TW201908296A - 嘧啶酮類化合物的製備方法 - Google Patents

嘧啶酮類化合物的製備方法

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Abstract

本發明揭露一種嘧啶酮類化合物的製備方法，同時還揭露該製備方法所涉及的重要中間體化合物。本發明所提供的製備方法原料便宜，條件溫和，操作簡單，安全可控，總產率高，適合工業生產。

Description

嘧啶酮類化合物的製備方法
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及嘧啶酮類化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及其鹽酸鹽的製備方法。
纖維化(Fibrosis)是指在一個器官或組織為修復或反應過程而過度地形成纖維結締組織的過程。器官組織纖維化輕者稱為纖維化，重者引起組織結構破壞而發生器官硬化。組織纖維化不僅發生在肺、肝、心臟、腎臟等器官，還可累及人體幾乎所有的器官和系統，全球約有1/3的人死於組織纖維化以及由其產生的器官衰竭。
專利申請WO 2014012360和CN 103570630揭露了具有抗纖維化作用的氮雜環衍生物，其中，化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(式(II)所示化合物)能有效的阻止或治療人體或動物的組織纖維化病變。
上述專利申請同時揭露了式(II)所示化合物的製備方法：3,4-二氟硝基苯和二己胺在碳酸鉀的作用下、在DMSO中反應得到4-取代的硝基苯化合物，然後經Pd/C催化氫化還原得到4-取代的苯胺化合物，最後在三甲基鋁的作用下、與3-乙醯氨基巴豆酸甲酯反應得到式(II)所示化合物；其反應流程如下所示。
該製備方法使用了價格高的金屬鈀催化劑和易燃易爆的三甲基鋁試劑，因此，該合成路線的成本高，操作危險，不適於放大生產。此外，所得到之式(II)所示化合物在常溫常壓條件下容易變質，不易保存。另外，該合成路線的總產率較低，僅為34%。
因此，合成成本低、操作簡單、條件溫和、適合工業化生產的式(II)所示化合物的製備方法還需進一步研究。
本發明涉及式(II)所示化合物及其鹽酸鹽(即，式(I)所示化合物)的製備方法，同時還涉及其中的重要中間體及其製備方法。本發明所述的製備方法條件溫和，操作簡單，安全可控，且產率高，適合工業化生產，且所得到之式(II)所示化合物的鹽酸鹽(即，式(I)所示化合物)在常溫常壓下可以穩定存在，容易保存，適於成藥。
具體地，本發明涉及式(II)所示化合物及式(I)所示化合物(即，3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及其鹽酸鹽)的製備方法：3,4-二氟硝基苯和二己胺在鹼的作用下反應得到4-取代的硝基苯化合物，再在還原試劑的作用下還原得到4-取代的苯胺化合物，然後與合適的試劑反應得到式(V)所示的鹽酸鹽化合物；式(V)所示化合物與雙乙烯酮或乙醯乙酸酯反應得到N-取代的苯胺化合物，再與氨的醇溶液或銨鹽化合物反應，所得產物與原乙酸三乙酯反應即可得到式(II)所示化合物。另外，使式(II)所示化合物經反應即可得到式(I)所示化合物。
在本發明涉及的製備方法中，所述硝基還原反應使用了Zn或Fe等金屬催化劑或硫化物試劑，其價格較金屬鈀催化劑低，可以降低生產成本；同時，硝基還原所得的苯胺化合物直接酸化得到相應的鹽酸鹽，反應過程簡單，避免了複雜的後處理過程，並且所得的鹽酸鹽性質穩定、純度高，易於保存，有利於下一步反應的控制(可以進一步控制後續反應中雜質的生成)，從而提高下一步反應的產率。本發明所述的製備方法還對現有技術中硝基還原後的成環反應進行了改良，避免使用易燃易爆的三甲基鋁試劑，使反應更安全可控。最後，本發明所得的式(II)所示的嘧啶酮化合物經酸化得到相應的鹽酸鹽，其性質穩定，便於儲存。總的來說，本發明提供的製備方法原料便宜，成本低廉，條件溫和，操作簡單，安全可控，總收率高。其中，以3,4-二氟硝基苯為原料製備式(I)所示化合物，在小量實驗條件下，七步反應總產率可高達80%，放大至百克級後七步總產率仍可達50%~60%，因此，本發明的合成方法特別適合工業生產。
本發明還涉及在製備式(I)所示化合物的方法中的兩個重要中間體(式(II-a)和式(V)所示化合物)及其製備方法。
一方面，本發明涉及式(I)所示的化合物，
另一方面，本發明進一步涉及製備式(II)所示化合物的方法，其包括：式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯反應，得到式(II)所示化合物，
在一些實施方案中，式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯的反應可以在溶劑4中反應得到式(II)所示化合物。在一些實施方案中，本發明的所述溶劑4包括但不限於甲苯、二甲苯或它們的任意組合。
在一些實施方案中，式(III)所示化合物可以與原乙酸三乙酯在無溶劑的情況下直接反應得到式(II)所示化合物。所述“無溶劑”是指該反應在沒有溶劑或以反應中的某一試劑充當反應溶劑(沒有其他溶劑)的情況下反應的；具體地，所述反應中的某一試劑可以為本發明中的原乙酸三乙酯。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(II)所示化合物的反應在加熱條件下進行。在一些實施方案中，所述的加熱條件是指加熱至80℃-140℃、或加熱至80℃-120℃、或加熱至100℃-120℃、或加熱至80℃、100℃、115℃、120℃、125℃、130℃或140℃。
在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應在80℃-140℃下進行。在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應在100℃-130℃下進行。在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應在80℃-120℃下進行。在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應在100℃-120℃下進行。在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應在80℃-100℃下進行。在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應在80℃、100℃、115℃、120℃、125℃、130℃或140℃下進行。
在本發明的所述方法中使用的原乙酸三乙酯的量為式(III)所示化合物的量的多倍(以莫耳計)，包括但不限於2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍或大於5.0倍。在一些實施方案中，本發明的所述原乙酸三乙酯的物質的量為式 (III)所示化合物的物質的量的2.0倍~4.0倍；其中，所述“2.0倍~4.0倍”包括但不限於2.0倍、3.0倍或4.0倍。在一些實施方案中，所述原乙酸三乙酯的物質的量為式(III)所示化合物的物質的量的2.0倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍或4.0倍。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(II)所示化合物的反應的反應時間為1-24小時。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(II)所示化合物的反應的反應時間大於24小時。在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應的反應時間為4-24小時。在一些實施方案中，所述的製備式(II)所示化合物的反應的反應時間為1小時、2小時、4小時、6小時、8小時或24小時。
如本發明所描述，由式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯反應得到式(II)化合物的反應是在加熱條件進行的，並且，不同的反應溫度對該反應的影響是不一樣的；該反應在100℃-120℃左右的溫度下進行時，反應的產率較高，特別是在120℃左右溫度下進行時，該反應的產率高。
本發明上述方法製備得到的式(II)所示化合物可以直接用於製備式(I)所示化合物，也可以經過進一步純化後用於製備式(I)所示化合物。本發明所述的製備方法進一步包括了使用先酸化再鹼化的方法對式(II)所示的化合物進行純化處理；該後處理方法簡單、可控，並且有利於下一步反應的控制，經過上述純化後處理後得到的純化產物(純化的式(II)化合物)再與氯化氫或其溶液反應，可以高產率、高純度的得到式(I)所示的鹽酸鹽。
在一些實施方案中，本發明所述的式(II)所示化合物的製備方法中，所得式(II)所示化合物可以通過如下方法進行進一步純化：步驟A-I)酸化：在合適的溶劑中，根據本發明的方法製備得到的式(II)所示化合物與適合的酸或其水合物反應生成式(II-b)所示的化合物；步驟B-I)鹼化：在合適的溶劑中，所得式(II-b)所示化合物在鹼的作用下反應得到純化的式(II)所示化合物；
其中，所述合適的酸(Acid)為可以與式(II)所示化合物形成穩定的鹽的酸，其可以為有機酸或無機酸，包括但不限於，硫酸、草酸、乙酸、苯磺酸、 對甲苯磺酸、苯甲酸、對甲基苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸等。X代表所述的酸與式(II)所示化合物形成的鹽中酸的分子個數。例如，當所述合適的酸為對甲苯磺酸時，X可為2。
在另一些實施方案中，本發明所述的式(II)所示化合物的製備方法中，所得的式(II)所示化合物可以通過如下方法進行進一步純化：步驟A)在溶劑1中，根據本發明的方法製備所得的式(II)所示化合物與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸的水合物反應生成式(II-a)所示的化合物；步驟B)在溶劑2中，所得式(II-a)所示化合物在鹼1的作用下反應得到純化的式(II)所示化合物。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑1為醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、鹵代烷烴、甲苯、乙腈、水或它們的任何組合。在一些實施方案中，本發明的所述溶劑1為二氯甲烷、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氫呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、異丁醇、異戊醇、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、鄰苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六環、甲酸乙酯、二甲苯、水或它們的任意組合。
在一些實施方案中，本發明的所述對甲苯磺酸的水合物為對甲苯磺酸的一水合物。
在一些實施方案中，本發明所述步驟A)的反應在室溫或加熱條件下反應。在一些實施方案中，所述加熱條件是指加熱至82℃，即，本發明所述步驟A)的反應在82℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟A)的反應在25℃-82℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟A)的反應在室溫或82℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟A)的反應在25℃、50℃或82℃下進行。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑2為醇類溶劑、乙腈、水或它們任意組合。在一些實施方案中，本發明的所述溶劑2為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈、水或它們任意組合。
在一些實施方案中，本發明的所述鹼1可以是有機鹼或無機鹼。在另一些實施方案中，本發明的所述鹼1為無機鹼，包括但不限於，碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。本發明的所述鹼1可以以固體的形式直接用於反應，也可以配製成一定濃度的溶液後用於反應，所述一定濃度的溶液包括但不限於，飽和的水溶液等。
在一些實施方案中，本發明所述步驟B)的反應在室溫或加熱條件下進行。在一些實施方案中，所述的加熱條件是指加熱至77℃或82℃。在一些實施方案中，本發明所述步驟B)的反應在室溫下或加熱至77℃或加熱至82℃條件下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟B)的反應在25℃-85℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟B)的反應在25℃-82℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟B)的反應在30℃-82℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟B)的反應在25℃、30℃、77℃或82℃下進行。
在一些實施方案中，本發明所述式(II)所示化合物的製備方法進一步包含式(III)所示化合物的製備方法：式(IV)所示化合物在溶劑5中與氨的醇溶液或銨鹽化合物反應得到式(III)所示的化合物。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑5為醇類溶劑、水或它們的組合。在一些實施方案中，本發明的所述溶劑5為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合。
在一些實施方案中，本發明的所述氨的醇溶液為氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液或氨的異丙醇溶液。本發明的所述氨的醇溶液中氨的量為式(IV)所示化合物的量的多倍(以莫耳計)。在一些實施方案中，本發明的所述氨的甲醇溶液中氨的物質的量為式(IV)所示化合物的物質的量的2.0-4.0倍。在一些實施方案中，所述氨的甲醇溶液中氨的物質的量為式(IV)所示化合物的物質的量的2.0倍、3.0倍或4.0倍。所述反應中氨的甲醇溶液的量可以根據氨的物質的量和該溶液的濃度換算得到。
在一些實施方案中，本發明的所述銨鹽化合物包括但不限於氯化銨、溴化銨、醋酸銨(乙酸銨)、甲酸銨或碳酸氫銨等。
在一些實施方案中，本發明的所述式(IV)化合物與銨鹽化合物可以直接反應得到目標的式(III)化合物。在一些實施方案中，本發明的所述式(IV)化合物與銨鹽化合物的反應可以在鹼a的作用下進行，其中，所述鹼a包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。本發明的所述鹼a可以以固體或液體的形式直接用於反應，也可以配製成一定濃度的溶液後用於反應，所述一定濃度的溶液包括但不限於，飽和的水溶液等。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(III)所示化合物的反應在室溫或加熱條件下進行。在一些實施方案中，所述的加熱條件為加熱至40℃或65℃。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(III)所示化合物的反應在20℃-65℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(III)所示化合物的反應在20℃-40℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(III)所示化合物的反應在室溫或40℃-65℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(III)所示化合物的反應在室溫下或在20℃、25℃、40℃或65℃下進行。
在一些實施方案中，本發明所述的式(III)所示化合物的製備方法包含如下步驟：式(IV)所示化合物在溶劑5中與氨的醇溶液反應得到式(III)所示的化合物；其中，所述溶劑5包括但不限於甲醇；所述氨的醇溶液包括但不限於氨的甲醇溶液；所述式(IV)所示化合物與氨的醇溶液的反應是在室溫或在20℃-65℃(包括但不限於，20℃、40℃或65℃)下或者在40℃-65℃下進行的；所述氨的甲醇溶液中氨的物質的量是如本發明所描述的。
在一些實施方案中，本發明所述的式(III)所示化合物的製備方法包含如下步驟：式(IV)所示化合物在溶劑5中與銨鹽化合物反應得到式(III)所示的化合物。其中，所述溶劑5包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述銨鹽化合物包括但不限於乙酸銨和碳酸氫銨；所述式(IV)所示化合物與銨鹽化合物的反應是在25℃-65℃、或25℃-40℃、或25℃、或40℃下進行的。進一步地，所述式(IV)所示化合物與銨鹽化合物的反應可以在鹼(例如碳酸鈉等)的存在下進行：例如，式(IV)所示化合物與乙酸銨在碳酸鈉的存在下發生反應生成式(III)所示化合物；或者，所述式(IV)所示化合物與銨 鹽化合物的反應也可以在沒有鹼的存在下進行：例如，式(IV)所示化合物與碳酸氫銨直接反應得到式(III)所示化合物。本發明所述的式(IV)所示化合物與銨鹽化合物的反應中所使用的銨鹽化合物便宜易得，且易於儲存運輸，適合工業生產。
在一些實施方案中，本發明所述的式(III)所示化合物的製備方法還進一步包含式(IV)所示化合物的製備方法：在溶劑6中，式(V)所示化合物與雙乙烯酮或乙醯乙酸酯反應得到式(IV)所示化合物。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑6包括但不限於二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它們的任意組合。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(IV)所示化合物的反應可以在鹼2的存在下進行，所述鹼2為有機鹼或無機鹼。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(IV)所示化合物的反應可以在鹼2的存在下進行，所述鹼2包括但不限於三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。本發明的所述鹼2可以以固體或液體的形式直接用於反應，也可以配製成一定濃度的溶液後用於反應，所述一定濃度的溶液包括但不限於，飽和的水溶液等。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(IV)所示化合物的反應中，式(V)所示化合物、雙乙烯酮(或乙醯乙酸酯)、以及鹼2直接混合，然後在適當的條件下反應得到目標產物。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(IV)所示化合物的反應中，式(V)所示化合物先與第一種鹼2(例如，碳酸鉀、碳酸鈉等)反應得到游離的胺，再在第二種鹼2(例如，三乙胺、吡啶、DIPEA、甲基嗎啉等)的作用下與乙醯乙酸酯反應得到式(IV)所示化合物。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(IV)所示化合物的反應在低溫、室溫或加熱條件下進行。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(IV)所示化合物的反應在0℃-120℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述的製備式(IV)所示化合物的反應在0℃-110℃下進行。在一些實施方案中，本發 明所述的製備式(IV)所示化合物的反應在25℃-110℃下進行。在一些實施方案中，所述反應在25℃-80℃下進行。在一些實施方案中，所述反應在0℃、5℃、25℃、42℃、60℃、80℃、105℃、110℃下進行。
在一些反應方案中，本發明所述的式(IV)所示化合物的製備方法中，式(V)所示化合物與雙乙烯酮在較低的溫度下即可反應且高產率的得到式(IV)所示化合物；例如，式(V)所示化合物與雙乙烯酮在0℃(例如冰浴條件下)或室溫下即可反應得到式(IV)所示化合物，且產率高；或者，式(V)所示化合物與雙乙烯酮的反應在加熱至較低溫度的條件下進行，例如，在42℃下進行，並且反應產率較高。
在一些實施方案中，本發明所述的式(IV)所示化合物的製備方法中，式(V)所示化合物與乙醯乙酸酯(包括但不限於乙醯乙酸甲酯或乙醯乙酸叔丁酯)的反應是在加熱條件下進行的，所述加熱條件是指加熱至105℃-110℃、較佳105℃左右或110℃左右。所述式(V)所示化合物與乙醯乙酸酯的反應操作簡單、後處理簡單，且產率高；所使用的乙醯乙酸酯(包括但不限於乙醯乙酸甲酯或乙醯乙酸叔丁酯)性質穩定，刺激性小，且安全可靠，適合工業生產。
在一些實施方案中，本發明的所述雙乙烯酮的物質的量為式(V)所示化合物的物質的量的1.0-2.0倍。在一些實施方案中，所述雙乙烯酮的物質的量為式(V)所示化合物的物質的量的1.0倍、1.2倍、1.5倍或2.0倍。
在一些實施方案中，本發明的所述鹼2是通過滴加的方式加入到式(V)化合物和雙乙烯酮的混合溶液中的。在一些實施方案中，本發明的所述鹼2先與式(V)化合物在溶劑6中混合，再在一定溫度下向混合溶液中滴加雙乙烯酮，在滴加過程中反應體系溫度升高，需控制反應體系的溫度(一般控制反應體系的溫度不超過所用溶劑的沸點溫度)；在一些實施方案中，在滴加過程中需控制反應體系的溫度30℃；在一些實施方案中，在滴加過程中需控制反應體系的溫度5℃。
在一些實施方案中，本發明的所述乙醯乙酸酯包括但不限於乙醯乙酸甲酯、乙醯乙酸乙酯、乙醯乙酸異丙酯或乙醯乙酸叔丁酯。
在一些實施方案中，本發明所述的式(IV)所示化合物的製備方法進一步包含式(V)所示化合物的製備方法，其包括：在溶劑7中，式(VI)所示化合物與適合的試劑反應得到式(V)所示的化合物。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑7為乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷或它們的任意組合。
在一些實施方案中，本發明的所述適合的試劑為氯化氫或氯化氫溶液、Me3SiCl或SOCl2。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(V)所示化合物的反應在室溫下反應。在一些實施方案中，所述反應在25℃下進行。
在一些實施方案中，本發明的所述氯化氫溶液為氯化氫水溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的異丙醇溶液或它們的任意組合。
本發明所述的製備式(V)所示化合物的方法簡單易行、安全可靠，且可以高產率的得到目標產物。例如，在較大投料量的條件下，以3,4-二氟硝基苯和二己胺為起始原料製備式(V)化合物的三步反應總產率仍可以達到90%以上。
本發明所述的由式(VI)所示化合物製備式(V)所示化合物的方法，可以得到高純度的鹽酸鹽產物，有利於下一步反應的控制，使後續反應步驟中產生的副產物減少，從而提高整個製備方法的產率。從整體上而言，該方法有效的降低了式(II)化合物製備方法的成本，同時提高了其產率。
在一些實施方案中，本發明式(V)所示化合物的製備方法進一步包含式(VI)所示化合物的製備方法，
其中，所述式(VI)的製備方法包括如下步驟： 步驟i)：在溶劑8中，3,4-二氟硝基苯與二己胺在鹼3的作用下反應，得到式(VII)所示化合物；其中，所述溶劑8不為後處理困難的DMSO；步驟ii)：在溶劑9中，式(VII)所示化合物在還原試劑作用下發生反應，得到式(VI)所示化合物；其中所述還原試劑不為價格高昂的Pd/C。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑8為N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、異丙醇、乙醇或它們的任意組合。
在一些實施方案中，本發明的所述鹼3為無機鹼或有機鹼，包括但不限於，氫氧化鋰或其水合物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶或它們的任意組合。本發明的所述鹼3可以以固體或液體的形式直接用於反應，也可以配製成一定濃度的溶液後用於反應，所述一定濃度的溶液包括但不限於，飽和的水溶液等。
在一些實施方案中，本發明的所述步驟i)的反應還可以進一步在碘化亞銅的存在下進行。
在一些實施方案中，本發明的所述步驟i)的反應在加熱條件下進行。較佳地，所述加熱條件是指加熱至80℃-90℃。在一些實施方案中，本發明的所述步驟i)的反應在80℃-90℃或82℃-90℃下進行。在一些實施方案中，本發明的所述步驟i)的反應在80℃、82℃或90℃下進行。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑9為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、水或它們的任意組合。
在一些實施方案中，本發明的所述還原試劑為Zn、Fe、SnCl2或其水合物、Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合、Na2S2或其水合物、PtO2或雷尼鎳。在一些實施方案中，本發明的所述還原試劑為Na2S或其水合物和S的混合。在一些實施方案中，本發明的所述還原試劑中，Na2S或其水合物和S以約為1：1的莫耳比例混合。本發明的所述S是指單質S；在一些實施方案中，所述S為硫磺粉。
在一些實施方案中，本發明的所述步驟ii)的反應進一步在酸性試劑的作用下進行，所述酸性試劑為HCl、AcOH或NH4Cl。
在一些實施方案中，本發明的所述步驟ii)的反應在Zn和NH4Cl、或Fe和HCl、或Fe和NH4Cl、或二水合氯化亞錫和HCl的作用下進行。在一些實施方案中，本發明的所述步驟ii)的反應在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水 合物)和單質S的混合作用下進行；例如，所述步驟ii)的反應在Na2S．9H2O作用下進行、或者在Na2S．9H2O和單質S的混合作用下進行。
在一些實施方案中，本發明所述步驟ii)的反應在室溫或加熱條件下進行。較佳地，所述加熱條件是指加熱至65℃-100℃。在一些實施方案中，本發明所述步驟ii)的反應在加熱條件下反應，所述加熱條件為加熱至65℃-100℃。在一些實施方案中，本發明所述步驟ii)的反應在室溫或65℃-100℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述步驟ii)的反應在室溫、65℃、70℃、75℃、78℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃下進行。
在一些實施方案中，本發明所述的步驟ii)反應中，式(VII)所示化合物是在Zn的作用下發生反應得到式(VI)所示化合物；進一步地，所述反應可以在酸性試劑的作用下進行，所述酸性試劑包括但不限於氯化銨(NH4Cl)。在一些實施方案中，所述在Zn作用下的步驟ii)反應是在室溫下或加熱條件下進行的。在另一些實施方案中，所述在Zn作用下的步驟ii)反應是在室溫下進行的；所述室溫下進行的步驟ii)反應，反應條件溫和，適於放大生產，且有利於降低生產成本。
在一些實施方案中，本發明所述的步驟ii)反應中，式(VII)所示化合物是在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水合物)和單質S的混合作用下反應得到式(VI)所示化合物；所述Na2S或其水合物包括但不限於Na2S．9H2O。進一步地，所述步驟ii)反應在加熱條件下進行，所述加熱條件是指加熱至80℃-100℃、較佳地加熱至80℃，即，所述在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水合物)和單質S的混合作用下的步驟ii)反應是在80℃-100℃下、較佳在80℃下進行。在一些實施方案中，本發明所述在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水合物)和單質S的混合作用下的步驟ii)反應中的溶劑9是甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合。在步驟ii)反應中，使用Na2S或其水合物作為還原劑，反應產生的廢料會更少，更加環保，也更適合於工業生產。
一方面，本發明還涉及製備式(II)化合物的中間體化合物，即，式(II-a)所示的化合物。
另一方面，本發明涉及製備式(II)化合物的另一中間體化合物，即，式(V)所示化合物。
本發明的所述鹽，例如，式(I)或式(II-a)或式(V)所示的鹽酸鹽化合物，可以經打漿等方法進一步純化。其中，所述打漿所使用的溶劑沒有特別限制，包括但不限於，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，異丙醇，二異丙醚等。
一方面，本發明提供了一種製備式(II)所示的化合物的方法，
其包括如下步驟：步驟I)：在溶劑8中，3,4-二氟硝基苯與二己胺在鹼3的作用下、在80℃下反應，得到式(VII)所示化合物；
其中，所述溶劑8為N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙腈、異丙醇、乙醇或它們的任意組合；所述鹼3為氫氧化鋰或其水合物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的任意組合；步驟II)：在溶劑9中，式(VII)所示化合物在還原試劑作用下、在80℃下發生反應，得到式(VI)所示化合物；
其中，所述溶劑9為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述還原試劑為Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合；步驟III)：在溶劑7中，式(VI)所示化合物與合適的試劑在室溫下反應得到式(V)所示的化合物；
其中，所述溶劑7為乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其組合；所述合適的試劑為氯化氫、氯化氫溶液或Me3SiCl；步驟IV)：在溶劑6中，式(V)所示化合物與乙醯乙酸酯在105℃-110℃下反應，得到式(IV)所示化合物，
其中，所述溶劑6為甲苯、水或它們的任意組合；所述乙醯乙酸酯為乙醯乙酸甲酯、乙醯乙酸乙酯、乙醯乙酸異丙酯或乙醯乙酸叔丁酯；步驟V)：式(IV)所示化合物在溶劑5中與銨鹽化合物在25℃-40℃下反應得到式(III)所示的化合物，
其中，所述溶劑5為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述銨鹽化合物為氯化銨、溴化銨、乙酸銨、甲酸銨或碳酸氫銨；步驟VI)：式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反應，得到式(II)所示化合物；其中，所述原乙酸三乙酯的物質的量為式(III)所示化合物的物質的量的2.0倍~4.0倍。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(II)所示化合物的方法，其中，所述步驟IV)的反應可以在鹼2的存在下進行，所述鹼2為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合；所述步驟V)的反應可以在鹼a的作用下進行；所述鹼a為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。
另一方面，本發明提供了一種製備式(II)所示化合物的方法，
其中，所述方法包括如下步驟：步驟Ia)：在溶劑8中，3,4-二氟硝基苯與二己胺在鹼3的作用下、在80℃下反應，得到式(VII)所示化合物；
其中，所述溶劑8為N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙腈、異丙醇、乙醇或它們的任意組合；所述鹼3為氫氧化鋰或其水合物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的任意組合；步驟IIa)：在溶劑9中，式(VII)所示化合物在還原試劑作用下、在80℃下發生反應，得到式(VI)所示化合物；
其中，所述溶劑9為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述還原試劑為Zn、Fe、Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合物；步驟IIIa)：在溶劑7中，式(VI)所示化合物與合適的試劑在室溫下反應得到式(V)所示的化合物；
其中，所述溶劑7為乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其組合；所述合適的試劑為氯化氫、氯化氫溶液或Me3SiCl；步驟IVa)：在溶劑6中，式(V)所示化合物與雙乙烯酮在室溫下在鹼2的作用下反應，得到式(IV)所示化合物；
其中，所述溶劑6為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它們的任意組合；所述鹼2為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；步驟Va)：式(IV)所示化合物在溶劑5中與氨的醇溶液在40℃-65℃下反應得到式(III)所示的化合物；
其中，所述溶劑5為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述氨的醇溶液為氨的甲醇溶液；所述氨的甲醇溶液中氨的物質的量為式(IV)所示化合物的物質的量的2.0-4.0倍；步驟VIa)：式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反應，得到式(II)所示化合物；其中，所述原乙酸三乙酯的物質的量為式(III)所示化合物的物質的量的2.0倍~4.0倍。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(II)所示化合物的方法，其中，所述步驟Ia)的反應進一步在碘化亞銅的存在下進行；所述步驟IIa)的反應進一步在酸性試劑的作用下進行，所述酸性試劑為HCl、AcOH或NH4Cl。
一方面，本發明提供了一種製備式(I)所示化合物的方法，其包括如下步驟：在溶劑3中，式(II)所示化合物與氯化氫或氯化氫溶液反應得到式(I)所示化合物， 其中，所述式(II)所示化合物是通過上述任一項所述的方法製備的。
在一些實施方案中，本發明的所述溶劑3為鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醇類溶劑、甲苯、乙腈、水或它們的組合。在另一些實施方案中，本發明的所述溶劑3為二氯甲烷、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氫呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、異丁醇、異戊醇、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、鄰苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六環、甲酸乙酯、二甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、水或它們的任意組合。
在一些實施方案中，本發明的所述氯化氫溶液為氯化氫水溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的異丙醇溶液或它們的任意組合。在一些實施方案中，本發明的所述氯化氫溶液為30%的氯化氫異丙醇溶液。在一些實施方案中，本發明的所述氯化氫溶液為氯化氫水溶液，即，鹽酸，所述氯化氫水溶液包括但不限於濃鹽酸(品質分數約為37%，莫耳濃度約為12mol/L)、或一定濃度的鹽酸(例如，莫耳濃度約為9.8mol/L的鹽酸，或者品質分數約為31%的鹽酸)。在一些實施方案中，本發明的所述氯化氫溶液為工業用的鹽酸。在一些實施方案中，本發明的所述氯化氫溶液為品質分數30%-33%的鹽酸。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(I)所示化合物的反應在室溫或加熱條件下進行。在一些實施方案中，所述加熱條件是加熱至80℃，即，本發明所述的製備式(I)所示化合物的反應在80℃下進行。在一些實施方案中，本發明的製備式(I)所示化合物的所述反應在加熱至回流的條件下進行，可以理解的是，所述加熱至回流是指加熱至溶劑沸點的溫度。在一些實施方案中，本發明的製備式(I)所示化合物的所述反應在室溫下進行。
較佳地，本發明所述的製備式(I)所示化合物的方法，其包括如下步驟：在溶劑3中，式(II)所示化合物與氯化氫溶液在加熱條件下反應得到式(I)所示化合物；其中，所述溶劑3包括但不限於異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚或N-甲基吡咯烷酮，所述氯化氫溶液包括但不限於氯化氫水溶液，所述加熱條件是指加熱至溶劑回流、或加熱至80℃。
較佳地，本發明所述的製備式(I)所示化合物的方法，其包括如下步驟：在溶劑3中，式(II)所示化合物與氯化氫溶液在室溫條件下反應得到式(I)所示化合物；其中，所述溶劑3包括但不限於二氯甲烷，所述氯化氫溶液包括但不限於氯化氫乙酸乙酯溶液或氯化氫異丙醇溶液。
在一些實施方案中，本發明所述的製備式(I)所示化合物的方法中，各步驟所得中間體產物可以未經純化直接用於下一步的範圍，或者經過簡單的後處理(例如，過濾、分液等)後未經進一步處理而直接用於下一步。未經純化或未經進一步純化的中間體會使反應總產率略有降低，但總體上影響不大，例如，在本發明所述之以式(V)所示化合物為原料製備式(I)所示化合物的反應中，雖然各中間體未經純化或未經進一步純化，但四步反應的總產率仍可以達到60%以上。中間體不經純化直接用於下一步反應，更適合於工業生產。
定義和一般術語
本發明中“室溫”指的是溫度由大約10℃到大約40℃。在一些實施方案中，“室溫”指的是溫度由大約20℃到大約30℃；另外一些實施方案中，“室溫”指的是20℃、22.5℃、25℃、27.5℃等。
本發明中“室溫或加熱條件下”是指所述反應是在一定溫度下進行的，所述一定溫度為室溫或通過加熱達到的某一具體溫度。例如，本發明所述之由式(IV)化合物製備式(III)化合物的反應在室溫或加熱條件下進行，表示該反應是在一定溫度條件下進行的，所述一定溫度為室溫或通過加熱達到的某一具體溫度；例如，該反應是在室溫(如20℃-30℃)或加熱至30℃-65℃的條件下進行的，即，該反應是在20℃-65℃下進行的。
在本發明的上下文中，所有在此揭露的數字均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現1%、2%、5%、7%、8%或10%等差異。每當揭露一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%、N+/-2%、N+/-3%、N+/-5%、N+/-7%、N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地揭露，其中“+/-”是指加或減。每當揭露一個數值範圍中的一個下限DL和一個上限DU時，任何處於該揭露的範圍內的數值會被明確地公開。
本發明所述的“產物含量”或“產物比例”指的是該反應反應完畢後，經HPLC檢測的反應體系中產物的含量。
本發明所述的所有反應步驟反應到一定程度如原料消耗大約大於70%、大於80%、大於90%、大於95%、或經檢測反應原料已經消耗完畢後進行後處理，如冷卻、收集、提取、過濾、分離、淨化處理或其組合。可以通過常規的方法如薄層層析法(TLC)、高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)等方法檢測反應程度。可以採用常規的方法對反應溶液進行後處理，例如，通過減壓蒸發或常規蒸餾反應溶劑後收集粗產物，直接投入下一步反應；或直接過濾得到粗產物，直接投入下一步反應；或靜置後，傾倒出上層清液得到粗產物，直接投入下一步反應；或選擇適當的有機溶劑或其組合進行萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、潤洗、打漿等純化步驟。
本發明中的術語“大約”是用於修飾一個上下相差10%的數值。在一些實施方案中，“大約”用於修飾一個上下相差5%的數值。在一些實施方案中，“大約”用於修飾一個上下相差3%或2%或1%的數值。可以理解的是，“大約”修飾的數值誤差範圍是取決於其所修飾的數值的實際或合理的誤差範圍。
本發明所述的各步反應過程中，反應原料或其他試劑可以通過滴加的方式加入到反應體系中。所述各滴加過程以及所述的各步反應均在一定溫度條件下進行，任何適合使用於各滴加過程或各反應過程的溫度均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動、等同替換、或等同於本發明所描述的溫度及溫度範圍，均視為本發明的包含範圍。本發明給出了各滴加過程較佳的溫度或溫度範圍，以及各反應較佳的反應溫度或反應溫度範圍。
本發明所述的“溶劑1”、“溶劑2”、“鹼1”、“鹼2”等表述，在“溶劑”或“鹼”後面使用阿拉伯數字1、2、3…，僅僅是為了更好區分各 個步驟中所使用的溶劑或鹼，所使用的阿拉伯數字並無特殊含義。例如，溶劑1，包括所有適用於式(II)所示化合物與對甲苯磺酸或其水合物的反應的溶劑，包括但不限於二氯甲烷、乙腈、甲苯、異丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氫呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、異丁醇、異戊醇、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、鄰苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六環、甲酸乙酯、二甲苯、水或它們的任意組合。
本發明所述的各反應步驟所使用的溶劑沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解起始原料並且不抑制反應的溶劑均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動、等同替換、或等同於本發明所描述的溶劑、溶劑組合、及溶劑組合的不同比例，均視為本發明的包含範圍。本發明給出了各反應步驟所使用之較佳的溶劑。
本發明所述的各反應步驟的產物，在合適的條件下，可以通過重結晶的方式進行純化。所使用的重結晶溶劑沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解粗產物並且在一定條件下能析出結晶的溶劑均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動、等同替換、或等同於本發明所描述的溶劑、溶劑組合、及溶劑組合的不同比例，均視為本發明的包含範圍。其中，所述溶劑可以是醇類，醚類，烷烴類，鹵代烴類，酯類，酮類，芳烴類，乙腈，乙酸，水，DMF或它們的組合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，叔丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，環己烷，DMF，四氫呋喃，乙醚，異丙醚，二氧六環，甲基叔丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它們的組合。
本發明的所述溶劑中水分的含量，沒有特別的限制，即，溶劑中水分的含量不影響本發明所述反應的發生。任何在一定程度上能在本發明中使用的含有一定量的水分的溶劑，均視為本發明的所述溶劑。如溶劑中水分的含量大約小於0.05%，小於0.1%，小於0.2%，小於0.5%，小於5%，小於10%，小於25%，小於30%，或為0%。在一些實施方案中，所述溶劑的水分含量在一定範圍內，更有利於反應的進行；例如，在以乙醇作為反應溶劑的步驟，使用無水乙醇，更有利於反應的進行。在一些實施方案中，所述溶劑的水分含量超出 一定範圍，可能會影響反應的進行(例如，影響反應的收率)，但並不影響反應的發生。
一般合成方法
在本說明書中，如果在化學名稱和化學結構間存在任何差異，結構是占優勢的。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度(℃)。除非其他方面表明，試劑購買於商品供應商如阿拉丁試劑(上海)有限公司、上海淩凱醫藥科技有限公司、上海德默醫藥科技有限公司、北京偶合科技有限公司，使用時都沒有經過進一步純化。一般的試劑從成都科龍化工試劑廠、台州海川化工有限公司、四川偉博科技發展有限公司、浙江普康化工有限公司購買得到。
核磁共振光譜資料通過Bruker Avance 400核磁共振譜儀或Bruker Avance III HD 600核磁共振譜儀來測定，以CDCl3、d 6 -DMSO、CD3OD、D2O或d 6 -丙酮為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，雙二重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)，td(triplet of doublets，三雙重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，雙雙二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，雙雙三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，雙雙雙二重峰)。偶合常數，用J表示，單位為赫茲(Hz)。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1% 的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示。
化合物純化是通過Agilent 1260高效液相色譜(HPLC)來評價的。其中，高效液相色譜儀配備G1311B四元泵、G1329B自動採樣器、G1316A TCC(柱溫保持在35℃)和G1315D DAD檢測器。色譜柱為Agilent Zorbax Extend C18(規格為4.6×150mm，5μm)；流速為1.0mL/min；檢測波長250nm；流動相及其梯度洗脫條件如表2-5所示。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明。
下列反應方案描述了製備本發明所述式(I)和式(II)所示化合物的步驟。
式(I)和式(II)所示化合物可以通過上述合成方法製備得到：3,4-二氟硝基苯與二己胺在鹼3(如氫氧化鋰、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶等)的作用下反應得到式(VII)所示的4-取代的硝基苯化合物，再在還原試劑(例如，金屬催化劑和酸性試劑的組合(如Zn/NH4Cl、Fe/HCl等)或含硫還原試劑(如，Na2S2或其水合物、Na2S或其水合物、或Na2S(或其水合物)和S的混合物)等)的作用下反應得到相應的式(VI)所示的苯胺化合物，然後與適合的試劑(如，HCl或其溶液、Me3SiCl或SOCl2等)反應，得到式(V)所示化合物。式(V)所示化合物與雙乙烯酮或乙醯乙酸酯在鹼2(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，或者所述鹼的任意組合)的存在下反應得到式(IV)所示化合物，式(IV)所示化合物先與氨的醇溶液或銨鹽化合物反應得到式(III)所示化合物，然後式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯反應得到式(II)所示的嘧啶酮化合物。式(II)所示化合物可以直接與HCl或其溶液反應得到式(I)所示的鹽酸鹽化合物，也可以先經酸化(如，與對甲苯磺酸或其水合物等反應)再鹼化 (如加入氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鋰等)的純化過程後，再與HCl或其溶液反應得到式(I)所示的鹽酸鹽化合物。
具體實施方法
本發明實施例揭露了製備式(I)或式(II)所示的嘧啶酮化合物的方法。本領域技術人員可以借鑒本發明內容，適當改進工藝參數來實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明中。本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
為了使本領域的技術人員更好地理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。
實施例 實施例1 2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺的合成
方法一：
示例1-4：
將3,4-二氟硝基苯(4.77g,30mmol)，二正己胺(5.84g,31.5mmol)，鹼(60mmol)和碘化亞銅(0.285g,1.5mmol)加入溶劑(50mL)中，加熱反應過夜。反應完畢，取樣送檢HPLC，冷卻至室溫，過濾，將濾液蒸乾，得到黃色液體。示例1-4的反應溫度、所使用的溶劑和鹼以及實驗結果如表A所示。
方法二：
向1000mL單口瓶中依次加入一水合氫氧化鋰(28.00g,667.3mmol)，3,4-二氟硝基苯(50.00g,314.3mmol)，二正己胺(70.00g,377.7mmol)和乙腈(400.0g)，反應液在氮氣保護下加熱至80℃回流反應。反應結束，冷卻至25℃左右，保溫攪拌2小時，抽濾，濾液減壓蒸餾，濃縮液溶解於乙酸乙酯(400.0g)中，攪拌至溶解均勻，用飽和氯化銨水溶液(400mL)和水(400mL×2)洗滌。有機層減壓蒸餾，得到黃色液體，未經進一步處理直接用於下一步反應。
實施例2 2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺的合成
方法一：
示例1-3：
在100mL圓底燒瓶中加入水(10mL)和濃鹽酸(2.0mL)，一次性加入鐵粉(3.35g,60.0mmol)，攪拌下加熱至65℃活化鐵粉50分鐘，然後傾去水層，將2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)溶於溶劑的溶液加入上述鐵粉中，用鹽酸調pH 2，加熱反應過夜，反應畢，將混合物冷卻至室溫並用三乙胺調節溶液至鹼性，過濾，減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(80mL×2)，無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，得到棕色液體。示例1-3中鐵粉的活化條件、反應的溶劑、反應溫度和實驗結果如表B所示。
方法二：
在100mL圓底燒瓶中加入水(10mL)和濃鹽酸(2.0mL)，一次性加入鐵粉(1.96g,35.0mmol)，攪拌下加熱至100℃活化鐵粉1小時，然後傾去水層，將2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)溶於乙醇(30mL)的溶 液和氯化銨(5.35g,100mmol)加入上述鐵粉中，用鹽酸調pH 2，加熱至100℃反應過夜，反應畢，過濾，濾液減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(80mL×2)，無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，得到棕色液體(2.80g,95.2%)。
方法三：
在100mL圓底燒瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)和乙醇(30mL)，室溫攪拌下，分批加入二水合氯化亞錫(9.026g,40.0mmol)，加畢，加熱至85℃反應4.5小時，反應畢，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，向剩餘物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH 7，過濾，濾液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸去溶劑，得到棕色液體(2.74g,93.2%)。
方法四：
在100mL圓底燒瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)和乙酸乙酯(30mL)，室溫攪拌下，分批加入二水合氯化亞錫(9.026g,40.0mmol)，加畢，向反應液中滴加入濃鹽酸(2.5mL,30mmol)，加熱至75℃反應過夜，反應畢，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH 7，過濾，濾液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸去溶劑，得到棕色液體(2.83g,96.3%)。
方法五：
在100mL圓底燒瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)和乙醇(25mL)，室溫攪拌下，室溫攪拌下加入九水合硫化鈉(3.60g,15.0mmol)溶解於水(20mL)中的溶液，加畢，加熱至100℃反應13小時。反應畢，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH 7，過濾，濾液減壓蒸去溶劑，向剩餘物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸去溶劑，得棕色液體(2.88g,98.0%)。
方法六：
示例1：
在100mL單口瓶中，加入九水合硫化鈉(18.5g,77.0mmol)、硫(2.48g,77.4mmol)和H2O(10mL)，加熱至80℃，反應至固體完全溶解後降溫至40℃，向反應體系中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(5.00g,15.0mmol)的乙醇(30mL)溶液，繼續加熱至80℃反應5小時。冷卻至室溫，減壓蒸去有機溶劑，向剩餘物加入乙酸乙酯(20mL)，攪拌10分鐘後靜置分層，有機相用水(20mL)洗滌後，減壓蒸乾溶劑，得到黃色油狀物(4.25g,93.73%)。
示例2：
向2000mL單口瓶依次加入水(204g)，九水合硫化鈉(377.00g,1550mmol)和硫磺粉(51.00g,1590.5mmol)，升溫至80℃攪拌至固體完全溶解。降溫至45℃，反應體系置換氮氣後保持氮氣保護。向反應液滴加入按照實施例1方法二製備得到的2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(102.0g,314.4mmol)溶解於乙醇(360g)的溶液。滴加完畢，升溫至80℃反應。HPLC檢測，反應結束，冷卻至室溫，減壓蒸出乙醇，向濃縮液中加入乙酸乙酯(500g)，攪拌至完全溶解，靜置後分出水層，有機層用水(500mL×2)洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌，所得溶液直接用於下一步反應。
方法七：
示例1-2：
在100mL圓底燒瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.00g,9.25mmol)和溶劑(25mL)，室溫攪拌下，加入鋅粉(6.05g,92.4mmol)和氯化銨(4.95g,92.4mmol)，繼續室溫攪拌反應，TLC監控反應已經完成，經後處理後，得到棕色液體。示例1-2的反應溶劑、反應時間和後處理方法以及實驗結果如表C所示。
實施例3 2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽的合成
方法一：
在100mL圓底燒瓶中加入2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺(2.72g,9.24mmol)和乙酸乙酯(20mL)，室溫攪拌下加入甲醇(1.5mL,37mmol)，逐滴滴加三甲基氯矽烷(3.1g,28mmol)。滴畢，室溫攪拌過夜，抽濾，得到類白色固體(2.74g,80.7%)。
方法二：
在100mL單口瓶中，加入2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺(5.00g,17.0mmol)和乙酸乙酯(40g)，室溫攪拌下緩慢滴加入鹽酸(3.91mL,39.1mmol)，室溫反應5小時後，抽濾，濾餅置於乙酸乙酯(25g)中打漿，抽濾後置於真空烘箱50℃烘乾，得到類白色固體(4.92g,79.0%)。
方法三：
向存有按照實施例2方法六之示例2方法製備得到的2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺乙酸乙酯溶液的1000mL單口瓶中加入無水乙醇(36.1g,784mmol)，反應體系置換氮氣後保持氮氣保護，向反應液中滴加三甲基氯矽烷(85.7g,781mmol)。滴畢，保持室溫反應，TLC檢測原料點消失，反應結束。抽濾，用乙酸乙酯(200g)淋洗濾餅，隨後將濾餅加入乙酸乙酯(200g)中室溫打漿5小時，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(200g)淋洗，濕品於60℃左右乾燥8小時，得到淡黃色固體(115.5g，92.6%)。
實施例4 N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁醯胺的合成
方法一：
將2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽(1.5g,5.1mmol)和雙乙烯酮(640mg,7.6mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，室溫攪拌下，向反應液滴加入三乙胺(1.10g,11mmol)。滴畢，加熱至42℃回流反應12小時。反應畢，加 水(30mL)淬滅反應，分出水相，有機相減壓蒸乾，得到黑色油狀物(1.80g,93.4%)。
方法二：
將2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽(30.00g,81.65mmol)和雙乙烯酮(6.87g,81.7mmol)加入二氯甲烷(200mL)中，冰浴冷卻下，向反應液滴加入三乙胺(26mL,187.8mmol)，滴加過程保持溫度5℃，滴畢，冰浴反應1.5小時。反應畢，反應液用水(200mL×2)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，有機相減壓蒸乾，得到黑色油狀物(30.00g,97.1%)。
方法三：
示例1-4：
將2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽加入溶劑中，室溫攪拌下，向上述混合液滴加入鹼；然後向反應液滴加雙乙烯酮，滴加程序控制反應液溫度(小於所用溶劑的沸點)。滴畢，體系溫度自然升溫至回流反應，再自然降溫至室溫繼續反應。反應畢，取樣送檢HPLC，加水淬滅反應，分出水相，有機相減壓蒸乾，得到黑色油狀物。示例1-4的具體反應條件和實驗結果如表D所示。
方法四：
將2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽(2.03g,5.53mmol)加入甲苯(20g)中，室溫攪拌下，加入碳酸鈉(1.33g,12.5mmol)的水(15.0g)溶液，保持室溫攪拌至固體完全溶解，靜置分層，分出水層，有機層用水(50mL×2)洗滌，向有機層加入乙醯乙酸甲酯(1.00g,8.61mmol)和DIPEA(0.20g,1.5mmol)，氮氣保護下加熱至105℃反應24小時。反應液冷卻至室溫，用水(50mL)洗滌，減壓蒸乾溶劑，得到棕色油狀物(1.97g,94.2%)。
方法五：
將2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽(3.00g,8.17mmol)加入甲苯(30g)中，室溫攪拌下，加入碳酸鈉(1.95g,18.4mmol)溶解於水(20.0g)的溶液，保持室溫攪拌至固體完全溶解，靜置分層，分出水層，有機層用水(50mL×2)洗滌，向有機層加入乙醯乙酸叔丁酯(3.97g,24.6mmol)和DIPEA(0.32g,2.5mmol)，氮氣保護下加熱至105℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，用水(50mL)洗滌，減壓蒸乾溶劑，得到棕色油狀物(3.06g,99.0%)。
方法六：
示例1-7：
將2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽加入甲苯(10g/g)中，室溫攪拌下，加入碳酸鈉(0.65g/g)的水(6.5g/g)溶液，保持室溫攪拌至固體完全溶解，靜置分層，分出水層，有機層用水(20g/g×2)洗滌，向有機層加入乙醯乙酸叔丁酯(1.30g/g)和鹼(0.10g/g)，氮氣保護下加熱至一定溫度反應。反應結束，反應液冷卻至室溫，用水(20g/g)洗滌，減壓蒸乾溶劑，得到棕色油狀物。示例1-7中所述各用量均為相對於2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽的比例，即，以2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽的用量為基準進行計算的。示例1-7的反應溫度、反應時間和所使用的鹼以及實驗結果如表E所示。
示例8：
向1000mL單口瓶中加入甲苯(500g)和按照實施例3方法三製備得到的2-氟-N 1 ,N 1 -二己基苯-1,4-二胺鹽酸鹽(50.00g,136.1mmol)，攪拌15分鐘後，向混懸液滴加碳酸鈉(30.0g)水溶液。滴加完畢，繼續攪拌，直至固體完全溶解，關閉攪拌，靜置，分出下層水層，有機層用水(500mL×2)洗滌後，向有機層加入乙醯乙酸叔丁酯(32.5g)，反應體系置換氮氣後，氮氣保護下攪拌30分鐘，然後升溫至105℃回流反應。HPLC檢測，反應結束，冷卻至室溫，反應液用水(500mL×2)洗滌後，減壓蒸除溶劑，得到淡棕色液體，未經進一步處理直接用於下一步反應。
實施例5(Z)-3-氨基-N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)丁-2-烯醯胺
方法一：
示例1-5：
將N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁醯胺(500mg,1.39mmol)溶解於甲醇(10mL)中，加入7mol/L的氨的甲醇溶液，在一定溫度下反應。反應畢，取樣送檢HPLC，反應液減壓濃縮至乾，得到棕黑色液體。示例1-5的反應溫度、反應時間和氨的甲醇溶液的用量以及實驗結果如表F所示。
方法二：
示例1-2：
在100mL單口瓶中，加入乙醇，N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁醯胺(4.99g,13.2mmol)、乙酸銨(8.16g,106mmol)和碳酸鈉，25℃下攪拌反應。HPLC監測反應結束，濃縮反應液，剩餘物溶解於二氯甲烷(100mL)中，用水(100mL×3)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，有機層減壓蒸去溶劑，得到棕色油狀物。示例1-2的乙醇和碳酸鈉的用量、反應時間以及實驗結果如表G所示。
方法三：
示例1-2：
在100mL單口瓶中，加入乙醇(15g)，N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁醯胺(3.00g,7.93mmol)和碳酸氫銨(0.96g,12.0mmol)，在一定溫度下反應。HPLC監測反應結束，抽濾，濾液減壓蒸去溶劑，得到黑色油狀物。示例1-2中的反應溫度和反應時間以及實驗結果如表H所示。
表H
示例3：
向存有按照實施例4方法六之示例8方法製備得到的N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁醯胺(51.5g,136mmol)的1000mL單口瓶中加入無水乙醇(300.0g)，攪拌至澄清。向反應液加入碳酸氫銨(22.0g,276mmol)，反應體系置換氮氣後，氮氣保護下升溫至40℃反應。HPLC檢測，反應結束，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸乾，得到淡棕色液體，未經進一步處理直接用於下一步反應。
實施例6 3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
6-1)標題化合物的製備
示例1-7：
將(Z)-3-氨基-N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)丁-2-烯醯胺加入指定量的原乙酸三乙酯，攪拌下加熱至指定溫度反應。反應完畢，取樣送檢HPLC，反應液減壓蒸去溶劑，得到黑色液體。示例1-7的具體反應條件和實驗結果如表I所示。
示例8：
向存有按照實施例5方法三之示例3方法製備得到的(Z)-3-氨基-N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)丁-2-烯醯胺(51.4g,136mmol)的1000mL單口瓶中加入原乙酸三乙酯(66.3g,409mmol)，反應體系置換氮氣後，氮氣保護下升溫至120℃反應，分餾出低沸點副產物。HPLC檢測，反應結束，減壓蒸出溶劑，得到黑色液體，未經進一步處理直接用於下一步反應。
6-2)標題化合物的純化
步驟1)3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮對甲苯磺酸鹽的合成
示例1-1至示例1-16：
將按照6-1)方法製備得到的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.80g,2.0mmol)溶解於指定溶劑(5mL)中，將一水合對甲苯磺酸(0.76g,4.0mmol)加入上述溶液中，室溫攪拌24小時後，抽濾，得到黃色固體。示例1-1至1-16中的溶劑和實驗結果如表J所示。
示例2：
將按照6-1)方法製備得到的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(660g,1.45mol)溶解於異丙醇(4.4L)中，將一水合對甲苯磺酸(558g,2.93mol)溶解於異丙醇(2.2L)的溶液滴加入上述溶液中，滴畢，加熱至82℃回流反應10小時，抽濾，濾餅用異丙醇(660mL)和乙酸乙酯(660mL)的混合溶劑淋洗，得到微黃色固體(808g,74.6%)，產物純度98.96%。
步驟2)3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮對甲苯磺酸鹽的水解
示例1：
將3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮對甲苯磺酸鹽(5.02kg,6.72mol)和碳酸鉀(3.00kg,21.71mol)加入乙腈(20L)中，加熱至82℃回流反應24小時，冷卻至30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(5L)淋洗，將濾液減壓蒸乾，得到純化的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮，為淡黃色液體，HPLC檢測產品純度為98.82%。
示例2：
將3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮對甲苯磺酸鹽(3.30kg,4.12mol)和碳酸鈉(1.20kg,8.68mol)加入乙醇(16L)中，室溫反應5.5小時，過濾，濾餅用二氯甲烷(3L)淋洗，將濾液減壓蒸乾，剩餘物溶解於二氯甲烷(15L)中，用水(8L)和飽和食鹽水(8L)洗滌，減壓蒸乾溶劑，得到純化的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮，為淡黃色液體，HPLC檢測產品純度為99.43%。
示例3：
將3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮對甲苯磺酸鹽(2.17kg,2.90mol)和碳酸鈉(0.71kg,5.14mol)加入乙醇(17L)中，加 熱至77℃回流反應4小時，冷卻至30℃，過濾，濾餅用二氯甲烷(5L)淋洗，將濾液減壓蒸乾，剩餘物溶解於二氯甲烷(10L)中，用水(10L)和飽和食鹽水(5L)洗滌，減壓蒸乾溶劑，得到純化的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮，為淡黃色液體，HPLC檢測產品純度為99.49%。
實施例7 3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的合成
方法一：
將3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(5.00g,12.3mmol，純度：98.63%)溶解於異丙醇(25mL)中，室溫攪拌下，滴加入鹽酸(1.50g,13.0mmol)，室溫攪拌4小時後，加熱至回流過夜，冷卻至室溫攪拌3小時後，抽濾，濾餅置於真空烘箱60℃乾燥，得到類白色固體(5.02g,93.3%，純度：97.12%)。
方法二：
向存有按照實施例6中6-1)之示例8方法製備得到的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(54.70g,98.30mmol)的250mL單口瓶中加入乙酸乙酯(100.0g)，攪拌至完全溶解，反應體系置換氮氣後保持氮氣保護。室溫下滴加入濃鹽酸(11.9g)，滴畢，升溫至80℃，分餾出水分，混合物回流反應5小時。冷卻至20℃左右，保溫攪拌12小時後，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(35.0g)淋洗。產品於60℃左右乾燥，得到類白色固體(43.06g,61.5%，純度：99.0%)。
方法三：
示例1-3：
將3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮溶解於溶劑中，室溫攪拌下，向上述溶液中滴加入鹽酸或鹽酸溶液，在一定溫度下反應，過濾，濾餅真空乾燥，得到類白色固體。示例1-3的反應條件和實驗結果如表K所示。
表K
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變形。

Claims (33)

  1. 一種製備式(II)所示化合物的方法，其包括：式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯反應得到式(II)所示化合物，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，所述反應在80℃-140℃下進行；較佳所述反應在80℃-120℃下進行；更佳所述反應在120℃下進行。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中，所述原乙酸三乙酯的物質的量為式(III)所示化合物的物質的量的2.0倍~4.0倍；較佳所述原乙酸三乙酯的物質的量為式(III)所示化合物的物質的量的2.0倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍或4.0倍。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的方法，其中，所得的式(II)所示化合物可以通過如下方法進一步純化：步驟A)在溶劑1中，所得的式(II)所示化合物與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸的水合物反應生成式(II-a)所示的化合物；步驟B)在溶劑2中，步驟A)所得的式(II-a)所示化合物在鹼1的作用下反應得到純化的式(II)所示化合物，
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，所述溶劑1為二氯甲烷、乙腈、甲苯、異丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氫呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、異丁醇、異戊醇、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、鄰苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六環、甲酸乙酯、二甲苯、水或它們的任意組合。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項所述的方法，其中，所述步驟A)的反應在室溫或加熱條件下進行；較佳所述步驟A)的反應在25℃-82℃下進行；更佳所述步驟A)的反應在室溫或82℃下進行。
  7. 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項所述的方法，其中，所述溶劑2為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或它們的任意組合。
  8. 如申請專利範圍第4項至第7項中任一項所述的方法，其中，所述鹼1為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。
  9. 如申請專利範圍第4項至第8項中任一項所述的方法，其中，所述步驟B)的反應在室溫或加熱條件下進行；較佳所述步驟B)的反應在25℃-82℃下進行；更佳所述步驟B)的反應在室溫或在77℃下或在82℃下進行。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的方法，其進一步包含式(III)所示化合物的製備方法：式(IV)所示化合物在溶劑5中與氨的醇溶液或銨鹽化合物反應得到式(III)所示的化合物，
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中，所述溶劑5為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合。
  12. 如申請專利範圍第10項或第11項所述的方法，其中，所述反應在20℃-65℃下進行；較佳所述反應在20℃-40℃下進行；更佳所述反應在室溫下進行；最佳所述反應在20℃、25℃、40℃或65℃下進行。
  13. 如申請專利範圍第10項至第12項中任一項所述的方法，其中，所述氨的醇溶液為氨的甲醇溶液；所述銨鹽化合物為氯化銨、溴化銨、乙酸銨、甲酸銨或碳酸氫銨。
  14. 如申請專利範圍第10項至第13項中任一項所述的方法，其中，所述式(IV)化合物與銨鹽化合物的反應可以在鹼a的作用下進行；所述鹼a為三乙胺、 N,N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。
  15. 如申請專利範圍第10項至第14項中任一項所述的方法，其中，所述氨的甲醇溶液中氨的物質的量為式(IV)所示化合物的物質的量的2.0-4.0倍；較佳地，所述氨的甲醇溶液中氨的物質的量為式(IV)所示化合物的物質的量的2.0倍、3.0倍或4.0倍。
  16. 如申請專利範圍第10項至第15項中任一項所述的方法，其進一步包含式(IV)所示化合物的製備方法：在溶劑6中，式(V)所示化合物與雙乙烯酮或乙醯乙酸酯反應，得到式(IV)所示化合物，
  17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，所述溶劑6為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它們的任意組合。
  18. 如申請專利範圍第16項或第17項所述的方法，其中，所述反應在鹼2的存在下進行，所述鹼2為三乙胺、 N,N-二異丙基乙胺、吡啶、甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。
  19. 如申請專利範圍第16項至第18項中任一項所述的方法，其中，所述反應在0℃-110℃下進行。
  20. 如申請專利範圍第16項至第19項中任一項所述的方法，其中，所述式(V)所示化合物與雙乙烯酮的反應是在0℃-42℃下、或在0℃下、或在室溫下、或在42℃下進行； 所述式(V)所示化合物與乙醯乙酸酯的反應是在加熱條件下進行的，所述加熱條件是指加熱至105℃-110℃、或加熱至105℃、或加熱至110℃。
  21. 如申請專利範圍第16項至第20項中任一項所述的方法，其中，所述雙乙烯酮的物質的量為式(V)所示化合物的物質的量的1.0-2.0倍；較佳地，所述雙乙烯酮的物質的量為式(V)所示化合物的物質的量的1.0倍、1.2倍、1.5倍或2.0倍。
  22. 如申請專利範圍第16項至第21項中任一項所述的方法，其中，所述乙醯乙酸酯為乙醯乙酸甲酯、乙醯乙酸乙酯、乙醯乙酸異丙酯或乙醯乙酸叔丁酯。
  23. 如申請專利範圍第16項至第22項中任一項所述的方法，其進一步包含式(V)所示化合物的製備方法：在溶劑7中，式(VI)所示化合物與合適的試劑反應得到式(V)所示的化合物，
  24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中，所述溶劑7為乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷或其組合；所述合適的試劑為氯化氫或氯化氫溶液、Me 3SiCl或SOCl 2；所述反應在室溫下反應。
  25. 如申請專利範圍第23項或第24項所述的方法，其進一步包含式(VI)所示化合物的製備方法， 其中，所述式(VI)的製備方法包括如下步驟：步驟i)：在溶劑8中，3,4-二氟硝基苯與二己胺在鹼3的作用下反應，得到式(VII)所示化合物； 其中，所述反應在80℃-90℃下進行；較佳所述反應在82℃-90℃下進行；更佳所述反應在80℃下進行；所述溶劑8為 N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、異丙醇、乙醇或它們的任意組合；所述鹼3為氫氧化鋰或其水合物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶或它們的任意組合；步驟ii)：在溶劑9中，式(VII)所示化合物在還原試劑作用下發生反應，得到式(VI)所示化合物；其中，所述反應在室溫或65℃-100℃下進行；所述溶劑9為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、水或它們的任意組合；所述還原試劑為Zn、Fe、SnCl 2或其水合物、Na 2S或其水合物、Na 2S或其水合物和S的混合物、Na 2S 2或其水合物、PtO 2或雷尼鎳。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中，所述步驟i)的反應進一步在碘化亞銅的存在下進行；所述步驟ii)的反應進一步在酸性試劑的作用下進行，所述酸性試劑為HCl、AcOH或NH 4Cl。
  27. 一種製備式(II)所示化合物的方法， 其包括如下步驟：步驟I)：在溶劑8中，3,4-二氟硝基苯與二己胺在鹼3的作用下、在80℃下反應，得到式(VII)所示化合物； 其中，所述溶劑8為 N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙腈、異丙醇、乙醇或它們的任意組合；所述鹼3為氫氧化鋰或其水合物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的任意組合；步驟II)：在溶劑9中，式(VII)所示化合物在還原試劑作用下、在80℃下發生反應，得到式(VI)所示化合物； 其中，所述溶劑9為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述還原試劑為Na 2S或其水合物、Na 2S或其水合物和S的混合物；步驟III)：在溶劑7中，式(VI)所示化合物與合適的試劑在室溫下反應得到式(V)所示的化合物； 其中，所述溶劑7為乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其組合；所述合適的試劑為氯化氫、氯化氫溶液或Me 3SiCl；步驟IV)：在溶劑6中，式(V)所示化合物與乙醯乙酸酯在105℃-110℃下反應，得到式(IV)所示化合物； 其中，所述溶劑6為甲苯、水或它們的任意組合；所述乙醯乙酸酯為乙醯乙酸甲酯、乙醯乙酸乙酯、乙醯乙酸異丙酯或乙醯乙酸叔丁酯；步驟V)：式(IV)所示化合物在溶劑5中與銨鹽化合物在25℃-40℃下反應得到式(III)所示的化合物； 其中，所述溶劑5為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述銨鹽化合物為氯化銨、溴化銨、乙酸銨、甲酸銨或碳酸氫銨；步驟VI)：式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反應，得到式(II)所示化合物；其中，所述原乙酸三乙酯的物質的量為式(III)所示化合物的物質的量的2.0倍~4.0倍。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，所述步驟IV)的反應可以在鹼2的存在下進行，所述鹼2為三乙胺、 N,N-二異丙基乙胺、吡啶、甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合；所述步驟V)的反應可以在鹼a的作用下進行；所述鹼a為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的任意組合。
  29. 一種製備式(II)所示化合物的方法， 其中，所述方法包括如下步驟：步驟Ia)：在溶劑8中，3,4-二氟硝基苯與二己胺在鹼3的作用下、在80℃下反應，得到式(VII)所示化合物； 其中，所述溶劑8為 N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙腈、異丙醇、乙醇或它們的任意組合；所述鹼3為氫氧化鋰或其水合物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的任意組合； 步驟IIa)：在溶劑9中，式(VII)所示化合物在還原試劑作用下、在80℃下發生反應，得到式(VI)所示化合物； 其中，所述溶劑9為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述還原試劑為Zn、Fe、Na 2S或其水合物、Na 2S或其水合物和S的混合物；步驟IIIa)：在溶劑7中，式(VI)所示化合物與合適的試劑在室溫下反應得到式(V)所示的化合物； 其中，所述溶劑7為乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其組合；所述合適的試劑為氯化氫、氯化氫溶液或Me 3SiCl；步驟IVa)：在溶劑6中，式(V)所示化合物與雙乙烯酮在室溫下在鹼2的作用下反應，得到式(IV)所示化合物； 其中，所述溶劑6為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它們的任意組合；所述鹼2為三乙胺、 N,N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；步驟Va)：式(IV)所示化合物在溶劑5中與氨的醇溶液在40℃-65℃下反應得到式(III)所示的化合物； 其中，所述溶劑5為甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的任意組合；所述氨的醇溶液為氨的甲醇溶液；所述氨的甲醇溶液中氨的物質的量為式(IV)所示化合物的物質的量的2.0-4.0倍；步驟VIa)：式(III)所示化合物與原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反應，得到式(II)所示化合物；其中，所述原乙酸三乙酯的物質的量為式(III)所示化合物的物質的量的2.0倍~4.0倍。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的方法，其中，所述步驟Ia)的反應進一步在碘化亞銅的存在下進行；所述步驟IIa)的反應進一步在酸性試劑的作用下進行，所述酸性試劑為HCl、AcOH或NH 4Cl。
  31. 一種式(V)所示化合物，
  32. 一種製備式(I)所示的化合物的方法，其包括如下步驟：在溶劑3中，式(II)所示化合物與氯化氫或氯化氫溶液反應得到式(I)所示化合物， 其中，所述式(II)所示化合物是通過申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述的方法製備的。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的方法，其中，所述溶劑3為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、叔丁醇、水或它們的任意組合；任選地，所述氯化氫溶液為氯化氫水溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液或氯化氫異丙醇溶液； 任選地，所述反應在室溫或加熱條件下進行；較佳地，所述加熱條件是指加熱至溶劑回流、或加熱至80℃。
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