CN1918114A - 作为选择性d1多巴胺受体拮抗剂用于治疗肥胖和cns障碍的取代的n－芳基脒 - Google Patents

作为选择性d1多巴胺受体拮抗剂用于治疗肥胖和cns障碍的取代的n－芳基脒 Download PDF

Info

Publication number
CN1918114A
CN1918114A CNA2004800419397A CN200480041939A CN1918114A CN 1918114 A CN1918114 A CN 1918114A CN A2004800419397 A CNA2004800419397 A CN A2004800419397A CN 200480041939 A CN200480041939 A CN 200480041939A CN 1918114 A CN1918114 A CN 1918114A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
hydrogen
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800419397A
Other languages
English (en)
Inventor
D·A·伯尼特
吴文连
M·S·多马尔斯基
M·A·卡普伦
R·斯普林
J·E·拉乔维茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1918114A publication Critical patent/CN1918114A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明提供为新的D1受体拮抗剂的化合物以及制备这样的化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明提供包含这样的D1受体拮抗剂的药用组合物以及用它们治疗CNS障碍、肥胖症、代谢障碍、进食障碍(例如饮食过多)和糖尿病的方法。

Description

作为选择性D1多巴胺受体拮抗剂 用于治疗肥胖和CNS障碍的取代的N-芳基脒
发明领域
本发明涉及用作D1受体拮抗剂的N-芳基脒、包含所述化合物的药用组合物以及用化合物和组合物治疗肥胖、代谢障碍和CNS障碍的治疗方法。
发明背景
关于治疗肥胖、尼古丁成瘾和药物滥用已进行了大量研究。社会上与肥胖和成瘾有关的卫生支出费用非常高。因此，需要为易感患者提供一种抑制食欲的物质以及其它物质。
为降低食欲而给予的药物不应产生明显生理效应，例如兴奋情绪或血压升高或心率加快。这可导致一种药物代替另一种药物的滥用。在个体复发并摄取滥用药物的事件中，减少对滥用药物的需要的化合物也不应加重滥用药物的生理学症状。为降低食欲而给予的药物也不应出现明显不良反应，例如烦躁不安、躁动或四肢强直。
除肥胖和上文列出的疾病外，非常需要可有效治疗、改善和预防中枢神经系统(CNS)障碍(例如强迫性障碍、躯体病样精神障碍、解体性障碍、进食障碍、冲动控制障碍和孤独症)的药物疗法。强迫性障碍(“OCD”)，被认为是最常见的精神障碍，在美国人群中发病率为2至3％。OCD的特征是焦虑激发和插入性(intrusive)思维(例如害怕污染和病菌、怀疑和不确定未来的伤害、需要调和(symmetry)等)，导致遵守仪式的(ritualistic)和/或不合理的行为(例如不断检查、洗涤、触摸、计数等)。见Hollander，等，J.Clin.Psychiatry 57(Suppl.8)，3-6页(1996)。
躯体病样精神障碍(例如身体变形性精神障碍和疑病症)的特征是对其外表或身体健康状况的异常偏见。例如，身体变形性精神障碍是对外表的想象或轻微缺损的偏见。许多身体变形性精神障碍患者深受他们的异常偏见之苦，明显影响了社会、工作或日常生活的其它重要方面。见Philips，J.Clin.Psychiatry 57(suppl.8)，61-64页(1996)。疑病症的特征是坚持确信其已患病或可能患病。由于他们对疾病的偏见，所以许多疑病症者不能够工作或参加一般活动。
解体性障碍(例如人格解体)的特征是由于个性(identity)、记忆或知觉突然暂时改变，使正常整合的记忆或人格部分从个体的优势个性中分离。人格解体障碍，是一种解体性障碍，特征是人格解体(对自身知觉或身体意象的不真实和陌生感)的一次或多次发作。
进食障碍(例如神经性厌食症、贪食症和贪饮症)的特征是异常强迫避免进食或不可控制的冲动进食异常大量的食物。这些障碍不仅影响社会健康，也影响患者的身体健康。
冲动控制障碍(例如病理性赌博、强迫购买、性强迫和盗窃癖)的特征是伴随偏见，无能力控制地重复进行既是社会不可接受也异常超出社会规范的多种行为。
拔毛癖是指习惯性牵拉毛发，通常出现在儿童。见Merck Index，15版(1987)；Christenson，Gary；O’Sullivan，Richard，Trichotillomania：Rational treatment options，CNS Drugs(拔毛癖：合理的治疗选择，CNS药物)(1996)，6(1)，23-34；Tukel R；Keser V；Karali N T；Olgun T O；Calikusu C.，Comparison of clinical characteristics in trichotillomania andobsessive-compulsive disorder(拔毛癖和强迫性障碍的临床特点比较)，JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS(焦虑症杂志)(2001 Sep-Oct)，15(5)，433-411；du Toit P L；van Kradenburg J；Niehaus D J；Stein D J，Characteristics and phenomenology of hair-pulling：an exploration ofsubtypes(牵拉毛发的特征和现象学：亚型的探讨)，COMPREHENSIVEPSYCHIATRY(综合精神病学)(2001 May-Jun)，42(3)，247-56。
孤独症的特征是对其自身有偏见并且严重缺乏对外界刺激以正常方式认知和反应的能力障碍。许多孤独症者甚至不能与其他人交流。
由于这些障碍产生的不幸和负面效应，所以非常需要可有效治疗这些障碍的药物疗法。
多巴胺是中枢和外周神经系统的重要递质，精密调节许多神经精神病学和生理学功能。多巴胺的作用由五种不同受体亚型介导，其分为两种主要亚群，D1-样和D2-样。D1-样亚家族包括D1和D5亚型。已证明D5多巴胺受体调整调节血压反应的神经元通道。Hollon，等，Mice Lacking D5 Dopamine Receptors Have Increased SympatheticTone and are Hypertensive(缺乏D5多巴胺受体的小鼠交感神经紧张性增加并且患高血压)，THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE(神经科学杂志)，Dec.14，2002，22(24)：10801-10810。
发明概述
在本发明的许多实施方案中，提供了作为D1受体拮抗剂的一类新的N-芳基脒，制备这样的化合物的方法，包含一种或多种这样的化合物的药用组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药用组合物或制剂的方法，以及用这样的化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善肥胖、代谢障碍、CNS障碍或一种或多种与肥胖症有关的疾病的方法。
本发明的化合物可区分为人D1受体(h D1)和人D5受体(h D5)。
一方面，本申请提供具有式I显示的通式结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
                      式I
其中
A是任选被1至4个(可相同或不同)部分取代的亚芳基或杂亚芳基，每个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)pOR11、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m是0或1；
p是1至4；
R1是独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5个部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
R2是独立选自以下的1-5个部分：氢、卤素、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、酰基、烷基、R8-取代烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基，
Figure A20048004193900172
其中n是1至3，或两个相邻的R2部分可连接形成
Figure A20048004193900173
其中对于R2的每个所述杂芳烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基可任选被1至4个(可相同或不同)部分取代，每部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、亚烷基、芳烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(R4)＝NOR11、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R3是氢、烷基、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)烷氧基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基或芳烷基，其中对于R3每个所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基或芳烷基可任选被1至4个(可相同或不同)部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4是氢或烷基；
R5是氢、烷基或芳基，其中对于R5的每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；
R6是氢、烷基或芳基，其中对于R6每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCF3、芳烷基和杂芳烷基，其中对于R7的每个所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8是烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、
R9是氢、烷基、-C(O)R11、-SO2R11、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基，其中对于R9的每个所述芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或芳烷基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；
R10是氢、烷基或芳基，其中对于R10的每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；且
R11是烷基或芳基，其中对于R11的每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基。
式I的化合物可用作D1受体拮抗剂并可用于治疗CNS障碍、代谢障碍例如肥胖和进食障碍例如饮食过多。本发明的另一实施方案涉及治疗肥胖的药用组合物，其包含肥胖治疗量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物及其药学上可接受的载体。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了由结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中不同部分如上文描述。
在式I化合物的一个实施方案中，A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基(thiophenyl)。
在式I化合物的另一个实施方案中，m是0。
在式I化合物的另一个实施方案中，m是1。
在式I化合物的另一个实施方案中，R1是独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1或2个部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
Figure A20048004193900201
在式I化合物的另一个实施方案中，R2独立选自卤素、烷基、R8-取代的烷基、芳基、杂芳基，
Figure A20048004193900202
在式I化合物的另一个实施方案中，R3是氢或烷基；且R5是氢或烷基。
在式I化合物的另一个实施方案中，R3是甲基或氢；且R5是甲基或氢。
在式I化合物的另一个实施方案中，A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基；且m是0。
在式I化合物的另一个实施方案中，A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基；且m是1。
在式I化合物的另一个实施方案中，其中式I具有以下结构式
其中R1是独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5个部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
Figure A20048004193900211
且
R8是烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、
且
R9、R10和R11如上文定义。
在式I化合物的另一个实施方案中，具有下式
Figure A20048004193900213
其中
R1是独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5个部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
Figure A20048004193900214
R2是独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、烷基、R8-取代的烷基、芳基、杂芳基、
的1至5部分，
其中对于R2的每个所述烷基、芳基或杂芳基可任选被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
p是1至4；
R3是氢或烷基；
R4是氢或烷基；
R5是氢或烷基；
R6是氢、烷基或芳基；
R7如上文定义；
且
R11是烷基或芳基。
在式I化合物另外的实施方案中，m是1；A是芳基或杂芳基；R1是卤素；R2是独立选自卤素、-NR3R4、R8-取代的烷基、芳基、杂芳基、
的1或2部分，其中对于R2的所述芳基或杂芳基可任选被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN和-C(O)H；R3是氢或烷基；R4是氢或烷基；且R5是氢或烷基。
在式I化合物的另外的实施方案中，A是苯基；R1是氯；R2是选自吲哚基、苯基、R8-取代的甲基、氯、N(乙基)2、
的1或2个部分；R3是氢或甲基；R5是氢或甲基且R8如上文定义。
在式I化合物另外的实施方案中，R1位于母体部分的对位。
其它式I化合物包括但不限于实施例1-134。
本发明的化合物显示在以下表1中：
Figure A20048004193900231
Figure A20048004193900241
在式I化合物的又一个实施方案中，所述化合物对人D1(h D1)受体的结合亲合力(Ki)大于所述化合物对人D5(h D5)受体的结合亲合力(Ki)，以使[h D5 Ki]/[h D1 Ki]大于100。
除非另外指出，否则以下定义适用于本说明书和权利要求书的全文中。无论术语单独使用或与其它术语联合使用，都适用这些定义。因此“烷基”的定义适用于“烷基”以及“烷氧基”、“环烷基”等的“烷基”部分。
除非另外指出，否则上文及贯穿本说明书使用的以下术语应理解为具有以下含义：
除非另外指出，否则上文及贯穿本公开使用的以下术语应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指脂族烃基，其可以是直链或支链且链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基。“低级烷基”是指在链中含约1至约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链。术语“取代的烷基”是指可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、硫烷基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“链烯基”是指含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基在链中含约2至约12个碳原子；且更优选在链中含约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烯基链。“低级链烯基”是指在链中含约2至约6个碳原子，其可以是直链或支链。术语“取代的链烯基”是指可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的链烯基，每个取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可以是直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中含约2至约12个碳原子；且更优选在链中含约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链炔基链。“低级炔基”是指在链中含约2至约6个碳原子，其可以是直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”是指可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的炔基，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可任选被一个或多个可以相同或不同的且如本文定义的“环系统取代基”取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，单独或组合存在。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可以相同或不同的且如本文定义的“环系统取代基”取代。在杂芳基词根名称前的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分例如，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如上文描述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如上文描述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基与母体部分连接。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单-或多环环系统。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可以相同或不同且如上文定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等，以及部分饱和的种类例如茚满基、四氢萘基等。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基如上文描述。通过烷基与母体部分连接。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。优选氟代、氯代和溴代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环系统取代基”是指连接于芳族或非芳族环系统(例如取代了环系统上的可利用的氢)的取代基。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”还指同时取代环系统两个相邻碳原子上的两个可利用的氢(每个碳上一个氢)的单个部分。这样的部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，形成例如这样的部分，例如：
“杂环基”是指包含约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族饱和的单环或多环环系统，其中环系统的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，单独或组合存在。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中任何-NH的可受到保护而存在，例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；这样的保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可以相同或不同的且如前定义的“环系统取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗琳基、硫吗琳基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应指出的是在本发明的含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，同样在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如，在环中：
Figure A20048004193900291
没有-OH直接连接于标明2和5的碳上。
还应指出的是互变异构形式，例如
Figure A20048004193900292
部分在本发明的某些实施方案中被视为是等同的。
“杂环基烷基”是指杂环基-烷基，其中杂环基和烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如前定义。优选的羟烷基包含低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中多种基团如前所述。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分连接。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧形成与母体的键。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基，其中烷氧基和烷基如前所述。通过烷基形成与母体的键。合适基团的非限制性实例包括乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基甲基和甲氧基甲基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分连接。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例包括苄硫基。通过硫与母体部分连接。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团，其中烷氧基如前所述。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团，其中芳氧基如前所述。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团，其中烷基如前所述。优选的是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分连接。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团，其中芳基如前所述。通过磺酰基与母体部分连接。
“杂芳烷硫基”是指杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基如前所述。合适的杂芳烷硫基的非限制性实例是吡啶硫基。通过硫与母体部分连接。
“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O2)-基团，其中杂芳基如前所述。通过磺酰基与母体部分连接。
“杂芳硫基”是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如前所述。通过硫与母体部分连接。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团置换，前提是不超出现有情况下指定原子的正常化学价，且取代产生稳定的化合物。只有在取代基和/或变量的组合合产生稳定化合物的情况下才允许这样的组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够稳健的化合物，能耐受从反应混合物分离出有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代的”是指被指定的基团、原子团或部分任选取代。
对于化合物，术语“分离的”或“分离的形式”是指从合成方法或天然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。对于化合物，术语“纯化的”或“纯化的形式”是指从纯化方法或本文描述的或本领域技术人员熟知的方法获得的所述化合物的物理状态，纯度足以被本文描述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术鉴定。
应指出的是在本文正文、方案、实施例和表格中不饱和化学价的任何杂原子都假定有氢原子使化学价饱和。
当化合物的官能团被称为“被保护的”时，是指该基团为修饰形式以防止化合物进行反应时在被保护位点出现不希望的副反应。本领域普通技术人员将识别合适的保护基，以及参考标准教科书例如，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环基、R2等)不止一次出现在任何组分或式I中时，其每次出现的定义独立于其在其它每次出现时的定义。
在本文中，术语“组合物”打算涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接从特定量的特定成分的组合而产生的任何产物。
本文还包括本发明化合物的前体药物和溶剂合物。用于本文时，术语“前体药物”是指为药物前体的化合物，在给药于患者时，通过代谢或化学方法发生化学转化以产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。关于前体药物的讨论提供于A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新的释放系统的前体药物)(1987) 14，以及美国药学协会和Pergamon Press的Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)(1987)中，两者都通过引用结合到本文中。
式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂合物和前体药物的多晶型打算包括在本发明内。
“溶剂合物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子加入结晶固体的晶格时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效抑制CDK(s)并从而发挥需要的治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可形成的盐也在本发明的范围内。除非另外指出，否则本文所指的式I化合物包括其盐。用于本文时，术语“盐”是指用无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及用无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并包括在本文所用的术语“盐”的范围内。虽然其它盐也有用，但优选药学上可接受(即无毒、生理学上可接受)的盐。例如，式I化合物的盐可通过使式I化合物与一定量(例如等量)酸或碱，在介质(例如其中盐沉淀的介质)或水性介质中反应接着冻干形成。
示例性酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylates)等。此外，通常认为适用于由碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸讨论于，例如P.Stahl等，Camille G.(编辑)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(药用盐手册.特性，选择和使用).(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(药物科学杂志)(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(国际药剂学杂志)(1986) 33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(橙皮书)(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在他们的网站上)。这些公告通过引用结合到本文中。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)所成的盐(例如二环己胺、叔丁基胺)和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)所成的盐。可用试剂例如低级卤代烷(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)等使碱性含氮基团季铵化。
为实现本发明，所有这样的酸性盐和碱性盐预期是在本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有酸和碱盐均视为等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前体药物可以以它们的互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。本文所有这样的互变异构形式视为本发明的一部分。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物和前体药物以及前体药物的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括对映体形式(甚至缺乏不对称碳原子时也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式，都视为在本发明的范围之内，因为都是位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，本发明化合物的各立体异构体基本上没有其它异构体，或可能例如作为外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations中规定的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前体药物”等的使用打算等同地应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物和前体药物。
根据本发明的化合物具有药理学特性；特别是，式I化合物可以是用于治疗肥胖的高度选择性、高度亲合力的D1受体拮抗剂。
本发明的另一方面是治疗患有疾病或病症的患者(例如人)的方法，或治疗有疗效的情况，所述疾病或病症可通过将治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者。
式I化合物的有效剂量是约0.001至100mg/kg体重/天。式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的优选剂量是约0.01至25mg/kg体重/天。
本发明的另一方面涉及治疗肥胖的方法，它包括将治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物给予需要这样治疗的患者。
本发明的另一方面涉及治疗进食和代谢障碍例如贪食症或厌食症的方法，它包括将治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者。
本发明的另一方面涉及治疗高脂血症的方法，它包括将治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者。
本发明的另一方面涉及治疗蜂窝组织和脂肪堆积的方法，它包括将治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，它包括将治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者。
除了本发明化合物对D1受体的“直接”作用，一些疾病和病症也可受益于体重减轻，例如胰岛素抵抗、葡萄糖耐受受损、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆石症、某些癌和睡眠呼吸暂停。
通过给予有效量的式I化合物或其盐或溶剂合物，期望式I化合物有助于治疗患强迫性障碍、躯体病样精神障碍、解体性障碍、进食障碍、冲动控制障碍或孤独症的患者。
更特别是式I化合物可用于治疗多种进食障碍，包括(但不限于)神经性厌食症、贪食症和贪饮症。
式I化合物可用于治疗多种冲动控制障碍包括(但不限于)病理性赌博、拔毛癖、强迫购买和性强迫。
本发明化合物(即式I化合物)还可如下描述与其它化合物联合使用。因此，本发明的另一方面是治疗肥胖的方法，它包括将下述化合物给予患者(例如女人或男人)
a一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是本发明的化合物、其溶剂合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐；和
b一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是减肥和/或减食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺剂(thyromimetic agent)、减食欲剂或NPY激动剂，其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
本发明还涉及一种药物联合组合物，其包含：治疗有效量的组合物，该组合物包含
a第一种化合物，所述第一种化合物是本发明的化合物、其溶剂合物，或所述化合物或溶剂合物的药学上可接受的盐；和
b第二种化合物，所述第二种化合物是减肥和/或减食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺剂、减食欲剂或NPY激动剂；和/或任选的药用载体、介质或稀释剂。
本发明的另一方面是一种药剂盒，它包含：
a在第一单位剂型中的一定量的本发明化合物、其溶剂合物或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；
b在第二单位剂型中的一定量的减肥和/或减食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺剂、减食欲剂或NPY激动剂以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；和
c含有所述第一种和第二种剂型的容器(means)，其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
在上文的联合方法、联合组合物和联合药剂盒中，优选的减肥和/或减食欲剂(单独或以其任何组合使用)包括：苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、缩胆囊素-A(下文称为CCK-A)激动剂、单胺重吸收抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经剂、5-羟色胺剂(例如右旋酚氟拉明或酚氟拉明)、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、刺激黑素细胞激素受体激动剂或模拟物(mimetic)、刺激黑素细胞激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、OB蛋白(下文称为“来普汀(leptin)”)、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂或GI脂酶抑制剂或减弱剂(例如奥利司他)。其它减食欲剂包括蛙皮素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、尿皮质醇结合蛋白拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂例如Exendin和纤毛神经营养因子例如Axokine。
本发明的另一方面是治疗糖尿病的方法，它包括将以下化合物给予患者(例如女人或男人)
a一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是本发明的化合物、其溶剂合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐；和
b一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
本发明还涉及一种药物联合组合物，其包含：治疗有效量的组合物，该组合物包含第一种化合物，所述第一种化合物是本发明的化合物、其溶剂合物或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐；第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和任选药用载体、介质或稀释剂。
本发明的另一方面是一种药剂盒，其包含：
a在第一单位剂型中的一定量的本发明化合物、其溶剂合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；
b在第二单位剂型中的一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；和
c容纳所述第一种和第二种剂型的容器，其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
对于不止一种活性剂的联合疗法，在活性剂是分开的剂量制剂时，活性剂可分开或同时给药。此外，一种药物可在其它药物给药之前、同时或之后给予。
由本发明描述的化合物制备药用组合物时，可用固体或液体惰性、药学上可接受的载体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含从约5至约70％活性成分。本领域已知合适的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先熔化低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌使活性成分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾注入合适大小的模具内，任其冷却而凝固。
液体形式制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂。可指出水或水-丙二醇溶液作为胃肠外注射剂的实例。
液体形式制剂也可包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉剂形式的固体，其可与药学上可接受的载体结合，例如惰性压缩气体。
还包括预期在临用前转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮剂和乳剂。
本发明的化合物还可透皮释放。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包含在本领域常规用于这种目的的基质或贮库型的透皮贴剂内。
优选化合物经口服给药。
优选地，药用制剂采用单位剂型。在这样的形式中，制剂被分成包含适当量例如有效量的活性成分的单位剂量，以达到所需目的。
使用本发明的式I化合物或它们的药用组合物的剂量方案根据多种因素选择，包括患者的体型、种族、年龄、体重、性别和疾病；待治疗疾病的严重度；给药途径；患者的肾和肝功能；和使用的具体化合物。普通临床医生或兽医都很容易确定和开出预防、对抗、阻止或逆转疾病发展需要的有效量的药物处方。获得产生效应且无毒性范围内的药物浓度的最佳精确度需要根据靶部位对药物的利用度的动力学的给药方案。这涉及考虑药物的分布、平衡和排除。优选地，用于本发明方法的结构式I化合物的剂量范围从0.01至1000mg每成人每天。最优选地，剂量范围从0.1至500mg/天。对于口服给药，片剂形式提供的组合物优选包含0.01至1000毫克活性成分，特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分作为调节将待治疗的患者症状的剂量。通常提供的有效量药物的剂量水平从约0.01mg/kg至500mg/kg体重。更优选的范围是从约0.01mg/kg至150mg/kg体重每天或最优选是0.01mg/kg至10mg/kg。
有利的是，本发明的活性成分可以每天一次给药，或每天总剂量可分为每天2、3或4次给药。
可与载体材料混合产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗宿主和具体的给药方式而变化。
然而，应该理解，任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药此时、给药途径、排泄率、联合用药和接受治疗的具体疾病的严重度。
以下溶剂和试剂可通过它们在括号内的缩写表示：
三乙胺：TEA
间甲基苯硼酸：ArB(OH)2
四氢呋喃：THF
盐酸甲氧基胺：MeONH2 HCl
碘甲烷：Mel
三苯膦：PPh3
N，N-二甲基甲酰胺：DMF
二甲亚砜：DMSO
硫羰基二咪唑：TCDI
四氢呋喃：THF
对甲苯磺酸：p-TsOH或p-TSA
质谱：MS
核磁共振分光检定法：NMR
室温(环境)约25℃(rt)。
这些脒的合成途径在方案1说明。在方法A中，4-氟-2-氯苯甲醛(或其它氟-取代的苯甲醛)可与亲核胺(例如N-Boc-哌嗪)反应以产生亲核的芳族取代产物，其中氟被置换。在方法B中，醛接着与稳定的Wittig剂(氯化氰甲基三苯)和碱反应，以得到E和Z烯烃产物的混合物。在方法C中，通过适当取代的苯胺的三甲基铝酸盐与来自前一反应的腈反应形成脒。在方法D中Boc基脱保护产生相应的游离哌嗪。通过还原胺化作用(方法E)、酰化作用(方法F)或磺酰化作用(方法G)实现该哌嗪的取代。或者，在方法A中可用更高度取代的哌嗪。
方案1
Figure A20048004193900421
对于结构II的脒，可用与方案1所示类似的化学作用。钯介导的胺化作用(方案2，方法H)可用作亲核的芳族取代的备选方法(方法A)。
方案2
                       方法H
III型脒的合成途径在方案3中说明。在方法I中，4-溴苯甲醛可作为其缩二甲醇，用制备的相应的Grignard试剂保护。Grignard试剂与醛的浓缩作用产生苄醇。在方法J中完成两步自由基脱氧作用。脱保护和同系化反应方案的继续(方法B)以及脒的形成(方法C)完成该合成。或者，可如方案4显示(方法K)，由R8-Griganard试剂和单保护的萜苯二醛(terphthalaldehyde)制备醇中间物。
方案3
Figure A20048004193900431
方案4
代表性实验过程：
方法A：2-氯-4-(N-t-Boc-哌嗪基)苯甲醛：将11.7g(31.5mmol)N-Boc哌嗪加入75mL干燥N，N-二甲基乙酰胺中的5.00g(31.5mmol)2-氯-4-氟苯甲醛内。在氮气下将反应物加热至140℃3小时，然后在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并在水和乙酸乙酯之间分配混合物。有机层用盐水冲洗，经MgSO4干燥并浓缩得到橙色固体(14.64g)。粗制物质经SiO2层析，用在己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱，得到8.94g(87％)需要的乙醛，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ：10.30(2，1H)，7.82(d，J＝10Hz 1H)，67.77-6.79(m，2H)，3.59(t，J＝5Hz，4H)，3.39(t，J＝5Hz，4H)，1.50(s，9H)
方法B：2-[2-氯-4-(N-Boc-哌嗪-1-基)苯基]丙烯腈：将36.0ML的1N六甲基二硅氮胺(disilazide)加入冷却至-78℃的160mL干燥四氢呋喃中的12.09g(35.75mmol)氯化氰甲基三苯中。搅拌反应物1小时，接着滴加150mL干燥四氢呋喃中的8.94g(27.5mmol)2-氯-4-(N-t-Boc-哌嗪基)苯甲醛。加热反应物至0℃，然后用水猝灭并用二氯甲烷提取。有机层用MgSO4干燥，并浓缩得到橙色固体(23.4g)。粗制物质经SiO2层析，用在己烷中的10-15％乙酸乙酯洗脱，得到4.13g(43％)需要的醛，为浅黄色固体。
1HNMR(DMSO-dg)δ：8/16(d，J＝9Hz，1H)，7.45(d，J＝12Hz，1H)，6.88(d，J＝3Hz，1H)，6.82(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.35(d，J＝12Hz，1H)，3.58(t，J＝5Hz，4H)，3.29(t，J＝5Hz，4H)，1.49(s，9H)
方法C：(E)-N-(4-氯苯基)-3-[2-氯-4-(N’-Boc-哌嗪-1-基]-2-丙烯亚氨酰胺(propenimidamide)：在氮气下，将50mL干燥甲苯中的3.28g(26mmol)4-氯苯胺加入75ML干燥甲苯中的12.85mL(26mmol)三甲基铝中。搅拌混合物45分钟，然后加入50mL干燥甲苯中的4.13g(11.8mmol)2-[2-氯-4-(N-Boc-哌嗪-1-基)苯基]丙烯腈中。加热反应物至80℃过夜。使反应物冷却至室温并用NaSO4·(H2O)10猝灭。当气体的产生停止时，过滤反应物并在真空中浓缩得到7.26g橙色油。粗制物质经SiO2层析2次，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到3.47g(62％)需要的脒，为黄色泡沫状固体。Mp＝138-140℃。
方法D：(E)-N-(4-氯苯基)-3-[2-氯-4(哌嗪-1-基)苯基]-2-丙烯亚氨酰胺：将二氯甲烷中的5mL 30％三氟乙酸加入20mL二氯甲烷中的1.00g(2.1mmol)(E)-N-(4-氯苯基)-3-[2-氯-4-(N’-Boc-哌嗪-1-基)苯基]2-丙烯亚氨酰胺中。搅拌混合物～1小时。使反应物在水和二氯甲烷之间分配。二氯甲烷层用1N NaOH碱化。水层用二氯甲烷提取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥且在真空中浓缩得到0.76g(79％)所需的黄色泡沫状固体产物。EI MS m/z＝375(M+1)+，mp＝175℃(d)。
方法E、F、G：可通过标准还原性烷基化、酰化或磺酰化化学作用使末端哌嗪氮官能化。
方案5
方法A：在微波(45W，5min)下，将密封管中的0.075g(0.22mmol)3-(4-溴-苯基)-N-(4-氯-苯基)-丙烯脒、0.042g(0.26mmol)5-吲哚硼酸和0.013g(0.011mmol)Pd(PPh3)4在3mL DME/水/乙醇(4/2/1)中的混合物加热。反应物用10mL饱和NaHCO3稀释，并用3份10mL的乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用10mL盐水冲洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，用60％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH溶液洗脱，得到0.036g N-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙烯脒。
方法M：在0℃，将0.011g(0.28mmol)60％NaH加入0.10g(0.27mmol)N-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙烯脒的3mL DMF的搅拌溶液中。1小时后，加入0.018mL(0.28mmol)碘甲烷，加热反应物至室温过夜并用10mL饱和NaHCO3猝灭。用3份10mL的二氯甲烷提取。合并的有机提取物用10mL盐水冲洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过层析，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到0.028g N-(4-氯-苯基)-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基]丙烯脒。
方案6：
Figure A20048004193900461
方法N：在0℃，将二氯甲烷中的1.5mL BBr3(1M，1.5mmol)加入0.104g(0.33mmol)N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-萘-2-甲脒的5mL二氯甲烷中的悬浮液中。加热至室温过夜，倾入125mL饱和NaHCO3中并用3份50mL的乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用125mL盐水冲洗，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，用50％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH洗脱，得到0.014g N-(4-氯-苯基)-6-羟基-萘-2-甲脒。
方案7：
Figure A20048004193900462
方法O：在微波(100W，5min)下，加热3.5mL DMF中的0.10g(0.33mmol)N-(4-氯-苯基)-8-羟基-喹啉-2-甲脒、0.137g(1mmol)K2CO3和0.021g(0.33mmol)碘甲烷的混合物。用20mL NaHCO3稀释，用3份10mL的乙醚提取。合并的有机提取物用10mL盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到0.047g N-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-喹啉-2-甲脒。
方案8：
Figure A20048004193900471
在微波(100W，5min)下，加热3mL甲醇中的0.04g(0.11mmol)3-(4’-乙酰基-联苯-4-基)-N-(4-氯-苯基)-丙烯脒、0.028g(0.33mmol)盐酸甲氧基胺和0.027g(0.33mmol)乙酸钠的混合物。用20mL NaHCO3稀释，用2份10mL的乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用10mL盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，用70％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH溶液洗脱，得到0.004g N-(4-氯-苯基)-3-[4’-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-联苯-4-基]-丙烯脒。
方案9：
Figure A20048004193900472
方法Q：将3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯脒(2.4eq)和0.2mL二异丙基乙胺加入5mL DMF中预溶胀的碳酸对硝基苯酯树脂(550mg，0.64mmol/g，1eq)中。振荡混合物过夜，随后树脂用二氯甲烷、甲醇和THF冲洗并在真空中干燥得到树脂-1。
方法R：将间甲苯基硼酸(5eq)、无水乙酸铜(2.5eq)和三乙胺(0.5ml)加入2mL无水二氯甲烷中预溶胀的树脂-1(200mg，1eq)中。振荡反应混合物过夜，随后用二氯甲烷、甲醇和THF冲洗树脂。然后用40％二氯甲烷中的TFA处理树脂30分钟，接着过滤并用二氯甲烷冲洗。合并的有机溶液被蒸发，残留物经过硅胶TLC板提纯，得到需要的N-芳基脒17。C17H18N2O的MW计算值＝266.3，实测值m/z＝267.1。
产物的合成方法及分析表：
Figure A20048004193900481
Figure A20048004193900501
Figure A20048004193900521
Figure A20048004193900531
Figure A20048004193900561
Figure A20048004193900611
Figure A20048004193900621
本发明的化合物表现出D1受体拮抗活性，该活性与治疗CNS障碍例如OCD、拔毛癖、代谢障碍例如肥胖症、进食障碍例如饮食过多和糖尿病的药用活性相关。这种功效通过以下试验的活性证明。
试验
生物活性：本公开化合物的生物学特征是它们能够取代人多巴胺D1受体的已知D1样选择性配体([3H]SCH 23390)以及人多巴胺D2和D4受体的已知D2样选择性配体([3H]甲基螺环哌啶酮)。通过比较D1 Ki’s与D2、D4和D5Ki’s证明了相对于其它受体的选择性。
用放射配体结合竞争试验确定化合物在人多巴胺受体的亲合力值(Ki)。使表达D1(Ltk-细胞)、D2(长变异体，Ltk-细胞)、D4(CHO细胞)和D5(GH4Cl细胞)受体的细胞溶解于低渗缓冲液用于膜制剂。将膜与不同浓度测试化合物及1nM[3H]SCH 23390(D1和D5)和0.2nM[3H]甲基螺环哌啶酮一起培养，以进行(D2和D4)试验。对D1和D5来说，非特异性结合定义为在10微摩尔SCH 23390存在下的结合，而对D2和D4来说，非特异性结合定义为在10微摩尔布他拉莫存在下的结合。培养至平衡(室温1小时)后，通过快速过滤从游离放射性配体分离出结合的放射性配体。通过液体闪烁计数将干燥滤器上的结合放射性定量。
本发明化合物的结合试验结果显示Ki(D1)值为0.9至10000nM和Ki(D2)值为45至＞50000nM。
通过将D2、D4或D5受体的Ki除以D1受体的Ki确定选择性。
Ki(D1)值小于10000nM但大于50nM的化合物指定为下表中的D组化合物。
Ki(D1)值小于50nM但大于10nM的化合物指定为下表中的C组化合物。
Ki(D1)值小于10nM且选择性值大于100的化合物指定为下表中的B组化合物。
优选的本发明化合物具有小于5nM的Ki(D1)值且选择性值大于500，由下表中的字母A表示。
要求的化合物的优选实施方案是Ki(D1)值为0.9且D2∶D1比值为1258.5的实例42。
虽然已结合上文提出的具体实施方案描述了本发明，但其许多替代、修饰及其它变化对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。所有这样的替代、修饰及变化均打算包括在本发明的精神和范围内。
Figure A20048004193900671
Figure A20048004193900681
Figure A20048004193900721
Figure A20048004193900731
Figure A20048004193900741
Figure A20048004193900791
Figure A20048004193900801
Figure A20048004193900821

Claims (40)

1.一种具有结构式I的化合物
Figure A2004800419390002C1
            式I
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
A是任选被1至4个可以相同或不同的部分取代的亚芳基或杂亚芳基，每个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m是0或1；
p是1至4；
R1是独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5个部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
R2是独立选自氢、卤素、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、酰基、烷基、R8-取代的烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基，
的1至5个部分，
其中n是1至3，或两个相邻的R2部分可连接形成
Figure A2004800419390003C2
其中对于R2的每个所述杂芳烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基可任选被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、亚烷基、芳烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(R4)＝NOR11、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R3是氢、烷基、-C(O)R11、SO2R11、-C(O)烷氧基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基或芳烷基，其中对于R3的每个所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基或芳烷基可任选被1至4个可以相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4是氢或烷基；
R5是氢、烷基或芳基，其中对于R5的每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；
R6是氢、烷基或芳基，其中对于R6的每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCF3、芳烷基和杂芳烷基，其中对于R7的每个所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8是烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、
Figure A2004800419390004C1
R9是氢、烷基、-C(O)R11、-SO2R11、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基，其中对于R9的每个所述芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或芳烷基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；
R10是氢、烷基或芳基，其中对于R10的每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；且
R11是烷基或芳基，其中对于R11的每个所述烷基或芳基可未被取代或被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN、-NO2、卤素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基。
3.权利要求1的化合物，其中m是1。
4.权利要求1的化合物，其中m是0。
5.权利要求1的化合物，其中R1是1至5个独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
6.权利要求1的化合物，其中R2独立选自卤素、烷基、R8-取代的烷基、芳基、杂芳基，
7.权利要求6的化合物，其中
R3是氢或烷基；且
R5是氢或烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R3是甲基或氢；且R5是甲基或氢。
9.权利要求1的化合物，其中A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基；且
m是0或1。
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式
Figure A2004800419390006C1
其中
R1是1至5个独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
且R9、R10和R11如上文定义。
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式
其中
R1是1至5个独立选自氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的部分，或两个相邻的R1部分可连接形成
Figure A2004800419390006C4
R2是1至5个独立选自以下的部分：氢、卤素、羟基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、烷基、R8-取代的烷基、芳基、杂芳基、
Figure A2004800419390007C1
其中对于R2的每个所述烷基、芳基或杂芳基可任选被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
p是1至4；
R3是氢或烷基；
R4是氢或烷基；
R5是氢或烷基；
R6是氢、烷基或芳基；
R7如上文定义；且
R11是烷基或芳基。
12.权利要求1的化合物，其中
m是1；
A是芳基或杂芳基；
R1是卤素；
R2是1或2个独立选自以下的部分：卤素、-NR3R4、芳基、R8-取代的烷基、杂芳基、
Figure A2004800419390007C2
其中对于R2的所述芳基或杂芳基可任选被1至4个可以相同或不同的部分取代，每部分独立选自-CN和-C(O)H；
R3是氢或烷基；
R4是氢或烷基；且
R5是氢或烷基。
13.权利要求12的化合物，其中
A是苯基；
R1是氯；
R2是1或2个选自以下的部分：吲哚基、苯基、R8-取代的甲基、氟、N(乙基)2、
Figure A2004800419390008C1
R3是氢或甲基；且
R5是氢或甲基。
14.权利要求13的化合物，其中所述R1处于母体部分的对位。
15.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，它选自
Figure A2004800419390008C2
Figure A2004800419390009C1
16.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，它选自
Figure A2004800419390011C1
17.一种治疗代谢障碍、进食障碍或糖尿病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
18.一种治疗代谢障碍、进食障碍或糖尿病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求15的化合物。
19.权利要求17的方法，其中所述进食障碍是饮食过多。
20.权利要求17的方法，其中所述代谢障碍是肥胖症。
21.权利要求18的方法，其中所述进食障碍是饮食过多。
22.权利要求18的方法，其中所述代谢障碍是肥胖症。
23.一种治疗与肥胖症有关的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.权利要求23的方法，其中所述与肥胖症有关的疾病是II型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症或高血压中的至少一种。
25.一种治疗与肥胖症有关的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求15的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
26.权利要求25的方法，其中所述与肥胖症有关的疾病是II型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症或高血压中的至少一种。
27.一种治疗患有选自以下疾病的病人的方法：强迫性障碍、躯体病样精神障碍、解体性障碍、进食障碍、冲动控制障碍、拔毛癖和孤独症，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述进食障碍选自神经性厌食症、贪食症和贪饮症。
29.权利要求27的方法，其中所述疾病为选自病理性赌博、强迫购买和性强迫的冲动控制障碍。
30.一种治疗患有选自以下疾病的病人的方法：强迫性障碍、躯体病样精神障碍、解体性障碍、进食障碍、冲动控制障碍、拔毛癖和孤独症，所述方法包括给予有效量的权利要求15的化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述进食障碍选自神经性厌食症、贪食症和贪饮症。
32.权利要求30的方法，其中所述疾病为选自病理性赌博、强迫购买和性强迫的冲动控制障碍。
33.一种治疗进食障碍的方法，它包括给予需要这样治疗的患者
一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
以及
第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺剂、减食欲剂和NPY激动剂的减肥药和/或减食欲剂；
其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
34.一种药用组合物，它包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺剂、减食欲剂和NPY激动剂的减肥药和/或减食欲剂；和
药学上可接受的载体。
35.一种药用组合物，它包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二种化合物，所述第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和
药学上可接受的载体。
36.一种药用组合物，它包含与至少一种药学上可接受的载体混合的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
37.一种药用组合物，它包含与至少一种药学上可接受的载体混合的治疗有效量的至少一种权利要求15的化合物。
38.一种制备药用组合物的方法，它包括使至少一种权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
39.一种制备药用组合物的方法，它包括使至少一种权利要求15的化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物对人D1(h D1)受体的结合亲合力(Ki)大于所述化合物对人D5(h D5)受体的结合亲合力(Ki)，以致[h D5 Ki]/[h D1 Ki]大于100。
CNA2004800419397A 2003-12-23 2004-12-21 作为选择性d1多巴胺受体拮抗剂用于治疗肥胖和cns障碍的取代的n－芳基脒 Pending CN1918114A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53224103P 2003-12-23 2003-12-23
US60/532,241 2003-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1918114A true CN1918114A (zh) 2007-02-21

Family

ID=34738772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800419397A Pending CN1918114A (zh) 2003-12-23 2004-12-21 作为选择性d1多巴胺受体拮抗剂用于治疗肥胖和cns障碍的取代的n－芳基脒

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7423149B2 (zh)
EP (1) EP1706375A2 (zh)
JP (1) JP2007516290A (zh)
CN (1) CN1918114A (zh)
CA (1) CA2550679A1 (zh)
WO (1) WO2005063697A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233744A (zh) * 2020-02-26 2020-06-05 陕西科技大学 （e）1-氰基-1-取代-2-（9-烷基-咔唑-3-）基-乙烯及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100105682A1 (en) * 2006-10-13 2010-04-29 Hassan Pajouhesh Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
CN110437106B (zh) * 2019-06-27 2021-09-07 广东药科大学 芳基脒类化合物及其合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3106150A1 (de) * 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
WO1995008533A1 (fr) * 1993-09-21 1995-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
EP1028948B1 (en) * 1997-11-07 2003-01-29 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
GB0015488D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2003082877A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eli Lilly And Company Piperazine substituted aryl benzodiazepines and their use as dopamine receptor antagonists for the treatment of psychotic disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233744A (zh) * 2020-02-26 2020-06-05 陕西科技大学 （e）1-氰基-1-取代-2-（9-烷基-咔唑-3-）基-乙烯及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1706375A2 (en) 2006-10-04
US7423149B2 (en) 2008-09-09
CA2550679A1 (en) 2005-07-14
JP2007516290A (ja) 2007-06-21
US20050137210A1 (en) 2005-06-23
WO2005063697A3 (en) 2005-12-22
WO2005063697A2 (en) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1165308C (zh) 用于减少呼吸抑制和缓减μ阿片样化合物的副作用的组合物和方法
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1109022C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物以及应用
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN1173132A (zh) 二氢嘧啶类化合物及其用途
CN101076524A (zh) 作为选择性黑色素浓集激素受体拮抗剂的治疗肥胖和相关病症的双环化合物
CN1990471A (zh) Mch拮抗剂及其在治疗肥胖症方面的用途
CN1500081A (zh) 乙内酰硫脲及其在治疗糖尿病方面的用途
CN1741999A (zh) 用作GSK－3β抑制剂的哒嗪酮衍生物
CN101080226A (zh) 酰氨基化合物及它们作为药物的用途
CN1950348A (zh) 治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物
CN1360583A (zh) 新型化合物,它们的用途和制备方法
CN1871008A (zh) 用于治疗神经病变性疼痛的三唑并－哒嗪化合物和它们的衍生物
CN1298391A (zh) 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体
CN100340562C (zh) 杂环稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物
CN1852712A (zh) 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂
CN1845915A (zh) 作为亲代谢谷氨酸受体－5的调节剂的联吡啶胺和醚类化合物
CN1596258A (zh) 腺A2α受体拮抗剂
CN1701068A (zh) 新颖的化合物和它们的用途
CN1784408A (zh) 8－取代的－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1871242A (zh) 作为mch r1拮抗剂用于治疗肥胖症、糖尿病、抑郁症和焦虑的3－(4－(氨基苯基)噻吩并嘧啶－4－酮衍生物
CN1678608A (zh) 新的神经肽yy5受体拮抗剂
CN101035533A (zh) 抗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20070221