CN101671369A - 一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物，通过将沙利霉素化合物中9位、20位上的羟基与卤甲基烷基硫化物转化成烷基硫甲基醚生成烷基硫甲基沙利霉素醚化合物，再与SO2Cl2反应生成卤甲基沙利霉素醚，再与磷酰保护基反应生成带保护基的磷酰基甲基沙利霉素醚，经催化氢化、加碱或胺制成。本发明所述的衍生物水溶性好，在血液中转变为沙利霉素，能有效杀灭癌干细胞，达到有效杀死癌细胞、预防癌复发和癌转移的治疗目的。本发明的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，可工业化生产。本发明的结构通式如上式。
Description
技术领域
本发明属于化工制药领域，涉及一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物及其制备方法。所述化合物具有较大的水溶性和生物利用度，并在血液中转变为沙利霉素，从而有效杀灭癌干细胞。
技术背景
沙利霉素(salinomycin)为白色或淡黄色结晶性粉末，微有特异臭，熔点140-142℃。易溶于丙酮，氯仿、苯、乙酸乙酯、乙醚等，几乎不溶于水。是一种聚醚类一元羧酸抗生素，具有特殊的环状结构，是典型的离子载体抗生素。它对细胞中的阳离子，尤其K+、Na+、Rb+的亲和力特别强，使生物所必需的阳离子通过膜上脂质屏障的浸透性增强，从而使革兰氏阳性菌、真菌、病素及疟原虫正常的离子平衡受到破坏而起到杀菌、抑菌、抗球虫的作用，被美国FDA批准的抗球虫剂，被世界各国广泛承认。用于鸡球虫病和促进畜禽生长。
R1是氢，为沙利霉素
R1是甲基，为甲基沙利霉素
人体是由400万亿到600万亿个细胞所组成，共230多种，分两大类，第一类是功能细胞，人体的各种各样的生理活动就是这些细胞生命活动的体现。正常的细胞凋亡和外界因素导致的细胞坏死，都会使人每天损失大量的功能细胞，这就需要另一类细胞来新生出功能细胞来代替凋亡和坏死的细胞，这类能够产生新的功能细胞的细胞就是干细胞。癌症干细胞的活动是癌症复发的主要原因，癌症干细胞容易迅速转变为其他类型细胞，导致癌症扩散和转移。这种癌症干细胞抗拒传统治疗，因此找到杀死这种细胞的方法才有助于癌症治疗。
研究人员在老鼠身上做实验，发现了沙利霉素与传统方法采用紫杉醇治疗相比，沙利霉素杀死乳腺癌干细胞的能力强100倍。借助对老鼠注射实验，研究人员发现，与紫杉醇治疗相比，沙利霉素治疗可有效降低癌症复发可能性，还可减缓老鼠体内肿瘤生长。
研究人员在《细胞》杂志网络版上指出，沙利霉素不仅能杀死小鼠身上的乳腺癌干细胞，还能抑制它们生出新的肿瘤细胞，同时还能减缓已经存在的肿瘤的生长速度。
沙利霉素水溶性差，需制成乳剂或表面活性剂才能制注射给药，易引起局部疼痛。
发明内容
本发明的目的是提供一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物，具有以下结构通式(I)：
其中：X是氧或硫中的一个；
R2是氢、碱金属离子、质子化的胺或质子化的氨基酸中的一个；
R3是氢、碱金属离子、质子化的胺或质子化的氨基酸中的一个；
所述的碱金属离子，是钠、钾、锂、铯中的一个；胺是氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或N-甲基葡糖胺中的一个；氨基酸是精氨酸或赖氨酸中的一个；
当n是1时，1取代的磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物结构如式(II)：
式中X、R2、R3、如化合物(I)所述R1是氢、甲基中的一个。
当n是2时，2取代的磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物结构式为(III)：
式中X、R1、R2、R3如化合物(II)所述；
本发明的另一个目的是提供磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物制备方法，制法如下：
沙利霉素化合物(a)中9位、20位上的羟基与卤甲基烷基硫化物转化成烷基硫甲基醚生成烷基硫甲基沙利霉素醚化合物(b)，(b)再与SO2Cl2反应生成卤甲基沙利霉素醚(c)，或(a)与卤代甲烷直接生成化合物(c)；(c)与磷酰保护基反应生成带保护基的磷酰基甲基沙利霉素醚(d)，(d)经催化氢化、加碱或胺制成(I)，或(c)与磷酸盐、硫代磷酸盐反应直接合成(I)。
式中R、X、R2、R3、n如化合物(I)所述；
R4是甲基、乙基或丙基中的一种；
Y是氯、溴或碘中的一种；
B是磷酰基保护基基团，是苄基、叔丁基或烯丙基中的一种。
反应中所述的卤甲基烷基硫化物是氯甲基甲基硫化物、氯甲基乙基硫化物、氯甲基丙基硫化物、溴甲基甲基硫化物、溴甲基乙基硫化物或溴甲基丙基硫化物中的一种；
所述的卤代甲烷为二溴甲烷、二碘甲烷、一氯一溴甲烷、一氯一碘甲烷或一溴一碘甲烷中的一种。
反应中所述的磷酰保护基为磷酸二苄基酯银盐、硫代磷酸二苄基酯银盐、磷酸叔丁基酯银盐、硫代磷酸叔丁基酯银盐、磷酸烯丙基酯银盐或硫代磷酸烯丙基酯银盐中的一种。
本发明所述衍生物的结晶物中可带有结晶水，结晶水个数为1至8中的自然数中的一个。
本发明的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景；本发明也涉及相应的药物中间体及药物组合物；本发明所述的衍生物制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点；本发明所述的衍生物水溶性好，可制成注射剂，并在血液中转变为沙利霉素，从而达到杀灭癌干细胞的目的，处方中不用加入表面活性剂等存在安全性不足的辅料，一方面可以增加制剂的稳定性，另一方面可减少或去除注射痛，增加患者的依从性，不仅克服了丙泊酚乳剂所存在的缺点，而且还有起效更快的好处。
因此本发明所述的衍生物能有效杀灭癌干细胞，达到有效杀死癌细胞、预防癌复发和癌转移的治疗目的。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1
9-甲基硫甲基沙利霉素醚的合成
在反应瓶中加入沙利霉素(10.74g，14.3mmol)，二甲亚砜(250ml)搅拌溶解，再向其中加入乙酸酐(125ml)和乙酸(35ml)。将混合物在室温下剧烈搅拌24小时，点板跟踪至反应完全。倒入冰(800ml)中，再搅拌30分钟，再用二氯甲烷萃取(4×100ml)。合并后的二氯甲烷萃取液用水(2×100ml)洗涤，硫酸镁干燥。减压除去二氯甲烷，经纯化，得到9-甲基硫甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.52(CH2，m，2H)、4.54(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例2
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
向充分搅拌的甲基硫甲基沙利霉素醚(1.98g，2.44mmol)，粉末状的活化4A分子筛(5g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.00g，95％，8.44mmol)和磷酸二苄基酯(2.20g，7.83mmol)的二氯甲烷(12ml)悬浮液。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟，点板跟踪至反应完全。过滤，用乙酸乙酯(300ml)稀释。将溶液用硫代硫酸钠水溶液(10％，2×15ml)、水(2×20ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱纯化得9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(CH2，m，2H)、7.19(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。
实施例3
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚的合成
向9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯(0.81g，0.78mmol)在四氢呋喃(100ml)和水(5ml)中的溶液中加入钯炭(10％，500mg)。将混合物在氢气(1atm)下搅拌35分钟，点板跟踪至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂。然后，硅藻土用四氢呋喃(300ml)洗涤，合并后的滤液进行减压蒸发。将形成的固体用乙醚(2×20ml)、己烷(50ml)洗涤，真空干燥，然后溶解于热甲醇(60ml)中。将溶液过滤，减压浓缩至约10ml体积。在室温下放置1小时后，将溶液放置于冰箱中过夜。滤出过夜形成的结晶沉淀，真空干燥，得到产物。将滤液浓缩至约1ml体积，并在冰箱中放置1小时，得到另一部分产物9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(CH2，m，2H)ppm。
实施例4
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
将9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚(0.2g，0.227mmol)溶解于碳酸氢钠的水溶液中(2.9ml，0.136M，0.394mmol)，点板跟踪至反应完全。将混合物与活性炭混合，搅拌几分钟，过滤，将滤液进行冷冻干燥，得到140mg(96％收率)的9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(CH2，m，2H)ppm。
实施例5
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
在0-5℃及5分钟内，氩气保护下，向搅拌着的9-甲基硫甲基沙利霉素醚(6.08mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入1M的SO2Cl2的无水二氯甲烷(6.5ml，6.5mmol)溶液。将混合物在5℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时，点板跟踪至反应完全。减压蒸出溶剂。将残余物溶解于甲苯20ml中，加入磷酸二苄基酯银盐(3.5g，9.1mmol)，将混合物回流45分钟，将反应混合物冷却至室温，过滤，在真空蒸出溶剂后，将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2.41g(85％)9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(CH2，m，2H)、7.19(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。
实施例6
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
在5分钟内，氩气保护下，向搅拌着的氢化钠(41mg，60％矿物油中的分散液，1.02mmol)的无水二甲氧基乙烷(1.5ml)溶液中滴加沙利霉素(200μl，97％，1.04mmol)，将混合物再搅拌15分钟。在15分钟内，向形成的溶液中滴加搅拌着的氯碘代甲烷(4.0ml.53mmol)的无水二甲氧基乙烷(4ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时，点板跟踪至反应完全。过滤，蒸出溶剂和过量的氯碘代甲烷。将残余物溶解于甲苯10ml中，向该溶液中加入磷酸二苄基酯银盐(400mg，1.04mmol)，将形成的混合物回流10分钟。在将反应混合物冷却至室温后，过滤，真空蒸出溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯和然后1∶1己烷/乙酸乙酯)得到205mg(42％收率)9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(CH2，m，2H)、7.19(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。
实施例7
9，20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚的合成
在反应瓶中加入沙利霉素(10.74g，14.3mmol)，二甲亚砜(500ml)，搅拌溶解，向其中加入乙酸酐(250ml)和乙酸(70ml)。将混合物在室温下剧烈搅拌24小时，点板跟踪至反应完全。倒入冰(800ml)中，再搅拌30分钟，再用二氯甲烷萃取(4×100ml)。合并后的二氯甲烷萃取液用水(2×100ml)洗涤，硫酸镁干燥。减压除去二氯甲烷，经纯化，得到9，20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(2CH3，m，6H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.52(2CH2，m，4H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例8
9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯的合成
向搅拌着的9，20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚(2.13g，2.44mmol)和粉末状的活化4A分子筛(5g)在四氢呋喃(20ml)的悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.00g，95％，16.88mmol)和磷酸二苄基酯(4.4g，15.66mmol)的二氯甲烷(12ml)的悬浮液。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟，点板跟踪至反应完全。过滤，用乙酸乙酯(300ml)稀释。将溶液用硫代硫酸钠水溶液(10％，2×15ml)、水(2×20ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压蒸出溶剂，纯化后得9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(2CH2，m，4H)、7.19(4CH，m，4H)、7.37(2CH，m，2H)、7.39(4CH，m，4H)ppm。
实施例9
9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚的合成
向9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚二苄基酯(1.04g，0.78mmol)在四氢呋喃(100ml)和水(5ml)中的溶液中加入钯炭(10％，1000mg)。将混合物在氢气(1atm)下搅拌35分钟，点板跟踪至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂。然后，硅藻土用四氢呋喃(300ml)洗涤，合并后的滤液进行减压蒸发。将形成的固体用乙醚(2×20ml)、己烷(50ml)洗涤，真空干燥，然后溶解于热甲醇(60ml)中。将溶液过滤，减压浓缩至约10ml体积。在室温下放置1小时后，将溶液放置于冰箱中过夜。滤出过夜形成的结晶沉淀，真空干燥，得到产品。将滤液浓缩至约1ml体积，并在冰箱中放置1小时，得到另一部分9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(2CH2，m，4H)ppm。
实施例10
9，20-二(磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠盐的合成
将9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚(0.22g，0.227mmol)溶解于碳酸氢钠的水溶液中(2.9ml，0.136M，0.394mmol)，点板跟踪至反应完全。将混合物与活性炭混合，搅拌几分钟，过滤，将滤液进行冷冻干燥，得到140mg(96％收率)9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四钠盐。带2个结晶水。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(2CH2，m，4H)ppm。
实施例11
9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯的合成
在0-5℃及5分钟内，氩气保护下，向搅拌着的9，20-二(甲基硫甲基)沙利霉素醚(5.3g，6.08mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入1M的SO2Cl2的无水二氯甲烷(13ml，13mmol)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌10分钟，然后在室温搅拌3小时，点板跟踪至反应完全。减压蒸出溶剂。将残余物溶解于甲苯20ml，加入磷酸二苄基酯银盐(7g，18.2mmol)，将混合物回流45分钟，将反应混合物冷却至室温，过滤，在真空蒸出溶剂后，将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到(85％)9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(2CH2，m，4H)、7.19(4CH，m，4H)、7.37(2CH，m，2H)、7.39(4CH，m，4H)ppm。
实施例12
9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯的合成
在5分钟内，氩气保护下，向搅拌着的氢化钠(82mg，60％矿物油中的分散液，2.04mmol)的无水二甲氧基乙烷(6ml)溶液中滴加沙利霉素(0.78g，1.04mmol)，将混合物再搅拌15分钟。在15分钟内，向溶液滴加搅拌着的氯碘代甲烷(8ml，106mmol)的无水二甲氧基乙烷(8ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时，点板跟踪至反应完全。过滤，蒸出溶剂和过量的氯碘代甲烷。将残余物溶解于甲苯10ml中，向该溶液中加入磷酸二苄基酯银盐(800mg，2.08mmol)，将混合物回流10分钟。将反应混合物冷却至室温后，过滤，真空蒸出溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯和然后1∶1己烷/乙酸乙酯)得到(42％收率)9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(2CH2，m，4H)、7.19(4CH，m，4H)、7.37(2CH，m，2H)、7.39(4CH，m，4H)ppm。
实施例13
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二苄基酯的合成
向充分搅拌着的9-甲基硫甲基沙利霉素醚(1.98g，2.44mmol)和粉末状的活化4A分子筛(5g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.00g，95％，8.44mmol)和硫代磷酸二苄基酯(2.3g，7.83mmol)的二氯甲烷(12ml)悬浮液。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟，点板跟踪至反应完全。过滤，用乙酸乙酯(300ml)稀释。将溶液用硫代硫酸钠水溶液(10％，2×15ml)、水(2×20ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压蒸出溶剂，纯化后得9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二苄基酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、4.64(CH2，m，2H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)、7.19(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。
实施例14
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚的合成
向9-磷酰硫基甲基沙利霉素二苄基酯醚(0.82g，0.78mmol)在四氢呋喃(100ml)和水(5ml)中的溶液中加入钯炭(10％，500mg)。将混合物在氢气(1atm)下搅拌35分钟，点板跟踪至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂。然后，硅藻土用四氢呋喃(300ml)洗涤，合并后的滤液进行减压蒸发。将形成的固体用乙醚(2×20ml)、己烷(50ml)洗涤，真空干燥，然后溶解于热甲醇(60ml)中。将溶液过滤，减压浓缩至约10ml体积。在室温下放置1小时后，将溶液放置于冰箱中过夜。滤出过夜形成的结晶沉淀，真空干燥，得到产物。将滤液浓缩至约1ml体积，并在冰箱中放置1小时，得到另一部分产物9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、4.64(CH2，m，2H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例15
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
将(0.2g，0.227mmol)磷酰硫基甲基沙利霉素醚溶解于碳酸氢钠的水溶液中(2.9ml，0.136M，0.394mmol)，点板跟踪至反应完全。将该混合物与活性炭混合，搅拌几分钟，过滤，将滤液进行冷冻干燥，得到(96％收率)9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.09(CH3，m，3H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、4.64(CH2，m，2H)、5.29(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例16
9-溴代甲基沙利霉素醚的合成
在500ml四颈圆底烧瓶中，装上机械搅拌器，氮气导入装置，冷凝管和温度计，向烧瓶中加入37.55g(0.05mol)沙利霉素，100ml THF，2.4g(0.1mol)氢化钠，反应液在低于10℃条件下搅拌直到没有气泡产生。再向反应液中加入(1.5mol，105.14ml)二溴甲烷，气相跟踪直到反应完全，悬浮物过滤，滤饼用THF洗涤，减压浓缩掉THF，剩下的油状物真空(0-1torr，b.p＝80℃)蒸馏，得到9-溴代甲基沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(3CH2，m，6H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.38(CH2，m，2H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例17
9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(72.03g，0.2mol)，9-溴代甲基沙利霉素醚(185.66g，0.22mol)和蒸馏水250ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(45℃)48小时，得到9-磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠盐(收率为75％)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(3CH2，m，6H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、4.64(CH2，m，2H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例18
9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(76.02g，0.2mol)，9-溴代甲基沙利霉素醚(185.66g，0.22mol)和蒸馏水250ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(45℃)48小时，得到9-磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(3CH2，m，6H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(CH2，m，2H)ppm。
实施例19
9，20-二(溴代甲基)沙利霉素醚的合成
在500ml四颈圆底烧瓶中，装上机械搅拌器，氮气导入装置，冷凝管和温度计，向烧瓶中加入37.55g(0.05mol)沙利霉素，100ml THF，2.4g(0.1mol)氢化钠，反应液在低于10℃条件下搅拌直到没有气泡产生。再向反应液中加入(3.0mol，210.28ml)二溴甲烷，气相跟踪直到反应完全，悬浮物过滤，滤饼用THF洗涤，减压浓缩掉THF，剩下的油状物真空(0-1torr，b.p＝80℃)蒸馏，得到9，20-二(溴代甲基)沙利霉素醚。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(3CH2，m，6H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.38(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例20
9，20-二(磷酰硫基甲基)沙利霉素醚四钠盐的合成
三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(144.1g，0.4mol)，9，20-二(溴代甲基)沙利霉素醚(185.66g，0.22mol)和蒸馏水250ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(45℃)48小时，得到9，20-二(磷酰硫基甲基)沙利霉素醚四钠盐(收率为75％)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(3CH2，m，6H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.64(2CH2，m，4H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例21
9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四钠盐的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(152g，0.4mol)，9，20-二(溴代甲基)沙利霉素醚(185.66g，0.22mol)和蒸馏水250ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(45℃)48小时，得到9，20-二(磷酰氧基甲基)沙利霉素醚四钠盐。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(3CH2，m，6H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.29(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.04(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)、6.11(2CH2，m，4H)ppm。
实施例22
考察样品在在血液中沙利霉素的含量。将磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠、磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠、二磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠、二磷酰硫基甲基沙利霉素醚四钠分别溶于新鲜的犬血液中，浓度为1.0mg/ml，振摇5分钟，取200μL，加乙醚3ml、醋酸盐缓冲液(PH＝5)20μL，涡旋混合3分钟，离心(5000r/min)5分钟，取有机层置25℃水浴中氮气吹干，残渣用100μL甲醇溶解，取10μL注入液相色谱仪，以沙利霉素为对照，分别计算含量，试验结果见表1。
表1
| 化合物 | 含量％ |
| 磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠 | 99.45 |
| 磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠 | 97.37 |
| 二磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠 | 100.2 |
| 二磷酰硫基甲基沙利霉素醚四钠 | 98.44 |
说明本发明物在血液中水解为沙利霉素。
实施例23
溶解度试验：取样品，分别按中国药的溶解度试验进行测定，结果见表2。
表2
| 化合物 | 溶解度 |
| 沙利霉素 | 极微溶解 |
| 磷酰氧基甲基沙利霉素醚二钠 | 溶解 |
| 磷酰硫基甲基沙利霉素醚二钠 | 溶解 |
| 二磷酰氧基甲基沙利霉素醚四钠 | 溶解 |
| 二磷酰硫基甲基沙利霉素醚四钠 | 溶解 |
Claims (7)
1.一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物，具有以下结构通式(I)：
其中：
X是氧或硫中的一个；
R2是氢、碱金属离子、质子化的胺或质子化的氨基酸中的一个；
R3是氢、碱金属离子、质子化的胺或质子化的氨基酸中的一个。
2.根据权利要求1所述的一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物，其特征在于，所述的碱金属离子是钠、钾、锂或铯中的一个；质子化的胺是氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或N-甲基葡糖胺中的一个；质子化的氨基酸是精氨酸或赖氨酸中的一个。
3.根据权利要求1所述的一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物，其特征在于，当n是1时，1取代的磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物结构如式(II)：
其中：X、R2、R3、同权利要求1所述，R1是氢或甲基中的一个。
4.根据权利要求1所述的一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物，其特征在于，当n是2时，2取代的磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物结构式为(III)：
其中X、R2、R3、同权利要求1所述，R1是氢或甲基中的一个。
5.根据权利要求1所述的一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物的制备方法，通过一下步骤实现：
沙利霉素化合物(a)中9位、20位上的羟基与卤甲基烷基硫化物转化成烷基硫甲基醚生成烷基硫甲基沙利霉素醚化合物(b)，(b)再与SO2Cl2反应生成卤甲基沙利霉素醚(c)，或(a)与卤代甲烷直接生成化合物(c)；(c)与磷酰保护基反应生成带保护基的磷酰基甲基沙利霉素醚(d)，(d)经催化氢化、加碱或胺制成(I)，或(c)与磷酸盐、硫代磷酸盐反应直接合成(I)，反应式是：
其中R、X、R2、R3、n同权利要求1所述；
R4是甲基、乙基或丙基中的一种；
Y是氯、溴或碘中的一种；
B是苄基、叔丁基或烯丙基中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的卤甲基烷基硫化物是氯甲基甲基硫化物、氯甲基乙基硫化物、氯甲基丙基硫化物、溴甲基甲基硫化物、溴甲基乙基硫化物或溴甲基丙基硫化物中的一种；所述的卤代甲烷为二溴甲烷、二碘甲烷、一氯一溴甲烷、一氯一碘甲烷或一溴一碘甲烷中的一种；所述的磷酰保护基为磷酸二苄基酯银盐、硫代磷酸二苄基酯银盐、磷酸叔丁基酯银盐、硫代磷酸叔丁基酯银盐、磷酸烯丙基酯银盐或硫代磷酸烯丙基酯银盐中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物，其特征在于，所述衍生物的结晶物中带有的结晶水个数为1至8中的自然数中的一个。
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