 >5.0 >5.0 0.24 6.4 3.4 0.48 0.89 3 68 >5.0 1.8 3.5 94 2.2 1 0.05 0.4 0.03 0.02 0.048 0.005 0.012 0.0047 0.01 0.043 0.15 0.037 0.35 0.3 0, .2 <0.005 0.38 0.083 0.032 0.04 0.1 0.18 0.17 0.30 0.49 0.043 0.049 0.07 0.04 0.2 0.02 0.008 0.033 0.021 0.005 0.0059 0.01 0.03 5 0.18 0.032 0.16 0.1 0.5 0.94 0.83 2.3 <6.005 0.30 0.087 0.030 0.03 0.05 0.05 0.044 0^.24 0.38 0.12 0.026 0.08 -128- NA >100 >100 ΝΑ >100 >100 >100 >100 >100 ΝΑ ΝΑ ΝΑ >100 >100 >100 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 0.16 >100 >100 >100 >100 >100 >100 ΝΑ ΝΑ ΝΑ >100 ΝΑ ΝΑ
CaM ΝΑ >100 3 3 2.5 0.69 4.0 8 5 ΝΑ
ΑΑ 6 ο 3ααα·24·8*2·376 ajaja N N 2 2 9 Ν Ν ίΝ 2482765NNN 2 4 8 2 22W2
NA CK-II src >100 ΝΑ >100 >100 >100 >100 >100 37 >100 63 >100 33 >100 21 >100 >100 >100 63 ΝΛ ΝΑ NA ΝΑ NA ΝΑ >100 58 >100 >100 >100 ΝΑ NA ΝΑ NA ΝΑ NA ΝΑ >100 ΝΑ >100 >100 >100 ΝΑ >100 >100 >100 74 >100 16 >100 >100 NA ΝΑ NA ΝΑ NA ΝΑ >100 ΝΑ NA ΝΑ >100 >100 ^. —裝------訂-----i線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁). - - 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐> 4 2 5 3 9 7 A7 _ B7 五、發明説明G26) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 29 >100 0.7 0.8 NA NA ΝΑ ΝΑ 30 >100 1 2 >100 >10 >10 >100 31 0.3 0.02 0.03 >100 0.47 >100 >100 31r 0.24 0.019 0.008 NA NA ΝΑ ΝΑ 32 0.1 0.01 0.008 >100 0.9 >100 72 33 0.4 0.05 0.04 NA 0.6 >100 61 34 1 0.1 0.1 NA 4 >100 >100 35 9 3 2 NA 82 >100 >100 36r 0.45 0.005 0.014 >100 7.1 >100 61 37 0.7 0.05 0.04 >100 5 .>100 >100 38 4 0.2 0.1 >100 9 >100 >100 39 31 0.4 0.3 >100 >100 >100 >100 40 0.6 0.05 0.03 >100 5 >100 4.4 40s 0.4 0.03 -Ό.02 >100 41 >100 ΝΑ 40r 0.30 0.01 0.01 >100 8.0 >100 71 41 0.3 0.03 0.03 NA 3 >100 91 42 >100 0.5 0.6 >100 >100 >100 >100 43 0.4 0.04 0.03 NA 0.6 >100 >100 44 >100 2 2 NA NA ΝΑ ΝΑ 45 3 0.1 0.1 >100 39 >100 >125 46 3 0.04 0.04 >100 >100 >100 47 2 0.07 0,.06 >100 70 >100 >125 48 >100 0.5 0.3 >100 >100' >100 >100 49 .10 0.6 0.4 >100 >100 >100 >100 51 49 0.5 0.5 NA NA ΝΑ ΝΑ 54 0.16 0.005 0-004 NA. NA ΝΑ ΝΑ 55 >5.0 0.41 0.38 NA NA ΝΑ ΝΑ ΜΑ' 無數據可用 本發明化合物以低於100w III之IC5〇值 抑制蛋 白質激 酶C 。此 外，本i明化合物選擇44地抑制/3 -1及厶 -2蛋白質激 酶C 同功酶，且 有關此 等同功酶 之 I C £5 Q ^值低於1 0 u m 0 -129- --------~ -裝------訂-----^ ί線 r (請先閱讀背面之注意事項再填离本頁)'.- 本纸張尺度逋用中囲國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 425397 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（127) 作為蛋白質激海C之抑制劑，此等化合物用於治療其中 蛋白質激酶C已證明於病理學中具任痪之情況。於技链中 認可之情況芭拮：楣尿病及其併發症；局部缺血、發炎、 中樞神經系統疾患、心血管疾病、鰲梅氏病、皮晡病及搔 〇 蛋白質激酶c抑制劑已顯示阻斷.發炎性反應如嗜中性白 血球氧化性釋放、c D 3於T-淋巴球中向下調節及脫鎂μ綠 環酵引發之掌水腫。Twoemy , Β _等，Biochem. Rir,phvS Res. C (、m m u η丄 L7_L'· 1087-1092 (1990) ； Mulqueen, M.J,等，3JL· 35 -89 ( 1 992)。於逯， 作為P KC之抑制劑，本化合物用於治療發炎。 爾白質激酶C活性於中樞神經系統之機能中擔任中樞之 任務。Huang, K.P. T..r ends N e u r q s c ί . ϋ： 425-432 U 9 8 9 )。此外，蛋白質激_ C抑制劑已顯示防止於焦點與 中樞局部缺血腦攒傷中所晃之損害及腦水腫。H a「a , Η .等 ’ .J. C p r ^ h . Blood Flow Metab· 10 : 84^-653 (1990)； S h i b a t a t S.%$ , Brain Re^. 5 94： 290-294, ( 1 992)。近 來*蛋白質激晦C已證明和赘梅氐病有關。Shiiaohama, S ·等，Neuro Iqsv ϋ: 1407-1413 (1993)。於是，本發 明化合物用於治療赘梅氐病及局邰缺'血之腦損傷。 蛋白質激酶C活性久已與细胞生長、腫瘤助長及癌有關 0 Rotenberg, S.A.及 Weinstein，I .B. B i 〇 c h e m, Mol. t lajL£iLLs__lfi-L·- C.a.,n c er. V- 2_5 _ 7 3 (1991) ° Ahmad 等， Molecular Pharmacology： 4 3 8 5 8 -862 ( 1 993) ° 已知蛋 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4说格（210X297公釐） (請先网讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 B7 4253^ 五、發明说明（128) 白質激酶c抑制劑之抑制劑於憤防動物之膛溷生畏有效。 M_ e y e r，T -等，ί n t .—L·—Cancer.. 8 5 1 - 8 5 6 ( 1 9 8 9 )； A k i n a g a k a , S ..等，C—ϋϋϋώϋ £_L: 4838-48 9 2 U 991 ) »本發明化合物當與其他化學治療劑連用時*亦作 為使彼等有效之化合物之多藥物倒逆（MDR)劑。 廣白質激酶C活性亦於心血管疾龙中擔任重要之任務。 於血ff分佈中增加之蛋白質激酶（：活性，已顯示引起增加 之血管收縮及高血II。已知之蛋白質激酶c抑制劑防止此 增邡 〇 B i 1 d e r、，G . G ·等 J . Pharmacol . Exp.,—T_h e r ,工5—2L: 526 -530 (1990)。由於蛋白宵激酶C抑制劑證明暗中性 白血球氧化性釋放之抑制#用，蛋白質激梅C抑制蜊亦用 於治療心血管簡部缺血及改進局部缺血後之心功能。
Muid，R.E.等，F R R S 丨」。11 . 293 : 1 5 9 - 1 72 ( 1 9 9 0 )； S ο η 〇 k i . Η ,等，Kokyu-To J u n k a n 1L: 8 8 9-674 (1 989)。 亦B研究蛋臼質激酶C於血小板機能中之任徬，且如所示 提高之蛋白質激酶C含置與增加之對激動坪之反應相關。 Bastyr H， E‘J.及 Lu， J.，D.Laib eJ;..e s 1Z.: (Supp 1 . 1) 97A (1993)。PKC已涉及微血管之穿遇性之血小板活性因 子調節中之生化途徑。Kobayashi等，Aie,r丄P h y s . S o c」._. H1214-H1220 (1994)。有效之蛋白質激酶C抑制劑已證明 影響血小板中激動劑引發之集合。To u 1 1 ec . D .等，
R ί ο 1. C h e m. 2 6 6： 1 5 7 7 1 - 1 5 78 1 (1 99 1)。蛋白質激酶 C 抑制劑亦阻激動劑引發之#滑肌妞胞增生。
Matsuioto,. fi,及 Sasaki, Y . Biochem. B i ο o h v s . R r s , 本紙張尺度遴用中國國家標车（CNS ) A4规格{ 210X297公釐） {請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 、一=6 丨線 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 .425 3 97 A. A7 B7 五、發明説明（129) ί： 0 m fn u η . 15 8= 105-109 (1989)。因此，本化合物用於治 療心血管病、動脈粥樣硬化及再狹窄。 蛋白質激酶C之不正常活性亦已與皮旖學疾患如半皮癬 連接 ° Horn . F,等 J . Invest. Dermatol . S_S-: 220 -222 (1 9 87); Raynaud. F. and £vain-B「ion, D. Bjc_.__L·-n ^ r m H t 〇 1 124- S42-546 (1⑽1)?牛皮摒M角質細胞之 不正常增生為恃微。已知之蛋白質激酶C抑制劑已顯示以 平行於彼等作為P KC抑制蜊之效力之方式抑制角質妞胞增 生 ° H e s c-> m a η η , L . % . Arch. Dermal·, ol· Re s.^- : 4 5 S - 4 6 0 ( 1 9 9 η ; B ο .U a S , W . B .等， Π p r a f. 〇 1 . 1 Q0 ： 2 4 0 - 2 4 6 U 9 9 3 )。於是，作為 P K C 抑制 劑之化合物用於治療牛皮癣。 已將蛋白質激酶C連接於楗尿病之數種不同方面。已將 蛋白質激_C之過度活性連接於胰島素傳訊缺陷且因此連 接於I型糖賅病中所見之胰島素抗性。li a r* a s i k , A .等， ,J. Bl.Qi. Chem. 2B5： 1 0226 - 1 023 1 ( 1 9 9,0) ； Chen, K. S.等，.Trans. Assoc. Am. ^Physicians 1 04,: 206 -2 1 2 (1991 ) ; Ch i n , J . E ·等，.1 . R i n ) . C h ^ m . 2 B 8 ： 6338-6347 (1993) «此外*研究已證明於已知易於糖尿 病併發症之組纈中，當曝露於高血糖惰況時，蛋白質激酶 C 活性明顯增加。U e , T . - S .等，.1 . Γ 1 i η . 1 n.v e.^ t, ϋ: 90 -94 ( 1 9S9) ; Lee, T. -S.等，Prop. N a t 1 A ^ a d . S c i . USA 5141-^ 1 45 (1 989) ； Craven , P . A . 及 DeRubertis, F.R. J. Clin. Invest . 83 ： 1 667 - 1 675 -132- 本纸張A度適用中®國家橾率（CNS ) A4规格（21 OX297公* ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝
'IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2¾ 3 S 7 A7 B7五、發明説明（15〇) (ί 9 8 9 ) ; W 〇 i Γ , B . A ,等，,J . [： l i n . invest· 8JL： 31-38 (19 91) ； Tesfamariaitt, B. , J . Clin, invest. 8 7 : 1643-1648 (1991)- 本發明化合物亦為同功酶選擇性。此等化合物優先地抑 制蛋白質激酶C点-1及/3 - 2同功酶超過蛋白質激_ C同功 _，亦即ct、7 、δ 、e 、C及77 ,。一般而言，此等化台 物於P KC測定中測虽證明於抑制P KC /3 - 1及Θ - 2同功酶所 須之劑最及對α蛋白質激酶C同功酶之相等抑制作用所須 蜊虽中最少丨0倍之差別於是，本發明化合物Μ低得多之·濃 度及對其他P KC同功酶Μ少之抑制作用 > 抑制蛋白質激酶 [:之/3 - 1及/S - 2同功酶。^於代表性化合物此同功酶選擇 性證明於表2中。 表 1 同功酶E C 5 0 U Μ ) 化合物（Ε X } α β 1 ΰ 2 7 δ ε ^ η 5 .28 0.0 1 9 0.0 0 5 .23 .3 1 ,1 . 0 38 0.0 3 5 Λ 由於此選擇性*此等化合物待別用於治療其中有關蛋白 質激酶C同功酶月-1或Θ - 2之那些疾病狀態。例如，於糖 尿病中發琨之提高之血糖含量導致血’管姐織中/3-2同功酶 之同功酵特異性提高。Inoguchi等，P r o r . Natl. Acad· Sc i . USA 89： 1 1 0 5 9 - 1 1 0 5 5 ( 1 9 9 2 )。人類血小板中 /3 同 功酶之與糖y尿病有關之提高V與彼等對激動劑之改變之反 應有關。Basty「III, E.J.及 Lu. J. Diabetes 42 ： ~ 1 3 3 - 本紙張尺度遗用中國國家揉準（CNS M4規格（21 OX 297公釐） -------( ~装------* -訂-----^ 』線 (請先閱讀背面之注意事項再填K本頁) 『 · A7 4253 9 7 _B7 五、發明説明（151 ) (Su p p 1 1) 97 〔 1 993 ) »人頮維生素D受體已顯示被蛋白 ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質激解C /3選擇性地磷酸化。此磷酸化與受體之機能改赞 有關運。lisieh 等，P r 〇 c . Wat) . A r d . Sri. USA 88 ： 9315-931.9 (1.991); Hsieh 等 1511.8-1512S (19 9 3)。此外，近來之研究已顯示/i -2同功 酶負貴紅白血抦细胞增生，而α同.功晦渉及於此等相丨司姻 胞中之巨核细胞分化作用。M u r r a y等..1 . R ί ο 1 . C h p in . 268： 15847-15853 (1993)- 較好在投槩前將式I化合物調配。因此，本發明之呙外 具體赏施例^含式I化合物及一或多種翳藥上可接受之載 劑、稀釋劑或赋形劑之豁^調配物。 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 本豁藥調配物藉由已知方法使用熟知且易搏之成分製備 。於製衡本發明姐合物中，通常將活性成分與戟劑混合或 Μ戟劑稀釋*或裝在載劑内，其可以膠襄、囊劑、低劑或 其他容器之形式。當載劑供作稀釋劑時，其可為固體、半 固體或液體物質，其作為活性成分之媒劑，、賦形劑或媒質 。因此，此等組合物可以玆劑、九劑、散劑、含錠劑、囊 劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳莜、溶莜、糖漿劑、氣耪 劑（為固體或於液媒中）、軟與硬明膠膠囊、栓劑、滅菌 注射用溶液及滅菌包装散劑之形式， 適宜載劑·、賦形劑及稀釋劑之一些實钶包括乳糖、葡萄 糖、Μ糖、山梨糖醇、甘篛醇、澱粉、金合歡膠、瞵酸鈣 、褪藻酸鹽\黃蕃膠、明膠砂酸鈣、微晶粒纖維素、聚 乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水漿、甲基纖維素、羥基苯酸 -134- 本紙》•尺度逍用中國國家揉準（CNS )A4規格（210X297公釐） 425397 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 五、發明説明（132) 甲醋與内酯、滑石、硬脂_鎂段礦油。此等網配物可S包 含潤滑劑、潤濕劑、乳化及懸浮劑 '防腐劑、甘味劑或矯 味劑。本發明姐合物可加以調配為提供在投予患者後快速 、持縝或延遲釋放活性成分。此等阻含物較好以孽位劑蛋 調配，各劑量含約1至約5 〇0毫克’更常為約5至約3 0 0 奄克之活性成分。然而’要了解的！ ’投予之治療劑量將 由豁師決定，按照有關之狀況包括待治療之情況、待投予 之化合物之選擇.、及所選之投予途徑’且因此無論如何上 面之劑谨範鼷並非意欲限制本發明範圈用詞'*單位劑堡 形式〃保指適宜為供人領患者及其他哺乳頫之單位劑量之 物理上分立之摩位*各簞位含計算來產生所須之治療作用 之活性物質之®定通與通宜之翳藥鞔劑聯合° 於了上面之調配物外•本發明化合物可以茼部投藥。典 型之調配物為軟#、霜劑及凝膠。 軟箭一般使用u)含油基劑，亦即由固定油或烴如白礦 脂或礦油所姐成者，或（2)吸收基劑亦即，由可吸水之無水 物質例如無水羊毛脂所組成者。晋慣上•在，龄成基劑，不 論是含油或吸收劑後，加入活牲成分（化合物）至提供所 須濃度之量。 霜劑為油/水乳液。彼等由油相（内相）典型地包括固 定油、烴之類如石蠟、礦脂、礦油之類，及水相（連縝相 ) >包括水及任何水溶性物質如添加之銪。兩相藉使闬轧 t 化劑例如界面活性劑如十：ϋ酸鈉；親水性膠體如金合歡 膠體黏土 ·、ν e e s u 之類來穩定。一經彤成乳液*習慣上加 -135- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（2Ι0Χ—Γ97公釐） — ______—丄 _裝------訂------^ I線 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - . 425397 ~ " _ __ ..五、發明説明（153) A7 B7 活性成 凝膠 膠凝蜊 上，於 合物） 併人 為足以 至受影 待應 響之姐 供每平 •將調 之董範 50至約 微克/ 下面 制本發 分（化 S含選 劑中加 之赏例 加膠凝 32調配 於典型 容許以 遒之組 用於受 織大小 方jM米 配物應 圍由約 20 0微 平方厘 之調配 明之範 合物） 自含油 形成基 為羥丙 劑前之 物中U 調配物 能输送 繩區之 影锄之 及調配 受影響 用於受 30至約 克/平 米。 物實例 圍。 至達所須濃度之量。 基劑之基劑、水或乳液-懋浮液基劑 劑中之S質之P凝劑， 基綳維素、丙烯酸聚合 時點，以所須之濃度加 增加其鲇度。 物之類《習慣 活性成分（化 中之化合物之Μ並不重 所須之化合物量*容易 範圍。 姐鄉之典型調配物之習 物中化合物之濃度而定 之姐織約1至約5 0 0微 影響之姐繩。較佳地* 300微克/平方厘米’ 方厘米，且最佳地，由 要；漶度只懕 地應用調配物 用1，依受影 。一股，以提 克化合物之1 應用之化合物 更佳地，由約 約S 0至約1 0 〇 只為舉'例說明，無論如,何並不表示限 綑配物 1 ί~~ : 1 . I- - - _,| I I - I _ ^^^1 · I _ ^^^1 1 ^ 1^1 !_f - - - · 一 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - - 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 用下面成分製備硬明膠膠親·· ' 量（毫克/膠囊） 250 200 活性劑 乾熥澱粉 硬脂酸鎂 10 -136- 本紙法又度逋用中國園家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） d25397 五、發明説明（1 34) 總共 4 S 0奄克 將上面成分潖合.娘Μ 46 0毫克之虽充填於硬明膠膠襞 闪〇 用下面成分製備綻_ : 量（奄克/膠囊） 活 性 劑 250 微 晶 粒 纖維 素 400 二 氧 化 矽， 發煙 1 0 硬 脂 m 5 總共* 6 6 5奄克 將組份混合並壓縮形成各稱重6 6 5奄克之錠劑。 調配物_ _1 製镅含下面姐份之氣霧劑溶液： 量（毫克/膠囊） 活性劑 0 . 25 ί 乙醇 ’ 29.75 . 推進劑22 (氯二氟甲烷） 70.00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印装 總共 10 0.00 將活性化合物與乙酵混合。將混合物加至經冷卻至-30 t：之一部分推進劑22中*再移至充填裝置中。再將所須之 量進料至不绣鋼容器並以其餘推進劑稀釋。再將活門單元 安裝至容器》 調配物 4 -137- 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS 規格（210X297公釐> - 4 2 5 3 9 7 A7 B7五 '發明説明（155 ) 各含6 0鸯克活性成分之錠劑如下製備： 量（奄克/膠赞） 活 性 劑 60 克 m 粉 45 毫 兒 微 晶 粒 m 維 素 35 鸯 克 聚 乙 烯 基 吡 咯 啶 酮 Λ C 為 水 中 之 10% 溶 液 ) 4 -m 克 羧 甲 基 m 粉 納 4 . .5奄 克 硬 脂 酸 m 0 5奄 克 滑 石 ] 牽 克 m 共 / 150 毫 克 將 活 性 成 分 S m 粉 及 孅 維 素 壓過 45號網 0 美 國 篩 並 徹 底 混 〇 將 聚 乙 烯 :基 吡 咯 啶 酮 溶 液與 所得之 粉 末 混 U * 再 將 其 通 過 14 號 網 巨 美 國 篩 〇 將 如 此製 得之頼 粒 於 5 0 BC 乾 m 並 通 過 1 8 號 網 目 美 國 篩 〇 再 將 預 先通 過60號 網 g 美 國 m 之 羧 甲 基 m 粉 納 、 硬 腊 酸 及 m 石 加至 顆粒， 合 後 再 於 製 錠 機 上 壓 縮 得 各 稱 重 150 菊 兒 Ώ £ 之 α μ 錠m 〇 各 含 80 鸯 克 藥 劑 之 膠 1 囊 m, nB 如 下 ά_ 製備 , 量（毫兒/膠囊） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝------訂-----1 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 活性劑 80毫克 澱粉 5 9鸯克 微晶粒纖維素 ·4 59毫克 硬脂酸鎂 2毫克 -138- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 4 2 5 Α7 Β7 五、發明説明（156 ) 總共 2 0 0毫克 維素、瀨粉及硬脂酸鎂混合 > 通過4 5號 200毫克之谨充填於硬明膠膠獎内。 調配物S 各含2 2 5牽克活性成分之栓劑可如下製偽i : 量（毫克/膠囊） 225毫克 2 . 0 0 0綦克 總共 2 , 2 2 5毫克 將活性成 網臣美國篩 分、雛 ，並Μ 活性蜊 飽和脂肪酸甘油酯 將活性成 少之熱熔化 克容量之栓 分通過 之飽和 劑塑橫 乂請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丄：-裝1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 各含每5毫升劑 活性劑 羧甲基纖維素納 糖漿 苯酸溶液 香料 色料 純化水至總共 〆 將藥劑通過4 5號 混合肜成平滑之糊 6 0號網目美國篩並懸浮於預先用所須最 脂肪酸甘油酷 再將混合物倒人通稱2 中並令冷卻。 調配物 7 量5 0毫克藥劑之懸浮蔽如下製備： 童（¾克/膠囊） 5 0奄克 （ " 5 0毫克 1 . 25奄升 0 . 10毫升 適羞 適董 5鸯升 網目美風^篩並與羧甲基纖維素納及糖獎 。將苯酸溶液、香料及色料以一些水稀 -139- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
rT 線 425 3 97 at B7 五、發明説明（137 ) 釋並加人同時携拌。拜加55分之水得所須體隕。 調配物.8 .. 靜脈内調配物可如下製備： 量（毫克/膠麴） 活性劑 2 5 0毫克 等張盥水 1 0 0 0•笔克 將上面成分之溶液以每分1奄升之速率靜脈内投予須治 療之患者《 -------^—裝------訂-----{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -140- 本紙張尺度適用中國囷家揉準（CNS) A4規格（ 210X297公釐）

Claims (1)

  1. 弟83111226號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（89年3月) A8 B8 xr D8
    申請專利範圍 ：η·φί-ήπ 補充I 425397 1. 一種下式化合物
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央棣牟局身工消费合作社印製 式中： 1/ 為-0-、-s-、-CO-、-0-苯基-(CH2)·-、吡啶基 :-ce伸烷基或羥取代伸烷基； X與Y分別為Ci-C*伸烷基或經取代伸烷基； R i分別為氫或鹵素； R 2為氣； B1分別為0、1或2;及 其中經取代伸烷基為下式之基團： =«(H3C)Y(CH2}n Z 式中Z為Η或-(CH2)»-Re; Re係羥基、Ci-4院氧基 吡咯啶基、4-甲六氫吡哄基、嗎啉基、咪唑基、 -S〇2 (Ci-4烷基）、-NHS〇2 (笨基）、-HH-CH2 (吡唾基）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） A84 253 97 a D8六、申請專利範圍 -NHCO (“-4烷基）、-HHCOO (苄基）或 m ; 與Rs分別為氳、Ci-C*院基、笨基或节基； 或其轚槩上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為下式： Η
    ---------^冰-- (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印裝 式中： Ζ 為-(CIU)»-; Re為羥基或-NIURs ; U為氫或Ci-Ce烷基； 1U為氳、Ci-Ca烷基或苄基；且 m為0、 1或2。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其為下式： 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 425 3 9 7 AS B8 C8 D8 六、申請專利範園 Η
    經濟部中央梂率局負工消费合作社印製 Ζ 為-(ch2)”-; Re為經基或; Ra為想或Cl_C4燒基； 1U為氫、Ci-C*烷基或苄基；且 m為0、1或2。 根據申請専利範圍第1項之化合物•係理I自 (R ) - 3,4 " [ (Ν , (Γ - 1 , 1，- (2，，-乙氧基 )-3’'·（0)-4’*·-(Ν,Ν-二甲胺基）-丁烷）_雙- C3,3·- B5f II 朵基）]-1(Η)-吡咯-2·5-二酮 * (S)-3,4-[(N,N，-l, 1·-(2"-乙氧基）-3'"(〇)_4''’-U,N-二甲胺基）-丁焼 )-雙-(3,3'-吲哚基）]-1(1〇-吡咯-2,5-二嗣，其混合物 :或其B蔡上可接受之9 ° 根據申謅專利範圍第1項之化合物，係選自 (SJ-SM-nNihT-l.l’-U’，-乙氧基 )-3''’-(0)-4’’’-(11-吡咯啶）-丁烷）-雙-(3,3*-吲哚基 )]·1(Η)-吡咯-2,5-二醣·（R)-3,4-[(N，N’-l,l，-(( 2··-乙氧基）-3·'·-(〇)-4·'’-(Κ-吡咯啶）-丁烷）-雙-( 3,3·-蚓哚基）]-1(Η)_吡咯-2,5-二酮，其锟合物，或其 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 425397 六、申請專利範圍 醫藥上可接受之鹽。 6· 根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自 (S)-3,4-[(Ν,Η ’-1,1，- (2，，-乙氧基 )-3'·’-(〇)-4，，，-(Ν-笨基磺醢胺基）-丁烷雙-(3， 3'-吲 D朵基）]-1(Η) -吡咯-2,5 -二嗣，（1〇-3,4-[(^'- 1,1，-((2，，-乙氧基）-3，''-(0)_4,，，-(卜笨磺醯胺基） -丁烷）-雙-(3, 3，-吲哚基）]-1 (10-吡咯-2，,5-二酮’其 混合物，或其S藥上可接受之鹽。 7. —種下式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項軎填寫本頁) m (Rl
    (Rl)tn 經濟部中央揉率局負工消费合作社印装 式中： V 為-0-或 N-CH3 ; W 為-0-、-S-、-CO-、-0-笨基-(ch2·)»-、吡啶基 C2-Ce伸烷基或經取代伸烷基； X與Y分別為Ci-C 4伸烷基或經取代伸烷基； R i分別為氫或鹵素； m分別為0、1或2 ;及 其中經取代伸烷基為下式之基團： 本紙張尺度適用中a®家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 25 3
    A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 Z 式中Z為H或-(CH2)»-Re; Re係羥基、Ci-4烷氧基、 吡咯啶基、4-甲六氫吡畊基、嗎啉基、眯唑基、 -S02(Ci-4 烷基 >、-HHS〇2(笨基）、-NH-CH2(吡啶基）、 咄11(：0((：1-4烷基）、-1^(：00(苄基）或-
    {41}3; R4與R5分S』為氫、C:•“烷基、笨基或苄基。 8_ 根據申謫專利範国第1至6項中任一項之化合物，供用 為蛋白質激酶抑制劑。 9. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物*供用 於治療糖尿病併發症。 10. 根據申請專利範園第1至6項中任一項之化合物，供用 為抗癌劑。 經濟部中央捸率局貝工消費合作社印装 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 11. 一種作為蛋白質激酶抑制劑之SII姐合物，係包含為活 性成分之根據申講專利範圜第1至6項中任一項之化合 物，與一種或多棰其轚藥上可接受之賦形劑、載劑或稀 釋劑聯合。 12. —種製備根據申請專利範圍第7項之化合物之方法，係 包括： 將約1.5莫耳至約0.001莫耳濃度之下式化合物： 本紙張尺度逋用中國國家搮準(CNS)A4«^(2I〇X297/>«) 4 2 5? ---- 六、申請專利範囷 A8 B8 C8 D8
    與約1.5莫耳至約0.001莫耳濃度之下式之院基化劑： L—X \ L——Y 式中L為游雔基； 與約0.5至約10當量之Cs2C〇3，Μ約0*1奄升/小時至約 2.0毫升/小時之速率，於棰性非質子溶媒中化合； 其中V, X, Y, W及ro如申請專利範圍第7項所定義 --------丨- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉率局負工消費合作社印策 13. ~種製備根撺申請專利範圍第7項化合物之方法，係包 括： 將約3莫耳至約0.001莫耳濃度之下式化合物：
    L3 式中L2分別為游離基； 與約0.5至約10當量之Cs2C〇3，以約0.1毫升/小時至約 2.0毫升/小時之速率，於極性非質子溶媒中化合； 本紙張尺度適用中國因家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 125397六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中V, Ri X，Y，W及m如申請專利範圍第7項所定義 14.—種製備根據申謓專利範圍第3至6項中任一項之化合 物之方法，係包括： (a)將下式化合物脫保護：
    N N
    ----------^ C------1T-------<( (請先閲禎背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 式中：Z為-(CfU)P-; Re’為經保護羥基或經保護胺； 及P分別為0、1、或2 ;及 (b)視情況將羥基或胺取代製備根據申請専利牦圍第3 至6項中任一項之化合物；其中Re為羥基或-NR4Rb; IU為氫或（M4烷基；Rb為氫、Ci-C*烷基或苄基。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）
    a 期 S3. 12. 02. 案 號 83111226 類 別 ------1 -t· Λ ： ! i. *'· > ，T ^ ..、.· · 中文說两書條正頁邮年l2月I -.-A4 ------- 赠》/fr 425397 經濟部t夬標準局®c Η消費合作.社印袈 IU專利説明書 中文 新語雙吲跺馬來篚亞胺巨環衍生物、其製腾方法、其製備之 φ間體及其作為蛋白質激酶抑制劑之用途 一、^^名稱 »TS： 英文 TOVtL 8iii-iNl)ULt；Ml：fc；lMUJt hACKUCYCLt L>UiVA，UVtS. THRR PREPARATION PROCESS, INTERNEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND THEiR USE AS PROTEIN KINASE C -LMtiTPtjTnp^·1 _ _____________ 姓 名 1. 威廉.法W西斯席斯二世 2. 麥克·羅伯·吉洛西克 3. 約翰‘哈普頓·麥克唐納三世 4. 克里斯多夫·約翰·雷托 國 籍 _發明乂 —、fcjf七人 J6TTF· 1-4.均美國 住、居所 1，美國印第安那州菲雪市杜福頓街112U號 2. 美國印第安那州印第安那普利市佛恩瑞吉街10342號 3. 美國印第安那刑卡米爾市普茲茅斯街433號 4. 美國印第安那卅莫瑠斯维利市阿蚤頸街581號 卜·· 姓 名 (名稱） 美國禮來大藥廠 國籍 美國 三、申請人 住，居所 (事務所） 美國印第安部州®第安那普利市禮來公司中心 代表人 姓 名 波得.G，史君格 -4 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4死格（2丨〇Χ297公t > 裝 訂 線
    第8 31 1 1 2 2 6號專利串請案 中文說明書修ΐ頁（8 5年5月> A7 B7 五'發·明（P告农丨 425397 常例 8 3 . 4 -「（1 N 1 - 1 . 1 ' - ( 2 1 1 - 7,氬基-(.V · ’（（ 0 )-凸审某 ΙΑ ’ ' ' - ( N . N - 二申 脬某） - T 烷 ） - 等 - ( 3 . .V - 盹 跺甚 ）1 -飞（Ηΐ -¾胳二颟锂酪锂 搮題之三级胺之製備藉由將實例7之甲磺酸酯以二甲胺 取代而製得（58毫克，75¾產率）。MS。 "H (CDCUi d 10.93(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.77{s,. 1H), 7.6 9- 7.64(111, 3H), 7.47(d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.13-7,02<nif 4H), 4.4〇-4.11(m, 4H), 3.73-3.20(m, 4H)T 2.50(s, 3H), 2.33(s, 1H), 2.13-1.96(m, 2H), 1 . 86-1 . 70 (m, 1H) , 1 . 21 - 1 . 10 (in, 2H) 下面化合物K類似於本文所之簧例之方式製備，並進一 步說明本發明化合物。於下面寅例中，化合物之结構由 NMR、MS及/或元素分析確認。合成之中，R為經保護羥 基*較奸為矽烷基醚（以第三丁基二苯矽烷氧基（TBDPS) 為佳）。矽烷基醚珂轉化成游離基並取代得下面實例： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ^ί7公釐） ^ ^ 3 I 1 12 2 6讀專利由請m φ文i ί,3.% ;年ΐ 2月 '丨- AS ----- B5 ] μ. · Ε 四、中文發明忐 (gyl 0 w ^ v. - ： 要（發明之名靖^ ；L 訢潁學Gp5馬來館亞醉 t啐if圻年物、 豕丄） 其郸_方法 、其製词之中間體及其作為蛋白W激酶抑钊Si之 ^" 425397 兩途
    英文發明摘要（發明之名稱： 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Kf
    (R!)i "MOVEL BIS-INDOLEMALEIHIDE MACROCYCLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATIOH AND THEIR USE AS PROTEIN KINASE C IMHIBiTORS" This invention provider novel bis-indolemaleimide rnacrocycle derivatives of the formula： · m(〜) The invention further provides che preparation, pharmaceutical formulations and che methods of use for inhibiting Protein Kinase c in mammals. 本紙柒尺度通用中國國家標準（CNS ) A4現格（2I0X297公釐） -2- 弟83111226號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（89年3月) A8 B8 xr D8
    申請專利範圍 ：η·φί-ήπ 補充I 425397 1. 一種下式化合物
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央棣牟局身工消费合作社印製 式中： 1/ 為-0-、-s-、-CO-、-0-苯基-(CH2)·-、吡啶基 :-ce伸烷基或羥取代伸烷基； X與Y分別為Ci-C*伸烷基或經取代伸烷基； R i分別為氫或鹵素； R 2為氣； B1分別為0、1或2;及 其中經取代伸烷基為下式之基團： =«(H3C)Y(CH2}n Z 式中Z為Η或-(CH2)»-Re; Re係羥基、Ci-4院氧基 吡咯啶基、4-甲六氫吡哄基、嗎啉基、咪唑基、 -S〇2 (Ci-4烷基）、-NHS〇2 (笨基）、-HH-CH2 (吡唾基）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐）
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