JP2000505463A - 置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬であるモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬であるモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩、好ましくは、ジクロフェナクのモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩（式１）に関する。さらに、本発明は、それらの調製方法、疾患の治療のための前記塩の使用、及び前記塩類を含む薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬であるモルヒネ塩及びジ アモルヒネ塩と、その製造方法、その使用及び前記塩を含む薬剤 本発明は、置換されたカルボン酸タイプに属するアニオン非麻薬性鎮痛薬であ るモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩、好ましくは、ジクロフェナクのモルヒネ塩及 びジアモルヒネ塩（式１）に関する。さらに、本発明は、その製造方法、疾患の 治療における前記塩の使用、及び前記塩を含む薬剤に関する。 痛みは、疾患及び損傷の最も多い徴候の１つである。痛みは、生体の警告的及 び保護的機能として理解されるべきではあるが、痛みを持つ患者は、通常、痛み を鎮める物質、または少なくとも痛みを和らげる物質を求める。このため、その ような物質を提供することが、最も重要な医学的関心の一つになっている。これ らの物質、いわゆる鎮痛薬の機能は、その用量中に一般的な麻薬的効果を持たな い治療的用量を服用して、痛みの感覚を軽減もしくは抑制することである。鎮痛 薬は、その力価、治療の機序、及び副作用に基づいて、2種、すなわち、中枢神 経系に作用する非常に高力価の鎮痛薬及び主に末梢的作用を有する低〜中程度の 力価の鎮痛薬に区別される。中枢神経系に作用する活性物質は、しばしば、習慣 性形成の危険性があり、常習に進む恐れもある。モルヒネ（式３ａ）は、中枢神 経系に作用する、そのような危険性を有する活性物質の一例である。モルヒネは 、無機塩の形態、例えば、その塩酸塩もしくは硫酸塩の形態で、外傷後もしくは 手術後の急性の痛み、並びに、進行癌等の慢性の痛みを抑えるために、非経口投 与用もしくは経口投与用として市販されている。また、ジアモルヒネもしくはヘ ロインとしても知られているモルヒネの誘導体であるジアセチルモルヒネ（式３ ｂ）は、薬理学的、薬学的、もしくは薬物動態的に管理されることなく、薬物常 習者によって取り引きされ、消費されている。薬物常習の治療における、その制 限的使用は、解決すべき科学的、社会的問題である。 モルヒネ薬剤の臨床使用における、モルヒネ依存症のリスクを軽減するために 、他の鎮痛薬、好ましくは、非麻薬性末梢性薬剤を、同時もしくは交互に投与 する。末梢性効果のある鎮痛薬の種類、力価、従って用量が、非常に多岐に渡る ため、組み合わせるべき薬剤の選択が確定しておらず、その結果、患者は、服用 すべき薬の量のため不快になる。 本発明の目的は、副作用を最低限に抑えて、鎮痛効果を最大限に発揮する新規 な鎮痛薬を提供することである。 この目的は、クレームに特徴を記載した新規な活性物質によって、また、前記 活性物質を含む薬剤によって達成し得る。 本発明の活性物質は、置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬 であるモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩である。置換されたカルボン酸タイプに属 するアニオン非麻薬性鎮痛薬の好適な例としては、ジクロフェナク（diclofenac ）、インドメタシン（indomethacin）、スリンダク（sulindac）、ケトプロフェ ン（ketoprofen）、またはフェンブフェン（fenbufen）があげられる。 本発明は、好ましくは、塩類、即ち、モルヒネ−ジクロフェネート(morphine- diclofenate)（式１ａ）及びジアモルヒネ−ジクロフェネート(diamorphine-dic lofenate)（式１ｂ）を含む。それらの塩類は、アニオン末梢性鎮痛薬ジクロフ ェナク（[２−[（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸）（ 式２）、及び中枢神経系に作用するカチオン鎮痛薬モルヒネ（式３ａ）、もしく はジアモルヒネとも呼ばれるモルヒネの誘導体であるジアセチルモルヒネ（式３ ｂ）を含む。式１において、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す。ＲがＨを表す 場合、式１は、モルヒネ−ジクロフェネート（式１ａ）であり、Ｒが、ＣＨ₃Ｃ Ｏを表す場合、式１は、ジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ）である。 前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬及びそれらの塩は公知であ る。例えば、有痛の炎症作用の治療の過程では、ジクロフェナク（式２）[２−[ （２，６−ジクロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸）のナトリウム塩、 カリウム塩、ジエチルアンモニウム塩が使用される。経口、直腸内、腸管外、も しくは局所投与のための薬剤が、現在、市販されている。 ジクロフェナク（式２）は、その効果的な用量及び総浄化値の点で、最も高力 価の非ステロイド系抗炎症剤／鎮痛薬であることが証明されている。 経口投与の場合、ジクロフェナク（式２）は、０．０８〜０．１６mmol/8hrs の範囲の用量で臨床的薬学的効果がある。従って、モルヒネ（式３ａ）のモル用 量の範囲である。比較すると、モルヒネは、０．０３５〜０．３５mmol/6hrsの 範囲の用量で効果的である。 式３において、Ｒは、Ｈ（モルヒネ）もしくはＣＨ₃ＣＯ（ジアモルヒネ）と なり得る。 式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基と、 置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸からなる本発明の塩類、好ま しくは、モルヒネ−ジクロフェネートもしくはジアモルヒネ−ジクロフェネート （式１ａもしくは１ｂ）は、従来から市販されている剤型を自由に組み合わせた 無機塩の形態の薬剤の単回用量と比べて、より小用量の個別成分が可能となり、 有利である。 本発明の塩、好ましくは、モルヒネジクロフェネートもしくはジアモルヒネ− ジクロフェネート（式１ａもしくは式１ｂ）は、痛みを和らげるための従来のモ ルヒネ薬剤の代わりに使用できる。副作用も少ない。本発明のジクロフェネート 類の場合、ジクロフェナク（式２）の胃腸での耐性は、公認の推奨用量の所見か らすると安全基準を満たしている。このため、本発明のモルヒネ塩もしくはジア モルヒネ塩によって、モルヒネ薬剤に特有の薬物乱用の危険性は少なくなる。本 発明のモルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩によれば、自由に組み合わせ得る薬物 が少なくなり、医学的指示のバリエーションがより専門的となり得るため、医師 は患者に対して計画的な治療を行うことができるようになる。 本発明のジアモルヒネ塩は、ジアモルヒネを治療に導入することを初めて可能 にした。 本発明の塩の局所適用薬剤、特に、モルヒネ−ジクロフェネート（式１ａ）及 びジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ）によれば、例えば、薬物常習者の 治療の禁断症状期において、全身性の副作用の少ない、最低量の活性物質の供給 が可能になる。 本発明の活性物質は、それ自身既知の酸もしくは塩基の成分から製造される。 置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬、特に、式２の[２−[（２，６− ジクロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸、もしくはそれらの塩基塩を、 好ましくは、少なくとも等モル量のモルヒネ（式３ａ）、もしくはモルヒネ誘導 体（式３ｂ）、もしくは好適なそれらの塩と反応させることが好ましい。置換さ れたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬である好適な塩類は、反応混合物から容 易に取り除き得る塩基の塩類を特に含む。これらは、例えば、モルヒネやジアモ ルヒネ（式３ａもしくは３ｂ）より揮発性、もしくは弱い塩基を含む。または、 置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬、特に、式２の[２−[（ ２，６−ジクロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸で可溶性の塩類を生成 する塩基を、本発明の塩類よりもより容易に含む。前記塩としては、例えば、他 の有機アンモニウム塩等がある。金属塩、例えば、カルシウム塩などの塩類とし て使用することもできる。この金属塩は、モルヒネもしくはジアモルヒネ（式３ ａもしくは３ｂ）の好適な酸塩との反応中に、この酸の難溶性の塩を生成する。 前記方法に好適に使用されるべきモルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩（式３ａ もしくは３ｂ）は、例えば、反応性混合物から削除され得る酸をもつ塩、例えば 、揮発性の酸の塩を含む。置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬より弱 い酸、もしくは、例えば、Ｃａ²⁺等の金属カチオン類をもつ難溶性の塩を生成す る酸を使用することもできる。モルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩（式３ａもし くは３ｂ）は、例えば、式３ａもしくは３ｂと無機酸の化合物の塩類、例えば、 塩酸塩、硫酸塩もしくは酢酸塩を含む。もしくは、モルヒネ塩もしくはジアモル ヒネ塩（式３ａもしくは３ｂ）と有機酸との塩、例えば、フマル酸塩、マレイン 酸塩、シュウ酸塩を含む。 置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬、好ましくは、[２−[（２，６ −ジクロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸（式２）と式3の塩基とを、 不活性溶媒中で反応させることが好ましい。必要であれば、その反応は、例えば 、約０℃〜約１００℃の間で冷却、もしくは加熱しながら行ってもよい。反応 は、密閉容器及び／または不活性ガス雰囲気中、例えば、窒素雰囲気中で行って もよい。 好適な不活性溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、ケトン類、 カルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、塩素化炭化水素類、または 、これらの溶媒の混合物がある。アルコール類として、低級アルカノール類、好 ましくは、メタノールもしくはエタノールを使用できる。エーテル類として、ジ −低級アルキルエーテル類、好ましくはジエチルエーテル類、環状エーテル類、 好ましくは、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランを使用できる。ケトン類と して、ジ−低級アルキルケトン類、好ましくは、アセトンを使用することができ る。カルボン酸エステル類としては、低級アルキルカルボン酸エステル類、好ま しくは、酢酸エチルエステルを使用できる。アミド類として、Ｎ，Ｎ−ジ−低級 アルキルアミド類、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルホルムアミドを使用できる 。スルホキシド類として、ジ−低級アルキルスルホキシド類、好ましくは、ジメ チルスルホキシドを使用できる。塩素化炭化水素類として、メチレンクロリドも しくはクロロホルムを使用できる。 また、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬、特に、[２−[（２，６ −ジクロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸（式２）は、対応するエステ ル類、好ましくは、低級アルキルエステル類から、ＮａＯＨ等の塩基の存在下で 、加水分解によって生成することができる。式３ａもしくは３ｂのモルヒネもし くはジアモルヒネは、反応性の条件の下で、酸塩類、好ましくは、塩酸塩、硫酸 塩もしくは酢酸塩から、化学量論的な量の好適な塩基、例えば、ＮａＯＨの存在 下で放散させることができる。 前記方法の好ましい態様によれば、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮 痛薬は、式２の遊離酸と、式３ａもしくは３ｂのモルヒネもしくはジアモルヒネ とを好適な溶媒中の塩基の形態で直接反応する。また、本発明は、それらの製造 方法に関する。その方法においては、開始材料は、その場で作られる。または、 開始材料は、誘導体から反応条件のもとで得られ、及び／または、混合物の形、 例えば、モルヒネもしくはジアモルヒネ（式３ａもしくは３ｂ）の場合、生のア ルカロイド混合物として使用される。また、本発明は、液体もしくは固体の、荷 電もしくは非荷電の、無機もしくは有機の吸着体を使用する方法を含む。例えば 、続いて補充的なアニオンもしくはカチオンの成分と反応する本発明の塩のカチ オンもしくはアニオンの成分と結合させるために、イオン交換体を使用してもよ い。また、本発明の塩を調製もしくは浄化するために、非荷電の無機もしくは有 機の吸着体を使用することもできる。 さらに、本発明は、それ自体既知の薬学的アジュバントに加えて、モルヒネ塩 （式３ａ）もしくはジアモルヒネ塩（式３ｂ）及び鎮痛効果を有するカルボン酸 、特に、式１ａ及び１ｂのモルヒネ−ジクロフェナク、もしくはジアモルヒネ− ジクロフェナクの塩を含む薬剤に関する。また、本発明は、前記薬剤の薬剤方法 に関する。本発明の薬剤は、経腸投与、例えば、経口もしくは直腸内投与用薬剤 、腸管外投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下投与用薬剤もしくは局所投与用薬 剤であって、本発明の塩、特に、式１ａ及び式１ｂの塩を、単独で、もしくは薬 学的に適用可能な担体、特に活性物質の放出に好適な担体とともに含む薬剤に関 する。 経口使用のための標準的用量の形状での、本発明の活性物質の含有量は、好ま しくは、１０〜９０％の範囲である。錠剤や被覆錠剤の核を作るためには、活性 物質と、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デ ンプン、またはアミロペクチン等の固体粉末担体、マグネシウムステアリン酸塩 もしくはカルシウムステアリン酸塩もしくはポリエチレングリコール等の滑剤を 任意に添加した、セルロース誘導体、ゼラチン、もしくは、ポリビニルピロリド ン、また、高分散ケイ酸を組み合わせる。被覆錠剤の核は、例えば、アラビアガ ム、タルク及び／または二酸化チタン等の添加物を任意に含む濃度の高い糖溶液 、または、高い揮発性を有する有機溶媒もしくは溶媒混合物に溶解したラッカー でコーティングする。これらのコーティング剤には、例えば、異なる活性物質 の用量に印を付けるためなどに色素を加えてもよい。さらに、好適な経口投与の 形状には、ゼラチンからなる硬カプセルや、ゼラチン及びグリセロール等の軟化 剤からなる軟カプセルがある。前者は、好ましくは、タルクまたはマグネシウム ステアリン酸塩等の滑剤と混合され、そして、ピロ亜硫酸塩ナトリウム（Ｎａ₂ Ｓ₂Ｏ₅）もしくはアスコルビン酸等の安定剤と任意に混合された顆粒状材料のよ うな活性物質を含む。軟カプセルにおいては、本発明の活性物質は、好ましくは 、例えば、ポリエチレングリコール液等の好適な溶液に溶解もしくは懸濁してい る。この溶液に安定剤を加えてもよい。放出性をコントロールするために、本発 明の活性物質は、薬学的に受け入れられる担体マトリックスに組込まれるか、も しくは、生体内での適切な放散運動を得るために活性化された、膜で作られたレ ザバー（reservoir）に内包されていてもよい。 坐薬は、直腸使用のための好適な標準形状である。これらは、本発明の活性物 質塩を坐薬のベース内に含む。前記坐薬は、好適な融点をもつ天然もしくは合成 のトリグリセリド、例えば、カカオバター、もしくはポリエチレングリコールも しくは好適な高脂肪アルコール類等を基礎としている。 本発明の活性物質の溶液は、好ましくは非経口投与に好適である。それらの懸 濁液、例えば、適度に油性の懸濁液注射剤等を使用することもできる。この場合 、例えば、ゴマ油といったオイル類等の疎水性溶媒もしくは媒体、または、例え ば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド類等の合成脂肪酸エステル類、ま たはナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトール及び／またはデキ ストラン等の増粘物質、及び任意に安定剤を含む水性懸濁液注射剤を使用するこ ともできる。 本発明の塩、好ましくは、モルヒネ−ジクロフェネート（式１ａ）もしくはジ アモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ）の局所適用薬剤としては、クリーム、 軟膏、ゲル、ペースト剤、発泡剤、チンキ剤、及び約０．５〜約２０％の本発明 の活性物質を含む溶液類があげられる。本発明の塩は、好ましくは、モルヒネ− ジクロフェネート（式１ａ）もしくはジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ ）を貼布薬いわゆる経皮治療システム（ＴＴＳ）に組込むこともできる。これら から、活性物質成分が、閉塞性の方法で、コントロールされた速度で、体の表面 の限定された部位上の皮膚に作用し、適度に経皮吸収される。 以下に実施例を、説明の目的で述べる。これは、発明を限定するものではない 。 塩類の製造方法 実施例１ 当モル量のジクロフェナクナトリウム塩の水溶液を、モルヒネ塩酸塩水溶液に 添加し、攪拌しながら、また、任意に加熱しながら溶液をつくる。生成したモル ヒネジクロフェネート沈殿物を吸引し、デシケーター中の分子ふるい上で乾燥さ せる。 モルヒネとジクロフェナクの含有量は、ＩＲスペクトロスコピーによって、結 晶物中に検出することができる。 塩類の融点は、約１４３℃になる。従って、明らかに開始材料の融点（モルヒ ネ塩酸塩：２５５℃、ジクロフェナクナトリウム塩：２８０℃）とは異なる。実施例２ 当モル量のモルヒネ塩基もしくはジアモルヒネ塩基、及び[２−[（２，６−ジ クロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸を、エタノールに溶解し、丸底フ ラスコ内で混合し、回転蒸発器内で蒸発乾燥させる。石油エーテルを添加して、 蒸発残留物をエタノールから再結晶化し、吸引し、真空乾燥させる。実施例３ １ミリモルのモルヒネ水素硫酸塩もしくはジアモルヒネ水素硫酸塩を水に溶解 し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリにする。そして酢酸エステルで抽出する。 また、１ミリモルのジクロフェナクナトリウムを水に溶解し、希塩酸で酸性にし 、酢酸で抽出する。両抽出物を、無水ナトリウム硫酸塩で別々に乾燥させる。続 いて、両抽出物を合わせ、混合し、丸底フラスコ内で、回転蒸発器で蒸発乾燥さ せる。石油エーテルを加えて、蒸発残留物をエタノールから再結晶化し、真空乾 燥させる。 薬剤の製造方法 実施例４ 経口投与用モルヒネ−ジクロフェネートもしくはジアモルヒネ−ジクロフェネ ートを細かくすりつぶし、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール、デンプン等の粉末担体を用いて、４倍の量になるまで均一に混合する。単 回投与量、例えば、０．０５ミリモルの活性物質相当量を、ゼラチンカプセルに 秤量して入れる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年３月２６日（１９９８．３．２６） 【補正内容】 １６．アルコール類として、低級アルカノール類、好ましくは、メタノールもし くはエタノールを使用し；エーテル類として、ジ−低級アルキルエーテル類もし くは環状エーテル類、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテト ラヒドロフランを使用し；ケトン類として、ジ−低級アルキルケトン類、好まし くは、アセトンを使用し；カルボン酸エステル類として、低級アルキルカルボン 酸エステル類、好ましくは、酢酸エチルエステルを使用し；アミド類として、Ｎ ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド類、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルホルムアミ ドを使用し；スルホキシド類として、ジ−低級アルキルスルホキシド類、好まし くは、ジメチルスルホキシドを使用し；塩素化炭化水素類として、メチレンクロ リドもしくはクロロホルムを好ましくは使用すること、または、これらの溶媒の 混合物を使用することを特徴とする請求項３〜１５のいずれか１項に記載の方法 。 １７．それ自体既知の薬学的アジュバントに加えて、請求項１または２に記載の 塩を含むことを特徴とする薬剤。 １８．経腸投与、例えば、経口もしくは直腸内投与のための、または、腸管外投 与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下もしくは局所投与のための請求項１７に記載 の薬剤。 １９．ガレノスフォームの薬剤の製造のための請求項１または２に記載の塩の使 用。 ２０．ヒト及び動物の生体の治療のための請求項１または２に記載の塩。 ２１．痛みの治療のための請求項１または２に記載の塩。 ２２．ヒト及びの動物の生体の治療のための請求項１７または１８に記載の薬剤 。 ２３．痛みの治療のための請求項１７または１８に記載の薬剤。 ２４．ヒト及び動物の生体の治療方法のための薬剤の製造方法であって、請求項 １または２のいずれか１項に記載の塩、または請求項１７または１８のいずれか １項に記載の薬剤を使用することを特徴とする方法。 ２５．痛みの治療方法のための薬剤の製造方法であって、請求項１または２のい ずれかに記載の塩、または請求項１７または１８のいずれかに記載の薬剤を使用 することを特徴とする方法。 【手続補正書】 【提出日】１９９８年９月２日（１９９８．９．２） 【補正内容】 前記国際特許出願の明細書の翻訳文の第１頁第１行目から第２行目に記載した 発明の名称「置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬であるモル ヒネ塩及びジアモルヒネ塩と、その製造方法、その使用及び前記塩を含む薬剤」 を、「置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬であるモルヒネ塩 及びジアモルヒネ塩」に訂正します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． アニオン非麻薬性の酸によるカチオン麻薬性鎮痛薬の塩であって、前記麻 薬性鎮痛薬の塩基が式３（但し、Ｒは、ＨまたはＣＨ₃ＣＯを表す）を満たし、 前記非麻薬性鎮痛薬が、置換されたカルボン酸タイプに属することを特徴とする 塩。 ２． 置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬のアニオンが、ジクロフェ ナク、インドメタシン、スリンダク、ケトプロフェンまたはフェンブフェン、好 ましくは、ジクロフェナクであることを特徴とする請求項１に記載の塩。 ３． 請求項１または２に記載された塩の製造方法であって、前記麻薬性鎮痛薬 の前記塩基が、式３を満たし、この式においてＲは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯまた はそれらの好適な塩を表し、不活性ガス中、０〜１００℃の温度範囲で前記塩を 置換されたカルボン酸タイプの前記非麻薬制鎮痛薬、またはその塩基性塩と反応 させる方法。 ４． 前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の塩を、式３（但し、 Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基より揮発性もしくは 弱い塩基とともに使用すること、または前記置換されたカルボン酸タイプの非麻 薬性鎮痛薬の塩を、請求項１の塩より溶解しやすい、置換されたカルボン酸タイ プの非麻薬性鎮痛薬で塩類を生成する塩基とともに使用することを特徴とする請 求項３に記載の方法。 ５． 有機アンモニウム塩もしくは金属塩、好ましくは、カルシウム塩を、塩と して使用することを特徴とする請求項４に記載の方法。 ６． 式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基 からの塩を、前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸より揮発性 もしくは弱い酸とともに使用すること、または、式３（但し、Ｒは、Ｈもしくは ＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基からの塩を、金属カチオン類、好まし くは、Ｃａ²⁺とともに難溶性の塩類を生成する酸とともに使用することを特徴と する請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。 ７． 式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基 からの塩を、無機酸、好ましくは塩酸塩、硫酸塩もしくは酢酸塩とともに使用す ること、または、式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮 痛薬の塩基からの塩を、有機酸、好ましくはフマル酸塩、マレイン酸塩、もしく はシュウ酸塩とともに使用することを特徴とする請求項６に記載の方法。 ８． 前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸として、ジクロフ ェナク（[２−[（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ]−フェニル]−酢酸）を 使用することを特徴とする請求項３〜７のいずれかに１項に記載の方法。 ９． 式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の塩基性麻薬性鎮痛薬 の酸塩、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩が、前記置換されたカルボン酸タ イプの非麻薬性鎮痛薬のエステル、好ましくは低級アルキルエステルと、塩基、 好ましくはＮａＯＨの存在下で、不活性溶媒中で、０〜１００℃の範囲の温度で 反応することを特徴とする請求項１または２に記載の塩の製造方法。 １０．式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩 基が、前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸と、不活性溶媒中 で、０〜１００℃の範囲の温度で反応することを特徴とする請求項１または２に 記載の塩の製造方法。 １１．式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基 を、添加物中の生のアルカロイド抽出物として使用することを特徴とする請求項 ９または１０に記載の塩の製造方法。 １２．式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ₃ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬のカチ オンもしくは塩基、または、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬のア ニオンもしくは酸が、液体もしくは固体の、荷電もしくは非荷電の、無機もしく は有機の吸着体、好ましくはイオン交換体と結合していること、及び相補的なア ニオンもしくはカチオン成分それぞれと、不活性溶媒中で、０〜１００℃の範囲 の温度で反応することを特徴とする請求項１または２に記載の塩の製造方法。 １３．少なくとも等モル量の反応物を使用することを特徴とする請求項３〜１２ のいずれか１項に記載の方法。 １４．前記反応を、室温及び／または不活性ガス雰囲気、好ましくは窒素雰囲気 で行うことを特徴とする請求項３〜１３のいずれか１項に記載の方法。 １５．不活性溶媒として、アルコール類、エーテル類、ケトン類、カルボン酸エ ステル類、アミド類、スルホキシド類、塩素化炭化水素類、または、これらの溶 媒の混合物を使用することを特徴とする請求項３〜１４のいずれか１項に記載の 方法。 １６．アルコール類として、低級アルカノール類、好ましくは、メタノールもし くはエタノールを使用し；エーテル類として、ジ−低級アルキルエーテル類もし くは環状エーテル類、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテト ラヒドロフランを使用し；ケトン類として、ジ−低級アルキルケトン類、好まし くは、アセトンを使用し；カルボン酸エステル類として、低級アルキルカルボン 酸エステル類、好ましくは、酢酸エチルエステルを使用し；アミド類として、Ｎ ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド類、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルホルムアミ ドを使用し；スルホキシド類として、ジ−低級アルキルスルホキシド類、好まし くは、ジメチルスルホキシドを使用し；塩素化炭化水素類として、メチレンクロ リドもしくはクロロホルムを好ましくは使用すること、または、これらの溶媒の 混合物を使用することを特徴とする請求項３〜１５のいずれか１項に記載の方法 。 １７．それ自体既知の薬学的アジュバントに加えて、請求項１または２に記載の 塩を含むことを特徴とする薬剤。 １８．経腸投与、例えば、経口もしくは直腸内投与のための、または、腸管外投 与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下もしくは局所投与のための請求項１７に記載 の薬剤。 １９．ガレノスフォームにおける薬剤における、または、それらの製造のための 請求項１または２に記載の塩の使用。 ２０．ヒト及び動物の生体の治療のための請求項１または２に記載の塩。 ２１．痛みの治療のための請求項１または２に記載の塩。 ２２．ヒト及びの動物の生体の治療のための請求項１７または１８に記載の薬剤 。 ２３．痛みの治療のための請求項１７または１８に記載の薬剤。 ２４．ヒト及び動物の生体の治療方法であって、請求項１または２のいずれか１ 項に記載の塩、または請求項１７または１８のいずれか１項に記載の薬剤を使用 することを特徴とする治療方法。 ２５．痛みの治療方法であって、請求項１または２のいずれかに記載の塩、また は請求項１７または１８のいずれかに記載の薬剤を使用することを特徴とする治 療方法。