CN101391997A - 一种恩曲他滨中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩曲他滨中间体、即结构如式(VI)所示的(2R，5S)－5－(5’－氟－胞嘧啶－1－基)－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－L－薄荷基酯的合成方法，所述的(2R，5S)－5－(5’－氟－胞嘧啶－1－基)－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－L－薄荷基酯(VI)是以结构如式(III)所示的(2R，5S)－5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－L－薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O－二(三甲硅基)5－氟胞嘧啶缩合、水解制得。本发明以双(三氯甲基)碳酸酯替代现有技术中的氯化亚砜作为氯代试剂，具有操作安全可靠、绿色环保的优点。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种恩曲他滨中间体的合成方法，具体涉及(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法。
(二)背景技术
恩曲他滨(化合物I)是近年开发的抗艾滋病药物，是一种新的核苷类逆转录酶抑制剂，是艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV的高效选择性抑制剂。
有关恩曲他滨合成文献报道很多，主要的路线有：(1)以乙醛酸为原料，与2，5-二噻烷-1，4-二醇反应，然后引入手性辅基、糖苷化、还原而得(Mansour T，et al EP：515157(1992))，(2)L-古洛糖多步反应而得(Jeong L.，et al.J Med Chem，36(2)：181—195(1993))；(3)以(S)-(+)-扁桃酸为原料，多步反应而得(Keshava M.，et al.，US：6380388，(2002))；(4)以乙二醇为原料，与丁酰氯反应、氧化成醛，与1，4-二噻烷-2，5-二醇环化后，拆分得到一对2-位手性为R的异构体，与三甲基硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应得一对异构体，水解后成盐酸盐，再用乙醇重结晶分离出β产物，离子树脂脱酸而得(ClearyD.，et al.，WO：00/09494(2000))；(5)以L-薄荷酸乙醛酸酯为手性源，经不对称合成而得((Goodyear，M.et al，WO 9529174(1995))；孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005))
其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)为手性源，经不对称合成而得恩曲他滨的路线是目前最为经济实用，也是现工业生产中最常使用的一条方法，过程如下：
在该方法中，(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物VI)是合成恩曲他滨的关键中间体。(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯经硼氢化钾还原后，便得到具有药用价值的恩曲他滨。
文献报道，(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成包括二条路线：(1)由(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯经氯化亚砜氯代后，与5-氟胞嘧啶的硅醚化物(化合物V)反应而得(Goodyear，M.et al，WO 9529174(1995)；孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005))。这种方法也是目前大生产中经典方法。(2)(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯先与醋酐成酯，然后，在三氟甲基磺酸三甲硅酯(用量约为5-氟胞嘧啶的三倍)的作用下，与5-氟胞嘧啶的硅醚化物(化合物V)反应而得。相比较而言，路线(2)的收率较高，但由于使用了价格极其昂贵的三氟甲基磺酸三甲硅酯，且用量较大，工业成本比路线(1)高得多。因而路线(1)目前制备(2R，5S)-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的主要方法。
该反应中，由于使用氯化亚砜为氯代试剂，原料毒性大，同时，反应过程中产生大量的二氧化硫废气，对设备腐蚀严重，并产生严重的污染环环境，影响操作工人健康及安全。
双(三氯甲基)碳酸酯(化合物VII)，为白色或类白色结晶体，熔点79-81℃，常温下稳定，是一种绿色环保的氯代试剂，常用于光气、三氯氧磷、氯化亚砜等剧毒物品的替代。由于双(三氯甲基)碳酸酯是一种固体，其运输、贮存和使用都非常安全，计量方便，氯代反应后产生的副产物为二氧化碳，在生产过程中使用，具有操作安全方便、绿色环保等特点。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种替代氯化亚砜合成恩曲他滨关键中间体(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：结构如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，是以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶缩合、水解制得；
所述的氯代反应如下：(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反应溶剂中，与结构如式(VII)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在0～50℃发生氯代反应得到氯代物(IV)。
在氯代反应中，所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比推荐为1:0.35～1.0:1～3，优选1:0.35～0.5:1～1.5。
具体的，所述氯代反应按照如下步骤进行：在反应容器中加入(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、N，N-二甲基甲酰胺和有机溶剂A，充分搅拌使(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后滴加用同一有机溶剂A溶解的双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加温度在0～10℃，滴加完毕后慢慢升温至30～35℃，保温反应1～6小时，所得反应液A即为氯代物(IV)的溶液。所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷，氯仿或甲苯；所述有机溶剂A的用量以(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的质量计为2～20mL/g，优选3～5mL/g。
本发明所述(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法可按照如下步骤进行：控制温度为30～80℃之间，将上述制得的氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有机溶剂B溶解的、预先加入缚酸剂的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，所得反应液B经后处理得到(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶。所使用的缚酸剂与N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的物质的量比为1～2:1。
较好的，所述的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，采用一锅法合成，所述的一锅法合成按照如下步骤进行：在用有机溶剂B溶解的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺和缚酸剂，然后在温度为2～25℃左右，慢慢滴加用有机溶剂A溶解的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和双(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液，滴完后，保温2～4小时，再慢慢升温至40～45℃，反应6～10小时，所得反应液C经后处理得到(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷，氯仿或甲苯。
所述的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶可以按照如下方法制备：在用量为5-氟胞嘧啶质量的3～8倍的有机溶剂B中，以用量为5-氟胞嘧啶质量的1～3％的甲磺酸为催化剂，5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加热回流至溶液澄清，稍冷，即得N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的有机溶剂B的溶液，所述5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷的投料物质的量比为1:0.5～2。
本发明在上述反应过程中，所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和5-氟胞嘧啶的物质的量比为1:0.5～2。
所述后处理可以按照如下步骤进行：将反应液B或反应液C倒入含有三乙胺(碱性水解)的正已烷和水的混合溶液中，搅拌2～12小时，过滤，所得滤渣依次用水和醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物即为(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所使用的三乙胺与(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的物质的量比为1～2:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明在氯代反应中用双(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亚砜作为氯代试剂，具有操作安全可靠、绿色环保的优点。
2)本发明可以采用一锅法进行反应，在不损失收率的情况下使得反应步骤简化、节约了生产成本，对于工业生产意义重大。
综上，本发明所述(2R，5S)-5-(5’氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法具有操作安全可靠、绿色环保、工艺步骤简化、生产成本低的特点，适于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
氯代物的制备：在250mL的三口烧瓶，加入(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III)28.8克(0.1mol)，N，N-二甲基甲酰胺7.3g，100mL二氯甲烷，并不断进行搅拌至化合物III溶解。冷却至0℃左右，控制温度为5-10℃，滴加由双(三氯甲基)碳酸酯11.9克(0.04mol)于50mL二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后慢慢升温至30-35℃，保温2小时。所得反应液即为氯代物(化合物IV)溶液，待用。
N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的制备：500mL的三口烧瓶，加入12.9克(0.1mol)5-氟胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，100mL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流2小时，至溶液澄清，稍冷，此为N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。
(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制备：在温度为80℃左右，将氯代物(化合物IV)溶液慢慢滴入加入了12克三乙胺的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液，滴加过程中，温度会慢慢降低，此时保持反应微沸，至滴完，然后反应保温8小时，停止反应。
后处理：反应液倒入一含有100g水、12克三乙胺、50克正已烷配成的混合溶液中，搅拌8小时，过滤，所得固体物，用100mL水和100mL醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：26.8克，HPLC纯度：99.6％，手性纯度：99.43％，熔点：219.2-221.8℃，收率：67.2％。
实施例2
氯代物的制备：在250mL的三口烧瓶，加入(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III)28.8克(0.1mol)，N，N-二甲基甲酰胺7.3g，100mL二氯甲烷，并不断进行搅拌至化合物III溶解。冷却至0℃左右，控制温度为5-10℃，滴加由双(三氯甲基)碳酸酯14.9克(0.05mol)于50mL二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后慢慢升温至30-35℃，保温2小时。所得反应液即为氯代物(化合物IV)溶液，待用。
N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的制备：同实施例1。
(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制备：同实施例1
后处理：同实施例1，得白色固体产物：27.1克，HPLC纯度：99.50％，手性纯度：99.35％，熔点：220.1-220.9℃，收率：67.9％。
实施例3 一锅法
500mL的三口烧瓶，加入12.9克(0.1mol)5-氟胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，100mL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流2小时，至溶液澄清，此为N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mol)，12克的三乙胺，在温度为20～25℃左右，慢慢滴加由(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III)28.8克(0.1mol)和双(三氯甲基)碳酸酯11.9克(0.04mol)溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保温2小时，再慢慢升温至40～45℃，反应8小时。停止反应。
后处理：反应液倒入一含有100g水、12克三乙胺、50克正已烷配成的混合溶液中，搅拌8小时，过滤，所得固体物，用100mL水和100mL醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：27.6克，HPLC纯度：99.42％，手性纯度：99.46％，熔点：219.5-221.9℃，收率：69.3％。
实施例4 一锅法
500mL的三口烧瓶，加入12.9克(0.1mol)5-氟胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，150mL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流4小时，至溶液澄清，此为N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mol)，12克的三乙胺，在温度为30～35℃左右，慢慢滴加由(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III)28.8克(0.1mol)和双(三氯甲基)碳酸酯11.9克(0.04mol)溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保温2小时，再慢慢升温至40～45℃，反应6小时。停止反应。
后处理：反应液倒入一含有100g水、12克三乙胺、50克正已烷配成的混合溶液中，搅拌8小时，过滤，所得固体物，用100mL水和100mL醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：27.1克，HPLC纯度：99.23％，手性纯度：99.31％，熔点：219.2-221.8℃，收率：67.9％。
实施例5 一锅法
500mL的三口烧瓶，加入12.9克(0.1mol)5-氟胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，100mL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流2小时，至溶液澄清，此为N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mol)，12克的三乙胺，在温度为20～25℃左右，慢慢滴加由(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III)28.8克(0.1mol)和双(三氯甲基)碳酸酯14.9克(0.05mol)溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保温2小时，再慢慢升温至40～45℃，反应8小时。停止反应。
后处理：反应液倒入一含有100g水、12克三乙胺、50克正已烷配成的混合溶液中，搅拌8小时，过滤，所得固体物，用100mL水和100mL醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：26.9克，HPLC纯度：99.28％，手性纯度：99.33％，熔点：219.1-221.5℃，收率：67.3％。
实施例6 一锅法
500mL的三口烧瓶，加入12.9克(0.1mol)5-氟胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，100mL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流2小时，至溶液澄清，此为N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mol)，12克的三乙胺，在温度为20～25℃左右，慢慢滴加由(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III)28.8克(0.1mol)和双(三氯甲基)碳酸酯17.8克(0.06mol)溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保温2小时，再慢慢升温至40～45℃，反应8小时。停止反应。
后处理：反应液倒入一含有100g水、12克三乙胺、50克正已烷配成的混合溶液中，搅拌8小时，过滤，所得固体物，用100mL水和100mL醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：26.4克，HPLC纯度：99.12％，手性纯度：99.06％，熔点：219.5-221.9℃，收率：66.1％。
Claims (10)
1、结构如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，所述的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)是以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶缩合、水解制得；
其特征在于所述的氯代反应如下：(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反应溶剂中与结构如式(VII)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在0～50℃发生氯代反应得到氯代物(IV)；所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1：0.35～1.0：1～3；
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，采用一锅法合成。
3、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1：0.35～0.5：1～1.5。
4、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氯代反应按照如下步骤进行：在反应容器中加入(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、N，N-二甲基甲酰胺和有机溶剂A，充分搅拌使(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后滴加用同一有机溶剂A溶解的双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加温度在0～10℃，滴加完毕后慢慢升温至30～35℃，保温反应1～6小时，所得反应液A即为氯代物(IV)的溶液；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲苯。
5、如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂A的用量以(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的质量计为2～20mL/g。
6、如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述合成方法为：控制温度为30～80℃之间，将氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有机溶剂B溶解的、预先加入缚酸剂的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，所得反应液B经后处理得到(2R，5S)-5-(5-氟’-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶。
7、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的一锅法合成按照如下步骤进行：在用有机溶剂B溶解的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺和缚酸剂，然后在温度为2～25℃左右，慢慢滴加用有机溶剂A溶解的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和双(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液，滴完后，保温2～4小时，再慢慢升温至40～45℃，反应6～10小时，所得反应液C经后处理得到(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲苯，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶。
8、如权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶按照如下方法制备：有机溶剂B中，以甲磺酸为催化剂，5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加热回流至溶液澄清，稍冷，即得N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的有机溶剂B的溶液，所述5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷的投料物质的量比为1:0.5～2。
9、如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和5-氟胞嘧啶的物质的量比为1:0.5～2。
10、如权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述后处理步骤为：将反应液B或反应液C倒入含有三乙胺的正已烷和水的混合溶液中，搅拌2～12小时，过滤，所得滤渣依次用水和醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物即为(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所使用的三乙胺与(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的物质的量比为1～2:1。
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