PL185915B1 - Nowe sole kationowych nienarkotycznych środków przNowe sole kationowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środkóweciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, śr przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych soliodek farmaceutyczny i zastosowanie tych soli - Google Patents
Nowe sole kationowych nienarkotycznych środków przNowe sole kationowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środkóweciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, śr przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych soliodek farmaceutyczny i zastosowanie tych soliInfo
- Publication number
- PL185915B1 PL185915B1 PL97328712A PL32871297A PL185915B1 PL 185915 B1 PL185915 B1 PL 185915B1 PL 97328712 A PL97328712 A PL 97328712A PL 32871297 A PL32871297 A PL 32871297A PL 185915 B1 PL185915 B1 PL 185915B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- narcotic
- carboxylic acid
- analgesic
- narcotic analgesic
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 96
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title description 53
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title description 25
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 title description 23
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 title description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000002091 cationic group Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 9
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 9
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- VJFNENWSKBLQDJ-ZVAWYAOSSA-N 6-[(s)-hydroxy-(4-methoxy-6-methyl-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)methyl]-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H](O)C1C2=C(OC)C(OCO3)=C3C=C2CCN1C VJFNENWSKBLQDJ-ZVAWYAOSSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- -1 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Nowe sole kationowych nie narkotycznych srodków przeciwbólowych i aniono- wych nie narkotycznych srodków przeciwbólowych, przy czym narkotyczny srodek prze- ciwbólowy w postaci zasady stanowi zwiazek o wzorze 3 Wzór 3 w którym R oznacza H lub CH3 CO, a nie narkotyczny srodek przeciwbólowy nalezy do zwiazków typu podstawionych kwasów karboksylowych. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe sole kationowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych soli do wytwarzania postaci galenowych, użytecznych jako środki przeciwbólowe.
Jednym z najczęstszych objawów choroby lub uszkodzenia jest ból. Chociaż ból należy rozumieć jako funkcję ostrzegawczą lub ochronną organizmu, cierpiący pacjenci zazwyczaj potrzebują substancji uśmierzających ból, lub co najmniej przeciwbólowych. Tak więc istnieje pilna potrzeba dostarczenia takich substancji do stosowania w medycynie. Zadaniem tych substancji, tak zwanych środków przeciwbólowych, jest zmniejszenie lub stłumienie odczuwania bólu przy podawaniu terapeutycznych dawek tych substancji, bez działania ogólnie narkotycznego przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Ze względu na siłę działania, jego mechanizm oraz działania uboczne rozróżnia się dwie grupy środków przeciwbólowych: ingerujące w układ ośrodkowy, silnie działające oraz ingerujące głównie w układ obwodowy, słabo lub umiarkowania działające. Przy stosowaniu substancji czynnych ingerujących w układ ośrodkowy wielokrotnie występuje przyzwyczajenie, mogące doprowadzić do uzależnienia. Przykładem substancji czynnej ingerującej w układ ośrodkowy, z którą związane jest takie ryzyko jest morfina (wzór 3a). Morfina znajduje się w handlu w postaci soli nieorganicznych, np. chlorowodorku lub siarczanu, do stosowania pozajelitowego lub doustnego w celu opanowania silnych bólów pourazowych lub pooperacyjnych oraz bólów przewlekłych, np. przy zaawansowanym raku. Pochodna morfiny, diacetyłomorfina (wzór 3b), znana również pod nazwami diamorfina lub heroiną jest dostępna w handlu artykułami aptecznymi i jest stosowana bez jakiejkolwiek kontroli farmakologicznej, farmaceutycznej i farmakokinetycznej. Jej właściwe stosowanie w terapii uzależnienia od leków jest ciągle nie rozwiązanym problemem naukowym i socjologicznym.
W klinicznym stosowaniu preparatów morfinowych, w celu zmniejszenia ryzyka uzależnienia od morfiny podaje się jednocześnie lub na zmianę inne środki przeciwbólowe, korzystnie nienarkotyczne preparaty działające na układ obwodowy. Duża liczba działających na układ obwodowy środków przeciwbólowych, ich różna siła działania i wynikające z tego zróżnicowane dawkowanie prowadzą do dużej niepewności przy wyborze złożonych preparatów i powodują obciążenie pacjentów dużą ilością przyjmowanych leków.
Istniała zatem potrzeba opracowania nowych środków przeciwbólowych, które przy maksymalnym działaniu przeciwbólowym wykazują minimalne działania uboczne.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że takie cenne właściwości mają nowe sole kationowych narkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciw
185 915 bólowych, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3
H
Wzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych.
Korzystne są sole, w których anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyna, sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych soli polega na tym, że narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, lub jego odpowiednią sól, poddaje się reakcji z nienarkotycznym środkiem przeciwbólowym w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych lub z jego solą z zasadą, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C.
Korzystnie stosuje się sól nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych z zasadami lotniejszymi lub słabszymi niż narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, albo sól nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych z zasadami tworzącymi z nienarkotycznym środkiem przeciwbólowym typu podstawionych kwasów karboksylowych sole lepiej rozpuszczalne niż nowa sól według wynalazku.
W szczególności jako sól stosuje się organiczną sól amoniową lub sól metalu, korzystnie sól wapniową
Korzystnie stosuje się sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasami lotniejszymi łub słabszymi niż nienarkotyczny środek przeciwbólowy w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych, albo sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasami tworzącymi z kationami metali, korzystnie z Ca2+, trudno rozpuszczalne sole.
Szczególnie korzystnie stosuje się sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasami nieorganicznymi, korzystnie chlorowodorek, siarczan lub fosforan, albo sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznaczą H lub CH3CO, z kwasami organicznymi, korzystnie fumaran, maleinian lub szczawian.
Korzystnie jako nienarkotyczny środek przeciwbólowy w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych stosuje się diklofenak (kwas (2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo] octowy).
Zgodnie z innym sposobem według wynalazku nowe sole wytwarza się tak, że sól zasadowego narkotycznego środka przeciwbólowego o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasem, korzystnie chlorowodorek, siarczan lub fosforan, poddaje się reakcji z estrem nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie z niższym estrem alkilowym, w obecności zasady, korzystnie NaOH, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C.
Korzystnie jako narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, stosuje się surowy ekstrakt alkaloidów w postaci mieszaniny.
185 915
Zgodnie z kolejnym sposobem według wynalazku nowe sole wytwarza się tak, że kation lub narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, albo anion lub nienarkotyczy środek przeciwbólowy w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych wiąźe się z ciekłym lub stałym, mającym ładunek lub nie mającym ładunku adsorbentem nieorganicznym lub organicznym, korzystnie z wymieniaczem jonowym, po czym poddaje się reakcji z odpowiednim komplementarnym składnikiem anionowym albo kationowym, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C.
W powyższych sposobach według wynalazku korzystnie stosuje się co najmniej równomolowe ilości reagentów.
Korzystnie reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze azotu.
Korzystnie jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się alkohole, etery, ketony, estry kwasów karboksylowych, amidy, sulfotlenki, chlorowane węglowodory lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
Szczególnie korzystnie jako alkohole stosuje się niższe alkohole, korzystnie metanol łub etanol, jako etery stosuje się niższe etery dialkilowe lub etery cykliczne, korzystnie eter diety Iowy, dioksan lub tetrahydrofuran, jako ketony stosuje się niższe ketony dialkilowe, korzystnie aceton, jako estry kwasów karboksylowych stosuje się niższe estry alkilowe kwasów karboksylowych, korzystnie octan etylu, jako amidy stosuje się niższe N,N-dialkiloamidy, korzystnie Ν,Ν-dimetyloformamid, jako sulfotlenki stosuje się niższe dialkilosulfotlenki, korzystnie dimetylosulfotlenek, a jako chlorowane węglowodory korzystnie stosuje się chlorek metylenu lub chloroform, albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutyczne substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera nową sól kationowego narkotycznego środka przeciwbólowego i anionowego nienarkotycznego środka przeciwbólowego, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3
Wzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie sól, w której anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyna, sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak.
Środek farmaceutyczny według .wynalazku jest przeznaczony korzystnie do podawania dojelitowego, zwłaszcza doustnego lub doodbytniczego, albo do podawania pozajelitowego, zwłaszcza dożylnego, domięśniowego lub podskórnego, albo do podawania miejscowego.
Wynalazek dotyczy również zastosowania nowych soli zdefiniowanych powyżej do wytwarzania postaci preparatów galenowych.
Nowe sole są przeznaczone do stosowania jako lek.
Korzystnymi solami według wynalazku są sole morfina-diklofenak (wzór la) i diamorfina-diklofenak (wzór Ib) , wytworzone z użyciem anionowego, działającego na układ obwodowy środka przeciwbólowego diklofenaku (kwasu [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo]octowego (wzór 2)) i kationowego, działającego na układ ośrodkowy środka przeciwbólowego morfiny (wzór 3a) lub jej pochodnej diacetylomorfiny (wzór 3b), zwanej także diamorfiną.
185 915
We wzorze 1 R oznacza H lub CH3CO. Gdy R oznacza H, jest to sól morfina-diklofenak (wzór la), a gdy R oznacza CH3CO, jest to sól diamorfina-diklofenak (wzór Ib).
Wzór 1 (Wzórla:R=H) (Wzór Ib: R=CH2CO)
Wyżej wymienione nienarkotyczne środki przeciwbólowe typu podstawionych kwasów karboksylowych oraz ich sole są znane. Sodowe, potasowe i dietyloamoniowe sole diklofenaku (wzór 2) (kwasu [2-((2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo]octowego) stosuje się w leczeniu bolesnych procesów zapalnych. W handlu znajdują się preparaty do stosowania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub miejscowego.
Diklofenak (wzór 2) okazał się najsilniejszym niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym/przeciwbólowym, ze względu na skuteczność dawek i całkowity klirens.
Wzór 2
Przy stosowaniu doustnym diklofenak (wzór 2) jest farmakologicznie skuteczny w zakresie dawek 0,08 - 0,16 mmola/8 godzin, a więc mieści się w zakresie molowego dawkowania morfiny (wzór 3a). Dla porównania morfina jest skuteczna w zakresie dawek 0,05 - 0,35 mmola/6 godzin.
H
Wzór 3 (Wzór 3a: R=H) (Wzór 3b: R-CH3CO)
We wzorze 3 R może oznaczać H (morfina) lub CH3CO (diamorfina).
Zgodne z wynalazkiem sole narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznaczą H lub CH3CO, i nienarkotycznego środka przeciwbólowego w postaci kwasu typu podstawioych kwasów karboksylowych, korzystnie sole morfinadiklofenak i diamorfina-diklofenak (wzór la lub Ib), umożliwiają korzystne stosowanie sub
185 915 stancji wyjściowych w mniejszych dawkach niż w przypadku preparatów pojedynczych substancji w postaci soli nieorganicznych, w dowolnym połączeniu dostępnych w handlu typowych postaci dawkowanych.
Sole według wynalazku, korzystnie sole morfina-diklofenak i diamorfina-diklofenak (wzór la lub Ib), można stosować do uśmierzania bólu zamiast znanych preparatów morfiny, jednak przy mniejszych działaniach ubocznych. W przypadku zgodnych z wynalazkiem soli diklofenaku granice tolerancji układu żołądkowo-jelitowego na diklofenak (wzór 2) umożliwiają dotrzymanie oficjalnych zaleceń dawkowania. Zgodne z wynalazkiem sole morfiny lub diamorfiny utrudniają zatem potencjalne nadużywanie leków, związane z dostępnością preparatów morfiny. Te sole morfiny lub diamorfiny umożliwiają lekarzowi lepsze zaangażowanie pacjentów w proces leczenia, ze względu na mniejszą liczbę leków stosowanych w dowolnych połączeniach i mniejszą możliwość niefachowych zmian w zaleceniach terapeutycznych.
Zgodne z wynalazkiem sole diamorfiny po raz pierwszy umożliwiają zastosowanie diamorfiny w terapii.
Preparaty soli według wynalazku do stosowania miejscowego, a zwłaszcza soli morfinadiklofenak (wzór la) i diamorfina-diklofenak (wzór Ib), umożliwiają przykładowo w fazie odzwyczajania podczas terapii przeciwnałogowej, minimalne dawkowanie substancji czynnej przy zmniejszonych układowych działaniach ubocznych.
Sole według wynalazku wytwarza się ze znanych związków kwasowych lub zasadowych. Korzystnie nienarkotyczne środki przeciwbólowe typu podstawionych kwasów karboksylowych, a zwłaszcza kwas [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo]octowy o wzorze 2 lub jego sól, poddaje się reakcji korzystnie z co najmniej równomoIową ilością morfiny (wzór 3a) lub pochodnej morfiny o wzorze 3b albo z ich odpowiednimi solami. Można stosować sole środków przeciwbólowych typu podstawionych kwasów karboksylowych będące zwłaszcza solami zasad łatwych do usunięcia z mieszaniny reakcyjnej. Do takich zasad należą przykładowo zasady lotniejsze lub słabsze niż morfina lub diamorfina (wzór 3a lub 3b), albo tworzące z anionowymi środkami przeciwbólowymi typu podstawionych kwasów karboksylowych, a zwłaszcza z kwasem [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo] octowym o wzorze 2, sole łatwiej rozpuszczalne niż sole według wynalazku. Takimi solami są np. inne organiczne sole amoniowe. Można również stosować sole metali, które w reakcji z odpowiednią solą kwasu i morfiny lub diamorfiny (wzór 3a lub 3b) tworzą z tymi kwasami trudno rozpuszczalne sole, np. sole wapniowe.
Solami morfiny lub diamorfiny (wzór 3a lub 3b) stosowanymi w sposobie według wynalazku są np. sole kwasów, które można łatwo usunąć z mieszaniny reakcyjnej, np. sole kwasów łatwo lotnych. Możną również stosować kwasy słabsze niż nienarkotyczne środki przeciwbólowe typu podstawionych kwasów karboksylowych, albo tworzące z kationami metali, np. C2+, sole trudno rozpuszczalne. Solami morfiny lub diamorfiny (wzór 3a lub 3b) są np. sole związków o wzorze 3a lub 3b z kwasami nieorganicznymi, np. chlorowodorki, siarczany lub fosforany albo sole morfiny lub diamorfiny (wzór 3a lub 3b) z kwasami organicznymi, takie jak fumarany, maleiniany lub szczawiany.
Reakcję nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie kwasu [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo]octowego (wzór 2), z zasadą o wzorze 3 korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jeśli jest taka potrzebą reakcję można prowadzić stosując chłodzenie lub ogrzewanie, np. w zakresie temperatury około 0 - 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcję można prowadzić w zamkniętym naczyniu i/lub w atmosferze gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu.
Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować np. alkohole, etery, ketony, estry kwasów karboksylowych, amidy, sulfotlenki, chlorowane węglowodory lub mieszaniny tych rozpuszczalników, przy czym przykłady tych rozpuszczalników podano już powyżej.
Nienarkotyczne środki przeciwbólowe typu podstawionych kwasów karboksylowych, a zwłaszcza kwas [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo]octowy (wzór 2), można wytwarzać również z odpowiednich estrów, korzystnie niższych estrów alkilowych, poprzez hydrolizę w obecności zasady, np. NaOH. Morfina lub diamorfina o wzorze 3a lub 3b może być rów
185 915 nież uwolniona z soli jakie tworzą one z kwasami, korzystnie z chlorowodorków, siarczanów lub fosforanów, w obecności stechiometrycznych ilości odpowiednich zasad, np. NaOH.
Zgodnie z korzystnym sposobem według wynalazku nienarkotyczny środek przeciwbólowy typu podstawionych kwasów karboksylowych, w postaci wolnego kwasu o wzorze 2, bezpośrednio poddaje się reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku z morfiną lub diamorfiną w postaci zasady o wzorze 3a lub 3b. Wynalazek dotyczy także takich sposobów, w których substancje wyjściowe wytwarza się in situ, albo w których substancję wyjściową otrzymuje się w warunkach reakcji z jej pochodnej i/lub substancję wyjściową stosuje się w postaci mieszaniny, np. w przypadku morfiny lub diamorfiny (wzór 3a lub 3b) w postaci surowej mieszaniny alkaloidów. W sposobie według wynalazku można stosować również ciekłe lub stałe, mające ładunek lub nie mające ładunku adsorbenty nieorganiczne lub organiczne. Przykładowo można stosować wymieniacze jonowe, w celu związania kationowych lub anionowych składników soli według wynalazku, które następnie poddaje się reakcji z komplementarnymi składnikami anionowymi lub kationowymi. Nie mające ładunku adsorbenty niorganiczne i organiczne stosuje się również w celu wytwarzania lub oczyszczania soli według wynalazku.
Środki farmaceutyczne według wynalazku, oprócz znanych farmaceutycznych substancji pomocniczych, zawierają sole morfiny (wzór 3a) lub diacetylomorfiny (wzór 3b) i przeciwbólowo działających kwasów karboksylowych, a zwłaszcza sole o wzorze la i Ib, diklofenaku z morfiną lub diklofenaku z diamorfiną. Do środków farmaceutycznych według wynalazku należą preparaty do podawania dojelitowego, np. doustnego lub doodbytniczego, pozajelitowego, np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego, albo do stosowania miejscowego, zawierających sole według wynalazku, a zwłaszcza sole o wzorach la i Ib, same lub razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, szczególnie nadającymi się do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej.
W jednostkowych postaciach dawkowanych do podawania doustnego zawartość substancji czynnej korzystnie wynosi 10 - 90%. W celu wytwarzania tabletek lub rdzeni drażetek substancję czynną łączy się z nośnikami w postaci proszku, takimi jak laktoza, sacharozą sorbit, mannit, skrobia lub amylopektyną pochodne celulozy, żelatyna lub poliwinylopirolidon, ewentualnie z dodatkiem środków poślizgowych, takich jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia albo poliglikole etylenowe, w połączeniu z koloidalnym kwasem krzemowym. Rdzenie drażetek powleka się stężonym roztworem cukru, zawierającym ewentualnie substancje dodatkowe, takie jak guma arabską talk i/lub tlenek tytanu, albo lakiem rozpuszczonym w lotnych rozpuszczalnikach organicznych lub w mieszaninach rozpuszczalników. Do tych powłoczek można wprowadzać barwniki, np. w celu oznaczania różnych dawek substancji czynnej. Jako postacie do podawania doustnego nadają się poza tym kapsułki z żelatyny oraz zamknięte kapsułki z żelatyny i zmiękczaczą takiego jak gliceryna. Te pierwsze zawierają substancję czynną korzystnie w postaci granulatu w mieszaninie ze środkiem poślizgowym, takim jak talk lub stearynian magnezu, oraz ewentualnie ze stabilizatorami, takimi jak pirosiarczyn sodu (Na2S2O5) lub kwas askorbinowy. W miękkich kapsułkach substancja czynna korzystnie jest rozpuszczona lub zdysperowana w odpowiednich cieczach, takich jak ciekłe poliglikole etylenowe, przy czym mogą być również dodawane stabilizatory. Poza tym, w celu kontrolowanego uwalnianią substancje czynne mogą być sformułowane z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w postać matrycy lub zamknięte w zbiorniku ograniczonym membraną aktywowanym in vivo dla uzyskania odpowiedniej kinetyki uwalniania.
Jako jednostkowe postacie dawkowane do stosowania doodbytniczego odpowiednie są np. czopki, zawierające sól stanowiącą substancję czynną w podstawowej masie czopka na bazie naturalnych i syntetycznych triglicerydów o odpowiedniej temperaturze topnienią np. masła kakaowego, albo na bazie poliglikoli etylenowych lub odpowiednich wyższych alkoholi tłuszczowych.
Do podawania pozajelitowego nadają się korzystnie roztwory substancji czynnych oraz ich zawiesiny, takie jak odpowiednie olejowe zawiesiny do wstrzykiwanią przy czym stosuje się odpowiednie rozpuszczalniki lipofilowe lub zarobki, takie jak oleje, np. olej sezamowy, albo syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, np. oleinian etylu lub triglicerydy, albo wodne
185 915 zawiesiny do wstrzykiwania, zawierające substancje zwiększające lepkość, np. sól sodową karboksymetylocelulozy, sorbit i/lub dekstran i ewentualnie stabilizatory.
Preparaty farmaceutyczne soli według wynalazku, korzystnie soli morfina-diklofenak (wzór la) lub diamorfina-diklofenak (wzór Ib), przeznaczone do stosowania miejscowego, mają postać kremów, maści, żelów, past, pianek, nalewek i roztworów, zawierających około 0,5 - 20% substancji czynnej. Sole według wynalazku, korzystnie sól morfma-diklofenak (wzór la) lub diamorfina-diklofenak (wzór Ib), mogą również wchodzić w skład plastrów czyli tak zwanych transdermalnych systemów terapeutycznych (TTS), przy czym zawarte w nich substancje czynne oddziaływują poprzez określoną powierzchnię ciała i okluzję na skórę z kontrolowaną szybkością, co umożliwia ich transdermalne wchłanianie.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady 1-3 ilustrują sposób wytwarzania soli, a przykład 4 dotyczy sposobu wytwarzania preparatu farmaceutycznego.
Przykład 1
Do wodnego roztworu chlorowodorku morfiny dodano równomolową ilość wodnego roztworu soli sodowej diklofenaku i w trakcie mieszania i ewentualnie ogrzewania przeprowadzono ją do roztworu. Powstały osad soli morfina-diklofenak odsączono i wysuszono w eksykatorze nad sitami molekularnymi.
Metodą spekroskopii IR stwierdzono w krystalicznej substancji obecność zarówno morfiny, jak i diklofenaku.
Temperatura topnienia soli wynosiła 143°C, a zatem różniła się wyraźnie od temperatury topnienia substancji wyjściowych (chlorowodorek morfiny: 255°Ć; sól sodowa diklofenaku.- 280°C).
Przykład 2
Równomolowe ilości morfiny lub diamorfiny w postaci zasady i kwasu [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]fenyło]octowego rozpuszczono w etanolu, wymieszano w kolbie okrągłodennej i odparowano do sucha w wyparce obrotowej. Pozostałość po odparowaniu poddano rekrystalizacji z etanolu z dodatkiem eteru naftowego, odsączono i wysuszono pod próżnią
Przykład 3
Milimol wodorosiarczanu morfiny lub wodorosiarczanu diamorfiny rozpuszczono w wodzie, roztwór zalkalizowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Podobnie rozpuszczono w wodzie 1 milimol soli sodowej diklofenaku, zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Oba ekstrakty oddzielnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie połączono oba ekstrakty, wymieszano w kolbie okrągłodennej i odparowano do sucha w wyparce obrotowej. Pozostałość po odparowaniu poddano rekrystalizacji z etanolu z dodatkiem eteru naftowego, odsączono i wysuszono pod próżnią
Przykład 4
W celu podawania doustnego, drobno zmielono sól morfina-diklofenak lub diamorfinadiklofenak i zmieszano ją do uzyskania jednorodności z czterokrotnie większą ilością nośnika w postaci proszku, takiego jak laktozą sacharozą sorbit, mannit lub skrobia. Pojedyncze dawki równoważne przykładowo 0,05 milimola substancji czynnej odważono do kapsułek żelatynowych.
Departament Wydawnictw LIP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4.00 zł.
Claims (27)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe sole kationowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3Wzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych.
- 2. Sole według zastrz. 1, w których anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyna, sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak.
- 3. Sposób wytwarzania nowych soli kationowych narkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3HWzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie soli, w których anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyna, sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak, znamienny tym, że narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, lub jego odpowiednią sól, poddaje się reakcji z nienarkotycznym środkiem przeciwbólowym w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych lub z jego solą z zasadą w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 -100°C.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się sól nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych z zasadami lotniejszymi lub słabszymi niż narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, albo sól nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawie185 915 nych kwasów karboksylowych z zasadami tworzącymi z nienarkotycznym środkiem przeciwbólowym typu podstawionych kwasów karboksylowych sole lepiej rozpuszczalne niż nowa sól.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako sól stosuje się organiczną sól amoniową lub sól metalu, korzystnie, sól wapniową
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasami lotniejszymi lub słabszymi niż nienarkotyczny środek przeciwbólowy w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych, albo sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasami tworzącymi z kationami metali, korzystnie z Ca2+, trudno rozpuszczalne sole.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasami nieorganicznymi, korzystnie chlorowodorek, siarczan lub fosforan, albo sól narkotycznego środka przeciwbólowego w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasami organicznymi, korzystnie fumaran, maleinian lub szczawian.
- 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako nienarkotyczny środek przeciwbólowy w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych stosuje się diklofenak (kwas [2-((2,6-dichlorofenylo)amino]fenylo]octowy).
- 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się co najmniej równomolowe ilości reagentów.
- 10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze azotu.
- 11. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się alkohole, etery, ketony, estry kwasów karboksylowych, amidy, sulfotlenki, chlorowane węglowodory lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako alkohole stosuje się niższe alkohole, korzystnie metanol lub etanol, jako etery stosuje się niższe etery dialkilowe lub etery cykliczne, korzystnie eter diety Iowy, dioksan lub tetrahydrofuran, jako ketony stosuje się niższe ketony dialkilowe, korzystnie aceton, jako estry kwasów karboksylowych stosuje się niższe estry alkilowe kwasów karboksylowych, korzystnie octan etylu, jako amidy stosuje się niższe Ν,Ν-dialkiloamidy, korzystnie Ν,Ν-dimetyloformamid, jako sulfotlenki stosuje się niższe dialkilosulfotlenki, korzystnie dimetylosulfotlenek, a jako chlorowane węglowodory korzystnie stosuje się chlorek metylenu lub chloroform, albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
- 13. Sposób wytwarzania nowych soli soli kationowych narkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3Wzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie soli, w których anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyną sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak, znamienny tym, że sól zasadowego narkotycznego środka przeciwbólowego o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, z kwasem, korzystnie chlorowodorek, siarczan lub fosforan, poddaje się i reakcji z estrem nienarkotycznego środka przeciwbólowego185 915 typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie z niższym estrem alkilowym, w obecności zasady, korzystnie NaOH, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, stosuje się surowy ekstrakt alkaloidów w postaci mieszaniny.
- 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się co najmniej równomolowe ilości reagentów.
- 16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze azotu.
- 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się alkohole, etery, ketony, estry kwasów karboksylowych, amidy, sulfotlenki, chlorowane węglowodory lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
- 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako alkohole stosuje się niższe alkohole, korzystnie metanol lub etanol, jako etery stosuje się niższe etery dialkilowe lub etery cykliczne, korzystnie eter diety Iowy, dioksan lub tetrahydrofuran, jako ketony stosuje się niższe ketony dialkilowe, korzystnie aceton, jako estry kwasów karboksylowych stosuje się niższe estry alkilowe kwasów karboksylowych, korzystnie octan etylu, jako amidy stosuje się niższe Ν,Ν-dialkiloamidy, korzystnie Ν,Ν-dimetyloformamid, jako sulfotlenki stosuje się niższe dialkilosulfotlenki, korzystnie dimetylosulfotlenek, a jako chlorowane węglowodory korzystnie stosuje się chlorek metylenu lub chloroform, albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
- 19. Sposób wytwarzania nowych soli kationowych narkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3Wzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie soli, w których anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyna, sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak, znamienny tym, że kation lub narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady o wzorze 3, w którym R oznacza H lub CH3CO, albo anion lub nienarkotyczy środek przeciwbólowy w postaci kwasu typu podstawionych kwasów karboksylowych wiąże się z ciekłym lub stałym, mającym ładunek lub nie mającym ładunku adsorbentem nieorganicznym lub organicznym, korzystnie z wymieniaczem jonowym, po czym poddaje się reakcji z odpowiednim komplementarnym składnikiem anionowym albo kationowym, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C.
- 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się co najmniej równomolowe ilości reagentów.
- 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze azotu.
- 22. Sposób według z zastrz. 19, znamienny tym, że jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się alkohole, etery, ketony, estry kwasów karboksylowych, amidy, sulfotlenki, chlorowane węglowodory lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako alkohole stosuje się niższe alkohole, korzystnie metanol lub etanol, jako etery stosuje się niższe etery dialkilowe lub etery185 915 cykliczne, korzystnie eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, jako ketony stosuje się niższe ketony dialkilowe, korzystnie aceton, jako estry kwasów karboksylowych stosuje się niższe estry alkilowe kwasów karboksylowych, korzystnie octan etylu, jako amidy stosuje się niższe Ν,Ν-dialkiloamidy, korzystnie Ν,Ν-dimetyloformamid, jako sulfotlenki stosuje się niższe dialkilosulfotlenki, korzystnie dimetylosulfotlenek, a jako chlorowane węglowodory korzystnie stosuje się chlorek metylenu lub chloroform, albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
- 24. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutyczne substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową sól kationowego narkotycznego środka przeciwbólowego i anionowego nienarkotycznego środka przeciwbólowego, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3HWzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie sól, w której anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyna, sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak.
- 25. Środek farmaceutyczny według zastrz. 24, znamienny tym, że jest przeznaczony do podawania dojelitowego, zwłaszcza doustnego lub doodbytniczego, albo do podawania pozajelitowego, zwłaszcza dożylnego, domięśniowego lub podskórnego, albo do podawania miejscowego.
- 26. Zastosowanie nowych soli kationowych narkotycznych środków przeciwbólowych i amonowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3HWzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie soli, w których anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyna, sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak, do wytwarzania postaci preparatów galenowych.
- 27. Nowe sole kationowych narkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, przy czym narkotyczny środek przeciwbólowy w postaci zasady stanowi związek o wzorze 3185 915ΗWzór 3 w którym R oznacza H lub CH3CO, a nienarkotyczny środek przeciwbólowy należy do związków typu podstawionych kwasów karboksylowych, korzystnie sole, w których anion pochodzi z nienarkotycznego środka przeciwbólowego typu podstawionych kwasów karboksylowych, którym jest diklofenak, indometacyną sulindak, ketoprofen lub fenbufen, korzystnie diklofenak, do stosowania jako lek.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19607395A DE19607395C2 (de) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
| PCT/EP1997/000711 WO1997031918A1 (de) | 1996-02-28 | 1997-02-15 | Morphin- und diamorphinsalze anionischer nicht-narkotischer analgetika vom typ der substituierten carbonsäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328712A1 PL328712A1 (en) | 1999-02-15 |
| PL185915B1 true PL185915B1 (pl) | 2003-08-29 |
Family
ID=7786595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328712A PL185915B1 (pl) | 1996-02-28 | 1997-02-15 | Nowe sole kationowych nienarkotycznych środków przNowe sole kationowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środkóweciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, śr przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych soliodek farmaceutyczny i zastosowanie tych soli |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156764A (pl) |
| EP (1) | EP0883619B1 (pl) |
| JP (1) | JP4624497B2 (pl) |
| KR (1) | KR100422276B1 (pl) |
| CN (1) | CN1064363C (pl) |
| AT (1) | ATE212024T1 (pl) |
| AU (1) | AU712255B2 (pl) |
| CZ (1) | CZ294401B6 (pl) |
| DE (2) | DE19607395C2 (pl) |
| DK (1) | DK0883619T3 (pl) |
| ES (1) | ES2171886T3 (pl) |
| HU (1) | HU225268B1 (pl) |
| IL (1) | IL125819A (pl) |
| NO (1) | NO983864L (pl) |
| NZ (1) | NZ331485A (pl) |
| PL (1) | PL185915B1 (pl) |
| PT (1) | PT883619E (pl) |
| SK (1) | SK104398A3 (pl) |
| WO (1) | WO1997031918A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA971740B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU741434B2 (en) * | 1997-09-25 | 2001-11-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Acidic addition salts of morphine alkaloids and the application thereof |
| US20030022876A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-30 | Ashton Paul A. | Sustained-release analgesic compounds |
| BR0213357A (pt) * | 2001-10-18 | 2004-10-26 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
| CA2467559A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Control Delivery Systems, Inc. | Topical delivery of codrugs |
| US20030203030A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-10-30 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymeric gel delivery system for pharmaceuticals |
| EP1594467A4 (en) * | 2002-07-05 | 2008-10-22 | Collegium Pharmaceutical Inc | MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8557291B2 (en) * | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| TW200500067A (en) * | 2003-01-21 | 2005-01-01 | Control Delivery Sys Inc | Salts of codrugs and uses related thereto |
| DE602004016995D1 (de) * | 2003-06-26 | 2008-11-20 | Control Delivery Sys Inc | In-situ gelierendes arzneimittelabgabesystem |
| WO2005000268A2 (en) | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Control Delivery Systems, Inc. | Bioerodible sustained release drug delivery systems |
| WO2005044236A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Control Delivery Systems, Inc. | Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals |
| HUE037643T2 (hu) | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404209A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and sulindac |
| GB8319546D0 (en) * | 1983-07-20 | 1983-08-24 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical active salts |
| ZA893422B (en) * | 1988-02-24 | 1991-01-30 | Adcock Ingram Lab Ltd | Pharmaceutical composition |
| TW225536B (pl) * | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| WO1992015332A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-17 | Warner-Lambert Company | Novel salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms |
| US5256669A (en) * | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
| SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
| FR2708611B1 (fr) * | 1993-07-29 | 1995-10-27 | Meram Lab | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| GB9319568D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
| US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
-
1996
- 1996-02-28 DE DE19607395A patent/DE19607395C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-15 CN CN97192619A patent/CN1064363C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 PL PL97328712A patent/PL185915B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 EP EP97903288A patent/EP0883619B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 DE DE59706015T patent/DE59706015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 US US09/137,078 patent/US6156764A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 IL IL12581997A patent/IL125819A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 JP JP53054797A patent/JP4624497B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 AU AU17695/97A patent/AU712255B2/en not_active Ceased
- 1997-02-15 HU HU9900568A patent/HU225268B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 WO PCT/EP1997/000711 patent/WO1997031918A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-15 NZ NZ331485A patent/NZ331485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 ES ES97903288T patent/ES2171886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 DK DK97903288T patent/DK0883619T3/da active
- 1997-02-15 KR KR10-1998-0706752A patent/KR100422276B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 AT AT97903288T patent/ATE212024T1/de active
- 1997-02-15 CZ CZ19982657A patent/CZ294401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 SK SK1043-98A patent/SK104398A3/sk unknown
- 1997-02-15 PT PT97903288T patent/PT883619E/pt unknown
- 1997-02-27 ZA ZA9701740A patent/ZA971740B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-21 NO NO983864A patent/NO983864L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO983864D0 (no) | 1998-08-21 |
| CN1064363C (zh) | 2001-04-11 |
| SK104398A3 (en) | 1998-12-02 |
| PT883619E (pt) | 2002-07-31 |
| DE19607395A1 (de) | 1997-09-04 |
| NZ331485A (en) | 1999-03-29 |
| IL125819A0 (en) | 1999-04-11 |
| DK0883619T3 (da) | 2002-04-29 |
| HU225268B1 (en) | 2006-08-28 |
| EP0883619A1 (de) | 1998-12-16 |
| JP2000505463A (ja) | 2000-05-09 |
| NO983864L (no) | 1998-08-21 |
| EP0883619B1 (de) | 2002-01-16 |
| DE59706015D1 (de) | 2002-02-21 |
| US6156764A (en) | 2000-12-05 |
| CZ294401B6 (cs) | 2004-12-15 |
| ATE212024T1 (de) | 2002-02-15 |
| HUP9900568A2 (hu) | 1999-06-28 |
| KR19990087343A (ko) | 1999-12-27 |
| WO1997031918A1 (de) | 1997-09-04 |
| AU1769597A (en) | 1997-09-16 |
| ZA971740B (en) | 1997-09-04 |
| CN1212698A (zh) | 1999-03-31 |
| DE19607395C2 (de) | 2002-11-21 |
| AU712255B2 (en) | 1999-11-04 |
| IL125819A (en) | 2002-04-21 |
| CZ265798A3 (cs) | 1998-11-11 |
| KR100422276B1 (ko) | 2004-07-30 |
| ES2171886T3 (es) | 2002-09-16 |
| PL328712A1 (en) | 1999-02-15 |
| JP4624497B2 (ja) | 2011-02-02 |
| HUP9900568A3 (en) | 2001-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185915B1 (pl) | Nowe sole kationowych nienarkotycznych środków przNowe sole kationowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środkóweciwbólowych i anionowych nienarkotycznych środków przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, śr przeciwbólowych, sposób wytwarzania tych soli, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych soliodek farmaceutyczny i zastosowanie tych soli | |
| EP0103636B1 (en) | Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility | |
| RU2425041C2 (ru) | Кристаллические и другие формы солей, образованных из молочной кислоты и 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1н-бензимидазол-2-ил]-1н-хинолин-2-она | |
| EP2672974A1 (en) | Hybrid opioid compounds and compositions | |
| JPS62228016A (ja) | 非−白金抗癌薬によりひき起こされる嘔吐の軽減用治療剤 | |
| JPS5989671A (ja) | ２，５−ピペラジンジオン誘導体 | |
| US4590183A (en) | Gastric cytoprotection with sodium thiosulfate in oral administration of aspirin | |
| JPH0354645B2 (pl) | ||
| EP1963270B1 (en) | Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents | |
| HU187922B (en) | Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine | |
| JPS61172864A (ja) | アルキン誘導体 | |
| JP2005511611A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩 | |
| CA2247616C (en) | Morphine and diamorphine salts of anionic non-narcotic analgesics of the substituted carboxylic acid type | |
| JPH0348906B2 (pl) | ||
| RU2152941C1 (ru) | Кристаллический дигидрохлорид 3-[2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]этил]-5,6-диметокси-1- (4-имидазолилметил)-1н-индазола и его 3,5-гидрат, способы их получения | |
| MXPA98006855A (en) | Salts of morphine and diamorphine of anionic analyzes, non-narcotics, of the type of carboxylic acids substituted, processes for their production, its application and the pharmaceutical preparations containing these sa | |
| JPH06271578A (ja) | 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体 | |
| JP3784868B2 (ja) | 医薬用水和物 | |
| IE45480B1 (en) | N-2,6-dichlorophenyl-2-aminopyrimidine and therapeutic compositions containing it | |
| JPS61197519A (ja) | Ｎ６―置換アデノシン及びそれを活性成分とする抗炎症・鎮痛剤，鎮静剤，抗高血圧剤並びに麻酔剤 | |
| JPH0673027A (ja) | 癌化学療法補助剤 | |
| GB1589816A (en) | Pharmacologically active esters of alkyl-dioxo-pyrazotidine derivatives | |
| JPS59118707A (ja) | ビニフイブレ−トを有効成分とする医薬 | |
| WO2003011828A2 (en) | 3-pyridylether rerivatives and their use as analgesics | |
| JP2000507569A (ja) | 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、１，１―ジアルキル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120215 |