CN110713443B - 制备丙二腈肟醚类化合物的方法及中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备丙二腈肟醚类化合物的方法及中间体化合物。丙二腈肟醚类化合物具有式(Ⅶ)所示结构，W选自芳基或杂芳基；该制备方法包括：在第一溶剂和催化剂的作用下，使第一原料和第二原料进行反应，得到中间体化合物，第一原料具有式(Ⅳ)所示结构，第二原料具有式(Ⅴ)所示结构；在第二溶剂的作用下，使式(Ⅵ)所示中间体化合物与脱水剂进行脱水反应，得到丙二腈肟醚类化合物。中间体的制备过程以较为廉价的氰乙酰胺为原料，反应条件温和，中间体化合物的收率高，工艺成本低。且仅通过一步脱水反应即可获得所需的丙二腈肟醚类化合物。采用上述制备方法有利于提高丙二腈肟醚的收率，并降低工艺成本。

Description

制备丙二腈肟醚类化合物的方法及中间体化合物
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种制备丙二腈肟醚类化合物的方法及中间 体化合物。
背景技术
现有文献提供了一种对植物细菌病害和真菌病害具有良好防治效果的丙二腈肟醚类化合 物的合成方法，如下式：
Figure BDA0001730396420000011
其中：LG表示离去基团，选自卤素或其它常规的离核基团，例如三氟甲基、甲磺酸基或 甲苯磺酸基等；M表示阳离子，例如Na+、K+、CS +、Ag+或NH4 +等；W表示各种芳基或杂芳基；L表示各种链桥。
但是，采用现有方法制备通式I所示的丙二腈肟醚类化合物时，收率普遍低于60％，且制 备通式III所示化合物的原料丙二腈的价格较高，进而导致通式III所示化合物的成本也较高。 因此，如何开发出一种更适合工业化生产的合成方法是本领域技术人员亟需解决的难题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种制备丙二腈肟醚类化合物的方法及中间体化合物，以解 决采用现有方法制备丙二腈肟醚类化合物时存在产物收率低和制备成本高的问题。
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种丙二腈肟醚类化合物的制备方法，丙 二腈肟醚类化合物具有式(Ⅶ)所示结构，
Figure BDA0001730396420000012
W选自芳基或杂芳基；
该制备方法包括：在第一溶剂和催化剂的作用下，使第一原料和第二原料进行反应，得 到的中间体化合物，第一原料具有式(Ⅳ)所示结构，第二原料具有式(Ⅴ)所示结构，合 成路线如下：
Figure BDA0001730396420000021
其中，LG为离去基团；M选自一价阳离子；W选自芳基或杂芳基；
Figure BDA0001730396420000022
表示化学键，且表示双键的构型可以是顺式或反式；
在第二溶剂的作用下，使式(Ⅵ)所示的中间体化合物与脱水剂进行脱水反应，得到丙 二腈肟醚类化合物，合成路线如下：
Figure BDA0001730396420000023
为了实现上述目的，本发明的另一个方面提供了一种中间体化合物，中间体化合物具有 式(Ⅵ)所示的结构：
Figure BDA0001730396420000024
其中，W选自芳基或杂芳基，
Figure BDA0001730396420000025
表示化学键，且表示双键的构型可以是顺式或 反式。
应用本发明的技术方案，上述制备方法中，以价格低廉、易得的氰乙酰胺为原料制备具 有式(V)所示结构的第二原料。然后在催化剂和第一溶剂的作用下，使具有式(Ⅳ)所示结 构的第一原料和具有式(V)所示结构的第二原料制备式(Ⅵ)所示的中间体化合物。然后在 第二溶剂和脱水剂的作用下，使式(Ⅵ)所示的中间体化合物发生脱水，得到所需的丙二腈 肟醚类化合物。中间体的制备过程以较为廉价的氰乙酰胺为原料，整个过程的反应条件温和， 中间体化合物的收率高，且工艺成本低。中间体化合物的脱水过程简单、无需特别处理，且 仅通过一步反应即可获得所需的丙二腈肟醚类化合物。因而采用上述制备方法有利于提高丙 二腈肟醚的收率，并降低工艺成本。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。 下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，采用现有方法制备丙二腈肟醚类化合物时存在产物收率低和制 备成本高的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种丙二腈肟醚类化合物的制备方 法，丙二腈肟醚类化合物具有式(Ⅶ)所示结构，
Figure BDA0001730396420000031
W选自芳基或杂芳基；
该制备方法包括：
在第一溶剂和催化剂的作用下，使第一原料和第二原料进行反应，得到中间体化合物， 第一原料具有式(Ⅳ)所示结构，第二原料具有式(Ⅴ)所示结构，合成路线如下：
Figure BDA0001730396420000032
其中，LG为离去基团；M选自一价阳离子；W选自芳基或杂芳基；
Figure BDA0001730396420000033
表示化学键，且表示双键的构型可以是顺式或反式；
在第二溶剂的作用下，使式(Ⅵ)所示中间体化合物与脱水剂进行脱水反应，得到丙二 腈肟醚类化合物，合成路线如下：
Figure BDA0001730396420000034
上述制备方法中，以价格低廉、易得的氰乙酰胺为原料制备具有式(V)所示结构的第二 原料。然后在催化剂和第一溶剂的作用下，使具有式(Ⅳ)所示结构的第一原料和具有式(V) 所示结构的第二原料制备式(Ⅵ)所示的中间体化合物。然后在第二溶剂和脱水剂的作用下， 使式(Ⅵ)所示的中间体化合物发生脱水，得到所需的丙二腈肟醚类化合物。中间体的制备 过程以较为廉价的氰乙酰胺为原料，整个过程的反应条件温和，中间体化合物的收率高，且 工艺成本低。中间体化合物的脱水过程简单、无需特别处理，且仅通过一步反应即可获得所 需的丙二腈肟醚类化合物。因而采用上述制备方法有利于提高丙二腈肟醚的收率，并降低工 艺成本。
上述丙二腈肟醚类化合物是一种对植物细菌病害和真菌病害具有良好防治效果化合物， 因而上述制备方法为其进行产业化开发提供了一种新的和有效途径。
在一种优选的实施方式中，W选自芳基或杂芳基，但W不选自未取代的苯基。为了进一 步提高上述中间体化合物的脱水性能，并降低其合成难度，可以对式(Ⅵ)所示的结构中的 取代基进行进一步优选。在一种优选的实施方式中，W包括但不限于W1～W84中的任意一种， 结构见表1。
表1
Figure RE-GDA0001822916680000041
Figure RE-GDA0001822916680000051
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地包括但不限于氢、卤素、氰基、 硝基、-SF5、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、C1～C8的烷氧基C1～C8的烷基、-OR3、 -C(＝O)OR3、-N(R4)S(＝O)2R5、-S(＝O)2NR3R5、-N(R4)C(＝O)OR3、-CR4＝NOR3、-CH2ON＝C(CN)2、 -C(＝O)SR3、-C(＝S)OR3、-C(＝S)SR3、-CR4＝NR5、-CR4＝N-NR3R5、-OSiR4R5R6、-OC(＝O)R4、 -OC(＝O)OR3、-OC(＝O)NR3R4、-OC(＝S)NR3R4、-NR3R4、-N(R4)C(＝O)NR3R5、-N(R4)C(＝S)NR3R5、 -N＝CR4R5、-N＝C-NR3R4、-N(R4)C(＝NR5)NR3R6、-N(R4)OR3、-N(R4)NR3R5、-N＝NR4、 -N(R4)S(＝O)R5、-N(R4)S(＝O)2OR3、-N(R4)S(＝O)OR3、-N(R4)S(＝O)NR3R5、-N(R4)S(＝O)2NR3R5、 NR4C(＝O)R5、-SR3、-S(＝O)2R4、-S(＝O)R4、-S(＝O)OR3、-S(＝O)NR3R4、-S(＝O)2OR3、-S(＝O)NR3R4、-SiR3R4R5、基团G1或被取代基J1任意取代的基团G1，基团G1包括但不限于苯基、吡啶基、 吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，取代基J1包括但不限于卤素、氰基、硝基、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C1～C8的烷氧基、C1～C8的卤代烷氧基、C1～C8的烷硫基或C1～ C8的卤代烷硫基；
Z包括但不限于氢、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、芳基、芳基取代的C1～C8烷基、 C1～C8烷氧基取代的C1～C8烷基、-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3；
K包括但不限于氧、硫、NR3、N-OR4或N-NR3R4；
R3包括但不限于氢、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C8的烷氧基羰基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、基团 G2或被取代基J2任意取代的基团G2，基团G2包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、 异噻唑基或噻二唑基，取代基J2包括但不限于卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-CONH2、 -COOH、-CHO、C1～C4的烷基、C1～C4的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C3的烷氧基、 C1～C3的卤代烷氧基、C1～C3的烷硫基、C1～C3的卤代烷硫基、C1～C3烷基取代的氨基、C1～ C3的二烷基取代的氨基、C3～C6环烷基取代的氨基、C1～C3的烷氧基羰基、C1～C3烷基磺酰 基、C1～C3的烷基取代的氨基羰基或C1～C3烷基取代的氨基磺酰基；
R4、R5、R6各自独立地包括但不限于氢、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C8的烷氧基、C1～C8的卤代烷氧基、C1～C8的烷氧基羰基、C2～C8烯基、C2～ C8卤代烯基、C2～C8炔基、C2～C8卤代炔基、基团G3或被取代基J3任意取代的基团G3，基 团G3包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，取代基J3包括但 不限于卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-CONH2、-COOH、-CHO、C1～C4烷基、C1～ C4卤代烷基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、C1～C3烷硫基、C1～C3卤代烷硫基、C1～C3烷基氨基、C1～C3二烷基氨基、C3～C6环烷基氨基、C1～C3烷氧基羰基、 C1～C3烷基磺酰基、C1～C3烷基氨基羰基或C1～C3烷基氨基磺酰基；
Q包括但不限于基团G4或被取代基J4任意取代的基团G4，基团G4包括但不限于苯基、 吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，取代基J4包括但不限于卤素、氰基、硝基、 羟基、巯基、氨基、-CONH2、-COOH、-CHO、C1～C4的烷基、C1～C4的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、C1～C3的烷硫基、C1～C3的卤代烷硫基、 C1～C3的烷基氨基、C1～C3的二烷基氨基、C3～C6的环烷基氨基、C1～C3的烷氧基羰基、C1～ C3的烷基磺酰基、C1～C3的烷基氨基羰基或C1～C3的烷基氨基磺酰基；
T包括但不限于氰基、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、基团G5或被取代基J5任意取 代的基团G5，基团G5包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基， 取代基J5包括但不限于卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-CONH2、-COOH、-CHO、 C1～C4的烷基、C1～C4的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧 基、C1～C3的烷硫基、C1～C3的卤代烷硫基、C1～C3的烷基氨基、C1～C3的二烷基氨基、C3～ C6的环烷基氨基、C1～C3的烷氧基羰基、C1～C3的烷基磺酰基、C1～C3的烷基氨基羰基或C1～ C3的烷基氨基磺酰基，但W不选自未取代的苯基。
在一种优选的实施方式中，W包括但不限于W1、W2、W3、W4、W12、W16、W18、W21、 W48、W58、W59、W67、W68、W69、W70、W71、W72、W74、W79、W80、W81、W82或W83；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地包括但不限于氢、氟、氯、溴、氰基、 硝基、甲基、乙基、异丙基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基、-OR3、-C(＝O)OR3、 -N(R4)S(＝O)2R5、-S(＝O)2NR3R4、-N(R4)C(＝O)OR3、-CR4＝NOR3、-CH2ON＝C(CN)2、NR4C(＝O)R5、 基团G1或被取代基J1任意取代的基团G1，基团G1包括但不限于苯基或吡啶基，取代基J1为 卤素、氰基、硝基、三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基、甲氧基、三氟甲氧基；
Z包括但不限于氢、甲基或苯甲基；
K为氧；
R3包括但不限于氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基、甲氧基羰基、基团G2或被取代基J2任意取代的基团G2，基团G2包括但 不限于苯基和吡啶基，其中，取代基J2为卤素、氰基、硝基或三氟甲基；
R4和R5各自独立地包括但不限于氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、基团G3或被取代基 J3任意取代的基团G3，基团G3包括但不限于苯基和吡啶基，取代基J3为卤素、氰基、硝基、 甲基、乙基、丙基、氯甲基、溴甲基、三氟甲基、七氟异丙基、甲氧基或三氟甲氧基；
Q包括但不限于Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9、Q10、苯基、吡啶基或被取代基 J4任意取代的基团G4，基团G4包括但不限于苯基或吡啶基，取代基J4为卤素、氰基、硝基、 羟基、巯基、氨基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基，其中Q1～Q10的结构见表2。
表2
Figure BDA0001730396420000081
T包括但不限于氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、三氟乙基、二氟乙基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、基团G5或被取代基J5任意取代的基团G5，基团G5包括但不限于苯基和吡啶基，其中，取代基J5为卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异 丙基、氯甲基、溴甲基、三氟甲基、七氟异丙基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷 基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、三 氟乙硫基。
进一步地优选地，W包括但不限于W1、W2、W3、W4、W16、W18、W59或W69。
在一种优选的实施方式中，脱水反应过程中，中间体化合物与脱水剂的摩尔数比为1:1～ 20。中间体化合物与脱水剂的摩尔数比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有 利于进一步提高式(Ⅵ)所示中间体化合物的脱水效率。
在一种优选的实施方式中，脱水剂包括但不限于乙酸酐、碳酸三氯甲基酯(三光气)、氯 化亚砜、三氯氧磷和五氧化二磷组成的组中的一种或多种。脱水剂的种类包括但不限于上述 几种，而选用上述几种有利于进一步提高式(Ⅵ)所示中间体化合物的脱水效率。优选为氯 化亚砜和/或三氯氧磷。
上述第二溶剂可以采用本领域常用的有机溶剂。第二溶剂包括但不限于卤代烷烃类有机 物(优选为三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷)、芳烃有机物(优选为苯、甲苯或氯苯)、腈类 有机物(优选为乙腈、丙腈或丁腈)和DMF组成的组中的一种或多种。更优选地，第二溶剂 选自三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯或DMF。
在一种优选的实施方式中，脱水反应的反应温度为0～150℃，反应时间为0.5～48h；优 选地，反应温度为20～80℃。脱水反应的反应温度和反应时间包括但不限于上述范围，而将 其限定在上述范围内有利于进一步提高丙二腈肟醚类化合物的产率。
为了进一步提高上述中间体化合物的收率，可以对基团M和基团W进行优选。
在一种优选的实施方式中，LG为卤素，优选为Cl或Br。
在一种优选的实施方式中，M包括但不限于Na+、K+、CS +、Ag+或NH4，优选为Na+或 K+。
在一种优选的实施方式中，中间体化合物的制备过程中，第一原料、第二原料及催化剂 的摩尔数之比为1:1～5:0.05～0.5。第一原料、第二原料及催化剂的摩尔数之比包括但不限于 上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高中间体化合物的产率。
在一种优选的实施方式中，催化剂包括但不限于NaI、KI、四丁基溴化铵和三乙基苄基氯 化铵组成的组中的一种或多种。催化剂的种类包括但不限于上述几种，而采用上述几种有利 于进一步提高第一原料和第二原料的反应速率，从而有利于缩短反应周期。
上述制备方法中，第一溶剂可以采用本领域常用的有机溶剂。第一溶剂包括但不限于腈 类有机物(优选为乙腈、丙腈或丁腈)、酮类有机物(优选为丙酮、丁酮、戊酮或己酮)、DMF、 DMSO、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基-2-吡咯烷酮组成的组中的一种或多种。更优选地， 第一溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、DMF和DMSO组成的组中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，中间体化合物的制备过程的反应温度为0～150℃，反应时间为 0.5～48h。中间体化合物的制备过程的反应温度和反应时间包括但不限于上述范围，而将其限 定在上述范围内有利于进一步提高中间体化合物的产率。优选地，反应温度为20～80℃。
本申请另一方面还提供了一种制备(Ⅶ)所示的丙二腈肟醚类化合物的中间体化合物， 中间体化合物具有式(Ⅵ)所示的结构：
Figure BDA0001730396420000091
其中，W包括但不限于芳基或杂芳基。
采用具有式(Ⅵ)所示的中间体化合物仅需通过简单的脱水过程即可获得所需的丙二腈 肟醚类化合物。上述整个过程无需特别处理，且只需一步反应即可完成制备过程，因而采用 上述中间体化合物制备丙二腈肟醚类化合物不仅有利于提高丙二腈肟醚类化合物的收率，还 有利于降低工艺成本。
需要说明的是，式(Ⅵ)中用
Figure BDA0001730396420000092
表示的化学键是指双键的构型可以是顺式或反 式。因而上述中间体化合物可以是具有顺式结构的化合物、或者反式构型的化合物、或者二 者的混合物。本申请中涉及到用波浪线表示的化学键均具有相同含义。
在一种优选的实施方式中，W选自芳基或杂芳基，但W不选自以下基团：未取代的苯基、 4-溴苯基、4-甲氧苯基、2-氰基苯基、3-氟苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-苯甲酰苯基、3- 苯氧基苯基和2-(1,3-二甲氧基-3-氧代-丙烯-2-基)苯基或苯并[1,2,3]噻二唑-7-基。
其中，4-溴苯基、4-甲氧苯基、2-氰基苯基、3-氟苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-苯甲 酰苯基、3-苯氧基苯基和2-(1,3-二甲氧基-3-氧代-丙烯-2-基)苯基或苯并[1,2,3]噻二唑-7-基的结 构见表3。
表3
Figure BDA0001730396420000101
由于碳氮双键引起几何异构，中间体化合物还包含中间体化合物的Z型、E型异构体及 其混合体。
为了进一步提高上述中间体化合物的脱水性能，并降低其合成难度，可以对式(Ⅵ)所 示的结构中的取代基进行进一步优选。在一种优选的实施方式中，W包括但不限于W1～W84 中的任意一种，结构见表2，其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地包括 但不限于氢、卤素、氰基、硝基、-SF5、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷 基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、C1～C8的烷氧 基C1～C8的烷基、-OR3、-C(＝O)OR3、-N(R4)S(＝O)2R5、-S(＝O)2NR3R5、-N(R4)C(＝O)OR3、 -CR4＝NOR3、-CH2ON＝C(CN)2、-C(＝O)SR3、-C(＝S)OR3、-C(＝S)SR3、-CR4＝NR5、-CR4＝N-NR3R5、 -OSiR4R5R6、-OC(＝O)R4、-OC(＝O)OR3、-OC(＝O)NR3R4、-OC(＝S)NR3R4、-NR3R4、 -N(R4)C(＝O)NR3R5、-N(R4)C(＝S)NR3R5、-N＝CR4R5、-N＝C-NR3R4、-N(R4)C(＝NR5)NR3R6、 -N(R4)OR3、-N(R4)NR3R5、-N＝NR4、-N(R4)S(＝O)R5、-N(R4)S(＝O)2OR3、-N(R4)S(＝O)OR3、 -N(R4)S(＝O)NR3R5、-N(R4)S(＝O)2NR3R5、NR4C(＝O)R5、-SR3、-S(＝O)2R4、-S(＝O)R4、-S(＝O)OR3、 -S(＝O)NR3R4、-S(＝O)2OR3、-S(＝O)NR3R4、-SiR3R4R5、基团G1或被取代基J1任意取代的基团 G1，基团G1包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，取代基J1包括但不限于卤素、氰基、硝基、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C1～C8的烷氧基、C1～ C8的卤代烷氧基、C1～C8的烷硫基或C1～C8的卤代烷硫基；
Z包括但不限于氢、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、芳基、芳基取代的C1～C8烷基、 C1～C8烷氧基取代的C1～C8烷基、-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3；
K包括但不限于氧、硫、NR3、N-OR4或N-NR3R4；
R3包括但不限于氢、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C8的烷氧基羰基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、基团G2或被取代基J2任意取代的基团G2，基团G2包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、 异噻唑基或噻二唑基，取代基J2包括但不限于卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-CONH2、 -COOH、-CHO、C1～C4的烷基、C1～C4的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C3的烷氧基、 C1～C3的卤代烷氧基、C1～C3的烷硫基、C1～C3的卤代烷硫基、C1～C3烷基取代的氨基、C1～ C3的二烷基取代的氨基、C3～C6环烷基取代的氨基、C1～C3的烷氧基羰基、C1～C3烷基磺酰 基、C1～C3的烷基取代的氨基羰基或C1～C3烷基取代的氨基磺酰基；
R4、R5、R6各自独立地包括但不限于氢、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C8的烷氧基、C1～C8的卤代烷氧基、C1～C8的烷氧基羰基、C2～C8烯基、C2～ C8卤代烯基、C2～C8炔基、C2～C8卤代炔基、基团G3或被取代基J3任意取代的基团G3，基 团G3包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，取代基J3包括但 不限于卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-CONH2、-COOH、-CHO、C1～C4烷基、C1～ C4卤代烷基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、C1～C3烷硫基、C1～C3卤代烷硫基、C1～C3烷基氨基、C1～C3二烷基氨基、C3～C6环烷基氨基、C1～C3烷氧基羰基、 C1～C3烷基磺酰基、C1～C3烷基氨基羰基或C1～C3烷基氨基磺酰基；
Q包括但不限于基团G4或被取代基J4任意取代的基团G4，基团G4包括但不限于苯基、 吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，取代基J4包括但不限于卤素、氰基、硝基、 羟基、巯基、氨基、-CONH2、-COOH、-CHO、C1～C4的烷基、C1～C4的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、C1～C3的烷硫基、C1～C3的卤代烷硫基、 C1～C3的烷基氨基、C1～C3的二烷基氨基、C3～C6的环烷基氨基、C1～C3的烷氧基羰基、C1～ C3的烷基磺酰基、C1～C3的烷基氨基羰基或C1～C3的烷基氨基磺酰基；
T包括但不限于氰基、C1～C8的烷基、C1～C8的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的卤代烯基、C2～C8的炔基、C2～C8的卤代炔基、基团G5或被取代基J5任意取 代的基团G5，基团G5包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基， 取代基J5包括但不限于卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-CONH2、-COOH、-CHO、 C1～C4的烷基、C1～C4的卤代烷基、C3～C6的环烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧 基、C1～C3的烷硫基、C1～C3的卤代烷硫基、C1～C3的烷基氨基、C1～C3的二烷基氨基、C3～ C6的环烷基氨基、C1～C3的烷氧基羰基、C1～C3的烷基磺酰基、C1～C3的烷基氨基羰基或C1～ C3的烷基氨基磺酰基，但W不选自以下基团：未取代的苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基、2-氰 基苯基、3-氟苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-苯甲酰苯基、3-苯氧基苯基和2-(1,3-二甲氧 基-3-氧代-丙烯-2-基)苯基或苯并[1,2,3]噻二唑-7-基。
在一种优选的实施方式中，W包括但不限于W1、W2、W3、W4、W12、W16、W18、W21、 W48、W58、W59、W67、W68、W69、W70、W71、W72、W74、W79、W80、W81、W82或W83；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地包括但不限于氢、氟、氯、溴、氰基、 硝基、甲基、乙基、异丙基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基、-OR3、-C(＝O)OR3、 -N(R4)S(＝O)2R5、-S(＝O)2NR3R4、-N(R4)C(＝O)OR3、-CR4＝NOR3、-CH2ON＝C(CN)2、NR4C(＝O)R5、 基团G1或被取代基J1任意取代的基团G1，基团G1包括但不限于苯基或吡啶基，取代基J1为 卤素、氰基、硝基、三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基、甲氧基、三氟甲氧基；
Z包括但不限于氢、甲基或苯甲基；
K为氧；
R3包括但不限于氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基、甲氧基羰基、基团G2或被取代基J2任意取代的基团G2，基团G2包括但 不限于苯基和吡啶基，其中，取代基J2为卤素、氰基、硝基或三氟甲基；
R4和R5各自独立地包括但不限于氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、基团G3或被取代基 J3任意取代的基团G3，基团G3包括但不限于苯基和吡啶基，取代基J3为卤素、氰基、硝基、 甲基、乙基、丙基、氯甲基、溴甲基、三氟甲基、七氟异丙基、甲氧基或三氟甲氧基；
Q包括但不限于Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9、Q10、苯基、吡啶基或被取代基 J4任意取代的基团G4，基团G4包括但不限于苯基或吡啶基，取代基J4为卤素、氰基、硝基、 羟基、巯基、氨基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基，其中Q1～Q10的结构见表3。
T包括但不限于氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、三氟乙基、二氟乙基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、基团G5或被取代基J5任意取代的基团G5，基团G5包括但不限于苯基和吡啶基，其中，取代基J5为卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异 丙基、氯甲基、溴甲基、三氟甲基、七氟异丙基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷 基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、三 氟乙硫基。
进一步地优选地，W包括但不限于W1、W2、W3、W4、W16、W18、W59或W69。
本发明的技术方案中，用于制备丙二腈肟醚类化合物(VII)化合物的重要中间体(VI) 化合物如表4所示，但绝非仅限于这些化合物。
Figure BDA0001730396420000121
表4
Figure BDA0001730396420000122
Figure BDA0001730396420000131
Figure BDA0001730396420000141
Figure BDA0001730396420000151
Figure BDA0001730396420000161
Figure BDA0001730396420000171
Figure BDA0001730396420000181
Figure BDA0001730396420000191
Figure BDA0001730396420000201
Figure BDA0001730396420000211
Figure BDA0001730396420000221
部分化合物的1HNMR(600MHz)及物化性质如下：
表5
Figure BDA0001730396420000222
上面给出的通式化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：
未取代表示所有取代基都为氢。
卤素：指氟、氯、溴或碘。
烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基 异构体。
卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代，例如 氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基等。
环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基；取代基如甲基、卤 素等。
烯基：包括直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基 和己烯基异构体；烯基还包括多烯类如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。
卤代烯基：可被卤原子取代至少一个或多个氢原子的烯基。
炔基：包括直链或支链炔类，如乙炔基、1-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构 体；炔基还包括由多个三键组成的基团，例如2,5-己二炔基。
卤代炔基：可被卤原子取代至少一个或多个氢原子的炔基。
烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上，例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基 等。
卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代， 例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧 基、三氟乙氧基等。
烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上，例如甲硫基、乙硫基等。
卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷硫基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代， 例如二氟甲硫基、三氟乙硫基等。
烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上，例如甲基氨基、乙基氨基、正 丙基氨基、异丙基氨基或同分异构的丁基胺。
二烷基氨基：两个相同或不同的直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上，例如二甲 基氨基、甲基乙基氨基等。
环烷基氨基：环烷基-NH-，例如环丙氨基。
烷基氨基羰基：烷基-NH-CO-，例如CH3NHCO-。
烷基氨基磺酰基：烷基-NH-S(O)2-，例如CH3NH S(O)2-。
烷氧基烷基：烷基-O-烷基-，例如CH3OCH2-。
卤代烷氧基烷基：直链或支链烷氧基烷基，在这些烷氧基烷基上的氢原子可部分或全部 被卤素所取代，例如氯甲氧基甲基、二氯甲氧基甲基、三氯甲氧基甲基、氟甲氧基甲基、二 氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氯氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基等。
烷氧基烷氧基：烷基-O-烷基-O-，例如CH3OCH2O-。
烷氧基羰基：烷基-O-CO-，例如CH3OCO-。
烷基磺酰基：烷基-S(O)2-，例如甲基磺酰基。
芳基：具有6～20个碳原子的单环或多环芳族基团，例如苯基、萘基。
芳基烷基：芳基-烷基-，例如PhCH2-。
杂芳基：具有1～20个碳原子、1～4个选自N、S、O杂原子的单环或多环杂芳族基团，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪酮基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯 并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹喔啉基等。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所 要求保护的范围。
各实施例中的化合物IV可以购买或按文献“WO2017107939A1”方法制备。
各实施例中的化合物V按文献“Journal of Coordination Chemistry,57(16),1431-1445, 2004”中的方法制备。
实施例1
1)2-氰基-2-[((3，4-二氯苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(化合物35)的制备：
Figure BDA0001730396420000241
向反应瓶中加入3，4-二氯氯苄(9.87g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钠盐(10.66g， 75.0mmol)、碘化钾(0.84g，5.0mmol)和乙腈(80mL)，升温至80℃保温反应10h，TLC监 测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，萃取、静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，残余物经柱色谱分离纯化得化合物35(由核磁氢谱看，异构体Z：E＝1：1)，白色固体11.00g，收率80％(以3，4-二氯氯苄计)。
化合物35的1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.81(s,1H),7.70(d, 1H),7.50(dd,1H),5.48(s,2H)。
2)2-[((3，4-二氯苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000242
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((3，4-二氯苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(11.00g，40.0mmol)、 三氯氧磷(61.95g，400.0mmol)和二氯乙烷(80mL)，升温至80℃保温反应8h，TLC监测至 反应完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置分层，有机 相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯乙烷，残余物经柱色谱分离纯 化得2-[((3，4-二氯苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，白色固体9.03g，收率88％(以2-氰基 -2-[((3，4-二氯苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((3，4-二氯苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(d,1H), 7.48(d,1H),7.23(dd,1H),5.46(s,2H)。
实施例2
1)2-氰基-2-[((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(化合物60)的制备：
Figure BDA0001730396420000251
向反应瓶中加入4-(氯甲基)-2-苯基噻唑(10.59g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰 胺钠盐(11.37g，80.0mmol)、四丁基溴化铵(0.82g，2.5mmol)和丙酮(80mL)，升温至60℃ 保温反应12h，TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL) 溶解，萃取、静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸 乙酯，残余物经柱色谱分离纯化得化合物60(由核磁氢谱看，异构体Z：E＝1：1)，白色固体 11.86g，收率82％(以4-(氯甲基)-2-苯基噻唑计)。
化合物60的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.95-7.93(m,2H),7.46-7.45(m,3H),7.36(s,1H), 6.52(s,1H),5.68(s,1H),5.61(s,2H)。
2)2-[((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000252
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(11.57g， 40.0mmol)、三氯氧磷(55.75g，360.0mmol)和三氯甲烷(80mL)，升温至70℃保温反应8h， TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置 分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出三氯甲烷，残余物经柱 色谱分离纯化得2-[((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，浅黄色固体9.32g，收率 86％(以2-氰基-2-[((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.95-7.94(m, 2H),7.46-7.45(m,3H),7.40(s,1H),5.67(s,2H)。
实施例3
1)2-氰基-2-[((2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(化合物61)的制备：
Figure BDA0001730396420000261
向反应瓶中加入4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑(12.33g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚 胺基乙酰胺钠盐(11.37g，80.0mmol)、三乙基苄基氯化铵(0.35g，1.5mmol)和丁酮(80mL)， 升温至70℃保温反应12h，TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL) 和水(50mL)溶解，萃取、静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压蒸出乙酸乙酯，残余物经柱色谱分离纯化得化合物61(由核磁氢谱看，异构体Z：E＝1：
1)，白色固体13.12g，收率81％(以4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑计)。
化合物61的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(d,2H),7.43(d,2H),7.37(s,1H),6.48(s,1H), 5.67(s,2H),5.50(s,1H)。
2)2-[((2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000262
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(12.96g， 40.0mmol)、三氯氧磷(55.75g，360.0mmol)和三氯甲烷(80mL)，升温至70℃保温反应8h， TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置 分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出三氯甲烷，残余物经柱 色谱分离纯化得2-[((2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，浅黄色固体10.52g， 收率86％(以2-氰基-2-[((2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89 (d,2H),7.44(d,2H),7.42(s,1H),5.67(s,2H)。
实施例4
1)2-氰基-2-[((4-甲氧基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的制备：
Figure BDA0001730396420000271
向反应瓶中加入4-甲氧基氯苄(7.91g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钾盐(14.32g， 90.0mmol)、碘化钠(0.76g，5.0mmol)和DMF(40mL)，升温至40℃保温反12h，TLC监测 至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，萃取、静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，残余物经柱色谱分离纯化得2-氰基-2-[((4-甲氧基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(由核磁氢谱看，异构体Z：E＝1：1)，白色固体9.66g，收率82％(以4-甲氧基氯苄计)。
2-氰基-2-[((4-甲氧基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.32(d, 2H),6.92(d,2H),6.41(s,1H),5.90(s,1H),5.36(s,2H),3.83(s,3H)。
2)2-[((4-甲氧基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000272
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((4-甲氧基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(9.43g，40.0mmol)、 三氯氧磷(61.95g，400.0mmol)和甲苯(80mL)，升温至80℃保温反应8h，TLC监测至反应 完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置分层，有机相用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出甲苯，残余物经柱色谱分离纯化得2-[((4- 甲氧基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，无色油7.57g，收率87％(以2-氰基-2-[((4-甲氧基苯 基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((4-甲氧基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(dd,2H), 6.93(dd,2H),5.46(s,2H),3.83(s,3H)。
实施例5
1)2-氰基-2-[((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(化合物29)的制备：
Figure BDA0001730396420000273
向反应瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(8.19g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钾盐 (14.32g，90.0mmol)、碘化钾(0.84g，5.0mmol)和DMF(40mL)，升温至40℃保温反12h， TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，萃取、静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，残 余物经柱色谱分离纯化得2-氰基-2-[((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(由核磁氢谱看，异构体Z：E＝1：1)，白色固体9.88g，收率82％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。
2-氰基-2-[((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.44(s, 1H),7.72(d,2H),7.42(d,2H),6.34(s,1H),5.56(s,1H),5.43(s,2H)。
2)2-[((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000281
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(9.64g，40.0mmol)、 三氯氧磷(61.95g，400.0mmol)和甲苯(80mL)，升温至80℃保温反应8h，TLC监测至反应 完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置分层，有机相用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出甲苯，残余物经柱色谱分离纯化得2-[((6- 氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，淡黄色油7.58g，收率85％(以2-氰基-2-[((6-氯吡 啶-3-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H), 7.71(d,1H),7.43(d,1H),5.52(s,2H)。
实施例6
1)2-氰基-2-[((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(化合物192)的制备：
Figure BDA0001730396420000282
向反应瓶中加入2-氯-5-氯甲基噻唑(8.49g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钠盐 (12.80g，90.0mmol)、四丁基溴化铵(1.63g，5.0mmol)和丙酮(80mL)，升温至40℃保温 反12h，TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL) 溶解，萃取、静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸 乙酯，残余物经柱色谱分离纯化得2-氰基-2-[((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(由核磁氢谱看，异构体Z：E＝1：1)，淡黄色固体10.01g，收率81％(以2-氯-5-氯甲基噻唑计)。
2-氰基-2-[((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(s, 1H),6.37(s,1H),5.72(s,1H),5.52(s,2H)。
2)2-[((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000291
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(9.89g，40.0mmol)、 三氯氧磷(61.95g，400.0mmol)和三氯甲烷(80mL)，升温至70℃保温反应8h，TLC监测至 反应完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置分层，有机 相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出三氯甲烷，残余物经柱色谱分离纯 化得2-[((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，黄色油8.06g，收率88％(以2-氰基-2-[((2- 氯噻唑-5-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H), 5.62(s,2H)。
实施例7
1)2-氰基-2-[((喹啉-6-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(化合物105)的制备：
Figure BDA0001730396420000292
向反应瓶中加入6-氯甲基喹啉(8.98g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钠盐(12.80g， 90.0mmol)、四丁基溴化铵(1.63g，5.0mmol)和丙酮(80mL)，升温至50℃保温反12h，TLC 监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，萃取、 静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，残余物 经柱色谱分离纯化得2-氰基-2-[((喹啉-6-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(由核磁氢谱看，异构 体Z：E＝1：1)，黄色固体10.66g，收率83％(以6-氯甲基喹啉计)。
2-氰基-2-[((喹啉-6-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.99(d, 1H),8.41(t,1H),8.09–8.06(m,2H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,1H),7.59-7.57(m,1H), 5.68(s,2H)。
2)2-[((喹啉-6-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000293
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((喹啉-6-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(10.27g，40.0mmol)、 三氯氧磷(61.95g，400.0mmol)和三氯甲烷(80mL)，升温至70℃保温反应8h，TLC监测至 反应完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置分层，有机 相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出三氯甲烷，残余物经柱色谱分离纯 化得2-[((喹啉-6-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，黄色油8.40g，收率88％(以2-氰基-2-[((喹 啉-6-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((喹啉-6-基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(dd,1H),8.23 (d,1H),8.18(d,1H),7.87(s,1H),7.72(dd,1H),7.52-7.48(m,1H),5.72(s,2H)。
实施例8
1)2-氰基-2-[((3-溴苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的制备：
Figure BDA0001730396420000301
向反应瓶中加入3-溴氯苄(10.37g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钠盐(12.80g， 90.0mmol)、四丁基溴化铵(1.63g，5.0mmol)和丙酮(80mL)，升温至60℃保温反10h，TLC 监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，萃取、 静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，残余物 经柱色谱分离纯化得2-氰基-2-[((3-溴苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(由核磁氢谱看，异构 体Z：E＝1：1)，白色固体11.83g，收率83％(以3-溴氯苄计)。
2-氰基-2-[((3-溴苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.54-7.52(m, 2H),7.32-7.29(m,2H),6.39(s,1H),5.92(s,1H),5.39(s,2H)。
2)2-[((3-溴苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000302
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((3-溴苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(11.40g，40.0mmol)、 氯化亚砜(48.07g，400.0mmol)和甲苯(80mL)，升温至80℃保温反应8h，TLC监测至反应 完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置分层，有机相用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出甲苯，残余物经柱色谱分离纯化得2-[((3- 溴苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，黄色油9.07g，收率85％(以2-氰基-2-[((3-溴苯基)甲氧 基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((3-溴苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.53(m,2H), 7.33-7.30(m,2H),5.47(s,2H)。
实施例9
1)2-氰基-2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的制备：
Figure BDA0001730396420000311
向反应瓶中加入4-氰基氯苄(7.66g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钠盐(12.80g， 90.0mmol)、四丁基溴化铵(1.63g，5.0mmol)和丁酮(80mL)，升温至80℃保温反10h，TLC 监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，萃取、 静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，残余物 经柱色谱分离纯化得2-氰基-2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(由核磁氢谱看，异 构体Z：E＝1：1)，白色固体9.68g，收率84％(以4-氰基氯苄计)。
2-氰基-2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,2H), 7.49(d,2H),6.33(s,1H),5.49(s,2H),5.48(s,1H)。
2)2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000312
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(9.22g，40.0mmol)、 三氯氧磷(61.95g，400.0mmol)和乙腈(80mL)，升温至70℃保温反应10h，TLC监测至反 应完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，加入乙酸乙酯(100mL)和水 (50mL)充分溶解，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸 出溶剂，残余物经柱色谱分离纯化得2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，白色固体 7.14g，收率84％(以2-氰基-2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H),7.50 (d,2H),5.57(s,2H)。
实施例10
1)2-氰基-2-[((2-甲基-4-苯基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的制备：
Figure BDA0001730396420000313
向反应瓶中加入2-甲基-3-苯基氯苄(10.95g，50.0mmol)、2-氰基-2-羟亚胺基乙酰胺钠盐 (12.80g，90.0mmol)、四丁基溴化铵(1.63g，5.0mmol)和乙腈(80mL)，升温至60℃保温 反10h，TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，萃取、静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出乙酸 乙酯，残余物经柱色谱分离纯化得2-氰基-2-[((2-甲基-4-苯基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(由核磁氢谱看，异构体Z：E＝1：1)，白色固体12.00g，收率81％(以4-氰基氯苄计)。
2-氰基-2-[((2-甲基-4-苯基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的1HNMR(600MHz,CDCl3)δ 7.44-7.41(m,2H),7.38-7.35(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,4H),6.42(s,1H),5.85(s, 1H),5.54(s,2H),2.27(s,3H)。
2)2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的制备：
Figure BDA0001730396420000321
向反应瓶中加入2-氰基-2-[((2-甲基-4-苯基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺(11.85g， 40.0mmol)、三氯氧磷(61.95g，400.0mmol)和二氯乙烷(80mL)，升温至70℃保温反应10h， TLC监测至反应完全。反应液降温至室温，搅拌下缓慢加入到大量冰水中，充分溶解，静置 分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯乙烷，残余物经柱 色谱分离纯化得2-[((2-甲基-4-苯基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈，白色固体9.57g，收率 86％(以2-氰基-2-[((2-甲基-4-苯基苯基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺计)。
2-[((2-甲基-4-苯基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.42 (m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.30-7.27(m,3H),5.65(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例11
与实施例2的区别为:第一原料、第二原料和催化剂的摩尔数之比为1:1.6:0.03。制备化合 物60的收率为75％。
实施例12
与实施例2的区别为：中间体化合物的制备过程中反应温度为100℃。制备化合物60的 收率为70％。
实施例13
与实施例9的区别为：脱水过程中，中间体化合物与脱水剂的摩尔数之比为1:0.5。
制备2-[((4-氰基苯基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的收率65％。
实施例14
与实施例2的区别为：第一原料为1-甲基-1-氢-2-吡咯基氯苄。制备中间体2-氰基-2-[((1- 甲基-1-氢-吡咯-2-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的收率为76％。制备2-[((1-甲基-1-氢-吡咯-2- 基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的收率为72％。
实施例15
与实施例2的区别为：第一原料为1-甲基-1-氢-5-吡唑基氯苄。制备中间体2-氰基-2-[((1- 甲基-1-氢-吡唑-5-基)甲氧基)亚胺基]乙酰胺的收率为73％。制备2-[((1-甲基-1-氢-吡唑-5- 基)甲氧基)亚胺基]丙二腈的收率为74％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
而由于背景技术可知，通式I所示丙二腈肟醚类化合物的收率普遍低于60％。比较实施例 1至10可知，式(Ⅶ)所示的丙二腈肟醚类化合物的收率均大于80％。由此可知采用本申请 提供的制备方法能够大大提升丙二腈肟醚类化合物的收率。
比较实施例2、11及12可知，中间体化合物制备过程中将第一原料、第二原料和催化剂 的摩尔数之比限定在本申请优选的范围内有利于提高中间体化合物的收率。
比较实施例9和13可知，脱水反应过程中，将中间体化合物与脱水剂的摩尔数之比限定 在本申请优选的范围内有利于提高中间体化合物的收率。
比较实施例2及14、15可知，对式(Ⅳ)所示结构的中取代基进行优选，有利于提高丙 二腈肟醚类化合物的收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员 来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等 同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种丙二腈肟醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述丙二腈肟醚类化合物具有式（Ⅶ）所示结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式（Ⅶ）；
所述制备方法包括：
在第一溶剂和催化剂的作用下，使第一原料和第二原料进行反应，得到中间体化合物，所述第一溶剂选自乙腈、丙酮、丁酮、DMF、DMSO、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基-2-吡咯烷酮组成的组中的一种或多种；所述第一原料具有式（Ⅳ）所示结构，所述第二原料具有式（Ⅴ）所示结构，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式（Ⅳ） 式（Ⅴ） 式（Ⅵ）
其中，所述LG为卤素；所述M选自Na+、K+、CS +、Ag+或NH4；“
Figure DEST_PATH_IMAGE006
”表示化学键，且表示双键的构型可以是顺式或反式；所述催化剂选自NaI、KI、四丁基溴化铵和三乙基苄基氯化铵组成的组中的一种或多种；
在第二溶剂的作用下，使式（Ⅵ）所示的中间体化合物与脱水剂进行脱水反应，得到所述丙二腈肟醚类化合物，所述第二溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈和DMF组成的组中的一种或多种，所述脱水剂选自乙酸酐、碳酸三氯甲基酯、氯化亚砜、三氯氧磷和五氧化二磷组成的组中的一种或多种，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
式（Ⅵ） 式（Ⅶ）；
所述W选自以下取代基：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中，所述W取W1所示的结构时，所述X1、所述X2、所述X3、所述X4和所述X5分别独立地选自氢、卤素、C1～C8的烷氧基或氰基；
所述W取W2、W3或W4所示的结构时，所述X1、所述X2、所述X3和所述X4分别独立地选自氢原子或卤素；
所述W取W10所示的结构时，所述X1、所述X2和所述X3分别独立地选自氢原子，所述Z选自氢、甲基或苯基；
所述W取W16、W18、W19或W69所示的结构时，所述X1、所述X2分别独立地选自选自苯基、卤代苯基或卤原子；
所述W取W58或W59所示的结构时，所述W59中所述X1、所述X2、所述X3、所述X4、所述X5和所述X6为氢原子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水反应过程中，所述中间体化合物与所述脱水剂的摩尔数比为1:1～20。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂选自氯化亚砜和/或三氯氧磷。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述脱水反应的反应温度为0～150℃，反应时间为0.5～48h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述脱水反应的反应温度为20～80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述LG为Cl或Br。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述M选自Na+或K+。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自乙腈、丙酮、丁酮、DMF和DMSO组成的组中的一种或多种。
9.根据权利要求1至3、6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物的制备过程中，所述第一原料、所述第二原料及所述催化剂的摩尔数之比为1:1～5: 0.05～0.5。
10.根据权利要求1至3、6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物的制备过程的反应温度为0～150℃，反应时间为0.5～48h。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物的制备过程的反应温度为20～80℃。
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