JPH1135454A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍剤

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JPH1135454A
JPH1135454A JP9195778A JP19577897A JPH1135454A JP H1135454 A JPH1135454 A JP H1135454A JP 9195778 A JP9195778 A JP 9195778A JP 19577897 A JP19577897 A JP 19577897A JP H1135454 A JPH1135454 A JP H1135454A
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meoh
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Hiroshi Nozaki
浩 野崎
Munekazu Iinuma
宗和 飯沼
Masashi Yamada
昌司 山田
Yukie Suma
幸恵 須磨
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Meiji Dairies Corp
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Meiji Milk Products Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 パリドール、ミヤベノールＡ、ミヤベノ
ールＣ、α−ビニフェリン、コボフェノールＡ、４，４
−（１，３−ブタジエン−１，４−ジイル）ビス−フェ
ノール、リーチアノールＡ、リーチアノールＢ、リーチ
アノールＦ、リーチアノールＧ、ホペアフェノール及び
ダビジオールＡから選ばれる化合物又はその塩を有効成
分とする抗腫瘍剤。 【効果】 優れたトポイソメラーゼII阻害活性を有し、
抗腫瘍剤として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トポイソメラーゼ
II阻害活性を有する植物由来の化合物を含有する抗腫瘍
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞の分裂・増殖の時に見られる細胞の
活性環は細胞周期といわれる細胞の増殖と分化の調節に
深く関わっている。従って、その制御機構の解明は、
癌、老化、細胞死等の生理現象、病理現象の分子機構の
解明につながるのみならず、細胞周期をターゲットとし
た抗腫瘍剤等の医薬品の開発に大きな手がかりを与える
ものと期待される。
【０００３】これまで開発されてきた数多くの抗腫瘍剤
についてその作用メカニズムが研究されてきた結果、そ
の多くが細胞周期にそれぞれ特徴的な阻害作用をもつこ
とが明らかとなった。例えば、５−フルオロウラシル、
６−メルカプトプリン、メトトレキセートなどの代謝拮
抗剤は、ＤＮＡ合成に必須な前駆体を阻害するので細胞
周期はＳ期で停止する。また、植物由来のビンプラスチ
ンやビンクリスチンなどのアルカロイド類、コルヒチン
類縁体のコルセミド、カビ由来のリゾキシンなどはＭ期
に阻害点を持つ。また、アドリアマイシン、エトポシ
ド、エリプテシンなどはトポイソメラーゼIIに作用して
複製の終了したＤＮＡの分配（Ｍ期）を阻害する。さら
にまた、植物アルカロイドであるカンプトテシン誘導体
ＣＰＴ−１１は、トポイソメラーゼＩ型を阻害するタイ
プで細胞周期をＧ２期で停止させる。
【０００４】しかしながら、これら従来の抗腫瘍剤は未
だ充分満足できるものではなく、さらに新たな抗腫瘍剤
が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、トポイソメ
ラーゼIIの阻害作用を持つ新規な抗腫瘍剤を提供するこ
とを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、カヤツリグサ科及
びマメ科の植物由来の特定の化合物又はその塩が優れた
トポイソメラーゼII阻害活性を有し抗腫瘍剤として有用
であることを見い出し本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明はパリドール（Pallido
l)、ミヤベノールＡ（MiyabenolＡ）、ミヤベノールＣ
（MiyabenolＣ）、α−ビニフェリン（α−Viniferi
n）、コボフェノールＡ（KobophenolＡ）、４，４−
（１，３−ブタジエン−１，４−ジイル）ビス−フェノ
ール、リーチアノールＡ（LeachianolＡ）、リーチアノ
ールＢ（LeachianolＢ）、リーチアノールＦ（Leachian
olＦ）、リーチアノールＧ（LeachianolＧ）、ホペアフ
ェノール（Hopeaphenol）及びダビジオールＡ（Davidio
lＡ）から選ばれる化合物又はその塩を有効成分とする
抗腫瘍剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明抗腫瘍剤に用いられる前記
の化合物は、植物に含まれていることが知られている
が、これにトポイソメラーゼII阻害活性及び抗腫瘍作用
があることは知られていない。
【０００９】前記の化合物は、カヤツリグサ科又はマメ
科の植物から抽出、単離することにより得られる。用い
られるカヤツリグサ科の植物としては、ヒゲハリスゲ
（Kobresia）、ミヤマカンスゲ（Maltifolia）、カンス
ゲ（Morrowii）、オクノカンスゲ（Foliosissima）、ア
ゼスゲ（Thunbergii）、カサスゲ（Dispalata）、コカ
ンスゲ（Reinii）、ケタガネソウ（Ciliato-morginat
a）等が挙げられる。また、マメ科の植物としては、エ
ンジュ・クララ（Sophora）等が挙げられる。抽出部位
は、特に制限されず、これらの植物の果実、果皮、樹
皮、根皮、葉、根材等のうち１又は２以上の箇所（以下
「原体」という）が用いられる。
【００１０】抽出方法も特に制限されず、これらの原体
から溶剤により抽出し、単離することにより行うことが
できる。例えば原体を細片に切断し、乾燥・粉砕し、こ
れをベンゼン、酢酸エチル、メタノール、アセトン等の
有機溶媒で抽出し、減圧下溶媒を濃縮してエキスを得
る。得られたエキスを再結晶、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等により精製し、成分を単離することがで
きる。なお、本発明においては、前記化合物の有効量を
含有していれば、上記抽出操作の途中の段階、例えば抽
出エキスの段階でも使用できる。
【００１１】かくして得られる、本発明の有効成分の化
学構造は下記の通りである。
【００１２】
【化１】
【００１３】
【化２】
【００１４】
【化３】
【００１５】
【化４】
【００１６】
【化５】
【００１７】
【化６】
【００１８】上記化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、ナトリウム
塩、カリウム塩等が挙げられる。本発明においてはこの
うちナトリウム塩が好ましい。また、本発明にはこれら
の化合物又はその塩の水和物、溶媒和物も使用できる。
【００１９】上記化合物又はその塩は、優れたトポイソ
メラーゼII阻害活性を示すことから、抗腫瘍剤として有
用である。
【００２０】本発明の抗腫瘍剤は、経口投与又は非経口
投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）のいずれでも投
与できる。
【００２１】経口用製剤を調製する場合には賦形剤、さ
らに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯
味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤として
は、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソ
ルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例え
ば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラ
ガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピ
ロリドン等がある。
【００２２】崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼ
ラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペク
チン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬
化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが
許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち
ろん差しつかえない。
【００２３】注射剤を調製する場合には必要によりpH調
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は溶液
を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用
時調整の製剤としてもよい。また一投与量を容器に収納
してもよく、また多投与量を同一の容器に収納してもよ
い。
【００２４】本発明抗腫瘍剤の投与量は、ヒトの場合成
人１日当たり通常０．０１〜１０００mg、好ましくは
０．１〜１００mgの範囲である。また、動物の場合の投
与量は、処置すべき動物の体重１kg当たり通常０．００
１〜１０００mg、好ましくは０．１〜１００mgの範囲で
ある。この１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分け
て投与する。
【００２５】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２６】実施例１ カヤツリグサ科のヒゲハリスゲ（Kobresia）を水洗い後
風乾し、粉砕後、メタノールで抽出した。メタノール抽
出液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサ
ン、酢酸エチル、ブタノール可溶部に分画し、得られた
酢酸エチル可溶部をキーゼルゲル６０（メルク社製）を
充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した
後、ＯＤＳ中圧カラムクロマトグラフィー、分取カラム
クロマトグラフィーを行い、パリドール（Pallidol）
（４３mg）を得た。またアゼスゲ（Thunbergii）、カサ
スゲ（Dispalata）、コカンスゲ（Reinii）からも同化
合物（１０３．４mg、２２mg、１．１mg）を得た。
【００２７】黄褐色粉末 融点：＞300℃ [α]D=-84.59°(c=0.4 MeOH) UVλmax 281.4, 201.2nm(MeOH) IRνmax 3566-3160, 1610, 1468, 1258, 838cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：3.82(2H,brs), 4.57(2
H,brs),6.20(2H,d,J=1.9Hz), 6.63(2H,d,J=1.8Hz), 6.7
1(4H,d,J=8.5Hz),6.99(4H,d,J=8.5Hz)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：53.9, 60.4, 102.4,
103.2, 115.7,123.2, 129.0, 137.7, 150.2, 155.2, 15
6.2, 159.2 EIMS m/s：454
【００２８】実施例２ 実施例１と同様にして、ヒゲハリスゲ（Kobresia）、カ
ンスゲ（Morrowii）、よりミヤベノールＣ（Miyabenol
Ｃ）（２００mg、６．１mg）を得た。
【００２９】黄褐色粉末 融点：189-191℃ [α]D=+69.28°(c=0.1 MeOH) UVλmax 296.2, 323.2nm(MeOH) IRνmax 3400, 1610, 1515, 1455cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：4.29(1H,s), 4.63(1H,
d,J=5.0Hz),5.18(1H,brs), 5.37(1H,d,J=5.1Hz), 6.05
(1H,d,J=2.2Hz),6.15(1H,d,J=1.8Hz), 6.21(1H,t,J=2.2
Hz), 6.28(1H,d,J=2.2Hz),6.33(1H,d,J=1.8Hz), 6.47(2
H,d,J=8.8Hz), 6.54(2H,d,J=8.4Hz),6.58(1H,d,J=16H
z), 6.65(1H,s), 6.76(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.4
Hz), 6.86(1H,d,J=16Hz), 7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.15(2
H,d,J=8.8Hz)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：50.3, 57.8, 92.9, 9
5.1, 97.2, 97.7,103.1, 104.9, 107.5, 108.2, 116.2,
117.0, 117.3, 119.2, 122.4,123.3, 128.0, 128.2, 1
29.2, 131.7, 133.9, 136.9, 144.5, 148.3,158.2, 15
8.9, 159.0, 159.2, 160.8, 160.9, 162.3, 162.6
【００３０】実施例３ 実施例１と同様にしてヒゲハリスゲ（Kobresia）、アゼ
スゲ（Thunbergii）よりホペアフェノール（Hopeapheno
l）（１２００mg、３０．４mg）を得た。
【００３１】黄褐色粉末 融点：＞350℃ [α]D=-70°(c=0.1 MeOH) UVλmax 284.8nm(MeOH) IRνmax 3250, 1610, 1520, 1447cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：3.93(2H,s), 4.23(2H,
d,J=12.1Hz),5.17(2H,d,J=2.2Hz), 5.76(2H,d,J=12.1H
z), 5.80(2H,s), 6.29(2H,s),6.54(2H,s), 6.56(4H,d,J
=8.7Hz), 6.78(4H,d,J=8.7Hz),6.91(4H,d,J=8.3Hz), 7.
13(4H,d,J=8.5Hz)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：41.7, 48.8, 50.3, 8
8.7, 95.8, 101.7,106.9, 111.8, 115.7, 116.5, 119.
1, 121.7, 129.8, 130.8, 131.6,135.8, 141.0, 143.0,
156.1, 157.7, 157.8, 159.0, 159.3, 159.8
【００３２】実施例４ 実施例１と同様にして、アゼスゲ（Thunbergii）よりミ
ヤベノールＡ（MiyabenolＡ）（２７４．３mg）を得
た。
【００３３】黄褐色粉末 [α]D=-71.1°(c=0.1 MeOH) UVλmax 322.0, 295.2, 287.2nm(MeOH) IRνmax 3300, 1603, 1520, 1457, 1007cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：4.10(1H,d,J=5.8Hz),
4.28(1H,d,J=1.6Hz), 5.07, 4.66(each,1H,d,J=1.9Hz),
5.08(1H,s),5.09(1H,d,J=5.5Hz), 5.89(2H,d,J=2.1H
z), 6.08(1H,t,J=2.1Hz),6.60(4H,m), 6.66, 6.32, 6.2
8, 6.17, 6.05, 5.97(each,2H,d,J=2.1Hz),6.85, 6.60
(each,1H,d,J=1.6Hz), 6.98, 6.79, 6.72, 6.60, 6.56,
6.41(each,2H,d,J=8.6Hz)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：50.3, 50.6, 56.0, 5
6.7, 70.3, 93.8,95.7, 97.2, 97.6, 103.0, 105.0, 10
7.8, 108.4, 116.4, 116.5, 116.6,117.5, 119.7, 120.
4, 121.4, 123.1, 127.9, 128.0, 128.4, 128.8,129.4,
129.8, 132.2, 133.2, 133.5, 134.0, 137.0, 143.5,
147.9,158.6, 160.1, 160.5, 160.7, 160.9, 162.7, 16
2.8, 163.5
【００３４】実施例５ 実施例１と同様にして、アゼスゲ（Thunbergii）よりコ
ボフェノールＡ（KobophenolＡ）（５０mg）を得た。
【００３５】黄褐色粉末 融点：230-235℃ [α]D=+193.4 °(c=1.2 MeOH) UVλmax 278.8nm(MeOH) IRνmax 3558-2925, 1615, 829cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：3.09(1H,dd,J=10.6,6.
2Hz),3.29(1H,m), 3.48(1H,d,J=3.7Hz), 4.30(1H,d,J=
1.8Hz),4.99(1H,d,J=3.7Hz), 5.03(1H,d,J=4.0Hz), 5.1
5(1H,d,J=10.6Hz),5.52(1H,s), 5.80(2H,d,J=2.2Hz),
6.01(3H,m), 6.08(1H,d,J=2.2Hz),5.95, 6.51(each,1H,
d,J=2.2Hz), 5.99, 6.41(each,1H,d,J=2.2Hz),6.19, 6.
49(each,2H,d,J=8.8Hz), 6.39, 6.59(each,2H,d,J=8.8H
z),6.67, 7.07(each,2H,d,J=8.4Hz), 6.88, 7.33(each,
2H,d,J=8.4Hz)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：52.1, 52.2, 58.0, 6
2.0, 84.8, 85.1,92.4, 93.3, 95.6, 96.1, 102.0, 10
3.3, 106.6, 109.1, 115.2, 115.7,115.8, 116.3, 119.
8, 119.9, 124.1, 124.1, 126.6, 127.1, 127.4,128.6,
131.7, 132.2, 133.5, 134.3, 136.2, 139.2, 144.5,
147.4,156.0, 157.2, 157.6, 158.0, 158.1, 158.6, 15
9.4, 160.7, 160.9,161.8
【００３６】実施例６ 実施例１と同様にして、カンスゲ（Morrowii）、オクノ
カンスゲ（Foliosissima）、コカンスゲ（Reinii）より
α−ビニフェリン（α−Viniferin）（１１７mg、３８m
g、３３mg）を得た。
【００３７】黄褐色粉末 融点：213-215℃ [α]D=+24.26°(c=0.9 MeOH) UVλmax 285.6nm(MeOH) IRνmax 3625-3602 1626, 830cm -1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：4.00(1H,s), 4.62(1H,
d,J=6.2Hz),4.71(1H,d,J=6.2Hz), 4.91(1H,d,J=6.2Hz),
5.95(1H,d,J=6.2Hz),6.00(1H,d,J=1.8Hz), 6.07(1H,
s), 6.22(1H,d,J=1.8Hz),6.24(1H,d,J=2.2Hz), 6.25(1
H,d,J=1.83Hz), 6.61(1H,d,J=2.2Hz),6.72(2H,d,J=8.8H
z), 6.78(2H,d,J=8.8Hz), 6.79(2H,d,J=8.4Hz),7.03(2
H,d,J=8.8Hz), 7.23(2H,d,J=8.4Hz)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：46.4, 52.8, 55.7, 8
6.4, 90.0, 95.1,96.5(2 carbon atom), 96.9, 105.8,
106.2, 108.5,115.7(2 carbon atom), 116.0(2 carbon
atom), 116.1(2 carbon atom),118.8(2 carbon atom),
119.7, 128.1(2 carbon atom),128.2(2 carbon atom),
128.7(2 carbon atom), 132.0, 132.3, 132.5,138.7, 1
39.7, 141.2, 157.9, 158.2, 158.3, 159.3(2 carbon a
tom),159.4, 160.9, 161.6, 161.7
【００３８】実施例７ 実施例１と同様にして、カサスゲ（Dispalata）、コカ
ンスゲ（Reinii）、ケタガネソウ（Ciliato-marginat
a）より［４，４−（１，３−ブタジエン−１，４−ジ
イル）ビス−フェノール］（７０mg、２３０mg、７．１
４mg）を得た。
【００３９】黄褐色粉末 UVλmax 272.0nm(MeOH)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：5.80(2H,d,J=12.8Hz),
6.60(2H,d,J=12.8Hz), 6.71(4H,d,J=8.8Hz), 7.54(4H,
d,J=8.8Hz)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：115.8, 128.4, 132.
7, 138.9, 139.0,159.3
【００４０】実施例８ マメ科のエンジュ・クララ（Sophora）の乾燥粉末品
（５８０ｇ）を順次アセトン、メタノール抽出（還流
下）する。アセトン抽出液は減圧下濃縮し、濃縮エキス
を水を加えた後に、ベンゼン、酢酸エチル及びｎ−ブタ
ノールの順に分配抽出する。酢酸エチル抽出液は、減圧
下で濃縮し、残渣４５ｇを得た。ベンゼン−アセトン系
の溶媒を用い、この残渣についてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製して、リーチアノールＡ（Ieac
hianolＡ）（約２００mg）を得た。
【００４１】淡黄色粉末 [α]D=-159.8°(c=0.11 MeOH) UVλmax 214, 224, 278nm(MeOH) IRνmax 3300, 1660, 1600cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：3.20(1H,d,J=6H2,H-
8),3.52(1H,dd,J=7,1H2,H-12'), 3.70(1H,dd,J=7,6H2,H
-7''),3.78(1H,brd,J=5H2,H-8), 3.81(1H,brs,H-14'),
4.02(1H,brd,J=5H2,H-8'),4.17(1H,brs,H-7), 4.77(1H,
brs,H-7'), 6.24(2H,brs,H-10'',14''),6.25(1H,t,J=1H
2,H-12'), 6.29(2H,d,J=9H2,H-2'',6''),6.49(1H,d,J=1
H2,H-12), 6.54(2H,d,J=9H2,H-3'',5''),6.69(2H,d,J=8
H2,H-3',5'), 6.71(2H,d,J=8H2,H-3,5),6.77(1H,brs,H-
14), 7.03(2H,d,J=8H2,H-2,6), 8.18, 8.25, 8.33,8.37
(×2), 8.51, 8.61(OH)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：58.0, 48.9, 51.2, 5
2.3, 53.1, 58.7,63.6, 72.7, 102.2, 103.1, 103.7, 1
06.2, 115.8, 116.0, 116.1, 128.9,157.0, 159.7, 16
0.1, 168.1, 191.7, 203.6
【００４２】実施例９ 実施例８と同様にして、リーチアノールＢ（Ieachianol
Ｂ）（約６００mg）を得た。
【００４３】淡黄色粉末晶 [α]D=+147.4°(c=0.25 MeOH) UVλmax 211, 224, 279nm(MeOH) IRνmax 3300, 1760, 1650, 1610cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：3.02(1H,brd,J=4H2,H-
7''),3.52(2H,m,H-7,12',8''), 3.78(1H,d,J=7H2,H-8),
4.06(1H,brd,J=7,H-8'), 4.92(1H,brs,H-7'), 5.95(1H,
brd,J=7,H-8'),6.11(2H,d,J=2H2,H-10'',14''), 6.16(1
H,t,J=2H2,H-12''),6.38(1H,d,J=2H2,H-12), 6.68(2H,
d,J=8H2,H-2,6), 6.69(1H,brs,H-14'),6.73(4H,d,J=8H
2,H-3',5,3'',5''),6.85(2H,d,J=8H2,H-3,5),7.01(4H,
d,J=8H2,H-2',6',2'',6''), 8.19, 8.23(×3), 8.26,
8.44(×2)(OH)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：51.1, 53.6, 56.5, 5
7.4, 59.4, 70.5,71.5, 102.2, 102.8, 105.3, 107.8,
115.7, 115.9, 122.2, 126.3, 128.8,129.0, 133.5, 13
5.1, 136.9, 141.8, 147.7, 155.1, 156.5, 157.1,159.
1, 159.9, 180.8, 195.5, 201.0
【００４４】実施例１０ 実施例８と同様にして、リーチアノールＦ（Ieachianol
Ｆ）（約２００mg）を得た。
【００４５】褐色粉末 [α]D=5.9°(c=0.10 MeOH) UVλmax 218, 280nm(MeOH) IRνmax 3330, 1610, 1520cm-1(KBr)1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：2.95(1H,t,J=4H2,H-
8'),3.37(1H,dd,J=8,4H2,H-8), 4.02(1H,d,J=4H2,C-7-O
H),4.23(1H,d,J=4H2,H-7'), 4.47(1H,dd,J=8,4H2,H-7),
5.92(2H,d,J=2H2,H-10',14'), 6.12(1H,t,J=2H2,H-1
2'),6.30(1H,d,J=2H2,H-12), 6.57(1H,d,J=2H2,H-14),
6.68(2H,d,J=8H2,H-3,5), 6.73(2H,d,J=8H2,H-3',5'),
6.85(2H,d,J=8H2,H-2',6'), 6.87(2H,d,J=8H2,H-2,6)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：55.5, 59.4, 61.7, 7
6.6, 101.2, 102.4,106.0, 106.1, 115.4, 115.6, 128.
8, 129.2, 136.0, 137.3, 148.6,155.0, 150.5, 156.2,
156.3, 158.7, 159.1
【００４６】実施例１１ マメ科のエンジュ・クララ（Sophora）地下部乾燥粉末
品（９４０ｇ）をアセトンで常温抽出した。抽出液を減
圧下にて濃縮し、アセトンエキス５０ｇを得た。得られ
たエキスはシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−アセトン系で溶出することによりダビジオールＡ
（DavidiolＡ）（約２５０mg）を得た。
【００４７】褐色粉末1 H-NMR(400MHz,アセトン-d6)δ：2.97(1H,dd,J=12,10H
2,H-8c),4.23(1H,d,J=12H2,H-8b), 4.38(1H,d,J=10H2,H
-7c),4.40(1H,m,H-8a), 5.27(1H,brs,H-7b), 6.02(1H,
s,H-12b),6.08(1H,d,J=3H2,H-7a), 6.19(1H,d,J=3H2,H-
12c),6.42(2H,J=3H2,H-10c,14c), 6.44(1H,brs,H-12a),
6.55(1H,brs,H-14a),6.60(2H,d,J=9H2), 6.61(2H,d,J=
8H2,H-3c,5c),6.76(2H,d,J=8H2,H-2c,6c), 6.78(2H,d,J
=9H2,H-3a,5a),7.04(2H,d,J=9H2,H-2b,6b), 7.21(2H,d,
J=9H2,H-2a,6a),6.56, 7.93, 7.96(×2), 7.99, 8.07,
8.30, 8.31(OH)13 C-NMR(100MHz,アセトン-d6)δ：36.5, 50.4, 51.4, 5
6.2, 67.5, 85.8,96.0, 101.3, 102.0, 104.0, 108.3,
115.4, 115.6, 116.0, 118.1, 119.2,128.1, 134.1, 13
4.4, 137.5, 143.1, 143.9, 147.1, 154.7, 155.8,156.
6, 157.9, 158.1, 158.9, 159.4
【００４８】試験例１ トポイソメラーゼII型阻害活
性測定 （Ａ）Rat Infant Brain Nuclei（ＩＢＮ）から粗トポ
イソメラーゼIIの抽出 ＩＢＮ（１１．９８mg／ml in ５０％グリセロール）を
４．２μｌ分取し、遠心（３，０００×ｇ，１分）によ
りグリセロールを取り除いた。ペレットをNuclear extr
action buffer（20mM Tris-HCl<pH7.5>, 0.3M NaCl, 14
0mM β-Me, 50ml/ml BSA, 20mM PMSF）１０μｌで懸濁
し、氷中で３０分インキュベートした。次に、遠心（１
０，０００×ｇ，１０分）により上清を分取し粗トポイ
ソメラーゼIIを得た。これを活性に応じて希釈した。
【００４９】（Ｂ）精製トポイソメラーゼII（Top GEN,
Inc）の希釈 トポイソメラーゼII（Top GEN, Inc）を、０．７５ uni
t/mlになるようにNuclear extration bufferで希釈し
た。
【００５０】エッペンドルフチューブに被検体を１μ
ｌ、必要量のMilli Ｑ、４×トポイソメラーゼII buffe
r（250 mM Tris-HCl<pH7.9>, 600mM KCl, 50mM MgCl2,
0.5mMEDTA, 2.5mM ATP, 150mg/ml BSA）、ｋ ＤＮＡ
（３１２ng／ml）を混合したbuffer １８μｌを加え、
ボルテックスと軽い遠心を行った。次に、希釈した粗ト
ポイソメラーゼIIもしくは希釈した精製トポイソメラー
ゼII １μｌを加え、再びボルテックスと軽い遠心を行
った（ただし、対照の反応系として作製した酵素とキサ
ントン誘導体を含まない反応系にはMilli Ｑ、１μｌと
５０％ ＤＭＳＯ１μｌを、キサントン誘導体を含まな
い反応系には５０％ ＤＭＳＯ １μｌを代わりに加え
た）。
【００５１】上記のエペンドルフチューブを粗トポイソ
メラーゼIIの場合は３０℃、精製トポイソメラーゼIIの
場合は３７℃で３０分間放置した後、氷中でＳＤＳ／Ｐ
Ｋ／ＢＪを４μｌずつ入れた。その後、どちらの場合も
５０℃で５分間放置してからボルテックスと軽い遠心を
行い、再度５０℃で３０分間放置してからボルテックス
と軽い遠心を行った。
【００５２】（Ｃ）アガロースゲル電気泳動とデンシト
メトリー 泳動用１×ＴＢＥ緩衝液（89mM Tris Base/89mM ホウ酸
/2mM EDTA2Na) を用いたアガロースゲル電気泳動（-EtB
r 50 V）を行い、泳動後に１×ＴＢＥ（0.1ml/ml EtB
r）でゲル染色を行い、ゲルの脱色後、ＵＶ照射を行
い、バンドを観察した。アガロースゲルの濃度を０．８
％とした。
【００５３】酵素の反応量はアガロースゲルのバンドの
濃さをコンピューター＜NIH Imageに付属しているマク
ロス（Gel Plotting Macros）＞を用いて数値化し、定
量した。ミニサークルＤＮＡのバンドをコンピューター
に取り込ませて数値化、算出により残存活性率（％）を
得た。結果を表１に示す。
【００５４】
【表１】
【００５５】表１から、本発明の有効成分は、トポイソ
メラーゼIIの阻害活性を有していることが明らかであ
る。
【００５６】
【発明の効果】本発明の有効成分は、優れたトポイソメ
ラーゼII阻害活性を示し、抗腫瘍剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/80 Ｃ０７Ｄ 307/80 307/93 307/93

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 パリドール（Pallidol)、ミヤベノール
    Ａ（MiyabenolＡ）、ミヤベノールＣ（MiyabenolＣ）、
    α−ビニフェリン（α−Viniferin）、コボフェノール
    Ａ（KobophenolＡ）、４，４−（１，３−ブタジエン−
    １，４−ジイル）ビス−フェノール、リーチアノールＡ
    （LeachianolＡ）、リーチアノールＢ（Leachianol
    Ｂ）、リーチアノールＦ（LeachianolＦ）、リーチアノ
    ールＧ（LeachianolＧ）、ホペアフェノール（Hopeaphe
    nol）及びダビジオールＡ（DavidiolＡ）から選ばれる
    化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
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