CN1835943A - 作为代谢调节剂的1,2,3－三取代的芳基和杂芳基衍生物以及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及是代谢调节剂的某些式(Ia)的1，2，3－三取代的芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗代谢病症以及其并发症，如，糖尿病和肥胖。
Description
技术领域
本发明涉及是葡萄糖代谢调节剂的某些1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗代谢疾病以及其并发症如糖尿病和肥胖。
背景技术
糖尿病是一种折磨全世界10亿以上人口的严重疾病。在美国，有一亿两千万以上人患有糖尿病，同时每年确诊600,000例新病例。
糖尿病是一种对于一组特征为葡萄糖体内平衡异常从而导致血糖升高的病症而言的诊断术语。有许多类型的糖尿病，但是两类最常见的糖尿病是I型糖尿病(也被称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也被称为非-胰岛素-依赖性糖尿病或NIDDM)。
不同类型糖尿病的病原学不同；但是，每一个糖尿病患者都有两种共同情况：肝对葡萄糖的生产过剩并且几乎没有或没有能力将葡萄糖从血液传送到其将在其中变成机体的基本能源的细胞中。
未患糖尿病的患者依赖于胰岛素——一种在胰腺中制备的激素——将葡萄糖从血中移送到机体细胞中。但是，患有糖尿病的患者不产生胰岛素或者不能有效利用其所产生的胰岛素；因此，其不能将葡萄糖移送到其细胞中。葡萄糖在血中积聚，从而产生一种被称为高血糖症的情况，并且随着时间的流逝，其可造成严重的健康问题。
糖尿病是一种具有相关的代谢、血管、和神经病组分的综合征，其特征一般为高血糖症的代谢缩合征，包括由于不分泌胰岛素或者胰岛素分泌显著降低和/或胰岛素作用无效而造成碳水化合物、脂肪和蛋白代谢变化。血管综合征包括导致心血管、视网膜和肾的并发症的血管异常。外周和自主神经系统的异常也是糖尿病综合征的一部分。
患有IDDM的患者(其占患糖尿病患者的约5％至10％)不产生胰岛素并且因此必需注射胰岛素以保持其正常的血糖水平。IDDM的特征为由于胰腺产胰岛素β细胞的破坏造而成内源性胰岛素产生低或不可探测，其是最容易将IDDM与NIDDM区分开的特征。IDDM(曾被称为青少年糖尿病)袭击青少年和相似的年长的成人。
约90至95％患有糖尿病的人患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM个体产生胰岛素，但是其机体中的细胞有胰岛素耐受性：这些细胞不会对该激素产生适当响应，从而使得葡萄糖在其血液中积聚。NIDDM的特征为内源性胰岛素产生和胰岛素需求之间的相对不一致，从而导致血糖水平升高。与IDDM相反，NIDDM中总是有一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至升高的血胰岛素水平，而其它一些NIDDM患者胰岛素产生不足(Rotwein，R.等人N.Engl.J.Med.308，65-71(1983))。大多数被诊断为患有NIDDM的患者的年龄为30岁或更高，并且所有新病例中一半患者的年龄为55岁或更高。与白人和亚洲人相比，NIDDM在土著美国人、非洲-美国人、拉丁美洲人、和西班牙人中最常见。此外，其发作可能是隐袭的或甚至在临床上是隐性的，这使得其难以诊断。
NIDDM的主要的致病性损害仍然是难以捉摸的。许多迹象已经表明外周组织的主要胰岛素耐受性是最初的事件。遗传学流行病研究已经支持了这种观点。同样，已经提出胰岛素分泌异常是NIDDM中的主要缺陷。对于该疾病的进程而言，两种现象可能都是重要因素(Rimoin，D.L.，等人Emery and Rimoin′s Principles and Practice of MedicalGenetics第3版1：1401-1402(1996))。
许多NIDDM患者具有静坐(sedentery)的生活方式并且肥胖；与对其高度和体格而言的推荐体重相比，其体重比该推荐体重高大约20％。此外，肥胖的特征为高胰岛素血症和胰岛素耐受性——一种与NIDDM共享的特征、高血压和动脉粥样硬化。
肥胖和糖尿病是工业化社会中最常见的人类健康问题。在工业化国家中，三分之一的人口至少超重20％。在美国，肥胖人口从20世纪70年代末期的25％增加至20世纪90年代初期的33％。对于NIDDM而言，肥胖是一种最重要的风险因子。肥胖的定义不同，但是一般而言，认为体重比对他/她的身高和体格而言的推荐重量高至少20％以上的个体是肥胖的。超重30％的个体形成NIDDM的风险高三倍，并且NIDDM患者中四分之三超重。
肥胖(其是热摄取和能量消耗失衡的结果)与实验动物和人中的胰岛素耐受性和糖尿病高度相关。但是，仍然还不清楚在肥胖-糖尿病综合征中涉及的分子机理。在肥胖形成的早期，胰岛素分泌增加抵消了胰岛素耐受性并保护患者不患高血糖症(Le Stunff等人，Diabetes(糖尿病)43，696-702(1989))。但是，几十年后，β细胞功能恶化并且约20％的肥胖人口形成非-胰岛素-依赖性糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))和(Brancati，F.L.等人，Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。认为其在现代社会中将十分盛行，因此，肥胖已经变成NIDDM的导引性风险因素(Hill，J.O.等人，Science 280，1371-1374(1998))。但是，对脂肪积聚产生反应而使一部分患者胰岛素分泌倾向于发生改变的因素仍然是未知的。
一般将在其体重指数(BMI)的基础上确定是否将一些人归类为超重或肥胖，所说的体重指数是用体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算的。因此，BMI的单位是kg/m2并且可以计算与生命中每十年中的最小致死率有关的BMI范围。超重被定义为范围为25-30kg/m2的BMI，并且肥胖被定义为BMI高于30kg/m2(见下表)。这种定义存在的一些问题是其没有考虑相对于脂肪(脂肪组织)而言的体重即肌肉的比例。为了考虑这一点，还可以在机体脂肪含量的基础上对肥胖进行定义：对于男性和女性而言，肥胖分别被定义为机体脂肪含量高于25％和30％。
用体重指数(BMI)对重量进行的分类
| BMI | 分类 |
| ＜18.5 | 重量不足 |
| 18.5-24.9 | 正常 |
| 25.0-29.9 | 超重 |
| 30.0-34.9 | 肥胖(I级) |
| 35.0-39.9 | 肥胖(II级) |
| ＞40 | 极度肥胖(III级) |
随着BMI的增加，由许多不依赖于其它风险因子的原因所导致的死亡风险增加。与肥胖有关的最常见疾病是心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加重了糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌)和生殖疾病。研究已经表明即使体重适度降低也可显著降低形成冠心病的风险。
作为抗肥胖药销售的化合物包括奥利斯特(XENICALTM)和西布曲明。奥利斯特(一种脂肪酶抑制剂)直接抑制了脂肪吸收并且倾向于产生令人不愉快的(虽然相对无害)副作用如腹泻的高发率。西布曲明(一种混合物的5-HT/去甲肾上腺素再吸收抑制剂)可增加一些患者的血压和心率。已经报道了血清素释放剂/再吸收抑制剂芬氟拉明(PondiminTM)和右旋芬氟拉明(ReduxTM)可长期(高于6个月)降低摄食和体重。但是，在报告了与使用其有关的心瓣膜异常的初期迹象后两种药物均被撤回。因此，需要研制一种安全的抗肥胖药。
肥胖还大大增加了形成心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化样疾病、和心机能不全位于肥胖所诱导的心血管并发症之前。据估计如果所有人都具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险将降低25％，心机能不全的风险和脑血管事故的风险将降低35％。年龄低于50岁的超重30％的个体的冠心病的发病率加倍。糖尿病患者将面对寿命降低30％的情况。在45岁后，糖尿病患者比没有糖尿病的人出现显著心脏病的可能性高大约三倍并且中风的可能性高至其五倍。这些发现强调了NIDDM和冠心病的风险因子和以在预防肥胖为基础进行的这些情况的预防的基础的用于预防这些情况的综合方法的潜在价值之间的相互关系(Perry，I.J.等人，BMJ310，560-564(1995))。
在肾疾病、眼疾病和神经系统问题中也涉及糖尿病。当肾的“滤过机制”被损害并且蛋白过量渗漏到尿中并且最后肾衰退时发生肾疾病，也被称为肾病。糖尿病也是导致眼睛后面视网膜损害的原因并且增加了白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病伴有神经损害，尤其是腿和脚中的神经损害，其干扰了感觉疼痛的能力并且有助于严重感染。糖尿病并发症都是国家造成死亡的原因之一。
本发明的概述
本发明给出了一些可以与GPCR(在这里被称为RUP3)结合并调节其活性的化合物以及其应用。这里所用的术语RUP3包括在GeneBank等级号XM_066873中发现的人序列、天然存在的等位变异、哺乳动物定向进化同源基因(orthologs)、以及其重组突变型。用于对本发明化合物进行筛选和试验的优选的人RUP3是在Seq.ID.No：1的核苷酸序列和Seq.ID.No：2中的相应氨基酸序列中被提供的。
本发明一方面包含式(Ia)所示的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
A和B独立地是任选地被1至4个甲基取代的C1-3亚烷基；
D是O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或N-R2；
V选自C1-3亚烷基、亚乙炔基和C1-2杂亚烷基(heteroalkylene)，其中其各自任选地被1至4个选自C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤代烷基和卤素的取代基取代；或者V不存在；
W是NR4、O、S、S(O)或S(O)2；或者W不存在；
X是N或CR5；
Y是N或CR6；
Z选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基(thioureyl)、C1-4烷基脲基(ureyl)、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、羰(carbo)-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C4-8二酰基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4二烷基磺酰基氨基、甲酰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基羧酰胺、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、卤素、芳基、杂环、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基和四唑基，其中C1-8烷基和C1-5酰基各自任选地被1、2、3或4个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、甲酰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基的基团所取代；或
Z是式(A)的基团：
其中：
R7是H、C1-8烷基或C3-6环烷基；和R8是H、硝基或腈；
Ar1是芳基或杂芳基，其中其各自任选地被R9-R13所取代；R1选自H、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羧酰胺、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基和羟基；
R2选自H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、杂芳基、羟基和苯基；和其中C1-8烷基、杂芳基和苯基各自任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代；或
R2是-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立地是芳基或杂芳基，其各自任选地被1至5个选自H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基的取代基所取代；或
R2是式(B)的基团：
其中：
R14是C1-8烷基或C3-6环烷基；和R15是F、Cl、Br或CN；或
R2是式(C)的基团：
其中：
G是C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立地是H或C1-8烷基；和
Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基或杂芳基；
R3是H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基；
R4是H或C1-4烷基；
R5和R6独立地是H、C1-8烷基或卤素；
R9选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环，杂环磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺和磺酸，并且其中C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基和苯基各自任选地被1至5个独立地选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C1-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂芳基、杂环、羟基、硝基和苯基的取代基所取代；或
R9是式(D)的基团：
其中：
“p”和“r”独立地是0、1、2或3；和
R18是H、C1-5酰基、C2-6链烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、杂芳基或苯基，并且其中所说的杂芳基和苯基各自任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基所取代；和
R10-R13独立地选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和硝基；或两个毗邻的R10-R11基团与Ar1一起形成一种5、6或7员环烷基、环烯基或杂环基，其中所说的5、6或7员基团任选地被卤素取代。
本发明的一些实施方案包括包含至少一种本发明的化合物和可药用的载体的药物组合物。
本发明的一些实施方案包括预防或治疗个体代谢病症的方法，其包含给所说的个体使用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物。
本发明的一些实施方案包括控制或降低个体体重增加的方法，其包含给所说的个体使用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物。
本发明的一些实施方案包括调控RUP3受体的方法，其包含将该受体与本发明的化合物进行接触。
本发明的一些实施方案包括调控个体RUP3受体的方法，其包含将该受体与本发明的化合物进行接触。在一些实施方案中，该化合物是一种激动剂。在一些实施方案中，该化合物是一种反相激动剂。
本发明的一些实施方案包括调控个体RUP3受体的方法，其包含将该受体与本发明的化合物进行接触，其中所说的RUP3受体的调控是一种代谢病症的预防或治疗。
本发明的一些实施方案包括调控个体RUP3受体的方法，其包含将该受体与本发明的化合物进行接触，其中所说的RUP3受体调控控制或降低了给体的体重增加。
本发明的一些实施方案包括本发明的化合物用于制备用于预防或治疗代谢病症的药物的应用。
本发明的一些实施方案包括本发明的化合物用于制备用于控制或降低个体体重增加的药物的应用。
本发明的一个方面涉及这里所述的用于通过治疗法来治疗人或动物体的方法中的本发明的化合物。
本发明的一个方面涉及这里所述的用于通过治疗法来预防或治疗人或动物体代谢病症的方法中的本发明的化合物。
在一些实施方案中，所说的代谢病症是I型、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍(dyslipidemia)、综合征X或代谢综合征。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包含将至少一种本发明的化合物和可药用的载体进行混合。
附图的简要说明
图1A表示人组织中RUP3表达的RT-PCR分析。一共对二十二(22)种人组织进行了分析。
图1B表示人组织中RUP3表达的cDNA圆点印迹分析。
图1C表示用分离出来的人Langerhans胰岛通过RT-PCR对RUP3进行的分析。
图1D表示了用大鼠来源的cDNAs通过RT-PCR对RUP3表达进行的分析。
图2A表示了用兔制备的多克隆的抗-RUP3抗体。
图2B表示了胰岛的产胰岛素β细胞中的RUP3的表达。
图3表示了RUP3的体外功能活性。
图4A表示了RUP3 RNA印迹。
图4B表示了在RUP3激动剂——化合物B84在可以与用腺苷酸环化酶活化剂福斯高林所观察到的水平相提并论的水平上刺激了HIT细胞中的cAMP产生。
图4C表示了RUP3激动剂——化合物B84在可以与用腺苷酸环化酶活化剂福斯高林所观察到的水平相提并论的水平上刺激了与15mM葡萄糖接触的HIT细胞中的胰岛素分泌。
图4D表示了两种RUP3化合物——化合物A48和A51(在10μM的浓度)，和与对照相比增强的葡萄糖-依赖性的胰岛素释放。
图5A表示了RUP3激动剂(化合物B70)对小鼠葡萄糖体内平衡的体内作用并且特定地是RUP3激动剂以剂量依赖性方式对葡萄糖激发后血糖降低的作用。
图5B表示了db小鼠对RUP3激动剂和Ex-4的急性响应。图5B表示与基质对照相比，化合物B70和Ex-4显著降低了葡萄糖水平。
图6表示了一种合成本发明化合物的典型反应路线。
定义
对于对受体具有各种作用的配体而言，对这些受体进行研究的科学文献已经采用了许多术语。为了清楚和保持一致，在本专利文献中将通篇使用下面的定义。
激动剂指的是当与受体结合时激活了细胞内的响应或者增强了GTP与膜的结合的部分。
这里所用的氨基酸缩写如表1所述：
| 表1 | ||
| 丙氨酸 | ALA | A |
| 精氨酸 | ARG | R |
| 天门冬酰胺 | ASN | N |
| 天门冬氨酸 | ASP | D |
| 半胱氨酸 | CYS | C |
| 谷氨酸 | GLU | E |
| 谷氨酰胺 | GLN | Q |
| 甘氨酸 | GLY | G |
| 组氨酸 | HIS | H |
| 异亮氨酸 | ILE | I |
| 亮氨酸 | LEU | L |
| 赖氨酸 | LYS | K |
| 蛋氨酸 | MET | M |
| 苯丙氨酸 | PHE | F |
| 脯氨酸 | PRO | P |
| 丝氨酸 | SER | S |
| 苏氨酸 | THR | T |
| 色氨酸 | TRP | W |
| 酪氨酸 | TYR | Y |
| 缬氨酸 | VAL | V |
化学基团、一部分或根：
术语“C1-5酰基”表示一种被连接到羰基上的烷基，其中烷基的定义具有这里所描述的相同定义；一些实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异-丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等等。
术语“C1-5酰氧基”表示一种被连接到氧原子上的酰基，其中酰基具有与这里所述定义相同的定义；一些实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异-丁酰氧基等等。
术语“C2-6链烯基”表示一种包含2至6个碳原子的基团，其中存在至少一个碳-碳双键，一些实施方案是2至4个碳原子，一些实施方案是2至3个碳原子，并且一些实施方案具有2个碳原子。术语“链烯基”既包括E异构体又包括Z异构体。此外，术语“链烯基”包括二-和三-链烯基。因此，如果存在一种以上双键，则该键可以都是E或Z或者E和Z的混合物。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等等。
这里所用的术语“C1-4烷氧基”表示直接连接到一个氧原子上的这里所定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、异-丁氧基等等。
术语“C1-8烷基”表示包含1至8个碳原子的直链或支链碳基，一些实施方案是1至6个碳原子，一些实施方案是1至3个碳原子，并且一些实施方案是1或2个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、叔-戊基、正-戊基等等。
术语“C1-4烷基羧酰氨基”表示连接到一种酰胺上的单一烷基，其中烷基具有这里所发现的相同定义。该C1-5烷基羧酰氨基可以由下式来表示：
实例包括N-甲基羧酰胺、N-乙基羧酰胺、N-(异-丙基)羧酰胺等等。
术语“C1-C3亚烷基”指的是一种二价的直链碳基团，如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
术语“C1-4烷基亚磺酰基”指的是连接到式：-S(O)-的亚砜基上的烷基，其中所说的烷基具有与这里所述定义相同的定义。其实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等等。
术语“C1-4烷基磺酰胺”指的是基团
术语“C1-4烷基磺酰基”表示连接到式：-S(O)2-的砜基上的烷基，其中所说的烷基具有与这里所述定义相同的定义。其实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基等等。
术语“C1-4烷硫基”指的是连接到式：-S-的硫化物上的烷基，其中所说的烷基具有与这里所述定义相同的定义。其实例包括甲基硫烷基(sulfanyl)(即，CH3S-)、乙基硫烷基、异丙基硫烷基等等。
术语“C1-4烷硫基羧酰胺”表示下式的硫代酰胺：
术语“C1-4烷基硫脲基”表示式：-NC(S)N-的基团，其中一种基团是两个氮都被相同或不同的烷基取代的基团并且烷基具有与这里所述定义相同的定义。烷基硫脲基的实例包括CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等等。
术语“C1-4烷基脲基”表示式：-NC(O)N-的基团，其中一种基团是两个氮都被相同或不同的烷基取代的基团，其中烷基具有与这里所述定义相同的定义。烷基脲基的实例包括CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等等。
术语“C2-6炔基”表示一种包含2至6个碳原子和至少一个碳碳三键的基团，一些实施方案是2至4个碳原子，一些实施方案是2至3个碳原子，并且一些实施方案具有2个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。术语“炔基”包括二-和三-炔。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“C1-4烷基氨基”表示一种被连接到氨基上的烷基，其中所说的烷基具有与这里所述的定义相同的定义。一些实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等等。
术语“芳基”表示包含6至10环碳原子的芳环。其实例包括苯基和萘基。
术语“芳基烷基”定义了一种进一步被芳基取代的C1-C4亚烷基，如-CH2-、-CH2CH2-等等。“芳基烷基”的实例包括苄基、亚苯乙基(phenethylene)等等。
术语“芳基羧酰氨基”表示被连接到酰胺的胺上的单芳基，其中芳基具有与这里所发现的定义相同的定义。其实例是N-苯基羧酰胺。
术语“芳基脲基(ureyl)”表示基团-NC(O)N-，其中氮中的一个被芳基取代。
术语“苄基”表示基团-CH2C6H5。
术语“羰-C1-6-烷氧基”指的是羧酸的烷基酯，其中所说的烷基是C1-6。其实例包括甲酯基、乙酯基、异丙酯基等等。
术语“羧酰胺”指的是基团-CONH2。
术语“羧基”(carboxy或carboxyl)表示基团-CO2H；其也被称为羧酸。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“C3-7环烯基(cycloalkenyl)”表示包含3至6个环碳和至少一个双键的非芳族环基团；一些实施方案包含3至5个碳原子；一些实施方案包含3至4个碳原子。其实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊烯基、环己烯基等等。
术语“C3-7环烷基”表示一种包含3至6个碳原子的饱和环基；一些实施方案包含3至5个碳原子；一些实施方案包含3至4个碳原子。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
术语“C3-6环烷基-C1-3-亚烷基”表示与这里所述的C1-3个亚烷基相连的包含3至6个碳原子的饱和环基；一些实施方案包含3至5个碳原子；一些实施方案包含3至4个碳原子。实例包括环丙基-CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-等等。
术语“C4-8二酰基氨基”表示与两个这里所定义的两个酰基相连的氨基，其中所说的酰基可以相同或不同，如：
有代表性的二烷基氨基包括二乙酰基氨基、二丙酰基氨基、乙酰基丙酰基氨基等等。
术语“C2-6二烷基氨基”表示被两个相同或不同的烷基取代的氨基，其中烷基具有与这里所述定义相同的定义。一些实施方案是C2-4二烷基氨基。一些实例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基等等。
术语“C1-4二烷基羧酰氨基”或“C1-4二烷基羧酰胺”表示连接到一种酰胺基团上的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与这里所述定义相同的定义。一种C1-4二烷基羧酰氨基可以用下面的基团来表示：
二烷基羧酰胺的实例包括N，N-二甲基羧酰胺、N-甲基-N-乙基羧酰胺等等。
术语“C2-6二烷基磺酰胺”指的是下面所示的下列基团中的一种：
术语“C1-4二烷硫基羧酰氨基”或“C1-4二烷硫基羧酰胺”表示连接到一种硫代酰胺基上的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与这里所述定义相同的定义。一种C1-4二烷硫基羧酰氨基可以用下面的基团来进行表示：
二烷硫基羧酰胺的实例包括N，N-二甲基硫代羧酰胺、N-甲基-N-乙基硫代羧酰胺等等。
术语“C1-4二烷基磺酰基氨基”指的是与这里所定义的两个C1-4烷基磺酰基结合的氨基。
术语“亚乙炔基”指的是如下式所示的碳-碳三键基团
术语“甲酰基”指的是基团-CHO。
术语“C1-4卤代烷氧基”表示直接连接到一个氧上的这里所定义的卤代烷基，从而形成二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。
术语“C1-4卤代烷基”表示一种这里所定义的烷基，其中所说的烷基被一个卤素所取代到最高至被卤素全取代，可以由式CnF2n+1表示，当存在一个以上的卤素时其可以相同或不同并选自F、Cl、Br或I。一些实施方案是1至3个碳原子。实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等等。
术语“C1-4卤代烷基羧酰胺”表示这里所定义的烷基羧酰胺基团，其中所说的烷基被一个卤素所取代到最高至被卤素全取代，可以由式“CnF2n+1”表示并且“n”是1、2、3或4。当存在一个以上卤素时，其可以相同或不同并选自F、Cl、Br或I。其实例包括2-氟乙酰基、2，2-二氟乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2-氯-2，2-二氟乙酰基、3，3，3-三氟丙酰基、2，2，3，3，3-五氟丙酰基等等。
术语“C1-4卤代烷基亚磺酰基”表示与式：-S(O)-的亚砜相连的卤代烷基，其中所说的烷基具有与这里所述定义相同的定义。其实例包括三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基等等。
术语“C1-4卤代烷基磺酰基”表示连接到式：-S(O)2-的砜上的卤代烷基，其中卤代烷基具有与这里所述定义相同的定义。其实例包括三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2二氟乙基磺酰基等等。
术语“C1-4卤代烷硫基”表示被一个或多个卤素取代的烷硫基，实例包括三氟甲硫基、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等等。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘基团。
术语“C1-2杂亚烷基(heteroalkylene)”指的是与选自O、S、S(O)、S(O)2和NH的杂原子相连的C1-2亚烷基。一些有代表性的实例包括下列各式的基团：
等等。
术语“杂芳基”表示包含碳和至少一个选自O、S和N的环杂原子的可以是单环、双稠合环或三稠合环的芳族环系。杂芳基的实例非限制性地包括吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1H-咪唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、吡咯基、吡唑基、1H-吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、[1，2，4]噁二唑基，[1，2，4]噻二唑基、四唑基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、[1，2，3]噻二唑-4-基等等。
术语“杂环”表示其中一、二或三环碳原子被杂原子，如O、S、N代替的非芳族碳环(即，这里所定义的环烷基或环链基)，其中N可任选地被H、C1-4酰基或C1-4烷基所取代，并且环碳原子任选地被氧代或硫氧代(thiooxo)取代，从而形成羰基或硫代羰基。杂环基是包含3-、4-、5-、6-或7-员的环。杂环基的实例非限制性地包括环乙亚胺(aziridin)-1-基、环乙亚胺-2-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基等等。在下面的表2B、2C、2D、2E、2F和2G中给出了杂环基的另外的实例。
术语“杂环羧酰氨基”表示具有环氮的杂环基，其中所说的环氮直接与羰基结合从而形成酰胺。实例包括：
术语“杂环磺酰基”表示具有环氮的杂环基，其中所说的环氮直接结合到SO2基团上从而形成磺酰胺。其实例包括：
等等。
术语“羟基”指的是基团-OH。
术语“羟基氨基”指的是基团-NHOH。
术语“硝基”指的是基团-NO2。
术语“C4-7氧代-环烷基”指的是其中环碳中的一个被羰基代替的这里所定义的C4-7环烷基。C4-7氧代-环烷基的实例非限制性地包括：2-氧代-环丁基、3-氧代-环丁基、3-氧代-环戊基、4-氧代-环己基等等并且可以分别用的下面的结构来表示：
术语“全氟代烷基”表示式-CnF2n+1的基团；另一种不同的定义方法为全氟代烷基是其中所说的烷基全部被氟原子所取代的这里所定义的烷基并且因此认为其是卤代烷基的一个子集。全氟代烷基的实例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等等。
术语“苯氧基”指的是基团C6H5O-。
术语“苯基”指的是基团C6H5-。
术语“磺酸”指的是基团-SO3H。
术语“四唑基”指的是下式五员杂芳基：
在一些实施方案中，所说的四唑基在1或5位上分别被进一步取代。
术语“硫醇”指的是基团-SH。
密码子指的一种三个核苷酸(或核苷酸的等同物)的定组，其一般包括与磷酸酯基偶合的核苷(腺苷(A)、鸟苷(G)、胞苷(C)、尿苷(U)和胸苷(T))并且当被翻译时编码一种氨基酸。
组合物指的是一种包含至少两种化合物或两种组分的物质；非限制性地例如药物组合物是一种组合物。
化合物功效指的是与受体亲合力相反的化合物抑制或刺激受体功能性的能力的度量。
被组成活化的受体指的是遭受组成受体活化的受体。
组成受体活化指的是用除受体与其内源性配体或其化学等同物结合外的方法对活性状态的受体进行的稳定化。
接触(CONTACT或CONTACTING)指的是不管是在体外系统还是在体内系统中，将至少两种部分放到一起。
内源性指的是哺乳动物天然产生的物质。就内源性而言，非限制性地例如，术语“受体”指的是由哺乳动物(非限制性地例如人)或病毒天然产生的受体。
相反，本文中的术语非-内源性指的是不能被哺乳动物(非限制性地例如人)或病毒天然产生。非限制性地例如，在这里最优选地将一种就其内源性形式而言不是组成活性的，但是当被操作时变成组成活性的受体称为“非内源性的被组成活化的受体”。两种术语既可以被用来描述“体内”系统又可以描述“体外”系统。非限制性地例如，在一种筛选方法中，所说的内源性或非-内源性受体可能涉及一种体外筛选系统。作为另一个非限制性实例，在哺乳动物的基因组已经被操作成包括一种非内源性组成活化受体的情况中，可以用体内系统来对候选化合物进行筛选。
这里所用的个体指的是任何动物，非限制性地包括哺乳动物，优选地为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、或灵长目动物，并且最优选地为人。
与术语“响应”有关的抑制指的是与不存在该化合物时相反，在存在一种化合物的情况下一种响应被降低或阻止。
反相激动剂指的是与受体的内源性形式结合或与受体的组成活化形式结合并且抑制了在不存在激动剂或部分激动剂情况下所观察到的活性的正常基准水平之下受体的活性形式所开始的基准细胞内响应或降低了GTP与膜的结合的部分。优选地，与不存在反相激动剂的基准响应相比，在存在反相激动剂的情况下将基准细胞内响应抑制了至少30％，更优选至少50％，并且最优选至少75％。
配体指的是一种特定于天然存在的内源性受体的天然存在的内源性分子。
这里所用的术语调控指的是特定活性、功能或分子的数量、质量、响应或作用的增加或减少。
药物组合物指的是一种包含至少一种活性成分，从而使得该组合物经得起所指定的哺乳动物(非限制性地例如人)功效结果检验的组合物。本领域普通技术人员将能理解和领会适于用来确定一种活性成分是否具有以技工的需求为基础的所需功效结果的技术。
详细描述
本发明的化合物
本发明一方面涉及某些如式(Ia)所示的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物：
其中A、B、D、V、W、X、Y、Z、Ar1、和R1如这里上下文所描述的那样。
应当意识到，为了清楚而在单独的实施方案中所描述的本发明的某些特征也可以在单一实施方案中被联合提供。相反，为了简明而在单一实施方案中所描述的本发明的各种特征也可以被单独提供或者在任何适宜的亚组合中被提供。
本发明的一个方面包括式(Ia)的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物的N-氧化物。
本发明的一个方面包括式(Ia)所示的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物，其中W是NR4并且该化合物可以用下面所示的式(Ib)来表示：
式(Ib)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是CH3或CH2CH3。
本发明的一个方面包括式(Ia)所示的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物，其中W是O，(即，一个氧原子)并且该化合物可以用如下所示的式(Ic)来表示：
其中式(Ic)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。
本发明的一个方面包括式(Ia)所示的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物，其中W是S、S(O)或S(O)2并且这些化合物可以分别用如下所示的式(Id)、(Ie)和(If)来表示：
其中式(Id)、(Ie)和(If)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。
本发明的一个方面包括式(Ia)所示的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物，其中W不存在并且该化合物可以用如下所示的式(Ig)来表示：
其中式(Ig)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，本发明的化合物是其中V不存在的式(Ig)的化合物并且这些化合物可相应地用如下所示的式(Ih)来表示：
其中式(Ih)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。
本发明的一个方面包括式(Ia)所示的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物，其中W不存在并且V是亚乙炔基。这些化合物可以用如下式所示的式(Ii)来表示：
其中式(Ii)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。
在一些实施方案中，V是任选地被1至4个选自C1-3烷基、C1-4烷氧基和卤素的取代基取代的C1-3亚烷基。在一些实施方案中，V是亚甲基(即，-CH2-)。在一些实施方案中，V是亚乙基(即，-CH2CH2-)。在一些实施方案中，V是亚甲基和W是一个氧原子。在一些实施方案中，V是亚甲基和W是NR4基团。在一些实施方案中，V是亚甲基和W是NH基团。在一些实施方案中，V是亚乙基和W是一个氧原子。在一些实施方案中，V是亚乙基和W是NR4基团。在一些实施方案中，V是亚乙基和W是NH基团。
在一些实施方案中，V是任选地被1至4个选自C1-3烷基、C1-4烷氧基和卤素的取代基取代的C1-2杂亚烷基。在一些实施方案中，V是-OCH2CH2-。在一些实施方案中，V是-OCH2CH2-和W是一个氧原子并且可以用式：-OCH2CH2O-来表示。在一些实施方案中，V是-OCH2CH2-和W是NH基团并且可以用式：-OCH2CH2NH-来表示。
在一些实施方案中，V不存在并且可以用如下所示的式(Ij)来表示：
其中式(Ij)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。
在一些实施方案中，A和B都是亚甲基，其中A和B任选地被1至2个甲基基取代并且因此形成一种包含氮的四-员环。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用下面所示的式(Ik)来表示：
其中式(Ik)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，D是-CHR2-。
在一些实施方案中，A是亚乙基和B是亚甲基，其中A任选地被1至4个甲基取代并且B任选地被1至2个甲基取代。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用下式所示的式(Im)来表示：
其中式(Im)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，D是-CHR2-。在一些实施方案中，R2是C1-4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，A是亚丙基和B是亚甲基，其中A任选地被1至4个甲基取代并且B任选地被1至2个甲基取代。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用下式所示的式(In)来表示：
其中式(In)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，D是-CHR2-。
在一些实施方案中，A和B都是亚乙基，其中A和B任选地被1至4个甲基取代。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用下面所示的式(Io)来表示：
其中式(Io)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，D是-CHR2-。
在一些实施方案中，A是亚丙基和B是亚乙基，其中A和B任选地被1至4个甲基所取代。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用如下所示的式(Ip)来表示：
其中式(Ip)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，D是-CHR2-。
在一些实施方案中，A和B都是亚丙基，其中A和B任选地被1至4个甲基所取代。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用下式所示的式(Iq)来表示：
其中式(Iq)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，D是-CHR2-。
在一些实施方案中，D是O、S、S(O)或S(O)2。在一些实施方案中，D是S、S(O)或S(O)2；和A和B独立地任选地被1或2个甲基所取代。在一些实施方案中，A和B是亚乙基。在一些实施方案中，A和B是被2个甲基取代的亚乙基并且D是一个氧原子(即，形成2，6-二甲基-吗啉-4-基)。
在一些实施方案中，D是CR2R3。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
在一些实施方案中，R2选自下列基团：
C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH2CH2CH3，OC(O)CH3，OC(O)CH2CH3，OC(O)CH2CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2(CH2)2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，C(O)NHCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)2，C(O)NHCH2(CH2)2CH3，CO2CH3，CO2CH2CH3，CO2CH2CH2CH3，CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
在一些实施方案中，R2选自下列基团：
C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH2CH2CH3，OC(O)CH3，OC(O)CH2CH3，OC(O)CH2CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2(CH2)2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，C(O)NH2，CO2CH3，CO2CH2CH3，CO2CH2CH2CH3，CO2CH(CH3)2，CO2CH2(CH2)2CH3，和CO2H。
在一些实施方案中，R2选自下列基团：
SCH3，SCH2CH3，SCH2CH2CH3，SCH(CH3)2，SCH2(CH2)2CH3，S(O)CH3，S(O)CH2CH3，S(O)CH2CH2CH3，S(O)CH(CH3)2，S(O)CH2(CH2)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2CH2CH3，S(O)2CH2CH2CH3，S(O)2CH(CH3)2，S(O)2CH2(CH2)2CH3，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，OCF3，OCHF2，CF3，CHF2和F。
在一些实施方案中，R2选自S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基和F。
在一些实施方案中，R2是各自任选地被1至5个选自C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、和羟基的取代基取代的C1-8烷基或杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自下列基团：
CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2OCH2CH3，CH2OCH2CH2CH3，CH2CH2OCH2CH3，CH2CH2OCH2CH2CH3，CH2OCH(CH3)2，CH2OCH2CH(CH3)2，CH2CO2H，CH2CH2CO2H，CH2OH，CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
在一些实施方案中，R2是C1-8烷基、杂芳基或苯基，其各自可任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环，羟基、羟基氨基和硝基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R2选自下列基团：
CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2OCH2CH3，CH2OCH2CH2CH3，CH2CH2OCH2CH3，CH2CH2OCH2CH2CH3，CH2OCH(CH3)2，CH2OCH2CH(CH3)2，CH2CO2H，CH2CH2CO2H，CH2OH，CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
在一些实施方案中，R2选自下列基团：
CH2SCH3，CH2SCH2CH3，CH2SCH2CH2CH3，CH2SCH(CH3)2，CH2SCH2(CH2)2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2CH3，CH2CH2SCH(CH3)2，CH2CH2SCH2(CH2)2CH3，CH2S(O)CH3，CH2S(O)CH2CH3，CH2S(O)CH2CH2CH3，CH2S(O)CH(CH3)2，CH2S(O)CH2(CH2)2CH3，CH2CH2S(O)CH3，CH2CH2S(O)CH2CH3，CH2CH2S(O)CH2CH2CH3，CH2CH2S(O)CH(CH3)2，CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3，CH2S(O)2CH3，CH2S(O)2CH2CH3，CH2S(O)2CH2CH2CH3，CH2S(O)2CH(CH3)2，CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3，CH2CH2S(O)2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。
在一些实施方案中，R2选自下列基团：
CH2OCH2-环丙基、CH2OCH2-环丁基、CH2OCH2-环戊基、CH2OCH2-环己基、CH2OCH2CH2-环丙基、CH2OCH2CH2-环丁基、CH2OCH2CH2-环戊基、CH2OCH2CH2-环己基、CH2CH2OCH2-环丙基、CH2CH2OCH2-环丁基、CH2CH2OCH2-环戊基、CH2CH2OCH2-环己基、CH2CH2OCH2CH2-环丙基、CH2CH2OCH2CH2-环丁基、CH2CH2OCH2CH2-环戊基和CH2CH2OCH2CH2-环己基。
在一些实施方案中，R2选自1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3-乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。
在一些实施方案中，R2选自1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-5-基、和3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基。
在一些实施方案中，R2选自3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丁基-1，2，4-噁二唑-5-基、和3-(叔-丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基。
在一些实施方案中，R2是在芳环中包含5个原子的杂芳基并且可以用下列各式来表示：
表2A
和
其中该5-员杂芳基可以在环任何可获得的部位上进行结合，例如咪唑基环可以在环氮之一上被结合(即，咪唑-1-基)或者可以在环碳原子之一上被结合(即，咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)。
在一些实施方案中，R2是一种任选地被1至4个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环、羟基、羟基氨基和硝基的取代基所取代的5-员杂芳基。
在一些实施方案中，本发明的化合物是下式的化合物：
其中R2是一种任选地被1至4选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环，羟基、羟基氨基和硝基的取代基所取代的5-员杂芳基；和R3是氢或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R2是一种任选地被1或2个选自C1-8烷基、C1-4卤代烷基和卤素的取代基取代的5-员杂芳基；和R3是氢。
在一些实施方案中，R2是一种任选地被1或2个C1-8烷基取代基取代的5-员杂芳基；和R3是氢。
在一些实施方案中，R2是一种任选地被CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3取代的5-员杂芳基；和R3是氢。
在一些实施方案中，R2是一种含有芳族环的稠合的杂芳基，其中至少一个是杂芳基环，如，苯并呋喃基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯并噻吩基。在一些实施方案中，R2是一种苯并呋喃-2-基。
在一些实施方案中，R2是一种例如表2B中的结构式所表示的杂环。
表2B
应当清楚的是，表2B至2E中所示的任何一种杂环基可以在各式允许的情况下在任何可获得的环碳或环氮上进行结合。例如，2，5-二氧代-咪唑烷基可以在环碳或两个环氮中的任何一个上进行结合从而分别给出下式的基团：
在一些实施方案中，R2是一种例如表2C中的结构式所示的杂环。
表2C
在一些实施方案中，R2是例如表2D中的结构式所表示的杂环。
表2D
在一些实施方案中，R2是表2E中的结构式所示的杂环。
表2E
在一些实施方案中，R2是一种例如表2F中的结构式所示的杂环，其中各环氮原子上的C1-6烷基可以相同或不同。
表2F
在一些实施方案中，R2是一种表2G中的结构式所示的杂环，其中位于各环氮原子上的C1-6烷基可以相同或不同。
表2G
在一些实施方案中，D是CR2R3和R2是-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立地是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基的取代基所取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，Ar2是一种杂芳基和Ar3是苯基。在一些实施方案中，本发明的化合物是用下式所示的式(Ir)表示的：
其中式(Ir)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，本发明的化合物是其中R3是H的式(Ir)的化合物。
在一些实施方案中，Ar2是在芳族环中包含5-个原子的杂芳基并且是用下式表示的：
表3
其中所说的5-员杂芳基在该环的任何可获得部分上进行结合，例如，咪唑基环可以在环氮之一上进行结合(即，咪唑-1-基)或者可以在环碳之一上进行结合(即，咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)并且Ar3在任何剩余的可获得环原子上进行结合。
在一些实施方案中，Ar2是杂芳基和Ar3是苯基。在一些实施方案中，该杂芳基和苯基任选地被1至5个选自H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基的取代基所取代。
在一些实施方案中，D是CR2R3和R2是式(B)：
其中：
R14是C1-8烷基或C3-6环烷基；和R15是F、Cl、Br或CN。在一些实施方案中，R14是C1-8烷基和R15是F、Cl或CN。
在一些实施方案中，D是CR2R3和R2是式(C)：
其中：
G是C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立地是H或C1-8烷基；和Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基或杂芳基。
在一些实施方案中，R2是其中G是C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2的式(C)的基团；其中R16和R17独立地是H或C1-2烷基；和Ar4是任选地被1至5个选自C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、和卤素的取代基取代的苯基或杂芳基。
在一些实施方案中，G是C＝O、CH2或O。在一些实施方案中，G是S、S(O)或S(O)2。
在一些实施方案中，Ar4选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方案中，Ar4是2-吡啶基。
在一些实施方案中，本发明的化合物用如下面的式(Is)表示的：
其中式(Is)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。
在一些实施方案中，D是CR2R3，R2是式(C)并且G是C＝O、CR16R17或O
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ar4是一种5-员杂芳基，例如，如上面表2A所示的基团。在一些实施方案中，Ar4是一种6-员杂芳基，例如，如表4中所示的6-员杂芳基：
表4
和
其中所说的杂芳基在任何环碳上进行结合。在一些实施方案中，Ar4选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方案中，Ar4是2-吡啶基。在一些实施方案中，D是CR2R3，R2是式(C)，G是CR16R17并且R16和R17独立地是H或C1-2烷基。
在一些实施方案中，D是CR2R3，R2是式(C)和G是S、S(O)或S(O)2。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar4是一种5-员杂芳基，例如，如上面表2A中所示的基团。
在一些实施方案中，Ar4是一种6-员杂芳基，例如，如在上面表4中所示的基团。
在一些实施方案中，Ar4选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方案中，Ar4是2-吡啶基。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，D是N-R2。在一些实施方案中，R2选自H、C1-5酰基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、C3-6-环烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2选自下列基团
C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH2CH2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，C(O)NHCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)2，C(O)NHCH2(CH2)2CH3，CO2CH3，CO2CH2CH3，CO2CH2CH2CH3，CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
在一些实施方案中，R2选自S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH2CF3、CF3和CHF2。
在一些实施方案中，D是N-R2和R2是H、或羰-C1-6-烷氧基。在一些实施方案中，R2选自基团CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。在一些实施方案中，R2是任选地被1至5个选自C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、和羧基的取代基取代的C1-8烷基。在一些实施方案中，R2是CH2CO2Et、或CH2CH2CO2H。在一些实施方案中，R2选自CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。
在一些实施方案中，D是N-R2，其中R2是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、2-5二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的C1-8烷基、杂芳基或苯基。
在一些实施方案中，R2选自基团CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。在一些实施方案中，R2选自下列基团：
CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2CH3，CH2CH2SCH(CH3)2，CH2CH2SCH2(CH2)2CH3，CH2CH2S(O)CH3，CH2CH2S(O)CH2CH3，CH2CH2S(O)CH2CH2CH3，CH2CH2S(O)CH(CH3)2，CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3，CH2CH2S(O)2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。
在一些实施方案中，R2选自1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3-乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。
在一些实施方案中，D是N-R2和R2是-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立地是任选地被1至5个选自H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1- 8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基的取代基取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，本发明的化合物是用下面所示的式(It)的基团表示的：
其中式(It)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。在一些实施方案中，Ar2是杂芳基和Ar3是苯基。在一些实施方案中，该杂芳基和苯基任选地被1至5个选自H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基的取代基所取代。
在一些实施方案中，D是N-R2其中R2是式(C)：
其中：
G是C＝O或CR16R17；其中R16和R17独立地是H或C1-8烷基；和Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基或杂芳基。在一些实施方案中，本发明的化合物使用下面所示的式(Iu)表示的：
其中式(Iu)中的各变量具有与这里所述的含义相同的含义。
在一些实施方案中，D是N-R2，R2是式(C)和G是C＝O。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar4是一种5-员杂芳基，例如，如上面表2A所示的基团。在一些实施方案中，Ar4是一种6-员杂芳基，例如，如上面表4所述的基团。在一些实施方案中，Ar4选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方案中，Ar4是2-吡啶基。
在一些实施方案中，D是N-R2，其中R2是式(C)并且G是CR16R17。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar4是一种5-员杂芳基，例如，如上面表2A所示的基团。在一些实施方案中，Ar4是一种6-员杂芳基，例如，如上面表4所示的基团。在一些实施方案中，Ar4选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方案中，Ar4是2-吡啶基。在一些实施方案中，D是N-R2，其中R2是式(C)，G是CR16R17并且R16和R17独立地是H或C1-2烷基。
在一些实施方案中，Z选自C1-5酰基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、氨基、氰基、C4-8二酰基氨基、C2-6二烷基磺酰胺、甲酰基、卤素、杂环、和硝基，其中C1-8烷基和C1-5酰基各自任选地被1、或2个选自C2-4二烷基氨基(mino)、羟基、和卤素的基团所取代。
在一些实施方案中，Z选自硝基、氨基、甲酰基、NHC(O)CF3、Br、NHC(O)CH3、N(C(O)CH3)2、N(S(O)2CH3)2、CH3、[1，3]二氧戊环-2-基、CH2OH、CH2N(CH3)2、和C(O)CH3。
在一些实施方案中，Z选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、羧酰胺、羧基、氰基、芳基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基羧酰胺、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基和四唑基，其中C1-8烷基任选地被1、2、3或4个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、甲酰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基的基团取代。
在一些实施方案中，Z选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、羧酰胺、羧基、氰基、芳基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基羧酰胺、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基和四唑基。
在一些实施方案中，Z是杂环基。在一些实施方案中，Z是包含两个氧原子的5-员杂环基。
在一些实施方案中，Z是任选地被C2-4-二烷基氨基或羟基取代的烷基。
在一些实施方案中，Z选自甲酰基、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CF3、羧基、CF3、CF2CF3、硝基和1H-四唑-5-基。
在一些实施方案中，Z选自羧基、CF3、硝基和1H-四唑-5-基。
在一些实施方案中，Z是[1，3]-二氧戊环-2-基。
在一些实施方案中，Z是甲酰基。
在一些实施方案中，Z是羧基。
在一些实施方案中，Z是-CH2OH基团。
在一些实施方案中，Z是-CH2N(CH3)2基团。
在一些实施方案中，Z是式(A)：
其中：
R7是H、C1-8烷基或C3-6环烷基；和R8是H、硝基或腈。在一些实施方案中，R7是H或C1-8烷基。
在一些实施方案中，R1选自H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、C3-6环烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R1是H或氨基。
在一些实施方案中，R1选自H、C1-8烷基、和氨基。
在一些实施方案中，Ar1是任选地被R9-R13取代的芳基。在一些实施方案中，Ar1是苯基。
一些实施方案中，Ar1是杂芳基。在一些实施方案中，Ar1是任选地被R9-R13取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ar1是一种选自表2A的杂芳基。在一些实施方案中，Ar1是选自表4的杂芳基或其N-氧化物。在一些实施方案中，本发明的化合物是式(Iv)的化合物：
其中A、B、D、V、W、X、Y、Z、R1、R9、R10、R11和R12具有与这里上下文所述含义相同的含义。
在一些实施方案中，Ar1是杂芳基和R9选自H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺和磺酰胺。
在一些实施方案中，R9选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、芳基磺酰基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基磺酰胺、和羧酰胺。
在一些实施方案中，R9选自下列基团：
C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH2CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2CH2CH2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，CH2(CH2)4CH3，CH2(CH2)5CH3，C(O)NHCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)2，C≡CH，S(O)2NHCH3，S(O)2NHCH2CH3，S(O)2NHCH2CH2CH3，S(O)2NHCH(CH3)2，S(O)2NHCH2(CH2)2CH3，S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3，S(O)2N(CH3)2，S(O)2N(Et)(CH3)，S(O)2CH3，S(O)2CH2CH3，S(O)2CH2CH2CH3，S(O)2CH(CH3)2，S(O)2CH2(CH2)2CH3，S(O)2CH(CH3)CH2CH3，SCH3，SCH2CH3，SCH2CH2CH3，SCH(CH3)2，SCH2(CH2)2CH3，氨基，S(O)2Ph，N(CH3)2，N(CH3)(Et)，N(Et)2和C(O)NH2。
在一些实施方案中，R9选自氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、和C1-4卤代烷硫基。
在一些实施方案中，R9选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。
在一些实施方案中，R9选自CN、CO2Me、CO2Et、S(O)2CH3、S(O)2CF3、N(CH3)2、N(Et)2、C(O)NHCH3、C(O)NHEt、C(O)N(CH3)2、OH、OCH3、和OEt。
在一些实施方案中，R9选自杂环、杂环磺酰基、杂芳基、羟基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基和苯基。
在一些实施方案中，R9选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、卤素和磺酰胺。
在一些实施方案中，R9选自下列基团：
C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH2CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2CH2CH2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，CH2(CH2)4CH3，CH2(CH2)5CH3，C(O)NHCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)2，C(O)NHCH2(CH2)2CH3，CCH，S(O)2NHCH3，S(O)2NHCH2CH3，S(O)2NHCH2CH2CH3，S(O)2NHCH(CH3)2，S(O)2NHCH2(CH2)2CH3，S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3，S(O)CH3，S(O)CH2CH3，S(O)CH2CH2CH3，S(O)CH(CH3)2，S(O)CH2(CH2)2CH3，S(O)CH(CH3)CH2CH3，S(O)2CH3，S(O)2CH2CH3，S(O)2CH2CH2CH3，S(O)2CH(CH3)2，S(O)2CH2(CH2)2CH3，S(O)2CH(CH3)CH2CH3，SCH3，SCH2CH3，SCH2CH2CH3，SCH(CH3)2和SCH2(CH2)2CH3。
在一些实施方案中，R9选自氨基、芳基磺酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷硫基。
在一些实施方案中，R9选自苯基磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。
在一些实施方案中，R9选自杂环、杂芳基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基和苯基。在一些实施方案中，R9选自吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、和3-乙基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基。
在一些实施方案中，R9选自1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-2-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚(isoindol)-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
在一些实施方案中，R9是任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、杂环、羟基和苯基的取代基所取代的C1-8烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，R9是任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、羧酰胺、杂芳基、杂环和苯基的取代基所取代的C1-4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R9是被杂芳基取代的C1-4烷基磺酰基。在一些实施方案中，所说的杂芳基选自1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
在一些实施方案中，R9是任选地被1至5个独立地选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基和羟基的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基。
在一些实施方案中，R9是各自任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基。
在一些实施方案中，R9是这里所述的杂环基。
在一些实施方案中，R9是一种上面表2B中的结构式所表示的杂环基。在一些实施方案中，R9是一种上面的表2C中的结构式所示的杂环基。在一些实施方案中，R9是一种上面的表2D中的结构式所示的杂环基。在一些实施方案中，R9是一种上面的表2E中的结构式所示的杂环基。在一些实施方案中，R9是一种上面的表2F中的结构式所示的杂环基。在一些实施方案中，R9是一种上面的表2G中的结构式所示的杂环基。
在一些实施方案中，R9是式(D)：
其中：
“p”和“r”独立地是0、1、2或3；和R18是H、C1-5酰基、C2-6链烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺，羰-C1- 6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、杂芳基或苯基、并且其中所说的杂芳基或苯基可以任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R9是其中“p”和“r”独立地是0、或1；和R18是H、羰-C1-6-烷氧基、杂芳基或苯基的式(D)，并且其中所说的杂芳基和苯基各自任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基所取代。
在一些实施方案中，p＝0并且r＝0。
在一些实施方案中，R18是任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，p＝0并且r＝1。
在一些实施方案中，R18是羰-C1-6-烷氧基或羧基。
在一些实施方案中，p＝0并且r＝0。
在一些实施方案中，R18是任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基取代的杂芳基或苯基。在一些实施方案中，所说的杂芳基选自1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
在一些实施方案中，p＝2并且r＝1。在一些实施方案中，R18是H、C1-5酰基或C1-8烷基。
在一些实施方案中，R10-R13独立地是C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，一个或两个R10-R13基独立地是卤素。在一些实施方案中，一个R10-R13基是卤素。
在一些实施方案中，Ar1是苯基并且R9在苯基的对位上被取代。
在一些实施方案中，Ar1是任选地被R9、R10和R11取代的苯基。在一些实施方案中，本发明化合物是式(Iw)的化合物：
其中A、B、D、V、W、X、Y、Z、R1具有与这里上下文所述含义相同的含义，并且R9是氰基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、C2-6二烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基磺酰基、羟基、C1-4烷氧基、5-员杂芳基、6-员杂芳基、或杂环，其中所说的6-员杂芳基任选地是一种N-氧化物；和R10和R11独立地是H或卤素。在一些实施方案中，R9是氰基、甲酯基、乙酯基、异丙酯基、羧基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NH(CH3)2、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、羟基、OCH3、[1，2，4]三唑-4-基、噻唑-2-基、3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基、1-氧基-吡啶-4-基、或2-氧代-噁唑烷-4-基。在一些实施方案中，R10是H并且R11是F。
在一些实施方案中，Ar1是苯基并且两个毗邻的R10-R11基与苯基形成一种5、6或7员环烷基、环烯基或杂环，其中所说的5、6或7员基团任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，Ar1是苯基和两个毗邻的R10-R11基与苯基形成一种5、6或7员环烷基并且具有下面所示的结构式：
表5
其中“a”是1、2或3从而给出一种与苯基一起稠合的5、6或7员环烷基，其中两个环碳原子是该环烷基和苯基之间共享的。在一些实施方案中，所说的环烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，所说的卤素是氟。
在一些实施方案中，Ar1是苯基并且两个毗邻的R10-R11基与苯基形成一种5、6或7员环烯基并且是表5中结构式的物质并且存在至少一个不是苯基的一部分的碳-碳环双键(即，环烯基)，例如，1H-茚基和二氢-萘基。在一些实施方案中，所说的环烯基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，所说的卤素是氟。
在一些实施方案中，Ar1是苯基并且两个毗邻的R10-R11基与苯基形成一种5、6或7员杂环基并且是表5中结构式的物质，其中一个或多个环烷基环碳被O、S、S(O)、S(O)2、NH或N-C1-4-烷基代替。在一些实施方案中，该杂环任选地被卤素取代。在一些实施方案中，所说的卤素是氟。
在一些实施方案中，Ar1是苯基并且两个毗邻的R10-R11基与苯基形成一种5员杂环基。在一些实施方案中，该5员杂环基与苯基一起形成2，3-二氢-苯并呋喃-5-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。在一些实施方案中，两个毗邻的基团与苯基形成一种6员杂环基。在一些实施方案中，该6员杂环基与苯基一起形成2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(dioxin)-6-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基。在一些实施方案中，所说的两个毗邻基团与苯基形成一种7员杂环基。在一些实施方案中，该7员杂环基与苯基一起形成3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(dioxepin)-7-基。
在一些实施方案中，Ar1是杂芳基并且两个毗邻的R10-R11基与杂芳基形成5、6或7员环烷基、环烯基或杂环基，其中所说的5、6或7员基团任选地被卤素取代。在一些实施方案中，Ar1是选自表2A的杂芳基。在一些实施方案中，Ar1是选自表4的杂芳基。在一些实施方案中，所说的两个毗邻基团与该杂芳基形成一种5员杂环基。在一些实施方案中，所说的两个毗邻基团与该杂芳基形成一种6员杂环基。在一些实施方案中，所说的两个毗邻基团与杂芳基形成一种7员杂环基。
在一些实施方案中，R5是H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环，羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、磺酰胺和硝基。
在一些实施方案中，R5和R6独立地是H或F。
在一些实施方案中，X是N并且Y是CH。
在一些实施方案中，X是N并且Y是CF。
在一些实施方案中，X是CH并且Y是N。
在一些实施方案中，X和Y是N。
在一些实施方案中，X和Y是CH。
在一些实施方案中，X是CH并且Y是CF。
本发明的一些实施方案包括表A、B、C、D和E中所述的化合物；这些表如下所示。
表A
表B
表C
表D
表E
本发明的一些实施方案包括药物组合物，其包含至少一种这里所公开的任何化合物实施方案的化合物和可药用载体。
因此，式(Ia)的化合物包括其所有可药用的溶剂化物，特别是水合物。本发明还包括非对映异构体以及光学异构体，例如对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)、以及各对映异构体和非对映异构体，其是由于在某些式(Ia)的化合物中存在结构不对称性而产生的。各异构体的分离或各异构体的选择性合成是用对本领域从业者而言众所周知的各种方法来完成的。
适应症
除这里所公开的本发明化合物的上述有益应用外，本发明的化合物还可用于预防或治疗另外的疾病。这非限制性地包括下面的疾病。
II形糖尿病中最显著的病理学是在其靶组织处胰岛素信号受损(“胰岛素耐受性”)和胰腺产胰岛素细胞不能分泌适宜程度的胰岛素来对血糖过多的信号进行响应。目前对后者进行治疗的疗法包括使用β-细胞ATP-敏感的钾通道的抑制剂以触发内源性胰岛素储存物的释放、或者使用外源性胰岛素。二者都不能将血糖水平准确正常化并且二者都有诱导低血糖的风险。为此，已经对研制可以以葡萄糖依赖性方式起作用的药物，即葡萄糖信号增强剂产生了强烈兴趣。对以这种方式起作用的生理学信号系统进行了良好描述并且其包括肠肽GLP1、GIP和PACAP。这些激素通过其同族的与受体偶合的G-蛋白起作用从而刺激了胰腺β-细胞中cAMP的产生。在禁食过程中或餐前状态中cAMP增加似乎并不能刺激胰岛素释放。但是，以该类方式改变一系列cAMP信号的生物化学目标，包括ATP-敏感的钾通道、电压-敏感的钾通道和exocytotic machinery从而显著增加了对饭后葡萄糖刺激做出的胰岛素分泌响应。因此，相似功能的新型β-细胞GPCRs(包括RUP3)激动剂将也能刺激内源性胰岛素的释放并因此促进II型糖尿病中的血糖量正常。
还确定了cAMP增加，例如由于GLP1刺激而导致的增加，促进了β-细胞增生、抑制了β-细胞死亡并因此改善了胰岛质量。预期这种对β-细胞物质的积极作用在II型糖尿病(其中胰岛素产生不足)和I型糖尿病(其中不适当的自体免疫响应破坏了β-细胞)中都是有益的。
还很好地确定了代谢疾病对其它生理学系统有消极影响。因此，常常形成许多疾病状态(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、肥胖或“综合征X”中的心血管疾病)或显然是由于糖尿病而继发的继发疾病(例如肾疾病、外周神经病)。因此，预期对糖尿病情况进行有效治疗反过来对于该类相关的疾病状态而言将是有益的。
本发明的一些实施方案包括一种预防或治疗个体的代谢病症或其并发症的方法，其包括给所说的个体使用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物。在一些实施方案中，所说的代谢病症或其并发症是I型、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、综合征X、或代谢综合征。在一些实施方案中，所说的代谢病症是II型糖尿病。在一些实施方案中，所说的代谢病症是高血糖症。在一些实施方案中，所说的代谢病症是高脂血症。在一些实施方案中，所说的代谢病症是高甘油三酯血症。在一些实施方案中，所说的代谢病症是I型糖尿病。在一些实施方案中，所说的代谢病症是血脂障碍。在一些实施方案中，所说的代谢病症是综合征X。在一些实施方案中，所说的个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所说的哺乳动物是人。
本发明的一些实施方案包括一种控制或降低个体的体重增加的方法，其包括给所说的个体使用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物。在一些实施方案中，所说的个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所说的哺乳动物是人。在一些实施方案中，所说的人具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约25至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约30至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约35至约45的体重指数。
本发明的一个方面涉及一种这里所述的用于一种通过治疗法对人或动物体进行处理的方法的式(Ia)的化合物。
本发明的一些实施方案包括一种调控RUP3受体的方法，其包括将该受体与本发明的化合物进行接触。
本发明的一些实施方案包括一种调控个体RUP3受体的方法，其包括将该受体与本发明的化合物进行接触。在一些实施方案中，该化合物是一种激动剂。在一些实施方案中，该化合物是一种反相激动剂。
本发明的一些实施方案包括一种调控个体RUP3受体的方法，其包括将该受体与本发明的化合物进行接触，其中所说的RUP3受体的调控是代谢病症或其并发症的预防或治疗。在一些实施方案中，所说的代谢病症是I型、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、综合征X、或代谢综合征。在一些实施方案中，所说的代谢病症是II型糖尿病。在一些实施方案中，所说的代谢病症是高血糖症。在一些实施方案中，所说的代谢病症是高脂血症。在一些实施方案中，所说的代谢病症是高甘油三酯血症。在一些实施方案中，所说的代谢病症是I型糖尿病。在一些实施方案中，所说的代谢病症是血脂障碍。在一些实施方案中，所说的代谢病症是综合征X。在一些实施方案中，所说的个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所说的哺乳动物是人。
本发明的一些实施方案包括一种调控个体RUP3受体的方法，其包括将该受体与本发明的化合物进行接触，其中所说的RUP3受体的调控控制或降低了个体的体重增加。在一些实施方案中，所说的个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所说的哺乳动物是人。在一些实施方案中，所说的人具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约25至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约30至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约35至约45的体重指数。
本发明的一些实施方案包括本发明的化合物用于制备预防或治疗代谢病症的药物的应用。在一些实施方案中，所说的代谢病症是II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、综合征X、或代谢综合征。
本发明的一些实施方案包括本发明的化合物用于制备用于控制或降低个体体重增加的药物的应用。在一些实施方案中，所说的个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所说的哺乳动物是人。在一些实施方案中，所说的人具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约25至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约30至约45的体重指数。在一些实施方案中，所说的人具有约35至约45的体重指数。
用本领域技术人员公知的方法，如实施例1中所述的试验来将本发明的化合物确定为激动剂或反相激动剂。
因此，是激动剂的本发明化合物的典型实例包括下面的化合物：[6-(4-苯磺酰基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；(2-氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-[6-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{6-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；{6-[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-(5-硝基-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基)-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-苯基)-胺；(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-环丙基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-[6-(4-氨基甲酰基甲基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4′-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；{6-[4-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；4′-(2-氨基-4-乙磺酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；4′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；(4-甲氧基-2-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；4-{4-[6-(4-环丙基甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；4-{4-[5-硝基-6-(4-丙氧基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；4-{4-[6-(4-丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；4-{4-[6-(4-异丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；(2，3-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(2，4-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-{2-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-乙酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-2′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；4-(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶；4-(4-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-环己基]-嘧啶；4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶y-4-基硫烷基)-环己基]-嘧啶；4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-环己基)-嘧啶；1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-二甲基氨磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-氨基-4-乙磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-苯基-甲酮；1-[6-(4-环己基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；[6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；(2-氟-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(3-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；(4-氟-苯基)-{1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；[5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；2-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-(5-硝基-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基)-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；(6-{4-[5-(4-氟-苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；1-{6-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-丙酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-苯甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-4′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-二甲基氨磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(4，5-二氯-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；(2，5-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-{5-硝基-6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-腈；5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛；5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸；[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲醇；[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基甲基]-二甲基-胺；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；1-{1-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮；1-{1-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮；{6-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺；{6-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[6-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺和5-硝基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基硫烷基)-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶。
是反相激动剂的本发明化合物的典型实例包括下面的化合物：
1-{6-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸甲酯；1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(5-硝基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(5-硝基-6-间-甲苯基乙炔基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸甲酯；2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-吗啉；1-{6-[4-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-磺基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；1-{5-硝基-6-[4-(4-氧代-环己基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酰胺；1-[6-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶；1-[5-乙酰基氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-二乙酰基氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸；1-{5-硝基-6-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-硝基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-二-(甲磺酰基)氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-甲基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(2-氧代-苯并[1，3]氧杂硫醇(oxathiol)-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶4-甲酸乙酯；1-[6-(9H-咔唑-2-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(9-氧代-9H-芴基-2-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-氨基-6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-氨基-6-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-苄氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-氯-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；丙酸1-[2-氨基-5-甲酰基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基酯；4-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；1-[6-(4′-氰基-联苯-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{4-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；3-{4-[6-(4，4-二氟-哌啶-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；2-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-5-乙磺酰基-苯胺；4-(4-环戊基-苯氧基)-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶；1-[6-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(4-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-氰基甲基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；4-(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；3-(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯；4-(4-甲基-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；4-(4-溴-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-溴-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酰胺；1-[5-硝基-6-(2-氧代-2H-色烯-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基硫烷基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；{4-甲氧基-2-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；4-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；5-硝基-4-(4-丙基-哌啶-1-基)-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶；3-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；5-乙磺酰基-2-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯胺；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；1-[6-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3-乙炔基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-氯-2-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；4-(3-乙炔基-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；4-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；1-[6-(3-二氟甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；4-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；4-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶；4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶；1-[6-(4-环戊基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；4′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-嘧啶；4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶；4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-2′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；2′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；(5-硝基-6-哌啶-]-基-嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苄基)-胺；1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺；[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-2′-基氧基)-苯基]-苯基-甲酮；(4-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；1-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；(4-氟-苯基)-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-甲酮；4-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；4-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；4-{4-[6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{5-硝基-6-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(5-硝基-6-苯基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(6-萘-2-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；4-{4-[6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；3′-硝基-4′-丙基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；1-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{4-[6-(4-乙氧基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-(4-氟-苯基)-甲酮；1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇；2-{1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇；3-{1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸；(1-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基硫烷基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(3，4，5-三甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺；1-[5-氨基-6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-氨基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-溴-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(1，1-二氧代-1H-λ6-苯并[b]噻吩-6-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；(3-氟-苯基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；(3-甲氧基-苯基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；1-{6-[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，5-二甲氧基-苄基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-庚基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；2′-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-戊基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(3-羧基-丙基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-胺；(3，5-二甲氧基-苄基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-苯基-甲酮；1-[6-(3，5-二氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，5-二氯-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(乙基-苯基-氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-二氟甲基-苄基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-氰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-仲-丁基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(氰基-苯基-甲基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-硝基-6-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-苯磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(6-苯并呋喃-5-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲氧基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；4-(4-丁基-哌啶-1-基)-6-呋喃-3-基-5-硝基-嘧啶；1-[6-(3-氯-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1[6-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(6-萘-1-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲基硫烷基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(2′，4′-二羟基-5-硝基-[4，5′]联嘧啶-6-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(6-二苯并噻吩-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；4-(2，4-二氟-苯氧基)-6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶；1-{4-[6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-乙酮；4-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；3-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；(4-氟-苯基)-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基氧基)-苯基]-甲酮；1-[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(5-硝基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，5-二氯-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(6-二苯并呋喃-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，5-二甲基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-乙酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-乙磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-氟-联苯-4-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-氟-苯基乙炔基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯和1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。
药物组合物
本发明的一些实施方案包括一种制备药物组合物的方法，其包括将至少一种这里所公开的任何一种化合物实施方案的化合物和可药用的载体进行混合。
可以用现有技术中众所周知的技术将本发明的化合物配制成药物组合物。除这里所提及的这些物质外，适宜的可药用载体是现有技术中可以获得的这些载体；例如，见Remington′s PharmaceuticalSciences，第16版，1980，Mack Publishing Co.，(Oslo等人编辑)和最新版本。
虽然在一种供选择的应用中，本发明用于预防或治疗的化合物可以以粗或纯化学品的形式被使用，但是该化合物或或活性成分优选地以进一步包含可药用载体的药物制剂或组合物的形式存在。
因此，本发明还提供了包含本发明化合物或其可药用盐或衍生物以及一种或多种可药用的载体和/或预防成分的药物组合物。所说的载体在能与该制剂的其它成分相容的意义上必需是‘可接受的’并且不能对其接受者造成伤害。
这些药物制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或胃肠外(包括肌内、皮下和静脉内)给药的这些形式或者可以为用于通过吸入或吹入进行给药的形式。
因此，本发明的化合物可以与常规助剂、载体、或稀释剂一起被制成药物制剂以及其单位剂量的形式，并且该类形式可以以固体，如片剂或填充胶囊或者液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂、凝胶或用这些物质填充的胶囊的形式(所有这些形式都是用于口服应用的)或者以用于直肠给药的栓剂的被使用；其或者可以为用于胃肠外(包括皮下)应用的无菌的可注射溶液的形式。该类药物组合物以及其单位剂型可以在具有或不具有另外的活性化合物或成分的情况下以常规比例包含常规成分，并且该类单位剂型可以包含与所用日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。
对于口服给药而言，该药物组合物可以是例如片剂、胶囊、混悬液或液体形式。该药物组合物优选地被制备成包含特定数量活性成分的剂量单位形式。该类剂量单位的实例有胶囊、片剂、粉剂、颗粒或混悬液，其可具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁。该活性成分还可以通过注射以一种组合物的形式被给药，其中所说的组合物例如可以用盐水、葡萄糖或水作为适宜的可药用载体。
当使用式(Ia)的化合物时，其剂量可以在很宽的限度内变化，并且对于医师而言是常规和已知的，在各个体的情况中要对个体情况具体分析决定。其取决于例如被治疗疾病的性质和严重程度、患者的情况、所用的化合物或者是对急性还是对慢性状态进行治疗或预防或者除式(Ia)的化合物外是否进一步使用另外的活性化合物。本发明化合物的典型剂量包括约0.01mg至约1000mg，约0.01至约750mg，约0.01至约500mg，0.01至约250mg，0.01mg至约200mg，约0.01mgto 150mg，约0.01mg至约100mg，和约0.01mg至约75mg。在一天中，尤其是当相信需要使用相对较大数量时可以使用许多剂量，例如2、3或4个剂量。如果适宜的话，根据个体行为并且在合适时可以由患者医生或护理者决定必需将该日剂量上调或下调。
治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的数量将不仅随着所选择的特定盐而变化，而且还将随着给药途径、被治疗情况的性质和患者的年龄和情况而不同并且最终将由参与的主治医师或临床医师来考虑。一般而言，本领域技术人员将理解怎样由模型系统(一般为动物模型)中获得的体内数据外推至另一种系统如人。动物模型典型地非限制性地包括下面实施例6中所述的啮齿动物糖尿病模型(Reed和Scribner在糖尿病，肥胖和代谢(Diabetes，Obesity andMetabolism)，1，1999，75-86中对其它动物模型进行了描述)。在一些情况中，这些外推可能仅仅是以与另一种如哺乳动物，优选人进行比较的动物模型的重量为基础的，但是，更经常的是，这些外推不仅是以总量为基础的，而是还混有各种因素。典型的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学考虑因素如所用特定化合物的活性、功效、药动学和毒理学性质、是否使用一种药物传递系统、或者治疗或预防的是急性还是慢性疾病状态或者除式(Ia)的化合物外是否还使用另外的活性化合物以及其是否作为药物组合的一部分。根据上面所列举的各种因素来对用本发明的化合物和/或组合物对疾病情况进行治疗的剂量方案进行选择。因此，所用的实际剂量方案可以在很宽的范围内变化并且因此可能偏离优选的剂量方案，并且本领域技术人员将意识到可以对这些典型范围之外的剂量和剂量方案进行试验，并且在适宜的情况中可以在本发明的方法中使用这些剂量和剂量方案。
所需的剂量可以方便地存在于以适宜的时间间隔进行给药的单剂量或分割剂量中，例如每天两个、三个、四个或多个子剂量。可以对该子剂量本身进一步进行分割，例如分割成许多分离的宽松间隔的给药。每日剂量也可以进行分割，尤其是当认为适宜时使用相对大的数量时，可以将其分割成一些部分例如2、3或4部分进行给药。如果适宜的话，根据个体行为，其可能必需将所示日剂量上调或下调。
本发明的化合物可以以各种口服和胃肠外剂型的形式被给药。对本领域技术人员显而易见的是下面的剂型可以包含作为活性成分的本发明的化合物或者本发明化合物可药用的盐。
对于用本发明的化合物制备药物组合物而言，所选择的适宜的可药用的载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种也可以作为稀释剂、矫味剂、稳定剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料的物质。
在粉剂中，该载体是分割得很细的固体，其是具有分割的很细的活性组分的混合物。
在片剂中，将活性组分与在适宜的比例下具有必需的结合容量的载体混合并将其压缩成所需的形状和大小。
该粉剂和片剂可包含各种百分比的活性化合物。粉剂或片剂中的一种典型数量可包含0.5至约90％的活性化合物；但是，当需要位于这种范围之外的数量时熟练技术工人将知道如何做。用于粉剂和片剂的适宜载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等等。术语“制剂”指的是包括具有作为用于提供一种胶囊的包封材料的活性化合物的制剂，其中具有或不具有载体的活性成分被一种载体围绕着，其因此与之有关。同样，包括扁囊剂和锭剂。可以用片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂、和锭剂作为适用于口服给药的固体形式。
对于栓剂的制备而言，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯的混合物或可可豆脂熔化并将活性组分通过搅拌均匀地分散于其中。然后，将该熔融的均匀混合物倾倒到大小适宜的模型中，使之冷却，从而使之固化。
适于阴道给药的试剂可以以除活性成分外还包含现有技术中公知适宜的该类载体的子宫托、塞子、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾的形式存在。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液、和乳剂，例如，水或水丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液体制剂可以被配制成位于聚乙二醇水溶液中的溶液形式。可注射制剂，例如，可注射的无菌水性或油性混悬液可以根据已知的方法用适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂来进行配制。可注射的无菌制剂还可以是位于无毒的可胃肠外用的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或混悬液，例如，为位于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的基质和溶剂有水、林格氏溶液、和等张的氯化钠溶液。此外，还可以方便地用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此，可以使用包括合成的单-或二甘油酯在内的任何温和的不挥发性油。此外，发现在可注射制剂中也可以使用脂肪酸如油酸。
因此，本发明的化合物可以被配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，例如推注或连续输入来进行给药)并且可以以位于安瓿、预-填充的注射器、具有所加入的防腐剂的小容量输入或多剂量容器中的单位剂量的形式存在。所说的药物组合物可以采取诸如位于油性或水性基质中的混悬液、溶液、或乳剂的形式并且可以包含配制剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，该活性成分可以为在使用前用适宜的基质，如无菌无热源的水重组的粉末形式，其可以通过无菌固体的无菌分离或者由溶液的冷冻干燥来获得。
适于口服应用的水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并根据需要加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。
适于口服应用的水性混悬液可以通过将分割得很细的活性组分溶解于具有粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它众所周知的混悬剂的水中来进行制备。
还包括用于就在使用前被转化成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。该类液体形式包括溶液、混悬液、和乳剂。除活性成分外，这些制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。
对于表皮的局部给药而言，本发明的化合物可以被配制成软膏、乳膏或洗剂、或经皮贴剂。
软膏和乳膏例如可以用加入具有适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备并且一般还将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂、或着色剂。
适于局部给药于嘴里的制剂包括在被矫味的基质中包含活性物质的锭剂(所说的基质通常是用蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶来矫味剂的)；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；和在适宜载体中包含活性成分的漱口剂。
用常规方法，例如用滴管、吸移管或喷雾器将溶液或混悬液直接应用到鼻腔中。该制剂可以以单或多剂量形式被提供。在滴管或吸移管的后一种情况中，其可以通过给患者使用适宜的预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况中，其可以例如通过计量剂量的雾化喷雾泵来实现。
还可以用气溶胶制剂来进行呼吸道给药，在该制剂中活性成分是在一种具有适宜推进剂的增压包装中被提供的。如果式(Ia)的化合物或包含其的药物组合物是以气溶胶例如鼻气溶胶的形式或通过吸入被给药，则可以通过例如喷雾器、雾化器、或泵雾化器、吸入装置、计量剂量的吸入器或干粉吸入器来进行给药。用于式(Ia)化合物的给药的气溶胶形式的药物形式可以用本领域技术人员众所周知的方法来进行制备。对于其制剂而言，例如，可以使用式(Ia)化合物在水、水/醇混合物或适宜盐水溶液中的溶液或分散体，其可以使用常规添加剂，例如苄醇或其它适宜的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂以及其它物质等等，并且如果适宜的话，还可以使用常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC′s如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷等等。该气溶胶还可以方便地包含表面活性剂如卵磷脂。可以通过提供一种计量阀来控制药物的剂量。
在给药于呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，该化合物一般将具有小的粒度例如10微米或更低数量级的粒度。该类粒度可以用现有技术中已知的方法获得，例如可以通过微粉化来获得。当需要时，可以使用适于缓释地给出活性成分的制剂。
或者，该活性成分可以以干粉的形式被提供，例如可以为所说的化合物在适宜的粉状基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。该粉末载体将方便地在鼻腔中形成一种凝胶。该粉末组合物可以以单位剂型存在，例如可以存在于例如明胶的胶囊或药筒中或者可以位于水疱包装中，所说的粉末可以通过吸入器由该水疱包装中进行给药。
所说的药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式下，该制剂可以被再分成包含适宜数量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是一种被进行了包装的制剂，所说的包装包含离散数量的制剂，如被包装的片剂、胶囊、和位于小瓶或安瓿中的粉末。该单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或者其可以是被包装形式的这些物质中任何一种的适宜数量。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药的液体是优选的组合物。
术语“前体药物”指的是可以在体内迅速转化从而产生上面结构式所示的母体化合物的化合物，例如可以通过在血液中进行水解来进行转化。在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型传递系统的前体药物(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和药物设计中可生物逆转的载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)，Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中对其进行了充分讨论，二者在这里都被引入作为参考。
联合治疗/预防
虽然本发明的化合物可以如这里上面所述的那样以唯一的活性药物的形式被给药，但是其也可以与一种或多种属于被称为α-糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍类物质、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)类化合物、LDL分解代谢增强剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的药物的物质联合给药。
α-糖苷酶抑制剂属于一类竞争性抑制胰腺和/或小肠中的消化酶如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等等的药物。α-糖苷酶抑制剂的可逆性抑制通过延迟淀粉和糖的消化阻碍、减少或者降低了血糖水平。α-糖苷酶抑制剂的一些典型实例包括阿卡波糖、N-(1，3-二羟基-2-丙基)valiolamine(通用名；伏格列波糖)、米格列醇、以及现有技术中已知的α-葡糖苷酶抑制剂。
醛糖还原酶抑制剂类物质是抑制了多元醇途径中第一阶段限速酶(其防止或阻止了糖尿病并发症)的药物。在糖尿病血糖过多的阶段中，多元醇途径中的葡萄糖利用增加，因此而在细胞内积聚的过量山梨醇作为组织毒素而起作用并因此激发了并发症的发作，所说的并发症如糖尿病神经病、视网膜病、和肾病。醛糖还原酶抑制剂的实例包括tolurestat；依帕司他；3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸；2，7-二氟螺环(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(通用名：咪瑞司他)；3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(通用名：折那司他)；6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧代-螺环[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-甲酰胺(SNK-860)；唑泊司他；索比尼尔；和1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺酰基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)、以及现有技术中已知的醛糖还原酶抑制剂。
双胍类物质是一类刺激无氧糖酵解、增加对外周组织中胰岛素的敏感性、抑制葡萄糖的小肠吸收、抑制肝糖异生、和抑制脂肪酸氧化的药物。双胍类物质的实例包括苯乙双胍、甲福明、丁福明、以及现有技术中已知的双胍类物质。
它汀(Statin)化合物属于一类通过抑制羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶来降低血胆固醇水平的药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶。可以抑制这种还原酶的它汀物质通过下调LDL受体的活性降低了血清LDL浓度并负责将LDL从血中清除出去。它汀化合物的实例包括罗苏伐它汀、普伐它汀以及其钠盐、辛伐它汀、洛伐它汀、阿伐它汀、氟伐它汀、西立伐它汀、以及现有技术中已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。
角鲨烯合成抑制剂属于一类通过抑制角鲨烯的合成来降低血胆固醇水平的药物。角鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α-[二[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸、单钾盐(BMS-188494)以及现有技术中已知的角鲨烯合成抑制剂。
贝特类化合物属于一类通过抑制肝中的甘油三酯合成和分泌并活化脂蛋白脂肪酶来降低血胆固醇水平的药物。已知贝特类物质可活化过氧化物酶体增殖子-活化的受体和诱导脂蛋白脂肪酶表达。贝特类化合物的实例包括苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、ciplofibrate、克利贝特、氯贝特、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝特、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多脂、以及现有技术中已知的贝特类物质。
LDL(低密度脂蛋白)分解代谢增强剂属于一类通过增加LDL(低密度脂蛋白)受体的数目来降低血胆固醇水平的药物，其实例包括现有技术中已知的LDL分解代谢增强剂。
血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂属于一类通过抑制血管紧张素转化酶来部分降低血糖水平以及降低血压的药物。血管紧张素转化酶抑制剂的实例包括卡托普利、恩纳普利、阿拉普利、地拉普利；雷米普利、赖诺普利、咪达普林、贝那普利、西罗普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、moveltopril、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、以及现有技术中已知的血管紧张素转化酶抑制剂。
胰岛素分泌增强剂属于一类具有促进胰腺β细胞分泌胰岛素的性质的药物。胰岛素分泌增强剂的实例包括磺酰脲类物质(SU)。磺酰脲类物质(SU)是一些可通过经由细胞膜中的SU受体传递胰岛素分泌的信号来促进胰腺β细胞分泌胰岛素的药物。磺酰脲类物质的实例包甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；妥拉磺脲；醋磺己脲；4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(通用名：glycopyramide)或其铵盐；格列本脲(优降糖)；格列齐特；1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲；氨磺丁脲；glibonuride；格列吡嗪；格列喹酮；格列派特(glisoxepid)；格列噻唑；glibuzole；格列己脲；格列嘧啶；格列平脲；苯磺丁脲；格列环脲、格列美脲、以及现有技术中已知的其它胰岛素分泌增强剂。其它胰岛素分泌增强剂包括N-[[4-(1-甲基乙基)环己基)羰基]-D-苯基丙氨酸(那格列奈)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物(米格列奈，KAD-1229)；和现有技术中已知的其它胰岛素分泌增强剂。
噻唑烷二酮类物质属于一类更常见地被称为TZDs的药物。噻唑烷二酮类物质的实例包括罗格列酮、吡咯列酮、以及现有技术中异质的噻唑烷二酮类物质。
本发明的一些实施方案包括一种包含式(Ia)的化合物或其可药用的盐和至少一种选自α-糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物、LDL分解代谢增强剂和血管紧张素转化酶抑制剂的成员的药物组合物。在另一些实施方案中，所说的药物组合物是与HMG-CoA还原酶抑制剂联用的式(Ia)或其可药用的盐。还是在另一些实施方案中，所说的HMG-CoA还原酶抑制剂选自prevastatin、辛伐它汀、洛伐它汀、阿托法它汀、氟伐它汀和立普妥。
根据本发明，该组合可以通过将各活性组分一起或者独立地与如这里上面所述的生理学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等等混合，并将该混合物或混合物(们)以药物组合物的形式口服或非口服进行给药来进行应用。当式(Ia)的化合物或其混合物以使用另一种活性化合物的联合治疗或预防的形式被给药时，这些治疗剂可以被制备成在相同时间或不同时间进行给药的独立药物组合物，或者这些治疗剂可以以单一组合物的形式被给予。
其它用途
本发明的另一个目的涉及不仅可用于放射成像，而且还可用于对包括人在内的组织样品中的RUP3进行定位和定量以及用于通过抑制一种放射性标记的化合物的结合来对RUP3配体进行确定的体外和体内试验中的进行了放射性标记的式(Ia)的化合物。本发明的另一个目的还是开发包括该类进行了放射性标记的化合物的新RUP3试验。
可以被混入到本发明化合物中的适宜的放射性核素非限制性地包括3H(也被书写为T)、11C、14C、18F、125I、82Br、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、15O、13N、35S和77Br。被混入到该瞬时放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于所说的进行了放射性标记的化合物的特定应用。因此，对于体外RUP 3标记和竞争试验而言，混入3H、14C、125I、131I、35S或82Br的化合物通常将最有用。对于放射成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般最有用。
应当清楚的是，“放射性标记的”或“被标记的化合物”是混入了至少一种放射性核素的式(Ia)的化合物；在一些实施方案中，该放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br；在一些实施方案中，该放射性核素是3H或14C。此外，还应当清楚的是存在于本发明化合物中的所有原子都可以是该类原子最常见的同位素或者更稀有的放射性同位素或非放射活性的同位素。
用于将放射性同位素混入到包括本发明这些化合物在内的有机化合物中的合成方法在现有技术中是众所周知的，并且包括将活性水平的氚混入到靶分子中，其包括：A.用氚气进行催化还原——这种操作通常产生具有高比活度的产物并且需要被卤化的或者不饱和的前体。B.用硼氢化钠[3H]还原——这种操作很低廉并且需要包含可还原的官能团如醛、酮、内酯、酯等等的前体。C.氢化锂铝[3H]进行还原——这种操作提供了具有几乎理论比活度的产物。其也需要包含可还原的官能团如醛、酮、内酯、酯等等的前体。D.氚气接触标记——这种操作包括在存在适宜催化剂的情况下将包含可交换的质子的前体与氚气进行接触。E.用碘代甲烷[3H]进行N-甲基化——通常通过用高比活度的碘代甲烷(3H)对适宜的前体进行处理来用这种操作制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。这种方法通常使得可以获得高比活度，如约80-87Ci/mmol的比活度。
用于向靶分子中混入活性水平的125I的合成方法包括：A.山德酶耶Sandmeyer)以及相似反应——这种操作将一种芳基或杂芳基胺转化成重氮盐，如四氟硼酸盐，并随后用Na125I将其转化成125I标记的化合物。Zhu，D.-G.以及同事在J.Org.Chem.2002，67，943-948中报道了一种有代表性的操作。B.苯酚的邻位125碘化——如Collier，T.L.以及同事在J.Labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中报道的那样，这种操作使得可以在苯酚的邻位引入125I。C.用125I进行的芳基和杂芳基溴化物交换——这种方法是一种两步法。第一步是用例如Pd催化的反应[即Pd(Ph3P)4]或通过芳基或杂芳基锂，在存在三-烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]的情况下将该芳基或杂芳基溴化物转化成相应的三-烷基锡中间体。Bas，M.-D.以及同事在J.Labelled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中报道了一种典型操作。
这里所述的进行了放射性标记的RUP3化合物可用于用来对化合物进行鉴定/评估的筛选试验。一般而言，可以就其降低该“进行了放射性标记的式(Ia)的化合物”与RUP3受体的结合的能力来对一种新合成或新鉴定的化合物(即试验化合物)进行评估。因此，试验化合物与该“进行了放射性标记的式(Ia)的化合物”竞争与RUP3受体结合的能力与其结合亲合力直接相关。
本发明进行了标记的化合物与RUP3受体结合。在一个实施方案中，该进行了标记的化合物具有低于约500μM的IC50，在另一个实施方案中，该进行了标记的化合物具有低于约100μM的IC50，还是在另一个实施方案中，该进行了标记的化合物具有低于约10μM的IC50，在另一个实施方案中，该进行了标记的化合物具有低于约1μM的IC50，并且还是在另一个实施方案中，该进行了标记的抑制剂具有低于约0.1μM的IC50。
在特别是本专利文献的综述的基础上，所公开的受体和方法的其它应用对本领域技术人员将是显而易见的。
本申请要求了于2003年1月14日提交的美国临时申请号为60/440,394的美国专利申请；于2003年2月24日提交的临时申请号为60/449,829的美国专利申请、于2003年3月6日提交的临时申请号为60/453,390的美国专利申请、和于2003年5月14日提交的临时申请号为60/470,875的美国专利申请的优先权，各专利申请在这里都被全部引入作为参考。
用下面的实施例来对本发明进行说明而不是以任何方式被包含：
实施例
用下面的实施例来对本发明的化合物以及其合成进行进一步说明。提供这些实施例是为了进一步明确本发明，而不是要将本发明限定到这些特定的实例。
实施例1
用于RUP3的96-孔环AMP膜试验
材料：
1)得自Perkin Elmer的腺苷酰(Adenlyl)环化酶活化Flashplate试验试剂盒—96孔(SMP004B)和121I示踪剂(NEX130)(与该试剂盒一起被供给)。将其放在盒子中保藏在冷藏器中，并且不能使该Flashplates与光进行接触。
2)磷酸肌酸-Sigma P-7936
3)肌酸磷酸激酶---Sigma C-3755
4)GTP-Sigma G-8877
5)ATP-Sigma A-2383
6)IBMX-Sigma I-7018
7)Hepes-位于蒸馏水中的1M溶液-Gibco #15630080
8)MgCl2-Sigma M-1028-1M溶液
9)NaCl-Sigma-S 6546-5M溶液
10)Bradford蛋白试验试剂盒-Biorad#5000001
11)Proclin 300-Sigma #4-8126
结合缓冲剂-用45-微米Nalgene滤器过滤并将其保藏在冷藏器中。在进行试验时，应保持所有的缓冲剂和膜都是冷的(在冰桶中)。
20mM Hepes，pH7.4
1mM MgCl2
100mM NaCl
2X再生缓冲剂(在结合缓冲剂中制得的)：
20mM磷酸肌酸(1.02gm/200ml结合缓冲剂)
20单位肌酸磷酸激酶(4mg/200ml)
20uM GTP(用结合缓冲剂制备至10.46mg/ml并加入200ul/200ml)
0.2mM ATP(22.04mg/200ml)
100mM IBMX(首先将44.4mg IBMX溶解于1ml 100％ DMSO中，然后将该全部量加入到200ml缓冲剂中)。
可以将再生缓冲剂等分成40-45ml份(位于50ml无菌试管中)并将其冷冻高至2个月。在进行试验的当天，简单地将该试管放到具有温度为室温的水的烧杯中来将该再生缓冲剂解冻。
A.试验步骤
1)用Matrix 1250 8-槽吸管操纵器将50ul再生缓冲剂吸取到96个孔的所有孔中。
2)向第1列、第11和12列中吸取5ul DMSO。
3)以这种形式向第11和12列中吸取50ul cAMP标准品：50pmole/孔(行A)，25pmole/孔(行B)，12.5pmol/孔(行C)，5picomol/孔(行D)，2.5pmole/孔(行E)，1.25pmole/孔(行F)，0.5pmole/孔(行G)，和0pmole/孔(仅有缓冲剂)(行H)。
4)为了获得IC50，从化合物稀释物板的各孔中吸取5ul化合物，使用下面的稀释方案：
孔H：400uM化合物(反应混合物中的化合物终浓度＝5/100×400uM＝20uM
孔G∶孔H 1∶10的稀释物(即5ul得自孔H的化合物+45ul 100％ DMSO)(终浓度＝2uM)
孔F∶孔G 1∶10的稀释物(终浓度＝0.2uM)
孔E∶孔F 1∶10的稀释物(终浓度＝0.02uM)
孔D∶孔E 1∶10的稀释物(终浓度＝0.002uM)
孔C∶孔D 1∶10的稀释物(终浓度＝0.0002uM
孔B∶孔C 1∶10的稀释物(终浓度＝0.00002uM)
孔A∶孔B 1∶10的稀释物(终浓度＝0.000002uM)
IC50或EC50是一式三份地进行的。因此，一个Flashplate可以被设定为对三个化合物进行处理(即，第2、3、和4列是#1化合物，第5、6、和7是#2化合物，和第8、9、和10列是#3化合物。)
5)向第2至10列的所有孔中加入50ul RUP3膜。(在开始该试验前，将冷冻的RUP3和CMV(用不包含RUP3序列的表达质粒进行了转染的细胞)的膜小团都混悬于结合缓冲剂中，通常1片(plate)膜使用1ml结合缓冲剂。将该膜一直保持在冰上，并用polytron(Brinkmannpolytron，型号为#PT-3100)(设定为6-7，15-20秒)来获得一种均匀的膜混悬液。)用Bradford蛋白试验试剂盒，根据该试剂盒中所给的说明，并使用该试剂盒提供的作为参照的标准品来对蛋白浓度进行测定。用结合缓冲剂对该膜的蛋白浓度进行调节，从而使得50ul膜＝15ug蛋白(即0.3mg/ml蛋白)。
6)在第1列中，向孔A、B、C、和D中加入50ul RUP3膜。向孔E、F、G、和H中加入50ul CMV膜，(CMV膜的蛋白浓度与该RUP3膜的蛋白浓度相同)。
7)将其在一种旋转平台震动器上在搅拌的情况下在室温下培养1小时。在震荡的同时用箔覆盖。
8)在1小时后，(向所有96个孔中)加入100ul位于由该Flashplate试剂盒供给的检测缓冲剂中的125I示踪剂加proclin，所说的这种物质是用下面的方式制得的：
移液管/10ml/Flashplate：100ml检测缓冲剂+1ml 125I+0.2ml Proclin(该proclin有助于终止cAMP的产生)。如果只有少数板的话，则制备更少数量的检测缓冲剂混合物。
9)将这些板在一种旋转平台震动器上震荡2小时，用铅片覆盖这些板。
10)将这些板用该Flashplate试剂盒提供的塑料膜密封器密封。
11)用TRILUX 1450 Microbeta计数器对这些板进行计数。看该计数器的门(the door)以确定使用的计数方案。
12)用Arena数据库按照RUP3非-融合、IC50、EC50对96-孔cAMP膜试验的数据进行分析，并且必需由使用者输入化合物数目和化合物浓度。
B.膜环化酶标准
1)信噪比：
RUP3可接受的信噪比可以在4至6之间变化。粗cpms对于RUP3而言为大约1800至2500，对于CMV而言为3500-4500。该cpm(或最后的cAMP/孔的pmoles)不能在标准曲线之外，并且应不接近该标准曲线的孔A(50pmole/孔)和孔H(无cAMP)。一般而言，由RUP3受体所产生的cAMP的pmoles为大约11至13pmole/孔(对于15ug/孔蛋白而言)，并且对于CMV而言为2至3pmole/孔(对于15ug蛋白/孔而言)。
2)标准曲线：
斜率应当是线性的并且对于一式两份而言，误差线应很小。如上所述那样，所说受体和CMV对照不能在该标准曲线的刻度之外。如果受体对照在该标准曲线的高端之外，即为50pmole/孔或更高，则必需使用更少的蛋白来重复该实验。但是，用瞬时转染的RUP3膜一直没有观察到该类情况(10ug DNA/15cm板，使用60ul Lipofectamine，并且在转染后24小时制备膜。)
3)其IC50或EC50曲线在其顶端应位于对照RUP3膜的100％(+或-20％)处，并且在其底部应降至0(或最高至20％)。一式三份测定的标准误差应为+或-10％。
C.HIT-T15细胞中cAMP的刺激
HIT-T15(ATCC CRL#1777)是一种永存的(immortalized)仓鼠产胰岛素细胞系。这些细胞表达RUP3并因此可用其对RUP3配体通过其内源性表达的受体刺激或抑制cAMP积聚的能力进行评估。在本试验中，使细胞生长至80％的融合，然后将其分布到一种用于通过一种“cAMPFlashplate试验“(NEN，Cat#SMP004)来对cAMP进行检测的96-孔Flashplate中(50,000个细胞/孔)。简单地说，将这些细胞放置到包含基质、处于感兴趣的浓度下的试验配体、或1uM福斯高林的抗-cAMP抗体-涂布的孔中。后者是一种是腺苷酰环化酶的直接活化剂并且在该HIT-T15细胞中cAMP的刺激中作为阳性对照。所有的情况都是一式三份地进行试验的。在培养1小时从而使得cAMP刺激后，向各孔中加入包含125I-cAMP的检测混合物并将该板再培养1小时。然后，对这些孔进行抽吸以除去未结合的125I-cAMP。用Wallac Microbeta计数器来探测被结合的125I-cAMP。通过与标准曲线进行比较来确定各样品中cAMP的数量，所说的标准曲线是通过将一些cAMP的已知浓度放在该板的一些孔上获得的。
D.HIT-T15细胞中胰岛素分泌的刺激
已知当培养介质中的葡萄糖浓度从3mM变到15mM时，HIT-T15细胞中cAMP的刺激使得胰岛素分泌增加。因此，还可对RUP3配体刺激HIT-T15细胞中葡萄糖-依赖性胰岛素分泌(GSIS)的能力进行试验。在该试验中，在12-孔板中以30,000个细胞/孔的数量在包含3mM葡萄糖并没有血清的培养介质中培养2小时。然后改变介质；这些孔接受包含3mM或15mM葡萄糖的介质，并且在这两种情况中，所说的介质都以感兴趣的浓度包含(DMSO)或RUP3配体。一些孔接受包含1uM福斯高林的介质，用这些孔作为阳性对照。所有的情况都是一式三份地进行试验的。将这些细胞培养30分钟，并用得自PeninsulaLaboratories(Cat#ELIS-7536)或Crystal Chem Inc.(Cat#90060)的试剂盒，通过ELISA对分泌到所说介质中的胰岛素数量进行测定。
E.分离的大鼠胰岛中胰岛素分泌的刺激
与使用HIT-T15细胞时一样，已知当将培养介质中的葡萄糖浓度从60mg/dl变到300mg/dl时，分离出来的大鼠胰岛中的cAMP刺激增加了胰岛素分泌。RUP3是一种在大鼠胰岛产胰岛素细胞中内源性表达的GPCR。因此，也可以对RUP3配体在大鼠胰岛培养物中刺激GSIS的能力进行试验。这种试验是如下所述那样来进行的：
A.用解剖显微镜给各试验条件选择75-150个胰岛同等物(IEQ)。将其在低葡萄糖培养介质中培养一整夜。(任选的。)
B.将胰岛均匀地分成每个样品25-40个胰岛同等物的一式三份的样品。将40μm网孔的无菌细胞滤过器转移到6-孔板具有5ml低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers缓冲剂(KRB)试验介质的孔中。
C.将其在37℃和5％ CO2下培养30分钟(如果跳过整夜跨距(overnight step skipped)的话则培养1小时)。如果对于RIA而言需要阳性对照则保留该上清液。
D.将具有胰岛的滤过器移动到具有5ml/孔低葡萄糖KRB的新孔中。这是第二次预-培养并用其来从该培养物介质中除去残留的或遗留的(carryover)胰岛素。培养30分钟。
E.将滤过器转移到邻近的具有4或5ml低葡萄糖KRB的孔(Low 1)中。在37℃下培养30分钟。将上清液收集到预先进行了标记的低结合性的聚丙烯试管中以用其来进行鉴定并将其保持冷却。
F.将滤过器移动到高葡萄糖孔(300mg/dl，其等于16.7mM)中。如上所述那样进行培养和收集上清液。用低葡萄糖在其滤过器上对胰岛进行清洗以除去残余的胰岛素。如果要收集该清洗物以进行分析，则各情况使用一个清洗孔(即一式三份的设置。)
G.将滤过器移动到具有低-葡萄糖试验介质的最后的孔中(Low2)。如前那样进行培养和收集上清液。
H.保持冷却，在4-8℃下，在1800rpm下将该上清液离心5分钟以除去从该40mm网孔遗漏出来的小胰岛碎片。取出几乎下层的0.5-1ml(Remove all but lower 0.5-1ml)并将其一式两份地分配至预先进行了标记的低结合性试管中。冷冻并将其储存在＜-20℃下直至可以对胰岛素浓度进行测定。
I.胰岛素的测定是如上所述那样进行的，或者可以由作为一种承接定做活的服务机构(custom service)的Linco Labs用其大鼠胰岛素RIA(Cat.#RI-13K)来进行测定。
实施例2
A.人组织中RUP3表达的RT-PCR分析(图1A)。
用RT-PCR来测定RUP3的组织分布。用于PCR的寡核苷酸具有下面的序列：
ZC47：5’-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3’(正向引物)，(SEQ IDNO：3)；
ZC48：5’-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3’(反向引物)，(SEQ IDNO：4)；
并用人的许多组织cDNA嵌板(panels)(MTC，Clontech)作为模板(1ng cDNA/PCR放大)。对二十二(22)种人组织进行了分析。用Platinum PCR SuperMix(Life Technologies，Inc.；遵循制造商的说明)在50ul反应中按照下面的顺序来进行PCR：第1步，95℃ 4分钟；第2步，95℃ 1分钟；第3步，60℃ 30秒；第4步，72℃ 1分钟；和第5步，72℃ 7分钟。将第2步至第4步重复35次。
将所得的PCR反应(15μl)施加到一种1.5％琼脂糖凝胶上以对该RT-PCR产物进行分析，并且由胰腺来源的cDNA将代表RUP3的特定的466碱基对DNA片断特定放大。在脑的亚区也明显是低表达。
B.人组织中RUP3表达的cDNA圆点印迹分析(图1B)。
在cDNA圆点印迹分析中进一步证实了得自RT-PCR分析的结果。在本试验中，将包含得自50种人组织(Clontech)的cDNA的圆点印迹膜用具有得自人RUP3的序列的用32P-放射性标记的DNA探针杂交。在胰腺和胎儿的肝脏中看到了杂交(Hybridyzation)信号，其表明这些组织表达RUP3。在被分析的其它组织中没有探测到显著表达。
C.用分离出来的人Langerhans胰岛通过RT-PCR进行的RUP3表达分析(图1C)。
用分离出来的人Langerhans胰岛通过RT-PCR对RUP3表达的进一步分析表明RUP3在胰岛细胞中强健表达，而在对照样品中没有这种表达。
D.通过RT-PCT用大鼠来源的cDNAs进行的RUP3表达分析(图1D)。
通过RT-PCT技术用大鼠来源的cDNAs进一步对RUP3表达进行了分析。该试验中所用的组织cDNAs得自Clontech，丘脑下部和胰岛的这些组织除外，其是在机构内制备的。在对RUP3表达进行分析前，通过管家基因GAPDH的对照RT-PCR分析将各cDNA样品的浓度归一化。PCR所用的寡核苷酸具有下面的序列0：
大鼠RUP3(“rRUP3”)正向：5’-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3’(SEQ IDNO：5)；
rRUP3反向：5’-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3’(SEQ ID NO：6)。
PCR是用Platinum PCR SuperMix(Life Technologies，Inc.；遵循制造商的说明)在50μl反应中通过下面的顺序进行的：第1步，95℃ 4分钟；第2步，95℃ 1分钟；第3步，60℃ 30秒；第4步，72℃ 1分钟；和第5步，72℃ 7分钟。步骤2至4重复35次。
将所得的PCR反应(15μl)施加到一种1.5％琼脂糖凝胶上以对该RT-PCR产物进行分析，并且由胰腺来源的cDNA将代表大鼠RUP3的特定的547碱基对DNA片断特定放大，显示出与人的表达相似的表达。要特别注意的是，在分离的胰岛和下丘脑中看到了强健表达。
实施例3
RUP3蛋白表达仅限于胰岛的β细胞谱系(图2)。
A.用兔制备多克隆的抗-RUP3抗体(图2A)。
用具有得自大鼠RUP3(“rRUP3”)序列的抗原肽赋予兔子免疫性。该肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPELDG并且与相应区域中的小鼠RUP3具有100％的同一性。在注射到兔体内之前，在这种抗原肽的N-末端混入半胱氨酸残基以促进KLH交联。对所得的抗血清(“抗-rRUP3”)和相应的免疫前血清(“前-rRUP3”)在免疫印迹试验(第1至4泳道)中对小鼠RUP3的免疫反应性进行试验。在该试验中，GST-RUP3融合蛋白可以容易地被该抗-rRUP3抗血清(第4泳道)识别，但是不能被该免疫前血清(第2泳道)识别。当在存在过量抗原肽的情况下(第6泳道)进行免疫印迹试验时，可以有效消除该免疫反应信号。
B.胰岛的产胰岛素β细胞中的RUP 3表达(图2B)。
将大鼠胰腺用4％位于PBS中的低聚甲醛(PFA)灌注并将其包埋在OCT包埋介质中。制备十微米切片，固定在载玻片上，并用前-rRUP3(图2B，泳道a)或抗-rRUP3抗血清(图2B，泳道c和e)免疫染色，然后用与荧光染料Cy-3轭合的驴抗-兔IgG第二次染色。还用单克隆抗-胰岛素抗体(Santa Cruz，图2B，泳道b和d)初次染色然后用与FI TC轭合的驴抗-小鼠IgG或者山羊抗-高血糖素抗体(Santa Cruz，图2B，泳道f)和与FITC偶合的驴抗-山羊I gG进行第二次染色来对各切片共-免疫染色。在荧光显微镜下检查免疫荧光信号。发现RUP3在产胰岛素细胞中被表达(泳道c和d)，但是在产高胰岛素细胞中没有表达(泳道e和f)。这些数据证明RUP3在胰岛的β细胞中被表达而在胰岛的α细胞中则没有RUP3的表达。当对小鼠胰腺切片的RUP3表达进行研究时获得了类似的结果。
实施例4
RUP3的体外功能活性(图3)。
通过用下面的物质进行的293种细胞的共转染确定了RUP3刺激了cAMP的产生：(1)一种CRE-荧光素酶指示器，其中刺激萤火虫荧光素酶产生的能力取决于细胞中cAMP的增加，和(2)一种编码人RUP3形式的表达质粒(图3A)。注意到用不包含RUP3序列的表达质粒共转染的细胞(图3A中的“CMV”)产生了十分低的荧光素酶活性，而用编码RUP3的表达质粒转染的细胞(图3A中的“RUP3”)的荧光素酶活性至少增加了10-倍。这表明当被引入到293种细胞中时RUP3刺激了cAMP的产生。RUP3的这种性质能被跨种属保存，这是因为当用与所述的用于人RUP3的方式相似的方式被引入到293种细胞中时仓鼠RUP3刺激了荧光素酶活性(图3B)。
确定了当胰腺的产胰岛素细胞中的cAMP增加时，这些细胞在葡萄糖浓度升高时表现出分泌胰岛素的能力增加。为了检验RUP3是否可增强葡萄糖依赖性的胰岛素释放，用包含人RUP3的逆转录病毒来产生表达高水平RUP3的Tu6细胞。Tu6细胞产生胰岛素，但是并不表达可察觉水平的RUP3并且当培养物介质中存在的葡萄糖增加时不会正常地表现出胰岛素分泌增加。如图3C所示那样，用不包含受体的对照病毒转导的Tu6细胞细胞仍然能产生胰岛素，但是当培养介质中的葡萄糖浓度从1mM转移到16mM时却不表现出胰岛素分泌增加。相反，用包含RUP 3的逆转录病毒转导的Tu6细胞表现出显著的葡萄糖-依赖性的胰岛素分泌(图3C)。
实施例5
RUP3激动剂的体外功能活性(图4)。
为了证明RUP3激动剂刺激了产胰岛素细胞中内源性表达的RUP3，可以使用两种体外模型。在这些模型的第一种中，用RUP3激动剂来刺激HIT-T15细胞，如图4A中所示的Northern印迹所表明的那样，其在显著水平上表达RUP3。此外，当细胞内cAMP浓度升高时，已知这些细胞表现出葡萄糖依赖性的胰岛素释放增强。在图4B所示的实施例中，RUP3激动剂化合物B84刺激了HIT细胞中的cAMP产生，其刺激水平可以与用腺嘌呤环化酶活化剂福斯高林观察到的水平相提并论。这表明化合物B84是HIT-T15细胞中cAMP的十分强健的刺激剂。在图4C所示的实施例中，在与15mM葡萄糖接触时，化合物B84也刺激了HIT细胞中的胰岛素分泌，其水平也可以与用腺嘌呤环化酶活化剂福斯高林观察到的水平相提并论。这表明化合物B84是HIT-T15细胞中胰岛素分泌的十分强健的刺激剂。
分离出来的大鼠胰岛是用于证明RUP3激动剂功效的另一种体外模型。在这种模型中，当葡萄糖浓度低(例如60mg/dl)时，不预期诱导cAMP的物质能刺激胰岛素分泌。但是，当葡萄糖浓度增加(例如至300mg/dl)时，预期这些物质可将胰岛素分泌增加至高于单独使用葡萄糖时所观察到的这些水平。在图4D所示的实施例中，两种RUP3激动剂(浓度为10uM的化合物48和51)都增强了葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。此外，该增强的水平可以与用25nM GLP-1——一种已知可以以这种方式作用于胰岛的肠激素观察到的增强水平相提并论。
实施例6
RUP3激动剂对小鼠葡萄糖体内平衡的体内影响.
A.口服葡萄糖耐量试验(oGTT)(图5A)。
将8周大的雄性C57b1/6N小鼠禁食18小时并将其随机分组(n＝11)，使用所示剂量使用RUP3激动剂(化合物B70)或者对照extendin-4(ex-4，1μg/kg)——一种已知可刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌的GLP-1肽类似物。通过一种管饲针将化合物B70口服传递(以100μL的体积p.o.给药)。将对照Ex-4腹膜内传递。在给予试验化合物和对照ex-4后30分钟，以5g/kg的剂量给小鼠口服葡萄糖。在所示的时间点用Glucometer Elite XL(Bayer)来测定血糖水平。图5A表示了由各治疗组的十一只动物获得的平均葡萄糖浓度。这些结果证明在用葡萄糖激发后，该RUP3激动剂——化合物B70以剂量依赖性方式降低了小鼠的血糖。
B.db小鼠对RUP3激动剂的急性响应(图5B)。
将10周大的雄性db小鼠(C57BL/KsOlahsd-Leprdb，糖尿病，Harlan)随机分组(n＝6)，使用基质(口服管饲)、化合物B70(60mg/kg，口服管饲)、或Ex-4(1μg/kg，腹膜内给药)。在将化合物给药后，在如图5B所示的时间取血并测定血糖水平。对各组而言，将各时间点的血糖降低表示为最初葡萄糖水平百分比的均值，其是各组六只动物的均值。这些动物具有300-400mg/dl的血糖水平(进食状态)，其显著高于非糖尿病的野生型动物。如图5B所示，与基质对照相比，用化合物B70或Ex-4进行治疗显著降低了葡萄糖水平。这些数据证明RUP3激动剂具有改善糖尿病动物葡萄糖体内平衡的功效。
实施例7
293细胞中的CRE-荧光素酶试验
以每孔20,000个细胞的浓度将293细胞涂镀在96-孔组织培养板中。第二天，将这些细胞用pCRE-Luc(Stratagene，Cat.#219076)、所示的表达质粒、以及pEGFP-N1(Clontech，Cat.#6085-1)比例为5∶1∶0.25的混合物用Lipofectamine试剂(Invitrogen，Cat.#18324-020)根据制造商的指导转染。pEGFP-N1编码一种“绿色荧光蛋白”并且被用作对照以确定大多数细胞都被成功转染。在24-48小时后，根据制造商的指导将这些细胞在原位用100ul/孔重构的Luclite缓冲剂(Luclit e.指示器基因试验试剂盒，Packard，Cat.#6016911)溶解。在将其在黑暗中培养10分钟后，用TRILUX 1450 Microbeta计数器(Wallac)来对冷光进行测量。
实施例8
Tu6/RUP3稳定系的生殖
为了制备以高水平表达RUP3的Tu6细胞，产生一种带有RUP3表达暗盒(expression cassette)的逆转录病毒。简单地说，将RUP3编码序列克隆到该逆转录病毒载体pLNCX2(Clontech，Cat#6102-1)中。然后，将该双向性包装细胞系PT-67(Clontech，K1060-D)用亲代载体pLNCX2或pLNCX2/RUP3用Lipofectamine转染并且通过由PT-67销售商提供的指导方针来确定稳定系。根据制造商的指导，通过从所得的稳定系中收集介质来获得包含逆转录病毒的上清液。然后，通过在1ml病毒上清液/9ml包含40ug/ml聚凝胺的培养介质的溶液中培养24小时而将Tu6细胞在一个10cm的盘子中用逆转录病毒转染。然后，将该介质变成包含300ug/ml G418的培养介质。凭借存在于该pLNCX2载体中的耐新霉素基因暗盒，最终产生了耐G418-的克隆物，从而表明成功将逆转录病毒整合到了Tu6基因组中。用Northern印迹确证了RUP3在该Tu6/RUP 3G418-耐受性菌落中的表达。
实施例9
胰岛素分泌，Tu6 Stables
为了测定啮齿动物产胰岛素细胞系的胰岛素分泌，首先将细胞在无血清、葡萄糖不足的介质中培养一整夜。然后，在第二天造成，将这些细胞放置到加入了1mM或16mM葡萄糖的相同介质中。在培养4小时后，收集该基质并用大鼠胰岛素酶-免疫分析(EIA)系统(AmershamPharmacia Biotech，Cat.#RPN 2567)对胰岛素含量进行分析。该分析一般是如制造商所推荐那样用许多样品介质的稀释物进行的以确保样品的测量落在标准曲线(用已知数量的胰岛素产生的)的边界内。
实施例10
RUP3 RNA印迹
为了确定RUP3在产胰岛素细胞或非胰岛细胞中的表达，得到下面的细胞系并根据美国典型培养物保藏中心或所示供应者所提供的方针进行培养。
| 细胞系 | 供应者 | Cat.# |
| HIT-T15 | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-1777 |
| NIT-1 | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-2055 |
| RIN-5F | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-2058 |
| Tu-6 | Ole Madsen，Hagedorn Res.Lab. | N/A |
| αTC-9 | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-2350 |
| RIN-14B | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-2059 |
| ARIP | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-1674 |
| AR42J | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-1492 |
| Panc-1 | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-1469 |
| BxPc-3 | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-1687 |
| 293 | Q-Biogene | AES0503 |
| NIH-3T3 | 美国典型培养物保藏中心 | CRL-1658 |
用TRIZOL(Invitrogen，Cat#15596-018)将总RNA从这些细胞系中的各细胞系中分离出来，用琼脂糖/甲醛凝胶对其进行电泳并用标准分子生物学技术制备一种RNA印迹。用一种Prime-It II Random底物标记试剂盒(Stratagene，Cat#300385)制备一种放射性标记的RUP3探针(相当于RUP3的全长型编码序列)。将该变性的探针、10mlExpressHyb溶液(Clontech，Cat#8015-2)和RNA印迹在一种杂交烘箱中培养，洗涤并用标准的分子生物学实践将其与一种膜进行接触。
实施例11
受体结合试验
除这里所述的方法外，用于对试验化合物进行评估的另一种方法是测定其与RUP3受体的亲合力。这种类型的试验一般需要一种放射性标记的RUP3受体的配体。在不使用RUP3受体已知配体以及其放射性标记物的情况中，可以用放射性同位素对式(Ia)的化合物进行标记并将其用于对试验化合物对RUP3受体的亲合力进行评估的试验中。
如这里所描述的这样，可以在一种用于对化合物进行鉴定/评估的筛选实验中使用一种放射性标记的RUP3化合物。一般而言，可以对一种新合成的化合物或新鉴定出来的化合物(即试验化合物)降低“进行了放射性标记的式(Ia)的化合物”与RUP 3受体的结合的能力进行评估。因此，对于与RUP3受体的结合而言，与“进行了放射性标记的式(Ia)的化合物”或进行了放射性标记的RUP3配体竞争的能力与该试验化合物与该RUP3受体的亲合力直接相关。
用于测定受体对RUP3的结合性的试验方案：
A.RUP3受体制剂
在具有介质变化的情况下使用10ug人RUP3受体和60ulLipofectamine(每个15-cm盘子)瞬时转染的293细胞(人肾，ATCC)在该盘子中生长24小时(75％融合)并用10ml/盘子Hepes-EDTA缓冲剂(20mM Hepes+10mM EDTA，pH 7.4)除去介质。然后将这些细胞在Beckman Coulter离心机中离心20分钟(17,000rpm)(JA-25.50转子)。随后，将该小丸重新混悬于20mM Hepes+1mM EDTA(pH 7.4)中，用50-ml Dounce匀化器匀化，然后再次离心。在除去上清液后，将该小丸储存在-80℃下直至被用于结合试验。当被用于该试验时，将这些膜在冰上解冻20分钟，然后向其中加入10mL培养缓冲剂(20mMHepes，1m M MgCl2，100mM NaCl，pH 7.4)。然后，将该膜涡旋以将该粗的膜小丸再混悬并将其用Brinkmann PT-3100 Polytron匀化器在6的设定下匀化15秒。用BRL Bradford蛋白结合试验测定膜蛋白的浓度。
B.结合试验
对于总结合而言，将总体积为50ul的被适宜稀释的膜(用试验缓冲剂进行稀释，所说的试验缓冲剂包含50mM Tris HCl(pH 7.4)，10mMMgCl2，和1mM EDTA；5-50ug蛋白)加入到96-孔聚丙烯微量滴定板中，然后加入100ul试验缓冲剂和50ul进行了放射性标记的RUP 3配体。对于非特异性结合而言，加入50ul试验缓冲剂而不是加入100ul并且在加入50ul进行了放射性标记的RUP3配体前加入50ul 10uM冷RUP3。然后，将这些板在室温下培养60-120分钟。通过将试验板用一种具有Brandell 96-孔板收集器的Microplate Devices GF/CUnifilter过滤板过滤来终止该结合反应，然后用冷的包含0.9％NaCl的50mM Tris HCl(pH 7.40)对其进行洗涤。然后，将该过滤板的底部密封，向各孔中加入50ul Optiphase Supermix，将该板的顶部密封，并将该板在Trilux MicroBeta闪烁计数器上计数。对于化合物竞争研究而言，不加入100ul试验缓冲剂，而是向适宜的孔中加入100ul被适宜稀释的试验化合物，然后加入50ul进行了放射性标记的RUP3配体。
C.计算
试验化合物以1和0.1μM的浓度开始试验，然后在所选择的一系列浓度范围内进行试验，所选择的浓度范围是中间的剂量将造成放射性-RUP3配体结合约50％的抑制(即，IC50)的该类浓度。在不存在试验化合物(Bo)情况下的特异性结合是总结合(BT)减去非特异性结合(NSB)的差，并且相似的特异性结合(在存在试验化合物的情况下进行的特异性结合)(B)是置换结合(BD)减去非特异性结合(NSB)的差。IC50是由一种抑制响应曲线确定的，该曲线是B/Bo％对试验化合物浓度的logit-log图。
Ki是通过Cheng和Prustoff转化来进行计算的：
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)
其中[L]是在该试验中所用的放射性-RUP3配体的浓度并且KD是在相同的结合条件下独立测得的放射性-RUP3配体的解离常数。
本发明化合物的化学合成
实施例12
图6表示了举例说明的式(Ia)化合物的合成，其中的符号具有与在本公开物中所用定义相同的定义。N-氧化物的制备在现有技术中是已知的，其非限制性地包括吡啶类物质、嘧啶类物质等等。例如，N-氧化物可以在存在氧化剂的情况下，在存在或不存在溶剂的情况下在常压下或升高的压力下来进行制备，所说的氧化剂如过氧化氢、过乙酸、过苯甲酸、间-氯过苯甲酸(mCPBA)、臭氧、氧等等，所说的溶剂如氯仿、二氯甲烷、醋酸、三氟醋酸等等或其混合物。
化学过程：质子核磁共振(1H NMR)谱是在配有4核自动可切换探针和z-梯度的Varian Mercury Vx-400上或配有QNP(Quad NucleusProbe)或BBI(Broad Band Inverse)和z-梯度的Bruker Avance-400上进行记录的。化学位移是在用残余溶剂信号作为参照的情况下以每百万的份数(ppm)给出的。使用的NMR缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。用Smith合成器(Personal Chemistry)进行微波辐射。薄层色谱(TLC)是在硅胶60F254(Merck)上进行的，制备性薄层色谱(制备性TLC)是在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上进行的，并且柱色谱是在一种使用Kieselgel60，0.063-0.200mm(Merck)的硅胶柱上进行的。蒸发是在真空下在Buchi旋转蒸发器上进行的。在钯过滤过程中使用Celite 545_。
LCMS specs：1)PC：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10AVP，Shimadzu Inc；自动进样器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：API 150EX，具有Turbo离子喷雾源，AB/MDS Sciex；软件：Analyst1.2。2)Mac：HPLC-泵：LC-8A VP，Shimadzu Inc；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc.UV-检测器：SPD-10A VP，ShimadzuInc；自动进样器：215 Liquid Handler，Gilson Inc；质谱仪：API150EX，具有Turbo离子喷雾源，AB/MDS Sciex软件：Masschrom 1.5.2。
化合物A1
1-[6-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯：
一般方法1.
将1-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(63mg，0.2mmol)、4-咪唑-1-基-苯酚(42mg，0.26mmol)和碳酸钾(36mg，0.26mmol，1当量)在无水DMF(1ml)中的混合物加热至90℃加热一整夜。将所得的残余物用闪柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到黄色固体形式的1-[6-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯[Al](80mg，92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.46(t，1H)，7.55-7.59(m，3H)，8.17(s，1H)，8.90-8.92(m，1H).
准确质量的计算值C21H22N6O5438.17，实测值439.2(MH+).
中间体1-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯是按照一般方法2制备的。
一般方法2：向二氯-5-硝基嘧啶中加入被取代的哌啶类化合物.
将2，6-二氯-5-硝基嘧啶(500mg，2.57mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)中并将其冷却至0℃。向其中加入二异丙基乙基胺(0.54ml，3.08mmol)，然后向其中滴加哌啶-4-乙基-酯(3.69mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后将其真空浓缩。闪柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理，得到化合物Ala，黄色固体形式的1-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(466mg，60％)。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ1.57-1.63(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，2.72-2.74(m，1H)，3.17(t，2H)，3.60(s，3H)，3.84-3.89(m，2H)，8.46(s，1H).
准确质量的计算值C11H13ClN4O4 300.06，实测值301.2(MH+).
化合物A2-A155是用与上面所描述的制备化合物A1的方法相似的方法进行制备的。
化合物A2
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。一般方法3：
将4，6-二氯-5-硝基嘧啶(5.00g，25.7mmol)和二异丙基乙基胺(7.66ml，43.9mmol)溶解于二氯甲烷(17.0ml)中。将该混合物在冰浴上进行搅拌并向其中滴加溶解于二氯甲烷(17.0ml)中的哌啶4-乙酯(3.33ml，43.9mmol)。将该混合物加温至室温，在30分钟后，用LCMS观察到形成了所需的产物，m/z 315(M+H+)。在减压下除去溶剂，将该粗品溶解于二噁烷(20ml)中，相继向其中加入二异丙基乙基胺(6.31ml，36.22mmol)和2-甲基-5-三氟甲基-2H-3-羟基吡唑(3.60g，21.73mmol)并将该混合物在90℃下加热18小时。后处理得到一种红色的油状物粗品。用闪柱色谱纯化(0-35％乙醚/己烷)。收率为58.47％，黄色固体。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.34(s，1H)；6.71(s，1H)；4.07(m，2H)；3.88(d，2H)；3.70(s，3H)；3.27(m，2H)；2.72(m，1H)；1.94(m，2H)；1.62(m，2H)；1.18(t，3H).
LCMS(ESI)m/z 444.3(M+H+，100％)
化合物A3
1-[6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
按照该一般操作[方法1]，得到黄色固体形式的化合物A3(52％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.35-4.05(m，16H)，4.15(q，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.95(s，1H ).准确质量的计算值C24H32N6O6S 532.21，实测值533.3(MH+).
化合物A4
1-[6-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
按照该一般操作[方法1]，得到褐色固体形式的化合物A4(65％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，7.22(d，1H)，7.60(s，1H)，7.82(d，1H)，8.16(s，1H).准确质量的计算值C18H18N6O6 414.13，实测值415.3(MH+).
化合物A5
1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯：[方法1]
闪柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)处理，得到黄色固体形式的化合物A5(250mg，65％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.78-1.88(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.62-2.70(m，1H)，3.22(t，2H)，3.76(s，2H)，4.00(s，3H)，4.02-4.08(m，2H)，4.18(q，2H)，7.25(d，2H)，8.00(d，2H)，8.22(s，1H).准确质量的计算值C22H24N4O8 472.16，实测值473.4(MH+).
化合物A6
1-[5-氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯：一般方法4：
将A2(100mg，0.225mmol)溶解于乙醇(8.0ml)中，在搅拌的情况下向该反应容器中加入5％ Pd/C(0.1mmol)。将该混合物用氢气净化，在15分钟后，通过LCMS观察到所需的产物A6。过滤，任何减压除去溶剂，得到一种固体，通过将其用二氧化硅塞过滤来对其进行纯化，用50％乙酸乙酯/己烷作为溶剂。收率为32.13％。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.34(s，1H)；6.71(s，1H)；4.07(m，2H)；3.88(d，2H)；3.70(s，2H)；3.30(s，3H)；3.23(m，2H)；2.72(m，1H)；1.95(m，2H)；1.62(m，2H)；1.17(t，3H).LCMS(ESI)m/z 415.3(M+H+，100％)
化合物A7
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
一般方法5：
将A6(50mg，0.12mmol)和二异丙基胺(0.83ml，0.476mmol)溶解于无水二氯甲烷(2.0ml)中，并在0℃下向其中滴加过量的(CF3CO)2O。在室温下搅拌12小时。用RP-HPLC纯化，收率为46％，白色固体。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.36(s，1H)；6.73(s，1H)；4.06(m，2H)；3.89(d，2H)；3.72(s，3H)；3.23(m，2H)；2.73(m，1H)；1.97(m，2H)；1.62(m，2H)；1.17(t，3H).LCMS(ESI)m/z 511.3(M+H+，100％)
化合物A8
丙酸1-[2-氨基-5-甲酰基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基酯；
一般方法6：
将4，6-二氯-2-氨基-5-甲酰基嘧啶(1.90g，9.89mmol)和二异丙基乙基胺(3.30ml，18.95mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(25.0ml)中。将该混合物在冰浴上搅拌并向其中滴加溶解于二噁烷(25.0ml)中的哌啶4-乙酯(1.46ml，9.47mmol)。使该混合物达到室温，在30分钟后，通过LCMS观察到所需的产物，m/z 313(M+H+)。在减压下除去溶剂，将该残余物粗品溶解于二噁烷(20ml)中，向其中加入二异丙基乙基胺(6，31ml，36.22mmol)和2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇(3.95g，23.77mmol)。将该混合物在90℃下加热18小时。水性后处理得到一种淡橙色固体。用乙醚和己烷重结晶，然后将所产生的白色结晶固体滤出。收率为50.28％，
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：9.90(s，1H)；7.42(d，2H)；6.76(s，1H)；4.09(m，2H)；3.95(d，2H)；3.76(s，3H)；3.09(m，2H)；2.63(m，1H)；1.90(m，2H)；1.66(m，2H)；1.19(t，3H).LCMS(ESI)m/z 443(M+H+，100％)
化合物A9
4-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
[方法3].用闪柱色谱纯化(5-30％乙酸乙酯/己烷)。收率为33％，黄色油状物。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.38(s，1H)；6.71(s，1H)；4.04(m，2H)；3.88(d，2H)；3.70(s，3H)；3.54(m，2H)；3.42(m，2H)；3.29(m，2H)1.18(t，3H).LCMS(ESI)m/z 446，2(M+H+，100％)
化合物A10
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸甲酯；
[方法3].闪柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)处理，得到黄色固体形式的化合物A10(173mg，30％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.80-1.88(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.72-2.74(m，1H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H).3.94-4.06(m，2H)，6.49(s，1H)，8.25(s，1H).准确质量的计算值C16H17F3N6O5 430.12，实测值431.4(MH+).
化合物A11
2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-吗啉；
[方法3].用闪柱色谱纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)。收率为57％，黄色油状物。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.37(s，1H)；6.71(s，1H)；3.83(m，2H)；3.72(s，3H)；3.62(m，2H)；2.81(m，2H)；1.12(t，6H).LCMS(ESI)m/z 403(M+H+，100％)
化合物A12
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲酸乙酯；
[方法3].用闪柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)。收率为50％，黄色油状物。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.36(s，1H)；6.72(s，1H)；4.08(m，2H)；3.98(m，2H)；3.72(s，3H)；3.58(m，1H)；3.45(m，1H)；2.69(m，1H)；1.99(m，1H)；1.76(m，2H)；1.57(m，1H)；1.17(t，3H).LCMS(ESI)m/z 445(M+H+，100％)
化合物A13
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酰胺；
[方法1].用HPLC纯化。收率为16％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.17(s，1H)；6.43(s，1H)；4.06(m，2H)；3.72(s，3H)；3.12(m，2H)；2.58(m，3H)；1.88(m，4H).LCMS(ESI)m/z 416.1(M+H+，100％)
化合物A14
1-[6-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1].将该产物用二氧化硅(Biotage)柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.23(s，1H，嘧啶)；7.78(d，2H)，7.40-7.35(dd，2H)，6.50(s，1H)，4.20(q，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.78(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，2.95-2.80(m，2H)，1.30(t，3H).LCMS(ESI)：C22H24N6O5：m/z 453.2(M+H+，100％)
化合物A15
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶；
[方法3].将该产物用TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.20(s，1H，嘧啶)；6.45(s，1H)；3.80(s，3H，CH3)，3.60-3.50(m，4H)；1.75-1.60(m，5H).LCMS(ESI)：C14H15F3N6O3：m/z 373(M+H+，100％)
化合物A16
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
一般方法7：
将1-(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯1(0.22g，0.63mmol)和2-(三氟甲醇)苄醇(0.11g，1.26mmol)在室温下溶解于DMF中。向其中加入氢化钠(30mg，1.26mmol)并将该混合物在40℃下搅拌30分钟。将该混合物用10％水性HCl稀释，并用EtOAc萃取两次。将所合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，并将其真空浓缩。将残余物用制备LCMS纯化。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.20(s，1H)；7.63(t，2H)；7.55(t，1H)；7.39(t，1H)；5.63(s，2H)；4.13(q，2H)；3.95(d，2H)；3.14(t，2H)；2.54(m，1H)；1.98(m，2H)；1.79(m，2H)；1.24(t，3H).LCMS(ESI)：C20H21F3N4O5：m/z 454(M+H+，100％)
化合物A17
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法7].将残余物用制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1，v/v)洗脱。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.22(s，1H)；7.66(s，1H)；7.58(t，2H)；7.49(t，1H)；5.52(s，2H)；4.15(q，2H)；3.62(m，2H)；3.15(t，2H)；2.60(m，1H)；2.00(m，2H)；1.80(m，2H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)：C21H23F3N4O5：m/z 469(M+H+，100％)
化合物A18
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法7].将残余物用制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1，v/v)洗脱。
1H NMR，400MHz，CDCl3，(ppm)：8.20(s，1H)；7.62(d，2H)；7.52(d，2H)；5.52(s，2H)；4.11(q，2H)；3.96(m，2H)；3.15(t，2H)；2.58(m，1H)；2.01(m，2H)；1.81(m，2H)；1.25(t，3H).LCMS(ESI)：C20H21F3N4O5：m/z 454(M+H+，100％)
化合物A19
1-[5-溴-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；一般方法8.
将1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯(150mg，0.37mmol)和NBS(65mg，0.37mmol)在DMF(3ml)中的混合物在60℃下搅拌2天。将该混合物用硫代硫酸钠淬熄并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将其真空浓缩。闪柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)处理，得到白色固体形式的化合物A19(100mg，57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 1.28(t，3H)，1.78-1.88(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.57-2.62(m，1H)，3.17(t，2H)，3.81(s，3H)，4.18(q，2H)，4.22-4.33(m，2H)，6.41(s，1H)，8.22(s，1H).准确质量的计算值C17H19BrF3N5O3 477.06，测值478.0(MH+).
化合物A20
1-[5-乙酰基氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯和
化合物A21 1-[5-二乙酰基氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
一般方法9：
将化合物A6(100mg，0.24mmol)和醋酸酐(0.1ml，1mmol)在吡啶(5ml)中的混合物加热至60℃，加热三天。将该混合物真空浓缩。闪柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理，得到都是黄色油状物形式的化合物A20a(7mg，7％)和A20b(40mg，34％)。化合物A20a
化合物A20a 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33(t，3H)，1.77-1.85(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.22(s，3H)，2.55-2.62(m，1H)，3.16(t，2H)，3.76(s，3H)，4.06-4.22(m，4H)，6.24(s，1H)，6.50(s，1H)，8.22(s，1H).准确质量的计算值C19H4F3N6O4 456.17，实测值457.2(MH+).化合物A20b 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(t，3H)，1.77-1.85(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.37(s，6H)，2.55-2.62(m，1H)，3.18(t，2H)，3.66(s，3H)，4.06-4.22(m，4H)，6.24(s，1H)，6.31(s，1H)，8.25(s，1H).准确质量的计算值C21H25F3N6O5 498.18，实测值499.4(M+H+).
化合物A22
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸；
[方法3].将粗品部分用HPLC纯化。收率为8.58％，黄色固体。
1H NMR400MHz DMSOδ(ppm)：8.33(s，1H)；6.71(s，1H)；3.88(m，2H)；3.70(s，3H)；3.22(m，2H)；2.63(m，1H)；1.93(m，2H)；1.59(m，2H).LCMS(ESI)m/z417(M+H+，100％)
化合物A23
1-{5-硝基-6-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法7].将残余物用制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)洗脱。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.63(s，1H)；7.45(m，4H)；4.16(q，2H)；4.03(m，2H)；3.89(t，2H)；3.08(t，2H)；3.20(t，2H)；2.55(m，1H)；2.03(m，2H)；1.80(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C21H23F3N4O5：m/z 468(M+H+，100％)
化合物A24
1-{5-硝基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法7].将残余物用制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)洗脱。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.63(s，1H)；7.45(m，4H)；4.16(q，2H)；4.03(m，2H)；3.89(t，2H)；3.08(t，2H)；3.20(t，2H)；2.55(m，1H)；2.03(m，2H)；1.80(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESD：C21H23F3N4O5：m/z 468(M+H+，100％)
化合物A25
1-[5-二-(甲磺酰基)氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；一般方法10：
将化合物A6(150mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)。向其中加入DIEA(0.125ml)和甲磺酸酐(94mg，0.54mmol)。将该混合物在室温下搅拌24小时，用水淬熄并用二氯甲烷萃取。将所合并的有机层真空干燥并用HPLC纯化，得到黄色固体形式的化合物A25(24mg，12％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.60-2.68(m，1H)，3.38(t，2H)，3.50(s，6H)，3.79(s，3H)，4.17(q，2H)，4.44-4.55(m，2H)，6.24(s，1H)，8.22(s，1H).准确质量的计算值C19H25F3N6O5S2 570.12，实测值571.3(MH+).
化合物A26
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1].将残余物用柱色谱(Biotage)纯化用10％己烷/乙酸乙酯洗脱。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.16(s，1H)；7.53(m，2H)；7.41(s，1H)；7.02(d，1H)；4.16(q，2H)；4.01(m，1H)；3.21(t，2H)；2.97(s，9H)；2.90(s，9H)；2.63(m，1H)；2.02(m，2H)；1.85(m，4H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)：C19H19F3N4O5；m/z 440(M+H+，100％)
化合物A27
1-[5-甲基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；一般方法11.
将A19(100mg，0.21mmol)、甲基硼酸(25mg，0.42mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(15mg，0.021mmol)和碳酸钾(87mg，0.62mmol)在无水DMF(5ml)中的混合物在氮气下加热至100℃加热一整夜。将该混合物冷却至室温，用水淬熄并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)处理，得到油状物形式的化合物A27(20mg，23％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.82-1.94(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.23(s，3H)，2.57-2.62(m，1H)，3.02(t，2H)，3.77(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，4.18(q，2H)，6.34(s，1H)，8.22(s，1H).准确质量的计算值C18H22F3N5O3 413.17，实测值414.4(MH+).
化合物A28
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1].将残余物用柱色谱(Biotage)纯化用10％己烷/乙酸乙酯洗脱收率为74％。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.14(s，1H)；7.70(d，1H)；7.62(t，1H)；7.38(t，1H)；7.26(d，1H)；4.17(q，2H)；4.03(m，2H)；3.23(t，2H)；2.63(m，1H)；2.04(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C19H19F3N4O5：m/z 440(M+H+，100％)
化合物A29
1-(1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法1].将残余物用柱色谱(Biotage)纯化，用10％己烷/乙酸乙酯洗脱，收率为58％。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.01(s，1H)；7.47(d，2H)；6.93(d，2H)；4.16(q，2H)；4.05(m，2H)；3.23(t，2H)；2.66(m，1H)；2.09(m，2H)；1.93(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C19H191F3N4O5：m/z 440(M+H+，100％)
化合物A30
1-[6-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1]。收率为0.016g，16％黄色固体。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.17(s，1H)；7.10(m，4H)；4.18(q，2H)；4.03(m，2H)；3.22(m，2H)；2.63(m 1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.29(m，3H).LCMS(ESI)m/z 391(M+H+，100％)
化合物A31
1-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法3].将该产物用二氧化硅(Biotage)柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.23(s，1H，嘧啶)；5.97(s，1H)，4.20(q，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.50(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.10(s，3H)，2.00(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.30(t，3H).LCMS(ESI)：C17H22N6O5：m/z391.3(M+H+，100％)
化合物A32
1-[6-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1].在真空下除去溶剂并将残余物用制备薄层色谱纯化[SiO2；EtOAc/己烷；50∶50]。收率为0.010g，9％黄色固体。
1H NMR 400MHz CDCl3 δ(ppm)：8.17(s，1H)；7.52(d，2H)；7.03(d，2H)；4.17(q，2H)；4.02(m，2H)；3.22(m，2H)；2.63(m，1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.29(m，3H)LCMS(ESI)m/z 452，453(M+H+，100％)
化合物A33
1-[6-(4-氯-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1]。收率为0.009g，9％黄色固体。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.17(s，1H)；7.37(d，2H)；7.08(d，2H)；4.17(m，2H)；4.03(m，2H)；3.22(m，2H)；2.64(m，1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.29(m，3H).LCMS(ESI)m/z 407(M+H+，100％)
化合物A34
1-[6-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
一般方法1a：将化合物7(63mg，0.2mmol)、4-羟基苯甲酰胺(35mg，0.26mmol)和碳酸钾(36mg，0.26mmol)在DMF(1ml)中的混合物在微波中在80℃下加热2分钟。按照该一般操作，得到黄色固体形式的
化合物A34(65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(t，3H)，1.70-1.80(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，3.22(t，2H)，3.82-3.96(m，2H)，4.07(q，2H)，7.25(d，2H)，7.40(s，1H)，7.92(d，2H)，8.00(s，1H)，8.20(s，1H).准确质量的计算值C19H21N5O6 415.15，实测值416.2(MH+).
化合物A35
1-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A35(71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.70-1.80(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，2.94(t，2H)，3.22(t，2H)，3.37(s，3H)，3.62(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.05(d，2H)，7.25(d，2H)，8.17(s，1H).准确质重的计算值C21H26N4O6 430.19，实测值431.4(MH+).
化合物A36
1-[6-(4-环戊基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A36(58％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.58-1.92(m，8H)，1.98-2.15(m，4H)，2.65-2.75(m，1H)，3.00(五重峰，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.04(d，2H)，7.25(d，2H)，8.18(s，1H).准确质量的计算值C23H28N4O5 440.21，实测值441.2(MH+).
化合物A37
1-[5-硝基-6-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A37(77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，6.36(d，2H)，7.04(d，2H)，7.19(d，2H)，7.40(d，2H)，8.18(s，1H).准确质量的计算值C22H23N5O5 437.17，实测值438.2(MH+).
化合物A38
1-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A38(70％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.58-7.62(m，1H)，7.78-7.82(m，2H)，7.87-7.90(m，2H)，8.21(s，1H).准确质量的计算值C25H24N4O6 476.17，实测值477.2(MH+).
化合物A39
1-{6-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A 39(51％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，6.82(d，2H)，7.25(d，2H)，7.78(d，2H)，7.96(d，2H)，8.13(s，1H).准确质量的计算值C24H24N4O8S 528.13，实测值529.2(MH+).
化合物A40
1-[6-(4′-氰基-联苯-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A40。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.24-7.26(m，2H)，7.61-7.78(m，6H)，8.19(s，1H).准确质量的计算值C25H23N5O5473.17，实测值473.3(MH+).
化合物A41
1-[6-(2-氨基-4-乙磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A41。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.14(q，2H)，3.40(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.18(q，2H)，7.18(d，2H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，8.06(s，1H)，10.35(s，2H).准确质量的计算值C20H25N5O7S479.15，实测值480.0(MH+).
化合物A42
1-{6-[4-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A42。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.14(q，2H)，3.40(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.18(q，2H)，7.36(d，2H)，8.20(s，1H)，8.38(d，2H)，8.77(s，2H).准确质量的计算值C22H22N6O6 466.16，实测值467.2(MH+).
化合物A43
1-[5-硝基-6-(4-磺基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A43。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.14(q，2H)，3.40(t，2H)，3.70-3.82(m，2H)，4.05(q，2H)，7.12(d，2H)，7.60(d，2H)，8.20(s，1H).准确质量的计算值C18H19N4O8SNa 474.08，实测值475(M+H+).
化合物A44
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A44。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.33(d，2H)，7.73(d，2H)，8.17(s，2H)，8.69(s，1H).准确质量的计算值C20H21N7O5 439.16，实测值440.4(MH+).
化合物A45
1-[6-(4-氨基甲酰基甲基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A45。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.60(s，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.17(d，2H)，7.38(d，2H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C20H23N5O6 429.16，实测值430.3(MH+).
化合物A46
1-{6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A46。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.60(s，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.82(dd，2H)，7.94(dd，2H)，8.19(s，1H).准确质量的计算值C26H23N5O7 517.16，实测值518.3(MH+).
化合物A47
1-[6-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A47。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.60(s，2H)，3.85(s，3H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，6.96(d，2H)，7.17(d，2H)，7.54(d，2H)，7.60(d，2H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C25H26N4O6 478.19，实测值479.2(MH+).
化合物A48
1-{6-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A48。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.60(s，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，5.16(s，1H)，5.30(s，1H)，5.60(s，1H)，7.26(d，2H)，7.43(d，2H)，8.16(s，1H).准确质量的计算值C21H22N6O7 470.15，实测值471.1(MH+).
化合物A49
4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法2，然后方法3].用HPLC纯化，得到一种黄色固体。收率为54.71％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.29(s，1H)；6.52(s，1H)；3.80(s，3H)；3.71(m，2H)；2.11(m，2H)；2.01(m，4H).LCMS(ESI)m/z 409.2(M+H+，100％)
化合物A50
1-{5-硝基-6-[4-(4-氧代-环己基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A50(45％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-2.05(m，6H)，2.21-2.24(m，2H)，2.52-2.56(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.60(s，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.10(d，2H)，7.26(d，2H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C24H283N4O6468.2，实测值469.2(MH+).
化合物A51
1-{5-硝基-6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A51(61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.16(s，3H)，2.65-2.75(m，1H)，2.72-2.78(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，3.22(t，2H)，3.60(s，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.02(d，2H)，7.22(d，2H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C22H26N4O6 442.19，实测值443.0(MH+).
化合物A 52
1-[5-硝基-6-(4-丙酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A52(70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.01(q，2H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.21(d，2H)，8.02(d，2H)，8.17(s，2H).准确质量的计算值C21H24N4O6 428.17，实测值429.3(MH+).
化合物A53
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A53(57％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.22(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，7.28(d，2H)，8.10(d，2H)，8.19(s，1H)，8.64(s，1H).准确质量的计算值C20H20N6O5S 456.12，实测值457.2(MH+).
化合物A54
1-{6-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A54。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，2.88(t，2H)，3.05(t，0.5H)，3.22(t，2H)，3.87(t，2H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15(q，2H)，4.55(t，0.5H)，7.07(d，2H)，7.22(d，2H)，8.15(s，1H).准确质量的计算值C20H24N4O6 416.17，实测值417.3(MH+).
化合物A55
{4-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
一般操作2，然后方法1a.闪柱色谱[己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]处理，得到黄色油状物形式的中间体(444mg，84％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.40(s，1H)；3.70(sb，4H)；2.1(t，4H).准确质量的计算值C9H9C1F2N4O2 278.04，LCMS(ESI)m/z 279.3(M+H+，100％).
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A55(26mg，59％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.25(s，1H)；7.90(dd，2H)；7.80(dd，2H)；7.61(td，1H)；7.50(td，2H)；7.26(d，2H)；3.75(sb，4H)；2.15(qu，4H).准确质量的计算值C22H18F2N4O4 440.13，LCMS(ESI)m/z 441.3(M+H+，100％).
化合物A56
3-{4-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A56(10mg，24％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.21(s，1H)；8.04(d，2H)；7.24(d，2H)；4.01(s，2H)；3.75(sb，4H)；2.15(q，4H)；2.00(sb，3H).准确质量的计算值C19H18F2N4O6 436.12，LCMS(ESI)m/z 437.3(M+H+，100％).
化合物A57
2-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-5-乙磺酰基-苯胺；
[方法1a].HPLC提供了黄色油状物形式的化合物A57(31mg，70％)。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.35(s，1H)；8.18(s，1H)；7.85(s，1H)；7.63(d，1H)；7.19(d，1H)；3.78(s，4H)；3.16(q，2H)；2.20(q，4H)；1.21(sb，3H).准确质量的计算值C17H19F2N5O5S443.11，LCMS(ESI)m/z 444.3(M+H+，100％).
化合物A58
4-(4-环戊基-苯氧基)-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶；
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A58(20mg，50％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.21(s，1H)；7.25(d，2H)；7.06(d，2H)；3.70(s，4H)；3.03(q，1H)；2.10(sb，4h)；1.80(d，2H)；1.71(t，2H)；1.60(sb，4H).准确质量的计算值C20H22F2N4O3404.17，LCMS(ESI)m/z 405.2(M+H+，100％).
化合物A59
1-[6-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A59(52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.35-4.05(m，16H)，4.15(q，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.95(s，1H).准确质量的计算值C24H32N6O6S 532.21，实测值533.3(MH+).
化合物A60
1-{6-[4-(4-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A60(52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.35-4.05(m，16H)，4.15(q，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.95(s，1H).准确质量的计算值C24H32N6O6S 532.21，实测值533.3(MH+).
化合物A61
1-{6-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A61(52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.35-4.05(m，16H)，4.15(q，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.95(s，1H).准确质量的计算值C24H32N6O6S 532.21，实测值533.3(MH+).
化合物A62
1-[6-(4-氰基甲基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A62(52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.35-4.05(m，16H)，4.15(q，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.95(s，1H).准确质量的计算值C24H32N6O6S 532.21，实测值533.3(MH+).
化合物A63
(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；
一般操作2，然后方法1a.闪柱色谱[甲醇∶二氯甲烷＝1∶9]，得到红色油状物形式的单氯化合物中间体(124mg，35％)。
准确质量的计算值C11H16ClN5O4S 349.06，LCMS(ESI)m/z 350.1(M+H+，100％).
[方法1a].闪柱色谱[己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后甲醇∶二氯甲烷＝1∶9]处理，得到黄色油状物形式的化合物A63(7mg，14％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.13(d，2H)；7.91(d，2H)；7.80(d，2H)；7.60(d，1H)；7.50(d，2H)；7.21(t，1H)；4.03(m，2H)；3.71(db，6H)；3.31(sb，2H)；3.08(s，3H)；3.00(s，2H).准确质量的计算值C24H25N5O6S 511.15，LCMS(ESI)m/z 512.1(M+H+，100％).
化合物A64
4-(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
[方法1a].闪柱色谱[己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后甲醇∶二氯甲烷＝1∶9]处理，得到黄色油状物形式的化合物A64(6mg，13％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.20(s，1H)；7.21(d，2H)；7.05(d，2H)；3.63(s，4H)；3.20(d，2H)；3.03(s，3H)；2.90(m，4H)；2.80(t，2H)；2.61(sb，4H)；2.18(s，3H).准确质重的计算值C21H27N5O6S 477.17，LCMS(ESI)m/z 478.1(M+H+，100％).
化合物A65
3-(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯；
[方法1a].闪柱色谱[己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后甲醇∶二氯甲烷＝1∶9]处理，得到黄色油状物形式的化合物A65(7mg，14％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.20(s，1H)；8.02(d，2H)；7.26(d，2H)；4.01(d，2H)；3.73(s，7H)；3.10(sb，5H).准确质量的计算值C21H25N5O8S 507.14，LCMS(ESI)m/z 508.2(M+H+，100％).
化合物A66
4-(4-甲基-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法2，然后一般方法3].用HPLC纯化，得到黄色固体的A66。收率：18％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.10(s，1H)；6.36(s，1H)；3.95(d，2H)；3.65(s，3H)；2.93(m，2H)；1.62(m，3H)；1.14(m，2H)；0.85(m，3H).LCMS(ESI)m/z 387(M+H+，100％)
化合物A67
4-(4-溴-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法2，然后一般方法3].最后用HPLC纯化，得到一种橙色固体。收率为22％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.31(s，1H)；6.51(s，1H)；4.41(m，1H)；3.84(m，2H)；3.81(s，3H)；3.66(m，2H)；2.17(m，2H)；1.98(m，2H).LCMS(ESI)m/z 453(M+H+，100％)
化合物A68
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
[方法1a].提供了黄色固体形式的化合物A68(501mg，55％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.25(s，1H)；6.51(s，1H)；4.13(dt，2H)；3.80(s，3H)；3.07(td，2H)；1.82(d，2H)；1.63-1.56(m，1H)；1.40-1.22(m，6H)；0.93(t，3H).准确质量的计算值C17H21F3N6O3 414.16，LCMS(ESI)m/z 415.3(M+H+，100％).
化合物A69
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酰胺；
[方法3].用HPLC纯化，得到一种黄色固体。收率为16％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：8.17(s，1H)；6.43(s，1H)；4.06(m，2H)；3.72(s，3H)；3.12(m，2H)；2.58(m，3H)；1.88(m，4H).LCMS(ESI)m/z 416.1(M+H+，100％)
化合物A70
1-[5-硝基-6-(2-氧代-2H-色烯-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A70(43％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，6.38(d，1H)，7.02(d，1H)，7.10(s，1H)，7.42(d，1H)，7.63(d，1H)，8.13(s，1H).准确质量的计算值C21H20N4O7 440.13，实测值 441.3(MH+).
化合物A71
1-[5-硝基-6-(2-氧代-苯并[1，3]氧杂硫醇(oxathiol)-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A71(34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，7.02(d，1H)，7.15(s，1H)，7.40(d，1H)，8.14(s，1H).准确质量的计算值C19H18N4O7S 446.09，实测值447.0(MH+).
化合物A72
1-[6-(9H-咔唑-2-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A72(89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.78-7.82(m，2H)，8.12(s，1H)，8.26(s，1H).准确质量的计算值C24H23N5O5 461.17，实测值462.3(MH+).
化合物A73
1-[5-硝基-6-(9-氧代-9H-芴基-2-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A73(84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.40-7.60(m，4H)，8.16(s，1H).准确质量的计算值C25H22N4O6 474.15，实测值475.1(MH+).
化合物A74
1-{5-氨基-6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯
一般方法12：
将A51(348mg，0.786mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向其中加入钯披活性碳(10wt-degussa型)并将该混合物用H2净化。用LCMS对该反应进行监测，在反应完全后，将粗品用硅藻土和活性碳过滤。用HPLC纯化，得到淡黄色油状物形式的化合物A74。收率：26％。
1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.14(s，1H)；7.26(d，2H)；7.05(d，2H)；6.38(s，2H)；4.19(m，2H)；3.88(d，2H)；3.17(m，2H)；2.94(m，2H)；2.81(m，2H)；2，63(m，1H)；2.18(s，3H)；2.14(d，2H)；1.91(m，2H)；1.30(t，3H).LCMS(ESI)m/z 413.4(M+H+，100％).
化合物A75
1-[6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
一般方法13：
将A74(61mg，0，148mmol)和二异丙基乙基胺(84ml，0.484mmol)溶解于二氯甲烷中并向其中三氟醋酸酐(0.51ml，0.363mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，LCMS表明产生了所需的产物。用HPLC纯化，得到淡黄色油状物。收率为72.97％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.21(s，1H)；8.14(s，1H)；7.20(d，2H)；7.00(d，2H)；4.15(m，4H)；3.13(m，2H)；2.89(m，2H)；2.77(m，2H)；2.57(m，2H)；2，15(s，3H)；1.99(m，2H)；1.77(m，2H)；1.26(t，3H).LCMS(ESI)m/z 509.2(M+H+，100％)
化合物A76
1-{5-氨基-6-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法12].用HPLC纯化，得到一种油状物。收率为8％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.05(s，1H)；7.38(m，8H)；7.12(d，2H)；5.86(s，1H)；4.18(m，2H)；3.99(s，2H)；3.80(d，2H)；2.94(m，2H)；2.55(m，1H)；2.09(m，2H)；1.88(m，2H)；1.29(t，3H).LCMS(ESI)m/z 449.3(M+H+，100％)
化合物A77
1-[6-(2-苯甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A77(52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.35-4.05(m，16H)，4.15(q，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.95(s，1H).准确质量的计算值C24H32N6O6S 532.21，实测值533.3(MH+).
化合物A78
1-[6-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A78(63mg，61％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.20(d，1H)；8.08(s，1H)；7.43(dd，1H)；7.30(d，1H)；4.09(q，2H)；3.95(dt，2H)；3.15(td，2H)；2.55(m，1H)；1.95(dt，2H)；1.77(td，2H)；1.19(t，3H).准确质量的计算值C17H18ClN5O5407.10，LCMS(ESD m/z408.3(M+H+，100％).
化合物A79
1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到一种油状物形式的化合物A79(46％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，6.00(s，2H)，6.57(d，1H)，6.60(s，1H)，6.80(d，1H)，8.16(s，1H).准确质量的计算值C19H20N4O7 416.13，实测值417.0(MH+).
化合物A80
1-[6-(4-苄氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A80(25％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，5.04(s，2H)，6.94-7.05(m，4H)，7.27-7.41(m，5H)，8.19(s，1H).准确质量的计算值C25H26N4O6 478.19，实测值479.1(MH+).
化合物A81
1-[6-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到一种油状物形式的化合物A81(84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.20-3.35(m，6H)，3.82-3.84(m，2H)，3.98-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，6.75-6.80(m，2H)，6.95-6.99(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C22H27N5O6 457.20，实测值458.3(MH+).
化合物A82
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基硫烷基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A82(32％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，7.26(d，2H)，7.68(d，2H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C19H19F3N4O5S 472.1，实测值473.1(MH+).
化合物A83
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A83(79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.14(q，2H)，7.18(d，2H)，7.26(d，2H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C19H19F3N4O6 456.13，实测值457.1(MH+).
化合物A84
1-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法13].用HPLC纯化。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.20(s，1H)；7.97(s，1H)；7.79(d，2H)；7.72(d，2H)；7.52(m，1H)；7.41(m，2H)；7.13(d，2H)；4.09(m，4H)；3.11(m，2H)；2.53(m，1H)；1.94(m，2H)；1.72(m，2H)；1.19(t，3H).LCMS(ESI)m/z 543.5(M+H+，100％)
化合物A85
{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
一般操作2，然后方法3.
中间体：
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.26(s，1H)；4.035(d，2H)；2.94(td，2H)；1.73(dt，2H)；1.50(m，1H)；1.27(m，2H)；1.18(m，2H)；1.12(dd，2H)；0.84(t，3H).准确质量的计算值C12H17ClN4O2 284.10，LCMS(ESI)m/z 285.0(M+H+，100％).
[方法1].HPLC提供了黄色油状物形式的化合物A85(77mg，69％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.01(s，1H)；7.71(dd，2H)；7.62(dd，2H)；7.41(tt，1H)；7.30(dt，2H)；7.07(dt，3H)；3.92(d，2H)；2.86(td，2H)；1.62(dd，2H)；1.39(m，1H)；1.14(dt，2H)；1.06(t，2H)；1.06(q，2H)；0.72(t，3H).准确质量的计算值C25H26N4O4 446.20，LCMS(ESI)m/z 447.2(M+H+，100％).
化合物A86
{4-甲氧基-2-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
[方法1].HPLC提供了橙色油状物形式的化合物A86(67mg，57％的收率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：7.88(s，1H)；7.50(dd，2H)；7.40(s，1H)；7.37(tt，1H)；7.30(t，1H)；7.22(t，2H)；6.71(dd，1H)；6.625(d，1H)；3.81(d，2H)；3.71(s，3H)；2.81(td，2H)；1.58(dd，2H)；1.36(m，1H)；1.16(dt，2H)；1.06(td，2H)；1.01(dd，2H)；0.73(t，3H).准确质量的计算值C26H28N4O5 476.21，LCMS(ESI)m/z 476.9(M+H+，100％).
化合物A87
4-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
[方法1].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A87(62mg，59％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.08(s，1H)；7.13(d，2H)；6.95(d，2H)；4.00(d，2H)；2.96(td，2H)；2.82(t，2H)；2.69(t，2H)；2.07(s，3H)；1.71(dd，2H)；1.48(m，1H)；1.27(m，2H)；1.17(m，4H)；0.83(t，3H).准确质量的计算值C22H28N4O4 412.21，LCMS(ESI)m/z 413.4(M+H+，100％).
化合物A88
5-硝基-4-(4-丙基-哌啶-1-基)-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶；
[方法1].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A88(61mg，56％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.56(s，1H)；8.11(s，1H)；8.02(d，2H)；7.22(d，2H)；4.03(d，2H)；2.96(td，2H)；1.73(dd，2H)；1.48(m，1H)；1.27(m，2H)；1.2(m，4H)；0.84(t，3H).准确质量的计算值C20H22N6O3S 426.15，LCMS(ESI)m/z427.1(M+H+，100％).
化合物A89
3-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；
[方法1].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A89和A89a[烯醇](12mg，4mg，18％的收率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：A89：8.08(s，1H)；7.94(d，2H)；7.18(d，2H)；4.02(d，2H)；3.92(s，2H)；3.68(s，3H)；2.96(td，2H) 1.72(dd，2H)；1.50(m，1H)；1.26(m，2H)；1.17(m，4H)；0.83(t，3H).A89a：8.08(s，1H)；7.94(d，2H)；7.75(dd，2H)；7.12(dd，2H)；5.57(s，1H)；4.02(d，2H)；3.73(s，3H)；2.96(t，2H)；1.72(d，2H)；1.51(m，1H)；1.26(m，2H)；1.18(m，4H)；0.83(t，3H).准确质量的计算值C22H26N4O6 442.19，LCMS(ESI)m/z443.3(M+H+，100％).
化合物A90
5-乙磺酰基-2-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯胺；
[方法1].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A92(60mg，53％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；7.97(s，1H)；7.63(d，1H)；7.61(s，1H)；7.11(d，1H)；3.13(td，2H)；3.04(q，2H)；1.81(d，2H)；1.59(m，1H)；1.28(m，2H)；1.2(m，4H)；0.84(t，3H).准确质量的计算值C20H27N5O5S 449.17，LCMS(ESI)m/z 450.3(M+H+，100％).
化合物A91
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-腈；
将4，6-二氯-嘧啶-5-腈(254mg，1.47mmol)溶解于DMF(3mL)中。在0℃下向该溶液中加入K2CO3(203mg，l.47mmol)和苯氧基甲基砜(253mg，1.47mmol)。将该反应搅拌30分钟。用TLC判断该反应是否进行完全(EtOAc∶Hex＝1∶1，Rf＝0.82)。在反应完全后，在0℃下向该反应中加入氧代二咪唑(oxodiimidazol)(340mg，1.47mmol)和K2CO3(406mg，2.94mmol)。将该反应加温至室温并将其搅拌30分钟。将该反应加热至40℃并将其在该温度下维持1小时。将该反应冷却至室温，倾倒到H2O(50mL)中并用EtOAc萃取(50mL，两次)。将该EtOAc用MgSO4干燥并将其真空浓缩。将该粗品用SiO2纯化(EtOAc∶Hex＝1∶1，Rf＝0.39)，得到所需的化合物(523mg；76.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.32(1H，s)，8.02(2H，J＝4.3Hz，d)，8.00(2H，J＝4.3Hz，d)，4.68(2H，m)，3.50(2H，m)，3.32(1H，m)，3.44(3H，s)，3.05(1H，m)，2.22(2H，m)，1.83(2H，J＝17Hz，d)，1.25(6H，J＝7Hz，d)ppm.LCMS：469.4，384.9，357.2.
在化合物A91的制备中所用的起始材料4，6-二氯-嘧啶-5-腈是以下面的方式制得的：在室温下向5-甲酰基-4，6-二氯嘧啶(3.6g，20.3mmol)在EtOAc(50ml)中的溶液中加入NH2OH·HCl(1.41g，20.3mmol)在H2O(30ml)中的溶液，然后加入AcONa(1.67g，20.3mmol)。在将其搅拌2小时后，将该反应用H2O洗涤(50ml，两次)并用MgSO4干燥。将该EtOAc真空浓缩，得到该亚氨基羟基化合物的粗品(3.51g，90.2％)。将该粗品不进行进一步纯化地用于下一步。将该亚氨基羟基化合物(3.51g，18.3mmol)在0℃下溶解于SOCl2(20ml)中并将其搅拌30分钟。将该反应加温至室温并将其在室温下保持3小时。将该反应分批倾倒到H2O(100g)中并搅拌30分钟。将沉淀滤出，用H2O(100mL)洗涤，真空干燥，得到4，6-二氯-嘧啶-5-腈(2.99g，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)：8.53ppm；LCMS：不可测。
化合物A92
1-[6-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法7].将该残余物用制备LCMS纯化.
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.19(s，1H)；7.38(d，2H)；7.08(d，2H)；6.47(m，1H)；.5.43(s，2H)；4.12(q，2H)；3.93(m，2H)；3.12(m，2H)；2.56(m，1H)；1.96(m，2H)；1.76(m 2H)；1.23(t，3H).LCMS(ESI)：C20H22F2N4O6：m/z 452(M+H+，100％).
化合物A93
1-[6-(3-二氟甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法7]：将该残余物用制备LCMS纯化。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.16(s，1H)；7.29(t，1H)；7.17(d，1H)；7.11(s，1H)；7.00(d，1H)；6.45(m，1H)；5.40(s，2H)；4.08(q，2H)；3.89(m，2H)；3.08(m，2H)；2.52(m，1H)；1.92(m，2H)；1./4(m 2H)；1.19(t，3H).LCMS(ESI)：C20H22F2N4O6：m/z 452(M+H+，100％).
化合物A94
2-{1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇；
[方法2，然后方法3].用HPLC纯化，得到呈褐色的油状物。收率为21％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.50(s，1H)；6.76(s，1H)；4.37(d，2H)；4.04(s，3H)；3.99(m，2H)；3.33(t，2H)；1.82(m，8H).LCMS(ESI)m/z 417(M+H+，100％)
化合物A95
3-{1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸；
[方法2，然后方法3].用HPLC纯化，得到呈褐色的固体。收率为21％。
1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.20(s，1H)；6.45(s，1H)；4.07(d，2H)；3.74(s，3H)；3.01(m，2H)；2.33(m，2H)；2.19(m，2H)；1.58(m，4H)；1.28(m，4H).LCMS(ESI)m/z 459(M+H+，100％)
化合物A96
4-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法2，然后方法3].用闪柱色谱纯化，得到一种黄色油状物。收率为29％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.25(s，1H)；7.11(m，2H)；7.04(m，2H)；6.51(s，1H)；4.12(m，2H)；3.79(s，3H)；3.03(t，2H)；2.57(d，2H)；2.34(s，3H)；1.83(m，3H)；1.33(m，2H).LCMS(ESI)m/z 477(M+H+，100％)
化合物A97
4-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法2和3].用HPLC纯化，得到呈褐色的油状物。收率为30％。
LCMS(ESI)m/z 438(M+H+，100％)
化合物A98
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶；
[方法2和3].用HPLC纯化，得到一种橙色固体。收率为77％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.29(s，1H)；7.1(d，1H)；7.51(t，1H)；7.02(m，2H)；6.54(s，1H)；3.82(m，7H)；2.09(m，5H).LCMS(ESI)m/z 533.1(M+H+，100％)
化合物A99
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶；
[方法2和3].用HPLC纯化，得到褐色油状物形式的A99。收率为12％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.31(s，1H)；6.54(s，1H)；4.22(d，2H)；3.82(s，3H)；3.12(m，2H)；2.40(m，1H)；2.03(m，2H)；1.72(m，2H).LCMS(ESI)m/z 482.1(M+H+，100％)
化合物A100
4′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].用HPLC纯化，得到黄色固体形式的化合物A100(43mg，41％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：7.84(d，1H)；7.81(s，2H)；7.73(d，2H)；7.52(t，1H)；7.41(q，2H)；7.17(d，2H)；6.57(d，1H)；4.10(q，2H)；3.48(dt，2H)；3.03(td，2H)；2.50(m，5H)；1.96(dd，2H)；1.81(td，2H)；1.21(t，3H).准确质量的计算值C26H25N3O6 475.17LCMS(ESI)m/z 476.0(M+H+，100％).
化合物A101
3′-硝基-4′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
[方法1].用HPLC纯化，得到黄色油状物形式的化合物A101(49mg，49％)。
1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：7.89(d，1H)；7.21(d，2H)；7.05(d，2H)；6.60(d，1H)；4.19(q，2H)；3.56(dt，2H)；3.12(td，2H)；2.91(t，2H)；2.78(t，2H)；2.59(t，1H)；2.17(s，3H)；2.04(dd，2H)；1.89(m，2H)；1.30(t，3H).准确质量的计算值C23H27N3O6 441.19LCMS(ESI)m/z 442.5(M+H+，100％).
化合物A102
4′-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A102(28mg，27％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.03(d，2H)；7.92(d，1H)；7.24(d，2H)；6.65(d，1H)；4.19(q，2H)；3.57(dd，2H)；3.12(td，2H)；2.62(s，3H)；2.59(m，1H)；2.05(dd，2H)；1.90(m，2H)；1.30(t，3H).准确质量的计算值C23H25N3O8471.16LCMS(ESI)m/z 472.4(M+H+，100％).
化合物A103
4′-(2-氨基-4-乙磺酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].HPLC提供了褐色固体形式的化合物A103(61mg，57％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：9.83(s，1H)；7.97(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.10(d，1H)；6.76(d，1H)；4.10(q，2H)；3.45(d，2H)；3.16(m，4H)；2.69(m，1H)；1.93(d，2H)；1.69(t，2H)；1.18(t，3H)；1.12(t，3H).准确质量的计算值C21H26N4O7S478.15LCMS(ESI)m/z 479.2(M+H+，100％).
化合物A104
4′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].HPLC提供了褐色油状物形式的化合物A104(64mg，65％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.85(s，1H)；7.90(d，1H)；7.57(d，1H)；7.53(dd，2H)；7.45(d，1H)；7.41(dd，2H)；4.20(q，2H)；3.56(d，2H)；3.13(td，2H)；2.60(m，1H)；2.06(dd，2H)；1.90(td，2H)；1.30(t，3H).准确质量的计算值C22H23N5O5437.17LCMS(ESI)m/z438.3(M+H+，100％).
化合物A105
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-嘧啶；
[方法2，然后方法3].用HPLC纯化，得到橙色的油状物。收率为41％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.31(s，1H)；6.54(s，1H)；4.22(d，2H)；3.82(s，3H)；3.12(m，2H)；2.40(m，1H)；2.03(m，2H)；1.72(m，2H).LCMS(ESI)m/z 481.1(M+H+，100％)
化合物A106
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶；
[方法3].用HPLC纯化，得到橙色固体形式的A106。收率为55％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.28(s，1H)；7.47(m，2H)；7.34(m，2H)；6.53(s，1H)；4.03(d，2H)；3.82(s，3H)；3.42(m，1H)；3.33(m，2H)；2.09(m，3H)；1.74(m，2H).LCMS(ESI)m/z 481.1(M+H+，100％)
化合物A107
1-[6-(3-乙炔基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以50％的收率得到纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.12(s，1H)；7.30(m，2H)；7.19(s，1H)；7.06(m，1H)；4.10(q，2H)；3.95(m，2H)；3.14(m，2H)；3.03(s，1H)；2.56(m，1H)；1.95(m，2H)；1.76(m，2H)；1.20(t，3H).LCMS(ESI)：C20H20N4O5：m/z 396(M+H+，100％).
化合物A108
1-[6-(4-氯-2-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以42％的收率得到纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(pm)：8.00(s，1H)；7.06(m，3H)；4.02(q，2H)；3.86(m，2H)；3.07(m，2H)；2.48(m，1H)；1.87(m，2H)；1.69(m，2H)；1.12(t，3H).LCMS(ESI)：C18H18ClFN4O5：m/z 424(M+H+，100％).
化合物A109
1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以34％的收率得到纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.14(s，1H)；7.15(m，1H)；6.89(m，2H)；4.14(q，2H)；3.98(m，2H)；3.19(m，2H)；2.60(m，1H)；2.00(m，2H)；1.82(m，2H)；1.24(t，3H).LCMS(ESI0：C18H18F2N4O5：m/z 408(M+H+，100％).
化合物A110
1-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以41％的收率得到纯品。
1HNMR，400Mz，CDCl3，δ(ppm)：8.07(s，1H)；7.26(m，2m)；7.02(t，1H)；4.09(q，2H)；3.94(m，2H)；3.14(m，2H)；2.55(m，1H)；1.95(m，2H)；1.76(m，2H)；1.19(t，3H).LCMS(ESI)：C18H18BrFN4O5：m/z 468(M+H+，100％).
化合物A111
4-(3-乙炔基-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以28％的收率得到纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.07(s，1H)；7.28(m，2H)；7.19(m，1H)；7.05(m，1H)；4.00(m，2H)；3.01(s，1H)；2.93(m，2H)；1.71(m，2H)；1.48(m，1H)；1.28(m，2H)；1.16(m，4H)；0.83(t，3H).LCMS(ESI)：C20H22N4O3：m/z 366(M+H+，100％).
化合物A112
4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以39％的收率得到纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.04(s，1H)；7.13(m，3H)；4.01(m，2H)；2.94(m，2H)；1.71(m，2H)；1.49(m，1H)；1.28(m，2H)；1.16(m，4H)；0.82(t，3H).LCMS(ESI)：C18H20ClFN4O3：m/z 394(M+H+，100％).
化合物A113
4-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以54％的收率得到纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.04(s，1H)；7.10(m，1H)；6.85(m，2H)；4.00(m，2H)；2.94(m，2H)；1.71(m，2H)；1.49(m，1H)；1.28(m，2H)；1.16(m，4H)；0.82(t，3H).LCMS(ESI)：C18H20F2N4O3：m/z 378(M+H+，100％).
化合物A114
4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
[方法1a].用半制备HPLC纯化，以62％的收率得到纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.35(m，2H)；7.12(t，1H)；4.10(m，2H)；3.10(m，2H)；1.81(m，2H)；1.59(m，1H)；1.36(m，2H)；1.26(m，4H)；0.93(t，3H).LCMS(ESI)：C18H20BrFN4O3：m/z 438(M+H+，100％)
化合物A115
3′-硝基-2′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
一般操作2：
黄色油状物形式的单氯中间体(128mg，80％的收率)。
准确质量的计算值C15H13ClN2O4 320.06，LCMS(ESI)m/z 320.8(M+H+，100％).
[方法1a].HPLC提供了黄色油状物形式的化合物A119(44mg，50％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.30(d，1H)；7.42(d，2H)；7.18(d，2H)；6.40(d，1H)；4.34(q，2H)；3.95(dt，2H)；3.36(td，2H)；3.10(t，2H)；2.96(t，2H)；2.74(m，1H)；2.34(s，3H)；2.20(dt，2H)；2.05(td，2H)；1.44(t，3H).准确质量的计算值C23H27N3O6 441.19 LCMS(ESI)m/z442.3(M+H+，100％).
化合物A116
4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-2′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；
[方法1a].HPLC提供了黄色油状物形式的化合物A116(34mg，32％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.09(d，1H)；7.24(d，2H)；7.00(d，2H)；6.15(d，1H)；3.80(d，2H)；3.06(td，2H)；2.91(t，2H)；2.77(t，2H)；1.77(d，2H)；1.51(m，1H)；1.36-1.22(m，6H)；0.8(t，3H).准确质量的计算值C23H29N3O4 411.22LCMS(ESI)m/z412.4(M+H+，100％).
化合物A117
2′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
[方法1a].HPLC提供了黄色油状物形式的化合物A117(37mg，39％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.24(d，1H)；7.97(d，2H)；7.86(d，2H)；7.68(t，1H)；7.57(t，2H)；7.27(d，2H)；6.36(d，1H)；4.23(q，2H)；3.87(dt，2H)；3.23(td，2H)；2.66-2.60(m，1H)；2.08(dt，2H)；1.92(td，2H)；1.33(t，3H).准确质量的计算值C26H25N3O6 475.17 LCMS(ESI)m/z 476.2(M+H+，100％).
化合物A118
4-(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
[方法1a].将该粗品溶解于二氯甲烷中并用制备性TLC纯化
[SiO2；20/80 EtOAc/己烷]。得到37mg黄色固体，收率为48％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.36(d，1H)；8.11(s，1H)；7.42(ddd，1H)；7.11(m，3H)；6.95(m，3H)；4.12(七重峰，1H)；3.94(tt，2H)；3.33(m，2H)；2.84(m，2H)；2.70(m，2H)；2.15(m，2H)；2.08(s，3H)；1.75(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 480(M+H+，100％)
化合物A119
[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-2′-基氧基)-苯基]-苯基-甲酮；
一般操作2：黄色油状物形式的单氯中间体(142mg，80％的收率)。
准确质量的计算值C18H11ClN2O4 354.04，LCMS(ESI)m/z 355.2(M+H+，100％).
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A119(26mg，29％)。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：8.33(d，1H)；8.07(d，2H)；7.94(d，2H)；7.77(m，1H)；7.65(t，2H)；7.37(d，2H)；6.44(d，1H)；3.96(d，2H)；3.28(td，2H)；1.95(d，2H)；1.71-1.65(m，1H)；1.51-1.38(m，6H)；1.1(t，3H).准确质量的计算值C26H27N3O4 445.20LCMS(ESI)m/z446.0(M+H+，100％).
化合物A120
4-(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
[方法2，然后方法1].得到0.173g黄色固体，收率为83％。
1H NMR 400MHzCDCl3d(ppm)：8.30(s，1H)；7.53(m，1H)；7.42(m，1H)；6.93(m，2H)；4.75(m，1H)；3.77(m，2H)；3.56(m，2H)；1.95(m，4H).LCMS(ESI)m/z 403(M+H+，100％)
[方法1a].将化合物A120用二氧化硅塞纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.067g黄色油状物，收率为85％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.12(s，1H)；7.53(m，1H)；7.42(m，1H)；7.15(m，2H)；6.97(m，4H)；3.72(m，2H)；3.60(m，2H)；2.82(m，2H)；2.70(m，3H)；2.08(m，4H)；1.97(m，4H).LCMS(ESI)m/z 531(M+H+，100％)
化合物A121
4-(4-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
[方法1].用HPLC纯化。收率为52％，黄色固体。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.11(s，1H)；)；7.17(d，2H)；6.98(d，2H)；4.06(d，2H)；3.23(t，2H)；3.12(d，2H)；3.00(m，2H)；2，85(t，2H)；2.72(t，2H)；2.10(s，3H)；1.81(m，4H)；1，28(m，2H)；0.84(t，6H).LCMS(ESI)m/z 453(M+H+，100％)
[方法1a].用HPLC纯化，得到一种黄色固体。收率为62％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：8.13(s，1H)；7.15(d，2H)；6.98(d，2H)；4.02(d，2H)；3.22(m，3H)；2.83(t，2H)；2，70(t，2H)；2.33(s，3H)；2.10(m，5H)；1.04(m，2H).LCMS(ESI)m/z 453.2(M+H+，100％)
化合物A122
(4-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基)-苯基)-苯基-甲酮；
用HPLC纯化，得到黄色固体。收率为68％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.04(s，1H)；7.71(d，2H)；7.61(d，2H)；7.41(m，1H)；7.30(m，2H)；7.08(m，2H)；3.92(d，2H)；3.13(m，3H)；2.21(s，3H)；2，02(m，2H)；1.83(m，2H).LCMS(ESI)m/z 487.1(M+H+，100％)
化合物A123
1-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法1].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A123(85mg，86％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.13(s，1H)；7.79(d，2H)；7.76(d，2H)；7.20(d，2H)；7.10(d，2H)；4.09(q，2H)；3.96(dt，2H)；3.15(td，2H)；2.59-2.52(m，1H)；1.96(dt，2H)；1.77(td，2H)；1.19(t，3H).准确质量的计算值C25H23FN4O6494.16，LCMS(ESI)m/z 495.1(M+H+，100％).
化合物A124
(4-氟-苯基)-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-甲酮；
[方法1].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A124(69mg，84％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.10(s，1H)；7.78(d，2H)；7.76(d，2H)；7.19(d，2H)；7.09(tt，2H)；4.03(d，2H)；2.96(td，2H)；1.73(dd，2H)；1.51(m，1H)；1.37(m，2H)；1.21(m，2H)；1.15(m，2H)；0.83(t，3H).准确质量的计算值C25H25FN4O4464.19，LCMS(ESI)m/z 465.2(M+H+，100％).
化合物A125
4-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法3].用HPLC纯化，得到黄色油状物。收率为38％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.16(s，1H)；6.38(s，1H)；3.98(d，2H)；3.65(s，3H)；3.21(m，3H)；2.26(s，3H)；2.08(m，2H)；1.89(m，2H).LCMS(ESI)m/z 417(M+H+，100％)
化合物A126
4-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法3].用HPLC纯化，得到黄色油状物形式的A126。收率为21％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.05(s，1H)；6.30(s，1H)；3.93(d，2H)；3.59(s，3H)；3.15(s，3H)；3.07(m，2H)；2，89(m，2H)；1.69(m，3H)；1.15(m，2H).LCMS(ESD m/z 417(M+H+，100％)
化合物A127
4-{4-[6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
[方法1a].用HPLC纯化，得到黄色固体形式的A127。收率为19％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.04(s，1H)；7.07(d，2H)；6.91(d，2H)；3.98(d，2H)；3.22(s，3H)；3.14(d，2H)；2.92(m，2H)；2，76(m，2H)；2.64(m，2H)；2.02(s，3H)；1.74(m，3H)；1，20(m，2H).LCMS(ESI)m/z 414.45(M+H+，100％)
化合物A128
4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
[方法2，然后1a].用HPLC纯化，得到橙色固体。收率为41％。
1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.11(s，1H)；6.36(s，1H)；3.97(d，2H)；3.65(s，3H)；3.33(m，2H)；3.22(s，3H)；2，93(m，2H)；1.69(m，3H)；1.43(m，2H)；1.16(m，2H).LCMS(ESI)m/z 431.1(M+H+，100％)
化合物A129
4-{4-[6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
[方法1a]将A129用HPLC纯化。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.00(s，1H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，3.90(m，2H)，3.30(q，2H)，3.15(d，2H)，2.90(m，2H)，2.70(t，2H)，2.60(t，2H)，2.00(s，3H)1.70(m，3H)，1.20(m，2H)，1.00(t，2H).LCMS(ESI)：C22H28N4O5：m/z 429.0(M+H+，100％)
化合物A130
4-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶；
[方法1a]将A130用半制备HPLC纯化，以73％的收率得到纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.67(d，1H)；8.10(s，1H)；7.80(t，1H)；7.42(d，1H)；7.31(t，1H)；7.11(m，1H)；6.88(m，2H)；4.12(m，1H)；3.99(m，2H)；3.29(m，2H)；2.14(m，2H)；1.76(m，2H).LCMS(ESI)：C20H17F2N5O3S：m/z 445(M+H+，100％).
化合物A131
(4-甲氧基-2-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；
[方法1a]用半制备LCMS纯化，以38％的收率得到纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.55(d，1H)；7.98(s，1H)；7.62(m，3H)；7.46(m，2H)；7.31(m，3H)；7.15(m，1H)；6.80(m，1H)；6.72(d，1H)；4.05(m，1H)；3.86(m，2H)；3.82(s，3H，-OCH3)；3.22(m，2H)；2.09(m，2H)；1.70(m，2H).LCMS(ESI)：C28H25N5O5S：m/z543(M+H+，100％).
化合物A132
4-(2，4-二氟-苯氧基)-6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶；[方法1].将粗品用HPLC纯化，得到一种黄色油状物(35.4mg，27％)
1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.20(s，1H)，7.20(m，1H)，6.80(d，2H)，7.00-6.90(m，2H)，4.10(m，2H)，3.50(d，2H)，3.10(m，2H)，2.00(m，1H)，1.90(m，2H)，1.40(m，2H)，1.20(t，3H).LCMS(ESI)：C18H20FN4O4：m/z 395.1(M+H+，100％)
化合物A133
4-{4-[6-(4-环丙基甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
[方法2，然后方法1a].用HPLC纯化，得到黄色固体。收率为53％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：7.97(s，1H)；)；7.02(d，2H)；6.84(d，2H)；3.92(d，2H)；3.13(m，2H)；3.07(m，2H)；2.86(m，2H)；2，71(m，2H)；2.57(m，2H)；1.56(s，3H)；1.70(m，3H)；1.13(m，2H)；0.85(m，1H)；0.34(m，2H)；0.01(m，2H).LCMS(ESI)m/z 455.2(M+H+，100％)
化合物A134
4-{4-[5-硝基-6-(4-丙氧基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
[方法2，然后1a].用HPLC纯化，得到黄色固体。收率为22％。
1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.03(s，1H)；)；7.08(d，2H)；6.90(d，2H)；3.98(d，2H)；3.24(t，2H)；3.16(d，2H)；2.92(m，2H)；2，76(m，2H)；2.63(m，2H)；2.01(s，3H)；1.74(m，3H)；1.45(m，2H)；1.19(m，2H)；0.78(t，3H).LCMS(ESI)m/z 443.3(M+H+，100％)
化合物A135
1-{4-[6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基)-乙酮；
[方法1a]。收率为12％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.03(s，1H)；)；7.89(d，2H)；7.10(d，2H)；3.99(d，2H)；3.21(t，3H)；3.13(m，2H)；2.93(m，2H)；2，47(s，3H)；1.75(m，3H)；1.19(m，2H).LCMS(ESI)m/z 387(M+H+，100％)
化合物A136
4-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；
按照一般操作1，得到黄色油状物形式的化合物A136(70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.70(t，3H)，1.04-1.17(m，7H)，1.53(d，2H)，1.97(s，3H)，2.54-2.70(m，6H)，3.10(d，2H)，6.36(d，2H)，6.69(d，1H)，6.77(d，2H)，6.96(d，2H)，7.04(t，1H).准确质量的计算值C24H30N2O4 410.22，实测值411.2(MH+).
化合物A137
1-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；
按照该一般操作1，得到黄色固体形式的化合物A137(11％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.17-1.28(m，7H)，1.64(d，2H)，2.50(s，3H)，2.67(t，2H)，3.20(d，2H)，6.58(d，1H)，6.89(d，1H)，6.98(d，2H)，7.24(t，1H)，7.88(d，2H).准确质量的计算值C22H26N2O4 382.19，实测值383.3(MH+).
化合物A138
{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
用方法2制备单氟中间体。其是以黄色固体形式获得的(88％的收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(t，3H)，1.24-1.33(m，7H)，1.71(m，2H)，2.74(t，2H)，3.23(d，2H)，6.77(t，1H)，6.87(d，1H)，7.30(d，1H).准确质量的计算值C14H19FN2O2 266.14，实测值297.0(MH+).
按照该一般操作2，得到黄色油状物形式的化合物A138(72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.75(t，3H)，1.10-1.24(m，7H)，1.59-1.62(m，2E)，2.67(t，2H)，3.20(d，2H)，6.59(d，1H)，6.88(d，1H)，6.95(d，2H)，7.21(t，1H)，7.34(t，2H)，7.44(t，1H)，7.63(d，2H)，7.68(d，2H).准确质量的计算值C27H28N2O4 444.20，实测值445.1(MH+).
化合物A139
3-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；
[方法1].按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物A139(6％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.71(t，3H)，0.99-1.16(m，7H)，1.54(m，2H)，2.33-2.35(m，2H)，2.62(m，2H)，3.68(s，3H)，6.74(d，1H)，6.96(d，2H)，7.06(d，1H)，7.37(t，1H)，7.83(d，2H).准确质量的计算值C24H28N2O6440.19，实测值399.2(MH+).
化合物A140
4-{4-[6-(4-丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
[方法1a].用HPLC纯化，得到黄色油状物。收率为41％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.03(s，1H)；)；7.08(d，2H)；6.89(d，2H)；3.97(d，2H)；3.27(t，2H)；3.16(d，2H)；2.90(m，2H)；2，76(t，2H)；2.63(t，2H)；2.02(s，3H)；1.74(m，1H)；1，70(d，2H)；1，41(m，2H)；1，22(m，4H)；0.78(t，3H).LCMS(ESI)m/z 457(M+H+，100％)
化合物A141
4-{4-[6-(4-异丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
[方法1a].用HPLC纯化，得到黄色油状物。收率为45％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：8.11(s，1H)；)；7.17(d，2H)；6.98(d，2H)；4.06(d，2H)；3.23(t，2H)；3.12(d，2H)；3.00(m，2H)；2，85(t，2H)；2.72(t，2H)；2.10(s，3H)；1.81(m，4H)；1，28(m，2H)；0.84(t，6H).LCMS(ESI)m/z 457(M+H+，100％)
化合物A142
(4-氟-苯基)-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基氧基)-苯基]-甲酮；
一般操作2提供了黄色晶体形式的单氯中间体(484mg，66％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.21(d，1H)；6.91(d，1H)；3.62(d，2H)；3.09(td，2H)；1.89(d，2H)；1.61(m，1H)；1.50-1.34(m，6H)；1.03(t，3H).准确质量的计算值C13H18ClN3O2 283.11，LCMS(ESI)m/z 284.3(M+H+，100％).
[方法1a].HPLC提供了黄褐色固体形式的化合物A142(34mg，37％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：7.83(d，1H)；7.78(d，2H)；7.75(d，2H)；7.15(d，2H)；7.11(d，2H)；6.58(d，1H)；3.51(d，2H)；2.97(td，2H)；1.73(dd，2H)；1.49-1.42(m，1H)；1.31-1.17(m，6H)；0.84(t，3H).准确质量的计算值C26H26FN3O4 463.19，LCMS(ESI)m/z464.0(M+H+，100％).
化合物A143
4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A143(57mg，70％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：7.75(d，1H)；7.11(d，2H)；6.95(d，2H)；6.46(d，2H)；3.46(d，2H)；2.90(td，2H)；2.81(t，2H)；2.68(t，2H)；2.07(s，3H)；1.69(m，2H)；1.43-1.38(m，1H)；1.29-1.16(m，6H)；0.83(t，3H).准确质量的计算值C23H29N3O4 411.22，LCMS(ESI)m/z412.0(M+H+，100％).
化合物A144
3′-硝基-4-丙基-4′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；
[方法1a].HPLC提供了黄色固体形式的化合物A144(46mg，56％的收率)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.62(s，1H)；8.08(s，1H)；7.72(d，1H)；7.58(d，2H)；7.18(d，2H)；6.49(d，1H)；3.43(d，2H)；2.89(td，2H)；1.66(d，2H)；1.42-1.35(m，1H)；1.25-1.11(m，6H)；0.79(t，3H).准确质量的计算值C21H24N6O3 408.19，LCMS(ESI)m/z 409.0(M+H+，100％).
化合物A145
1-{2-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
用方法2制备该单氟中间体。其是以黄色固体形式获得的(90％的收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(t，3H)，1.77-1.93(m，4H)，2.35(m，1H)，2.73-2.79(t，2H)，3.18-3.22(m，2H)，4.08(q，2H)，6.77-6.86(m，2H)，7.25-7.31(m，1H).准确质量的计算值C14H17FN2O4 296.12，实测值297.2.
按照一般操作1，得到黄色油状物形式的化合物A145(61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(t，3H)，1.77-1.83(m，2H)，1.88-1.92(m，2H)，2.07(s，3H)，2.30-2.33(m，1H)，2.66-2.82(m，6H)，3.18-3.22(m，2H)，4.07(q，2H)，6.50(d，1H)，6.79(d，1H)，6.88(d，2H)，7.08(d，2H)，7.16(t，1H).准确质量的计算值C24H28N2O6440.19，实测值441.1(MH+).
化合物A146
1-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法2].中间体是以黄色固体形式获得的(90％的收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(t，3H)，1.77-1.93(m，4H)，2.35(m，1H)，2.73-2.79(t，2H)，3.18-3.22(m，2H)，4.08(q，2H)，6.77-6.86(m，2H)，7.25-7.31(m，1H).准确质量的计算值C14H17FN2O4296.12，实测值297.2(MH+).
按照该一般操作1，得到黄色固体形式的化合物A146(44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(t，3H)，1.80-1.91(m，4H)，2.37(m，1H)，2.74-2.81(m，2H)，3.22-3.25(m，2H)，4.10(q，2H)，6.68(d，1H)，6.93(d，1H)，7.02(d，2H)，7.29(t，1H)，7.42(t，1H)，7.52(d，1H)，7.70(d，2H)，7.76(d，2H).准确质量的计算值C27H26N2O6 474.18，实测值475.2(MH+).
化合物A147
{4-[6-(4-乙氧基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
[方法1a].用HPLC纯化。收率为24％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.03(s，1H)；)；7.66(m，4H)；7.07(m，2H)；6.98(m，2H)；3.65(m，2H)；3.48(m，1H)；3.39(q，2H)；3.25(m，2H)；1.77(m，2H)；1.56(m，2H)；1.06(t，3H).LCMS(ESI)m/z 467(M+H+，100％)
化合物A148
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇
[方法3].用HPLC纯化。收率为35％，黄色油状物。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.26(s，1H)；6.67(s，1H)；4.82(s，1H)；3.75(m，2H)；3.68(s，3H)；3.31(m，2H)；1.76(m，2H)；1.41(m，2H).LCMS(ESI)m/z 389(M+H+，100％)
化合物A149
1-[6-(4-乙酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯.
[方法1a].将该混合物用HPLC纯化，得到黄色固体形式的化合物A149(57mg，70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.62(s，3H)，3.22(t，2H)，3.97-4.03(m，2H)，4.17(q，2H)，7.25(d，2H)，8.02(d，2H)，8.17(s，1H).准确质量的计算值C20H22N4O6 414.15，实测值415.2(MH+).
化合物A150
(1-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
[方法1a].用HPLC纯化。得到TFA盐形式的黄色固体，收率为40％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：10.0(s，1H)；8.19(s，1H)；8.01(m，2H)；7.91(m，2H)；7.76(m，4H)；7.19(m，2H)；7.09(m，4H)；4.06(d，2H)；3.52(m，1H)；3.25(m，2H)；1.88(m，4H).LCMS(ESI)m/z 545.4(M+H+，100％)
化合物A151
4-(4-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮
[方法1a].用HPLC纯化，得到黄色固体。收率为62％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：8.25(s，1H)；8.04(m，2H)；7.26(m，4H)；7.10(d，2H)；4.19(m，2H)；3.61(m，1H)；3.35(m，2H)；2.96(t；2H)；2.83(t，2H)；2.21(s，3H)；2.00(m，4H).LCMS(ESI)m/z493.4(M+H+，100％)
化合物A152
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-环己基]-嘧啶
[方法1a].将该粗品溶解于DMF中并用HPLC纯化。得到66mg黄色固体，收率为72％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 δ(ppm)：8.43(m，1H)；8.12(s，1H)；7.94(tt，2H)；7.49(ddd，1H)；7.28(tt，2H)，7.15(m，1H)；7.01(m，1H)；4.10(七重峰，1H)；3.96(tt，2H)；3.34(m，2H)；3.00(s，3H)；2.15(m，2H)；1.75(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 488(M+H+，100％)
化合物A153
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基硫烷基)-环己基]-嘧啶
[方法1a].将该粗品溶解于二氯甲烷中并用HPLC纯化。得到85mg黄色固体，收率为87％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(m，2H)；8.10(s，1H)；7.94(m，2H)；7.79(m，2H)；7.33(m，2H)；4.02(m，3H)；3.37(m，2H)；3.06(s，3H)；2.20(m，2H)；1.78(m，2H).LCMS(ESI)，m/z488(M+H+，100％)
化合物A154
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-环己基)-嘧啶
[方法1a].将该粗品溶解于二氯甲烷中并用HPLC纯化。得到80mg黄色固体，收率为83％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97(s，1H)；7.78(m，2H)；7.21(m，2H)；7.15(m，3H)；7.08(m，2H)；3.80(m，2H)；3.16(七重峰，1H)；3.06(m，2H)；2.86(s，3H)；1.87(m，2H)；1.50(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 487(M+H+，100％)
化合物A155
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基硫烷基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法1a].黄色固体(92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.79(m，2H)，1.98(m，2H)，2.58(m，1H)，3.18(t，2H)，3.85(m，2H)，4.10(q，2H)，7.58(d，2H)，7.67(d，1H)，8.09(s，1H)，10.13(s，1H).准确质量的计算值C19H20F3N5O4S 471.45，实测值472.1(MH+).
化合物A156
5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶
用本文所述的方法来制备化合物A156。将该粗品混合物用闪色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物A156(316.5mg，67.8％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.24(s，1H)，7.93(d，2H)，7.26(d，2H)，5.95(s，1H)，4.10(m，2H)，3.96(m，2H)，3.17(q，1H)，3.02(s，3H)，2.14(m，2H)，1.95(m，2H)，1.28(d，6H).LCMS(ESI)：C24H29N5O6S：m/z 516.3(M+H+，100％)
化合物A157
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛
将化合物A156用水性HCl在丙酮/乙腈的混合物中水解，得到化合物A157(30.0mg，93.72％)；
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.3(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，2H)，7.32(d，2H)，4.12(m，2H)，3.30(m，2H)，3.22(m，1H)，3.00(s，3H)，3.00(q，1H)，2.06(m，2H)，2.00(m，2H)，1.27(d，6H).LCMS(ESI)：C22H25N5O5S：m/z 472.2(M+H+，100％).
化合物A158
5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶
白色固体，
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.62(s，1H)，8.31(s，1H)，8.08(d，2H)，7.28(d，2H)，6.06(s，1H)，4.24(m，2H)，4.13(m，2H)，4.04(m，2H)，3.23(m，2H)，3.07(q，1H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)，1.33(d，6H)；LCMS(ESI)：C25H27N7O4S：m/z 522.3(M+H+，100％).
中间体4-氯-5-[1，3]二氧戊环-2-基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶使用下面的方法制备的：在0℃下，将三氯氧化膦(200mL，2184.8mmol)滴加到(另外的漏斗)DMF中并将其搅拌1小时，用4，6-二羟基pyridimidine(50.0g，446.1mmol)处理并将其在室温下搅拌半小时。将该不均匀的混合物回流3小时。在减压下除去挥发性物质，并将残余物倾倒到冰水中，用氯仿和乙醚萃取，用碳酸氢钠洗涤，并将其在高真空下浓缩。将所得的混合物用二氧化硅纯化(CH2Cl2)，得到黄色固体形式的4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(54.0g)。1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.3(s，1H，醛)，8.7(s，1H，嘧啶)。
将化合物4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(8.6g，0.049mmol)、无水乙二醇(8.2ml)和对-甲苯-磺酸(150mg)在苯(200mL)中混合并将其加热回流3小时。在高真空下浓缩，用氯仿、水、碳酸氢钠和氯化钠后处理，浓缩。将该反应混合物用二氧化硅纯化(CH2Cl2)，得到4，6-二氯-5-[1，3]二氧戊环-2-基-嘧啶(8.86g，82.5％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.8(s，1H)，6.3(s，1H)，4.3(m，2H，)，4.1(m，2H).
向被冷却至0℃的4，6-二氯-5-[1，3]二氧戊环-2-基-嘧啶(100.0mg，0.45mmol)和所加入的碳酸钾(80.62mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的混合物中滴加4-[1，2，3]-噻二唑-4-基-苯酚(DMF)溶液。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟，得到4-氯-5-[1，3]二氧戊环-2-基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶。
LCMS(ESI)：C15H11ClN4O3S：m/z 362.9(M+H+，100％).
化合物A159
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛
白色固体(18.01mg，25.9％)；
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.7(s，1H)，8.67(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，2H)，7.34(d，2H)，4.19(m，2H)，3.40(m，2H)，3.26(m，1H)，3.07(q，1H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)，1.33(d，6H).LCMS(ESI)：C23H23N7O3S：m/z 478.2(M+H+，100％).
化合物A160
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸
白色固体(3.8mg，13.63％)；
1H NMR 400MHz MeODδ(ppm)：9.23(s，1H)，8.13(d，2H)8.06(s，1H)，，7.29(d，2H)，4.61(m，2H)，3.30(m，2H)，3.05(q，1H)，2.15(m，2H)，1.97(m，2H)，1.32(d，6H)；LCMS(ESI)：C23H23N7O4S：m/z 494.3(M+H+，100％).
化合物A161
[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲醇
黄色固体(17.5mg，85.03％)；
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.63(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11(d，2H)，7.27(d，2H)，4.77(s，2H)，4.23(m，2H)，3.28(m，2H)，3.28(m，1H)，3.07(q，1H)，2.21(m，2H)，2.03(m，2H)，1.34(d，6H)；LCMS(ESI)：C23H25N7O3S：m/z 480.3(M+H+，100％)
化合物A162
[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基甲基]-二甲基-胺
白色固体，(4.2mg，15.83％)，
LCMS(ESI)：C25H30N8O2S：m/z 507.3(M+H+，100％).
化合物A163
4-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶
化合物A163是用向嘧啶中加入胺的一般操作制得的；黄色固体(82mg，81％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.60(s，1H)；8.19(s，1H)；8.18(d，1H)；7.79(d，1H)；4.12(db，2H)；3.39-3.29(m，3H)；3.26(s，3H)；2.22(db，2H)；2.06-2.02(m，2H)；1.36(s，9H).准确质量的计算值C21H25N7O6S 503.16，LCMS(ESI)m/z 504.2(M+H+，100％).
化合物A164
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-5-腈
向4-氯-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-5-腈(80.0mg，0.25mmol)和4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶(107.1mg，0.50mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(68.3mg，0.50mmol)并将所得的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯、碳酸氢钠进行后处理，用硫酸镁干燥并蒸发。将该粗品用乙酸乙酯/己烷结晶一整夜并将结晶滤出，得到黄色固体形式的化合物A164(30.6mg)。
LCMS(ESI)：C23H26N6O4S：m/z 483.3(M+H+，100％)，1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.00(d，2H)，7.38(d，2H)，4.82(m，2H)，3.45(m，2H)，3.31(m，1H)，3.10(s，3H)，3.08(m，1H)，2.35(s，3H)，2.24(m，2H)，2.03(m，2H)，1.34(d，6H).
化合物A165
1-[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-乙酮
向1-[4-氯-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-乙酮(0.21mmol，70mg)和4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶(0.21mmol，49mg)在N，N-二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中加入碳酸钾(.21mmol，29mg)。将该混合物在100℃下微波150秒。用薄层色谱和LCMS对其进程进行监测。将该反应用水进行处理，并用乙酸乙酯萃取所需的化合物。将有机层真空蒸发。用HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物A165(20mg，20％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.24(s，1H)；8.01(d，2H)；7.32(d，2H)；4.02(m，2H)；3.22(m，3H)；3.10(m，1H)；3.08(s，3H)；2.69(s，3H)，2.18(m，2H)，2.02(m，2H)；1.35(d，6H).LCMS(ESI)，m/z 486.3(M+H+，100％).
实施例13
本发明的化合物的合成
化合物B1
1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；一般方法14.
起始材料，{6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯是用一般方法2制得的。将6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯(63mg，0.2mmol)、胺(1.1eqv，33mg，0.22mmol)和碳酸钾(1.1eqv，31mg，0.22mmol)在DMF(1ml)中的混合物在100℃下在Smith微波合成器中搅拌3分钟。HPLC纯化，得到黄色油状物形式的化合物B1(59mg，54％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.58(s，1H)；8.01(s，1H)；6.63(d，2H)；6.61(s，1H)；5.79(s，2H)；4.51(d，2H)；3.99(q，2H)3.70(dt，2H)；3.10(td，2H)；2.48(m，1H)；1.88(dt，2H)；1.70(td，2H)；1.09(t，3H).准确质量的计算值C20H23N5O6 429.16，LCMS(ESI)m/z 430.0(M+H+，100％).
化合物B2
1-[5-硝基-6-(3，4，5-三甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].将该反应混合物过滤并将滤液用半制备HPLC纯化，以28％的收率得到纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.71(m，1H)；8.07(s，1H)；7.10(s，2H)；6.42(s，2H)；4.56(d，2H)；4.02(q，2H)；3.71(s，6H)；3.69(s，3H)；3.16(m，2H)；2.52(m，1H)；1.91(m，2H)；1.74(m，2H)；1.12(t，3H).LCMS(ESI)：C22H29N5O7：m/z 475(M+H+，100％).
化合物B3
(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苄基)-胺；
[方法14].将该产物用制备性TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.65(s)；8.05(s，1H，嘧啶)；7.65(d，1H)；7.50(m，2H)；7.40(d，1H)；5.00(s，2H)；3.50(m，4H)，1.80(s，NH)；1.75-1.60(m，5H)
化合物B4
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].将该残余物用二氧化硅塞过滤[SiO2；EtOAc/己烷；50∶50]并在真空下除去溶剂。得到0.143g黄色油状物，收率为50％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.63(m，1H)；8.07(s，1H)；7.68(m，1H)；7.53(m，2H)；7.40(m，1H)；5.01(m，2H)；4.17(m，2H)；3.89(m，2H)；3.21(m，2H)；2.63(m，1H)；2.03(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI)m/z 390(M+H+，100％)
化合物B5
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；10∶90]。得到0.227g黄色油状物，收率为73％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.69(m，1H)；8.06(s，1H)；7.60(d，2H)；7.45(d，2H)；4.87(m，2H)；4.17(m，2H)；3.90(m，2H)；3.22(m，2H)；2.64(m，1H)；2.03(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(m，3H)
化合物B6
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；10∶90。得到0.177g黄色固体，收率为65％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.69(m，1H)；8.06(s，1H)；7.61(m，1H)；7.54(m，2H)；7.48(m，1H)；4.87(m，2H)；4.17(m，2H)；3.90(m，2H)；3.22(m，2H)；2.64(m，1H)；2.03(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(m，3H)
化合物B7
(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺；
[方法14].将该产物用制备性TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.65(s)；8.05(s，1H，嘧啶)；7.65(d，1H)；7.50(m，2H)；7.40(d，1H)；5.00(s，2H)；3.50(m，4H，)，1.80(s，NH)，1.75-1.60(m，5H)
化合物B8
(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺；
将该产物用TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(8∶1∶1)洗脱。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.05(s)；8.05(s，1H，嘧啶)；7.70(d，2H)；7.50(d，2H)；4.90(s，2H)；3.40(m，4H，)，1.75-1.60(m，6H).
化合物B9
1-[5-氨基-6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；一般方法15.
将二-取代的-5-硝基嘧啶(180mg，0.4mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中并用N2气体充溢。向其中加入钯催化剂[5％，Pd/C]并向该混合物中引入氢气。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用硅藻土过滤并在真空下除去溶剂。得到0.158g白色固体，收率为94％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.69(m，1H)；8.06(s，1H)；7.61(m，1H)；7.54(m，2H)；7.48(m，1H)；4.87(m，2H)；4.17(m，2H)；3.90(m，2H)；3.22(m，2H)；2.64(m，1H)；2.03(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI)m/z 424(M+H+，100％)
化合物B10
1-[5-氨基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法15].得到0.121g白色固体，收率为72％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.13(s，1H)；7.58(d，2H)；7.46(d，2H)；4.75(m，2H)；4.17(m，2H)；3.43(m，2H)；2.86(m，2H)；2.49(m，1H)；2.05(m，2H)；1.86(m，2H)；1.29(m，3H).LCMS(ESI)m/z 424(M+H+，100％)
化合物B11
1-[6-(4-溴-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；一般方法16.
将[6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯(415mg，1.32mmol)和4-溴苯胺(309mg，1.80mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(0.5-1ml)中并将其在密封的微波反应管中在250℃下照射300秒。使该反应混合物通过一种二氧化硅塞[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.070g黄色固体，收率为12％。
1H NMR 400MHz CDCl3 δ(ppm)：9.98(s，1H)；8.03(s，1H)；7.41(m，2H)；7.17(m，2H)；4.09(m，2H)；3.83(m，2H)；3.16(m，2H)；2.77(m，1H)；1.97(m，2H)；1.78(m，2H)；1.20(m，3H).LCMS(ESI)m/z 451，452(M+H+，100％)
化合物B12
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].得到0.010g黄色固体，收率为14％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.11(s，1H)；8.07(s，1H)；7.69(d，2H)；7.54(d，2H)；4.09(m，2H)；3.84(m，2H)；3.17(m，2H)；2.58(m，1H)；1.97(m，2H)；1.79(m，2H)；1.20(m，3H).LCMS(ESI)m/z 440(M+H+，100％)
化合物B13
1-[6-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16]得到0.062g黄色固体，收率为93％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.09(s，1H)；7.33(m，2H)；7.17(m，3H)；4.14(m，2H)；3.92(m，2H)；3.54(s，3H)；3.19(m，2H)；2.58(m，1H)；1.99(m，2H)；1.83(m，2H)；1.26(m，3H).LCMS(ESI)m/z 386(M+H+，100％)
化合物B14
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].得到0.066g黄色固体，收率为92％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.09(s，1H)；8.11(s，1H)；7.63(d，2H)；7.22(d，2H)；4.17(m，2H)；3.91(m，2H)；3.25(m，2H)；2.66(m，1H)；2.05(m，2H)；1.86(m，2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI)m/z 456(M+H+，100％)
化合物B15
1-[6-(4-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].得到0.071g黄色固体，收率为100％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.01(s，1H)；8.08(s，1H)；7.50(m，2H)；7.06(m，2H)；4.16(m，2H)；3.90(m，2H)；3.23(m，2H)；2.65(m，1H)；2.03(m，2H)；1.86(m，2H)；1.27(m，3H).LCMS(ESI)m/z 390(M+H+，100％)
化合物B16
1-[6-(3，5-二氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].得到0.066g黄色固体，收率为89％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.13(s，1H)；8.15(s，1H)；7.29(m，2H)；6.60(m，1H)；4.16(m，2H)；3.90(m，2H)；3.22(m，2H)；2.64(m，1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.27(m，3H).LCMS(ESI)m/z 408(M+H+，100％)
化合物B17
1-[6-(3，5-二氯-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].得到0.023g黄色固体，收率为33％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.08(s，1H)；8.16(s，1H)；7.62(m，2H)；7.15(m，1H)；4.17(m，2H)；3.91(m，2H)；3.23(m，2H)；2.66(m，1H)；2.05(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI)m/z 440(M+H+，100％)
化合物B18
1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.063g橙色油状物，收率为70％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.96(s，1H)；8.09(s，1H)；7.17(s，1H)；6.81(m，2H)；5.98(s，2H)；4.16(q，2H)；3.91(m，2H)；3.24(m，2H)；2.64(m，1H)；2.04(m，2H)；1.86(m，2H)；1.27(m，3H).LCMS(ESI)m/z 416(M+H+，100％)
化合物B19
1-[6-(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].使该反应混合物通过一种二氧化硅塞进行纯化[SiO2；EtOAc/己烷；10∶90]。得到0.020g黄色固体，收率为24％。
1H MR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.21(s，1H)；8.28(m，1H)；8.06(s，1H)；7.42(m，1H)；7.17(m，1H)；4.09(m，2H)；3.85(m，3.85)；3.18(m，2H)；2.55(m，1H)；1.98(m，2H)；1.79(m，2H)；1.20(m，3H).LCMS(ESI)m/z 535，536(M+H+，100％)
化合物B20
1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.016g黄色油状物，收率为22％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.11(s，1H)；8.16(m，2H)；7.15(m，3H)；4.16(m，2H)；3.92(m，2H)；3.25(m，2H)；2.65(m，1H)；2.03(m，2H)；1.86(m，2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI)m/z 390(M+H+，100％)
化合物B21
1-[6-(3-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].使该反应混合物通过一种二氧化硅塞进行纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.034g黄色固体，收率为43％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.12(s，1H)；8.14(s，1H)；7.63(m，1H)；7.31(m，1H)；7.23(m，1H)；6.87(m，1H)；4.17(m，2H)；3.91(m，2H)；3.24(m，2H)；2.65(m，1H)；2.05(m，2H)；1.86(m，2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI)m/z390(M+H+，100％)
化合物B22
1-{6-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.018g黄色油状物，收率为23％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.09(s，1H)；7.14(m，2H)；7.03(m，2H)；4.15(m，2H)；3.93(m，2H)；3.51(s，3H)；3.20(m，2H)；2.60(m，1H)；2.00(m，2H)；1.83(m，2H)；1.27(m，3H).LCMS(ESI)m/z 404(M+H+，100％)
化合物B23
1-[6-(乙基-苯基-氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.008g黄色油状物，收率为8％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.13(s，1H)；7.32(m，2H)；7.20(m，2H)；7.12(m，1H)；4.14(m，4H)；3.86(m，2H)；3.14(m，5H)；2.57(m，1H)；1.98(m，2H)；1.83(m，2H)；1.24(m，4H).LCMS(ESI)m/z 400(M+H+，100％)
化合物B24
1-{6-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化
[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.008g黄色油状物，收率为8％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.10(s，1H)；7.29(d，2H)；7.10(d，2H)；4.15(m，2H)；3.93(m，2H)；3.52(s，3H)；3.21(m，2H)；2.56(m，1H)；2.01(m，2H)；1.85(m，2H)；1.26(m，3H).LCMS(ESI)m/z 420(M+H+，100％)
化合物B25
1-[6-(4-二氟甲基-苄基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色油状物形式的化合物B25(58mg，64％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.48(s，1H)；8.13(s，1H)；7.27(d，2H)；7.05(d，2H)；4.72(d，2H)；4.10(q，2H)；3.80(dt，2H)；3.25(td，2H)；2.60(m，1H)；2.00(dt，2H)；1.84(td，2H)；1.19(t，3H).准确质量的计算值C20H23F2N5O5 451.17，LCMS(ESI)m/z452.1(M+H+，100％).
化合物B26
1-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色固体形式的化合物B26(62mg，56％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.86(s，1H)；8.28(s，1H)；6.95(d，1H)；6.93(s，1H)；6.89(d，1H)；4.75(d，2H)；4.25(q，2H)；3.96(dt，4H)；3.87(dt，2H)；3.38(td，2H)；2.75(m，1H)；2.15(dt，2H)；1.98(td，2H)；1.35(t，3H).准确质量的计算值C21H25N5O6 443.18，LCMS(ESI)m/z 444.6(M+H+，100％).
化合物B27
1-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色固体形式的化合物B27(62mg，56％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.86(s，1H)；8.28(s，1H)；6.95(d，1H)；6.93(s，1H)；6.89(d，1H)；4.75(d，2H)；4.25(q，2H)；3.96(dt，4H)；3.87(dt，2H)；3.38(td，2H)；2.75(m，1H)；2.15(dt，2H)；1.98(td，2H)；1.35(t，3H).准确质量的计算值C21H25N5O6 443.18，LCMS(ESI)m/z 444.6(M+H+，100％).
化合物B28
1-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色固体形式的化合物B28(62mg，57％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.47(s，1H)；8.02(s，1H)；7.12(s，1H)；7.02(d，1H)；6.68(d，1H)；4.62(d，2H)；4.50(t，2H)；4.09(q，2H)；3.81(dt，2H)；3.15(d，2H)；3.12(t，2H)；2.55(m，1H)；1.95(dt，2H)；1.77(td，2H)；1.19(t，3H).准确质量的计算值C21H25N5O5 427.19，LCMS(ESI)m/z 428.1(M+H+，100％).
化合物B29
1-{6-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色固体形式的化合物B29(77mg，67％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.92(s，1H)；8.09(s，1H)；6.88(dd，1H)；6.58(dd，1H)；5.22(s，2H)；4.80(s，2H)；4.68(d，2H)；4.09(q，2H)；3.80(d，2H)；3.19(td，2H)；2.57(m，1H)；1.96(dt，2H)；1.79(td，2H)；1.19(t，3H).准确质量的计算值C21H24FN5O6 461.17，LCMS(ESI)m/z 462.3(M+H+，100％).
化合物B30
1-[6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.069g黄色油状物，收率为71％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.96(s，1H)；8.09(s，1H)；7.24(m，1H)；7.04(m，1H)；6.95(m，1H)；4.22(m，6H)；3.90(m，2H)；3.22(m，2H)；2.63(m，1H)；2.19(m，2H)；2.03(m，2H)；1.85(m，2H)；1.26(m，3H).LCMS(ESI)m/z 444(M+H+，100％)
化合物B31
1-{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.030g黄色油状物，收率为29％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.29(s，1H)；8.19(s，1H)；7.89(d，2H)；7.74(d，2H)；4.17(m，2H)；3.91(m，2H)；3.75(m，3.75)；3.27(m，2H)；3.02(m，6H)；2.66(m，1H)；2.07(m，2H)；1.87(m，2H)；1.28(m，4H).LCMS(ESI)m/z 521(M+H+，100％)
化合物B32
1-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.069g黄色固体，收率为74％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.06(s，1H)；8.10(s，1H)；7.61(s，1H)；7.25(s，1H)；7.04(m，2H)；4.17(m，2H)；3.91(m，2H)；3.25(m，2H)；2.65(m，1H)；2.05(m，2H)；1.87(m.2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI)m/z 452(M+H+，100％)
化合物B33
1-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].制备TLC[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.048g黄色固体，收率为50％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.87(s，1H)；8.13(s，1H)；7.67(m，1H)；7.25(s，1H)；7.09(m，1H)；6.92(m，1H)；4.17(m，2H)；3.92(m，2H)；3.26(m，2H)；2.66(m，1H)；2.06(m，2H)；1.88(m，2H)；1.58(m，2H)；1.28(m，3H).LCMS(ESI) m/z 452(M+H+，100％)
化合物B34
1-[6-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-6-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].制备TLC[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.021g黄色固体，收率为22％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.23(s，1H)；8.35(m，1H)；8.07(s，1H)；7.51(m，1H)；7.21(m，1H)；7.08(m，1H)；6.57(m，1H)；4.05(q，2H)；3.79(m，2H)；3.13(m，2H)；2.53(m，1H)；1.93(m，2H)；1.74(m，2H)；1.15(m，3H).LCMS(ESI)m/z 460(M+H+，100％)
化合物B35
1-{6-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色固体形式的化合物B35(46mg，61％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.71(s，1H)；8.16(s，1H)；7.44(s，1H)；7.37(d，1H)；6.35(d，1H)；4.59(d，2H)；4.11(q，2H)；3.82(dt，2H)；3.26(td，2H)；2.61(m，1H)；2.00(dt，2H)；1.84(td，2H)；1.20(t，3H).准确质量的计算值C17H21N5O5 375.15，LCMS(ESI)m/z 376.1(M+H+，100％).
化合物B36
1-{6-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色固体形式的化合物B36(77mg，69％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：9.22(s，1H)；8.26(s，1H)；6.90(d，2H)；6.87(d，2H)；4.20(t，2H)；4.19(t，2H)；4.04(q，2H)；3.93(dt，2H)；3.79(s，3H)；3.39(td，2H)；2.72(m，1H)；2.11(dt，2H)；1.94(td，2H)；1.30(t，3H).准确质量的计算值C21H27N5O6445.20，LCMS(ESI)m/z446.2(M+H+，100％).
化合物B37
1-{6-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].HPLC提供了黄色固体形式的化合物B37(63mg，54％)。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.47(s，1H)；8.04(s，1H)；7.91(s，1H)；7.19(d，1H)；7.01(dd，2H)；6.80(dd，1H)；4.08(q，2H)；3.84(dt，2H)；3.78(s，3H)；3.13(td，2H)；3.03(t，2H)；2.54(m，5H)；1.94(dt，2H)；1.76(td，2H)；1.18(t，3H).准确质量的计算值C23H28N6O5 468.21(ESI)m/z 469.2，100％).
化合物B38
(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
[方法16].制备TLC[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.003g黄色油状物，收率为3％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.78(s，1H)；7.87(s，1H)；6.85(m，1H)；6.74(m，1H)；4.00(m，4H)；3.71(m，2H)；2.86(m，2H)；1.97(m，2H)；1.58(m，2H)；1.12(m，2H)；1.03(m，6H)；0.69(m，3H).LCMS(ESI)m/z 414(M+H+，100％)
化合物B39
(3-氟-苯基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.007g黄色油状物，收率为9％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.11(s，1H)；8.08(s，1H)；7.59(m，1H)；7.26(m，1H)；7.20(m，1H)；6.82(m，1H)；3.90(m，2H)；3.04(m，2H)；1.76(m，2H)；1.56(m，1H)；1.29(m，2H)；1.20(m，4H)；0.86(m，3H).LCMS(ESI)m/z 360(M+H+，100％)
化合物B40
(3-甲氧基-苯基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.002g黄色油状物，收率为2％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.04(s，1H)；8.04(s，1H)；7.21(m，2H)；7.04(m，1H)；6.67(m，1H)；3.87(m，2H)；3.75(s，3H)；3.02(m，2H)；1.74(m，2H)；149(m，1H)；1.27(m，2H)；1.19(m，4H)；0.84(m，3H).LCMS(ESI)m/z 404(M+H+，100％)
化合物B41
1-{6-[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.023g淡褐色油状物，收率为30％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.13(s，1H)；7.26(m，1H)；6.88(m，3H)；4.13(q，2H)；3.91(m，2H)；3.53(s，3H)；3.19(m，2H)；2.58(m，1H)；1.99(m，2H)；1.81(m，2H)；1.24(m，3H).LCMS(ESI)m/z 404(M+H+，100％)
化合物B42
1-[6-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.059g淡黄色固体，收率为65％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.31(s，1H)；8.21(s，1H)；7.89(m，2H)；7.82(m，4H)；7.61(m，1H)；7.50(m，2H)；4.19(q，2H)；3.94(m，2H)；3.27(m，2H)；2.67(m，1H)；2.08(m，2H)；1.89(m，2H)；1.29(m，3H).LCMS(ESI)m/z 476(M+H+，100％)
化合物B43
1-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化
[SiO2；EtOAc/己烷；50∶50]。得到0.055g黄色油状物，收率为56％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.09(s，1H)；8.11(s，1H)；7.55(d，2H)；7.31(d，2H)；5.29(s，1H)；4.15(m，2H)；3.89(m，2H)；3.63(m，2H)；3.22(m，2H)；3.01(m，6H)；2.64(m，1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.25(m，4H).LCMS(ESI)m/z 519(M+H+，100％)
化合物B44
1-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；50∶50]。得到0.032g黄色固体，收率为37％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.21(s，1H)；8.11(s，1H)；7.83(m，4H)；4.09(m，2H)；3.84(m，2H)；3.18(m，2H)；2.99(s，3H)；2.59(m，1H)；1.98(m，2H)；1.79(m，2H)；1.20(m，3H).LCMS(ESI)m/z 450(M+H+，100％)
化合物B45
1-[6-(4-二甲基氨磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-
甲酸乙酯；
[方法16].在真空下除去溶剂并将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；40∶60]。得到0.060g黄色固体，收率为57％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.20(s，1H)；8.10(s，1H)；7.79(d，2H)；7.68(d，2H)；4.09(q，2H)；3.84(m，2H)；3.18(m，2H)；2.64(s，6H)；2.57(m，1H)；1.98(m，2H)；1.79(m，2H)；1.20(m，3H).LCMS(ESI)m/z 479(M+H+，100％)
化合物B46
1-[6-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化.[SiO2；2：3EtOAc/己烷]。得到75mg黄色固体，收率为84％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.15(s，1H)；8.16(s，1H)；7.24(m，2H)；7.11(m，1H)；6.88(m，1H)；4.10(q，2H)；3.92(m，2H)；3.82(s，1H)；3.17(m，2H)；2.62(七重峰，1H)；2.09(m，2H)；1.95(m，2H)；1.25(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 401(M+H+，100％)
化合物B47
1-[6-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化.[SiO2；15/85EtOAc/己烷]。得到56mg黄色固体，收率为63％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.57(s，1H)；8.41(m，1H)；8.18(s，1H)；7.15(m，1H)；7.0(m，1H)；4.21(q，2H)；3.92(m，5H)；3.25(m，2H)；2.63(m，2H)；2.08(m，2H)；1.88(m，2H)；1.24(m，3H).LCMS(ESI)，m/z 401(M+H+，100％)
化合物B48
1-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用闪式色谱纯化[硅胶60；20/80EtOAc/己烷]。得到89mg黄色固体，收率为80％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.23(s，1H)；8.20(m，3H)；7.65(s，1H)；4.20(m，2H)；3.92(m，2H)；3.15(m，2H)；2.68(七重峰，1H)；2.10(m，2H)；1.94(m，2H)；1.30(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 507(M+H+，100％)
化合物B49
1-[6-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化.[SiO2；20/80EtOAc/己烷]。得到61mg橙色固体，收率为64％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.61(s，1H)；8.24(s，1H)；8.17(s，1H)；6.84(d，1H)；6.62(dd，1H)；4.17(q，2H)；3.92(m，5H)；3.80(s，3H)；3.23(m，2H)；2.63(七重峰，1H)；2.10(m，2H)；1.84(m，2H)；1.25(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 431(M+H+，100％)
化合物B50
1-[6-(3，5-二甲氧基-苄基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法14].半制备HPLC处理，以28％的收率给出到纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.85(m，1H)；8.32(s，1H)；7.50(s，1H)；6.73(d，2H)；6.63(t，1H)；4.96(d，2H)；4.40(q，2H)；4.13(m，2H)；4.03(s，6H)；3.45(m，2H)；2.86(m，1H)；2.26(m，2H)；2.08(m，2H)；1.50(t，3H).LCMS(ESI)：C22H29N5O7：m/z 475(M+H+，100％).
化合物B51
[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-胺；
[方法14].半制备HPLC处理，以16％的收率给出纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.81(m，1H)；8.05(s，1H)；7.07(s，1H)；6.39(s，2H)；4.53(d，2H)；3.76(m，1H)；3.67(s，6H)；3.66(s，3H)；3.01(m，2H)；1.68(d，2H)；1.12(m，6H)；0.72(t，3H).LCMS(ESI)：C22H31N5O5：m/z 445(M+H+，100％).
化合物B52
(3，5-二甲氧基-苄基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
[方法14].半制备HPLC处理，以20％的收率给出纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.66(m，1H)；8.11(s，1H)；7.30(s，1H)；6.54(d，2H)；6.43(t，1H)；4.76(d，2H)；3.96(m，1H)；3.83(s，6H)；3.12(m，2H)；1.84(m，2H)；1.38(m 2H)；1.30(m 4H)；0.95(t，3H).LCMS(ESI)：C21H29N5O4：m/z 415(M+H+，100％).
化合物B53
(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-苯基-甲酮；
[方法16].用制备TLC纯化[SiO2；30/70EtOAc/己烷]。得到42mg黄色固体，收率为51％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.3(s，1H)；8.44(d，1H)；8.20(s，1H)；7.87(m，2H)；7.81(m，4H)；7.59(m，1H)；7.50(m，3H)；7.18(d，1H)；7.01(d，1H)；4.22(七重峰，1H)；3.92(m，2H)；3.45(dt，2H)；2.26(m，2H)；1.86(m，2H).LCMS(ESI)，m/z513(M+H+，100％)
化合物B54
(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-苯基-甲酮；
[方法16].将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.057g黄色固体，收率为68％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.24(s，1H)；8.13(s，1H)；7.80(m，2H)；7.74(m，4H)；7.52(m，2H)；7.42(m，4H)；6.95(m，2H)；4.78(m，1H)；3.64(m，4H)；2.02(m，4H).LCMS(ESI)m/z 564(M+H+，100％)
化合物B55
1-[6-(4-氰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.035g黄色固体，收率为40％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.19(s，1H)；8.10(s，1H)；7.76(d，2H)；7.58(d，2H)；4.09(q，2H)；3.83(m，2H)；3.17(m，2H)；2.58(m，1H)；1.97(m，2H)；1.78(m，2H)；1.19(m，3H)LCMS(ESI)m/z 397(M+H+，100％)
化合物B56
1-[6-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.070g橙色固体，收率为73％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.84(s，1H)；7.91(s，1H)；6.60(d，2H)；6.10(t，1H)；3.954(q，2H)；3.69(m，2H)；3.58(s，6H)；3.01(m，2H)；2.42(m，1H)；1.82(m，2H)；1.63(m，2H)；1.05(m，3H).LCMS(ESI)m/z 432(M+H+，100％)
化合物B57
1-[6-(4-仲-丁基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将残余物用制备TLC纯化[SiOz；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.088g橙色油状物，收率为93％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.10(s，1H)；8.14(s，1H)；7.50(d，2H)；7.21(d，2H)；4.19(q，2H)；3.94(m，2H)；3.26(m，2H)；2.63(m，2H)；2.06(m，2H)；1.87(m，2H)；1.61(m，2H)；1.27(m，6H)；0.86(m，3H).LCMS(ESI)m/z 428(M+H+，100％)
化合物B58
1-[6-(4-庚基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.092g橙色油状物，收率为89％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.05(s，1H)；8.09(s，1H)；7.43(d，2H)；7.18(d，2H)；4.16(q，2H)；3.90(m，2H)；3.22(m，2H)，2.60(m，3H)；2.02(m，2H)；1.84(m，2H)；1.27(m，13H)；0.87(m，3H).LCMS(ESI)m/z 470(M+H+，100％)
化合物B59
2′-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯.-般方法17.
将2，4-二氯-3-硝基-吡啶(77mg，0.4mmol)、4-苯甲酰基-苯胺(1.0eqv，79mg，0.4mmol)和碳酸钾(1.4eqv，78mg，0.56mmol)在DMF(1ml)中的混合物在密封容器中微波辐射下在150℃下搅拌30分钟。HPLC提供了褐色固体形式的中间体化合物2-[4-苯甲酰基-苯胺基]-4-二氯-3-硝基-吡啶(58mg，41％的收率)。
准确质量的计算值C18H12ClN3O3 353.06，LCMS(ESI)m/z 353.6(M+H+，100％).
[方法14].RP-HPLC提供了橙色固体形式的化合物B59(26mg，27％的收率)。
1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.55(s，1H)；7.89(d，3H)；7.74(d，2H)；7.57(t，1H)；7.46(t，2H)；7.32(d，2H)；6.50(d，1H)；4.12(q，2H)；3.63(d，2H)；3.26(t，2H)；2.63-2.58(m，1H)；2.04(d，2H)；1.94(td，2H)；1.21(t，3H).准确质量的计算值C26H26N4O5 474.19，LCMS(ESI)m/z 475.3(M+H+，100％).
化合物B60
1-[5-硝基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化.[SiO2；30/70EtOAc/己烷]。得到42mg橙色油状物，收率为41％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.97(s，1H)；8.05(s，1H)；6.77(s，2H)；4.08(q，2H)；3.81(m，11H)；3.17(t，2H)；2.58(七重峰，1H)；1.97(t，2H)；1.78(q，2H)；1.19(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 462(M+H+，100％)
化合物B61
1-[5-硝基-6-(4-戊基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化.[SiO2；20/80 EtOAc/己烷]。得到79mg黄色油状物，收率为81％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.99(s，1H)；8.00(s，1H)；7.38(d，2H)；7.12(d，2H)；4.09(q，2H)；3.83(m，2H)；3.15(m，2H)；2.55(m，3H)；1.95(m，2H)；1.79(m，2H)；1.53(m，2H)；1.24(m，7H)；0.81(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 442(M+H+，100％)
化合物B62
1-{6-[4-(3-羧基-丙基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用制备TLC纯化.[SiO2；30/70EtOAc/己烷]。得到67mg黄色固体，收率为67％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.08(s，1H)；8.13(s，1H)；7.49(d，2H)；7.22(d，2H)；4.18(q，2H)；3.92(m，2H)；3.25(m，2H)；2.68(m，3H)；2.40(t，2H)；2.06(m，2H)；1.96(m，2H)；1.88(m，2H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 458(M+H+，100％)
化合物B63
1-{6-[4-(氰基-苯基-甲基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将干燥的粗品B63用Biotage Horizon 2纯化[12+M柱；30/70EtOAc/己烷]。得到93mg黄色薄膜，收率为87％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.13(s，1H)；8.13(s，1H)；7.64(tt，2H)；7.36(m，7H)；5.31(s，1H)；4.17(q，2H)；3.92(m，2H)；3.25(m，2H)；2.66(七重峰，1H)；2.06(m，2H)；1.88(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 486(M+H+，100％)
化合物B64
1-[6-(4-环己基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将粗品B64用制备TLC纯化[SiO2；20/80 EtOAc/己烷]。得到55mg黄色固体，收率为55％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.99(s，1H)；8.04(s，1H)；7.38(tt，2H)；7.16(m，2H)；4.09(m，2H)；3.84(m，2H)；3.16(m，2H)；2.56(七重峰，1H)；2.43(m，1H)；1.95(m，2H)；1.79(m，8H)；1.31(m，2H)，1.20(t，5H).LCMS(ESI)，m/z 453(M+H+，100％)
化合物B65
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将B65粗品用闪柱色谱纯化[硅胶60；30/70EtOAc/己烷]。得到53mg黄色固体，收率为55％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.42(s，1H)；8.56(s，1H)；8.15(s，1H)；8.11(s，1H)；7.79(tt，2H)；7.71(tt，2H)；4.17(q，2H)；3.93(m，2H)；3.26(m，2H)；2.66(七重峰，1H)；2.05(m，2H)；1.87(m，2H)；1.27(m，3H).LCMS(ESI)，m/z 438(M+H+，100％)
化合物B66
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用闪式色谱纯化[硅胶60；30/70EtOAc/己烷]。得到34mg黄色固体，收率为31％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.72(s，1H)；8.16(s，1H)；7.98(m，4H)；4.10(q，2H)；3.85(m，2H)；3.20(m，2H)；2.60(七重峰，1H)；1.99(m，2H)；1.81(m，2H)；1.19(m，3H).LCMS(ESI)，m/z 503(M+H+，100％)
化合物B67
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].用闪式色谱纯化[硅胶60；30/70 EtOAc/己烷]。得到39mg黄色固体，收率为39％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.48(s，1H)；8.65(s，1H)；8.18(s，1H)；8.08(tt，2H)；7.80(tt，2H)；4.16(q，2H)；3.94(m，2H)；3.26(m，2H)；2.66(七重峰，1H)；2.06(m，2H)；1.89(m，2H)；1.28(t，3H).
化合物B68
[6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
[方法16].用HPLC纯化[半制备]。得到13mg黄色固体，收率为17％。
1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ(ppm)：10.13(s，1H)；7.99(s，1H)；7.73(m，4H)；3.79(m，2H)；3.3(q，2H)；3.11(d，2H)；2.95(m，2H)；2.86(s，3H)；1.77(m，3H)；1.18(m，2H)；1.02(m，3H).LCMS(ESI)，m/z 436(M+H+，100％)
化合物B69
[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
[方法16].用制备TLC纯化[SiO2；50/50 EtOAc/己烷]。得到27mg黄色固体，收率为27％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.17(s，1H)；8.47(s，1H)；8.07(s，1H)；8.04(s，1H)；7.73(tt，2H)；7.63(tt，2H)；3.89(m，2H)；3.05(m，2H)；1.76(m，2H)；1.40(m，1H)；1.24(m，6H)；0.85(t，3H).LCMS(ESI)，m/z 408(M+H+，100％)
化合物B70
{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
[方法16].将该粗品用HPLC纯化。得到52mg黄色固体，收率为55％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.18(s，1H)；8.47(s，1H)；8.37(m，1H)；8.09(s，1H)；8.04(s，1H)；7.72(tt，2H)；7.63(tt，2H)；7.43(ddd，1H)；7.12(tt，1H)；6.94(m，1H)；4.15(七重峰，1H)；3.85(m，2H)；3.37(m，2H)；2.19(m，2H)；1.79(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 476(M+H+，100％)
化合物B71
(2-氟-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；
[方法16].用HPLC纯化。得到33mg黄色固体，收率为38％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：)：10.01(s，1H)；8.09(s，1H)；7.63(t，1H)；7.28(m，1H)；7.16(m，2H)；3.98(m，2H)；3.41(m，2H)；3.33(七重峰，1H)；2.36(s，3H)；2.23(m，2H)；2.05(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 399(M+H+，100％)
化合物B72
(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；
[方法16].黄色固体。收率为15.2％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：10.5(s，1H)；8.49(s，1H)；8.2(dd，4H)；4.26(d，2H)；3.64(m，2H)；3.60(m，1H)；3.33(s，3H)；2，67(s，3H)；2.5(d，2H)；2.33(m，2H).LCMS(ESI)m/z 460，2(M+H+，100％)
化合物B73
{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
[方法16].黄色固体。收率为11％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10(s，1H)；8.41(s，1H)；)；8.02(s，1H)；7.97(s，1H)；7.64(d，2H)；7.55(d，2H)；3.84(d，2H)；3.24(m，2H)；3.20(m，1H)；2.25(s，3H)；2，09(d，2H)；1.90(m，2H).LCMS(ESI)m/z 449，2(M+H+，100％)
化合物B74
1-{5-硝基-6-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法16].将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]，得到0.057g黄色固体，收率为56％。
1H NMR 400MHz CDCL3δ(ppm)：10.23(s，1H)；8.25(s，1H)；7.72(m，4H)；7.20(m，4H)；4.30(q，2H)；4.05(m，2H)；3.37(m，2H)；2.78(m，1H)；2.18(m，2H)；2.00(m，2H)；1.40(m，3H).LCMS(ESI)m/z 532(M+H+，100％)
化合物B75
{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟苯基)-胺；
[方法16].通过LCMS观察到所需的产物m/z 414(M+H+)。用RP-HPLC纯化。收率为69％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.00(s，1H)；8.11(s，1H)；8.09(m，1)；7.12(m，3H)；3.97(d，2H)；3.29(m，2H)；3.26(m，1H)；2.69(m，2H)；2.18(m，2H)；2.06(m，2H)；1.29(t，3H).LCMS(ESI)m/z 414(M+H+，100％)
化合物B76
{6-[4-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
[方法16].收率为43％。黄色固体。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.98(s，1H)；8.33(s，1H)；)；7.91(d，2H)；7.57(d，2H)；7.47(d，2H)；7.20(m，1H)；7.09(m，2H)；6.70(m，2H)；3.69(s，3H)；3.33(m，1H)；3.10(m，2H)；1.85(m，2H)；1.51(m，4H).LCMS(ESI)m/z 505(M+H+，100％)
化合物B77
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
将B77粗品用闪式色谱纯化[硅胶60；50/50 EtOAc/己烷]。得到49mg黄色固体，收率为50％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：)：10.25(s，1H)；8.13(s，1H)；7.85(m，4H)；7.64(tt，1H)；7.43(m，1H)；7.11(d，1H)；6.95(m，1H)；4.15(m，1H)；3.85(m，2H)；3.38(m，2H)；2.99(s，3H)；2.19(m，2H)；1.79(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 487(M+H+，100％)
化合物B78
(3-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].将该粗品混合物用制备TLC纯化[SiO2；20/80 EtOAc/己烷]。得到70mg黄色固体，收率为87％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.55(m，1H)；8.25(s，1H)；7.60(ddd，1H)；7.40(m，2H)；738(s，1H)；7.29(d，1H)；7.22(d，1H)；7.12(m，1H)；4.33(七重峰，1H)；4.01(m，2H)；3.94(s，3H)；3.54(m，2H)；2.36(m，2H)；1.98(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 439(M+H+，100％)
化合物B79
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺.
[方法16].将残余物用制备TLC纯化[SiO2；EtOAc/己烷；20∶80]。得到0.005g黄色油状物，收率为6％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：9.92(s，1H)；8.01(s，1H)；7.13(m，1H)；6.78(m，1H)；6.72(m，1H)；5.92(s，2H)；3.87(m，2H)；3.02(m，2H)；1.74(m，2H)；1.48(m，1H)；1.27(m，2H)；1.18(m 4H)；0.84(m，3H).LCMS(ESI)m/z 386(M+H+，100％)
化合物B80
(4-氟-苯基)-{1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮
用HPLC纯化。收率为56％。TFA盐，黄色固体。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：11.61(s，3H)；10.3(s，1H)；9.18(s，1H)；8.39(s，1H)；8.18(s，1H)；8.01(m，2H)；7.84(d，2H)；7.74(d，2H)；7.19(t，2H)；4.07(d，2H)；3.67(m，1H)；3.47(m，2H)；2.05(m，4H).LCMS(ESI)m/z 489.4(M+H+，100％)
化合物B81
[5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺
[方法16].由该粗品沉淀出黄色固体形式的产物。将其滤出并用己烷洗涤。收率为36％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.17(s，1H)；8.57(s，1H)；8.10(d，2H)；7.76(d，2H)；7.66(d，2H)；7.42(m，2H)；7.29(m，3H)；3.89(m，2H)；3.39(m，1H)；3.27(m，2H)；2.06(m；2H)；1.71(m，2H).LCMS(ESI)m/z 475.3(M+H+，100％)
化合物B82
(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮
[方法16].用HPLC纯化。收率为17％。红色油状物。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：9.92(s，1H)；7.96(s，1H)；7.79(m，2H)；7.46(m，1H)；7.17(m，1H)；7.02(m，4H)；3.86(d，2H)；3.46(m，1H)；3.31(m，2H)；1.86(m，4H).LCMS(ESI)m/z 440.4(M+H+，100％)
化合物B83
1-[6-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法16].用HPLC纯化，得到橙色固体。收率为30％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：，8.34(s，1H)；7.90(m，2H)；7.68(d，3H)；7.04(s，1H)；4.32(m，2H)；4.11(s，3H)；4.06(m，2H)；3.44(m，2H)；2.83(m，1H)；2.22(m，2H)；2.04(m，2H)；1.41(t，3H).LCMS(ESI)m/z 452(M+H+，100％)
化合物B84
(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺
[方法16].用HPLC纯化，得到黄色固体。收率为9％。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.0(s，1H)；8.00(s，1H)；7.75(d，2H)；7.68(d，2H)；7.26(m，2H)；7.14(m，3H)；3.73(d，2H)；3.22(m，1H)；3.13(m，2H)；2.87(s，3H)；1.91(m，2H)；1.55(m，2H).LCMS(ESI)m/z 486(M+H+，100％)
化合物B85
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].黄色固体形式(68mg，72％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.13(s，1H)；8.12(d，1H)；7.87(d，2H)；7.83(d，2H)；7.60(t，1H)；6.87(t，1H)；6.73(d，1H)；5.29(m，1H)；3.76-3.70(m，2H)；3.56-3.51(m，2H)；2.99(s，3H)；2.10-2.05(m，2H)；1.95-1.90(m，2H).准确质量的计算值C21H22N6O5S 470.14，LCMS(ESI)m/z471.4(M+H+，100％).
化合物B86
{6-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
[方法16]提供了黄色固体形式的化合物B86(58mg，60％)。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.13(s，1H)；7.87(d，2H)；7.81(d，2H)；6.92(m，2H)；6.82(m，2H)；4.50(m，1H)；3.71-3.65(m，2H)；3.54-3.51(m，2H)；2.99(s，3H)；1.99-1.91(m 2H).
准确质量的计算值C22H22FN5O5S 487.13，LCMS(ESI)m/z 488.3(M+H+，100％).
化合物B87
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
方法16提供了黄色固体形式的化合物B87(56mg，60％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.68(d，2H)；8.17(s，1H)；7.88(d，2H)；7.83(d，2H)；7.26(d，2H)；4.96(m，1H)；3.76-3.69(m，2H)；3.62-3.57(m，2H)；3.00(s，3H)；2.21-2.15(m 2H)；2.03-1.99(m，2H).准确质量的计算值C21H22N6O5S 470.14，LCMS(ESI)m/z 471.2(M+H+，100％).
化合物B88
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
方法16提供了黄色固体形式的化合物B88(69mg，73％)。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.52(d，2H)；8.14(s，1H)；7.88(d，2H)；7.83(d，2H)；6.96(t，1H)；5.34(m，1H)；3.79-3.72(m，2H)；3.58-3.52(m，2H)；2.99(s，3H)；2.14-2.08(m 2H)；2.02-1.93(m，2H).准确质量的计算值C20H21N7O5S 471.13，LCMS(ESI)m/z472.0(M+H+，100％).
化合物B89
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
方法16提供了黄色固体形式的化合物B89(52mg，54％)。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.1(s，1H)；8.56(d，2H)；8.17(s，1H)；7.89(d，2H)；7.83(d，2H)；7.53(d，2H)；3.92-3.89(m，2H)；3.84(m，1H)；3.44-3.38(m，2H)；3.00(s，3H)；2.26-2.22(m 2H)；1.94-1.88(m，2H).准确质量的计算值C21H22N6O4S2 486.11，LCMS(ESI)m/z487.2(M+H+，100％).
化合物B90
(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺
方法16提供了黄色固体形式的化合物B90(50mg，49％)。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.11(s，1H)；7.87(d，2H)；7.80(d，2H)；7.34(d，2H)；6.79(d，2H)；3.86-3.83(m，2H)；3.74(s，3H)；3.22-3.12(m，3H)；2.99(s，3H)；1.99-1.95(m 2H)；1.66-1.57(m，2H).准确质量的计算值C23H25N5O5S2515.13，LCMS(ESI)m/z 516.1(M+H+，100％).
化合物B91
[6-(4-苯磺酰基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
方法16提供了黄色固体形式的化合物B91(51mg，50％)。
1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.12(s，1H)；7.87(d，2H)；7.81(d，2H)；7.79(d，2H)；7.64(t，1H)；7.53(t，1H)；4.01(m，2H)；3.17(m，1H)；3.08-3.04(m，2H)；2.99(s，3H)；2.08-2.04(m 2H)；1.82-1.78(m，2H).准确质量的计算值C22H23N5O6S2 517.11，LCMS(ESI)m/z 518.3(M+H+，100％).
化合物B92
{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯
[方法16].提供了黄色固体形式的化合物B92(45mg，48％)。
1H 0NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.18(s，1H)；7.88(d，2H)；7.81(d，2H)；4.21(q，2H)；3.86-3.83(m，6H)；3.46-3.43(m，4H)；3.00(s，3H)；1.23(t，3H).准确质量的计算值C19H24N6O6S464.15，LCMS(ESI)m/z 465.3(M+H+，100％).
化合物B93
(2-氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-环己基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].将该粗品溶解于二氯甲烷中并用制备TLC纯化[SiO2；15/85EtOAc/己烷]。得到7mg黄色固体，收率为10％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.07(s，1H)；8.37(d，1H)；8.13(m，1H)；8.08(s，1H)；7.43(ddd，1H)；7.07(m，4H)；6.94(m，1H)；4.15(七重峰，1H)；3.85(m，2H)；3.36(m，2H)；2.18(m，2H)；1.79(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 427(M+H+，100％)
化合物B94
(2-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-环己基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].用制备TLC纯化.[SiO2；15/85 EtOAc/己烷].得到42mg黄色固体，收率为56％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.51(s，1H)；8.36(d，2H)；8.10(s，1H)；7.42(ddd，1H)；7.10(d，1H)；7.03(ddd，1H)；6.87(d，1H)；4.14(七重峰，1H)；3.85(m，5H)；3.35(m，2H)；2.17(m，2H)；1.78(m，2H).LCMS(ESI)，m/z 438(M+H+，100％)
化合物B95
(4-甲磺酰基-苯基)-(5-硝基-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基)-胺
按照该一般操作16，得到黄色固体形式的化合物B95(61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.06-2.10(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，2.99(s，3H)，3.31-3.38(m，3H)，3.96-3.99(m，2H)，7.55(t，1H)，7.70(d，1H)，7.86(dd，4H)，8.16(s，1H)，8.20(d，1H)，8.28(s，1H)，10.2(s，1H).准确质量的计算值C25H22F3N7O5S 589.1，实测值590.4(MH+).
化合物B96
{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
按照该一般操作16，得到黄色固体形式的化合物B96(31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(t，3H)，2.06-2.10(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，2.70(q，2H)，2.99(s，3H)，3.31-3.38(m，3H)，3.96-3.99(m，2H)，7.84(dd，4H)，8.14(s，1H)，10.2(s，1H).准确质量的计算值C20H23N7O5S 473.1，实测值474.2(MH+).
化合物B97
(6-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
按照该一般操作16，得到黄色固体形式的化合物B97(93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.06-2.10(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，2.99(s，3H)，3.31-3.38(m，3H)，3.96-3.99(m，2H)，7.24(dd，2H)，7.96(dd，4H)，8.04-8.08(m，2H)，8.25(s，1H)，10.3(s，1H).准确质量的计算值C24H22FN7O5S 539.14，实测值540.3(MH+).
化合物B98
(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺
按照该一般操作16，得到黄色固体形式的化合物B98(95％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.36-1.47(m，2H)，1.69-1.72(m，2H)，2.12-2.18(m，1H)，2.99(s，3H)，3.00-3.05(m，2H)，3.91-3.94(m，2H)，7.52(d，1H)，7.65(dt，1H)，7.85(dd，4H)，8.11(s，1H)，8.17(dt，1H)，8.82(d，1H)，10.2(s，1H).准确质量的计算值C22H24N6O4S 468.1，实测值469.4(MH+).
化合物B99
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈
按照该一般操作，制备了化合物B99。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.38(1H，s)，8.21(1H，s)，7.47(2H，J＝4.3Hz，d)，7.23(2H，J＝4.3Hz，d)，4.50(2H，m)，3.35(2H，m)，3.02(1H，m)，2.51(3H，s)，2.18(2H，m)，1.79(2H，m)1.83(6H，J＝7Hz，d)ppm.LCMS：436.3，351.9，324.4，270.2.
化合物B100
1-{6-[4-(4，5-二氯-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法16].黄色固体(40mg，49％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.87(m，2H)，2.06(m，2H)，2.66(m，1H)，3.26(t，2H)，3.93(m，2H)，4.17(q，2H)，7.37(m，2H)，7.54(s，1H)，7.82(m，2H)，8.17(s，1H)，10.23(s，1H).准确质量的计算值C21H21Cl2N7O4 506.34，实测值506.2(MH+).
化合物B101
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].橙色固体(9mg，14％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，2H)，2.17(m，2H)，3.35(m，2H)，3.83(m，2H)，4.14(m，1H)，5.92(m，2H)，6.75(m，2H)，6.94(m，1H)，7.11(m，1H)，7.19(m，1H)，7.42(m，1H)，8.02(s，1H)，8.36(m，1H)，9.91(s，1H).准确质量的计算值C24H24N4O8S 452.49，实测值453.2(MH+).
化合物B102
(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮
[方法16].黄色固体(16mg，44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.89(m，4H)，3.26(m，2H)，3.51(m，1H)，3.96(m，2H)，7.10(m，5H)，7.92(m，2H)，8.08(s，1H)，8.13(m，1H)，10.06(s，1H).准确质量的计算值C24H24N4O8S 439.41，实测值440.3(MH+).
化合物B103
{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[方法16].橙色固体(20mg，53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.89(m，4H)，3.26(m，2H)，3.51(m，1H)，3.96(m，2H)，5.92(s，2H)，6.76(m，2H)，7.10(m，3H)，7.92(m，2H)，8.03(s，1H)，9.91(s，1H).准确质量的计算值C23H20FN5O5 465.43，实测值466.3(MH+).
化合物B104
(2，3-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].黄色固体(5mg，8％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，2H)，2.17(m，2H)，3.35(m，2H)，3.83(m，2H)，4.14(m，1H)，6.94(m，2H)，7.03(m，1H)，7.10(m，1H)，7.42(m，1H)，7.89(m，1H)，8.08(s，1H)，8.37(m，1H)，10.05(s，1H).准确质量的计算值C20H18F2N6O2S 444.46，实测值444.9(M+H+).
化合物B105
(2，4-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].黄色固体(12mg，19％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，2H)，2.17(m，2H)，3.35(m，2H)，3.83(m，2H)，4.14(m，1H)，6.85(m，2H)，6.93(m，1H)，7.10(m，1H)，7.42(m，1H)，7.89(m，1H)，8.05(s，1H)，8.37(m，1H)，9.91(s，1H).准确质量的计算值C20H18F2N6O2S 444.46，实测值445.4(M+H+].
化合物B106
(2，5-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
[方法16].黄色固体(3mg，5％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，2H)，2.17(m，2H)，3.35(m，2H)，3.83(m，2H)，4.14(m，1H)，6.73(m，1H)，6.93(m，1H)，7.03(m，1H)，7.11(m，1H)，7.42(m，1H)，8.13(s，1H)，8.25(m，1H)，8.37(m，1H)，10.25(s，1H).准确质量的计算值C20H18F2N6O2S 444.46，实测值445.3(M+H+).
化合物B107
1-[6-(4-苯磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法16].黄色固体(32mg，39％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(t，3H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，2.60(m，1H)，3.20(t，2H)，3.85(m，2H)，4.12(q，2H)，7.48(m，3H)，7.78(d，2H)，7.90(m，4H)，8.11(s，1H)，10.19(s，1H).准确质量的计算值C24H25N5O6S 511.55，实测值512.3(MH+).
化合物B108
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法16].黄色固体(11mg，14％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(t，3H)，2.00(m，2H)，2.18(m，2H)，2.79(m，1H)，3.39(t，2H)，4.06(m，2H)，4.30(q，2H)，7.43(m，1H)，7.65(m，1H)，7.95(m，1H)，8.26(m，2H)，10.40(s，1H).准确质量的计算值C20H20F3N7O4479.41，实测值480.3(MH+).
化合物B109
1-{5-硝基-6-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法16].黄色固体(65mg，84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(t，3H)，1.96(m，2H)，2.14(m，2H)，2.74(m，1H)，3.34(m，2H)，4.01(m，2H)，4.26(q，2H)，6.02(m，1H)，7.14(m，1H)，7.47(m，1H)，7.56(m，1H)，7.77(m，1H)，8.24(s，1H)，10.23(s，1H).准确质量的计算值C20H21N5O5 487.40，实测值488.2(MH+).
化合物B110
{6-[4-(4-碘-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
黄色固体；收率为82.6％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.13(s，1H)；7.86(m，4H)；7.50(m，2H)；6.64(m，2H)；4.55(m，1H)；3.65(m，2H)；3.55(m，2H)；2.98(s，3H)；1.96(m，4H).LCMS(ESI)m/z 596(M+H+，100％).
化合物B111
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺
按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物B111(38％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ10.3(s，1H)；8.74(t，1H)；8.17(s，1H)；7.70(d，1H)；7.67(d，1H)；3.95-3.92(m，2H)；3.33-3.27(m，2H)；3.29-3.23(m，1H)；3.00(s，3H)；3.03-2.96(m，1H)；2.19-2.11(m，2H)；2.03-1.96(m，2H)；1.26(d，6H).准确质量的计算值C21H24FN7O5S505.15，LCMS(ESI)m/z 506.2(M+H+，100％).
化合物B112
{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺
按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物B112(31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(t，3H)，2.06-2.10(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，2.70(q，2H)，2.99(s，3H)，3.31-3.38(m，3H)，3.96-3.99(m，2H)，7.84(dd，4H)，8.14(s，1H)，10.2(s，1H).准确质量的计算值C20H23N7O5S 473.1，实测值474.2(MH+).
化合物B113
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物B113(44％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ10.2(s，1H)；8.13(s，1H)；7.87(d，2H)；7.83(d，2H)；3.92(m，2H)；3.32-3.29(m，2H)；3.26-3.23(m，1H)；2.99(s，3H)；2.62(t，2H)；2.19-2.15(m，2H)；2.01-1.95(m，2H)；1.69(se，2H)；0.91(t，3H).准确质量的计算值C21H25N7O5S 487.16，LCMS(ESI)m/z 488.2(M+H+，100％).
化合物B114
{6-[4-(3-环丙基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物B114(45％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ10.2(s，1H)；8.15(s，1H)；7.87(d，2H)；7.78(d，2H)；3.95(m，2H)；3.34-3.30(m，2H)；3.30-3.27(m，1H)；3.00(s，3H)；2.57(d，2H)；2.21-2.17(m，2H)；2.04-1.96(m，2H)；1.06-1.02(m，1H)；0.53-0.48(m，2H)；0.25-0.16(m，2H).准确质量的计算值C22H25N7O5S 499.16，LCMS(ESI)m/z 500.5(M+H+，100％).
化合物B115
{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物B115(76％)。
1H MR 400MHz CDCl3δ10.2(s，1H)；8.14(s，1H)；7.85(dd，4H)；3.92(d，2H)；3.27(m，3H)；3.0(s，3H)；2，14(m，2H)；1.99(m，2H)；1.25(d，6H).LCMS(ESI)m/z 488(M+H+，100％)
化合物B116
{6-[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物B116(83.6％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ10.2(s，1H)；8.14(s，1H)；7.86(dd，4H)；3.90(d，2H)；3.30(m，2H)；3.27(m，1H)；3.00(s，3H)；2.13(m，2H)；1.98(m，3H)；0.97(m，4H).LCMS(ESI)m/z 486(M+H+，100％)
化合物B117
(4-甲磺酰基-苯基)-(5-硝基-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基)-胺
按照该一般操作，得到黄色固体形式的化合物B117(61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.06-2.10(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，2.99(s，3H)，3.31-3.38(m，3H)，3.96-3.99(m，2H)，7.55(t，1H)，7.70(d，1H)，7.86(dd，4H)，8.16(s，1H)，8.20(d，1H)，8.28(s，1H)，10.2(s，1H).准确质量的计算值C25H22F3N7O5S 589.1，
实测值590.4(MH+).
化合物B118
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈
将化合物B99用mCPBA选择性氧化，得到亚砜形式的化合物B118。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.65(1H，s)，8.26(1H，s)，7.75(2H，m)，7.63(2H，m)，4.52(2H，m)，3.45(1H，m)，3.32(2H，m)，3.04(1H，m)，2.73(3H，s)，2.18(2H，m)，1.79(2H，m)1.18(6H，J＝7Hz，d)ppm.LCMS：468.4，384.1，356.2，302.1.
化合物B119
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
将化合物(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(400mg，1.22mmol)、4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶(399mg，1.34mmol)和碳酸钾(336mg，2.44mmol)在DMF(8ml)中的混合物在油浴中在60℃下加热2小时。将该粗混合物冷却至0℃并用水淬熄。将该固体滤出，用水清洗并将其在真空烘箱中干燥，得到黄色固体形式的产物B119(604mg，90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 2.01-2.08(m，4H)，3.06(s，3H)，3.64-3.66(m，2H)，3.73-3.75(m，2H)，4.62-4.66(m，1H)，6.93(d，2H)，7.17(d，2H)，7.93(dd，4H)，8.21(s，1H)，10.2(s，1H).准确质量的计算值C23H22F3N5O6S 553.1，实测值554.3(MH+).
化合物B120
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈
将化合物B99用mCPBA氧化，得到砜形式的化合物B120。
1H NMR(DMSO-d6)：9.86(1H，s)，8.34(1H，s)，7.93～7.84(4H，m)，4.54(2H，m)，3.50～3.39(3H，m)，3.21(3H，s)3.05(1H，m)，2.21(2H，m)，1.83(2H，m)1.27(6H，J＝7Hz，d)ppm.LCMS：452.1，437.2，368.1，340.0.
化合物B121
1-{1-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮
该向嘧啶中加入胺的一般操作给出了化合物121；
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：10.48(s，NH)；8.84(s，1H)；8.23(s，1H)；7.75(m，2H)；3.98(m，2H)；3.22(m，2H)；3.06(s，CH3)；2.69(m，1H)；2.48(m，2H)；1.99(m，2H)；1.77(m，2H)，1.59(m，2H)，1.29(m，4H)，0.89(t，3H)；LCMS(ESI)：C22H28FN5O5S：m/z 493(M+H+，100％).
化合物B122
1-{1-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮
该向嘧啶中加入胺的一般操作给出了化合物122；
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：10.2(s，NH)；8.20(s，1H)；7.92(m，4H)；3.98(m，2H)；3.22(m，2H)；3.06(s，CH3)；2.69(m，1H)；2.48(m，2H)；1.99(m，2H)；1.77(m，2H)，1.59(m，2H)，1.29(m，4H)，0.89(t，3H)；LCMS(ESI)：C22H29N5O5S：m/z 476(M+H+，100％).
化合物B123
{6-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺
该向嘧啶中加入胺的一般操作给出了黄色油状物形式的化合物B123(40mg，51％)
1H NMR 400MHz CDCl3d(ppm)：10.4(s，NH)；8.83(t，1H)；8.25(s，1H)；7.76(t，2H)；4.01(d，2H)；3.41-3.34(m，2H)；3.32-3.28(m，1H)；3.08(s，3H)；2.27-2.22(m，2H)；2.11-2.04(m，2H)；3.36(s，9H).准确质量的计算值C23H27FN6O5S 518.17，LCMS(ESI)m/z 520.4(M+H+，100％).
化合物B124
{6-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
该向嘧啶中加入胺的一般操作给出了黄色固体形式的化合物124，收率为90％；
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.23(s，1H)；7.97(d，2H)；7.76(d，2H)；4.02(d，2H)；3.44(m，3H)；3.2(s，3H)；2，27(m，2H)；2.03(m，2H)；1.37(s，9H)；LCMS(ESI)m/z 502(M+H+，100％)
化合物B125
[6-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
该向嘧啶中加入胺的一般操作给出了黄色固体形式的化合物B125(82mg，91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00(s，1H)，1.54(m，2H)，1.93(m，2H)，2.97(s，3H)，3.09(m，2H)，3.74(m，2H)，6.42(s，1H)，6.98(m，3H)，7.27(d，1H)，7.32(d，1H)，7.66(m，4H)，7.97(s，1H).准确质量的计算值C20H21F2N7O3 493.53，实测值494.4(M+H+).
化合物B126
4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-腈
化合物B126是以固体的形式获得的(90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34(d，6H)，2.01-2.08(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，3.06(七重峰，1H)，3.22(s，3H)，3.30-3.34(m，1H)，3.46-3.50(m，2H)，4.70-4.77(m，2H)，7.33(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.90(t，1H)，8.08(dd，1H)，8.38(s，1H).准确质量的计算值C22H24FN7O3S485.2，实测值486.3(MH+).
化合物B127
{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺
化合物B127是用向嘧啶中加入吡啶基砜的-般操作来制备的，得到一种固体(4mg，4％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.5(s，NH)；8.86(s，1H)；8.74(d，1H)；8.29(s，1H)；8.20(d，1H)；4.02-3.99(m，2H)；3.40-3.28(m，3H)；3.11(s，3H)；3.11-3.06(m，1H)；2.26-2.22(m，2H)；2.09-2.03(m，2H)；1.33(d，6H).准确质量的计算值C20H24N8O5S 488.16，LCMS(ESI)m/z489.3(M+H+，100％).
化合物B128
(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺
化合物B128是用将硫化物氧化成砜的一般操作制备的；黄色固体(9mg，36％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.3(s，NH)；8.25(s，1H)；8.13(d，1H)；7.92(t，1H)；7.40(d，1H)；4.00(db，2H)；3.41-3.29(m，3H)；3.23(s，3H)；3.10-3.07(m，1H)；2.26-2.24(m，2H)；2.10-2.02(m，2H)；1.34(d，6H).准确质量的计算值C21H24FN7O5S 505.15，LCMS(ESI)m/z 506.3(M+H+，100％).
化合物B129
{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-胺
化合物B129用将硫化物氧化成砜的一般操作制备的；黄色固体(6mg，67％)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：10.3(s，NH)；8.93(s，1H)；8.52(d，1H)；8.22(s，1H)；8.10(d，1H)；4.00(db，2H)；3.41-3.31(m，3H)；3.23(s，3H)；3.08(qu，1H)；2.27-2.23(m，2H)；2.10-2.04(m，2H)；1.33(d，6H).准确质量的计算值C20H24N8O5S 488.16，LCMS(ESI)m/z 489.2(M+H+，100％).
化合物B130
4-(2，3-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-腈
在0℃下，向4，6-二氯-嘧啶-5-腈(254mg，1.47mmol)和2，3-二氟苯胺(190mg，1.47mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(203mg，1.47mmol)。用TLC来对该反应是否完全进行监测(EtOAc∶Hex1∶1，Rf＝0.90)。在反应完全后，在0℃下向其中加入4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶(340mg，1.47mmol)和K2CO3(406mg，2.94mmol)。将该反应加温至室温并将其搅拌30分钟。将该反应加热至40℃并将其在该温度下维持1小时。将该反应冷却至室温；将其倾倒到H2O(50mL)中并用EtOAc萃取(50mL，两次)。将该EtOAc用MgSO4干燥并将其在真空下浓缩。将该粗品用SiO2干燥(EtOAc∶Hex＝1∶1，Rf＝0.49)，得到化合物B130(501mg；76.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.60(1H，s)，8.28(1H，s)，7.45～7.29(3H，m)，4.64(2H，m)，3.59～3.52(4H，m)，3.41～3.49(2H，m)，2.29～2.25(2H，b)，1.96～1.86(2H，m)，1.39(6H，d)ppm.LCMS：426.43.
化合物B131
4-(2，5-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-腈
在0℃下，向4，6-二氯-嘧啶-5-腈(254mg，1.47mmol)和2，5-二氟苯胺(190mg，1.47mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(203mg，1.47mmol)。用TLC来对该反应是否完全进行监测(EtOAc∶Hex＝1∶1，Rf＝0.90)。在反应完全后，在0℃下向其中加入4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶(340mg，1.47mmol)和K2CO3(406mg，2.94mmol)。将该反应加温至室温并将其搅拌30分钟。将该反应加热至40℃并将其在该温度下维持1小时。将该反应冷却至室温，倾倒到H2O(50mL)中并用EtOAc萃取(50mL，两次)。将该EtOAc用MgSO4干燥并将其在真空下浓缩。将该粗品用SiO2纯化(EtOAc∶Hex＝1∶1，Rf＝0.44)，得到所需的化合物B131(465mg；71.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.32(1H，s)，8.19(1H，s)，7.40～7.08(3H，m)，4.54(2H，m)，3.48～3.32(4H，M)，3.07～3.01(2H，m)，2.18～2.14(2H，b)，1.96～1.86(2H，m)，1.27(6H，d)ppm.LCMS：426.43.
化合物B132
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈
化合物B 132使用这里所述的方法向嘧啶中加入胺的一般操作，用4-氯-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈和4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶制备的。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.38(1H，s)，8.21(1H，s)，7.47(2H，J＝4.3Hz，d)，7.23(2H，J＝4.3Hz，d)，4.50(2H，m)，3.35(2H，m)，3.02(1H，m)，2.51(3H，s)，2.18(2H，m)，1.79(2H，m)1.83(6H，J＝7Hz，d)ppm.LCMS：436.3，351.9，324.4，270.2.
中间体4-氯-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈是用与这里所述的方式相似的方式用4，6-二氯-嘧啶-5-腈和4-甲基硫烷基-苯胺进行制备的。
1H-NMR(DMSO-d6)：10.22(1H，s)，8.53(1H，s)7.43(2H，m)，7.40(2H，m)，2.49(3H，s)ppm.LCMS：277.0，234.0，149.0.
化合物B133
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈
在0℃下，向4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈(200mg，0.46mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入216mg m-CPBA(0.94mmol)。将该反应搅拌2小时并将其加温至室温。将该反应在相同的温度下搅拌10分钟并用TLC来判断该反应是否进行完全。将该反应在真空下浓缩并用SiO2纯化(乙酸乙酯/Hex＝1/1m Rf＝0.69)，得到化合物B133(167mg，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.86(1H，s)，8.34(1H，s)，7.93～7.84(4H，m)，4.54(2H，m)，3.50～3.39(3H，m)，3.21(3H，s)3.05(1H，m)，2.21(2H，m)，1.83(2H，m)1.27(6H，J＝7Hz，d)ppm.LCMS：452.1，437.2，368.1，340.0.
化合物B134
4-(4-己酰基-哌啶-1-基)-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈
将4-氯-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈(150.00mg，0.54mmol)在DMF(2ml)中与碳酸钾(82.1mg，0.59mmol)的混合物，加入位于DMF(1ml)中的1-哌啶-4-基-己-1-酮盐酸盐(237.4mg，1.08mmol)并将其在室温下搅拌1小时。将该反应用乙酸乙酯、碳酸氢钠后处理，用硫酸镁干燥，过滤并将其在高真空下浓缩，得到一种淡黄色固体形式的产物。将该化合物用位于乙酸乙酯中的己烷重结晶，得到化合物B134(157mg)。
LCMS(ESI)：C22H28N6OS：m/z 425.4(M+H+，100％).1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.72(d，1H)，8.40(s，1H)，7.97(q，1H)，7.21(s，1H，NH)，4.92(m，2H)，3.42(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(s，3H)，2.65(t，2H)，2.15(m，2H)，1.77(m，2H)，1.50(m，2H)，1.50(m，2H)，1.07(t，3H).
化合物B135
4-(4-己酰基-哌啶-1-基)-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈
将位于氯仿中的4-(4-己酰基-哌啶-1-基)-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈(100mg，0.236mmol)与mCPBA(122.0mg，0.71mmol)在0℃下再搅拌的情况下混合，使该反应加温至室温并使之再反应12小时。用水(pH＝10，用氢氧化铵作为碱)、氯仿、碳酸氢钠进行后处理，用硫酸镁干燥，在高真空心浓缩并用己烷和乙酸乙酯结晶，得到固体形式的化合物B135(90mg，84％)。LCMS(ESI)：C22H28N6O3S：m/z 457.2(M+H+，100％)。
LCMS(ESI)for C22H28N6O3S：m/z 457.2(M+H+，100％).1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.46(q，1H)，8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，7.42(s，1H，NH)，4.74(m，2H)，3.48(m，2H)，3.21(s，3H)，2.70(m，1H)，2.48(t，2H)，1.98(m，2H)，1.58(m，2H)，1.27(m，2H)，1.27(m，2H)，0.89(t，3H).
化合物B136
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈
将4-氯-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈(80.00mg，0.29mmol)在DMF(2ml)中与碳酸钾(79.62mg，0.58mmol)混合，加入位于DMF(1ml)中的4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(237.4mg，1.08或1.02mmol)并将其在室温下搅拌1小时。将该反应用乙酸乙酯、碳酸氢钠后处理，用硫酸镁干燥，过滤并将其在高真空下浓缩，将化合物用位于乙酸乙酯中的己烷重结晶，得到化合物B136。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：9.48(s，1H)，8.55(d，1H)，8.35(s，1H)，8.19(s，1H)，7.77(d，1H)，7.26(d，1H)，4.52(m，2H)，3.48(m，1H)，3.37(m，2H)，3.32(s，3H)，3.04(m，1H)，2.14(m，2H)，1.75(m，2H)，1.33(d，6H).
化合物B137
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈
在0℃下，将4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈(26.0mg，0.06mmol)在氯仿中在搅拌的情况下与mCPBA(41.1mg，0.24mmol)混合，使该反应加温至室温并使之再反应12小时。用水(pH＝10，使用氢氧化铵作为碱)、氯仿、碳酸氢钠后处理，用硫酸镁干燥，在高真空下浓缩并用己烷和乙酸乙酯结晶，得到固体形式的化合物B137(7.5mg)。
1H NMR 400MHz DMSOδ(ppm)：8.88(d，1H)，8.55(d，1H)，8.35(s，1H)，8.08(d，1H)，7.44(s，1H)，4.72(m，2H)，3.48(m，1H)，3.30(m，1H)，3.22(s，3H)，3.08(m，1H)，2.23(m，2H)，2.03(m，2H)，1.33(d，6H).
化合物B138
1-[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮
向1-[4-氯-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮(0.21mmol，70mg)和4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(0.21mmol，49mg)在N，N-二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中加入碳酸钾(0.21mmol，29mg)。将所得的混合物在100℃下微波150秒。用薄层色谱和LCMS对其进程进行监测。将该反应用水处理并将所需的化合物萃取到乙酸乙酯中。将有机层真空蒸发。用HPLC纯化，得到白色固体形式的B138(15mg，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.85(s，1H)；8.32(s，1H)；7.92(s，4H)；4.07(m，2H)；3.40(m，2H)；3.29(h，1H)；3.09(m，1H)；3.07(s，3H)；2.47(s，3H)；2.18(m，2H)；2.03(m，2H)，1.33(d，6H).LCMS(ESI)，m/z 485.3(M+H+，100％).
化合物B139
1-[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮
向1-[4-氯-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮(0.21mmol，70mg)和4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(0.21mmol，49mg)在N，N-二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中加入碳酸钾(.21mmol，29mg)。将该混合物在100℃下微波150秒。用薄层色谱和LCMS对其进程进行监测。将该反应用水处理并用乙酸乙酯对所需的化合物进行萃取。将有机层真空蒸发。用HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物B139(31mg，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.9(s，1H)；8.90(d，1H)；8.58(d，1H)；8.32(s，1H)；8.05(d，1H)；4.09(m，2H)；3.41(m，2H)；3.29(h，1H)；3.23(s，3H)；3.09(h，1H)；2.48(s，3H)，2.18(m，2H)，2.02(m，2H)，1.35(d，6H)LCMS(ESI)，m/z 486.3(M+H+，100％).
实施例14
本发明化合物的合成
化合物C1
1-(5-硝基-6-苯基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯
一般方法17.将1-(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.157g，0.49mmol)、苯基硼酸(62.1mg，0.50mmol)、四三苯基膦钯(0)(11.6mg)、2M Na2CO3(375μL)、DME/H2O/乙醇(7/3/2)(1239μL)的混合物在140℃下在一种微波反应器中的微波管中加热120秒。将该反应混合物冷却，过滤，并将滤液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N NaOH(2x)和盐水洗涤，干燥(Na2CO3)，蒸发。闪柱色谱(Biotage，二氧化硅，20％ EtOAc/己烷)处理，以47％的收率得到所需的产物C1。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.63(s，1H)；7.45(m，5H)；4.16(q，2H)；4.07(m，2H)；3.20(t，2H)；2.62(m，1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C18H20N4O4：m/z 356(M+H+，100％)
化合物C2
1-(6-萘-2-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法17].用HPLC对粗品进行纯化，得到该纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.62(s，1H)；7.93(s，1H)；7.80(m，3H)；7.50(m，3H)；4.10(q，2H)；3.99(m，2H)；3.16(t，2H)；2.58(m，1H)；1.98(m，2H)；1.21(t，3H).LCMS(ESI)：C22H22N4O4：m/z 406(M+H+，100％)
化合物C3
1-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以7％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.66(s，1H)；8.02(d，1H)；7.66(d，1H)；4.18(q，2H)；4.05(m，2H)；3.27(t，2H)；3.09(s，3H)；2.66(m，1H)；2.06(m，2H)；1.88(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C19H22N4O6S：m/z 434(M+H+，100％)
化合物C4
1-(6-苯并呋喃-5-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].闪柱色谱(Biotage，二氧化硅，20％ EtOAc/己烷)处理，以61％的收率给出了所说的产物。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.63(s，1H)；7.66(d，1H)；7.57(s，1H)；7.54(d，1H)；7.39(t，1H)；7.28(t，1H)；4.15(m，4H)；3.22(t，2H)；2.63(m，1H)；2.04(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C22H20N4O5：m/z 396(M+H+，100％)
化合物C5
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用HPLC纯化，以11％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.65(s，1H)；7.46(q，1H)；4.18(q，2H)；4.05(m，2H)；3.24(m，3H)；2.65(m，1H)；2.05(m，2H)；1.86(m，2H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)：C19H22N4O4：m/z 370(M+H+，100％)
化合物C6
1-[6-(4-甲氧基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].闪柱色谱(Biotage，二氧化硅，20％ EtOAc/己烷)处理，以24％的收率给出了所说的产物。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.60(s，1H)；7.47(d，1H)；6.94(，2H)；4.15(q，2H)；4.03(m，2H)；3.84(s，2H)；3.17(m，2H)；2.61(m，1H)；1.96(m，2H)；1.83(m，2H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)：C19H22N4O5：m/z 386(M+H+，100％)
化合物C7
4-(4-丁基-哌啶-1-基)-6-呋喃-3-基-5-硝基-嘧啶；
[方法17].闪柱色谱(Biotage，二氧化硅，20％ EtOAc/己烷)处理，以35％的收率给出了所说的产物。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.55(s，1H)；7.97(s，1H)；7.46(s，1H)；6.73(s，2H)；4.16(q，2H)；3.18(m，2H)；2.61(m，1H)；2.01(m，2H)；1.83(m，2H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)：C16H18N4O5：m/z 346(M+H+，100％)
化合物C8
1-[6-(3-氯-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法17].将该粗品用HPLC纯化，以14％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.67(s，1H)；7.47(m，1H)；7.38(t，1H)；7.32(m，1H)；4.18(q，2H)；4.05(m，2H)；3.28(t，2H)；2.67(m，1H)；2.07(m，2H)；1.88(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C18H19ClN4O4：m/z 390(M+H+，100％)
化合物C9
1-[6-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用HPLC纯化，以28％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.79(s，1H)；7.95(s，3H)；7.40(t，1H)；6.59(d，2H)；4.18(q，2H)；4.07(m，2H)；3.74(s，6H)；3.38(t，2H)；2.70(m，1H)；2.10(m，2H)；1.95(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C18H19ClN4O4：m/z 390(M+H+，100％)
化合物C10
1-(6-萘-1-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该反应混合物用硅藻土和活性碳过滤并用制备LCMS纯化。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.75(s，1H)；7.96(m，1H)；7.90(m，2H)；7.51(m，3H)；7.40(m，1H)；4.19(m，2H)；4.11(m，2H)；3.31(m，2H)；2.68(m，1H)；2.08(m，2H)；1.91(m，2H)；1.29(m，3H).LCMS(ESI)m/z 407(M+H+，100％)
化合物C11
1-[6-(4-甲基硫烷基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该反应混合物用硅藻土和活性碳过滤并用制备LCMS纯化。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.68(s，1H)；7.41(m，2H)；7.28(m，2H)；4.18(m，2H)；4.07(m，2H)；3.27(m，2H)；2.66(m，1H)；2.52(s，3H)；2.03(m，2H)；1.85(m，2H)；1.29(m，3H).LCMS(ESI)m/z 403(M+H+，100％)
化合物C12
1-(2′，4′-二羟基-5-硝基-[4，5′]联嘧啶-6-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该反应混合物用硅藻土和活性碳过滤并用HPLC w/TFA纯化。得到0.015g黄色固体，收率为11％。
1H NMR 400MHz CDCl3□(ppm)：8.48，7.33(s，1H)；8.02(s，1H)；4.07(m，2H)；3.86(m，2H)；3.13(m，2H)；2.65(s，2H)；2.55(m，1H)；1.93(m，2H)；1.74(m，2H)；1.18(m，3H).LCMS(ESI)m/z 391(M+H+，100％)
化合物C13
1-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17]产率：6mg(4％)。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.66(s，1H)；8.02(d，1H)；7.66(d，1H)；4.18(q，2H)；4.05(m，2H)；3.27(t，2H)；3.09(s，3H)；2.66(m，1H)；2.06(m，2H)；1.88(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C19H22N4O6S：m/z 434(M+H+，100％)
化合物C14
1-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以23％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.64(s，1H)；7.96(s，3H)；4.18(q，2H)；4.05(m，2H)；3.25(t，2H)；2.65(m，1H)；2.05(m，2H)；1.85(m，4H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C20H18F6N4O4：m/z 492(M+H+，100％)
化合物C15
1-(6-二苯并噻吩-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以24％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.72(s，1H)；8.20(d，1H)；8.12(m，1H)；7.76(m，1H)；7.45(m，4H)；7.37(m，1H)；4.14(q，2H)；4.05(m，2H)；3.27(t，2H)；2.64(m，1H)；2.03(m，2H)；1.86(m，2H)；1.25(t，3H).LCMS(ESI)：C24H22N4O4S：m/z 462(M+H+，100％)
化合物C16
1-[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以12％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.64(s，1H)；4.18(q，2H)；4.05(m，2H)；3.25(t，2H)；2.66(m，1H)；2.35(s，3H)；2.21(s，3H)；2.05(m，2H)；1.86(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C17H21N5O5：m/z 375(M+H+，100％)
化合物C17
1-(5-硝基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以23％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.56(s，1H)；7.58(d，1H)；7.47(d，1H)；7.10(t，1H)；4.17(q，2H)；4.09(d，2H)；3.21(t，2H)；2.62(m，1H)；2.03(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C16H18N4O4S：m/z 362(M+H+，100％)
化合物C18
1-[6-(3，5-二氯-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以7％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.59(s，1H)；7.44(s，1H)；7.30(s，2H)；7.23(s，1H)；4.14(q，2H)；4.00(m，2H)；3.21(m，2H)；2.61(m，1H)；2.02(m，2H)；1.81(m，2H)；1.25(t，3H).LCMS(ESI)：C16H18N4O4S：m/z 362(M+H+，100％)
化合物C19
1-(6-二苯并呋喃-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以17％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.77(s，1H)；8.07(d，1H)；7.96(d，1H)；7.45(m，4H)；7.36(t，1H)；4.18(q，2H)；4.08(m，2H)；3.31(t，2H)；2.69(m，1H)；2.07(m，2H)；1.92(m，2H)；1.29(t，3H).LCMS(ESI)：C24H22N4O5：m/z 446(M+H+，100％)
化合物C20
1-[6-(3，5-二甲基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备LCMS纯化，以23％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：.8.46(s，1H)；6.93(s，3H)；4.02(q，2H)；3.89(m，2H)；3.05(m，2H)；2.47(m，1H)；2.20(s，6H)；1.88(m，2H)；1.70(m，4H)；1.18(t，3H).LCMS(ESI)：C18H18CIN4O4：m/z 384(M+H+，100％)
化合物C21
1-[6-(4-乙酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
将该反应混合物过滤并将滤液用半制备HPLC纯化，以21％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.63(s，1H)；8.00(d，2H)；7.57(d，2H)；4.16(q，2H)；4.03(m，2H)；3.22(m，2H)；2.64(s，3H)；2.03(m，2H)；1.85(m，4H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)：C20H22N4O5：m/z 398(M+H+，100％)
化合物C22
1-[6-(4-乙磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用制备TLC纯化，用20％ EtOAc/己烷洗脱，以21％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.63(s，1H)；7.97(d，2H)；7.67(d，2H)；4.18(q，2H)；3.22(m，2H)；3.12(m，3H)；2.65(m，1H)；2.04(m，2H)；1.85(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)：C20H24N4O6S：m/z 448(M+H+，100％)
化合物C23
1-[6-(2-氟-联苯-4-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].用半制备HPLC纯化，以14％的收率给出了纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.54(s，1H)；7.35(m，8H)；4.07(q，2H)；3.96(m，2H)；3.13(t，2H)；2.53(m，1H)；1.95(m，2H)；1.77(m，2H)；1.19(t，3H).LCMS(ESI)：C20H22N4O5：m/z398(M+H+，100％)
化合物C24
1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将该粗品用闪柱色谱纯化(Biotage，二氧化硅，20％Et0Ac/己烷)，以5％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.67(s，1H)；8.07(m，2H)；7.69(m，2H)；4.18(q，2H)；4.09(m，2H)；3.29(t，2H)；3.08(s，3H)；2.71(m，1H)；2.06(m，2H)；1.87(m，2H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)：C19H22N4O6S：m/z 434(M+H+，100％)
化合物C25
1-{6-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法17].将C25用制备HPLC纯化，以24％的收率给出了纯品。
1HNMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.52(s，1H)；7.33(d，2H)；7.17(d，2H)；4.07(m，2H)；3.94(m，2H)；3.10(t，2H)；2.94(t，2H)；2.64(t，2H)；2.52(m，1H)；1.40(t，3H).LCMS(ESI)：C21H24N4O6：m/z 428(M+H+，100％)
化合物C26
1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸甲酯
[方法17].将该残余物用柱色谱纯化(二氧化硅，20％ EtOAc/己烷)，以14％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.55(s，1H)；7.36(d，2H)；7.19(d，2H)；3.95(m，2H)；3.64(s，3H)；3.60(s，3H)；3.11(m，2H)；2.92(t，2H)；2.57(t，2H)；2.54(m，1H)；1.95(m，2H)；1.76(m，2H).LCMS(ESI)：C21H24N4O6：m/z 428(M+H+，100％).
化合物C27
1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯.
[方法17].将该残余物用制备TLC纯化(二氧化硅，20％ EtOAc/己烷)，以16％的收率给出了纯品。
1H NMR，400MHz，CDCl3，δ(ppm)：8.55(s，1H)；7.35(d，2H)；7.19(d，2H)；4.09(q，2H)；3.96(m，2H)；3.60(s，3H)；3.11(m，2H)；2.92(t，2H)；2.57(t，2H)；1.94(s，3H)；1.77(m，2H)；1.19(t，3H).LCMS(ESI)：C22H26N4O6：m/z 442(M+H+，100％).
实施例15
本发明化合物的合成
化合物D1
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯.一般方法18.
将1-{6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.317mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.017mmol)和碘化铜(I)(5mg，0.026mmol)溶解于二异丙基乙基胺中并将其搅拌2分钟。向其中加入邻-乙炔基-三氟甲基苯(100ul，0.072mmol)并将该混合物在N2下在70℃下搅拌18小时。该黄色混悬液变黑。在将其冷却至室温后，将该反应混合物用氯仿(12ml)稀释，使之通过一根硅藻土塞并将其在真空下浓缩。用闪柱色谱纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物D1。收率为35％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.58(s，1H)；7.78(d，1H)；7.71(d，1H)；7，56(m，2H)；4.16(m，2H)；4.01(d，2H)；3.21(m，2H)；2.63(m，1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.26(t，3H).LCMS(ESI)m/z 449(M+H+，100％)
化合物D2
1-(5-硝基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯
[方法18].用HPLC纯化，得到一种红色油状物。收率为9％。
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.49(s，1H)；7.54(d，2H)；7.32(d，3H)；4.11(m，2H)；3.95(d，2H)；3.20(m，2H)；2.58(m，1H)；2.01(m，2H)；1.80(m，2H)；1.21(t，3H).LCMS(ESI)m/z 381(M+H+，100％)
化合物D3
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法18].用HPLC纯化。以30％的收率得到一种褐色固体。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.55(s，1H)；7.7(d，2H)；7.65(d，2H)；4.17(m，2H)；4.00(d，2H)；3.24(m，2H)；2.64(m，1H)；1，96(m，4H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)m/z 449(M+H+，100％)
化合物D4
1-(5-硝基-6-间-甲苯基乙炔基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
用HPLC纯化。得到一种褐色固体，收率为60％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.55(s，1H)；7.44(d，2H)；7.27(d，2H)；4.18(m，2H)；4.00(d，2H)；3.24(m，2H)；2.64(m，1H)；2.37(s，3H)；2.04(m，2H)；1.87(m，2H)；1.28(t，3H).LCMS(ESI)m/z 395(M+H+，100％)
化合物D5
1-[6-(2-氟-苯基乙炔基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)：8.58(s，1H)；7.78(d，1H)；7.71(d，1H)；7，56(m，2H)；4.16(m，2H)；4.01(d，2H)；3.21(m，2H)；2.63(m，1H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.26(t，3H).LCMS(ESI)m/z 449(M+H+，100％)
化合物D6
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[方法18].用闪式色谱纯化(20-30％乙酸乙酯/己烷)。收率为42％。
1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8.55(s，1H)；7.87(s，1H)；7.78(d，1H)；7.68(d，1H)；7.55(m，1H)；4.19(m，2H)；4.00(d，2H)；3.23(m，2H)；2.65(m，1H)；2.04(m，2H)；1.86(m，2H)；1.27(t，3H).LCMS(ESI)m/z 449(M+H+，100％)
实施例16
本发明化合物的合成
5-硝基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基硫烷基)-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶
化合物E1
[方法16].黄色固体(56mg，80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.61(m，2H)，2.02(m，2H)，3.22(m，2H)，3.69(m，2H)，3.98(m，2H)，6.87(m，1H)，6.94(m，1H)，7.30(m，4H)，7.72(m，2H)，7.89(m，1H)，8.20(m，1H).准确质量的计算值C22H19N7O3S2 493.56，实测值494.5(MH+).
在膜环化酶试验中对上面实施例中的化合物进行筛选。在下表中给出了有代表性的化合物：
| 化合物 | RUP3(IC50)膜环化酶(μM) |
| A124 | 0.241 |
| B70 | 0.129 |
| B84 | 0.050 |
在所说实施例中的其它化合物在该膜环化酶试验中表现出小于约500μM的IC50活性。
本领域技术人员将意识到可以在不脱离本发明主旨的情况下对这里所述的说明性实施例进行各种修饰、增添、取代、和变化，因此，认为其都在本发明的范围内。上面所引用的所有文件(非限制性地包括所印刷的公开物和临时以及正式的专利申请)在这里都被以其全部引入本文作为参考。
序列表
<110>Arena Pharmaceuticals，Inc.
Jones，Robert M.
Semple，Graeme
Fioravanti，Beatriz
Pereira，Guilherme
Calderon，Imelda
Uy，Jane
Choi，Jin Sun Karoline
Xiong，Yifeng
Dave，Vibha
<120>作为代谢调节剂的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物以及其所涉及的病症的预防和治疗
<130>34.W01
<160>6
<170>专利版本3.2
<210>1
<211>1191
<212>DNA
<213>Homo sapien
<400>1
atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60
gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct 120
gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct 180
gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc 240
ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc 300
gcagctgcct ctgtcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaggtacct tgccatcaag 360
cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg 420
ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag 480
actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc 540
ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg 600
ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg 660
gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct 720
gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag 780
gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc 840
gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg 900
cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc 960
tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc 1020
tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac 1080
agtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct 1140
ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a 1191
<210>2
<211>396
<212>PRT
<213>Homo sapien
<400>2
Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Leu Glu Ser Ser
1 5 10 15
Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser Leu Ile Ile Ala
20 25 30
Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu Ile His Lys Asn
35 40 45
Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala Val Ala Asp Thr
50 55 60
Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp Gln Leu Ser Ser
65 70 75 80
Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu Arg Met Ala Phe
85 90 95
Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val Met Leu Ile Thr
100 105 110
Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg Tyr Leu Lys Ile
115 120 125
Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly Leu Trp Leu Val
130 135 140
Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro Met Phe Gln Gln
145 150 155 160
Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val Phe His Pro His
165 170 175
Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu
180 185 190
Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala Ser Met His Ser
195 200 205
Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr
210 215 220
Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu Arg Thr Val Ser
225 230 235 240
Val Leu Ile Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro Phe Leu Ile Thr
245 250 255
Gly Ile Val Gln Val Ala Cys Gln Glu Cys His Leu Tyr Leu Val Leu
260 265 270
Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly Val Gly Asn Ser Leu Leu Asn Pro
275 280 285
Leu Ile Tyr Ala Tyr Trp Gln Lys Glu Val Arg Leu Gln Leu Tyr His
290 295 300
Met Ala Leu Gly Val Lys Lys Val Leu Thr Ser Phe Leu Leu Phe Leu
305 310 315 320
Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu Ser Ser Cys His
325 330 335
Ile Val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly Glu Phe Gly Ser Lys
340 345 350
Gly Asn Ser Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser Ser Leu Glu
355 360 365
Gly Pro Arg Phe Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu
370 375 380
Asp Ser Thr Arg Thr Gly His His His His His His
385 390 395
<210>3
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>Homo sapien引物
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cattgccggg ctgtggttag tgtc 24
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<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>Homo sapien引物
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ggcatagatg agtgggttga gcag 24
<210>5
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>大鼠引物
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catgggccct gcaccttctt tg 22
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<212>DNA
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<220>
<223>大鼠引物
<400>6
gctccggatg gctgatgata gtga 24
Claims (100)
1.式(Ia)的化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
A和B独立地是任选地被1至4个甲基取代的C1-3亚烷基；
D是O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或N-R2；
V选自C1-3亚烷基、亚乙炔基和C1-2杂亚烷基，其中各基团可任选地被1至4个选自C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤代烷基和卤素的取代基取代；或
V不存在；
W是NR4、O、S、S(O)或S(O)2；或
W不存在；
X是N或CR5；
Y是N或CR6；
Z选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C4-8二酰基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4二烷基磺酰基氨基、甲酰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基羧酰胺、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、卤素、芳基、杂环，杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基和四唑基，其中C1-8烷基和C1-5酰基各自任选地被1、2、3或4个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、甲酰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基的基团所取代；或
Z是式(A)的基团：
其中：
R7是H、C1-8烷基或C3-6环烷基；和
R8是H、硝基或腈；
Ar1是芳基或杂芳基，其中各基团任选地被R9-R13取代；
R1选自H、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羧酰胺，氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基和羟基；
R2选自H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、杂芳基、羟基和苯基；和其中C1-8烷基、杂芳基和苯基各自任选地被1至5各选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3亚烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环、羟基、羟基氨基和硝基的取代基所取代；或
R2是-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立地是各自任选被1至5个选自H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基的取代基取代的芳基或杂芳基；或
R2是式(B)的基团：
其中：
R14是C1-8烷基或C3-6环烷基；和R15是F、Cl、Br或CN；或
R2是式(C)的基团：
其中：
G是C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立地是H或C1-8烷基；和
Ar4是任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4二烷硫基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基和硝基的取代基取代的苯基或杂芳基；
R3是H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基；
R4是H或C1-8烷基；
R5和R6独立地是H、C1-8烷基或卤素；
R9选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环，杂环磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺和磺酸，并且其中C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基和苯基各自任选地被1至5个独立地选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂芳基、杂环、羟基、硝基和苯基的取代基所取代；或
R9是式(D)的基团：
其中：
“p”和“r”独立地是0、1、2或3；和
R18是H、C1-5酰基、C2-6链烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺，羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、杂芳基或苯基，并且其中所说的杂芳基和苯基各自任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基所取代；和
R10-R13独立地选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和硝基；或两个毗邻的R10-R11基与Ar1一起形成一种5、6或7员环烷基、环烯基或杂环基，其中所说的5、6或7员基团任选地被卤素所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W是NR4。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R4是H。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R4是CH3或CH2CH3。
5.如权利要求1所述的化合物，其中W是O。
6.如权利要求1所述的化合物，其中W是S。
7.如权利要求1所述的化合物，其中W不存在。
8.如权利要求1所述的化合物，其中W不存在并且V是亚乙炔基。
9.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中V是-CH2-或-CH2CH2-。
10.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中V是-OCH2CH2-。
11.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中V不存在。
12.如权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中A是亚乙基和B是亚甲基。
13.如权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中A是亚丙基和B是亚甲基。
14.如权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中A和B都是亚乙基，其中A和B任选地被1至4个甲基所取代。
15.如权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中D是O、S、S(O)或S(O)2-。
16.如权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中D是CR2R3。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2选自H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2选自下列基团：
C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH2CH2CH3，OC(O)CH3，OC(O)CH2CH3，OC(O)CH2CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2(CH2)2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，C(O)NH2，CO2CH3，CO2CH2CH3，CO2CH2CH2CH3，CO2CH(CH3)2，CO2CH2(CH2)2CH3，和CO2H。
19.如权利要求17所述的化合物，其中R2选自S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基、和F。
20.如权利要求16所述的化合物，其中R2是C1-8烷基、或杂芳基，其各自任选地被1至5个选自C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、和羟基的取代基所取代。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R2选自下列基团：
CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2OCH2CH3，CH2OCH2CH2CH3，CH2CH2OCH2CH3，CH2CH2OCH2CH2CH3，CH2OCH(CH3)2，CH2OCH2CH(CH3)2，CH2CO2H，CH2CH2CO2H，CH2OH，CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
22.如权利要求20所述的化合物，其中R2选自下列基团：
CH2S(O)2CH3，CH2S(O)2CH2CH3，CH2S(O)2CH2CH2CH3，CH2S(O)2CH(CH3)2，CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3，CH2CH2S(O)2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH(CH3)2，CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3，CH2OCH2-环丙基，CH2OCH2-环丁基，CH2OCH2-环戊基，和CH2OCH2-环己基。
23.如权利要求20所述的化合物，其中R2选自1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-5-基、和3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基。
24.如权利要求16所述的化合物，其中R2是-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立地是各自任选地被1至5个选自C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷硫基羧酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基的取代基取代的芳基或杂芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中Ar2是杂芳基和Ar3是苯基。
26.如权利要求16所述的化合物，其中R2是式(C)：
其中：
G是C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立地是H或C1-2烷基；
和
Ar4是任选地被1至5个选自C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、和卤素的取代基取代的苯基或杂芳基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中G是C＝O、CH2或O。
28.如权利要求26所述的化合物，其中G是S、S(O)或S(O)2。
29.如权利要求26至28中任意一项所述的化合物，其中Ar4选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
30.如权利要求26至29中任意一项所述的化合物，其中Ar4是2-吡啶基。
31.如权利要求26至30中任意一项所述的化合物，其中R16和R17都是H。
32.如权利要求16至31中任意一项所述的化合物，其中R3是H。
33.如权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中D是N-R2。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R2是H、或羰-C1-6-烷氧基。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R2选自基团CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
36.如权利要求33所述的化合物，其中R2是任选地被1至5个选自C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、和羧基的取代基取代的C1-8烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R2是CH2CO2Et、或CH2CH2CO2H。
38.如权利要求36所述的化合物，其中R2选自基团
CH2CH2S(O)2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3，CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。
39.如权利要求1至38中任意一项所述的化合物，其中Z选自C1-5酰基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺，氨基、氰基、C4-8二酰基氨基、C2-6二烷基磺酰胺，甲酰基、卤素、杂环、和硝基，其中C1-8烷基和C1-5酰基各自任选地被1、或2个选自C2-4二烷基氨基、羟基、和卤素的基团所取代。
40.如权利要求39所述的化合物，其中Z选自硝基、氨基、甲酰基、NHC(O)CF3、Br、NHC(O)CH3、N(C(O)CH3)2、N(S(O)2CH3)2、CH3、[1，3]二氧戊环-2-基、CH2OH、CH2N(CH3)2、和C(O)CH3。
41.如权利要求1至40中任意一项所述的化合物，其中R1选自H、C1-8烷基、和氨基。
42.如权利要求1至41中任意一项所述的化合物，其中Ar1是任选地被R9-R13取代的苯基。
43.如权利要求42所述的化合物，其中R9选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、芳基磺酰基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基磺酰胺、和羧酰胺。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R9选自下列基团：
C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(o)CH2CH2CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2CH2CH2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，CH2(CH2)4CH3，CH2(CH2)5CH3，C(O)NHCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)2，C≡CH，S(O)2NHCH3，S(O)2NHCH2CH3，S(O)2NHCH2CH2CH3，S(O)2NHCH(CH3)2，S(O)2NHCH2(CH2)2CH3，S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3，S(O)2N(CH3)2，S(O)2N(Et)(CH3)，S(O)2CH3，S(O)2CH2CH3，S(O)2CH2CH2CH3，S(O)2CH(CH3)2，S(O)2CH2(CH2)2CH3，S(O)2CH(CH3)CH2CH3，SCH3，SCH2CH3，SCH2CH2CH3，SCH(CH3)2，SCH2(CH2)2CH3，氨基，S(O)2Ph，N(CH3)2，N(CH3)(Et)，N(Et)2和C(O)NH2。
45.如权利要求42所述的化合物，其中R9选自氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、和C1-4卤代烷硫基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R9选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。
47.如权利要求42所述的化合物，其中R9选自杂环、杂环磺酰基、杂芳基、羟基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基和苯基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中R9选自吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、和3-乙基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基。
49.如权利要求47所述的化合物，其中R9选自1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基，[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
50.如权利要求42所述的化合物，其中R9是任选地被1至5个独立地选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、和羟基的取代基取代的C1-8烷基或C1-4烷氧基。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R9选自下列基团：
CH2OCH3，CH2OCH2CH3，CH2OCH2CH2CH3，CH2OCH(CH3)2，CH2OCH2(CH2)2CH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OCH2CH3，CH2CH2OCH2CH2CH3，CH2CH2OCH(CH3)2和CH2CH2OCH2(CH2)2CH3。
52.如权利要求42所述的化合物，其中R9是式(D)的基团：
其中：
“p”和“r”独立地是0、或1；和
R18是H、羰-C1-6-烷氧基、杂芳基或苯基，和其中所说的杂芳基和苯基各自任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基取代。
53.如权利要求52所述的化合物，其中p＝0并且r＝0。
54.如权利要求53所述的化合物，其中R18是任选地被1至5个独立地选自C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基的取代基取代的苯基。
55.如权利要求52所述的化合物，其中p＝0并且r＝1。
56.如权利要求55所述的化合物，其中R18是羰-C1-6-烷氧基或羧基。
57.如权利要求43至56中任意一项所述的化合物，其中R9是在所说苯基的对位上被取代。
58.如权利要求42至57中任意一项所述的化合物，其中R10-R13独立地选自C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基。
59.如权利要求42至57中任意一项所述的化合物，其中一个或两个R10-R13基团独立地是卤素。
60.如权利要求42至59中任意一项所述的化合物，其中两个毗邻的R10-R11基团与所说的苯基一起形成一种5、6或7员环烷基、环烯基或杂环基，其中所说的5、6或7员基团任选地被卤素取代。
61.如权利要求60所述的化合物，其中所说的杂环基与苯基一起是是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基。
62.如权利要求1至41中任意一项所述的化合物，其中Ar1是任选地被R9-R13取代的杂芳基。
63.如权利要求62所述的化合物，其中R9选自C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、羟基、卤素、和苯基。
64.如权利要求63所述的化合物，其中R9选自下列基团：
OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2CH2CH2CH3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3)，CH2(CH2)2CH3，CH2(CH2)3CH3，CH2(CH2)4CH3，CH2(CH2)5CH3，C(O)NHCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)2，C(O)NHCH2(CH2)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2CH2CH3，S(O)2CH2CH2CH3，S(O)2CH(CH3)2，Cl，F，Br，CF3，CHF2，CH2CF3，和羟基。
65.如权利要求62至64中任意一项所述的化合物，其中R10-R13独立地是C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基。
66.如权利要求62至64中任意一项所述的化合物，其中一个或两个R10-R13基团独立地是卤素。
67.如权利要求1至66中任意一项所述的化合物，其中X是N并且Y是CH。
68.如权利要求1至66中任意一项所述的化合物，其中X是N并且Y是CF。
69.如权利要求1至66中任意一项所述的化合物，其中X是CH并且Y是N。
70.如权利要求1至66中任意一项所述的化合物，其中X和Y是N。
71.如权利要求1至66中任意一项所述的化合物，其中X和Y是CH。
72.如权利要求1至66中任意一项所述的化合物，其中X是CH并且Y是CF。
73.如权利要求1所述的化合物，其中所说的化合物选自：
1-[6-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
丙酸1-[2-氨基-5-甲酰基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基酯；
4-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸甲酯；
2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-吗啉；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲酸乙酯；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酰胺；
1-[6-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶；
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-溴-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-乙酰基氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-二乙酰基氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸；
1-{5-硝基-6-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{5-硝基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-二-(甲磺酰基)氨基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-甲基-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-氯-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-环戊基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4′-氰基-联苯基-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-氨基-4-乙磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-磺基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-氨基甲酰基甲基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
1-{5-硝基-6-[4-(4-氧代-环己基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{5-硝基-6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-丙酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
{4-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
3-{4-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；
2-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-5-乙磺酰基-苯胺；
4-(4-环戊基-苯氧基)-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶；
1-[6-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(4-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-氰基甲基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；
4-(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
3-(4-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯；
4-(4-甲基-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-(4-溴-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-硝基-6-(2-氧代-2H-色烯-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(2-氧代-苯并[1，3]氧杂硫醇(oxathiol)-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(9H-咔唑-2-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{5-氨基-6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{5-氨基-6-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-苯甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-苄氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基硫烷基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
{4-甲氧基-2-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
4-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
5-硝基-4-(4-丙基-哌啶-1-基)-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶；
3-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；
5-乙磺酰基-2-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯胺；
1-[6-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3-二氟甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
2-{1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇；
3-{-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸；
4-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶；
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶；
4′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
3′-硝基-4′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
4′-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
4′-(2-氨基-4-乙磺酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
4′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-嘧啶；
4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶；
1-[6-(3-乙炔基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-氯-2-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-(3-乙炔基-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
4-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶；
3′-硝基-2′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-2′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；
2′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
4-(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-2′-基氧基)-苯基]-苯基-甲酮；
4-(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
4-(4-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
(4-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；
1-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
(4-氟-苯基)-{4-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-甲酮；
4-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-4-[6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-{4-[6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
4-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶；
(4-甲氧基-2-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；
4-(2，4-二氟-苯氧基)-6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶；
4-{4-[6-(4-环丙基甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
4-{4-[5-硝基-6-(4-丙氧基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]苯基}-丁-2-酮；
1-{4-[6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-乙酮；
4-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；
1-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；
{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；
3-{4-[2-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；
4-{4-[6-(4-丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
4-{4-[6-(4-异丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；
(4-氟-苯基)-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基氧基)-苯基]-甲酮；
4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；
3′-硝基-4-丙基-4′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；
1-{2-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
{4-[6-(4-乙氧基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
1-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇；
1-[6-(4-乙酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
(1-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；
4-(4-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-环己基]-嘧啶；
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基硫烷基)-环己基]-嘧啶；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-腈；
5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛；
5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸；
[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲醇；
[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基甲基]-二甲基-胺；
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-环己基)-嘧啶；
4-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-嘧啶；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-5-腈；和
1-[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-乙酮；
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物。
74.如权利要求1所述的化合物，其中所说的化合物选自：
1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(3，4，5-三甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苄基)-胺；
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺；
(5-硝基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺；
1-[5-氨基-6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-氨基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-溴-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二氯-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(乙基-苯基-氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-二氟甲基-苄基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-6-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
(3-氟-苯基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲氧基-苯基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
1-{6-[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基-]哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-二甲基氨磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二甲氧基-苄基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-胺；
(3，5-二甲氧基-苄基)-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-苯基-甲酮；
(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-苯基-甲酮；
1-[6-(4-氰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-仲-丁基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-庚基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
2′-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-戊基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(3-羧基-丙基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(氰基-苯基-甲基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-环己基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
[6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
(2-氟-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
1-{5-硝基-6-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-2-(氟-苯基)-胺；
{6-[4-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(3-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
(4-氟-苯基)-{1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；
[5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；
(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；
1-[6-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-苯基硫烷基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；
[6-(4-苯磺酰基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；
(2-氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基)-胺；
2-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-(5-硝基-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基)-胺；
{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
(6-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；
1-{6-[4-(4，5-二氯-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；
{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
(2，3-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(2，4-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
(2，5-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
1-[6-(4-苯磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{5-硝基-6-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
{6-[4-(4-碘-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺；
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(3-环丙基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
{6-[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；
(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；
1-{1-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮；
1-{1-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮；
{6-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺；
{6-[4-(3-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
[6-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；
4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-腈；
{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺；
(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-胺；
4-(2，3-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-腈；
4-(2，5-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-腈；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；
4-(4-己酰基-哌啶-1-基)-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈；
4-(4-己酰基-哌啶-1-基)-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈；
4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈；
1-[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮；
和
1-[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮；
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物。
75.如权利要求1所述的化合物，其中所说的化合物选自：
1-(5-硝基-6-苯基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(6-萘-2-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(6-苯并呋喃-5-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-甲氧基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-(4-丁基-哌啶-1-基)-6-呋喃-3-基-5-硝基-嘧啶；
1-[6-(3-氯-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(6-萘-1-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-甲基硫烷基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(2′，4′-二羟基-5-硝基-[4，5′]联嘧啶-6-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(6-二苯并噻吩-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(5-硝基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二氯-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(6-二苯并呋喃-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3，5-二甲基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-乙酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(4-乙磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-氟-联苯-4-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸甲酯；
和
1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物。
76.如权利要求1所述的化合物，其中所说的化合物选自：
1-[5-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(5-硝基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(5-硝基-6-间-甲苯基乙炔基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(2-氟-苯基乙炔基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[5-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
和
1-[5-氨基-6-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物。
77.如权利要求1所述的化合物，其中所说的化合物是5-硝基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基硫烷基)-6-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-嘧啶或其可药用的盐、水合物或溶剂化物。
78.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至77中任意一项所述的化合物和可药用载体。
79.一种预防或治疗个体的代谢病症的方法，其包含给所说的个体使用治疗有效量的如权利要求1至77中任意一项所述的化合物或如权利要求78所述的药物组合物。
80.如权利要求79所述的方法，其中所说的代谢病症是I型、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、综合征X或代谢综合征。
81.如权利要求79所述的方法，其中所说的代谢病症是II型糖尿病。
82.一种控制或降低个体的体重增加的方法，其包含给所说的个体使用治疗有效量的如权利要求1至77中任意一项所述的化合物或如权利要求78所述的药物组合物。
83.一种调控RUP3受体的方法，其包含将所说的受体与如权利要求1至77中任意一项所述的化合物进行接触。
84.一种调控个体RUP3受体的方法，其包含将所说的受体与如权利要求1至77中任意一项所述的化合物进行接触。
85.如权利要求83或84所述的调控RUP3受体的方法，其中所说的化合物是一种激动剂。
86.如权利要求83或84所述的调控RUP3受体的方法，其中所说的化合物是一种反相激动剂。
87.如权利要求84至86中任意一项所说的调控RUP3受体的方法，其中所说的RUP3受体的调控是代谢病症的预防或治疗。
88.如权利要求87所述的调控RUP3受体的方法，其中所说的代谢病症是I型、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、综合征X或代谢综合征。
89.如权利要求87所述的调控RUP3受体的方法，其中所说的代谢病症是II型糖尿病。
90.如权利要求84至86中任意一项所述的调控RUP3受体的方法，其中所说的RUP3受体的调控控制或降低了个体的体重增加。
91.如权利要求84至90中任意一项所述的方法，其中所说的个体是哺乳动物。
92.如权利要求91所述的方法，其中所说的哺乳动物是人。
93.如权利要求1至77中任意一项所述的化合物用于制备用于预防或治疗代谢病症的药物的应用。
94.如权利要求93所述的化合物应用，其中所说的代谢病症是II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素耐受性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、综合征X或代谢综合征。
95.如权利要求1至77中任意一项所述的化合物用于制备用于控制或降低个体体重增加的药物的应用。
96.如权利要求95所述的应用，其中所说的个体是哺乳动物。
97.如权利要求96所述的应用，其中所说的哺乳动物是人。
98.用于通过治疗法来对人或动物体进行治疗的方法中的如权利要求1至77中任意一项所述的化合物或如权利要求78所述的药物组合物。
99.用于通过治疗法来对人或动物体的代谢病症进行预防或治疗的方法中的如权利要求1至77中任意一项所述的化合物或如权利要求78所述的药物组合物。
100.一种制备一种药物组合物的方法，其包含将至少一种如权利要求1至77中任意一项所述的化合物和可药用的载体进行混合。
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