CN104402807A - 制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法 - Google Patents

制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104402807A
CN104402807A CN201410561671.5A CN201410561671A CN104402807A CN 104402807 A CN104402807 A CN 104402807A CN 201410561671 A CN201410561671 A CN 201410561671A CN 104402807 A CN104402807 A CN 104402807A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
substituent
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410561671.5A
Other languages
English (en)
Inventor
栢野明生
西浦克智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35782900&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104402807(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of CN104402807A publication Critical patent/CN104402807A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种通过下式(I)所示的化合物(其中环A表示可带有取代基的2-吡啶基，环B表示可带有取代基的苯基，X表示离去基团)与一种硼酸衍生物在钯化合物、铜化合物和磷化合物存在下进行反应而商业制备高产率和高纯度的如下式(III)所示(其中环A和环B如上所限定，环C表示可带有取代基的苯基)的1,2-二氢吡啶-2-酮的方法。

Description

制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法
本申请是申请日为2005年7月5日、申请号为200580023071.2、发明名称为“制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种制备如式(III)所示的1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法，包括如式(I)所示的化合物和如式(II)所示的硼酸衍生物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下发生反应。
如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮所示的式(III)化合物可用作例如用于帕金森氏病、多发性硬化症、癫痫症等疾病的治疗药物。
背景技术
下面阐述了有关式(III)化合物的制备方法的背景技术。
在专利文件1的制备方法2中，描述了通过使用钯催化剂使化合物(viii)与芳基硼酸衍生物发生偶联反应，作为制备化合物(I-1)的最终步骤，但其并未建议或描述在钯化合物、铜化合物和磷化合物存在下的反应，这也正是本发明的特征所在。
制备方法2
[式1]
而且在专利文件1的制备方法3中，描述了通过使用钯催化剂使化合物(xii)与芳基硼酸衍生物发生偶联反应，作为制备化合物(I-1)的最终步骤，但其并未建议或描述在钯化合物、铜化合物和磷化合物存在下的反应，这也正是本发明的特征所在。
制备方法3
[式2]
下面所述的式(III-a)化合物是一种公知化合物。在专利文件1的实施例7中，已知如在下面的反应图式中所示，该化合物可以通过3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮与苯基硼酸在乙酸铜和三乙胺存在下进行反应制得。但其并未建议或描述通过式(I)化合物和式(II)化合物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下进行反应制备式(III)化合物的方法，这也正是本发明的特征所在。
[式3]
对于如3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(III-a)所示的式(I)化合物，专利文件1中的权利要求49和实施例404描述了这种化合物的一种制备方法。
另一方面，非专利文件1中描述了铜催化剂在Suzuki反应中的作用。尽管该文件描述了“Pd(PPh3)4-CuI”，在该文件中碘化铜的用量较大，在每当量的原料中其用量为1.1当量。该文件并未建议或描述在钯化合物、铜化合物和磷化合物存在下的反应方法，特别是在催化量的铜化合物存在下的反应方法，这也正是本发明的特征所在。
专利文件1：国际公布号WO 01/96308小册子
非专利文件1：G.M.Boland及其他3人，Synthesis neoflavones bySuzuki arylation of 4-substituted coumarins,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2591-2587(1996)
发明内容
本发明所要解决的问题
当在专利文件1中的制备方法2和制备方法3所述的使用钯催化剂的每种方法中，反应发生在例如“乙酸钯催化剂-碳酸铯-水”存在的条件下时，会存在很多问题，例如由于化合物(II)中碳-硼链的断裂而产生相当量的副产物化合物(Yoshio Urawa及其它3人，Pharmacia，35(7)，706-710(1999))，以及发生取代基例如腈基的水解。因此，需要一种用于制备式(III)所示化合物的工业方法。
因此，本发明的目的在于提供一种用于制备高产率和高纯度的对例如帕金森氏病、多发性硬化症、癫痫症等疾病具有有意治疗效果的式(III)化合物的方法。
技术方案
为解决上述问题，本发明人进行了认真的研究，最终发现通过下述制备方法可实现本发明。即，本发明涉及以下制备方法1～13。
1、一种制备如式(III)所示化合物或其盐类的方法，该方法包括使式(I)所示的化合物或其盐类和式(II)所示的化合物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下反应：
[式6]
其中A1、A2、A3、A4和A5如下所限定，
[式4]
其中A1、A2、A3和A4可以相同或不同，其每个为氢原子、可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基，X为离去基团：
[式5]
其中A5为可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基；R1和R2的限定如下：1)R1和R2可以相同或不同，其每个为氢原子或C1-6烷基；和2)当R1和R2均为氢原子时，式(II)化合物可以构成环硼氧烷(一种三聚物)，或者3)当R1、R2、氧原子和硼原子在一起考虑时，构成可带有1～4个C1-6烷基取代基的5元或6元环基。
2、依照1的制备方法，其中A2和A4每个都为氢原子。
3、依照1或2的制备方法，其中A1、A3和A5每个为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
4、依照1到3中任一项的制备方法，其中如式(III-a)所示的化合物或其盐类由式(I-a)所示的化合物或其盐类与式(II-a)所示的化合物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下进行化学反应制备：
[式9]
其中环A、环B和环C如下所限定，
[式7]
其中环A为可带有取代基的2-吡啶基，环B为可带有取代基的苯基，X为离去基团，
[式8]
其中环C为可带有取代基的苯基；R1和R2的限定如下：1)R1和R2可以相同或不同，其每个为氢原子或C1-6烷基；和2)当R1和R2均为氢原子时，式(II-a)化合物可以构成环硼氧烷(一种三聚物)，或者3)当R1、R2、氧原子和硼原子在一起考虑时，构成可带有1～4个C1-6烷基取代基的5元或6元环基。
5、依照4的制备方法，其中如式(III-b)所示的化合物或其盐类由式(I-b)所示的化合物或其盐类与式(II-b)所示的化合物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下在溶剂中进行化学反应制备：
[式12]
[式10]
其中X为离去基团，
[式11]
其中R1和R2如上所限定。
6、依照5的制备方法，其中化合物(II-b)为式(II-b-1)、式(II-b-2)、式(II-b-3)或式(II-b-4)所示的化合物：
[式13]
7、依照1到6中任一项的制备方法，其中X为卤素原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
8、依照1到7中任一项的制备方法，其中钯化合物为乙酸钯、氯化钯或氢氧化钯。
9、依照1到8中任一项的制备方法，其中磷化合物为三苯基膦或三叔丁基膦。
10、依照1到9中任一项的制备方法，其中铜化合物为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜或乙酸亚铜。
11、依照1到10中任一项的制备方法，其中碱为碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾。
12、依照1到11中任一项的制备方法，其中在每摩尔式(1)化合物中，铜化合物的用量为0.01～0.05摩尔。
13、依照1到12中任一项的制备方法，其中反应是在溶剂中进行的，并且1,2-二甲氧基乙烷或甲苯用作反应溶剂。
下面对本说明书中所用的符号和术语进行解释。
术语“6～14元芳环基”是指含6～14个碳原子的芳环基，也包括稠环基团，例如单环基、双环基、三环基等。该基团的具体实例为苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、甘菊环基、庚搭烯基、联苯基、indacenyl group、苊基、芴基、phenalenyl group、菲基、蒽基等。
术语“5～14元杂芳环基”是指单环、双环或三环的5～14元的杂芳环基，包含1个或多个杂原子，选自氮原子、硫原子和氧原子。该基团的具体实例为：1)含氮杂芳环基，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、pathalazyl group、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、萘嵌二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、pyrazolopyridinyl基等；2)含硫杂芳环基，例如噻吩基、苯并噻吩基等；3)含氧杂芳环芳基，例如呋喃基、吡喃基、cyclopentapyranyl基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等；和4)含两个或多个不同类型杂环子的杂芳环基，例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异唑基、呋咱基、吩嗪基、唑基、异唑基、苯并唑基、二唑基、吡咯并唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、furopyrrolyl基、吡啶嗪基等。
A1、A2、A3和A4中每个为氢原子、可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基。更优选地，A2和A4中每个为氢原子，A1和A3中每个为可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基。最优选地，A1和A3中每个为例如可带有取代基的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
A5为可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基。更优选地，A5为例如可带有取代基的苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、咪唑并吡啶基或吡咯烷基。最优选地，A5为例如可带有取代基的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
当上述式中A1、A2、A3、A4和A5所表示的任何基团为可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基时，其可以含有1～4个取代基，这些取代基可以相同，也可以不同，选自以下的取代基。
在上式中，环A为可带有取代基的2-吡啶基，环B和环C中每个为可带有取代基的苯基。环A、环B和环C页可以含1～4个取代基，这些取代基可以相同，也可以不同，选自以下的取代基。
取代基包括，例如羟基、腈基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基(C1-6烷羰基)、C1-6烷基磺酰基、可带有C1-6烷基取代基的氨基、可带有醛基取代基的氨基、可带有C1-6烷酰基取代基的氨基、可带有C1-6烷基磺酰基取代基的氨基、可带有1或2个C1-6烷基的氨基甲酰基和C1-6烷氧基亚氨基取代基。其中优选的是腈基和卤素原子。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。卤素原子优选为氯原子和溴原子。
术语“C1-6烷基”是指含1～6个碳原子的烷基。这些基团的优选实例为直链或支化烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。
术语“C2-6烯基”是指含2～6个碳原子的烯基。这些基团的优选实例为直链或支化烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基等。
术语“C2-6炔基”是指含2～6个碳原子的炔基。这些基团的优选实例为直链或支化烯基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“C3-8环烷基”是指含3～8个碳原子的环烷基。这些基团的优选实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“C1-6烷氧基”是指含1～6个碳原子的烷基中的一个氢原子被氧原子取代而形成的基团。该基团的优选实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。
术语“C1-6烷硫基”是指含1～6个碳原子的烷基中的一个氢原子被硫原子取代而形成的基团。该基团的优选实例为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基、1-甲基丙硫基等。
术语“C1-6烷氧羰基”是指羰基与上述所示任一烷氧基键合形成的基团。该基团的优选实例为甲氧羰基、乙氧羰基等。
术语“C1-6烷酰基(C1-6烷羰基)”是指含1～6个碳原子的烷基中的一个氢原子被羰基取代而形成的基团。该基团的优选实例为乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指含1～6个碳原子的烷基中的一个氢原子被磺酰基取代而形成的基团。该基团的优选实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
术语“可带有C1-6烷基取代基的氨基”是指可以有一个含1～6个碳原子的烷基与其连接的氨基。该氨基的优选实例为氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
术语“可带有甲酰基取代基的氨基”包括例如氨基、甲酰基氨基等。
术语“可带有C1-6烷酰基取代基的氨基”是指可以有一个含1～6个碳原子的烷酰基与其连接的氨基。该氨基的优选实例为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。
术语“可带有C1-6烷基磺酰基取代基的氨基”是指可以有一个含1～6个碳原子的烷基磺酰基与其连接的氨基。该氨基的优选实例为甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、N-甲基甲基磺酰基氨基等。
术语“可带有C1-6烷基取代基的氨基甲酰基”是指其中一个或两个氢原子可以分别被一个或两个含1～6个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基。该基团的优选实例为N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基等。
术语“C1-6烷氧基亚氨基”是指亚氨基的一个氢原子被C1-6烷氧基取代所形成的基团。该基团的优选实例为甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等。
语段“X为离去基团”是指X为卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
语段“X为卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基”是指X为卤素，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基磺酰氧基，例如三氟甲基磺酰氧基；或芳基磺酰氧基，例如苯基磺酰氧基。X优选是卤素原子，例如氯原子或溴原子，或烷基磺酰氧基，例如三氟甲基磺酰氧基。
句子“R1和R2的限定如下：1)R1和R2可以相同或不同，其每个为氢原子或C1-6烷基；和2)当R1和R2均为氢原子时，化合物(II)可以构成环硼氧烷(一种三聚物)，或者3)当R1、R2、氧原子和硼原子在一起考虑时，构成一种可带有1～4个C1-6烷基取代基的5元或6元环基”在限定化合物(II)的情况下，是指化合物(II)为例如：苯基硼酸衍生物，其中羟基中的氢原子可以被C1-6烷基所取代；2-苯基-[1,3,2]-二氧硼杂环酯/盐(2-phenyl-[1,3,2,]-dioxoboronate)，其中的成环亚甲基可以被1～4个C1-6烷基取代；或者2-苯基-[1,3,2]-二氧硼杂环酯/盐的衍生物，其中的成环亚甲基可以被1～4个C1-6烷基取代。
特别地，语段“当R1和R2均为氢原子时，化合物(II)可以构成环硼氧烷(一种三聚物)”是指当R1合R2都是氢原子时，化合物(II)可以时单体或者可以构成簇，例如二聚物或环硼氧烷(一种三聚物)。
术语“钯化合物、铜化合物和磷化合物”是指包括一种选自如下文所述的钯化合物中的钯化合物、一种选自如下文所述的铜化合物中的铜化合物、一种选自如下文所述的磷化合物中的磷化合物的组合。
化合物(I-a)包括在式(I)所示的化合物中，并且对应于这样的式(I)化合物，其中A1为可带有取代基的苯基，A2和A4中每个为氢原子，A3为可带有取代基的2-吡啶基。
化合物(I-b)包括在式(I-a)所示的化合物中，并且对应于这样的式(I-a)化合物，其中A1为苯基，A2和A4中每个为氢原子，A3为2-吡啶基。
化合物(II-a)包括在式(II)所示的化合物中，并且对应于这样的式(II)化合物，其中A5为可带有取代基的苯基。
化合物(II-b)包括在式(II-a)所示的化合物中，并且对应于这样的式(II-a)化合物，其中A5为2-氰基苯基。
化合物(II-b-1)、(II-b-2)、(II-b-3)和(II-b-4)包括在式(II-b)所示的化合物中，化合物(II-b-1)、(II-b-2)和(II-b-3)对应于这样的式(II-b)化合物，其中R1、R2、氧原子和硼原子在一起构成可带有1～4个C1-6烷基取代基的5元或6元环基。化合物(II-b-4)对应于由式(II-b)化合物所形成的环硼氧烷(一种三聚物)，其中R1和R2都为氢原子。
化合物(III-a)包括在式(III)所示的化合物中，并且对应于这样的式(III)化合物，其中每个A1和A5为可带有取代基的苯基，每个A2和A4为氢原子，A3为可带有取代基的2-吡啶基。
化合物(III-b)包括在式(III-a)所示的化合物中，并且对应于这样的式(III-a)化合物，其中环A为2-吡啶基，环B为苯基，环C为2-氰基苯基。
下面将详细解释本发明的制备方法。
一种制备如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(III-a)所示的式(III)化合物的方法
本制备方法的特征在于通过式(I)化合物与式(II)化合物在钯化合物、铜化合物和磷化合物存在下在溶剂中进行反应将式(I)化合物转化为式(III)化合物。
该反应也可以在惰性气体(例如氮气、氩气等)的物流或气氛中进行。
对于化合物(I)，可以使用可由下文所述制备实施例2和“ChemicalSociety of Japan,Jikken Kagaku Koza(实验化学)19,4th ed.,OrganicSynthesis I-Carbon Compound·Halogen Compounds-”,Maruzen Co.,Ltd.,Jun.5,1992,p363-484中所述的方法制备的化合物、公知化合物、可购得的化合物、以及易于由可购得的化合物通过本领域技术人员通常采用的方法制得的化合物。
对于化合物(II)，可以使用可由F.R.Bean et al.,J.Am.Chem.Soc.,54,4415(1932),J.M.Sugihara et al.,J.Am.Chem.Soc.,80,2443(1958)等中所述的方法制备的化合物、公知化合物、可购得的化合物、以及易于由可购得的化合物通过本领域技术人员通常采用的方法制得的化合物。
反应优选在溶剂中进行，反应所用的溶剂没有特别限定，只要其能够溶解一定量的原料并且不会抑制反应的进行即可。对于溶剂，可以使用例如有机溶剂，包括醚类溶剂(例如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙基醚和二烷)、芳烃溶剂(例如苯、甲苯和二甲苯)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、二甲亚砜等；以及这些有机溶剂中任何一种和水的混合物。适宜的溶剂例如为1,2-二甲氧基乙烷或甲苯。
上述术语“钯化合物”是指例如，四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、四(三叔丁基膦)钯、乙酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、二氯二(三邻甲苯基膦)钯、二氯二(三环己基膦)钯、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、氯化钯、氢氧化钯、硝酸钯、二-μ-氯二(η-烯丙基)钯、二(乙酰丙酮基)钯、二氯二(苯基氰)钯、二氯二(乙腈)钯等。适合的钯化合物为乙酸钯、氯化钯、氢氧化钯等。
术语“铜化合物”是指氟化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、乙酸亚铜等。适合的铜化合物为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜和乙酸亚铜。
术语“磷化合物”是指例如，三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、二(二苯基膦)甲烷、二(二苯基膦)乙烷、二(二苯基膦)丙烷、二(二苯基膦)丁烷、二(二苯基膦)戊烷、二(二苯基膦)己烷、2,2’-二(二苯基膦)-1,1’-联萘、三叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、三环己基膦、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)联苯、1,1’-二(二苯基膦)二茂铁等。适合的膦化合物例如三苯基膦、三叔丁基膦和三(4-甲基苯基)膦，更适合地为三苯基膦和三叔丁基膦。
上述术语“碱”是指无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、氟化铯、氟化钾等；碱金属醇盐，例如乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。适合的碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，更适合地为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
反应温度通常取决于反应中所用的原料、溶剂和其它试剂而变化，适合的反应温度为100℃～50℃(反应器的内部温度)，更适合地为90℃～60℃(反应器的内部温度)。
反应时间通常取决于反应中所用的原料、溶剂和其它试剂以及反应温度而变化。适合在添加试剂之后在上述反应温度范围内进行搅拌1～10小时，更适合的约4小时。
化合物(II)的用量可以为每摩尔化合物(I)1～10摩尔，适合地为1～3摩尔，更适合地为1.5摩尔。
上述钯化合物的用量可以为每摩尔化合物(I)0.001～0.1摩尔，适合地为0.01～0.05摩尔，更适合地为0.02摩尔。
上述铜化合物的用量可以为每摩尔化合物(I)0.001～0.2摩尔，适合地为0.01～0.1摩尔，更适合地为0.05摩尔。
上述磷化合物的用量可以为每摩尔化合物(I)0.001～0.4摩尔，适合地为0.01～0.2摩尔，更适合地为0.05～0.1摩尔。
上述碱的用量可以为每摩尔化合物(I)1～10摩尔，适合地为1～5摩尔，更适合地为1.5摩尔。
已知在Suzuki耦合中，将水添加到反应体系中会取得良好的效果(“Efficient Synthesis of Losartan,A Nonpeptide Angiotension II ReceptorAntagonist”,Robert D.Larsen et al.,J.Org.Chem.,1994,59,6391-6394,“Investigation into the Suzuki-Miyaura coupling aiming at myltikirogramsynthesis of E2040using(o-cyanophenyl)boronic esters”,Y.Urawa et al.,J.Organometallic Chemistry,653(2002),269-278)。而且在本发明中通过添加水也可以取得同样的效果，水的添加量可以为每摩尔化合物(I)1～20摩尔，适合地为1～10摩尔，更适合地为3～5摩尔。
当被制成盐时，可将3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(III)稳定分离成基本无色的晶体。
“盐”的优选实施例为氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；和有机磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等。更优选的实施例为氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；和无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等。最优选的实施例为盐酸盐、氢氟酸盐和碳酸盐。
本发明的优点
依照本发明，可以在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱的存在下通过式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的反应进行工业制备具有高产率和高纯度的式(III)所示的化合物。
最佳实施方式
本发明通过下面的实施例进行更为详细的解释，但其仅用作解释作用，本发明的制备方法并不限制于下述的特定实施例。本领域的技术人员可以通过对下述实施例以及本说明书中的权利要求进行各种改进，来最大限度地实现本发明，这些改进也包括在苯说明书的权利要求范围之内。
实施例1
合成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
(1)合成5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[式14]
在用氮气置换反应器的内部空气后，将5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(WO2004/009553)(7.33kg)、三苯基环硼氧烷(9.0kg)、乙酸铜(无水)(0.80kg)、水(0.50kg)、吡啶(7.1kg)和N,N-二甲基甲酰胺(66.7kg)的混合物在内部温度为28℃的反应器中搅拌1小时。
在向反应器中以30L/min的流速引入空气以调节氧气在氮气中的浓度为9％的同时，将反应混合物在39℃～40℃(内部温度)下搅拌16小时，制得反应混合物1A。
将水(191kg)和25％的氨水(85.8kg)加入另一反应器中，用冷却水将其冷却到8.7℃。然后，在3分钟内将上述反应混合物1A加入其中。将形成的反应混合物搅拌4小时，同时用冷却水冷却。然后使用离心机通过过滤收集反应混合物中的沉淀，用65kg水进行洗涤。
将该沉淀、水(97kg)和25％的氨水(43.5kg)加入到一个反应器中，搅拌1小时，同时用温水将温度保持在25℃。然后使用离心机通过过滤收集反应混合物中的沉淀，用32.6kg水进行洗涤，然后在减压下进行干燥(60℃，18小时)，得到9.6kg的5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
1H NMR(400MHz,DESO-d6)δ8.61-8.50(m,1H),8.36(d,1H),8.29(dd,1H),7.90(d,1H),7.80(ddd,1H),7.56-7.45(m,5H),7.27(dd,1H),6.62(d,1H)。
(2)合成3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[式15]
将5-(2-吡啶基)-1-苯基1,2-二氢吡啶-2-酮(200g)、N-溴琥珀酸亚胺(157.7g)和乙酸乙酯(4L)加入到10L的反应器中，将反应混合物在30℃(外部温度)的氮气流中搅拌9小时20分钟。将3％的亚硫酸氢盐水溶液(2L)和甲苯(2L)添加到反应混合物中，然后在55℃(外部温度)搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物中的水层(下层)分离出来。然后，用水(2L)对有机层洗涤4次，在搅拌下减压将有机层除去。
然后，将1,2-二甲氧基乙烷(4L)加入残余物中，在减压下浓缩所形成的混合物，得到粗制的3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
(3)合成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[式16]
将2-(1,3,2-二氧硼杂环-2-基)苯基氰(2-(1,3,2)dioxaborinan-2-ylbenzonitrile)(214.9g)、乙酸钯(3.44g)、三苯基膦(16.07g)、碘化亚铜(7.29g)、1,2-二甲氧基乙烷(3.1L)和碳酸钾(158.8g)加入到包含上述(2)中制得的所有作为浓缩残余物的粗制3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮的反应器中，将形成的反应混合物在氮气气氛中在70℃(外部温度)加热搅拌30分钟，然后在回流中加热搅拌4小时。
然后，将乙酸乙酯(2.5L)添加到70℃(外部温度)的反应混合物中，搅拌10分钟。将形成的反应混合物过滤，用乙酸乙酯(2.5L)洗涤沉淀。将由此制得的整个滤液转移到反应器中，加入12.5％的氨水(5L)，然后在60℃(外部温度)搅拌53分钟。将反应混合物的下层(水层)分离出来、将5％的氯化钠水溶液(2.5L)和25％的氨水(2.5L)添加到剩余的有机层中，并搅拌。然后，将下层(水层)分离出来。将5％的氯化钠水溶液(5L)添加到剩余的有机层中，并搅拌。然后将下层(水层)分离出来。在减压下浓缩剩余的有机层，然后添加4L丙酮，在减压下浓缩所形成的混合物。
将丙酮(7.2L)和水(0.8L)添加到残余物中，将形成的混合物在60℃(外部温度)搅拌1小时10分钟，以实现溶解。将形成的溶液在38℃(外部温度)搅拌冷却18分钟。在内部温度为40℃时在反应混合物中添加1g晶种(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物晶体)，将形成的混合物在35℃(外部温度)搅拌30分钟。然后搅拌反应混合物，以每隔30分钟降低5℃的速度降低外部温度。当外部温度为10℃时，将反应混合物搅拌17小时。
在3小时10分钟内将水(2.29L)逐滴添加到搅拌的反应混合物中，在逐滴添加结束后，再搅拌反应混合物1小时20分钟。将反应混合物过滤，用2L的50％丙酮-水混合液洗涤沉淀，得到3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(526.28g)的湿物质(干重量：168.3g)。
实施例2
合成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
(1)合成3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[式17]
将5-(2-吡啶基)-1-苯基1,2-二氢吡啶-2-酮(300g)、N-溴琥珀酸亚胺(236.5g)和N,N-二甲基甲酰胺(1.8L)加入到10L的反应器中，将反应混合物在30℃(外部温度)的氮气流中搅拌3小时15分钟。将2-丙醇(4.2L)在9分钟内逐滴添加到反应混合物中，然后在7分钟内将水(2.1L)添加到其中。在搅拌下将得到的混合物在85℃(外部温度)下加热。在确定其中成分溶解后，将反应混合物在外部温度为55℃下搅拌1小时。然后，将溶液在40℃(外部温度)再搅拌22分钟，在30℃(外部温度)再搅拌23分钟，然后在10℃(外部温度)再搅拌15小时15分钟。将反应混合物过滤，用50％的2-丙醇-水混合液(2.4L)洗涤沉淀，然后在减压下干燥(60℃，6小时)，得到341.45g的3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
产率：86.4％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.56(m,1H),8.50(d,1H),8.18(d,1H),7.72(td,1H),7.53-7.41(m,6H),7.20(ddd,1H)。
(2)合成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[式18]
将3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(100g)、2-(1,3,2-二氧硼杂环-2-基)苯基氰(85.7g)、乙酸钯(1.37g)、三苯基膦(6.4g)、碘化亚铜(2.91g)、1,2-二甲氧基乙烷(1.25L)和碳酸钾(63.4g)加入到3L的反应器中，进行10次减压和以氮气再增压的方式用氮气取代反应体系中的空气。将反应混合物在氮气气氛中搅拌加热(在100℃油浴中)3小时40分钟。
然后，将乙酸乙酯(750mL)添加到反应混合物中，将形成的反应混合物过滤。用乙酸乙酯(750mL)洗涤沉淀。在由此制得的滤液中加入750mL的水和25％的氨水(250mL)，然后将所形成的混合物在60℃(外部温度)搅拌30分钟。将反应混合物的下层(水层)分离出来。将2.5％的氯化钠水溶液(370mL)、25％的氨水(130mL)和1,2-二甲氧基乙烷(500mL)添加到剩余的有机层中，随后在60℃(外部温度)下搅拌10分钟。然后将下层(水层)分离出来并将2.5％的氯化钠水溶液(370mL)、25％的氨水(130mL)和1,2-二甲氧基乙烷(200mL)添加到剩余的有机层中并搅拌10分钟，然后将下层(水层)分离出来。将2.5％的氯化钠水溶液(500mL)和1,2-二甲氧基乙烷(500mL)添加到剩余的有机层中，随后在60℃(外部温度)下搅拌10分钟。然后将下层(水层)分离出来。在减压下(外部温度：65℃)浓缩剩余的有机层，然后添加2L丙酮，在减压下(外部温度：60℃)浓缩所形成的混合物。
将丙酮(2.88L)和水(320mL)添加到残余物中，将形成的混合物在55℃(外部温度)搅拌1小时10分钟，以实现溶解。将形成的溶液在38℃(外部温度)搅拌冷却38分钟。在内部温度为40℃时在反应混合物中添加500mg晶种(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物晶体)，将形成的混合物在变为30℃的外部温度中搅拌1小时。将混合物在外部温度变为20℃搅拌1小时，然后将外部温度变为8℃搅拌1小时20分钟。
在2小时50分钟内将水(915mL)逐滴添加到搅拌的反应混合物中，在逐滴添加结束后，再搅拌所形成的混合物14小时。将反应混合物过滤，用500mL的50％丙酮-水混合液洗涤沉淀，然后用500mL的水洗涤，得到3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(251.5g)的湿物质(干重量：83.3g)。
1H NMR(400MHz,DESO-d6)δ8.61-8.57(m,1H),8.52(d,1H),8.47(d,1H),8.00(d,1H),7.92(d,1H),7.83(td,1H),7.78(t,1H),7.74-7.70(类似d,1H),7.61-7.48(m,6H),7.29(dd,1H)。
实施例3
合成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[式19]
将3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(188g)、2-(1,3,2-二氧硼杂环-2-基)苯基氰(161.2g)、乙酸钯(2.58g)、三苯基膦(12.07g)、1,2-二甲氧基乙烷(2.82L)和离子交换水(41.4mL)加入到5L的反应器中，通过5次减压和以氮气再增压的方式用氮气取代反应体系中的空气，同时搅拌。将碳酸钾(119.14g)加入反应混合物，通过5次减压和以氮气再增压的方式用氮气取代反应体系中的空气。然后将反应混合物在氮气气氛中回流搅拌加热(在95℃油浴中)1小时49分钟。
然后，将油浴去掉，在65.4℃(内部温度)将乙酸乙酯(800mL)添加到反应混合物中，将形成的反应混合物过滤，用乙酸乙酯(2.4L)洗涤沉淀。将由此得到的滤液(5.28kg)分成两份(2.64kg×2)，将每份分别转移到一个5L的反应器中。在每个反应器中分别加入三巯基三嗪(3.05g)和乙酸乙酯(380mL)，将反应混合物在50℃(在油浴中的外部温度)搅拌13小时10分钟。通过使用预先用甲醇(1L)和乙酸乙酯(1L)冲洗过的C盐(94g)依次过滤由此得到的两种溶液，然后用乙酸乙酯和1,2-二甲氧基乙烷的4:3混合物(1.35L)冲洗沉淀。将由此得到的过滤物转移到20L的分离器中，将由浓盐酸(700mL)和离子交换水(4.2L)制备的盐酸添加到滤液中。在37.6℃(内部温度)搅拌8分钟之后，将水层(下层)分离出来。然后在有机层中添加2N-盐酸(3.8L)，然后在39.3℃(内部温度)搅拌8分钟，将水层(下层)分离出来。将乙酸乙酯(3L)添加到结合的水层中，搅拌8分钟，然后在其中添加乙酸乙酯(3L)，搅拌5分钟。然后，将水层(下层)分离出来。在冷水浴中将该水层搅拌冷却到20℃(内部温度)，然后在27分钟内将25％的氨水(2.25L)逐滴添加到其中，并在冰水浴中冷却。将所形成的混合物再搅拌3小时26分钟。在减压下过滤该反应混合物，用离子交换水(3L)洗涤沉淀。通过吹风干燥洗涤后的沉淀(60℃，16小时6分钟)，得到3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(162.62g)。
1H NMR(400MHz,DESO-d6)δ8.60-8.57(m,1H),8.53(d,1H),8.47(d,1H),8.00(d,1H),7.92(d,1H),7.83(td,1H),7.78(t,1H),7.72(d,1H),7.61-7.48(m,6H),7.30(dd,1H)。
工业实用性
依照本发明，通过式(I)化合物和式(II)的硼酸衍生物在钯化合物、铜化合物和磷化合物存在下进行反应，可以工业制备高产率和高纯度的如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮所示的式(III)化合物，其可用作用于治疗例如帕金森氏病、多发性硬化症、癫痫症等疾病的治疗药物。

Claims (13)

1.一种制备如式(III)所示化合物或其盐类的方法，该方法包括使式(1)所示的化合物或其盐类和式(II)所示的化合物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下反应：
[式3]
其中A1、A2、A3、A4和A5如下所限定，
[式1]
其中A1、A2、A3和A4可以相同或不同，其每个为氢原子、可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基，X为离去基团：
[式2]
其中A5为可带有取代基的6～14元芳环基或可带有取代基的5～14元杂芳环基；R1和R2的限定如下：1)R1和R2可以相同或不同，其每个为氢原子或C1-6烷基；和2)当R1和R2均为氢原子时，式(II)化合物可以构成环硼氧烷(一种三聚物)，或者3)当R1、R2、氧原子和硼原子在一起考虑时，构成可带有1～4个C1-6烷基取代基的5元或6元环基。
2.依照权利要求1的制备方法，其中A2和A4每个都为氢原子。
3.依照权利要求1或2的制备方法，其中A1、A3和A5每个为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
4.依照权利要求1到3中任一项的制备方法，其中如式(III-a)所示的化合物或其盐类由式(I-a)所示的化合物或其盐类与式(II-a)所示的化合物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下进行化学反应制备：
[式6]
其中环A、环B和环C如下所限定，
[式4]
其中环A为可带有取代基的2-吡啶基，环B为可带有取代基的苯基，X为离去基团，
[式5]
其中环C为可带有取代基的苯基；R1和R2的限定如下：1)R1和R2可以相同或不同，其每个为氢原子或C1-6烷基；和2)当R1和R2均为氢原子时，式(II-a)化合物可以构成环硼氧烷(一种三聚物)，或者3)当R1、R2、氧原子和硼原子在一起考虑时，构成可带有1～4个C1-6烷基取代基的5元或6元环基。
5.依照权利要求4的制备方法，其中如式(III-b)所示的化合物或其盐类由式(I-b)所示的化合物或其盐类与式(II-b)所示的化合物在钯化合物、铜化合物、磷化合物和碱存在下在溶剂中进行化学反应制备：
[式9]
[式7]
其中X为离去基团，
[式8]
其中R1和R2如上所限定。
6.依照权利要求5的制备方法，其中化合物(II-b)为式(II-b-1)、式(II-b-2)、式(II-b-3)或式(II-b-4)所示的化合物：
[式10]
或
7.依照权利要求1到6中任一项的制备方法，其中X为卤素原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
8.依照权利要求1到7中任一项的制备方法，其中钯化合物为乙酸钯、氯化钯或氢氧化钯。
9.依照权利要求1到8中任一项的制备方法，其中磷化合物为三苯基膦或三叔丁基膦。
10.依照权利要求1到9中任一项的制备方法，其中铜化合物为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜或乙酸亚铜。
11.依照权利要求1到10中任一项的制备方法，其中碱为碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾。
12.依照权利要求1到11中任一项的制备方法，其中在每摩尔式(1)化合物中，铜化合物的用量为0.01～0.05摩尔。
13.依照权利要求1到12中任一项的制备方法，其中反应是在溶剂中进行的，并且1,2-二甲氧基乙烷或甲苯用作反应溶剂。
CN201410561671.5A 2004-07-06 2005-07-05 制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法 Pending CN104402807A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004198709 2004-07-06
JP2004-198709 2004-07-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800230712A Division CN1984890A (zh) 2004-07-06 2005-07-05 制备1,2－二氢吡啶－2－酮化合物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104402807A true CN104402807A (zh) 2015-03-11

Family

ID=35782900

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410561671.5A Pending CN104402807A (zh) 2004-07-06 2005-07-05 制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法
CN201110261753.4A Active CN102382047B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶
CN2005800115659A Active CN1942443B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶及其制备方法
CN2009101385759A Active CN101544599B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶
CN2010102462261A Active CN101914057B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶
CN201410561673.4A Pending CN104402808A (zh) 2004-07-06 2005-07-05 制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法
CNA2005800230712A Pending CN1984890A (zh) 2004-07-06 2005-07-05 制备1,2－二氢吡啶－2－酮化合物的方法

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110261753.4A Active CN102382047B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶
CN2005800115659A Active CN1942443B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶及其制备方法
CN2009101385759A Active CN101544599B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶
CN2010102462261A Active CN101914057B (zh) 2004-07-06 2005-07-05 1,2-二氢吡啶化合物结晶
CN201410561673.4A Pending CN104402808A (zh) 2004-07-06 2005-07-05 制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法
CNA2005800230712A Pending CN1984890A (zh) 2004-07-06 2005-07-05 制备1,2－二氢吡啶－2－酮化合物的方法

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8304548B2 (zh)
EP (3) EP2586771A3 (zh)
JP (3) JPWO2006004107A1 (zh)
KR (2) KR101187218B1 (zh)
CN (7) CN104402807A (zh)
AT (1) ATE547405T1 (zh)
AU (2) AU2005258378B2 (zh)
BR (1) BRPI0510254B8 (zh)
CA (2) CA2570177C (zh)
CY (1) CY1114313T1 (zh)
DK (1) DK1764361T3 (zh)
ES (1) ES2404697T3 (zh)
HK (2) HK1102127A1 (zh)
HR (1) HRP20130363T1 (zh)
IL (2) IL180024A (zh)
JO (1) JO2832B1 (zh)
ME (1) ME01520B (zh)
MX (1) MXPA06014458A (zh)
MY (1) MY148809A (zh)
NO (1) NO339101B1 (zh)
NZ (1) NZ550720A (zh)
PL (2) PL1772450T3 (zh)
PT (1) PT1764361E (zh)
RS (1) RS52752B (zh)
RU (1) RU2323930C1 (zh)
SI (2) SI1764361T1 (zh)
TW (1) TW200606144A (zh)
WO (2) WO2006004100A1 (zh)
ZA (1) ZA200609274B (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2545813C (en) 2003-11-14 2011-01-04 Shanghai Genomics, Inc. The derivatives of pyridone and use thereof
RS51822B (en) * 2005-04-04 2012-02-29 Eisai R. &D. Management Co. Ltd. DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND Dementia
JP2008544743A (ja) 2005-05-10 2008-12-11 インターミューン インコーポレイテッド ストレス活性化蛋白質キナーゼ系をモジュレートするためのピリドン誘導体
EP1970370A4 (en) * 2005-12-21 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHOUS FORM OF 1,2-DIHYDROPYRIDINE COMPOUND
WO2007072868A1 (ja) * 2005-12-21 2007-06-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. １，２－ジヒドロピリジン化合物の結晶（ｉｖ型）
WO2007126060A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Eisai R & D Management Co., Ltd １，２－ジヒドロピリジン化合物の塩
EA016054B1 (ru) 2006-06-16 2012-01-30 Х. Лундбекк А/С Кристаллические формы 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] пиперидина с объединенным ингибированием повторного поглощения серотонина и норадреналина для лечения невропатической боли
JP2010520154A (ja) * 2007-03-05 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
EP2132155A4 (en) * 2007-03-29 2010-05-05 Agency Science Tech & Res PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CYANOHYDRIN DERIVATIVE
EP2148673A1 (en) * 2007-04-26 2010-02-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
CA2690110A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
EP2164487A1 (en) * 2007-07-13 2010-03-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for neuropathic pain
JP2010533127A (ja) * 2007-07-13 2010-10-21 コミッサリア ア レネルジー アトミーク エ オ ゼネルジ ザルタナテイヴ 神経因性疼痛のためのａｍｐａ受容体アンタゴニストおよびアルドースレダクターゼ阻害剤
WO2009054544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
SG10201400957UA (en) 2009-03-25 2014-09-26 Abbott Lab Antiviral Compounds And Uses Thereof
ITMI20111952A1 (it) 2011-10-27 2013-04-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel
WO2013102897A1 (en) * 2012-01-03 2013-07-11 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of perampanel
ITMI20121390A1 (it) 2012-08-06 2014-02-07 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EA031384B1 (ru) 2013-07-25 2018-12-28 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Улучшенные способы получения перампанеля
CN104649962A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 吡仑帕奈倍半水合物化合物
CN103664756A (zh) * 2013-11-26 2014-03-26 苏州晶云药物科技有限公司 吡仑帕奈新晶型a及其制备方法
CN104706604A (zh) * 2013-12-12 2015-06-17 北京星昊医药股份有限公司 一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法
RU2692485C2 (ru) 2014-04-02 2019-06-25 Интермьюн, Инк. Противофиброзные пиридиноны
CN105085382B (zh) * 2014-05-14 2019-10-18 江苏豪森药业集团有限公司 吡仑帕奈异构体晶型及其制备方法和用途
CN103980188B (zh) * 2014-05-30 2016-01-27 浙江永宁药业股份有限公司 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
EP3259262A4 (en) 2015-02-17 2018-08-01 Mapi Pharma Limited Process and intermediates for the preparation of perampanel
WO2016147104A1 (en) * 2015-03-14 2016-09-22 Intas Pharmaceuticals Ltd. Novel process for the preparation of perampanel and its intermediates thereof
WO2016172333A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh A solid state form of perampanel
CN105287411A (zh) * 2015-09-22 2016-02-03 美吉斯制药（厦门）有限公司 一种吡仑帕奈分散片及其制备方法
CN105906557A (zh) * 2016-03-30 2016-08-31 北京万全德众医药生物技术有限公司 2-甲氧基-5-（吡啶-2-基）吡啶的一种合成方法
CN106389367B (zh) * 2016-11-16 2020-12-18 杭州朱养心药业有限公司 吡仑帕奈包衣片剂药物组合物
CN110028442B (zh) * 2018-01-11 2020-07-17 新发药业有限公司 一种吡仑帕奈的简便制备方法
SG11202007200YA (en) 2018-03-20 2020-08-28 Eisai R&D Man Co Ltd Epilepsy treatment agent
EP3560934A1 (en) 2018-04-26 2019-10-30 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of pure 2-cyanophenylboronic acid and esters thereof, intermediates of perampanel or of e2040
AU2019395288A1 (en) * 2018-12-14 2021-09-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
KR102392825B1 (ko) 2020-02-18 2022-04-29 명인제약주식회사 2-(2-옥소-1-페닐-5-피리딘-2-일피리딘-3-일)벤조니트릴과 ｌ-말릭산의 공결정 화합물 및 이의 제조 방법
WO2021240540A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Novel synergistic nutritional compositions for treating seizures and chronic inflammatory diseases
GR1010285B (el) * 2021-05-31 2022-08-24 Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες περαμπανελης
CN115745876A (zh) * 2022-11-01 2023-03-07 南京海纳医药科技股份有限公司 一种吡仑帕奈的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096308A1 (fr) * 2000-06-12 2001-12-20 Eisai Co., Ltd. Composes 1,2-dihydropyridine, leur procede de preparation et leur utilisation

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283761A (en) 1976-01-01 1977-07-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivative
JPS5531072A (en) 1979-07-30 1980-03-05 Rikagaku Kenkyusho Preparation of 2-pyridone compound
IL109397A0 (en) 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HU219777B (hu) 1993-07-02 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
ATE209644T1 (de) 1994-09-27 2001-12-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalindion derivate und ihre verwendung als glutamat rezeptor antagonisten
CN1188401C (zh) 1995-04-27 2005-02-09 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
AU1050597A (en) 1995-11-15 1997-06-05 California Institute Of Technology Synthesis of zeolites by hydrothermal reaction of zeolite p1
DE19604920A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
HU9600871D0 (en) 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
JP3241388B2 (ja) 1996-05-15 2001-12-25 ファイザー・インク 新規２，３二置換―４（３ｈ）―キナゾリノン
DE19643037A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AU744028B2 (en) 1997-02-28 2002-02-14 Pfizer Products Inc. Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711753D0 (en) 1997-06-06 1997-08-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
JP2002519373A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 エーザイ株式会社 製薬組成物及びそれらの使用
DE19835918A1 (de) 1998-08-07 2000-02-10 Dresden Arzneimittel Neue antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
JP4208512B2 (ja) 2002-07-23 2009-01-14 株式会社クラレ ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096308A1 (fr) * 2000-06-12 2001-12-20 Eisai Co., Ltd. Composes 1,2-dihydropyridine, leur procede de preparation et leur utilisation
CN1436172A (zh) * 2000-06-12 2003-08-13 卫材株式会社 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEHUL B. THATHAGAR等: "Copper-Catalyzed Suzuki Cross-Coupling Using Mixed Nanocluster Catalysts", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
程格，等: "Suzuki芳基偶联反应研究进展", 《有机化学》 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0510254A (pt) 2007-10-23
IL180151A0 (en) 2007-06-03
CN104402808A (zh) 2015-03-11
US8772497B2 (en) 2014-07-08
HK1104999A1 (zh) 2008-02-01
PL1772450T3 (pl) 2012-07-31
AU2005258378B2 (en) 2011-04-28
US20070142640A1 (en) 2007-06-21
ES2404697T3 (es) 2013-05-28
EP2586771A2 (en) 2013-05-01
JP5419944B2 (ja) 2014-02-19
ZA200609274B (en) 2008-06-25
AU2005258385B2 (en) 2009-11-05
WO2006004100A1 (ja) 2006-01-12
KR20070008617A (ko) 2007-01-17
RU2323930C1 (ru) 2008-05-10
PL1764361T3 (pl) 2013-06-28
US9045426B2 (en) 2015-06-02
CA2561829A1 (en) 2006-01-12
CN101914057A (zh) 2010-12-15
CN102382047B (zh) 2014-04-23
NZ550720A (en) 2009-10-30
AU2005258385A1 (en) 2006-01-12
CN101544599A (zh) 2009-09-30
IL180024A (en) 2011-09-27
CA2570177A1 (en) 2006-01-12
WO2006004107A1 (ja) 2006-01-12
JPWO2006004100A1 (ja) 2008-04-24
KR101187218B1 (ko) 2012-10-02
NO20065754L (no) 2007-04-04
JP2012021029A (ja) 2012-02-02
CN1984890A (zh) 2007-06-20
CN1942443A (zh) 2007-04-04
CA2561829C (en) 2009-11-24
JPWO2006004107A1 (ja) 2008-04-24
BRPI0510254B8 (pt) 2021-05-25
EP1764361B1 (en) 2013-01-30
CN101914057B (zh) 2012-07-04
EP1764361A1 (en) 2007-03-21
HK1102127A1 (zh) 2007-11-09
MXPA06014458A (es) 2007-03-01
WO2006004100A8 (ja) 2006-02-23
CN102382047A (zh) 2012-03-21
EP1772450B1 (en) 2012-02-29
SI1772450T1 (sl) 2012-06-29
CN101544599B (zh) 2012-06-06
TW200606144A (en) 2006-02-16
US8304548B2 (en) 2012-11-06
DK1764361T3 (da) 2013-05-06
CN1942443B (zh) 2012-05-09
EP2586771A3 (en) 2013-07-31
SI1764361T1 (sl) 2013-07-31
HRP20130363T1 (en) 2013-05-31
KR20070028459A (ko) 2007-03-12
PT1764361E (pt) 2013-04-23
ME01520B (me) 2014-04-20
IL180151A (en) 2012-01-31
RS52752B (en) 2013-08-30
EP1772450A1 (en) 2007-04-11
KR100939743B1 (ko) 2010-02-04
TWI346660B (zh) 2011-08-11
CY1114313T1 (el) 2016-08-31
JO2832B1 (en) 2014-09-15
AU2005258378A1 (en) 2006-01-12
MY148809A (en) 2013-05-31
US20140142315A1 (en) 2014-05-22
JP5030206B2 (ja) 2012-09-19
EP1764361A4 (en) 2012-05-30
EP1772450A4 (en) 2009-06-10
IL180024A0 (en) 2007-05-15
CA2570177C (en) 2012-11-20
BRPI0510254B1 (pt) 2019-10-29
ATE547405T1 (de) 2012-03-15
US20100324297A1 (en) 2010-12-23
NO339101B1 (no) 2016-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104402807A (zh) 制备1,2-二氢吡啶-2-酮化合物的方法
CA2862289A1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN105001028A (zh) 一种不对称共轭二炔烃类化合物的合成方法
CN104447686B (zh) 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法
Recsei et al. Synthesis of modified binol-phosphoramidites
Bobko et al. Synthesis of 2, 5-disubstituted-3-cyanoindoles
Siddle et al. Divergent synthesis of arylated pyridin-2 (1H)-one derivatives via metal-catalysed cross-coupling processes
CN105153032A (zh) 6-h-菲啶类化合物的一锅法制备方法
Nagesh et al. Multicomponent cascade reaction: dual role of copper in the synthesis of 1, 2, 3-triazole tethered benzimidazo [1, 2-a] quinoline and their photophysical studies
CN106892863B (zh) 维莫德吉及其中间体的制备方法
Louërat et al. TBAF-Catalysed silver oxide-mediated cross-coupling of functional trimethysilylpyridines: access to arylpyridines and bihetaryl compounds
Ceide et al. Microwave-assisted, efficient and regioselective Pd-catalyzed C-phenylation of halopyrimidines
CN110590854B (zh) 一种三唑卡宾钯金属配合物及制备方法和应用
CN105732619A (zh) 一种5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法
Vinicius Nora de Souza Halogen dance reaction and its application in organic synthesis
CN106966922B (zh) 一种功能化取代的二氰基乙烯类化合物的合成方法
Yavari et al. Sulfonoketenimides as Key Intermediates for the Synthesis of N-Tosyl-acetoyloxy Alkanimines
JP2009544672A (ja) 線状のピリダジンおよびピロール化合物、それらを得るための方法および適用
Pitchaiah et al. Regioselective synthesis of trialkylpyrazines via nickel-catalyzed Negishi cross-coupling of pyrazine triflate
CN103242379B (zh) 2-二茂铁基-芳基喹啉及其制备方法
CN105294573A (zh) 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN105837579A (zh) 一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法
CN104496881A (zh) 一种铜盐催化酰胺类化合物合成吲哚啉的制备方法
Laha et al. Synthesis of tetrazolo [1, 5-a] pyridines utilizing trimethylsilyl azide and tetrabutylammonium fluoride hydrate
Kohler et al. Suzuki–Miyaura Coupling of Aryl Nosylates with Diethanolamine Boronates

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150311

RJ01 Rejection of invention patent application after publication