具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述,这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1
9-甲基硫甲基沙利霉素醚的合成
在反应瓶中加入沙利霉素(10.74g,14.3mmol),二甲亚砜(250ml)搅拌溶解,再向其中加入乙酸酐(125ml)和乙酸(35ml)。将混合物在室温下剧烈搅拌24小时,点板跟踪至反应完全。倒入冰(800ml)中,再搅拌30分钟,再用二氯甲烷萃取(4×100ml)。合并后的二氯甲烷萃取液用水(2×100ml)洗涤,硫酸镁干燥。减压除去二氯甲烷,经纯化,得到9-甲基硫甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.52(CH2,m,2H)、4.54(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例2
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
向充分搅拌的甲基硫甲基沙利霉素醚(1.98g,2.44mmol),粉末状的活化4A分子筛(5g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.00g,95%,8.44mmol)和磷酸二苄基酯(2.20g,7.83mmol)的二氯甲烷(12ml)悬浮液。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟,点板跟踪至反应完全。过滤,用乙酸乙酯(300ml)稀释。将溶液用硫代硫酸钠水溶液(10%,2×15ml)、水(2×20ml)、盐水(50ml)洗涤,硫酸镁干燥。将混合物过滤,减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱纯化得9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(CH2,m,2H)、7.19(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
实施例3
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚的合成
向9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯(0.81g,0.78mmol)在四氢呋喃(100ml)和水(5ml)中的溶液中加入钯炭(10%,500mg)。将混合物在氢气(1atm)下搅拌35分钟,点板跟踪至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂。然后,硅藻土用四氢呋喃(300ml)洗涤,合并后的滤液进行减压蒸发。将形成的固体用乙醚(2×20ml)、己烷(50ml)洗涤,真空干燥,然后溶解于热甲醇(60ml)中。将溶液过滤,减压浓缩至约10ml体积。在室温下放置1小时后,将溶液放置于冰箱中过夜。滤出过夜形成的结晶沉淀,真空干燥,得到产物。将滤液浓缩至约1ml体积,并在冰箱中放置1小时,得到另一部分产物9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(CH2,m,2H)ppm。
实施例4
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
将9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚(0.2g,0.227mmol)溶解于碳酸氢钠的水溶液中(2.9ml,0.136M,0.394mmol),点板跟踪至反应完全。将混合物与活性炭混合,搅拌几分钟,过滤,将滤液进行冷冻干燥,得到140mg(96%收率)的9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(CH2,m,2H)ppm。
实施例5
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
在0-5℃及5分钟内,氩气保护下,向搅拌着的9-甲基硫甲基沙利霉素醚(6.08mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入1M的SO2Cl2的无水二氯甲烷(6.5ml,6.5mmol)溶液。将混合物在5℃下搅拌10分钟,然后在室温下搅拌3小时,点板跟踪至反应完全。减压蒸出溶剂。将残余物溶解于甲苯20ml中,加入磷酸二苄基酯银盐(3.5g,9.1mmol),将混合物回流45分钟,将反应混合物冷却至室温,过滤,在真空蒸出溶剂后,将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯,然后1∶1己烷/乙酸乙酯),得到2.41g(85%)9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(CH2,m,2H)、7.19(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
实施例6
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
在5分钟内,氩气保护下,向搅拌着的氢化钠(41mg,60%矿物油中的分散液,1.02mmol)的无水二甲氧基乙烷(1.5ml)溶液中滴加沙利霉素(200μl,97%,1.04mmol),将混合物再搅拌15分钟。在15分钟内,向形成的溶液中滴加搅拌着的氯碘代甲烷(4.0ml.53mmol)的无水二甲氧基乙烷(4ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时,点板跟踪至反应完全。过滤,蒸出溶剂和过量的氯碘代甲烷。将残余物溶解于甲苯10ml中,向该溶液中加入磷酸二苄基酯银盐(400mg,1.04mmol),将形成的混合物回流10分钟。在将反应混合物冷却至室温后,过滤,真空蒸出溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯和然后1∶1己烷/乙酸乙酯)得到205mg(42%收率)9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(CH2,m,2H)、7.19(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
实施例7
9,20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚的合成
在反应瓶中加入沙利霉素(10.74g,14.3mmol),二甲亚砜(500ml),搅拌溶解,向其中加入乙酸酐(250ml)和乙酸(70ml)。将混合物在室温下剧烈搅拌24小时,点板跟踪至反应完全。倒入冰(800ml)中,再搅拌30分钟,再用二氯甲烷萃取(4×100ml)。合并后的二氯甲烷萃取液用水(2×100ml)洗涤,硫酸镁干燥。减压除去二氯甲烷,经纯化,得到9,20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(2CH3,m,6H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、4.52(2CH2,m,4H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例8
9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯的合成
向搅拌着的9,20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚(2.13g,2.44mmol)和粉末状的活化4A分子筛(5g)在四氢呋喃(20ml)的悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.00g,95%,16.88mmol)和磷酸二苄基酯(4.4g,15.66mmol)的二氯甲烷(12ml)的悬浮液。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟,点板跟踪至反应完全。过滤,用乙酸乙酯(300ml)稀释。将溶液用硫代硫酸钠水溶液(10%,2×15ml)、水(2×20ml)、盐水(50ml)洗涤,硫酸镁干燥。将混合物过滤,减压蒸出溶剂,纯化后得9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(2CH2,m,4H)、7.19(4CH,m,4H)、7.37(2CH,m,2H)、7.39(4CH,m,4H)ppm。
实施例9
9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚的合成
向9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚二苄基酯(1.04g,0.78mmol)在四氢呋喃(100ml)和水(5ml)中的溶液中加入钯炭(10%,1000mg)。将混合物在氢气(1atm)下搅拌35分钟,点板跟踪至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂。然后,硅藻土用四氢呋喃(300ml)洗涤,合并后的滤液进行减压蒸发。将形成的固体用乙醚(2×20ml)、己烷(50ml)洗涤,真空干燥,然后溶解于热甲醇(60ml)中。将溶液过滤,减压浓缩至约10ml体积。在室温下放置1小时后,将溶液放置于冰箱中过夜。滤出过夜形成的结晶沉淀,真空干燥,得到产品。将滤液浓缩至约1ml体积,并在冰箱中放置1小时,得到另一部分9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(2CH2,m,4H)ppm。
实施例10
9,20-二(磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠盐的合成
将9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚(0.22g,0.227mmol)溶解于碳酸氢钠的水溶液中(2.9ml,0.136M,0.394mmol),点板跟踪至反应完全。将混合物与活性炭混合,搅拌几分钟,过滤,将滤液进行冷冻干燥,得到140mg(96%收率)9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四钠盐。带2个结晶水。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(2CH2,m,4H)ppm。
实施例11
9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯的合成
在0-5℃及5分钟内,氩气保护下,向搅拌着的9,20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚(5.3g,6.08mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入1M的SO2Cl2的无水二氯甲烷(13ml,13mmol)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌10分钟,然后在室温搅拌3小时,点板跟踪至反应完全。减压蒸出溶剂。将残余物溶解于甲苯20ml,加入磷酸二苄基酯银盐(7g,18.2mmol),将混合物回流45分钟,将反应混合物冷却至室温,过滤,在真空蒸出溶剂后,将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯,然后1∶1己烷/乙酸乙酯),得到(85%)9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(2CH2,m,4H)、7.19(4CH,m,4H)、7.37(2CH,m,2H)、7.39(4CH,m,4H)ppm。
实施例12
9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯的合成
在5分钟内,氩气保护下,向搅拌着的氢化钠(82mg,60%矿物油中的分散液,2.04mmol)的无水二甲氧基乙烷(6ml)溶液中滴加沙利霉素(0.78g,1.04mmol),将混合物再搅拌15分钟。在15分钟内,向溶液滴加搅拌着的氯碘代甲烷(8ml,106mmol)的无水二甲氧基乙烷(8ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时,点板跟踪至反应完全。过滤,蒸出溶剂和过量的氯碘代甲烷。将残余物溶解于甲苯10ml中,向该溶液中加入磷酸二苄基酯银盐(800mg,2.08mmol),将混合物回流10分钟。将反应混合物冷却至室温后,过滤,真空蒸出溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯和然后1∶1己烷/乙酸乙酯)得到(42%收率)9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(2CH2,m,4H)、7.19(4CH,m,4H)、7.37(2CH,m,2H)、7.39(4CH,m,4H)ppm。
实施例13
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
向充分搅拌着的9-甲基硫甲基沙利霉素醚(1.98g,2.44mmol)和粉末状的活化4A分子筛(5g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.00g,95%,8.44mmol)和硫代磷酸二苄基酯(2.3g,7.83mmol)的二氯甲烷(12ml)悬浮液。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟,点板跟踪至反应完全。过滤,用乙酸乙酯(300ml)稀释。将溶液用硫代硫酸钠水溶液(10%,2×15ml)、水(2×20ml)、盐水(50ml)洗涤,硫酸镁干燥。将混合物过滤,减压蒸出溶剂,纯化后得9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、4.64(CH2,m,2H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)、7.19(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
实施例14
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚的合成
向9-磷酰硫基甲基沙利霉素二苄基酯醚(0.82g,0.78mmol)在四氢呋喃(100ml)和水(5ml)中的溶液中加入钯炭(10%,500mg)。将混合物在氢气(1atm)下搅拌35分钟,点板跟踪至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂。然后,硅藻土用四氢呋喃(300ml)洗涤,合并后的滤液进行减压蒸发。将形成的固体用乙醚(2×20ml)、己烷(50ml)洗涤,真空干燥,然后溶解于热甲醇(60ml)中。将溶液过滤,减压浓缩至约10ml体积。在室温下放置1小时后,将溶液放置于冰箱中过夜。滤出过夜形成的结晶沉淀,真空干燥,得到产物。将滤液浓缩至约1ml体积,并在冰箱中放置1小时,得到另一部分产物9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、4.64(CH2,m,2H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例15
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
将(0.2g,0.227mmol)磷酰硫基甲基沙利霉素醚溶解于碳酸氢钠的水溶液中(2.9ml,0.136M,0.394mmol),点板跟踪至反应完全。将该混合物与活性炭混合,搅拌几分钟,过滤,将滤液进行冷冻干燥,得到(96%收率)9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(CH2,m,2H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.09(CH3,m,3H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、4.64(CH2,m,2H)、5.29(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例16
9-溴代甲基沙利霉素醚的合成
在500ml四颈圆底烧瓶中,装上机械搅拌器,氮气导入装置,冷凝管和温度计,向烧瓶中加入37.55g(0.05mol)沙利霉素,100ml THF,2.4g(0.1mol)氢化钠,反应液在低于10℃条件下搅拌直到没有气泡产生。再向反应液中加入(1.5mol,105.14ml)二溴甲烷,气相跟踪直到反应完全,悬浮物过滤,滤饼用THF洗涤,减压浓缩掉THF,剩下的油状物真空(0-1torr,b.p=80℃)蒸馏,得到9-溴代甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(3CH2,m,6H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、5.38(CH2,m,2H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例17
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
在三口烧瓶中,一次加入硫代磷酸钠(72.03g,0.2mol),9-溴代甲基沙利霉素醚(185.66g,0.22mol)和蒸馏水250ml,搅拌,在冰水冷却下,烧瓶内温度自然下降至约15℃,边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升,不超过20℃,加毕,继续搅拌至反应完全,得到产物溶液;继续向溶液中滴加95%乙醇260ml,放置片刻,过夜,得固体。用45ml酒精洗1次,真空烘箱干燥(45℃)48小时,得到9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐(收率为75%)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(3CH2,m,6H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、4.64(CH2,m,2H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例18
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
在三口烧瓶中,一次加入磷酸钠(76.02g,0.2mol),9-溴代甲基沙利霉素醚(185.66g,0.22mol)和蒸馏水250ml,搅拌,在冰水冷却下,烧瓶内温度自然下降至约15℃,边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升,不超过20℃,加毕,继续搅拌至反应完全,得到产物溶液;继续向溶液中滴加95%乙醇260ml,放置片刻,过夜,得固体。用45ml酒精洗1次,真空烘箱干燥(45℃)48小时,得到9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(3CH2,m,6H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.54(CH,m,H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(CH2,m,2H)ppm。
实施例19
9,20-二(溴代甲基)沙利霉素醚的合成
在500ml四颈圆底烧瓶中,装上机械搅拌器,氮气导入装置,冷凝管和温度计,向烧瓶中加入37.55g(0.05mol)沙利霉素,100ml THF,2.4g(0.1mol)氢化钠,反应液在低于10℃条件下搅拌直到没有气泡产生。再向反应液中加入(3.0mol,210.28ml)二溴甲烷,气相跟踪直到反应完全,悬浮物过滤,滤饼用THF洗涤,减压浓缩掉THF,剩下的油状物真空(0-1torr,b.p=80℃)蒸馏,得到9,20-二(溴代甲基)沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(3CH2,m,6H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、5.38(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例20
9,20-二(磷酰硫基甲基)沙利霉素醚四钠盐的合成
三口烧瓶中,一次加入硫代磷酸钠(144.1g,0.4mol),9,20-二(溴代甲基)沙利霉素醚(185.66g,0.22mol)和蒸馏水250ml,搅拌,在冰水冷却下,烧瓶内温度自然下降至约15℃,边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升,不超过20℃,加毕,继续搅拌至反应完全,得到产物溶液;继续向溶液中滴加95%乙醇260ml,放置片刻,过夜,得固体。用45ml酒精洗1次,真空烘箱干燥(45℃)48小时,得到9,20-二(磷酰硫基甲基)沙利霉素醚四钠盐(收率为75%)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(3CH2,m,6H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、4.64(2CH2,m,4H)、5.87(2CH,m,2H)ppm。
实施例21
9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四钠盐的合成
在三口烧瓶中,一次加入磷酸钠(152g,0.4mol),9,20-二(溴代甲基)沙利霉素醚(185.66g,0.22mol)和蒸馏水250ml,搅拌,在冰水冷却下,烧瓶内温度自然下降至约15℃,边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升,不超过20℃,加毕,继续搅拌至反应完全,得到产物溶液;继续向溶液中滴加95%乙醇260ml,放置片刻,过夜,得固体。用45ml酒精洗1次,真空烘箱干燥(45℃)48小时,得到9,20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O):δ0.96(3CH3,t,9H)、1.06(4CH3,d,12H)、1.16(CH3,d,3H)、1.21(CH3,d,3H)、1.31(CH3,s,3H)、1.44(CH2,m,2H)、1.56(CH2,m,2H)、1.57(CH2,m,2H)、1.64,1.39(CH2,m,2H)、1.68,1.43(3CH2,m,6H)、1.76(CH,m,H)、1.84,1.59(CH2,m,2H)、1.89,1.64(CH2,m,2H)、2.07,1.82(CH2,m,2H)、2.12(CH,m,H)、2.29(CH,m,H)、2.66(CH,m,H)、2.67(CH,m,H)、2.84(CH,m,H)、3.04(CH,m,H)、3.57(CH,d,H)、3.80(CH,m,H)、3.84(CH,m,H)、3.90(CH,m,H)、3.91(CH,m,H)、4.16(CH,m,H)、5.87(2CH,m,2H)、6.11(2CH2,m,4H)ppm。
实施例22
考察样品在在血液中沙利霉素的含量。将磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠、磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠、二磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠、二磷酰硫基甲基沙利霉素醚四钠分别溶于新鲜的犬血液中,浓度为1.0mg/ml,振摇5分钟,取200μL,加乙醚3ml、醋酸盐缓冲液(PH=5)20μL,涡旋混合3分钟,离心(5000r/min)5分钟,取有机层置25℃水浴中氮气吹干,残渣用100μL甲醇溶解,取10μL注入液相色谱仪,以沙利霉素为对照,分别计算含量,试验结果见表1。
表1
化合物 |
含量% |
磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠 |
99.45 |
磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠 |
97.37 |
二磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠 |
100.2 |
二磷酰硫基甲基沙利霉素醚四钠 |
98.44 |
说明本发明物在血液中水解为沙利霉素。
实施例23
溶解度试验:取样品,分别按中国药的溶解度试验进行测定,结果见表2。
表2
化合物 |
溶解度 |
沙利霉素 |
极微溶解 |
磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠 |
溶解 |
磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠 |
溶解 |
二磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠 |
溶解 |
二磷酰硫基甲基沙利霉素醚四钠 |
溶解 |