JP5030206B2 - １，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法 - Google Patents

１，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5030206B2
JP5030206B2 JP2006528897A JP2006528897A JP5030206B2 JP 5030206 B2 JP5030206 B2 JP 5030206B2 JP 2006528897 A JP2006528897 A JP 2006528897A JP 2006528897 A JP2006528897 A JP 2006528897A JP 5030206 B2 JP5030206 B2 JP 5030206B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
formula
palladium
cuprous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2006528897A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2006004100A1 (ja
Inventor
明生 栢野
克智 西浦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35782900&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5030206(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to JP2006528897A priority Critical patent/JP5030206B2/ja
Publication of JPWO2006004100A1 publication Critical patent/JPWO2006004100A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5030206B2 publication Critical patent/JP5030206B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物に式（ＩＩ）で表されるボロン酸誘導体を、パラジウム化合物、銅化合物、リン化合物および塩基の存在下反応させることを含む、式（ＩＩＩ）で表される１，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法に関する。
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンに代表される式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えばパーキンソン病、多発性硬化症、てんかん等の疾患に対する治療薬として有用である。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法の背景技術について説明する。
特許文献１の製造方法２には、化合物（Ｉ−１）を製造する最終工程について、化合物（ｖｉｉｉ）とアリールボロン酸誘導体とのパラジウム触媒を用いたカップリング反応の記載はあるが、本発明の特徴であるパラジウム化合物、銅化合物およびリン化合物の存在下での反応については何ら示唆も記載もない。
製造方法２
Figure 0005030206
特許文献１の製造方法３にも、化合物（Ｉ−１）を製造する最終工程について、化合物（ｘｉｉ）とアリールボロン酸誘導体とのパラジウム触媒を用いたカップリング反応の記載はあるが、本発明の特徴である、パラジウム化合物、銅化合物、リン化合物の存在下での反応については何ら示唆も記載もない。
製造方法３
Figure 0005030206
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は公知物質であり、特許文献１の実施例７において、以下の反応式に示すように、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−２（１Ｈ）−ピリドンとフェニルボロン酸を酢酸銅、トリエチルアミンの存在下反応させることにより製造できることが知られている。しかし、本発明の特徴である、式（Ｉ）で表される化合物に式（ＩＩ）で表される化合物を、パラジウム化合物、銅化合物、リン化合物および塩基の存在下反応させることによる式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法に関しては何ら示唆も記載もない。
Figure 0005030206
３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＩＩＩ−ａ）に代表される式（Ｉ）で表される化合物については特許文献１の請求項４９および実施例４０４にその製造方法に関する記載がある。
一方、鈴木反応における銅触媒の効果については、非特許文献１に記載があるが、該文献には、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−ＣｕＩ」の記載はあるが、沃化銅を出発物質に対して、１．１当量も多量に使用するものであり、本発明の特徴である、パラジウム化合物、銅化合物およびリン化合物の存在下での反応、特に触媒量の銅化合物存在下で反応を進行させることについては何ら示唆も記載ない。
国際公開第０１/９６３０８号パンフレット G.M. Boland, 外3名、Synthesis neoflavones by Suzuki arylation of 4-substituted coumarins J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2591-2587(1996)
特許文献１記載の製造方法２および製造方法３記載のパラジウム触媒を用いる方法として、例えば「酢酸パラジウム触媒−炭酸セシウム−水」存在下反応を行った場合、化合物（ＩＩ）の炭素−ボロン結合が会裂した化合物が相当量副生する（浦和世志雄 外２名、ファルマシア、３５（７）、７０６−７１０（１９９９））と共に、ニトリル基等の置換基の加水分解が進行する等の諸問題がある。そのため、式（ＩＩＩ）で表される化合物の工業的な製造方法が求められている。
従って本発明の目的は、優れたパーキンソン病、多発性硬化症、てんかん等の疾患に対する治療作用を有する、式（ＩＩＩ）で表される化合物を良好な収率で、純度よく工業的に製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の製造方法を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、以下の１）から１３）の製造方法に関する。
１）式（Ｉ）
Figure 0005030206
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は同一または相異なって、水素原子、置換基を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を、Ｘは脱離基を示す］で表される化合物またはその塩と式（ＩＩ）
Figure 0005030206
［式中、Ａ５は置換基を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を、Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、２）Ｒ１およびＲ２がともに水素原子であるときにはボロキシン（三量体）を形成してもよく、または３）Ｒ１、Ｒ２、酸素原子およびボラン原子が一緒になって、１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５または６員環基を形成する］で表される化合物とを、パラジウム化合物、銅化合物、リン化合物および塩基の存在下反応させることを含む、式（ＩＩＩ）
Figure 0005030206
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は前記定義と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
２）Ａ２およびＡ４が水素原子である、１）記載の製造方法。
３）Ａ１、Ａ３およびＡ５が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基またはフリル基である、１）または２）記載の製造方法。
４）式（Ｉ−ａ）
Figure 0005030206
［式中、Ａ環は置換基を有してもよい２−ピリジル基を、Ｂ環は置換基を有してもよいフェニル基を、Ｘは脱離基を示す］
で表される化合物またはその塩と式（ＩＩ−ａ）
Figure 0005030206
［式中、Ｃ環は置換基を有してもよいフェニル基を、Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、２）Ｒ１およびＲ２がともに水素原子であるときにはボロキシン（三量体）を形成してもよく、または３）Ｒ１、Ｒ２、酸素原子およびボラン原子が一緒になって、１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５または６員環基を形成する］で表される化合物とを、パラジウム化合物、銅化合物、リン化合物および塩基の存在下反応させて、式（ＩＩＩ−ａ）
Figure 0005030206
［式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環は前記定義と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造する、１）から３）のいずれかに記載の製造方法。
５）式（Ｉ−ｂ）
Figure 0005030206
［式中、Ｘは脱離基を示す］
で表される化合物またはその塩と式（ＩＩ−ｂ）
Figure 0005030206
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を示す］で表される化合物とを、パラジウム化合物、銅化合物、リン化合物および塩基の存在下溶媒中にて反応させて、式（ＩＩＩ−ｂ）
Figure 0005030206
で表される化合物またはその塩を製造する、４）記載の製造方法。
６）化合物（ＩＩ−ｂ）が、式（ＩＩ−ｂ−１）、式（ＩＩ−ｂ−２）、式（ＩＩ−ｂ−３）または式（ＩＩ−ｂ−４）
Figure 0005030206
で表される化合物である、５）記載の製造方法。
７）Ｘがハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である、１）から６）のいずれかに記載の製造方法。
８）パラジウム化合物が、酢酸パラジウム、塩化パラジウムまたは水酸化パラジウムである、１）から７）のいずれかに記載の製造方法。
９）リン化合物が、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである、１）から８）のいずれかに記載の製造方法。
１０）銅化合物が、臭化第一銅、沃化第一銅、塩化第一銅または酢酸第一銅である、１）から９）のいずれかに記載の製造方法。
１１）塩基が炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである、１）から１０）のいずれかに記載の製造方法。
１２）銅化合物を、式（Ｉ）で表される化合物に対して、０．０１―０．０５倍モル量使用する、１）から１１）のいずれかに記載の製造方法。
１３）反応は溶媒中で行い、反応溶媒として、１，２−ジメトキシエタンまたはトルエンを使用する、１）から１２）のいずれかに記載の製造方法。
次に、本明細書において使用する、記号または用語について説明する。
「６ないし１４員芳香族炭化水素環式基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を示し、単環式基、二環式基および三環式基等の縮合環基も含まれる。当該基における具体的な例を挙げると、例えばフェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。
「５ないし１４員芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基を示す。当該基における具体的な例を挙げると、１）例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基等の含窒素芳香族複素環式基、２）例えばチエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環式基、３）例えばフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等の酸素芳香族複素環式基、４）例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基などが挙げられる。
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、水素原子、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環式基を示す。より好ましくは、Ａ２およびＡ４は水素原子を、Ａ１およびＡ３は置換されてもよい６なし１４員芳香族炭素環基または置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示し、最も好ましくは、Ａ１およびＡ３は、例えば置換されてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基等を示す。
Ａ５は、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環式基を示す。より好ましくは、置換されてもよい、例えばフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、ピロリジニル基等を示す。最も好ましくは、置換されてもよい、例えばフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基等を示す。
上記式におけるＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５で示される基が、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環式基を示す場合は、１ないし４個の同一または相異なる下記の置換基を有することができる。
上記式におけるＡ環は、置換基を有してもよい２−ピリジル基を示し、Ｂ環、Ｃ環は、それぞれ置換基を有してもよいフェニル基を示し、Ａ環、Ｂ環およびＣ環も同様に、１ないし４個の同一または相異なる下記の置換基を有することができる。
置換基としては、例えば水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルカノイル基（Ｃ１−６アルキルカルボニル基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、ホルミル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルカノイル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されてもよいアミノ基、１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基等から選択される１ないし４個の置換基等が挙げられ、中でもニトリル基、ハロゲン原子が好ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示す。好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示す。好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示す。好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示す。当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において水素原子が酸素原子に置換された基を示す。好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示す。好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、上記アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を示し、好ましくは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルカノイル基（Ｃ１−６アルキルカルボニル基）」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基等が挙げられる。
「ホルミル基で置換されてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基、ホルミルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルカノイル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルカノイル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキルスルホニル基が結合したアミノ基を示す。好ましい基としては、例えばアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、ｎ−プロパンスルホニルアミノ基、ｎ−ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１または２の水素原子が、Ｃ１−６アルキル基でモノまたは二置換されていてもよい基を示す。好ましい基としては、例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。
「Ｘが脱離基」とは、Ｘがハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。
「Ｘがハロゲン原子またはアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基またはフェニルスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基を示す。より好ましくは、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基を示す。
化合物（ＩＩ）において、「Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、２）Ｒ１およびＲ２がともに水素原子であるときにはボロキシン（三量体）を形成してもよく、または３）Ｒ１、Ｒ２、酸素原子およびボラン原子とが一緒になって、１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５ないし６員環基を形成する」とは、その水酸基の水素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、フェニルボロニックアシッド誘導体、その環状のメチレン基が、１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい２−フェニル―［１，３，２］−ジオキソボリネート、その環状のメチレン基が１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい２−フェニル―［１，３，２］−ジオキソボリネート誘導体等を示す。
特に「Ｒ１およびＲ２がともに水素原子であるときにはボロキシン（三量体）を形成してもよく」とは、Ｒ１およびＲ２がともに水素原子であるときには単量体、ニ量体、ボロキシン（三量体）その他の集合体を形成してもよいことを示す。
「パラジウム化合物、銅化合物およびリン化合物」とは、下記パラジウム化合物から選択される１のパラジウム化合物、下記銅化合物から選択される１の銅化合物、下記リン化合物から選択される１のリン化合物を組み合わせたものを示す。
化合物（Ｉ−ａ）は、式（Ｉ）で表される化合物に含まれ、Ａ１が置換基を有してもよいフェニル基、Ａ２およびＡ４が水素原子、Ａ３が置換基を有してもよい２−ピリジル基の場合に相当する。
化合物（Ｉ−ｂ）は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物に含まれ、Ａ１がフェニル基、Ａ２およびＡ４が水素原子、Ａ３が２−ピリジル基の場合に相当する。
化合物（ＩＩ−ａ）は、式（ＩＩ）で表される化合物に含まれ、Ａ５が置換基を有してもよいフェニル基の場合に相当する。
化合物（ＩＩ−ｂ）は、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物に含まれ、Ａ５が２−シアノフェニル基の場合に相当する。
化合物（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｂ−２）、（ＩＩ−ｂ−３）および（ＩＩ−ｂ−４）は、式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物に含まれ、化合物（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｂ−２）および（ＩＩ−ｂ−３）は、それぞれＲ１、Ｒ２、酸素原子およびボラン原子が一緒になって、１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５または６員環基を形成する場合に相当し、化合物（ＩＩ−ｂ−４）は、Ｒ１およびＲ２がともに水素原子であるときボロキシン（三量体）を形成している場合に相当する。
化合物（ＩＩＩ−ａ）は、式（ＩＩＩ）で表される化合物に含まれ、Ａ１およびＡ５が置換基を有してもよいフェニル基、Ａ２およびＡ４が水素原子、Ａ３が置換基を有してもよい２−ピリジル基の場合に相当する。
化合物（ＩＩＩ−ｂ）は、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物に含まれ、Ａ環が２−ピリジル基、Ｂ環がフェニル基、Ｃ環が２−シアノフェニル基の場合に相当する。
次に、本発明の製造方法について詳細に説明する。
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＩＩＩ―ａ）に代表される式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法
該製造方法は、溶剤中、パラジウム化合物、銅化合物およびリン化合物存在下、式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させることにより式（ＩＩＩ）で表される化合物に変換することを特徴とする。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物（Ｉ）は、後述の製造例２、「日本化学界編第４版 実験化学講座１９ 有機合成 Ｉ−炭素化合物・ハロゲン化合物−」丸善株式会社、平成４年６月５日、ｐ３６３−４８２に記載の方法により製造することができる化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
化合物（ＩＩ）としては、F.R.Beanら、J.Am.Chem.Soc.,54,4415(1932)、J.M.Sugiharaら、J.Am.Chem.Soc.,80,2443(1958)等の記載の方法により製造することができる化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本反応は溶媒中で行うのが好ましく、用いる反応溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えばテトラハイドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶剤、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。好適には、例えば１，２−ジメトキシエタンまたはトルエン等である。
上記パラジウム化合物とは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム, 塩化パラジウム，水酸化パラジウム，硝酸パラジウム、、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム等を意味する。好適には、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム等である。
上記銅化合物とは、フッ化第一銅、塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅、酢酸第一銅等を意味する。好適には、臭化第一銅、沃化第一銅、塩化第一銅または酢酸第一銅である。
上記リン化合物とは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジフェニルホスフィノペンタン、ビスジフェニルホスフィノヘキサン、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等を意味する。好適には、例えばトリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔブチルホスフィンまたはトリ（４−メチルフェニル）ホスフィンであり、より好適には、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。
上記塩基とは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、カリウムｔｅｒｔブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ， Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＵまたはトリエチルアミン等の有機アミンを意味する。好適には、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム等であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１００℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、９０℃〜６０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜１０時間撹拌するのが好適であり、約４時間撹拌するのがより好適である。
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができ、好適には、１〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．５倍モルの量を用いることができる。
上記パラジウム化合物は、化合物（Ｉ）に対して０．００１〜０．１倍モルの量を用いることができ、好適には、０．０１〜０．０５倍モルの量を用いることができ、より好適には、０．０２倍モルの量を用いることができる。
上記銅化合物は、化合物（Ｉ）に対して０．００１〜０．２倍モルの量を用いることができ、好適には、０．０１〜０．１倍モルの量を用いることができ、より好適には、０．０５倍モルの量を用いることができる。
上記リン化合物は、化合物（Ｉ）に対して０．００１〜０．４倍モルの量を用いることができ、好適には、０．０１〜０．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、０．０５〜０．１倍モルの量を用いることができる。
上記塩基は、化合物（Ｉ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができ、好適には、１〜５倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．５倍モルの量を用いることができる。
鈴木カップリングにおいては水を反応系に加えることにより、良好な結果を与えることが知られているが（“Efficient Synthesis of Losartan, A Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonist”、Robert D.Larsen他、J.Org.Chem.,1994,59,6391-6394、“Investigations into the Suzuki-Miyaura coupling aiming at multikilogram synthesis of E2040 using (o-cyanophenyl)boronic esters”、Y.Urawa他、J.Organometallic Chemistry, 653(2002),269-278）、本発明においても、水を添加することにより同様な効果が得られる。水は化合物（Ｉ）に対して１〜２０倍モルの量を用いることができ、好適には、１〜１０倍モルの量を用いることができ、より好適には、３〜５倍モルの量を用いることができる。
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＩＩＩ）は、塩にすることにより、安定に単離でき、かつほぼ無色の結晶として得られる。
「塩」とは、好ましくは、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩などが挙げられる。より好ましくは、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩などが挙げられ、最も好ましくは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または炭酸塩が挙げられる。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物に、式（ＩＩ）で表される化合物を、パラジウム化合物、銅化合物、リン化合物および塩基の存在下反応させることにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物を良好な収率で、純度よく工業的に製造することができる。
以下に、実施例により、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる製造方法は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
（１）５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
Figure 0005030206
５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＷＯ２００４／００９５５３）（７．３３ｋｇ）、トリフェニルボロキシン（９．０ｋｇ）、酢酸銅（無水）（０．８０ｋｇ）、水（０．５０ｋｇ）、ピリジン（７．１ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６．７ｋｇ）の混合物を、反応容器内を窒素置換後、内温２８℃で１時間撹拌した。
反応容器中へ９％酸素濃度に窒素で調整した空気を３０Ｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら、反応混合物を３９℃から４０℃（内温）で１６時間撹拌し、反応混合物１Ａを得た。
水（１９１ｋｇ）、２５％アンモニア水（８５．８ｋｇ）を別の反応容器に入れ、冷水で８．７℃まで冷却後、上記の反応混合物１Ａを３分間かけて加えた。反応混合物を冷水にて冷却下４時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水６５ｋｇで洗浄した。
析出物、水（９７ｋｇ）、２５％アンモニア水（４３．５ｋｇ）を反応容器に投入し、２５℃の温水で保温して１時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水３２．６ｋｇで洗浄後、減圧乾燥（６０℃、１８時間）を行い５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン ９．６ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ，）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．５６−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ）．
（２）３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
Figure 0005030206
１０Ｌ反応容器中に５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２００ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５７．７ｇ）、酢酸エチル（４Ｌ）を加え、反応混合物を、窒素気流下３０℃（外温）にて９時間２０分撹拌した。この反応混合物中へ３％ハイドロサルファイト水溶液（２Ｌ）、トルエン（２Ｌ）を加えた後、５５℃（外温）にて３０分撹拌した。反応後、反応混合物中の水層（下層）を分離し、次いで有機層の水洗（水２Ｌ）を４回行い、撹拌減圧下溶媒を留去した。
その後さらに１，２−ジメトキシエタン（４Ｌ）を加え、減圧濃縮を行い、３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン粗体を得た。
（３）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
Figure 0005030206
上記（２）において濃縮残渣として得られた３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン粗体の全量が入った反応容器へ、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（２１４．９ｇ）、酢酸パラジウム（３．４４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１６．０７ｇ）、ヨウ化第一銅（７．２９ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（３．１Ｌ）、炭酸カリウム（１５８．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃（外温）、３０分加熱撹拌し、次いで４時間、加熱還流下にて撹拌した。
その後、反応混合物中へ、７０℃（外温）酢酸エチル（２．５Ｌ）を加え１０分撹拌した。反応混合物を濾過し、さらに濾滓を酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。この濾液すべてを反応容器へ移し、さらに１２．５％アンモニア水（５Ｌ）を加え、６０℃（外温）にて５３分撹拌した。反応混合物中の下層（水層）を分離した。残った有機層中へ５％食塩水（２．５Ｌ）、２５％アンモニア水（２．５Ｌ）を加え撹拌後、下層（水層）を分離し、さらに残った有機層中へ５％食塩水（５Ｌ）を加え攪拌後、下層（水層）を分離した。残った有機層を減圧濃縮し、その後アセトン４Ｌを加え減圧濃縮を行った。
この残渣にアセトン（７．２Ｌ）、水（０．８Ｌ）を加え、６０℃（外温）で１時間１０分撹拌し溶解した。次いで３８℃（外温）にて１８分間撹拌冷却した。反応混合物中へ、内温４０℃で種結晶（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶）１ｇを加え３５℃（外温）にて３０分間撹拌した。その後、反応混合物を３０分ごとに外温を５℃ずつ下げて、外温１０℃では１７時間撹拌した。
撹拌下、反応混合物中へ水（２．２９Ｌ）を３時間１０分かけて滴下し、滴下後、さらに１時間２０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を５０％アセトン−水２Ｌで洗浄し、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５２６．２８ｇ）を湿体として得た。（乾燥重量として１６８．３ｇ）
実施例２
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
（１）３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
Figure 0005030206
１０Ｌ反応容器中に５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３００ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３６．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８Ｌ）を加え、反応混合物を、窒素気流下３０℃（外温）にて３時間１５分撹拌した。この反応混合物中へ２−プロパノール（４．２Ｌ）を９分かけて滴下し、さらに水（２．１Ｌ）を７分かけて加えた。撹拌しながら８５℃（外温）に加熱し、内容物の溶解を確認後、外温を５５℃にして１時間撹拌した。さらに４０℃（外温）で２２分、３０℃（外温）に下げて２３分撹拌後、１０℃（外温）に冷却して１５時間１５分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を５０％２−プロパノール−水（２．４Ｌ）で洗浄後、減圧乾燥（６０℃、６時間）を行い、３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン ３４１．４５ｇを得た。収率８６．４％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ）δ ８．５９−８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．５３−７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
（２）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
Figure 0005030206
３Ｌ反応容器中に３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｇ）、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（８５．７ｇ）、酢酸パラジウム（１．３７ｇ）、トリフェニルホスフィン（６．４ｇ）、ヨウ化第一銅（２．９１ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（１．２５Ｌ）、炭酸カリウム（６３．４ｇ）を加え、減圧と窒素による復圧による窒素置換を１０回おこなった。窒素雰囲気下、加熱（油浴１００℃）し、３時間４０分撹拌した。
その後、反応混合物中へ酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、さらに濾滓を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液へ水７５０ｍＬと２５％アンモニア水（２５０ｍＬ）を加え、６０℃（外温）にて３０分撹拌した。反応混合物中の下層（水層）を分離した。残った有機層中へ２．５％食塩水（３７０Ｌ）、２５％アンモニア水（１３０ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）を加え、６０℃（外温）にて１０分撹拌後、下層（水層）を分離し、さらに残った有機層中へ２．５％食塩水（３７０ｍＬ）、２５％アンモニア水（１３０ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）を加え、１０分撹拌後、下層（水層）を分離した。残った有機層中へ２．５％食塩水（５００ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）を加え、６０℃（外温）にて１０分撹拌後、下層（水層）を分離した。残った有機層を減圧濃縮（外温６５℃）し、その後アセトン２Ｌを加え減圧濃縮（外温６０℃）を行った。
この残渣にアセトン（２．８８Ｌ）、水（３２０ｍＬ）を加え、５５℃（外温）で１時間１０分撹拌し溶解した。次いで３８℃（外温）にて３８分間撹拌冷却した。反応混合物中へ、内温４０℃で種結晶（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶）５００ｍｇを加え外温３０℃に変更して１時間撹拌した。外温２０℃に変更して１時間撹拌した後、外温８℃で１時間２０分撹拌した。
撹拌下、反応混合物中へ水（９１５ｍＬ）を２時間５０分かけて滴下し、滴下後、さらに１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を５０％アセトン−水５００ｍＬで洗浄し、さらに水５００ｍＬで洗浄して、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２５１．５ｇ）を湿体として得た。（乾燥重量として８３．３ｇ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６１−８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．７８（ｔ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０（ｄ−ｌｉｋｅ， １Ｈ）， ７．６１−７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）．
参考例１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
Figure 0005030206
５Ｌ反応容器中に３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１８８ｇ）、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（１６１．２ｇ）、酢酸パラジウム（２．５８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２．０７ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２．８２Ｌ）およびイオン交換水（４１．４ｍＬ）を加え、撹拌しながら減圧と窒素による復圧による窒素置換を４回行った。反応液に炭酸カリウム（１１９．１４ｇ）を加え、さらに減圧と窒素による復圧による窒素置換を５回行った後、窒素雰囲気下、加熱（油浴９５℃）し、反応混合物を還流下１時間４９分撹拌した。
その後、油浴をはずし６５．４℃（内温）で反応混合物中へ酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、さらに濾滓を酢酸エチル（２．４Ｌ）で洗浄した。この濾液（５．２８ｋｇ）を２分割（２．６４ｋｇ×２）し、それぞれを５Ｌ反応容器に移し、それぞれにトリメルカプトトリアジン（３．０５ｇ）、酢酸エチル（３８０ｍＬ）を加えて５０℃（油浴外温）で反応混合物を１３時間１０分撹拌した。あらかじめメタノールで１Ｌ、酢酸エチル（１Ｌ）でリンスしたセライト（９４ｇ）を用いて、２つの溶液を連続的に濾過し、濾滓を酢酸エチル：１，２−ジメトキシエタン＝４：３混液（１．３５Ｌ）でリンスした。濾液を２０Ｌ分液装置に移し、濃塩酸（７００ｍＬ）とイオン交換水（４．２Ｌ）で調製した塩酸を濾液に加えて３７．６℃（内温）で８分撹拌後、水層（下層）を分離した。さらに有機層に２Ｎ−塩酸（３．８Ｌ）を加えて３９．３℃（内温）で８分撹拌後、水層（下層）を分離した。水層をまとめてこれに酢酸エチル（３Ｌ）を加え８分撹拌後、さらに酢酸エチル（３Ｌ）を加え５分撹拌した後、水層（下層）を分離した。この水層を冷水浴で２０℃（内温）に撹拌冷却後、氷水浴で冷却しながら、２５％アンモニア水（２．２５Ｌ）を２７分かけて滴下した。さらに３時間２６分撹拌した。反応混合物を減圧下濾過した後、濾滓をイオン交換水（３Ｌ）で洗浄した。濾滓を送風乾燥（６０℃、１６時間６分）して、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１６２．６２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０−８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．７８（ｔ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ， １Ｈ）， ７．６１−７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）．
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物に、パラジウム化合物、銅化合物およびリン化合物存在下、式（ＩＩ）で表されるボロン酸誘導体を反応させることにより、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん等の疾患に対する治療薬として有用な３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンに代表される式（ＩＩＩ）で表される化合物を良好な収率で、純度よく工業的に製造することができる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ−ａ）
    Figure 0005030206
    ［式中、Ａ環は置換基を有してもよい２−ピリジル基を、Ｂ環は置換基を有してもよいフェニル基を、Ｘは脱離基を示す］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩ−ａ）
    Figure 0005030206
    ［式中、Ｃ環は置換基を有してもよいフェニル基を、Ｒ１およびＲ２は、１）同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、２）Ｒ１およびＲ２がともに水素原子であるときにはボロキシン（三量体）を形成してもよく、または３）Ｒ１、Ｒ２、酸素原子およびボラン原子が一緒になって、１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、５または６員環基を形成する］で表される化合物とを、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウムおよび硝酸パラジウムからなる群から選ばれるパラジウム化合物、トリフェニルホスフィン、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジフェニルホスフィノペンタン、ビスジフェニルホスフィノヘキサン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群から選ばれるリン化合物、フッ化第一銅、塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅および酢酸第一銅からなる群から選ばれる銅化合物および塩基の存在下に反応させることを含む、式（ＩＩＩ−ａ）
    Figure 0005030206
    ［式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環は前記定義と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
  2. 式（Ｉ−ｂ）
    Figure 0005030206
    ［式中、Ｘは脱離基を示す］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩ−ｂ）
    Figure 0005030206
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を示す］で表される化合物とを、パラジウム化合物、リン化合物、銅化合物および塩基の存在下溶媒中にて反応させて、式（ＩＩＩ−ｂ）
    Figure 0005030206
    で表される化合物またはその塩を製造する、請求項１記載の製造方法。
  3. 化合物（ＩＩ−ｂ）が、式（ＩＩ−ｂ−１）、式（ＩＩ−ｂ−２）、式（ＩＩ−ｂ−３）または式（ＩＩ−ｂ−４）
    Figure 0005030206
    で表される化合物である、請求項２記載の製造方法。
  4. Ｘがハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である、請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
  5. パラジウム化合物が、酢酸パラジウム、塩化パラジウムまたは水酸化パラジウムである、請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
  6. リン化合物が、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである、請求項１から５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 銅化合物が、臭化第一銅、沃化第一銅、塩化第一銅または酢酸第一銅である、請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、フッ化セシウムおよびフッ化カリウムからなる群から選ばれる無機塩基、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔブトキシドからなる群から選ばれるアルカリ金属アルコキシド、またはＮ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）およびトリエチルアミンからなる群から選ばれる有機アミンである、請求項１から７のいずれかに記載の製造法。
  9. 塩基が炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである、請求項８に記載の製造方法。
  10. 銅化合物を、式（Ｉ−ａ）で表される化合物に対して、０．０１―０．０５倍モル量使用する、請求項１から９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 反応は溶媒中で行い、反応溶媒として、１，２−ジメトキシエタンまたはトルエンを使用する、請求項１から１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 式（ＩＩＩ−a）の化合物が、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンまたはその塩である、請求項１から１１のいずれかに記載の製造方法。
JP2006528897A 2004-07-06 2005-07-05 １，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法 Active JP5030206B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006528897A JP5030206B2 (ja) 2004-07-06 2005-07-05 １，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004198709 2004-07-06
JP2004198709 2004-07-06
PCT/JP2005/012364 WO2006004100A1 (ja) 2004-07-06 2005-07-05 １，２－ジヒドロピリジン－２－オン化合物の製造方法
JP2006528897A JP5030206B2 (ja) 2004-07-06 2005-07-05 １，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2006004100A1 JPWO2006004100A1 (ja) 2008-04-24
JP5030206B2 true JP5030206B2 (ja) 2012-09-19

Family

ID=35782900

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006528897A Active JP5030206B2 (ja) 2004-07-06 2005-07-05 １，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法
JP2006528904A Pending JPWO2006004107A1 (ja) 2004-07-06 2005-07-05 １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶およびその製造方法
JP2011224926A Active JP5419944B2 (ja) 2004-07-06 2011-10-12 １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006528904A Pending JPWO2006004107A1 (ja) 2004-07-06 2005-07-05 １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶およびその製造方法
JP2011224926A Active JP5419944B2 (ja) 2004-07-06 2011-10-12 １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8304548B2 (ja)
EP (3) EP1772450B1 (ja)
JP (3) JP5030206B2 (ja)
KR (2) KR100939743B1 (ja)
CN (7) CN102382047B (ja)
AT (1) ATE547405T1 (ja)
AU (2) AU2005258378B2 (ja)
BR (1) BRPI0510254B8 (ja)
CA (2) CA2561829C (ja)
CY (1) CY1114313T1 (ja)
DK (1) DK1764361T3 (ja)
ES (1) ES2404697T3 (ja)
HK (2) HK1102127A1 (ja)
HR (1) HRP20130363T1 (ja)
IL (2) IL180024A (ja)
JO (1) JO2832B1 (ja)
ME (1) ME01520B (ja)
MX (1) MXPA06014458A (ja)
MY (1) MY148809A (ja)
NO (1) NO339101B1 (ja)
NZ (1) NZ550720A (ja)
PL (2) PL1764361T3 (ja)
PT (1) PT1764361E (ja)
RS (1) RS52752B (ja)
RU (1) RU2323930C1 (ja)
SI (2) SI1772450T1 (ja)
TW (1) TW200606144A (ja)
WO (2) WO2006004100A1 (ja)
ZA (1) ZA200609274B (ja)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4614884B2 (ja) 2003-11-14 2011-01-19 シャンハイ ゲノミックス インク ピリドンの誘導体とその使用
WO2006107860A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
CN101304970A (zh) * 2005-12-21 2008-11-12 卫材R&D管理有限公司 1，2-二氢吡啶化合物的无定形物
JPWO2007072868A1 (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶（ｉｖ型）
US7718807B2 (en) 2006-04-28 2010-05-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of 1,2-dihydropyridine compound
CA2656057C (en) 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
EP2131828A2 (en) * 2007-03-05 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
US20100179343A1 (en) * 2007-03-29 2010-07-15 Agency For Science, Technology And Research Method of producing an optically active cyanohydrin derivative
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
US20100179193A1 (en) * 2007-07-13 2010-07-15 Eisai R&D Management Co., Ltd AMPA Receptor Antagonists and Zonisamide for Neuropathic Pain
WO2009011410A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and aldose reductase inhibitors for neuropathic pain
CA2690110A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
WO2009054544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
CA2986195A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Abbvie Inc. Substituted aryl antivrial compounds and uses thereof
ITMI20111952A1 (it) 2011-10-27 2013-04-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel
US9096574B2 (en) 2012-01-03 2015-08-04 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of perampanel
ITMI20121390A1 (it) 2012-08-06 2014-02-07 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
ES2646095T3 (es) 2013-07-25 2017-12-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Proceso para la preparación de perampanel
CN104649962A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 吡仑帕奈倍半水合物化合物
CN103664756A (zh) * 2013-11-26 2014-03-26 苏州晶云药物科技有限公司 吡仑帕奈新晶型a及其制备方法
CN104706604A (zh) * 2013-12-12 2015-06-17 北京星昊医药股份有限公司 一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
CN105085382B (zh) * 2014-05-14 2019-10-18 江苏豪森药业集团有限公司 吡仑帕奈异构体晶型及其制备方法和用途
CN103980188B (zh) * 2014-05-30 2016-01-27 浙江永宁药业股份有限公司 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
US10111867B2 (en) 2015-02-17 2018-10-30 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of perampanel
WO2016147104A1 (en) * 2015-03-14 2016-09-22 Intas Pharmaceuticals Ltd. Novel process for the preparation of perampanel and its intermediates thereof
WO2016172333A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh A solid state form of perampanel
CN105287411A (zh) * 2015-09-22 2016-02-03 美吉斯制药（厦门）有限公司 一种吡仑帕奈分散片及其制备方法
CN105906557A (zh) * 2016-03-30 2016-08-31 北京万全德众医药生物技术有限公司 2-甲氧基-5-（吡啶-2-基）吡啶的一种合成方法
CN106389367B (zh) * 2016-11-16 2020-12-18 杭州朱养心药业有限公司 吡仑帕奈包衣片剂药物组合物
CN110028442B (zh) * 2018-01-11 2020-07-17 新发药业有限公司 一种吡仑帕奈的简便制备方法
CN111801096B (zh) 2018-03-20 2024-03-05 卫材R&D管理有限公司 癫痫治疗剂
EP3560934A1 (en) 2018-04-26 2019-10-30 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of pure 2-cyanophenylboronic acid and esters thereof, intermediates of perampanel or of e2040
CN113226286B (zh) * 2018-12-14 2024-08-20 卫材R&D管理有限公司 1,2-二氢吡啶化合物的水基药物制剂
KR102392825B1 (ko) 2020-02-18 2022-04-29 명인제약주식회사 2-(2-옥소-1-페닐-5-피리딘-2-일피리딘-3-일)벤조니트릴과 ｌ-말릭산의 공결정 화합물 및 이의 제조 방법
WO2021240540A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Novel synergistic nutritional compositions for treating seizures and chronic inflammatory diseases
GR1010285B (el) * 2021-05-31 2022-08-24 Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες περαμπανελης
CN115745876A (zh) * 2022-11-01 2023-03-07 南京海纳医药科技股份有限公司 一种吡仑帕奈的制备方法
CN118415997B (zh) * 2024-07-04 2024-10-18 山东则正医药技术有限公司 一种吡仑帕奈细粒剂的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283761A (en) 1976-01-01 1977-07-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivative
JPS5531072A (en) 1979-07-30 1980-03-05 Rikagaku Kenkyusho Preparation of 2-pyridone compound
IL109397A0 (en) 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HU219777B (hu) 1993-07-02 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
RU2149873C1 (ru) 1994-09-27 2000-05-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция
DE69634122D1 (de) 1995-04-27 2005-02-03 Mitsubishi Pharma Corp Heterocyclische amidverbindungen und deren medizinische verwendung
AU1050597A (en) 1995-11-15 1997-06-05 California Institute Of Technology Synthesis of zeolites by hydrothermal reaction of zeolite p1
DE19604920A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
HU9600871D0 (en) 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
KR100375155B1 (ko) 1996-05-15 2003-08-19 화이자 인코포레이티드 신규한2,3-이치환된-4(3에이치)-퀴나졸리논
DE19643037A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
KR100358636B1 (ko) 1997-02-28 2002-10-31 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 및 에이엠피에이-수용체 길항물질로서 그의 용도
GB9708945D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711753D0 (en) 1997-06-06 1997-08-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
JP2002519373A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 エーザイ株式会社 製薬組成物及びそれらの使用
DE19835918A1 (de) 1998-08-07 2000-02-10 Dresden Arzneimittel Neue antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
EP1300396B1 (en) * 2000-06-12 2009-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
JP4208512B2 (ja) 2002-07-23 2009-01-14 株式会社クラレ ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006004100A8 (ja) 2006-02-23
CN102382047B (zh) 2014-04-23
CN101914057A (zh) 2010-12-15
KR20070008617A (ko) 2007-01-17
BRPI0510254B1 (pt) 2019-10-29
JO2832B1 (en) 2014-09-15
EP1764361A1 (en) 2007-03-21
EP1772450A1 (en) 2007-04-11
EP2586771A3 (en) 2013-07-31
US8304548B2 (en) 2012-11-06
EP2586771A2 (en) 2013-05-01
EP1764361A4 (en) 2012-05-30
DK1764361T3 (da) 2013-05-06
US20070142640A1 (en) 2007-06-21
CN101914057B (zh) 2012-07-04
AU2005258385A1 (en) 2006-01-12
CN101544599A (zh) 2009-09-30
CN1942443A (zh) 2007-04-04
TWI346660B (ja) 2011-08-11
SI1764361T1 (sl) 2013-07-31
JP5419944B2 (ja) 2014-02-19
ZA200609274B (en) 2008-06-25
ATE547405T1 (de) 2012-03-15
HRP20130363T1 (en) 2013-05-31
US20100324297A1 (en) 2010-12-23
SI1772450T1 (sl) 2012-06-29
JP2012021029A (ja) 2012-02-02
CA2570177A1 (en) 2006-01-12
BRPI0510254A (pt) 2007-10-23
PL1764361T3 (pl) 2013-06-28
AU2005258378B2 (en) 2011-04-28
TW200606144A (en) 2006-02-16
CN104402807A (zh) 2015-03-11
CN101544599B (zh) 2012-06-06
AU2005258385B2 (en) 2009-11-05
JPWO2006004107A1 (ja) 2008-04-24
JPWO2006004100A1 (ja) 2008-04-24
RS52752B (en) 2013-08-30
PT1764361E (pt) 2013-04-23
CN104402808A (zh) 2015-03-11
WO2006004107A1 (ja) 2006-01-12
HK1102127A1 (ja) 2007-11-09
CN1984890A (zh) 2007-06-20
HK1104999A1 (ja) 2008-02-01
MXPA06014458A (es) 2007-03-01
ES2404697T3 (es) 2013-05-28
ME01520B (me) 2014-04-20
CA2561829C (en) 2009-11-24
NZ550720A (en) 2009-10-30
IL180024A (en) 2011-09-27
WO2006004100A1 (ja) 2006-01-12
EP1772450A4 (en) 2009-06-10
US9045426B2 (en) 2015-06-02
CN1942443B (zh) 2012-05-09
CA2570177C (en) 2012-11-20
IL180151A0 (en) 2007-06-03
KR101187218B1 (ko) 2012-10-02
NO20065754L (no) 2007-04-04
NO339101B1 (no) 2016-11-14
AU2005258378A1 (en) 2006-01-12
BRPI0510254B8 (pt) 2021-05-25
US8772497B2 (en) 2014-07-08
CA2561829A1 (en) 2006-01-12
EP1772450B1 (en) 2012-02-29
PL1772450T3 (pl) 2012-07-31
US20140142315A1 (en) 2014-05-22
EP1764361B1 (en) 2013-01-30
RU2323930C1 (ru) 2008-05-10
IL180024A0 (en) 2007-05-15
IL180151A (en) 2012-01-31
CY1114313T1 (el) 2016-08-31
CN102382047A (zh) 2012-03-21
MY148809A (en) 2013-05-31
KR100939743B1 (ko) 2010-02-04
KR20070028459A (ko) 2007-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5030206B2 (ja) １，２−ジヒドロピリジン−２−オン化合物の製造方法
Liao et al. Palladium-catalyzed benzothieno [2, 3-b] indole formation via dehydrative–dehydrogenative double C–H sulfuration using sulfur powder, indoles and cyclohexanones
JP7305196B2 (ja) ハロアリルアミン類のｓｓａｏ／ｖａｐ－１阻害剤とその用途
AU2003257028B2 (en) Method for preparing fused oxazinones from ortho-amino aromatic carboxylic acid and a carboxylic acid in the presence of a sulfonyl chloride and pyridine
Galenko et al. Fe (II)/Au (I) relay catalyzed propargylisoxazole to pyridine isomerization: Access to 6-halonicotinates
TW201210990A (en) Manufacturing method for compounds having HIV integrase inhibitory activities
CN107973779B (zh) 一种n-（2-吡啶/嘧啶基）吲哚衍生物的制备方法
TWI313686B (en) Method for preparing fused oxazinones
Panwar et al. Chemoselective synthesis of m-teraryls through ring transformation of 2 H-pyran-2-ones by 2-(1-arylethylidene)-malononitriles
US20070232808A1 (en) Process for preparing heterocyclic derivatives
CA3059165A1 (en) Method for producing pyridine compound
US20200385361A1 (en) Method for producing 2-substituted-3-ethylsulfonylpyridine compound and like
Yang et al. Regioselective Synthesis of 2, 6‐Dimethyl‐3, 5‐bis [(3‐aryl‐5‐trifluoromethyl)‐isoxazol‐4‐carbonyl]‐pyridine Derivatives
Jiang et al. Stereoselective synthesis of tetrasubstituted olefins via palladium-catalyzed three-component coupling of aryl iodides, internal alkynes, and arylboronic acids in supercritical carbon dioxide
CN106220554B (zh) 一种芳基吡啶及其衍生物的制备方法
Tumkevicius et al. Palladium‐catalyzed cross‐coupling reaction of 2‐and/or 5‐substituted 4, 6‐dichloropyrimidines with arylboronic acids
KR20160086725A (ko) 우수한 안정성을 가지는 아조메틴 일라이드 제조방법 및 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응을 통한 1,4-다이아제핀 유도체 제조방법
KR101761200B1 (ko) 신규한 피리도아이소퀴놀리논 유도체의 제조방법
JPWO2013137075A1 (ja) 化合物、化合物の製造方法、及び化合物の精製方法
JP5209254B2 (ja) 置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法
AU2004247738B2 (en) Method for preparing fused oxazinones
CA3162102A1 (en) Process for synthesis of a 2-thioalkyl pyrimidine
CN116715622A (zh) 一种2-(2-芳基丁基)吡啶化合物的合成方法
JP2011057575A (ja) ４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体の製造方法
JP2004182713A (ja) ハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080131

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100611

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100917

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120417

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120417

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120530

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120622

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5030206

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150706

Year of fee payment: 3

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250