KR20100117113A - 인간의 근육 생리에 영향을 미치는 25-하이드록시-비타민 ｄ3의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 근육 강도, 근육 기능 또는 둘 모두를 증가시키기 위한 25-OH D3(칼시페다이올)의 용도에 관한 것이다. 비타민 D3(콜레칼시페롤)은 선택적으로 25-OH D3과 함께 이용될 수 있다. 약학 조성물의 형태 및 투여, 및 또한 약제의 제조 방법이 개시되어 있다.
Description
본 발명은 근육 강도, 근육 기능 또는 둘 모두를 증가시키기 위한 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올, 25-OH D3)의 용도에 관한 것이다. 비타민 D3(콜레칼시페롤 및/또는 에르고칼시페롤)은 선택적으로 25-OH D3과 함께 이용될 수 있다.
비타민 D(예를 들면 에르고칼시페롤 및 콜레칼시페롤)는 이들의 생물학적 활성으로 정의되는 지용성 화합물의 그룹이다. 비타민 D 결핍은 어린이에게 구루병을 야기하고, 성인에게 골연화증을 야기한다. 그러나, 추천되는 1일 허용양(즉 비타민 D의 경우 5 내지 15㎍ 또는 200 내지 600 IU)의 100배 이상을 몇 달동안 만성적으로 섭취한 후에 독성이 생길 수 있다. 비타민 D의 경우, "독성의 문턱값은 1일에 체중 1kg당 500 내지 600mcg이다. 일반적으로, 성인은 오랜 기간동안 RDA의 3배 이상을 섭취하지 않아야 한다"고 보고되고 있다([Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference , Third Ed ., McGraw-Hill, pg. 82, 1997)]). 375nmol/L 초과의 25-하이드록시비타민 D의 혈중 농도에서 고칼슘혈증이 발생할 수 있다. 보다 최근에, 비타민 D의 안전 상한이 250㎍/일(10,000IU) 이상으로 확인되었다([Hathcock et al. Am .J Clin . Nutr. 85:6-18, 2007]). 이런 식이 보충물의 섭취는 약 200nmol/L의 25-하이드록시비타민 D의 혈액 농도를 생성할 것으로 보인다.
비타민 D는 프로호르몬으로서, 이는 간에서 하이드록실화되어 25-하이드록시비타민 D(칼시페다이올; 25-OH 비타민 D; 25-OH D)를 생성한 후, 신장 및 다른 조직에서 추가로 하이드록실화되어 비타민 D의 활성 호르몬 형태인 1,25-다이하이드록시비타민 D를 생성한다. 1,25-다이하이드록시비타민 D는 혈액으로 방출되어, 비타민 D 결합 단백질(DBP)에 결합되어 표적 조직으로 이동된다. 1,25-다이하이드록시비타민 D와 비타민 D 수용체 사이의 결합은 복합체가 세포 핵에서 전사 인자로서 작용하도록 한다.
비타민 D 결핍은 골의 재흡수를 촉진시킬 수 있다. 이는 또한 심혈관, 면역 및 근육 시스템의 기능을 조절할 수 있다. 유행병학 연구는 비타민 D 섭취와 이것이 혈압 또는 글루코스 물질대사에 미치는 효과 사이의 연관성을 발견하였다. 비타민 D의 활성은 부갑상선 호르몬에 의해 부정적 피드백 제어된다.
비타민 D와 25-OH 둘 모두 과거에 약제로서 투여되어왔다. 비타민 D는 물론 널리 이용되고 있고; 25-OH D3는 이전에 미국에서 오가논 USA(Organon USA)에 의해 "CALDEROL"로 시판되었지만, 현재는 FDA의 중단 약물 목록에 올라가 있다. 이것은 옥수수 오일과 25-OH D3을 함유하는 젤라틴 캡슐이었다.
25-OH D3의 액체 형태는 현재 오일 용액중의 "HIDROFEROL"이라는 명칭으로 FAES에 의해 스페인에서 판매되고 있다.
비타민 D와 25-OH D3의 조합이 동물 사료에 이용되어왔다. 사료에 이용되기 위한 25-OH D3는 DSM에서 "ROVIMIX HY-D"라는 명칭으로 시판되고 있다.
트리치(Tritsch) 등의 미국 특허 출원 제2003/0170324호는 오일에 용해된 5% 내지 50%(w/w)의 양의 최소한 25-OH D3와 항산화제의 사료 프리믹스 조성물, 25-OH와 오일의 약제 캡슐화 점적, 및 영양 섭취 첨가제(예를 들면 비타민 D3)를 개시하고 있다. 프리믹스는 가금류, 돼지, 개 또는 고양이 먹이에 첨가될 수 있다. 이 조성물은 25-OH D3을 산화에 대해 안정화시킨다.
시모에스-뉴네스(Simoes-Nunes) 등의 미국 특허 출원 제2005/0064018호는 25-OH 비타민 D3와 비타민 D3의 조합물을 동물 사료에 첨가하는 것을 개시하고 있다. 특히, 약 10㎍/kg 내지 약 100㎍/kg의 25-OH 비타민 D3 및 약 200IU/kg 내지 약 4000IU/kg의 비타민 D3을 돼지 사료에 첨가한다. 이러한 첨가는 돼지의 골 강도를 개선시킨다.
스타크(Stark) 등의 미국 특허 제5,695,794호는 25-OH 비타민 D3와 비타민 D3의 조합을 가금류 사료에 첨가하여 경골 연골형성이상의 효과를 개선시키는 것을 개시하고 있다.
보렌스타인(Borenstein) 등의 미국 특허 제5,043,170호는 산란계와 노계의 난 세기 및 다리 세기를 개선시키기 위한 비타민 D3와 1-알파-하이드록시콜레칼시페롤 또는 1알파,25-다이하이드록시콜레칼시페롤중 하나의 조합을 개시한다.
청(Chung) 등의 제WO2007/059960호는 비타민 D3와 25-하이드록시비타민 D3 둘 모두를 함유한 사료를 먹은 암퇘지가 전반적인 건강 상태, 체형, 한배 새끼의 수와 건강 및 다른 생식 지수가 개선되었음을 개시하고 있다. 또한 25-OH D3 인간 식품 보충물이 개시되어 있지만, 이의 투여 범위는 체중 1kg당 5 내지 15㎍으로, 이는 인간의 경우 300 내지 900㎍의 지극히 높은 1일 투여량에 상응하는 매우 높은 값이다.
제PCT/EP08/006357호는 (임신한 암퇘지에게 25-OH를 먹임으로써) 새끼돼지가 25-OH에 태아기 노출되면 새끼의 근육 발달이 개선된다고 개시하고 있다.
우리가 아는 한 전술된 문헌들은 근육 강도, 근육 기능 또는 둘 모두를 증가시키기 위한 인간을 위한 약제로서의 25-OH 비타민 D3 또는 25-OH D3와 비타민 D의 조합의 용도를 개시하거나 제안하고 있지 않다. 조성물의 형태 및 투여량은 골 대사에 바람직한 효과를 제공한다. 다른 이점 및 개선이 하기에 개시되거나 본원의 개시내용으로부터 명확할 것이다.
본 발명에 따르면, 25-OH D3으로 매일 또는 매주 처리하면 동일한 투여량의 비타민 D를 섭취한 경우에 비해 근육 강도 및/또는 기능이 개선된다는 놀라운 결과가 발견되었다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 인간의 근육 강도 및/또는 기능을 증가시키는 약제로서의 25-OH D3의 용도에 관한 것이다. 약제는 선택적으로 비타민 D를 추가로 포함할 수 있다. 인간은 어린이와 청소년을 비롯한 임의의 연령일 수 있고, 출생부터 성인까지, 18세부터 80세까지 또는 80세 이상일 수 있다. 약학 조성물의 형태 및 투여량 및 또한 약제의 제조 방법이 또한 개시되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 인간의 근육 강도와 기능을 개선시키기 위한 25-OH D3과 비타민 E의 조합의 용도에 관한 것이다.
선택적으로, 비타민 D3은 25-OH D3과 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이들은 매일, 매주, 또는 매달 투여될 수 있다. 일반적으로, 투여 기간은 근육 강도의 변화가 명확하게 관찰될 수 있도록 1달 이상, 바람직하게는 2달 이상, 보다 바람직하게는 4달 이상이다. 강도는 당 분야에 공지된 시험법, 예를 들면 무릎 구부리기 및 펴기 강도 시험을 이용하여 측정될 수 있다.
다른 양태에서는 효과량의 25-OH D3을 투여함으로써 근육 기능을 증가시키는 방법이 제공된다. 선택적으로, 비타민 D는 25-OH D3와 함께 또는 이와 구별되어 투여될 수 있다. 이들은 매일, 매주, 또는 매달 1회 투여될 수 있다. 근육 기능은 당 분야에 공지된 시험법, 예를 들면 반복되는 앉았다 일어서기 시험 및 일어나 왕복 걷기(timed up and go) 시험에 의해 평가될 수 있다.
다른 양태에서는, 근육 강화양의 비타민 D3, 25-OH D3 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 인간 용도에 적합한 약학 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면 비타민 D3와 25-OH D3의 조합이 비타민 D 또는 25-OH D3중 어느 하나의 단독 존재에 대해서는 반응하지 않는 높은 수의 유전자를 비롯하여 상승학적인 수의 비타민 D 반응성 골격근 유전자를 상승적으로 조절(상향 조절 또는 하향조절)한다는 것이 발견되었다. 이는 본질적으로 모든 비타민 D가 먼저 25-OH D로 대사된다고 가정하는 비타민 D의 현재의 물질 대사 모델에 의해 설명되지 않으므로, 놀라운 결과이다.
본 발명에 따른 조합물은 다음과 같은 2가지의 중요한 이점을 제공한다:
1) 이는 25-OH D의 신속하고 상승적인 혈장 반응을 생성한다.
2) 이는 혈장 25-OH 수준의 예상치못한 명확하고 긴 평탄부를 야기한다.
최적이하의 비타민 D 상태의 신속한 교정 및 25-OH가 근육 조직에 충분히 공급되는 것을 보증하는 길고 안정된 혈장 농도가, 비타민 D 결핍의 결과인 근육 질환의 치료에 있어서 특히 중요한 목적이다.
본 발명의 다른 양태는 25-OH D3을 함유하고, 바람직하게는 비타민 D와 25-OH D3의 조합을 함유하는 인간 섭취용의 근육 강도 및 기능을 유지하는데 적합한 식품, 기능성 식품, 식품 보충물 또는 기능식품이다.
도 1은 뒷다리 부하되지 않은 군("HU" 군) 및 처리군(비타민 D3, 25-OH D3 또는 이의 조합)에 대한 설치류 유전자에 대한 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 2는 25-OH D3 처리군 및 비타민 D3 + 25-OH D3의 조합을 이용한 처리군 사이의 유전자에 대한 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 3은 비타민 D3 처리군 및 비타민 D3 + 25-OH D3의 조합을 이용한 처리군 사이의 유전자에 대한 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 4는 HU 군과 비타민 D3와 25-OH D3의 조합으로 처리된 군 사이에 다르게 발현된 유전자에 대한 1745개 프로브 세트의 풍부함 분석(GeneGo MetaCore를 이용하여 수행됨)이다.
도 5는 선택된 골격근 유전자에 대한 프로브 세트 및 25-OH D3+비타민 D3 처리군에서의 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 6은 선택된 골격근 유전자에 대한 프로브 세트와 25-하이드록시비타민 D3 처리군에서 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 7은 선택된 골격근 유전자에 대한 프로브 세트와 비타민 D3 처리군에서 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 2는 25-OH D3 처리군 및 비타민 D3 + 25-OH D3의 조합을 이용한 처리군 사이의 유전자에 대한 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 3은 비타민 D3 처리군 및 비타민 D3 + 25-OH D3의 조합을 이용한 처리군 사이의 유전자에 대한 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 4는 HU 군과 비타민 D3와 25-OH D3의 조합으로 처리된 군 사이에 다르게 발현된 유전자에 대한 1745개 프로브 세트의 풍부함 분석(GeneGo MetaCore를 이용하여 수행됨)이다.
도 5는 선택된 골격근 유전자에 대한 프로브 세트 및 25-OH D3+비타민 D3 처리군에서의 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 6은 선택된 골격근 유전자에 대한 프로브 세트와 25-하이드록시비타민 D3 처리군에서 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
도 7은 선택된 골격근 유전자에 대한 프로브 세트와 비타민 D3 처리군에서 서로 다르게 발현된 프로브 세트의 벤 다이어그램을 보여준다.
본원 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 하기의 정의가 적용된다:
"비타민 D"는 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및/또는 비타민 D2(에르고칼시페롤)중 하나를 의미한다. 인간은 비타민 D2(에르고칼시페롤)를 만들 수 없지만, 이를 비타민 D의 공급원으로 이용할 수 있다. 비타민 D2는 다양한 식물에 의해 합성될 수 있고, 종종 비타민 D의 등가물로서 보충물에서 비타민 D에서 이용된다.
"비타민 D 대사산물"은 25-하이드록시 비타민 D3이 아닌 비타민 D의 임의의 대사산물을 의미한다.
"25-OH D3"은 특히 25-하이드록시비타민 D3을 의미한다.
"25-OH D"는 혈장에서 발견되는 주된 순환 형태인 비타민 D2 또는 비타민 D3중 하나의 25-하이드록실화된 대사산물을 의미한다.
"예방"은 질병의 개선, 증후의 심각성의 감소, 초기 개입 및 질병의 발병 기간의 연장을 포함하고자 하고, 환자가 더이상 질병에 걸리지 않거나 임의의 증후를 경험하지 않는 상태로 제한하고자 하는 것은 아니다.
다른 실시양태에서는, 25-OH D3의 투여량과 함께 다수의, 개별적인 투여량의 비타민 D 또는 비타민 D3를 포함하는 키트가 제공된다. 이들은 용기, 예를 들면, 병, 블리스터 팩 또는 바이얼 랙에 넣어져 있을 수 있다. 또한, 인간에게 투여하기 위한 조성물을 투여하기 위한 지침서가 키트 내부에 제공되어 있다.
다른 실시양태에서는, 25-OH D3가 단독으로 또는 비타민 D와 조합되어 인간 섭취에 적합한 식품, 기능성 식품, 식품 보충물 또는 기능식품에서의 건강한 근육 강도 또는 기능을 유지시키기 위한 활성 성분이다. 25-OH 및/또는 D3의 투여량은 약학 제품에 존재하는 것과 동일할 수 있지만, 바람직하게는 더 낮은 범위일 것이다. 식품 보충물 및 기능식품은 정제, 캡슐 또는 다른 종래의 투여 형태일 수 있다. 식품은 음료 또는 고형 식품일 수 있고, 필요한 경우 다른 비타민, 무기질 등과 같은 다른 영양학적으로 유효한 화합물을 함유할 수 있다.
비타민 D 결핍은 노령 인구 및 나이와 무관하게 만성 부동 상태로 괴로워하는 이들에게서 특히 주된 상태이다. 이는 햇빛에 대한 전반적인 노출 부족, 비타민 D를 제조하고 효과적으로 대사하는 신체의 능력 감소, 또는 다수의 다른 이유로 인한 것일 수 있다. 비타민 D 결핍의 한가지 결과는 근육 강도 및/또는 기능의 손실이다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 노인 인구에서 건강한 근육 강도 및 기능을 유지, 손실 방지 및/또는 복구하기 위한 비타민 D와 25-OH D3의 조합의 용도에 관한 것이다. 본원에서 이용되는 용어 "노인"은 65세 이상, 바람직하게는 70세 이상, 보다 바람직하게는 80세 이상의 개인을 포함하고자 한다.
다른 실시양태에서, 25-OH D3와 비타민 D의 이러한 조합은 비타민 D 결핍 또는 불충분을 특징으로 하는 근육 강도 및/또는 기능 질환이 진행되는 위험에 처한 사람들에게서 건강한 근육 강도 및 기능을 유지, 손실 방지 및/또는 복구하는데 적합하다. 이는 폐경기 후 여성(즉, 약 45세 이상) 및 약 45세 이상의 남성을 포함한 모든 성인을 포함한다. 이는 특히 많은 양의 자연적인 일광에 노출되지 않는 사람들, 예를 들면 전통적으로 긴 옷을 입는 사람들, 정기적으로 외출하지 않는 사람들 또는 햇빛에 노출될 때 자외선차단제를 이용하는 사람들, 또는 햇빛이 덜 강한 지구의 상당히 북쪽 또는 남쪽의 지리학적 영역에 사는 사람들에게 특히 적합하다.
본 발명의 다른 양태는 비타민 D와 25-OH D3의 조합을 투여함으로써 흡수불량 증후군(예를 들면 소아 지방변증, 스프루 또는 단장증후군)을 앓고, 따라서 비타민 D 결핍의 위험에 처한 사람에서 건강한 근육 강도 및 기능을 유지, 손실 방지 및/또는 복구하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 인간에게 비타민 D와 25-하이드록시비타민 D3의 조합을 제공함으로써, 비타민 D를 25-하이드록시비타민 D로 효과적으로 가공하지 못하는, 손상된 간 기능을 가진 사람에게서 건강한 근육 강도 및 기능을 유지, 손실 방지 및/또는 복구하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 노인(80세 까지) 및 매우 노인(80세 이상), 특히 규정된 보호 시설(예를 들면, 병원, 사립 요양원, 재활 클리닉, 노인 생활 지원)에 있는 이들 또는 근육 위축증에 걸린 이들의 근육 매스를 유지시키는데 유리하다.
본 발명의 다른 실시양태는 노인의 근육 강도를 유지시키거나 손실을 방지하기 위한 25-OH D3의 용도에 관한 것이다. 근육 강도의 손실은 노인 낙상의 주된 원인이고, 병원에서 일어나는 많은 수의 낙상의 원인일 수 있다. 생리학적 여력이 감소되었지만 여전히 일상 활동(예를 들면 걷기, 목욕 및 화장실 볼일)을 할 수 있는 노인의 경우, 심지어 며칠간 침상 안정을 취한 후의 근육 강도의 가속화된 손실이 장기간 손실이 될 수 있다. 설령 이런 손실이 궁극적으로 반전되더라도, 재활은 광범위하고 고가의 개입을 요구하는데, 근육이 원상태로 돌아가는 것이 상태가 악화되는 과정보다 상당히 더 오래 걸리기 때문이다.
본 발명의 조성물은 또한 노인이 아니지만 다른 증상으로 인해 움직일 수 없어서 근육 매스가 손실될 수 있는 사람에게서 근육 매스를 유지 및/또는 증가시키는데 유리하다. [Merck Manual of Getriatrics, 2nd Ed:(p316-318)]에 설명되어 있는 바와 같이, 완전히 움직이지 않는 경우, 근육 강도는 매일 5%씩 감소된다. 심지어 침상 안정을 취하고 있는 젊은이의 경우 매일 1.0% 내지 1.5%(또는 주당 약 10%)의 속도로 근육 강도가 손실된다.
본 발명의 조성물은 운동성 감소로 인해 근육 매스가 감소된 사람 또는 심지어는 움직일 수 없는 사람의 경우 유리하다. 본 발명의 목적이 근육 매스의 손실에 대해 보호하는 것이므로, 본 발명의 실시에서 감소된 운동성의 원인은 중요하지 않다. 예를 들면 운동성의 손실은 외상, 발작, 깁스하고 있는 경우, 파킨슨병, 다발 경화증, 중증 근무력증 또는 심지어는 크로츠펠트-야콥병으로 인한 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 하반신마비 또는 사지마비인 사람에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 악액질 또는 근육감소증으로 고통받는 이들에게 유리하다. 악액질은 암 및 AIDS에 동반이환하는 "신체-소모" 증후군이다. 골격근 위축을 야기할 수 있는 다른 증후군 또는 증상은 울혈성 심장 질병, 만성 폐색성 폐 질환, 간 질환, 기아, 화상 등이다. 근육감소증은 근육 기능이 나이와 연관되어 감소되는 것에 관한 다른 증상이다(악액질 및 위측증과는 구별된다). 정확한 원인은 알려져있지 않다.
본 발명은 또한 근육이 약화된 이들에게 이익을 주는 것에 관한 것이다. 근육 약화는 피로의 신체적 부분이다(의학적). 근육 약화의 위치는 중추, 신경 및 말초이다. 중추 근육 약화는 신체 전체의 전반적인 고갈인 반면, 발초 약화는 개별적인 근육의 고갈이다. 신경 약화는 이들 사이이다.
근육 약화는 신경 공급으로 인한 문제이거나 또는 근육 그 자체의 문제로 인한 것일 수 있다. 후자의 범주에는 다발성근염 및 다른 근육 질환, 예를 들면 근위축성 측상 경화증, 보툴리누스 중독, 중심핵 근육병증, 근세관성 근육병증, 신경이상증, 샤르코-마리-투스 병, 저칼륨혈증, 운동 신경원성 질환, 근위축증, 영양실조, 중증근무력증, 진행성 근위축증, 척수 근위축증, 뇌성 마비, 감염성 단핵증, 대상포진, 비타민 D 결핍증, 섬유근육통, 소아 지방병증, 고코티졸혈증(쿠싱 증후군), 저코티졸혈증(애디슨병), 원발성 고알도스테론증(콘 증후군) 및 설사가 포함된다.
투여 형태
비타민 D와 25-OH D3는 임의의 공급원으로부터 수득될 수 있고, 이의 조성물은 종래의 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 비타민 D3, 25-OH D3 또는 이들 둘 모두(개별적으로 또는 함께)의 결정은 가열 및 진탕되면서 오일에 용해된다. 바람직하게는, 오일은 용기로 이동되어 가열된다. 그런 다음, 비타민 D3, 25-OH D3, 또는 이들 둘 모두를 용기에 첨가하고, 이동안 오일의 온도를 유지시키거나 시간 경과에 따라 증가시킨다. 조성물을 진탕하여 비타민 D3, 25-OH D3, 또는 이들 둘 모두의 결정을 용해시킨다. 오일에 첨가하기 전에, 용해를 개선시키기 위해 밀링 및/또는 체질에 의해 결정의 크기를 감소시킬 수 있다. 교반, 용기 회전, 혼합, 균질화, 재순환 또는 초음파처리에 의해 조성물을 진탕시킬 수 있다. 바람직하게는 오일은 용기중에서 약 80℃ 내지 약 85℃의 온도로 가열될 수 있고, 특정 크기의 결정을 용기에 도입하고, 내용물을 교반하여 결정을 오일에 용해시킬 수 있다.
"오일"은 임의의 식용 오일, 지질 또는 지방일 수 있고; 예를 들면 바바수 오일, 코코넛 오일, 코후네 오일, 머루미루(murumyru) 탈로우, 야자씨유 오일 또는 투쿰 오일일 수 있다. 오일은 천연, 합성, 반합성 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 천연 오일은 임의의 공급원(예를 들면 동물성, 식물성, 진균성, 해산)에서 유래될 수 있고; 합성 또는 반합성 오일은 종래의 기법에 의해 생산될 수 있다. 바람직하게는 오일은 식물성 중쇄 트라이글리세라이드, 주로 카프릴산과 카프르산의 혼합물이다. 조성물은 선택적으로 하나 이상의 다른 적합한 성분, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 산화방지제, 방부제, 용해제, 계면활성제, pH 조절제 또는 완충제, 습윤제, 및 이의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 전자는 약학적으로 허용가능한 담체의 예이다.
적합한 산화방지제는 토코페롤, 혼합된 토코페롤, 천연 또는 합성 공급원에서 나온 토코페롤, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 천연 산화방지제, 예를 들면 로즈마리 추출물, 프로필 갈레이트 및 인간을 위한 약제의 제조에서 사용되는 임의의 다른 물질을 포함한다. 바람직하게는 산화방지제는 토코페롤이다. 적합한 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 및 이의 임의의 조합이다. 적합한 용해제는 무기 또는 유기 용매를 포함하고, 예를 들면 알콜, 염소화된 탄화수소 및 이의 임의의 조합이다. 적합한 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있고, 예를 들면 아스코빌 팔미테이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 임의의 조합일 수 있다. 적합한 pH 조절제 또는 완충제는 시트르산-나트륨 시트레이트, 인산-나트륨 포스페이트, 아세트산-나트륨 아세테이트, 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 적합한 습윤제는 글리세롤, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
일단 형성되면, 오일 조성물은 다양한 다른 유용한 조성물로 혼입될 수 있고, 이의 일부는 하기 개시되어 있다. 예를 들면 선택적으로 캡슐화되거나 분무 건조될 수 있는 유화액이 형성될 수 있다. 상기 개시된 비수성 조성물을 수성 조성물과 조합함으로써 다양한 유화액이 제조될 수 있다. 유화액은 임의의 유형일 수 있다. 적합한 유화액은 수중유 유화액, 유중수 유화액, 무수 유화액, 고형 유화액 및 마이크로유화액을 포함한다. 유화액은 임의의 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 유화액은 수성 조성물 및 비수성(예를 들면 오일) 조성물을 함유하고, 여기서, 비수성 조성물은 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3중량% 내지 50중량%의 양으로 오일에 용해된 비타민 D3, 25-OH D3 또는 둘 모두(별개로 또는 함께)를 포함한다. 본원에서 이용되는 "수성 조성물" 및 "수성 상"은 상호교환되어 이용된다. 일반적으로, 유화액은 약 20% 내지 약 95%의 수성 조성물, 및 약 5% 내지 약 80%의 비수성 조성물을 함유할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 유화액은 약 85% 내지 약 95%(체적/체적)의 수성 조성물, 및 약 5% 내지 약 15%(체적/체적)의 비수성 조성물을 함유한다. 편리하게는, 비수성 조성물은 수성 조성물 중의 소적으로 분산될 수 있다. 예를 들면 소적은 수성 조성물중에서 약 500nm 이하의 평균 반경을 가질 수 있다. 편리하게는, 소적은 약 150nm 내지 약 300nm의 평균 반경을 가질 수 있다.
특히 유리한 실시양태에서, 유화액은 (예를 들면 분무 건조에 의한) 유화액의 추가 가공시 오일 조성물의 캡슐화를 용이하게 하는 캡슐화제를 함유한다. 캡슐화제는 오일 조성물을 캡슐화할 수 있는 임의의 식용 물질일 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화제는 주로 콜로이드성 물질이다. 이런 물질은 전분, 동물성 공급원(젤라틴 포함)에서 나온 단백질, 식물성 공급원에서 나온 단백질, 카제인, 펙틴, 알기네이트, 아가, 말토덱스트린, 리그닌 설포네이트, 셀룰로즈 유도체, 당, 사카라이드, 소르비톨, 검, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 전분은 식물성 전분(예를 들면, 뉴욕주 뉴욕 소재의 내셔날 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(National Starch & Chemical Corp.)의 CAPSUL(등록상표) 또는 HI-CAP(등록상표)), 다른 변형된 식품 전분, 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 전분은 CAPSUL(등록상표) 개질된 식물 전분이다. 동물성 공급원에서 나온 적합한 단백질은 젤라틴(예를 들면 소 젤라틴, 서로 다른 블룸 수(Bloom number)를 갖는 돼지 젤라틴(A 형 또는 B 형), 어류 젤라틴), 탈지 우유 단백질, 카제이네이트 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 동물성 단백질은 젤라틴이다. 식물성 공급원에서 나온 적합한 단백질은 감자 단백질(예를 들면 프랑스 레스트렘 소재의 로퀘트 프레레스 소시에테 아노님(Roquette Preres Societe Anonyme)의 ALBUREX(등록상표)), 완두콩 단백질, 대두 단백질 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 식물성 단백질은 ALBUREX(등록상표) 감자 단백질이다. 서로 다른 덱스트로스 당량을 갖는 적합한 말토덱스트린은 말토덱스트린 5, 말토덱스트린 10, 말토덱스트린 15, 말도덱스트린 20, 말토덱스트린 25 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 말토덱스트린은 말토덱스트린 15이다. 적합한 셀룰로스 유도체는 에틸 셀룰로스, 메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 적합한 사카라이드는 락토스, 슈크로스 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 사카라이드는 슈크로스이다. 적합한 검은 아카시아 검, 로커스트 빈 검, 카라기난 검 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 검은 아카시아 검이다.
유화액이 캡슐화제를 함유하는 경우, 캡슐화제는 임의의 편리한 기법에 의해 물에 분산되어 수성 상을 형성할 수 있다. 수성 상은 선택된 성분의 성질에 따라 용액 또는 혼합물일 수 있다. 선택된 성분은 균질화, 혼합, 유화, 재순환, 정적 혼합, 초음파처리, 교반, 가열 또는 이의 임의의 조합을 포함한 임의의 편리한 기법에 의해 분산될 수 있다. 생성된 수성 상의 점도는 물의 첨가에 의해 필요에 따라 조절될 수 있다. 유화액의 수성 조성물은 선택적으로 비수성 조성물에 대해 상기 논의된 것들을 포함하지만, 그로 한정되지는 않는 임의의 다른 적합한 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 수성 조성물은 캡슐화제, 필름 형성제, 가소화제, 방부제, 산화방지제 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 적합한 산화방지제는 나트륨 아스코베이트, 아스코브산, 시트르산 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 수성 상은 개질된 식품 전분, 예를 들면 옥테닐 석시닐 전분(CAPSUL(등록상표)), 말토덱스트린 및 나트륨 아스코베이트를 함유한다. 다른 바람직한 수성 상은 감자 단백질(ALBUREX(등록상표)), 말토덱스트린 20 및 나트륨 아스코베이트를 함유한다. 선택된 성분은 임의의 편리한 기법, 바람직하게는 교반에 의해 물에 용해될 수 있다. 바람직하게는, 혼합물은 균일해지고 덩어리가 없어질 때까지 균질화된다. 바람직하게는 균질화는 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다. 생성된 수성 상의 최종 점도는 바람직한 점도, 바람직하게는 약 250cp 내지 약 450cp, 보다 바람직하게는 약 300cp 내지 약 400cp, 보다 더 바람직하게는 약 385cp까지 조절될 수 있다.
유화액은 비수성 조성물 및 수성 상을 균질화, 회전자-고정자(rotor-stator) 전단, 고압 전단 및 공동화, 고속 "코울스(cowles)" 또는 전단 진탕 또는 이의 임의의 조합을 포함한 임의의 수단에 의해 유화시킴으로써 형성될 수 있다. 유화액의 체적 및 점도는 바람직하게는 유화후 물을 첨가함으로써 조절될 수 있다. 바람직하게는, 비수성 및 수성 조성물은 균질화에 의해 유화된다. 바람직하게는, 유화는 임의의 무기질, 전기 금속 또는 퍼옥사이드를 함유하지 않아야만 한다.
상기 언급된 바와 같이, 유화액은 다른 유용한 조성물, 특히 캡슐화된 오일, 예를 들면 분무 건조된 분말을 생성하는데 이용되거나 혼입될 수 있다. 일반적으로, 캡슐화된 오일은 오일 조성물 및 오일 조성물을 캡슐화시키는 캡슐화제를 포함하고, 여기서 오일 조성물은 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3중량% 내지 약 50중량%의 양으로 오일에 용해된 비타민 D3, 25-OH D3 또는 둘 모두를 함유한다. 캡슐화된 오일은 임의의 편리한 기법, 예를 들면 분무 건조, 동결 건조, 유체 상 건조, 트레이 건조, 흡착 및 이의 임의의 조합을 비롯한 임의의 편리한 기법에 의해 상기 개시된 유화액을 건조시킴으로써 생성될 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화된 오일은 캡슐화제를 함유하는 상기 수성 상을 갖는 유화액을 분무 건조시킴으로써 생성되고; 분무 건조 변수는 최종 캡슐화된 오일에 바람직한 물리학적 특성에 의해 지시된다. 이런 물리적 변수는 입자 크기, 분말 형태 및 유동 및 물 함량을 포함한다. 바람직하게는, 오일은 캡슐화된 오일의 총 중량을 기준으로 약 30중량% 미만, 약 20중량% 미만, 약 10중량% 미만, 또는 약 5중량% 미만의 양이다. 캡슐화된 오일은 우수한 유동성을 가져야만 하고, 비타민 D3 및/또는 25-OH D3는 조성물 전체에 균일하게 분포되어야만 한다. 편리하게는, 캡슐화된 오일은 분말이다. 임의의 다른 적합한 첨가제가 캡슐화된 오일에 첨가될 수 있다. 이러한 하나의 첨가제는 캡슐화된 오일의 유동성을 증가시키는 유동화제, 예를 들면 이산화규소일 수 있다.
조성물은 정제, 캡슐(예를 들면 경질 또는 연질), 또는 주입(예를 들면 오일 또는 유화액)의 형태로 제공될 수 있다. 이들은 단일한 매일 투여형으로 포장될 수 있다.
투여형
매일 투여형: 2개의 활성 성분이 따로따로 투여되는 본 발명의 조성물은 약 1㎍ 내지 약 50㎍, 바람직하게는 약 5㎍ 내지 25㎍의 양의 비타민 D 또는 25-OH D3을 함유한다. 다르게는, 비타민 D 및 25-OH D3 둘 모두를 함유하는 단일 매일 투여량은 각각의 성분을 약 1㎍ 내지 약 50㎍, 바람직하게는 약 5㎍ 내지 25㎍의 양으로 함유한다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여량 비는 약 50:1 내지 약 1:50, 보다 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 보다 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
다중, 개별 투여는 단일 키트(또는 용기)에 포장될 수 있다. 예를 들면, 키트는 별개의(즉, 60개의 개별적인 투여형) 또는 조합된(즉, 활성 성분 둘 모두를 함유한 30개의 투여형) 활성 성분 모두의 30개의 개별적인 매일 투여량을 포함할 수 있다. 투여형을 인간에게 투여하기 위한 지침서가 키트에 포함되어 있을 수 있다.
매주 투여형: 1개의 단일한 매주 투여형은 약 7㎍ 내지 약 350㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175㎍의 양의 비타민 D 또는 25-OH D3을 함유한다. 다르게는, 단일한 매주 투여형은 각각 약 7㎍ 내지 약 350㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175㎍의 비타민 D 및 25-OH D3 둘 모두를 함유할 수 있다. 비타민 D 대 25-OH D3의 투여량 비는 약 50:1 내지 약 1:50, 보다 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 보다 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
매달 투여형: 1개의 단일한 매달 투여형은 약 30㎍ 내지 약 1500㎍, 바람직하게는 약 75 내지 500㎍의 양의 비타민 D 또는 25-OH D3을 함유한다. 다르게는, 단일한 매달 투여형은 각각 약 30㎍ 내지 약 1500㎍, 바람직하게는 약 75 내지 약 500㎍의 비타민 D 및 25-OH D3 둘 모두를 함유할 수 있다. 키트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 매주 또는 매달 투여형을 포함할 수 있다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여량 비는 약 50:1 내지 약 1:50, 보다 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 보다 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
유전자 분석
조합물의 증가된 생활성을 입증하기 위해, 비타민 D, 25-OH D3 및 조합에 노출된 근육 조직의 유전자 칩 분석을 수행하였다. 상세한 내용은 설치류 뒷다리 현가 모델을 이용한 상세한 내용은 실시예 2에 주어져 있다. 도시된 바와 같이, 둘의 조합을 투여하였을 때 개별적으로 투여된 경우와 비교하였을 때 (상향조절 또는 하향조절에 의해) 활성화되거나 조절되는 유전자의 수가 극적으로 증가하였다. 섭취시 다량의 비타민 D가 간에서 25-OH D로 전환되고 가공되는 것으로 현재 생각되기 때문에, 이는 놀라운 결과이다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 비타민 D와 25-OH D3의 조합을 개인에게 투여함을 포함하는 비타민 D 및 25-OH 반응성 인간 근육-관련 유전자를 활성화 또는 조절하는 방법에 관한 것이다.
하기의 비-제한적인 실시예가 본 발명을 더욱 잘 나타낼 것으로 제시된다.
실시예
실시예
1
임상 시험
제형
재료 및 방법
25-OH D3의 분무 건조된 제형이 분말로서 제공되었다. 요약하자면, 25-OH D3 및 DL-α-토코페롤을 중쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 후, 개질된 전분, 슈크로스 및 나트륨 아스코베이트의 수용액에 유화시켰다. 유화액을 이산화규소의 존재하에서 분무 건조기에서 원자화시켰다. 수 함량(LOD)이 4% 미만이면 생성된 분말을 수집하고, 400㎛를 통해 체질하였다. 이를 알루-백(alu-bag)에 팩킹하고 밀봉한 후, 15℃ 미만의 무수 영역에서 저장하고, 제조한지 12개월 이내에 이용하였다.
3개의 별개의 롯트를 제조하였다. 상세하게, 고정장치 교반기가 있는 FRYMIX 가공 유니트에서 진공 하에서 70℃에서 120분동안 혼합함으로써 매트릭스를 생성하였고, 이는 17.300kg의 물(WBI), 13.460kg의 개질된 식품 전분(CAPSUL HS), 3.270kg의 슈크로스, 0.730kg의 나트륨 아스코베이트로 구성된다.
프로펠러 교반기가 있는 이중 벽 용기에서 82℃에서 35분동안 교반함으로써 오일 상이 제조되었고, 이는 0.550kg의 BERGABEST MCT 오일 60/40, 0.049kg의 칼시페다이올(HY-D USP), 0.183kg의 DL-α-토코페롤로 구성된다.
FRYMIX 가공 유니트에서 오일 상을 매트릭스로 이동시키고 이의 내부 콜로이드 밀(60분, 70℃)을 이용하여 예비유화시켰다. 예비유화액을 고압 균질화기를 통해 회전시켰다(20분). 70℃에서 60mPa·s 내지 90mPa·s의 점도를 갖는 유화액을 고압 펌프를 이용하여 분무 노즐로 이동시켰다. 유동화제로서 이산화규소(SIPERNAT 320 DS)를 타워로 공급하였다. 분무 및 건조 변수를 하기에 열거한다.
25-OH D3의 3개의 로트 각각에 대해, 약 0.25%의 25-OH D3 함량을 갖는 평균 8.4kg의 분무 건조된 분말이 수득되었다. 제형의 다른 성분은 다음과 같다: 73.2%의 개질된 식품 전분, 17.3%의 슈크로스, 4.0%의 나트륨 아스코베이트, 3.0%의 중쇄 트라이글리세라이드, 1.0%의 이산화규소 및 1.0%의 DL-α-토코페롤.
비타민 D3의 분무 건조된 제형은 분말로서 제공되었다. 요약하자면, 비타민 D3 및 DL-α-토코페롤을 중쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 후, 개질된 전분, 슈크로스 및 나트륨 아스코베이트의 수용액에 유화시켰다. 유화액을 이산화규소의 존재하에서 분무 건조시에 원자화시켰다. 물 함유량(LOD)이 4% 미만일 때 생성된 분말을 수집하고, 체질하여 큰 덩어리를 제거하였다. 이를 15℃ 미만에서 건조 영역에 저장하고, 제조한지 12달 이내에 사용하였다.
임상 시험
대상
고지에 입각한 동의승낙을 이용하여 건강한, 폐경기 후 여성(50 내지 70세)을 모집하고, 다음의 기준을 이용하여 선별하였다: 20nmol/L 내지 50nmol/L의 혈청 25-OH D3, 18kg/m2 내지 27kg/m2의 체질량 지수, 146/95mmHg 미만의 혈압, 2.6nmol/L 미만의 혈청 칼슘, 100mg/dl 미만의 공복기 혈당, 1주에 3회 이상의 고강도 운동 없음, 고혈압에 대한 치료 없음, 고-투여량 비타민 D 또는 칼슘 보충제 또는 골 물질대사에 영향을 미칠 약물(예를 들면 바이포스포네이트, 칼시토닌, 에스트로겐 수용체 조절제, 호르몬 대체 치료, 부갑상선 호르몬)을 이용하지 않음, 및 연구기간동안 "햇빛이 잘 드는 곳"을 방문하지 않음.
대상을 무작위로 7개 처리 군중 하나로 할당하였다(즉, 매일, 매주, 단일 치료로서의 환괴, 및 조합 치료로서의 환괴). 각각의 군에는 5명의 대상이 포함되었다. 이들은 스위스 취리히에서 겨울동안 4달동안 추적조사되었다.
임상 연구
인간에 투여된 비타민 D3와 25-OH D3의 약동학적 특성을 연구하고 비교하였다. 동몰 양의 2가지 물질을 조사하였다. 투약 계획은 20㎍/일(또는 주 기준으로 이의 등가량)의 25-OH D3에 근거하였다. 25-OH D3의 최대의 기존에 존재하던 기저선 농도가 50nmole/L일 것이기 때문에, 대상의 Ca2 + 항상성이 교란될 범위에 이를 것으로 예상되지 않는다. 비교 목적으로, 동몰량의 D3 또는 25-OH D3중 하나를 투여하는 것이 필요하다. 비타민 D3의 투여의 경우, 투여가 바탕값 다양성을 극복하기에 충분하고 참여자에게 효과적인 투여량을 제공하는 것으로 간주된다.
매일: 120회 투여
1. 25-OH D3 20㎍
2. 비타민 D3 20㎍(800IU)
매주: 16회 투여
3. 25-OH D3 140㎍
4. 비타민 D3 140㎍(5600IU)
환괴: 단일 투여
5. 25-OH D3 140㎍
6. 비타민 D3 140㎍(5600IU)
환괴: 조합 투여
7. D3 및 25(OH)D3 140㎍(5600IU) + 140㎍
병에 포장된 경질 겔 캡슐은 캡슐당 분무 건조된 비타민 D3 또는 25-OH D3중 하나를 20㎍ 또는 140㎍ 함유한다. 각각의 투여량은 아침에 경구 섭취된다. 연구 기간은 "매일" 및 "매주" 군의 경우 4달이다. "환괴" 군에 등록된 대상은 제 2 연구 방문시 단일 투여량을 경구 섭취한다.
투여량을 섭취한 후 다양한 시점에서 대상으로부터 취한 시료를 수득함으로써 25-OH D3의 혈장 농도(예를 들면 피크 및 정지 상태)를 측정한다. 선별하고 기준선 값을 측정하기 위해, 연구에 등록하기 전의 혈액 시료를 수집하고, 임상 연구실에서 혈청중의 비타민 D3, 25-OH D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민 및 공복기 혈당을 측정한다. 연구의 제1주의 월요일에, 혈청 비타민 D3, 25-OH D3 및 1,25-다이하이드록시비타민 D3의 약동학; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-OH D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 총 콜레스테롤, bALP 및 공복기 혈당); 및 뇨 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)를 24시간동안 평가한다. 제1주의 나머지 날들 및 제2주의 월요일에 대한 1일 시료를 취하여 혈청 비타민 D3 및 25-OH D3, 혈청 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌, 알부민) 및 뇨 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌)를 평가한다. 평가는 제3주, 제5주, 제7주, 제9주, 제11주, 제13주 및 제15주의 월요일에 계속되었다. 제16주의 월요일에, 시료를 취하여 혈청 비타민 D3, 25-OH D3 및 1,25-다이하이드록시비타민 D3; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-OH D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 총 콜레스테롤, bALP 및 공복기 혈당); 및 뇨 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌)를 평가한다.
근육 강도 및 기능을 2번째 방문의 제1주(바탕값) 및 15회 방문의 연구 끝에 서 하기의 표준 수행 시험에 의해 평가하였다: 무릎 구부리기 및 펴기 강도 시험, 반복되는 앉았다 일어서기 시험 및 일어나 왕복 걷기(TUG) 시험. 근육 강도를 뉴톤(킬로폰드) 단위의 무릎 구부리기 및 펴기로 측정하였다. TUG는 근육 강도, 보행 속도 및 균형을 비롯한 기능성 운동성의 측정치이고, 초 단위로 평가된다. 반복되는 앉았다 일어서기 시험은 기능 시험이고, 초 단위로 측정된다.
결과
표 1은 25-OH D3(각각 하루에 20㎍; 주당 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리후 및 비타민 D3(각각 하루에 20㎍; 주당 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리후 근육 강도의 변화를 보여준다. 처리 기간은 4달이었다. 값은 기저값(치료 시작 이전)에 대한 4달간 조절된 후의 변화량으로 주어진다.
[표 1]
표 2는 비타민 D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리와 비교하였을 때, 25-OH D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리한 후, 근육 강도의 상대적인 변화를 보여준다. 처리 기간은 4달이었다. 값은 비타민 D3에 대한 25-OH D3에 대해 기저값 강도, 연령 및 체질량에 대해 조절된 개선%로 주어진 GLM(일반적인 선형 모델) 최소 제급 평균이다.
[표 2]
표 3은 25-OH D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리 후, 또는 비타민 D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리 후의 근육 기능의 상대적인 변화를 보여준다. 처리 기간은 4달이었다. 값은 기저값(치료 시작 전)에 대해 4달 후 과제를 종료하는데 필요한 시간(초 단위)으로 주어진다.
[표 3]
표 4는 비타민 D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리와 비교하였을 때, 25-OH D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리한 후, 근육 강도의 상대적인 변화를 보여준다. 처리 기간은 4달이었다. 값은 비타민 D3에 대한 25-OH D3에 대해 기저값 기능, 연령 및 체질량 지수에 대해 조절된 과제를 완료하는데 필요한 시간%로 주어진 GLM(일반적인 선형 모델) 최소 제급 평균이다.
[표 4]
이들 자료는 25-OH D3을 이용한 매일 또는 매주 치료가 놀랍게도 동일한 투여량의 비타민 D3을 섭취한 경우에 비해 근육 강도 및 기능을 훨씬 더 강하게 개선시킴을 입증하였다. 25-OH D3을 이용한 처리 후, 대상은 처리 전에 비해, 그리고 비타민 D3을 이용한 처리에 비해 더 강한 무릎 펴기 및 구부리기를 수행할 수 있었다. 25-OH D3 대 비타민 D3을 이용하여 처리된 대상에서 근육 강도의 상대적인 개선은 3 내지 18%였고, 효과의 크기는 임상적으로 관련되어 있고, 모든 연령 군의 대상, 특히 폐경기후 여성에 대해 상당한 이점을 나타낸다.
표준 수행 시험(반복되는 앉았다 일어서기, 일어나 왕복 걷기)에 의해 측정된 근육 기능은 동일한 투여량의 비타민 D3을 이용한 처리에 비해 25-OH D3로 치료된 대상에서 더 낫다. 25-OH D3을 이용한 처리 후, 처리된 대상은 처리전과 비타민 D3으로 처리된 경우에 비해 더 빨리 수행 시험을 완료하였다. 25-OH D3 대 비타민 D3을 이용한 처리 후의 근육 기능의 상대적인 개선은 8 내지 14%였고, 효과의 크기는 임상적으로 관련되어 있고, 모든 연령 군의 대상, 특히 폐경기후 여성에 대해 상당한 이점을 나타낸다.
또한, 4가지의 하지 시험(무릎 펴기, 무릎 구부리기, 일어나 왕복 걷기 및 반복되는 앉았다 이어서기)에 걸친 조절되지 않은 분석은 25-OH D3으로 처리된 대상이 동일한 투여량의 비타민 D3로 처리된 대상에 비해 사지의 강도 및 기능이 유지되거나 개선될 가능성이 2.8배 더 높다는 것을 밝혀냈다. 이 효과는 통계학적으로 유의하고, 임상적으로 관련되어 있으며, 25-OH D3이 골격근 강도 및 기능을 유지 또는 개선시키고자 하는 치료에 적합하다는 것을 나타낸다.
실시예
2
유전자 칩 자료
본 연구의 목적은 꼬리 현가로 인해 동물의 부하되지 않은 뒷다리에서 골격근 위축증이 야기되는 BalbC 마우스를 이용한 골격근 위축증 모델에서 비타민 D3, 25-OH D3 및 비타민 D와 25-OH D3의 조합의 효과를 시험하는 것이다. 처음에, 이 모델은 인간의 우주비행을 모의하기위해 래트에서 확립되었고, 골격근 매스 또는 골 손실을 연구하기 위해 다른 과학 분야에서 흔히 사용되고 있다. 결과는 근육감소증(노화 과정동안 골격근 매스 및 강도의 퇴행성 손실) 또는 골격근의 부동화(예를 들면 골절, 수술 또는 외상으로 인해 오랜기간동안 침상 안정을 취한 후)와 같은 인간의 증후를 나타내는 것으로 간주된다.
방법 본 연구를 위해, 9달된 Balb C 암컷 마우스를 시험 시작시 무작위로 한 군당 10마리씩 다음과 같은 4가지 군으로 나누었다:
1. 대조군: 뒷다리 부하되지 않음(HU)
2. 비타민 D3 군: HU + 비타민 D3 처리
3. 25-OH D3 군: HU + 25-OH D3 처리
4. 비타민 D + 25-OH D3 군: HU + 비타민 D3와 25-OH D3의 처리(조합)
동물을 7일동안 특수 우리에 넣었다: 모든 마우스를 개별적으로 수용하고, 먹이와 물에 임의로 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 실험 시작시 및 분할한지 3시간 후에 모든 동물을 위관으로 2회 처리하였다:
1. 비히클이 투여된 대조군(젤라틴)
2. 비타민 D3가 투여된 D3 군(50㎍/kg/bw)
3. 25-OH D3가 투여된 25-OH D3 군(50㎍/kg/bw)
4. 비타민 D3 + 25-OH D3(50 + 50㎍/kg/bw)가 투여된 조합 군.
연구 끝에, 비복근을 취하고, 추가 분석을 위해 액체 질소에서 직접 동결시켰다. 비복근에서 유전자 발현 변화 및 mRNA 수준의 분석 이동을 확인하기 위해서, 이 분석 유형을 위해 아피메트릭스(Affymetrix)에서 나온 버젼 27(2008년 12월) 주석의 파일과 함께 아피메트릭스 마우스(Affymetrix Mouse) 430-2 마이크로어레이를 이용하였다. 어레이는 "34,000 웰 이상의 특징화된 마우스 유전자 및 유니진(UniGene) 클러스터에서 나온 39,000개 이상의 전사물 및 변이체의 발현 수준을 분석하기 위한 45,000개의 프로브 세트를 함유한다"(어피매트릭스, 2009).
흔히 이용되는 트라이졸(Trizol) 프로토콜을 이용하여 총 RNA를 단리하였다. 분광 분석법을 이용하여 RNA를 정량하였다. 총 RNA 시료의 완전성을 또한 아질런트(Agilent) 2100 바이오어날라이저(Bioanalyzer)에서 정량적으로 평가하였다. 그런 다음, 1 주기 cDNA 합성에 대해 RNA를 제조하였다. 전체 진핵 표적 라벨링 방법을 모니터링하기 위한 외인성 양의 대조군을 제공하기 위해 이 단계에서 폴리-A RNA 대조군을 이용한다. 제 1 DNA 합성을 수행하고, 제 2 스트랜스 cDNA 합성후에, cDNA를 이중 나선 cDNA로부터 제거한다. 그런 다음, 바이오틴 라벨링된 cRNA를 합성하고, 제거하고, 260/280nm에서 분광계를 이용하여 정량한다. 최적의 분석 민감도를 얻기 위해서 진칩(GeneChip) 프로브 상으로 혼성화시키기 전에 cRNA 표적을 분획화시키는 것이 중요하다. 분획화 후, 프로브를 칩(아피메트릭스 마우스 430-2 칩)으로 혼성화시킨다. 칩을 세척하고, 어피매트릭스의 유동성 스테이션에서 염색시키고, 유전자 칩 스캐너에서 스캔한다. 그런 다음, 자료를 진데이터(Genedata)(익스프레셔니스트(Expressionist) 5.0: 리파이너 어레이 앤드 애널리스트(Refiner Array and Analyst))의 소프트웨어를 이용한 추가의 분석을 위해 스캐너로부터 옮겼다. 자료 해석 및 경로 분석을 진고(GeneGo) 메타코어(Metacore) 패키지(V5.2 build 17389)의 온라인 버전을 이용하여 수행하였다.
리파이너 어레이는 품질 문제 및 플랙(flags) 문제 측정에 대해 마이크로어레이 자료를 평가한다. 이는 후속적인 통계적 분석을 위해 원 마이크로어레이 자료를 자동적으로 예비가공하고 요약하기 위해 정상화 알고리듬과 확인된 응축 방법의 세트를 제공한다.
마이크로어레이 자료의 분석은 HU 군과 HU + 처리군(비타민 D3, 25-OH D3 또는 조합) 사이에 서로 다르게 발현된 유전자(mRNA)를 드러낸다.
우리의 결정적인 발견은 다음과 같다:
1. 25-OH D3와 비타민 D3의 조합은 25-OH D3에 비해 유전자에 대한 더 많은 프로브 세트를 변화시키고; 이는 또한 비타민 D3에 비해 유전자에 대한 더 많은 프로브 세트를 변화시킨다(표).
a. HU 대조군에 비해, 조합처리된 군(D3 + 25-하이드록시비타민 D3)(1745개)은 25-OH D3만으로 처리된 군(1263개)에 비해 상당히 더 많은 프로브 세트를 갖는다.
b. HU 대조군에 비해, 25-OH D3로 처리된 군(1263개)은 비타민 D3로 처리된 군(385개)에 비해 변화된 유전자에 대해 상당히 더 많은 프로브 세트를 갖는다. (실수! 기준 공급원이 발견되지 않음)
2. 25-OH D3 + 비타민 D3의 조합 처리군은 비타민 D3 처리군에 비해 25-OH D3 처리군을 이용한 유전자에 대해 보다 더 많은 공통의 서로 다르게 발현된 프로브 세트를 갖는다.
a. 25-OH D3 군에서 서로 다르게 발현된 유전자에 대한 프로브 세트의 약 61%는 또한 25-OH D3 + 비타민 D3 군에서 서로 다르게 발현된다(1263개 중 769개, 도 2).
b. 비타민 D3 군에서 서로 다르게 발현된 유전자에 대한 프로브 세트의 약 46%는 또한 25-OH D3 + 비타민 D3 군에서 서로 다르게 발현된다(385개중 177개, 도 3).
c. 도 4, 6 및 7에 예시된 바와 같이, 25-OH D3와 비타민 D3의 조합 처리는 근육 발달 과정의 유전자에 가장 유의한 영향을 미친다.
d. 관련된 유전자는 골격근에서 하기 주 범주중 일부이다: 근육 수축, 근육 발달 및 근육 유지(표).
3. 골격근의 선택된 유전자의 프로브 세트의 경우, 25-OH D3와 비타민 D3의 조합이 비타민 D3만으로 처리한 경우 또는 25-OH D3만으로 처리한 경우에 비해 더 높은 발현을 나타낸다(표).
[표 5]
HU군과 HU + 비타민 D3, 25-OH D3 또는 조합 처리군 사이의 유전자에 대한 서로 다르게 발현된 프로브 세트
[표 6]
HU군과 처리군 사이의 선택된 골격근 유전자에 대한 서로 다르게 발현된 프로브 세트
[표 7]
특정한 선택된 유전자에 대한 논의
사람의 수명동안, 골격근은 영구적으로 신체적 운동 및 훈련과 같은 서로 다른 자극에 영구적으로 적응하지만, 또한 부동화에서 적응한다. 골격근은 비후 또는 위축중 하나로 반응한다. 골격근의 발생 및 적응은 복잡한 과정이다. 간략하게, 위성 세포(소위 골격근의 줄기 세포)는 자극을 받아 분화되지 않은 근아세포를 형성하고, 이것이 융합하여 근관(새로운 근육 섬유)을 형성한다.
골격근의 움직임 및 적응을 위해서는 수축이 중요하다. 골격근 수축은 근육원섬유마디에 조직화된 2개의 주 골격근 섬유인 마이오신(두꺼운 필라멘트)와 액틴(얇은 필라멘트)의 상호 미끄러짐이다. 이들로 인해 골격근을 현미경으로 보았을 때 횡방향 줄무늬 모양이 나타난다.
얇고 두꺼운 필라멘트 이외에, 골격근은 티틴과 네뷸린, 및 또한 근육원섬유마디 단백질, 예를 들면 트로포마이오신으로 구성된다. 골격근 기능은 액틴과 마이오신 필라멘트, 및 액세서리 단백질, 예를 들면 알파-액티닌, 마이오메신, M-단백질, 티틴, 데스민 및 마이오신 결합 단백질의 정확한 배열에 의존한다.
마이오메신과 M-단백질이 티틴과 마이오신 필라멘트 시스템을 연결할 수 있고, 마이오메신이 두꺼운 필라멘트를 조합 근육원섬유마디로 통합하는데 일정한 역할을 하는 것으로 제안되고 있다. 거대 단백질인 티틴은 마이오피브릴에서 연속적인 필라멘트 시스템을 형성한다. 횡문근의 주된 중간 필라멘트 단백질은 데스민이고, 마이오피브릴의 통합 및 배열을 유지하는 역할을 한다.
여러 단백질 성분(예를 들면 마이오신 중쇄, 액틴, 트로모마이오신 등) 및 또한 근육원섬유마디 단백질(예를 들면 티틴, 데스민 등)에서의 돌연변이가 근육 질환/근병증과 관련되어 있다.
트로포마이오신 1, 알파(Tpm1):
위키피디아에서 언급된 내용
"트로포마이오신은 액틴 기작을 조절하는 액틴 결합 단백질이다. 이는 다른 것들 중에서도 근육 수축을 위해 중요하다. 트로포마이오신은 트로포닌 복합체와 함께 근육 섬유의 액틴과 조합되고 마이오신의 결합을 조절함으로써 근육 수축을 조절한다. 휴지기 근육에서, 트로포마이오신은 액틴 상의 마이오신 결합 부위와 겹쳐서 트로포닌 T(트로포마이오신 결합 트로포닌) 및 트로포닌 I(억제성 트로포닌)에 의해 이 위치에서 "고정된다." 근육세포질 세망으로부터 칼슘이 풀려나면, 칼슘이 트로포닌 C(칼슘 결합 트로포닌)에 결합한다. 이는 트로포마이오신을 액틴으로부터 "풀고" 결합 홈으로부터 이동하도록 허용한다. 마이오신 머리부분은 이제 액틴 상의 결합 부위에 진입할 수 있다. 일단 하나의 마이오신 머리부분이 결합하면, 이는 트로포마이오신을 완전히 대체하여 추가의 마이오신 머리부분이 결합하여, 근육 단축 및 수축을 개시한다. 일단 칼슘이 세포질로부터 분출되어 나와서 칼슘 수준이 정상으로 돌아가면, 트로포마이오신은 또다시 액틴에 결합하여 마이오신이 결합되는 것을 방해한다."
트로포마이오신 1 알파는 발생 및 근육 기능(예를 들면 근육 수축)에 필요한 유전자이다. 일반적으로 근육-특이적 트로포마이오신은 액틴-마이오신 상호작용 및 따라서 수축을 조절한다. 암호화된 단백질은 횡문근의 주된 트로포마이오신을 형성하는 알파 나선형 쇄의 한 유형이고, 횡문근에서 이는 트로포닌 복합체와 관련되어 근육 수축동안 액틴과 마이오신의 칼슘-의존성 상호작용을 조절하는 작용을 한다(NCBI).
발현 패턴(Tpm1):
HU: 1179
HU + VitD3: 2199
HU + 25-하이드록시비타민 D3: 2110
HU + VitD3 + 25-하이드록시비타민 D3: 2456
25-
하이드록시비타민
D3
처리군에서
나온
실시예
마이오신, 경쇄 키나제(MYLK)
위키피디아
"Mylk는 인간의 유전자이다. 면역글로불린 유전자 슈퍼패밀리의 근육 부재인 이 유전자는 칼슘/칼모둘린 의존성 효소인 마이오신 경쇄 키나제를 암호화한다. 이 키나제는 마이오신 조절 경쇄를 인산화시켜 액틴 필라멘트와의 마이오신 상호작용을 촉진시켜 수축 작용을 생성한다. 이 유전자는 평활근과 비-근육 동형 둘 모두를 암호화한다. 또한, 3' 영역의 인트론에서 별개의 프로모터를 이용함으로써, 평활근에서 독립적으로 발현되는 마이오신 경쇄 키나제의 C-말단의 서열과 동일하고 인산화되지 않은 마이오신 필라멘트를 안정화시키는 작용을 하는 작은 단백질인 텔로킨을 암호화한다. 슈도유전자는 3번 염색체의 p 암(arm)에 위치한다. 칼슘/칼모듈린 의존성 효소의 4가지 동형(isoform)을 생성하는 전사 변이체, 및 또한 텔로킨의 2가지 동형을 생성하는 2가지 전사체가 확인되었다. 추가의 변이체가 확인되었지만, 전체 길이 전사체는 없다."
발현 패턴(MYLK):
HU: 749
HU + VitD3: 786
HU + 25-하이드록시비타민 D3: 994
HU + VitD3 + 25-하이드록시비타민 D3: 1022
비타민
D3
+ 25-
하이드록시비타민
D3
처리군에서
나온
실시예
위키피디아
마이오메신은 M 라인의 일부인 말단 라인 단백질이다. 이는 M 라인에서 마이오신의 두꺼운 필라멘트에 결합한다.
발현 패턴(마이오메신1 - Myom1):
HU: 84697
HU + VitD3: 99099
HU + 25-하이드록시비타민 D3: 105393
HU + VitD3 + 25-하이드록시비타민 D3: 114398
위키피디아:
"티틴은 또한 커넥틴으로도 알려져 있으며, 횡문근 조직의 수축에서 중요한 단백질이다. 티틴은 횡문근의 큰 풍부한 단백질이다. 단백질은 다음과 같은 2가지 영역으로 나누어진다:
N-말단 I-밴드: 분자의 탄성 부분이고, 프롤린, 글루타메이트, 발린 및 라이신이 풍부한 PEVK 영역의 어느 한 쪽의 탠덤 면역글로불린 도메인의 2가지 영역을 함유한다.
C-말단 A-밴드: 단백질-자로서 작용하는 것으로 생각되며, 면역글로불린과 피브로넥틴 반복부의 혼합을 함유하고, 키나제 활성을 갖는다.
N-말단 Z-디스크 영역과 C-말단 M-라인 영역이 각각 근육원섬유마디의 Z-라인 및 M-라인에 결합하여 단일 티틴 분자가 근육원섬유마디 길이의 절반에 걸쳐진다. 티틴은 또한 근육 세포에서 수축 기작의 조합을 위한 부착 주형으로 작용하는근육 연관 단백질에 대한 결합 부위를 함유한다. 이는 또한 염색체를 위한 구조 단백질로서 확인되었다. 티틴의 I-밴드, M-라인 및 Z-디스크 영역에는 상당한 다양성이 존재한다. I-밴드 영역의 다양성은 서로 다른 티틴 아이소폼의 탄성에서의 차이, 및 따라서, 서로 다른 근육 유형의 탄성의 차이에 기여한다. 확인된 많은 티틴 변이체 중에서, 완전한 전사 정보가 이용가능한 5개가 개시되어 있다."
티틴은 하기의 것들을 비롯한 많은 근육원섬유마디 단백질과 상호작용한다:
Z 라인 영역: 텔레토닌 및 알파-액티닌
I 밴드 영역: 칼파인-3 및 옵스큐린
M 라인 영역: 마이오신-결합 단백질 C, 칼모듈린 1, CAPN3 및 MURF1
발현 패턴(티틴- Tnt)
HU: 11353
HU + VitD3: 11354
HU + 25-하이드록시비타민 D3: 13786
HU + VitD3 + 25-하이드록시비타민 D3: 15647
실시예
3
마우스 모델
본 연구의 목적은 근육 비후 모델 및 C57BL/6J 마우스에서 지구력 능력 시험에서 25-OH의 효과를 시험하는 것이다. 당 분야에서는 비복근을 제거하면 근육 강도 및 다리 힘을 개선시키기 위한 복합 기전에 의해 가자미근 및 족저근에서 보상적 비후가 야기되는 것으로 인정되고 있다.
10마리 동물의 2가지 군을 마취시키고, 동물의 왼쪽 뒷다리를 고정시켰다. 모든 동물에게 진통제를 투여하였다. 비복근 상의 피부를 통해 작게 절개하였다. 완전한 비복근 및 힘줄이 노출되었다. 비복근의 머리부분 둘 모두를 하부의 손상되지 않은 근육으로부터 조심스럽게 절개하고, 신경과 혈관을 파괴하지 않도록 주의하였다. 견사 봉합을 이용하여 피부를 닫고, 동물을 다시 우리로 돌려보냈다. 마취로부터 회복한 후, 동물은 우리 내에서 문제없이 바로 움직일 수 있었다. 50㎍/kg의 1일 투여량의 25-OH로 위관을 통해 3주간 동물을 처리하고, 대조군의 경우 비히클로 처리하였다. 연구 기간 끝에 모든 동물의 내구성 운동 능력을 설치류 트레드밀에서 시험하였다.
25-OH D3로 처리된 동물에서는 가자미근 및 족저근의 습윤 중량이 대조군 동물에 비해 증가하였다(표 8). 또한, 근육 중량을 체중에 대해 마우스의 체중으로 정상화시켰을 때, 25-OH D3로 처리된 동물은 증가된 가지미근-족저근 중량/체중 비를 나타내었다(표 8). 근육과 총 다리 면적을 컴퓨터 X선 단층 촬영하면 25-OH D3 처리가 골격 매스를 증가시켰다는 것을 확증하였다(표 8). 25-OH D3가 투여된 동물은 대조군 마우스에 비해 더 긴 달리기 거리 및 시간에 의해 입증되는 증가된 내구성 운동 능력을 나타내었다(표 8).
표 8은 3주간 50㎍/kg/일의 투여량의 25-OH D3 또는 위약(대조군)으로 처리된 마우스의 근육 중량, 근육 중량/체중 비, 총 다리 및 근육 횡방향 면적, 달리기 거리 및 달리기 시간을 나타낸다.
[표 8]
Claims (6)
- 근육 강도, 근육 기능 또는 둘 모두를 증가시키기에 충분한 양의 25-OH D3을 인간에게 투여함을 포함하는, 근육 강도 또는 근육 기능의 증가, 유지, 또는 손실방지 방법.
- 제 1 항에 있어서,
비타민 D3의 투여를 추가로 포함하는 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
인간이 성인 또는 노인인 방법. - 인간에서 근육 기능 또는 근육 강도를 증가시키거나, 유지시키거나 또는 이들이 손실되는 것을 방지하기에 충분한 양의 25-OH D3을 포함하는, 약학, 기능식품, 식품 보충물 또는 식품 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
양이 암 또는 AIDS 관련된 악액질, 발작, 위축, 근육 약화, 다발성 근염, 근위축성 측삭 경화증, 보툴리누스 중독, 중심핵 근육병증, 근세관성 근육병증, 신경이상증, 샤트로-마리-투스 병, 저칼륨혈증, 운동 신경원성 질환, 근위축증, 영양실조, 중증근무력증, 진행성 근위축증, 척수 근위축증, 뇌성 마비, 감염성 단핵증, 대상포진, 비타민 D 결핍증, 섬유근육통, 소아 지방병증, 고코티졸혈증(쿠싱 증후군), 저코티졸혈증(애디슨병), 원발성 고알도스테론증(콘 증후군) 및 설사와 같은 2차 증상으로 인한 부동성으로 구성된 군에서 선택된 근육 질환 또는 증상으로 고통받는 환자에게서 근육 강도를 증가시키기에 충분한 조성물. - 인간에서 근육 기능 또는 근육 강도를 증가시키거나, 유지시키거나, 또는 이들이 손실되는 것을 방지하기 위한 약학, 기능식품, 식품 보충물 또는 식품 조성물 의 제조에 있어서, 25-OH D3, 및 선택적으로 비타민 D의 용도.
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