HU225268B1 - Morphine and diamorphine salts of non-narcotic analgesics of the phenylalkyl carboxylic acid type, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Morphine and diamorphine salts of non-narcotic analgesics of the phenylalkyl carboxylic acid type, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU225268B1 HU225268B1 HU9900568A HUP9900568A HU225268B1 HU 225268 B1 HU225268 B1 HU 225268B1 HU 9900568 A HU9900568 A HU 9900568A HU P9900568 A HUP9900568 A HU P9900568A HU 225268 B1 HU225268 B1 HU 225268B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- narcotic analgesic
- formula
- acetyl
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 phenylalkyl carboxylic acid Chemical class 0.000 title claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title description 79
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title description 36
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 title description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 15
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000004084 narcotic analgesic agent Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000000129 anionic group Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical class C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIDQSJJWFBHHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2,6-dichlorophenyl)hydrazinyl]phenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=C(NNC2=C(C=CC=C2)CC(=O)O)C(=CC=C1)Cl YKIDQSJJWFBHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus, anionos fájdalomcsillapítók morfin- és diamorfinsói - előnyösen az (1) képletű diklofenak morfin- és diamorfinsói; eljárás ezek előállítására; ezen sók alkalmazása betegségek kezelésére; valamint ezen sókat tartalmazó gyógyászati készítmények.
Az EP 0472501 számú leírás a [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-amino-fenil]-ecetsav (diclofenac) kodeinsóit, a WO 95 04058 számú leírás pedig a 2-(3-benzoilfenilj-propionsav (ketoprofen) kodeinsóit ismerteti.
Betegség vagy károsodás egyik leggyakoribb tünete a fájdalom. Jóllehet a fájdalom a szervezet intő- és védőfunkciójának fogható fel, az adott beteg általában fájdalomcsillapító, vagy legalábbis a fájdalmat enyhítő anyagokat igényel. Ennélfogva az orvostudomány központi és fontos feladata, hogy ilyen anyagokat rendelkezésre bocsásson. Ezeknek az anyagoknak - az úgynevezett analgetikumoknak - célja a fájdalomérzés csökkentése, illetve megszüntetése terápiás adagokban, azonban anélkül, hogy ilyen adagolásban általános narkotikus hatást fejtenének ki. A hatás erőssége, a hatás mechanizmusa és mellékhatások alapján az analgetikumok két csoportját különböztetik meg: ezek a központi (centrális) hatású, erős és túlnyomóan perifériásán ható gyenge-középerős hatású analgetikumok. A centrálisán ható anyagok bevetése során gyakran lépnek fel hozzászokás! jelenségek, amelyek egészen a függőségig fokozódhatnak. Éppen ezzel a veszéllyel járó, központi hatású gyógyszeranyag például a (3a) képletű morfin. A morfin szervetlen sói, például hidrokloridja vagy szulfátja alakjában van forgalomban parenterális és orális alkalmazás céljára, trauma vagy műtét utáni erős fájdalmak, valamint krónikus fájdalmak megszüntetésére, például előrehaladott rák okozta fájdalmak esetében. A morfin egyik származékát, a (3b) képletű diacetil-morfint - amely diamorfin vagy heroin néven is ismert - a drogok területén bármilyen farmakológiai, gyógyászati vagy farmakokinetikai kontroll nélkül kezelik és fogyasztják; minősített alkalmazása a drogfüggőség terápiájában jelenleg még megoldatlan tudományos és szociológiai kérdés.
Klinikai használatban a morfinfüggőség veszélyének csökkentésére a morfinkészítményekkel egyidejűleg vagy felváltva más, előnyösen nemnarkotikus, perifériásán ható készítményeket adagolnak. A perifériásán hatásos analgetikumok nagyszáma, különböző hatékonyságuk, és ennek következtében különböző dozírozásuk a kombinálható készítmények megválasztásában nagyfokú bizonytalanságot idéz elő, és a betegeket a bevételre szánt gyógyszerek mennyiségének szempontjából megterheli.
Mindezek alapján a találmány célja új analgetikumok előállítása, amelyek maximális analgetikus hatás mellett a lehető legcsekélyebb mellékhatást fejtik ki.
Ezt a feladatot az igénypontokban jellemzett, új hatóanyagokkal és olyan gyógyászati készítményekkel oldjuk meg, amelyek ezen hatóanyagokat tartalmazzák.
A találmány szerinti hatóanyagok fenil-alkil-karbonsav típusú, anionos, nemnarkotikus analgetikumok morfin- és diamorfinsói. Szubsztituált karbonsav típusú, anionos, nemnarkotikus fájdalomcsillapítóként a diklofenak, indometacin, szulindak, ketoprofen és fenbufen alkalmazhatók.
A találmány előnyösen az (1a) képletű morfin-diklofenátra és az (1b) képletű diamorfin-diklofenátra mint sókra vonatkozik, amelyek az anionos, perifériásán ható analgetikus diklofenakból [(2) képletű anyag, kémiailag {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav] és a kationos, központi hatású morfin analgetikumból [(3a) képletű vegyület], illetve annak származékából, a (3b) képletű diacetil-morfinból állnak, amely utóbbit diamorfinnak is neveznek. Az (1) képletben R hidrogénatomot vagy CH3CO csoportot jelenthet. Ha R hidrogénatomot jelent, akkor az (1a) képletű morfin-diklofenátról van szó; ha R jelentése acetilcsoport, akkor az (1b) képlet a diamorfin-diklofenátot szemlélteti.
A fentebb megnevezett, fenil-alkil-karbonsav típusú nemnarkotikus analgetikumok és sóik ismertek. A (2) képletű diklofenak [{2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav] nátrium-, kálium- és dietil-ammónium-sóját például fájdalmas, gyulladásos folyamatok kezelésére alkalmazzák; az ilyen készítmények orális, rektális, parenterális vagy topikus alkalmazás céljára vannak kereskedelmi forgalomban.
A hatásos adagok és a teljes klirensz alapján a (2) képletű diklofenak a leghatásosabb nemszteroid gyulladáscsökkentő, fájdalomcsökkentő hatóanyagnak bizonyult.
Orális adagolás során a (2) képletű diklofenak klinikai-farmakológiai szempontból a 0,08-0,16 mmol/8 óra hatástartományban van, s így molekuláris dozírozás alapján a (3a) képletű morfin hatásterületéhez közel áll. Összehasonlítás céljára tekintetbe vehető, hogy a morfin hatástartománya 0,035-0,35 mmol/6 óra.
A (3) képletben R jelentése hidrogénatom (morfin) vagy acetilcsoport (diamorfin) lehet.
A találmány szerinti sók, amelyek a (3) képletű narkotikus fájdalomcsillapító bázisból - ahol a (3) képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - és a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikumból állnak, előnyösen pedig az (1a) képletű morfin-diklofenát, illetve az (1b) képletű diamorfin-diklofenát lehetővé teszik a komponensek beadását csekélyebb adagokban, mint az egyedi anyagok esetében azok szervetlen sóinak az alakjában, a hagyományos, kereskedelmi forgalomban lévő adagolási formák szabad kombinációiban.
A találmány szerinti sók - előnyösen a morfin- vagy diamorfin-diklofenát [(1a), illetve (1b) képletű anyagok] - a fájdalom enyhítésére a klasszikus morfinszármazékok helyett azonban csekélyebb mellékhatásokkal vethetők be. A találmány szerinti diklofenátok esetében a (2) képletű diklofenak gyomor-bél rendszeri tűrése a hivatalos adagolási javaslat megtartásának a biztosítéka. Következésképpen a találmány szerinti morfin- vagy diamorfinsók az esetleges gyógyszervisszaélést megnehezítik, amely a morfinkészítmények használatával együtt jár. A találmány szerinti morfin- és diamorfinsók lehetővé teszik az orvos számára, hogy a beteget job2
HU 225 268 Β1 bán bevonja a kezelés kereteibe, mivel kevesebb gyógyszer szabad kombinációja és az orvosi javaslat kevesebb laikus változtatása lehetséges.
A találmány szerinti diamorfinsók első alkalommal teszik lehetővé diamorfin bevezetését a terápiában.
A találmány szerinti sók topikus (helyileg alkalmazható) készítményei - különösen az (1a) képletű morfin-diklofenát és (1b) képletű diamorfin-diklofenát - lehetővé teszik például a szenvedélybetegségek terápiájának megvonási fázisában minimális szükséges hatóanyag bevitelét csökkentett szisztémás mellékhatásokkal.
A találmány szerinti hatóanyagokat az önmagukban ismert sav-, illetve báziskomponensekből állítjuk elő. Előnyösen fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumokat, különösen a (2) képletű {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsavat vagy annak bázissal alkotott sóját előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű (3a) képletű morfinnal, vagy (3b) képletű morfinszármazékkal vagy azok alkalmas sójával reagáltatjuk. A fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumok alkalmazható sói különösen olyan bázisok sói, amelyek a reakcióelegyből könnyen eltávolíthatók. Idetartoznak például olyan bázisok, amelyek a morfinnál, illetve diamorfinnál illékonyabbak, vagy amelyek az anionos, nemnarkotikus analgetikus hatású fenil-alkil-karbonsav-származékkal, különösen a (2) képletű diklofenakkal könnyebben oldható sókat képeznek, mint a találmány szerinti sók. Ilyen sók például a szerves ammóniumsók. Hasonlóképpen alkalmazhatók olyan fémsók, amelyek a (3a) képletű morfin, illetve (3b) képletű diamorfin megfelelő savkomponensével nehezen oldható sókat képeznek (például ezen savak kalciumsói).
Az eljárás értelmében a morfinnak, illetve diamorfinnak például olyan savakkal alkotott sóit használhatjuk, amelyek a reakcióelegyből eltávolíthatók, például illékony savval alkotott sókat. Alkalmazhatunk továbbá olyan savakat, amelyek gyengébbek, mint a feníl-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikum; vagy amelyek fémkationokkal, például a Ca2+-kationnal nehezen oldható sókat alkotnak. A morfinnak, illetve diamorfinnak ilyen sói például a szervetlen savakkal alkotott sóik, így a hidrokloridok, szulfátok vagy foszfátok; vagy a morfin, illetve diamorfin szerves savakkal képezett sói; így például a fumarátok, maleátok vagy oxalátok.
A fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumoknak - előnyösen a diklofenaknak - (3) képletű bázissal végbemenő reakcióját előnyösen inért oldószerben hajtjuk végre. Szükség esetén e reakció hűtéssel vagy melegítéssel, például 0-100 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten is lejátszatható. Ezt az átalakítást zárt edényben és/vagy inért gáz alatt, például nitrogénatmoszférában is végezhetjük.
Inért oldószerek minőségében például alkoholokat, étereket, ketonokat, karbonsav-észtereket, amidokat, szulfoxidokat, klórozott szénhidrogéneket vagy ezeknek az oldószereknek a keverékeit alkalmazhatjuk. Alkoholokként rövid szénláncú alkanolok, előnyösen metanol vagy etanol, éterek minőségében di(rövid szénláncú alkil)-éterek, előnyösen dietil-éter, gyűrűs éterek, előnyösen dioxán vagy tetrahidrofurán, ketonokként di(rövid szénláncú alkil)-ketonok, előnyösen aceton, karbonsav-észterek minőségében rövid szénláncú alkánsavak észterei, előnyösen etil-acetát, savamidokként N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amidok, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid, szulfoxidok minőségében di(rövid szénláncú alkil)-szulfoxidok, előnyösen dimetil-szulfoxid és klórozott szénhidrogénekként metilén-klorid vagy kloroform használható.
Fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumokként - különösen a (2) képletű diklofenak esetében - megfelelő észtereket, előnyösen rövid szénláncú alkil-észtereket is alkalmazhatunk, amelyek bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében a megfelelő savakká hidrolizálnak. Ugyanígy, a morfin vagy a diamorfin a reakció körülményei között savakkal alkotott sóikból, előnyösen a hidrokloridokból, szulfátokból vagy foszfátokból megfelelő bázisok - például nátrium-hidroxid - sztöchiometrikus mennyiségeinek jelenlétében felszabadíthatok.
Az eljárás egyik előnyös megvalósítási formája szerint a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumot mint a (2) képletű szabad savat megfelelő oldószerben közvetlenül reagáltatjuk bázis formájú morfinnal vagy diamorfinnal. A találmány azokra az előállítási eljárásokra is vonatkozik, amelyek során a kiindulóanyagokat in situ (helyben) állítjuk elő, vagy ahol egy kiindulóanyagot a reakció körülményei között egy származékából kapunk, és/vagy anyagkeverék, például a morfin vagy diamorfin esetében nyers alkaloidakeverék formájában használunk fel. A találmány továbbá azokra az eljárásokra is vonatkozik, ahol folyékony vagy szilárd, töltéssel rendelkező vagy töltés nélküli, szervetlen vagy szerves adszorbenseket alkalmazunk. így például a találmány szerinti sók kationos vagy anionos komponensének megkötésére ioncserélőket használhatunk, amelyeket ezt követően komplementer anionos, illetve kationos komponenssel reagáltatunk. Hasonlóképpen, töltés nélküli, szervetlen vagy szerves adszorbensek alkalmazhatók a találmány szerinti sók előállítása vagy tisztítása során.
A találmány továbbá azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek önmagukban ismert gyógyszerészeti segédanyagok mellett a (3a) képletű morfinból vagy (3b) képletű diacetil-morfinból és analgetikus hatású fenil-alkil-karbonsavakból álló sókat, különösen az (1a) képletű morfin-diklofenátot vagy (1b) képletű diamorfin-diklofenátot tartalmaznak; a találmány továbbá ezeknek a gyógyászati készítményeknek az előállítására alkalmas eljárásokra is kiterjed. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális vagy rektális adagolásra, valamint parenterális, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra, vagy topikus felvitelre alkalmazható gyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti sókat, különösen az (1a) és (1b) képletű sókat önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható, különösen a ha3
HU 225 268 Β1 tóanyagot szabályozott ütemben felszabadító vivőanyagokkal együtt tartalmazzák.
Az orális alkalmazásra szánt adagolási egységforma előnyösen 10-90% találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Tabletták vagy drazsémagvak előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd, por alakú vivőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőfajtákkal vagy amilopektinnel, továbbá cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, adott esetben csúsztatószerekkel, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, vagy polietilénglikolokkal, valamint nagy diszperzitású kovasavval egyesítjük. A drazsémagvakat például koncentrált cukoroldatokkal - amelyek adott esetben még adalék anyagokat, például arabmézgát, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak - vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékeket adhatunk, például különböző hatóanyagdózisok jelzésére. Megfelelő orális adagolási formák továbbá a zselatinkapszulák, valamint lágy, zárt zselatinkapszulák, amelyek a zselatinon kívül lágyítószert, például glicerint tartalmaznak. Az előbbiek a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen granulátum alakjában, csúsztatószerekkel, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizálószerekkel, így nátrium-piroszulfittal (Na2S2O5) vagy aszkorbinsavval keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a találmány szerinti hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban - így folyékony polietilénglikolokban - oldott vagy szuszpendált állapotban van, ehhez hasonlóképpen stabilizálószerek adhatók. A találmány szerinti hatóanyagok továbbá olyan, gyógyászati szempontból elfogadható hordozómátrixba foglalhatók, vagy membránnal határolt rezervoárba helyezhetők, ahol a hatóanyag a célnak megfelelő felszabadulási kinetika útján in vivő aktiválódik, s így lehetővé válik a találmány szerinti hatóanyagok szabályozott felszabadulása.
Rektális alkalmazás céljára adagolási egységformaként végbélkúpok vehetők számításba, amelyek a találmány szerinti hatóanyagsót természetes vagy szintetikus, megfelelő olvadáspontú trigliceridekre például kakaóvajra - vagy polietilénglikolokra vagy megfelelő, magasabb zsíralkoholokra alapozott végbélkúpmasszában tartalmazzák.
Parenterális adagolás céljára előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti hatóanyagok oldatai vagy szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot lipofil oldószerben vagy vivőanyagban, például olajokban - így szezámolajban - vagy szintetikus zsírsav-észterekben, például etil-oleátban vagy trigliceridekben tartalmazzák; valamint vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, valamint adott esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti sók, előnyösen az (1a) képletű morfin-diklofenát vagy az (1b) képletű diamorfin-diklofenát topikusan alkalmazható gyógyászati készítményei krémek, kenőcsök, gélek, paszták, habok, tinktúrák és oldatok, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 0,5%-tól körülbelül 20%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti só, előnyösen az (1a) képletű morfin-diklofenát tapaszokba vagy úgynevezett transzdermális terápiás rendszerekbe (TTS) is foglalható, amelyekből a hatóanyagkomponensek a test felbőrének meghatározott kiterjedésű területére szabályozott felszabadulási sebességgel jutnak, és ennek megfelelően következik be a transzdermális (bőrön át végbemenő) felszívódás.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
Eljárás a sók előállítására
1. példa
Morfin-hidroklorid vizes oldatához vizes oldatban diklofenak-nátriumsó ekvimoláris mennyiségét adjuk, és keverés közben, adott esetben melegítéssel oldatot készítünk. Az így kialakuló morfin-diklofenát-csapadékot nuccsoljuk, és exszikkátorban molekulaszita felett szárítjuk.
A kristályos anyagban IR spektroszkópiával mind a morfin-, mind a diklofenakkomponens kimutatható.
Az így kapott só olvadáspontja 143 °C, s így jelentősen különbözik a kiindulóanyagok olvadáspontjától. (Morfin-hidroklorid: 255 °C; diklofenak-nátriumsó: 280 °C.)
2. példa
Morfinbázis, illetve diamorfinbázis és {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav ekvimoláris mennyiségét etanolban oldjuk, gömblombikban melegítjük, és forgóbepárló készüléken szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanolból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk, és nuccsolás után vákuumban szárítjuk.
3. példa millimól morfin-hidrogén-szulfátot, illetve diamorfin-hidrogén-szulfátot vízben oldunk, a pH értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alkalikusra állítjuk, és etil-acetáttal extrahálunk. Ugyanígy 1 millimól diklofenak-nátriumsót vízben oldunk, híg sósavval savanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Mindkét kivonatot külön-külön vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a két kivonatot egyesítjük, összekeverjük, és gömblombikban forgóbepárlón szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanolból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk és vákuumban megszárítjuk.
Eljárás gyógyászati készítmény előállítására
4. példa
Orális adagolás céljára a morfin-diklofenátot, illetve diamorfin-diklofenátot finomra őröljük, és négyszeres mennyiségű, por alakú vivőanyaggal - például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal vagy keményítővel - homogénné keverjük. Ezt követően például 0,05 millimól hatóanyag-ekvivalenseket mint adagolási egységet zselatinkapszulákba mérünk.
Claims (23)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kationos, narkotikus analgetikumból és anionos, nemnarkotikus analgetikumból álló só, azzal jellemezve, hogy a narkotikus analgetikus bázis szerkezete (3) általános képletnek megfelelő, ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és a nemnarkotikus analgetikum a fenil-alkil-karbonsav-származék típusához tartozik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti só, azzal jellemezve, hogy a nemnarkotikus analgetikum fenil-alkilkarbonsav-származék diklofenak, indometacin, szulindak, ketoprofen vagy fenbufen, előnyösen diklofenak.
- 3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletnek megfelelő szerkezetű narkotikus analgetikum bázisrészét ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport vagy annak egyik alkalmas sóját fenil-alkil-karbonsav-származék típusához tartozó, nemnarkotikus analgetikum savval vagy annak valamely bázissal alkotott sójával inért oldószerben, 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan sót alkalmazunk, amely egy fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikumból és a (3) képletű narkotikus analgetikus bázisnál - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - illékonyabb vagy gyengébb bázisból áll, vagy amely egy fenil-alkil-karbonsavszármazék-típushoz tartozó nemnarkotikus analgetikumból és egy olyan bázisból áll, amely ilyen analgetikummal az 1. igénypont szerinti sónál könnyebben oldódó sókat képez.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként szerves ammóniumsót vagy valamilyen fémsót, előnyösen kalciumsót alkalmazunk.
- 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan sót alkalmazunk, amely a (3) képletű narkotikus analgetikumbázisból - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - és a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikumnál illékonyabb és gyengébb savból, vagy a (3) képletű narkotikus analgetikumbázisból - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - és fémkationokkal, előnyösen Ca2+-kationnal nehezen oldódó sókat képező savból áll.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként a (3) képletű narkotikus analgetikum amely képletben R H vagy acetilcsoport - szervetlen savakból képzett sóját, így hidroklorid-, szulfát- vagy foszfátsóját, vagy a (3) képletű narkotikus analgetikum - amelyben R jelentése hidrogén vagy acetilcsoport szerves savakkal képzett sóját, így fumarát-, maleátvagy oxalátsóját alkalmazzuk.
- 8. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikum savként diklofenakot (kémiailag (2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav) alkalmazunk.
- 9. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű bázisos narkotikus analgetikumnak - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - egy savval alkotott sóját, előnyösen hidrokloridját, szulfátját vagy foszfátját a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikum valamilyen észterével, előnyösen rövid szénláncú alkil-észterével, valamilyen bázis - előnyösen nátrium-hidroxid - jelenlétében, inért oldószerben 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
- 10. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű, narkotikus analgetikum bázisformáját - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikummal inért oldószerben, 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű, nemnarkotikus analgetikum bázisformáját - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - nyers alkaloidakivonatként, keverék formájában alkalmazzuk.
- 12. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - narkotikus analgetikum kationját vagy bázisformáját, vagy a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikum savat vagy annak anionját cseppfolyós vagy szilárd, töltéssel rendelkező vagy nem töltött, szervetlen vagy szerves adszorbensekhez, előnyösen ioncserélőkhöz kötjük, és az adott komplementer, anionos, illetve kationos komponenssel inért oldószerben, 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
- 13. A 3-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagálópartnereket legalább ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk.
- 14. A 3-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten és/vagy inertgáz-környezetben, előnyösen nitrogéngáz alatt hajtjuk végre.
- 15. A 3-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként alkoholokat, étereket, ketonokat, karbonsav-észtereket, amidokat, szulfoxidokat, klórozott szénhidrogéneket vagy ezen oldószerek keverékeit használjuk.
- 16. A 3-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholokként rövid szénláncú alkanolokat, előnyösen metanolt vagy etanolt; éterekként di(rövid szénláncú alkilj-étereket vagy gyűrűs étereket, előnyösen dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; ketonokként di(rövid szénláncú alkil)-ketonokat, előnyösen acetont; karbonsav-észterként rövid szénláncú alkánkarbonsav-észtereket, előnyösen etil-acetátot; amidokként N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amidokat, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidot; szulfoxidokként di(rövid szénláncú alkil)-szulfoxidokat, előnyösen dimetil-szulfoxidot; és klórozott szénhidrogénekként előnyösen metilén-kloridot vagy kloroformot, vagy a fenti oldószerek keverékeit alkalmazzuk.HU 225 268 Β1
- 17. Gyógyászati készítmény, amely ismert gyógyászati segédanyagokon kívül egy 1. vagy 2. igénypont szerinti sót tartalmaz.
- 18. A 17. igénypont szerinti enterális, például orális vagy rektális adagolásra alkalmas, vagy parenterális, 5 például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy topikus adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény.
- 19. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti só alkalmazása galenikus készítményekben (gyógyszerformákban) vagy azok előállítására. 10
- 20. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti só alkalmazása emberi vagy állati szervezet terápiás kezelésére.
- 21. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti só alkalmazása fájdalmak terápiás kezelésére.
- 22. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása emberi vagy állati szervezet terápiás kezelésére.
- 23. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása fájdalmak terápiás kezelésére.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19607395A DE19607395C2 (de) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
| PCT/EP1997/000711 WO1997031918A1 (de) | 1996-02-28 | 1997-02-15 | Morphin- und diamorphinsalze anionischer nicht-narkotischer analgetika vom typ der substituierten carbonsäuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900568A2 HUP9900568A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9900568A3 HUP9900568A3 (en) | 2001-08-28 |
| HU225268B1 true HU225268B1 (en) | 2006-08-28 |
Family
ID=7786595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900568A HU225268B1 (en) | 1996-02-28 | 1997-02-15 | Morphine and diamorphine salts of non-narcotic analgesics of the phenylalkyl carboxylic acid type, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156764A (hu) |
| EP (1) | EP0883619B1 (hu) |
| JP (1) | JP4624497B2 (hu) |
| KR (1) | KR100422276B1 (hu) |
| CN (1) | CN1064363C (hu) |
| AT (1) | ATE212024T1 (hu) |
| AU (1) | AU712255B2 (hu) |
| CZ (1) | CZ294401B6 (hu) |
| DE (2) | DE19607395C2 (hu) |
| DK (1) | DK0883619T3 (hu) |
| ES (1) | ES2171886T3 (hu) |
| HU (1) | HU225268B1 (hu) |
| IL (1) | IL125819A (hu) |
| NO (1) | NO983864L (hu) |
| NZ (1) | NZ331485A (hu) |
| PL (1) | PL185915B1 (hu) |
| PT (1) | PT883619E (hu) |
| SK (1) | SK104398A3 (hu) |
| WO (1) | WO1997031918A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA971740B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1017696E (pt) * | 1997-09-25 | 2002-09-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sais de adicao de acido de alcaloides de morfina e sua utilizacao |
| EP1399161B1 (en) * | 2001-06-05 | 2011-04-20 | Control Delivery Systems | Sustained-release analgesic compounds |
| WO2003035046A2 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-01 | Novartis Ag | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent |
| EP1448231A1 (en) * | 2001-11-19 | 2004-08-25 | Control Delivery Systems, Inc. | Topical delivery of codrugs |
| EP1465596A1 (en) * | 2002-01-18 | 2004-10-13 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymeric gel system for the controlled delivery of codrugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8557291B2 (en) * | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US7399488B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| TW200500067A (en) * | 2003-01-21 | 2005-01-01 | Control Delivery Sys Inc | Salts of codrugs and uses related thereto |
| TWI377958B (en) | 2003-06-26 | 2012-12-01 | Control Delivery Sys Inc | In-situ gelling drug delivery system |
| JP5628467B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2014-11-19 | シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッドＰｓｉｖｉｄａ Ｕｓ， Ｉｎｃ． | 生体分解性徐放性ドラッグデリバリーシステム |
| WO2005044236A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Control Delivery Systems, Inc. | Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404209A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and sulindac |
| GB8319546D0 (en) * | 1983-07-20 | 1983-08-24 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical active salts |
| ZA893422B (en) * | 1988-02-24 | 1991-01-30 | Adcock Ingram Lab Ltd | Pharmaceutical composition |
| TW225536B (hu) * | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| JPH06506198A (ja) * | 1991-03-04 | 1994-07-14 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 種々な剤形の非ステロイド性抗炎症剤の新規な塩／イオン対 |
| US5256669A (en) * | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
| SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
| FR2708611B1 (fr) * | 1993-07-29 | 1995-10-27 | Meram Lab | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| GB9319568D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
| US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
-
1996
- 1996-02-28 DE DE19607395A patent/DE19607395C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-15 US US09/137,078 patent/US6156764A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 IL IL12581997A patent/IL125819A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 HU HU9900568A patent/HU225268B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 AU AU17695/97A patent/AU712255B2/en not_active Ceased
- 1997-02-15 JP JP53054797A patent/JP4624497B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 ES ES97903288T patent/ES2171886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 PT PT97903288T patent/PT883619E/pt unknown
- 1997-02-15 EP EP97903288A patent/EP0883619B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 DE DE59706015T patent/DE59706015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 NZ NZ331485A patent/NZ331485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 PL PL97328712A patent/PL185915B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 WO PCT/EP1997/000711 patent/WO1997031918A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-15 DK DK97903288T patent/DK0883619T3/da active
- 1997-02-15 AT AT97903288T patent/ATE212024T1/de active
- 1997-02-15 KR KR10-1998-0706752A patent/KR100422276B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 CZ CZ19982657A patent/CZ294401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 SK SK1043-98A patent/SK104398A3/sk unknown
- 1997-02-15 CN CN97192619A patent/CN1064363C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 ZA ZA9701740A patent/ZA971740B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-21 NO NO983864A patent/NO983864L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT883619E (pt) | 2002-07-31 |
| DK0883619T3 (da) | 2002-04-29 |
| WO1997031918A1 (de) | 1997-09-04 |
| NO983864D0 (no) | 1998-08-21 |
| JP2000505463A (ja) | 2000-05-09 |
| CZ294401B6 (cs) | 2004-12-15 |
| ES2171886T3 (es) | 2002-09-16 |
| NZ331485A (en) | 1999-03-29 |
| CN1212698A (zh) | 1999-03-31 |
| EP0883619B1 (de) | 2002-01-16 |
| DE59706015D1 (de) | 2002-02-21 |
| AU1769597A (en) | 1997-09-16 |
| ATE212024T1 (de) | 2002-02-15 |
| AU712255B2 (en) | 1999-11-04 |
| PL185915B1 (pl) | 2003-08-29 |
| US6156764A (en) | 2000-12-05 |
| DE19607395A1 (de) | 1997-09-04 |
| HUP9900568A3 (en) | 2001-08-28 |
| ZA971740B (en) | 1997-09-04 |
| IL125819A (en) | 2002-04-21 |
| CZ265798A3 (cs) | 1998-11-11 |
| NO983864L (no) | 1998-08-21 |
| DE19607395C2 (de) | 2002-11-21 |
| EP0883619A1 (de) | 1998-12-16 |
| JP4624497B2 (ja) | 2011-02-02 |
| HUP9900568A2 (hu) | 1999-06-28 |
| PL328712A1 (en) | 1999-02-15 |
| KR19990087343A (ko) | 1999-12-27 |
| IL125819A0 (en) | 1999-04-11 |
| CN1064363C (zh) | 2001-04-11 |
| SK104398A3 (en) | 1998-12-02 |
| KR100422276B1 (ko) | 2004-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225268B1 (en) | Morphine and diamorphine salts of non-narcotic analgesics of the phenylalkyl carboxylic acid type, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US9879024B2 (en) | Crystal forms of (R)-N-methylnaltrexone bromide and uses thereof | |
| TWI501969B (zh) | 丁基原啡因衍生物及其用途 | |
| SE452322B (sv) | Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav | |
| CZ20013610A3 (cs) | Deriváty 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidu, substituované cukernými zbytky, způsob jejich přípravy, léčebné prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití | |
| KR20100099115A (ko) | 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 | |
| KR20210065944A (ko) | Dp 길항제 | |
| CA1318595C (en) | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| CN1117048A (zh) | 苯并噻唑类化合物的中间体的制备方法 | |
| JP2005511611A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩 | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| US8389551B2 (en) | Optical enantiomers of phenyramidol and process for chiral synthesis | |
| JP2008536934A (ja) | ヒドロモルホン多形体 | |
| CA2247616C (en) | Morphine and diamorphine salts of anionic non-narcotic analgesics of the substituted carboxylic acid type | |
| MXPA98006855A (en) | Salts of morphine and diamorphine of anionic analyzes, non-narcotics, of the type of carboxylic acids substituted, processes for their production, its application and the pharmaceutical preparations containing these sa | |
| GB2386891A (en) | Antibacterial benzofuran-2H-3-ones | |
| US20090182016A1 (en) | Optical enantiomers of phenyramidol and process for chiral synthesis | |
| US3118906A (en) | 3-substituted-3-pyrrolidinols | |
| WO2020094634A1 (en) | Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods | |
| JPH05229942A (ja) | 消化管運動機能改善剤 | |
| JPH0826986A (ja) | 抗フェンサイクリジン薬 | |
| AU2014201056A1 (en) | Crystal forms of (r) -n-methylnaltrexone bromide and uses thereof | |
| JP2000507569A (ja) | 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、１，１―ジアルキル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |