KR20200050103A - 데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 말초신경병증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 항암제 유발 말초신경병증 모델에서 자극에 대한 민감도를 감소시키는 효과를 통해서 본 발명의 조성물이 말초신경병증의 예방, 개선 또는 치료에 매우 효과적이며, 특히, 항암제에 의해 유발되는 말초신경병증성 통증의 저감에 매우 우수한 효과를 가짐을 확인하였다. 본 발명의 유효성분은 천연물 유래 화합물로서 부작용이 문제되지 않고, 안정성이 높아, 의약제제 및 건강기능식품을 비롯한 다양한 식품에 널리 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
말초신경병증(peripheral neuropathy)은 신경조직에 직접 손상을 주거나 혹은 신경조직에 영향을 주는 질병에 의해 발병하는데, 영향을 받는 신경조직의 종류에 따라 감각신경병증(sensory neuropathy), 운동신경병증(motor neuropathy), 자율신경증(autonomic neuropathy)으로 구별할 수 있다. 감각신경병증의 경우 촉각 및 떨림 현상, 온도 변화에 대한 감각이 저하되거나, 따끔거리는 느낌 혹은 타는 듯한 통증을 느끼게 되고, 피부에서 이질통 등을 경험하게 된다. 운동신경병증의 경우에는 균형감각의 손실 및 근력 약화 등이 동반되며, 자율신경병증의 경우에는 해당 신경이 미치는 기관에 따라 방광을 조절하는 기능이 약화되어 요실금을 경험하거나, 비정상적인 혈압 및 심장박동을 유발한다(R.A. Hughes, 2002, BMJ, v324, pp466-469; J.M. Torpy et al., 2010, JAMA, v303, p1556). 말초신경병증의 원인으로 다양한 요인들이 제시되었는데, 유전적 질환, 대사 및 내분비계통의 질환, 염증성 질환, 비타민 등 영양결핍, 암치료 과정에서 투여되는 항암제 등이 발병 원인으로 알려져 있다.
이 중, 항암제에 의한 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)은 암이 신경조직을 직접 침범하여 신경을 압박하거나 골 전이를 하였을 때의 암성 통증과는 구별되는 것으로, 복합 항암화학요법을 받고 있는 환자의 약 40%에서 관찰된다. 항암 치료가 종료된 이후에도 수개월 내지 수년간 지속되기도 하며, 심한 경우에는 평생 동안 지속되면서 환자의 삶의 질에 나쁜 영향을 주는 요인이 되는 것으로, 일반적인 통증이나 염증성 통증과 같은 생리적 통증(급성 통증, physiological pain)과도 구분된다. 전형적인 임상 양상으로는 양측성으로 손과 발의 원위부에서 시작되어서 진행함에 따라서 스타킹 앤 글러브(stocking-glove) 양상으로 분포하는 감각 이상을 호소하게 된다. 주로 감각 신경의 이상을 초래하고 신경 전도 검사에서는 감각 신경 전도의 폭이 감소되어 있는 소견을 보인다.
말초신경병증을 일으키는 주요 항암제로는 플래티넘(platinum) 계열, 탁산(taxane) 계열, 빈카알카로이드(vinca alkaloids), 보르테조밉(bortezomib) 또는 탈리도마이드(thalidomide) 등이 있으며, CIPN 발병률은 사용한 항암제의 종류, 용량 및 투여 기간에 따라 20-75%에 이른다고 알려져 있다(G. Cavaletti et al., 2011, Curr Treat Options Neurol, v13, pp180-190).
항암제가 말초 신경병증을 일으키는 것은 각 항암제들이 암세포에 대해 항암 효과를 나타내는 것과 유사한 기전으로 신경세포가 손상을 받아서 발생하는 것이다(Cavaletti G, Marmiroli P. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. Nat Rev Neurol 2010;6:657-666). 이와 같이 항암제에 의한 말초 신경병증은 암 환자들의 삶의 질에 나쁜 영향을 주지만, 현재로서는 효과적인 예방과 정립된 치료법이 없다. 증상의 정도에 따라서 항암제의 스케줄을 바꾸거나 용량을 줄이고, 심할 경우에는 다른 항암제로 전환하는 것을 고려하게 된다.
종래에, CIPN의 발생을 예방하기 위해 아미포스틴(amifostine), 항경련제, 항우울제, 비타민, CaMg 미네랄, 아세틸-L-카르니틴(acetyl-L-carnitine), 오메가-3 지방산 등을 사용한 연구들이 있었으나 대조군에 비해 유의한 효과를 입증하지 못한 상태이다(Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American society of clinical oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2014;32: 1941-1967). CIPN에 대한 치료에 있어서도 삼환계 항우울제인 아미트리프틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline)이나 항경련제인 가바펜틴(gabapentin)도 환자들의 증상을 유의하게 호전시키지는 못하였으나, 이 약제들이 항암제와 관련된 신경병증 이외의 다른 신경병증에서는 효과가 있었고 부작용이 경미하므로, 현재로서는 항암제와 관련된 말초신경병증에 대하여 임상에서 사용되고 있다.
그러나 이러한 약물들은 어지럼증, 졸림 등의 부작용을 내재하고 있고, 특히 고령의 환자에서는 삼환계 항우울제가 부작용을 일으킬 수 있으므로 주의가 필요하며, 낮은 안전역(safety margin)으로 인하여 고용량 투여가 불가능하다는 단점이 있다.
따라서, 보다 안전하고 효과가 입증된 CIPN 치료제 및 예방을 위한 새로운 소재 개발이 절실한 상황이다. CIPN은 복합적인 기전을 갖는 질병이기 때문에 다중표적 기반의 소재 개발이 적절하며, 이에 전통적으로 사용되어 온 천연물 소재는 이러한 관점에서 중요한 출발 물질로 다뤄질 수 있을 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위해 천연식물 유래 성분으로서 인체에 무해하고 부작용을 유발하지 않으며, 말초신경병증을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 항암제에 의한 말초신경병성 통증의 예방 또는 개선을 위한 항암제 보조제 조성물을 제공한다.
본 발명의 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 말초신경병증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 항암제 유발 말초신경병증 모델에서 자극에 대한 민감도를 감소시키는 효과를 통해서 본 발명의 조성물이 말초신경병증의 예방, 개선 또는 치료에 매우 효과적이며, 특히, 항암제에 의해 유발되는 말초신경병증성 통증의 저감에 매우 우수한 효과를 가짐을 확인하였다. 본 발명의 유효성분은 천연물 유래 화합물로서 부작용이 문제되지 않고, 안정성이 높아, 의약제제 및 건강기능식품을 비롯한 다양한 식품에 널리 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 동물모델을 제작하기 위한 스케줄 및 신경병증성 모델을 제작하는 과정을 보여준다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 본프레이트 테스트 과정 및 이에 따라 얻어진 행동 통증 검사를 통해 항암제에 의해 유도된 말초신경병증성 통증 모델에서 역치값을 보여준다.
도 3a, 3b 및 3c는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물(데커신 또는 데커시놀 안젤레이트)을 투여하고, 일정 시간 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(3a), 상기 스케쥴에 따라 데커신 3회(10㎍, 10㎍ 및 30㎍) 척수 내 투여한 경우, 마우스에 통증에 대한 민감도 변화를 확인한 그래프(3b), 그리고, 상기 스케쥴에 따라 데커시놀 안젤레이트를 데커신 3회(10㎍, 30㎍ 및 50㎍) 투여한 경우, 마우스에 통증에 대한 민감도 변화를 확인한 그래프(3c)를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물(데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물)을 척수 내 주입하고, 일정 시간 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(4a); 및 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물(중량 대비 1.2:1)을 척수 내로 1 회 투여한 경우(10㎍ 또는 30㎍)을 마우스의 통증에 대한 민감도 변화를 측정한 결과(4b)이다.
도 5a 및 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물로 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물(중량 대비 1.2:1) 50mg/kg을 경구로 투여하고, 일정 시간(투여 후 1, 3, 6, 및 24시간) 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(5a) 및 이에 따른 통증에 대한 민감도 변화를 측정한 결과(5b)를 나타낸다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물로 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물(중량 대비 1.2:1) 50mg/kg을 경구로 1회 투여하고, 투여 후 1일, 2일, 3일 및 4일 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(6a) 및 이에 따른 행동 통증 검사 결과(6b)를 나타낸다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 본프레이트 테스트 과정 및 이에 따라 얻어진 행동 통증 검사를 통해 항암제에 의해 유도된 말초신경병증성 통증 모델에서 역치값을 보여준다.
도 3a, 3b 및 3c는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물(데커신 또는 데커시놀 안젤레이트)을 투여하고, 일정 시간 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(3a), 상기 스케쥴에 따라 데커신 3회(10㎍, 10㎍ 및 30㎍) 척수 내 투여한 경우, 마우스에 통증에 대한 민감도 변화를 확인한 그래프(3b), 그리고, 상기 스케쥴에 따라 데커시놀 안젤레이트를 데커신 3회(10㎍, 30㎍ 및 50㎍) 투여한 경우, 마우스에 통증에 대한 민감도 변화를 확인한 그래프(3c)를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물(데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물)을 척수 내 주입하고, 일정 시간 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(4a); 및 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물(중량 대비 1.2:1)을 척수 내로 1 회 투여한 경우(10㎍ 또는 30㎍)을 마우스의 통증에 대한 민감도 변화를 측정한 결과(4b)이다.
도 5a 및 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물로 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물(중량 대비 1.2:1) 50mg/kg을 경구로 투여하고, 일정 시간(투여 후 1, 3, 6, 및 24시간) 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(5a) 및 이에 따른 통증에 대한 민감도 변화를 측정한 결과(5b)를 나타낸다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제에 의해 유도된 신경병증성 모델 마우스에 시험약물로 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물(중량 대비 1.2:1) 50mg/kg을 경구로 1회 투여하고, 투여 후 1일, 2일, 3일 및 4일 마다 행동 통증 검사를 실시하는 구체적인 스케쥴(6a) 및 이에 따른 행동 통증 검사 결과(6b)를 나타낸다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자는 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트가 말초신경병증에 대한 증상을 완화 또는 개선하는데 효과가 있고, 특히, 상기 두 성분을 함께 포함하는 경우 더욱 연장된 효과의 지속시간을 갖는 것을 말초신경병증성 통증 모델을 이용하여 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 데커신(decursin) 및/또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 데커신(decursin)과 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)는 각각 구조식 1 또는 구조식 2의 구조를 갖는 피라노쿠마린(pyranocoumarin)계열의 천연물 성분으로, 동일한 분자량(328.35)과 동일한 화학식(C19H20O5)을 갖는 구조 이성질체이다.
[구조식 1]
[구조식 2]
상기 데커신 또는 데커시놀 안젤레이트는 식물로부터 추출하여 얻을 수 있고, 특히 한국산 당귀(Angelica gigas Nakai)인 참당귀에 다량의 데커신이 함유되어 있고, 세발당귀(Angelica gigas Jiri)에도 데커신이 포함되어 있음이 알려져 있다. 이러한, 데커신 또는 데커시놀 안젤레이트는 상기와 같은 식물로부터 추출하여 분리하는 방법 외에 조직배양기술과 유기합성 기술을 활용하여 생산할 수 있다.
상기 데커신 또는 데커시놀 안젤레이트는 혈류개선 작용, 항 헬리코박터 효과, 신장독성 억제, 당뇨합병증에 의한 신부전증의 예방 또는 당뇨성 고혈압 등에 효과가 있음이 보고되어 있다. 또한, 데커시놀 또는 이의 유도체가 진통 효과가 알려져 있으나, 본 발명과 같은 말초신경병증에 대한 효과는 아직까지 알려진 바 없다.
본 발명의 말초신경병증은 신경조직에 직접 손상을 주거나 혹은 신경조직에 영향을 주는 질병에 의해 발병하는 것으로, 바람직하게는 항암제에 의한 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)일 수 있다. 상기 항암제에 의한 말초신경병증(CIPN)은 암이 신경조직을 직접 침범하여 신경을 압박하거나 골 전이 되었을 때 나타나는 암성 통증과는 구별되는 것으로, 항암제에 의한 말초 신경 손상에 의해 나타나는 신경병증 통증으로 3개월 이상 지속되는 만성 통증에 속한다.
본 발명에서, 상기 항암제에 의한 말초신경병증은 바람직하게는 항암제에 의한 말초신경병증성 통증일 수 있다. 상기 항암제에 의한 말초신경병증은 무해한 자극에 의해서도 통증이 발생하며, 통증기전이 많이 밝혀지지 않았기 때문에, 단순히 진통제에 의한 치료 또는 증상 완화가 불가능하며, 현재 말초신경병증에 대한 치료제 개발도 미미한 상황이다. 그러나, 본 발명의 데커신 또는 데커시놀 안젤레이트는 항암제에 의하여 유발된 말초신경병증성 통증 모델에서 효과적으로 통증에 대한 민감도를 개선하는 것을 확인하였다는 점에서, 말초신경병증성 통증에 대한 개발 가능성이 매우 높다. 따라서, 이러한 측면에서, 본 발명의 조성물은 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 말초신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 일 수 있다.
상기 말초신경병증을 유발하는 항암제는 플래티넘(platinum) 계열, 탁산(taxane) 계열, 빈카알카로이드(vinca alkaloids), 보르테조밉(bortezomib) 또는 탈리도마이드(thalidomide) 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 임상, 약학, 또는 생의학적으로 사용 가능한 모든 항암제를 포함한다. 상기 플래티넘 계열 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 탁산 계열 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예를 통해서 데커신과 데커시놀 안젤레이트가 항암제 유발 말초신경병증 동물모델에서 증가된 자극에 대한 민감도를 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였고, 특히, 데커신과 데커시놀 안젤레이트를 복합 투여하는 경우 더욱 우수한 통증에 대한 민감도 감소효과와 통증 완화 지속 시간이 길게 유지되는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 데커신과 데커시놀 안젤레이트는 단독 또는 복합제로서 항암제에 의해 유발된 말초신경병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
이러한 측면에서, 본 발명의 조성물은 데커신 및 데커시놀 안젤레이트를 함께 포함하는 것 일 수 있다. 본 발명의 데커신 및 데커시놀 안젤레이트를 함께 포함하여 처리하는 경우, 단독 물질만 처리한 경우와 비교해서 통증 저감효과의 지속시간이 현저히 길어지며, 경구 투여에 의한 효과 지속 시간도 장시간 유지되어, 통증 치료제로서 효과적을 사용될 수 있다.
또한, 이 경우 데커신 및 데커시놀 안젤레이트는 0.1 내지 5 : 1, 또는 0.8 내지 3 : 1, 또는 1.0 내지 1.5 : 1의 중량비로 포함될 수 있다. 이 경우, 조성물 내에서 데커시놀과 데커시놀 안젤레이트의 복합 작용에 의해, 신경병증성 통증에 대한 민감도를 더욱 효과적으로 낮출 수 있고, 통증 저감효과의 지속 시간을 더욱 연장할 수 있다.
본 발명에서 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물 일 수 있다. 상기 약학 조성물은 인간을 포함한 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방을 목적으로 사용하는 제제 또는 그 원료를 모두 포함하는 의미이다.
상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 중량% 내지 99.9 중량% 또는 0.1 중량% 내지 99 중량% 또는 1 중량% 내지 20 중량% 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 조성물의 사용 태양 및 사용방법에 따라 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트의 함량은 약학적으로 유효한 양 또는 바람직한 양으로 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 개체에 투여되는 용량이 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트의 총량이 1mg 내지 100mg/kg, 1mg 내지 80mg/kg, 또는 1mg 내지 60mg/kg 가 되도록 상기 약학 조성물에 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 투여 개체의 몸무게, 건강상태, 나이, 성별, 병증의 정도를 통해서 달리 결정될 수 있다.
이러한 측면에서, 본 발명은 경구 투여 용량은 조성물 내 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트의 총량 1mg 내지 100mg/kg, 1mg 내지 80mg/kg, 또는 1mg 내지 60mg/kg 인 말초신경병증 예방 또는 치료용 약학 조성물 일 수 있다.
상기 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있다. 상기 동물은 식물에 대응하는 생물군으로 주로 유기물을 영양분으로 섭취하고, 소화기관, 배설기관 및 호흡기관이 분화되어 있는 것을 말하며, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 말초신경병증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분으로서 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트 만을 포함할 수 있고, 상기 약학 조성물의 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 영양학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부가성분을 더 포함할 수 있다.
상세하게는, 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트가 의약 또는 약학적 용도로 사용되는 경우, 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트는 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 유효성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다.
상기 성분들은 유효성분인 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
또한, 본 발명의 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 성분들은 상기 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 공지의 말초신경병증 예방 또는 치료용으로 사용되는 물질을 더욱 포함할 수 있다. 상기 추가되는 공지의 말초신경병증 예방 또는 치료용으로 사용되는 물질은 바람직하게는 상기 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물 100 중량부 당 0.1 중량부 내지 20 중량부 범위 또는 상기 유효성분인 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트 100 중량부에 대하여 각각 5 중량부 내지 200 중량부 범위에서 추가될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물이 약재로 사용하는 경우 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥, 척수 내 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 예방 또는 치료용 조성물은 척수 내 투여 또는 경구 투여될 수 있다. 더욱, 바람직하게는 경구투여용 조성물 일 수 있다. 만성 통증으로 구분되는 말초신경병증 환자의 경우, 자극이 없는 경우에도 통증을 느끼는 등 극심한 고통의 환경에 놓여지는데, 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 예방 또는 치료용 조성물은 경구 투여와 같은 간편한 방법으로 약물의 투여 및 이에 따른 통증 저감 효과를 볼 수 있다는 점에서 장점을 갖는다.
또한, 상기 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다. 상기 제형의 예로는 과립제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제, 정제, 주사제, 주정제, 카타플라스마제(cataplasma), 캅살제, 연질 젤라틴 캅셀 또는 경질 젤라틴 캅셀 등이 있다.
상기 제형을 위하여 부형제, 일 예로 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 더욱 포함할 수 있다.
일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
또한, 경구 투여를 위한 액상제제에는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별 및 체중, 질환의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물 등을 고려하여 당업자에 의해 적절하게 결정할 수 있다. 일 예로 상기 조성물의 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때, 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트는 총량을 기준으로 0.0001 mg/kg(체중) 내지 500 mg/kg(체중), 0.01 mg/kg(체중) 내지 400 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 300 mg/kg(체중)으로 투여될 수 있으며, 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여될 수 있다. 다만 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 항암제에 의한 말초신경병증이 유발된 마우스에서 경구 투여 형식으로 50mg/kg으로 데커신, 데커시놀 안젤레이트 또는 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물을 투여하여, 통증 저감효과가 나타남을 확인하였다.
본 발명은 다른 일 실시예에 따른 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증 개선 또는 예방용 조성물에 관한 것이다. 상기 말초신경병증 개선 또는 예방용 조성물은 바람직하게는 말초신경병증 개선 또는 예방용 식품 조성물일 수 있고, 상기 식품은 말초신경병증 개선 또는 예방용 건강기능식품 일 수 있다.
상기 말초신경병증 개선 또는 예방용 조성물의 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트에 대한 기재는 상기 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물의 기재와 같다.
상기 식품이라 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제를 모두 포함하는 의도이다.
상기 식품은 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능식품 등일 수 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 및 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 식품, 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절 기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명에서 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며, 건강기능음료를 포함하는 의도이다.
상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기의 천연 탄수화물의 예는 포도당이나 과당 등과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스 등과 같은 디사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 폴리사카라이드 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올 등일 수 있다. 상기 향미제는 타우마틴이나 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 추출물과 같은 천연 향미제 또는 사카린, 아스파르탐 등과 같은 합성 향미제일 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 첨가량은 본 발명의 식품 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 5 g 내지 12 g일 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하지 않지만, 본 발명의 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트 100 중량부 당 0 내지 2,000 중량부 범위에서 선택될 수 있다.
상기 건강기능음료란 음료에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 음료의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 음료 군이나 음료 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 음료를 의미한다.
상기 건강기능음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기의 천연 탄수화물의 예는 포도당이나 과당 등과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스 등과 같은 디사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 폴리사카라이드 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올 등일 수 있다. 상기 향미제는 타우마틴이나 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 추출물과 같은 천연 향미제 또는 사카린, 아스파르탐 등과 같은 합성 향미제일 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 첨가량은 본 발명의 식품 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 5 g 내지 12 g일 수 있다.
그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하지 않지만, 본 발명의 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트의 총함량을 100 중량부로 하여 0 내지 20 중량부 범위에서 선택될 수 있다.
또한, 말초신경병증 예방 또는 개선의 효과를 목적으로 하는 식품 조성물에 있어서, 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트의 양은 전체 식품 중량의 0.01 중량% 내지 15 중량%로 포함될 수 있으며, 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 g 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 g 내지 1 g의 비율로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 항암제로 유발된 말초신경병증 모델에서 동물실험을 통하여 상기 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트가 말초신경병증을 완화 또는 개선하는 효과가 있음을 확인하였다.
이러한 측면에서, 본 발명은 항암제의 투여에 의한 말초신경의 손상을 방지하기 위한 목적으로, 항암제와 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있는 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 항암제에 의한 말초신경병성 통증의 예방 또는 개선을 위한 항암제 보조제 조성물을 제공한다.
항암제 보조제 조성물은 항암제의 효과에 영향을 주지 않으면서, 상기 항암제의 효과를 향상시키거나, 항암제에 의한 부작용을 경감, 완화 또는 예방하기 위한 목적으로 항암제와 병용 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명에서는, 항암제에 의해 나타나는 신경의 손상을 저해, 완화 또는 예방하기 위한 것 일 수 있다.
상기 병용 투여는 항암제와 본 발명의 항암제 보조제 조성물을 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미하고, 여기서 순차적인 투여는 시간 또는 일(day) 등의 간격으로 둘 중 하나의 제제가 먼저 투여될 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
[
실시예
]
제조예
1.
데커신
및
데커시놀
안젤레이트의
제조
제조예
1-1. 참당귀 추출물 제조
식품용 및 의약용으로 사용하기 위하여 추출 용매는 약전 에탄올 및 주정 알콜을 사용하였고, 원료인 참당귀를 40 메쉬(40 mesh)이하로 잘게 분쇄하여 수분함량 5% 이하로 건조하고, 약전용 알콜 또는 주정알콜 (이하 ‘에탄올’로 표기)로 분쇄 참당귀 무게의 2배를 첨가하여 12시간 추출하고 이것을 종이필터로 여과하였다. 여과액을 농축하여 점성이 높은 물질을 확보하고, 동량의 60% 에탄올을 첨가하여 현탁하였다.
제조예
1-2.
데커신
및
데커시놀
안젤레이트
분리 공정
길이가 25 cm, 지름은 1.5 cm인 빈 컬럼에 ODS-A 타입 27.5 g 의 레진(resin)을 충진한 C18 컬럼을 사용하였으며, 참당귀 에탄올 추출물 200 mg을 로딩(loading) 한 후 60% 에탄올을 전개용액으로 사용하고 속도(flow rate)는 분당 3 ml로 유지하였다. 전체 용출은 45분 동안 수행하였다. 데커신 및 데커시놀 안젤레이트의 분리 용출은 25분부터 시작되었고, 38분까지 지속되었다.
제조예
1-3. 분리된
데커신
및
데커시놀
안젤레이트
분석
정량적으로 각 분획(fraction)에서 데커신 함유량을 측정하기 위해서 고속 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatograpy)와 분석용 C18 컬럼(column)을 이용하였다. 또한 데커신 표준물질을 사용하여 본 실험에서의 용출시간을 측정하였으며, 데커신 표준물질의 농도에 따른 검정곡선을 계산하고 본 검정곡선을 바탕으로 각 fraction에 함유된 데커신 및 데커시놀 안젤레이트의 함유량을 분석하였다. 분석 크로마토그래피를 이용하여 분석한 결과 95%이상 순도의 데커신 및 데커시놀 안젤레이트를 34 mg을 확보하였다.
제조예
2. 항암제에 의한 통증 유발 모델 제작
항암제에 의한 통증(CIPN) 유발 모델을 제작하기 위하여, 통증 유발 항암제로 파클리탁셀(paclitaxel, Sigma, Cat# T402) 선택하여, 6mg/ml의 파클리탁셀 100㎕ 표본(aliquot)을 준비하였다. 구체적으로 700㎕의 DMSO(BioReagent Grade, Cat# DM2010)에 파클리탁셀 파우더를 녹이고, 상기 DMSO에 용해된 파클리탁셀을 1:1의 비율로 혼합된 에탄올과 Kolliphor EL(Sigma, Cat# C5135) 혼합물 3.46mL로 옮겨 6mg/ml의 파클리탁셀 용액을 제조하였다. 미세원심분리 튜브당 100㎕의 부피로 6mg/ml의 표본을 제작하였고, 총 40개의 표본을 제작하였다. 상기 표본 튜브의 뚜껑을 파라필름으로 봉하여 -80℃의 냉동고에서 증발이 방지된 상태로 보관하였다. 상기 제작한 파클리탁셀 6mg/ml의 용액을 DPBS(Invitrogen, Cat#14190144])에 희석하여 2mg/kg 수준으로, 마우스 에 투여하였다. 통증유발 실험 0일째(첫 번째 투여한 날), 2일, 4일 그리고 6일째까지 총 4번 복막 내 주사(intraperitoneal injection)하여, 항암제 통증 유발 모델을 제작하였다 (도 1a).
파클리탁셀을 2mg/kg 수준으로 1회 주사한 다음 날을 1일로 기준을 정하고, 7일 및 14일; 또는 7일, 8일, 11일, 14일에 행동 통증 검사(mechanical allodynia test)을 수행하였고, 14일에는 시험약물을 투여한 후, 시험 약물에 대한 행동 통증 검사를 수행하였다.
행동 통증검사는 어떤 동물에 어떤 처리가 되어있는지 알 수 없는 상태(Blind test)에서 시간 코스(time course) 또는 날짜 코스(day course)에 따라 수행하였다.
실험예
1. 행동 통증 검사(
Von
Frey
test
)
실험 동물은 9주령 마우스(mouse, C57BL/6N, 오리엔트바이오)를 사용하였고, 바닥이 그물 형태의 플랫폼을 바닥에서 50cm 높게 설치하고(Elevated Mesh platform) 위에 케이지를 옮긴 후, 3일간 2시간 동안 안정을 찾을 때까지 훈련시킨다.
훈련을 통해 안정화된 마우스는 Chaplan(1994)의 Up-down 시험방법을 기준으로 본프레이 필라멘트(Von Frey filament)를 이용하여 기계적 자극에 대한 회피반응 역치(50% withdrawal threshold; g)을 확인하였다. 기계적 자극에 대한 회피반응 역치란, 발바닥에 자극한 시간의 50% 반응을 생성하는데 필요한 자극 강도로, 최소한의 굽힘력(g)으로 나타내었다.
실험동물의 체중이 한 발로 쏠리지 않게 양쪽 균형이 잡혔을 때, 시험을 수행하였고, 필라멘트의 굽힘력(g)이 실험동물 체중의 10%를 초과하면 능동적인 회피반응이 아니라 발과 다리 전체를 수동적으로 밀어올리는 결과를 초래하기 때문에, 이를 고려하여 0.02g, 0.07g, 0.16g, 0.4g, 0.60g, 1.0g, 2.0g 또는 4.0g 본프레이 필라멘트를 사용하여 필라멘트의 중간(median)값을 기준으로 시험을 수행하였다. 뒷 발바닥 자극 시 간격(interval time)은 1분~1분 30초로 하였으며, 시도 한번에 3~5회 적용하였다(도 2a). 뒷 발(hind paw)를 자극하는 경우 패드(pad)부분이 없는 안쪽 부분을 자극하였다.
마우스의 통증반응은 필라멘트에 자극을 받아 발바닥을 갑작스럽게 떼고 움츠러드는 행동을 보여주기 때문에, 마우스가 필라멘트 자극에 의해 회피(withdrawing) 반응을 나타내는 경우, X로 표시하고 다음 단계에서 낮은 값의 필라멘트를 사용하였고, 반응이 없는(non-response) 경우, ○로 표시하고, 다음 단계에서 높은 값의 필라멘트를 사용하였고, Chaplan(1994)이 확립한 패턴 표를 토대로 통증반응 패턴을 기록하였다. 통증패턴 기록을 이용하여 Chaplan(1994)이 확립한 수학적 공식을 이용하여 역치(50% withdrawal threshold)을 계산하였다(도 2b).
만약 특정 정상 마우스의 역치 값이 0.5미만 일 경우, 다음 실험에 제외시켰다. 이후, 선정된 마우스에 대하여 상기 제조예 2에 따라 항암제를 투여하여, 항암제성 말초신경병증성 통증 마우스 모델을 제작하였다.
실험예
2.
데커신
또는
데커시놀
안젤레이트의
척수 내 주입을 통한 통증 저감 효과 확인
상기 제조예 2에 따른 파클리탁셀 항암제 투여에 의한 말초신경병증성 통증(CIPN) 마우스 모델에 대하여, 시험약물로 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 척수 내 주입하여, 통증 저감 효과를 확인하였다. 대조군(vehicle)으로는 DPBS를 이용하여, 시험약물 대신 주입하였다. 주사기는 31게이지(G)의 인슐린 주사기를 이용하였다. 구체적인 약물 주입 스케쥴은 도 3a에 나타낸 바와 같다.
실험예
2-1.
데커신의
척수 내 주입에 의한 통증
저감
효과 확인
구체적으로, 4마리의 CIPN 유발 모델 마우스에 순도 95%의 데커신 10㎍을 1차 주입하고, 주입 후 30분, 1시간, 3시간 6시간 24시간 및 48시간째에 실험예 1에 따라 통증 행동 검사를 수행하였다. 다시 순도 95%의 데커신 10㎍을 2차 주입한 다음, 30분, 1시간, 6시간 24시간 및 48시간째에 통증 행동 검사를 수행하였다. 동일한 방법으로 순도 95%의 데커신 30㎍을 3차 주입한 후, 30분, 1시간, 6시간 24시간 및 48시간째에 통증 행동 검사를 수행하였다. 데커신 1차, 2차 및 3차 주입은 2일 간격으로 진행하였다.
그 결과를 도 3b에 나타낸 바와 같이, 데커신을 투여한 군에서 자극에 대한 50% 회피 역치값이 더 높은바, 말초신경병증성 통증 마우스 모델에서 데커신을 척수 내 주입하는 경우 통증 저감 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예
2-2.
데커시놀
안젤레이트의
척수 내 주입
에 의한 통증
저감
효과 확인
또한, 상기 실험예 2-1의 방법에 따르면서, 데커시놀 안젤레이트 10㎍을 1차 투여, 30㎍을 2차 투여 그리고 50㎍을 3차 투여 하는 것만 달리하여, 각 투여 이후 30분, 1시간, 6시간 24시간 및 48시간 째에 통증 행동 시험에 따라 50% 회비 역치값을 측정하였다.
데커시놀 안젤레이트 투여군 총 5마리와 대조군(vehicle) 총 4마리에 대하여, 각각의 평균값을 도 3c에 나타내었다.
도 3c에 나타낸 바와 같이, 데커시놀 안젤레이트를 투여한 처리군에서 대조군과 비교해서 현저히 높은 역치값을 나타내었고, 특히, 3차 투여 이후, 데커시놀 안젤레이트 투여군에서 매우 높은 역치값을 나타내었는바, 항암제에 의한 말초신경병증 통증에 대한 현저히 우수한 저감 효과를 가짐을 알 수 있다.
실험예
3.
데커신
및
데커시놀
안젤레이트
혼합물의 척수 내 주입에 의한 저감 효과 확인
데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물이 말초신경병증 통증에 대한 효과를 확인하기 위해, 제조예 1에 따른 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 분말을 각각 1.2:1의 중량비로 혼합 후 마우스에 주입 후 통증 저감 효과를 확인하였다.
약물 주입에 따른 통증 시험은 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물을 각각 마우스(실험군 5마리)에 10㎍ 또는 30㎍으로 척수 내 주입하는 것만 달리하여 실험예 2-1의 방법에 따라 수행하였고, 주입 후 30분, 1시간, 3시간, 6시간, 24시간 및 48시간에 행동 통증 검사를 수행하였다 (도 4a).
그 결과, 도 4b에 나타낸 바와 같이, 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물을 처리하는 경우 단독처리와 비교해서 통증 저감 효과의 지속 시간이 더욱 증가하는 것을 알 수 있고, 특히, 30㎍을 주입한 실험군에서는 통증에 대한 역치 값과 지속시간이 모두 현저히 증가하여, 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물이 단일 물질로 처리하는 경우보다 현저히 우수한 효과를 가짐을 알 수 있다.
실험예
4.
데커신
및/또는
데커시놀
안젤레이트
혼합물의 경구 투여를 통한 통증
저감
효과 확인
제조예 1에 따른 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 분말을 각각 1.2:1의 중량비로 혼합 후, 상기 혼합물을 50mg/kg 용량으로 1일 1회 투여하여 총 3번 경구투여 하였다.
구체적으로, 항암제에 의한 말초신경병성 통증 모델 마우스 6마리에 혼합물을 경구 투여하고(실험군), 각 투여 이후 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간에 행동 통증 검사를 수행하였다 (도 5a). 동일한 조건으로 대조군(6마리)에는 데커신 및 데커시놀 안젤레아트 혼합물 대신 DPBS를 투여한 후, 동일한 시간에 행동 통증 검사를 수행하였다.
그 결과, 도 5b에 나타낸 바와 같이, 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물을 경구 투여한 실험군에서 대조군과 비교해서, 우수한 통증 경감 효과를 나타내고, 그 지속시간도 길게 유지됨을 확인할 수 있다. 이는 척수 내 주입 방법은 물론 경구투여에 의한 방법으로 데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물의 통증 저감효과가 구현되었다는 것을 보여준다.
실험예
5.
데커신
및
데커시놀
안젤레이트
혼합물에 의한 통증
저감
효과 지속성 확인
데커신 및 데커시놀 안젤레이트 혼합물을 투여한 후, 통증 경감 효과가 지속되는 시간을 확인하기 위해, 도 6a의 스케쥴에 따라 혼합물을 1회 경구투여(50mg/kg) 이후 1일, 2일, 3일 및 4일 째에 행동 통증 검사를 수행하였다.
도 6b에 나타낸 바와 같이, 데커신에 의한 통증 경감효과는 3일 까지 유지됨을 확인할 수 있고, 특히 유의적인 수준의 경감 효과가 2일 이상 지속됨을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (13)
- 데커신(decursin) 및/또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 말초신경병증은 항암제에 의해 유발되는 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN)인 것인 말초신경병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 항암제는 플래티넘(platinum) 계열, 탁산(taxane) 계열, 빈카알카로이드(vinca alkaloids), 보르테조밉(bortezomib) 및 탈리도마이드(thalidomide)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항암제인, 말초신경병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 데커신 및 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 것인 말초신경병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 데커신 및 데커시놀 안젤레이트가 0.1 내지 5 : 1의 중량비 포함되는 것인 말초신경병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 경구 투여 또는 척수 내 투여용인 것인 말초신경병증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 데커신(decursin) 및/또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 말초신경병증은 항암제에 의해 유발되는 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN)인 것인 말초신경병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 데커신 및 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 것인 말초신경병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 데커신 및 데커시놀 안젤레이트가 1 : 0.01 내지 10의 중량비 포함되는 것인 말초신경병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 경구 투여용인 말초신경병증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제11항에 있어서,
경구 투여 용량은 조성물 내 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트의 총량 1mg 내지 100mg/kg인 것인 말초신경병증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 포함하는 항암제에 의한 말초신경병성 통증의 예방 또는 개선을 위한 항암제 보조제 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020180132655A KR102124880B1 (ko) | 2018-11-01 | 2018-11-01 | 데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020180132655A KR102124880B1 (ko) | 2018-11-01 | 2018-11-01 | 데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
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|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
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| Sci Pharm. 85(2):21, 2017. * |
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