BR9908084B1 - composto 2-fenil-1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1-etanona, composição farmacêutica, e, uso de um composto. - Google Patents

composto 2-fenil-1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1-etanona, composição farmacêutica, e, uso de um composto. Download PDF

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Description

"COMPOSTO 2-FENIL-1 -(3,4-DIIDRÓXI-5-NITROFENIL)-1-ETANONA5COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
Descrição
O tratamento sintomático mais eficaz da doença de Parkinsonenvolve a administração de L-P-3,4-diidróxifenilalanina (L-DOPA) oprecursor imediato da dopamina. Oralmente administrada, a L-DOPA épredominantemente metabolizada na periferia pela L-aminoácido aromáticodescarboxilase (AADC) em dopamina, que pode causar sérios efeitosadversos tais como emese, hipotensão ortostática e arritmia cardíaca.
Portanto, a L-DOPA é usualmente administrada em combinação com uminibidor da AADC periférica (benserazida ou carbidopa). Quandoadministrada com tais inibidores, muito pouca dopamina é formada naperiferia, porém apenas uma pequena quantidade de uma dose oral de L-DOPA atinge o cérebro porque uma quantidade considerável domedicamento sofre metilação para 3-O-metil-L-DOPA (Mânnistõ, Ρ. A., etai., Progress Drug Research, 39: 291 a 350, 1992). A duração da melhoraclínica induzida pela L-DOPA é breve, como um resultado da meia vida curtada L-DOPA que contrasta com a meia vida longa da 3-O-metil-L-DOPA.
Dentro de poucos anos após o início da terapia com L-DOPA com ascostumeiras 2 a 4 doses por dia, a melhora clínica induzida pela L-DOPAdiminui no final de cada ciclo de dose, produzindo o padrão de "final dedose" ou "enfraquecimento gradativo" das flutuações motoras. Umrelacionamento íntimo foi descrito entre o acúmulo de 3-O-metil-L-DOPA eo desenvolvimento e o desenvolvimento do fenômeno de "enfraquecimentogradativo" (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132: 19 a 22, 1992). Foiprognosticado que isto poderia resultar da inibição do transporte de L-DOPAao nível da barreira hematoencefálica pelo seu metabólito O-metilado (Reches, A. et ai, Neurology, 32: 887 e 888, 1982) ousimplesmente porque existe menos L-DOPA disponível para atingir o cérebro(Nutt, J. G., Fellman, J. H., Clin. Neuropharmacol., 7: 35 a 49, 1984).
Em anos recentes, o desenvolvimento de novos inibidores daenzima catecol-O-metil transferase (COMT) foi acelerado pela hipótese deque a inibição desta enzima possa fornecer significantes melhoras clínicas empacientes afligidos pela doença de Parkinson que passam pelo tratamentocom L-DOPA acrescido de um inibidor da AADC periférica. O racionalquanto ao uso de inibidores da COMT está fundamentado em sua capacidadepara inibir a O-metilação da L-DOPA para 3-O-metil-L-DOPA. A inibição daCOMT diminui a eliminação de L-DOPA do plasma pelo aumento da meiavida no plasma (aumenta a área sob a curva [AUC] sem alterar o tempo da L-DOPA no plasma para atingir o pico ou a concentração máxima). Destamaneira, as alterações farmacocinéticas podem ser uma vantagem sobre oaumento da dose de L-DOPA, o que também aumenta a AUC, porémadicionalmente eleva as concentrações de pico. Por sua vez, as concentraçõesde pico elevadas relacionam-se com efeitos adversos, tais como discinesia,que ocorre imediatamente quando os inibidores da COMT são dados, porémpode ser prevenido pela redução da dose de L-DOPA ou pelo aumento dostempos de intervalo entre as doses. Os efeitos da inibição da COMT tambémdiferem daqueles da formulação da L-DOPA de liberação controlada quediminui a absorção e reduz a biodisponibilidade. As mudançasfarmacocinéticas induzidas pela inibição da COMT reduz a dose diária de L-DOPA permitindo uma redução de cada dose ou um aumento nos intervalosde dose. Com dose repetidas de L-DOPA a cada 2-6 horas, na presença dainibição da COMT, a concentração média de L-DOPA no plasma éaumentada e as concentrações totais são proporcionalmente aumentadas maisdo que as concentrações de pico, a despeito de uma redução na dose de L-DOPA. Como poderia ser suposto pela eliminação diminuída de L-DOPA, aduração da ação antiparquinsoniana com doses únicas de L-DOPA éprolongada pela inibição da COMT (Nutt, J. G., Lancet, 351: 1221 e 1222,1998).
Os inibidores da COMT mais potentes e seletivos encontradosaté agora são muito ativos e não interagem com outras enzimas, receptores,canais iônicos ou transportadores até doses muito altas. Alguns delesdemonstraram ter efeitos benéficos tanto em modelos experimentais deparquinsonismo quanto em pacientes com a doença de Parkinson. Outrasaplicações terapêuticas destes inibidores da COMT também foram propostos,a saber, no tratamento da depressão ou da ansiedade, como medicamentosgastroprotetores e como agentes natriuréticos e anti-hipertensivos.
Os inibidores mais potentes da COMT até aqui relatados, a3,4-diidróxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (tolcapone, Patente AustralianaAU-B-69764/87) e a (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-acrilamida (entacapone, Patente Alemã DE 3740383 Al) têm constantes deinibição na faixa de nM baixa. O tolcapone difere do entacapone em ser uminibidor mais potente da COMT na periferia e além disso também napenetração no cérebro para inibir a COMT cerebral. Não foi estabelecidoqual destes dois inibidores é mais útil no tratamento da doença de Parkinson.
Os compostos que penetram a barreira hematoencefálica podem serconsiderados ser mais eficazes, conforme teoricamente poderiam terbenefícios adicionais de diminuir a metilação da dopamina a 3-metóxitiramina e a ácido homovanílico. Inversamente, a inibição central podenão ser importante se a ação mais significante for proteger a L-DOPA dadecomposição química na periferia. A distinção pode ter importância prática,pelo fato de que o uso de inibidores da COMT que são excluídos do cérebropodem evitar os efeitos colaterais potenciais não desejados do SNC destesagentes.
A este respeito, é de interesse salientar a falta da açãoantiparquinsoniana do tolcapone quando administrado sozinho (Hauser, R.A., et al., Mov. Disord, 1998, 13, 643 a 647) e as observações relativamentefreqüentes de estímulo dopaminérgico central aumentado, primariamentediscinesia e confusão, em pacientes que tomam a L-DOPA associada comtolcapone (Nutt, J. G., Lancet, 351: 1221 e 1222, 1998). Isto sugere que osefeitos centrais da inibição da COMT são muito pequenos quando dadossozinhos, porém quando dados com L-DOPA o risco de inibição da COMTdo cérebro pode estar associado com o aparecimento de sintomasrelacionados com o estímulo dopaminérgico aumentado que pode requerer ainterrupção da terapia.
Um outro problema potencial com os inibidores da COMT dizrespeito à sua meia vida relativamente curta (tolcapone, 2 horas[Dingemanse,J., et al., Clin. Pharmacol. Ther., 57: 508 a 517, 1997]; entacapone, 0,3 hora[Keranen, T., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol; 46: 151 a 157, 1994]). Par seevitar este problema recomenda-se que tanto o tolcapone quanto oentacapone sejam administrados tão freqüentemente quanto 3 vezes ao dia;porque a meia vida do entacapone é consideravelmente mais curta do que ado tolcapone, a dose recomendada para o entacapone é duas vezes a dotolcapone.
Como anteriormente mencionado, o grupo da 3,4-diidróxi-5-nitrofenila foi identificado como um farmacoforo ativo e foi simultaneamentedescoberto que a presença de um grupo carbonila (por exemplo, notolcapone) ou de um grupo enona (por exemplo, no entacapone) conjugadoao farmacoforo da molécula, no geral intensifica a inibição da transferênciacatalisada pela COMT do grupo metila da coenzima S-adenosil-L-metioninapara um substrato contendo um grupo funcional catecol. Entre muitoscompostos testados que levam um grupo 3,4-diidróxi-5-nitrobenzoíla, asbenzofenonas correspondentes foram reconhecidas como os inibidores maispotentes da CONT com ED50 < 1 mg/kg (rato, p.o.) (Borgulya, J., et al.,Helvetica Chimica Aeta 72, 952 a 968, 1989).
A formação de homólogos de compostos biologicamenteativos conhecidos como medicamentos potencialmente melhorados é umprincípio bem conhecido e é usado principalmente para a otimização daatividade de medicamentos estruturalmente não específicos ou para se obtermudanças na ação biológica predominante em medicamentos estruturalmenteespecíficos (Korolkovas A., Essentials of Medicinal Chemistry, p. 76, 1988por J. Wiley & Sons, Inc.). Por outro lado, a homologação não é geralmenteusada nem é esperado influenciar de modo previsto a meia vida de umcomposto.
A Requerente provou surpreendentemente que o homólogosuperior seguinte da 3,4-diidróxi-5-nitrobenzofenona, isto é, o composto comum grupo metileno a mais entre o grupo benzoíla substituído e o grupo fenilaé dotado com inibição seletiva da COMT de longa duração e que este efeito éúnico em uma série dos homólogos superiores.
A invenção diz respeito a 2-fenil-l-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1-etanonas da fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R1 e R2 sao hidrogenio ou grupos hidrolisaveis sob condicoesfisiológicas, os mesmos ou diferentes e significantemente alcanoíla ou aroílainferiores opcionalmente substituídas, alquila ou arilsulfonila inferioresopcionalmente substituídos ou alquilcarbamoíla inferior opcionalmentesubstituída ou quando juntos significantemente um grupo alquilideno oucicloalquilideno inferiores; R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e sãosignificantemente hidrogênio, resíduo de hidrocarboneto inferior saturado ouparcialmente insaturado, opcionalmente substituído, hidroxila, grupo alcóxiou arilóxi inferiores, opcionalmente substituídos, arila opcionalmentesubstituída, grupo alcanoíla ou aroíla opcionalmente substituídos, grupoalcanoilamino inferior, grupo dialcanoilamino inferior, carboxila, grupoalquilóxicarbonila ou arilóxicarbonila inferior opcionalmente substituídos,carbamoíla opcionalmente substituída, halogênio, nitro, amino, alquilaminoinferior ou dialquilamino inferior ou grupo ciano ou quando juntos sãosignificantemente anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ouheteroaromáticos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; para o uso doscompostos para a prevenção ou tratamento de certos estados patológicos emseres humanos e para a preparação de composições farmacêuticos que oscontenham.
O termo "inferior" denota resíduos com um máximo de 8,preferencialmente um máximo de 4 átomos de carbono. O termo "alquila"quando sozinho ou em combinação com termos tais como "alcanoíla,alcóxicarbonila, alquilideno, cicloalquilideno, alcóxicarbonilóxi,alquilamino" denota resíduos de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada. O termo halogênio denota flúor, cloro, bromo e iodo. O termo"arila" denota um grupo carbocíclico aromático, preferivelmente gruposmono ou bicíclicos.
Para a preparação de composições farmacêuticas doscompostos da fórmula I, veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis sãomisturados com os compostos ativos. Os veículos farmaceuticamenteaceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólidaincluem pós, tabletes, grânulos dispersíveis e cápsulas. Um veículo sólidopode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes,agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão,aglutinantes ou agentes desintegrantes de tablete; podem ser também ummaterial de encapsulação.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está na forma dedosagem única, por exemplo, preparações embaladas, a embalagem contendoquantidades diferentes de preparação tais como tabletes, cápsulas e pósembalados em frascos ou ampolas.
A dosagem pode ser variada dependendo das exigências dopaciente, da severidade da doença e do composto particular que é utilizado.Para conveniência, a dosagem total diária pode ser dividida e administradaem porções ao longo do dia. A determinação da dosagem apropriada parauma situação particular está dentro da habilidade daqueles na técnica médica.
Referência é agora feita aos desenhos anexos em que:
A Figura 1 é um gráfico que mostra a atividade cerebral daCOMT em tempos diferentes após a administração oral do composto B(quadrados cheios), do entacapone (círculos vazios) ou do tolcapone(quadrados vazios).
A Figura 2 é um gráfico que mostra a atividade da COMT nofígado em tempos diferentes após a administração oral do composto B(quadrados cheios), do entacapone (círculos vazios) ou do tolcapone(quadrados vazios).
A Figura 3 é um gráfico que mostra a inibição dependente daconcentração da atividade cerebral da COMT uma hora após a administraçãooral do composto B (quadrados cheios), do entacapone (círculos vazios) oudo tolcapone (quadrados vazios).
A Figura 4 é um gráfico que mostra a inibição dependente daconcentração da atividade da COMT no fígado uma hora após aadministração oral do composto B (quadrados cheios), do entacapone(círculos vazios) ou do tolcapone (quadrados vazios).
A Figura 5 é um gráfico que mostra a atividade horizontalinduzida pela anfetamina, dependente da concentração, após a administraçãode veículo (colunas vazias), tolcapone (colunas cheias), entacapone (colunassombreada) e do composto B (colunas tracejadas na horizontal).
Nas Figuras 1 e 2 cada ponto representa a média de quatro aoito experimentos por grupo e as linhas verticais o respectivo SEM.
Nas Figuras 3 e 4 cada ponto representa a média de oitoexperimentos por grupo e as linhas verticais o respectivo SEM.
Nas Figuras 5 e 6 cada coluna representa a média de oitoexperimentos por grupo e as linhas verticais o respectivo SEM.
MATERIAIS E MÉTODOS
TESTE DA A TIVIDADE DE COMT
Os fígados e os cérebros de ratos Wistar machos de 60 dias deidade pesando de 240 a 260 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona,Espanha), mantidos em dois por gaiola sob condições ambientais controladas(ciclo luz/escuro de 12 horas e temperatura ambiente de 24°C) foram usadasem todos os experimentos. Após a decapitação, os órgãos foramimediatamente removidos e homogeneizados em 5 mM de tampão de fosfatode pH 7,8. A atividade da COMT foi avaliada pela capacidade para metilar aadrenalina em metanefrina. As alíquotas de 0,5 ml de homogenados de fígadoe de cérebro integral foram pré incubados por 20 minutos com 0,4 ml detampão de fosfato (5 mM); após o que, a mistura de reação foi incubada por15 minutos com concentrações aumentadas de epinefrina (0,1 a 2000 μΜ; 0,1ml) na presença de uma concentração saturada de S-adenosil-L-metionina, odoador de metila (cérebro, sem μΜ; fígado 500 μΜ); o meio de incubaçãoconteve também pargilina (100 μΜ), MgCl2 (100 μπι) e EGTA (1 mM). Apré incubação e a incubação foram realizadas a 37°C sob condições deproteção da luz com agitação contínua e sem oxigenação.
Em experimentos conduzidos com o propósito de estudar oefeito de inibição dos inibidores da COMT na atividade da enzima, a misturade reação foi pré incubada por 20 minutos com concentrações crescentes doscompostos de teste (0,5 a 1.000 nM); a incubação foi realizada na presença deuma concentração de adrenalina cinco vezes o valor Km correspondentecomo determinado nos experimentos de saturação.
Nos experimentos planejados para avaliar a biodisponibilidadeoral, a meia vida e o acesso ao cérebro, os compostos de teste foramadministrados pelo tubo gástrico aos ratos jejuados durante a noite. Emseguida, em intervalos definidos, os animais foram mortos por decaptação eos fígados e cérebros removidos e usados para determinar a atividade daCOMT como descrito acima.
No final do período de incubação (cérebro, 15 minutos;fígado, 5 minutos) os tubos foram transferidos para gelo e a reação foiinterrompida pela adição de 200 μΐ de ácido perclórico 2 M. As amostrasforam depois centrifugadas (200 x g, 4 minutos, 4°C) e alíquotas de 500 μΐ dosobrenadante, filtradas em tubos de filtro Spin-X de tamanho de poro de 0,22μπι (Costar) foram usadas para o ensaio de metanofrina.
O ensaio de metanofrina foi realizado por meio decromatografia líquida de alta pressão com detecção eletroquímica. Os limitesinferiores para detecção de metanofrina variou de 350 a 500 fmol (0,5 a 1,0pmol/mg de proteína/hora).
Os valores Km e Vmax para a atividade da COMT foramcalculados a partir da análise de regressão não linear usando-se o pacote desoftware estatístico GraphPad Prism (Motulsky, H. G., et al., GraphPadPrisms, GraphPad Prism Software Inc., San Diego, 1994). Para o calculo dosvalores IC50, os parâmetros da equação para a inibição de um local foramajustados para os dados experimentais. As médias geométricas são dadas comlimites de confiabilidade de 95% e as médias aritméticas são dadas porS.E.M. A análises estatística foi realizada pela análise de uma só direção davariância (ANOVA) usando-se o teste de comparação múltipla de Newman-Keuls para comparar valores.O teor de proteína nos homogeneizados foi determinado peloprocesso de Bradford (Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72: 248 a 254, 1976)com albumina de soro humano como padrão. O teor de proteína foi similarem todas as amostras (aproximadamente 5 mg/500 μΐ de homogeneizado).
TESTE COMPORTAMENTAL
O projeto experimental usado no presente estudo foi dirigidopara a determinação da potenciação da hiperatividade induzida pelaanfetamina dos sistemas dopaminérgicos de cérebro pelos inibidores daCOMT. Para este propósito 128 ratos foram divididos em 16 grupos e foramdados o veículo ou um dos três inibidores da COMT testados 6 horas antes daavaliação comportamental. Em todos os grupos de rato, o testecomportamental iniciou 15 minutos depois da injeção s.c. do veículo ou dasdoses crescentes de anfetamina (0,5, 2,0 ou 4,0 mg/kg).
No dia do teste, 7 horas antes do início do experimento, osanimais foram transferidos para um ambiente vagamente iluminado e a provade som, separado do ambiente da colônia de animais onde as gaiolas de testeforam mantidas; a temperatura e a umidade foram as mesmas como noambiente da colônia. A atividade locomotora espontânea foi medida usando-se um monitor de atividade de roedores da San Diego Instruments (modeloFlex Field, San Diego Instruments, San Diego, CA) com 48 sensoresinfravermelhos de movimento. A estrutura inferior foi de 50,5 χ 50,5 cm, com32 fotocélulas (separadas por 2,5 cm) localizada longitudinalmente a 5 cmacima do chão. A estrutura superior foi de 50,5 χ 50,5 cm, com 16 fotocélulas(separadas por 2,5 cm) localizadas longitudinalmente a 15 cm do chão. Ocampo de teste foi uma câmara de acrílico com dimensões internas de 40 χ 40χ 37 cm. O registro em dez minutos de atividade iniciou imediatamente apósa colocação do indivíduo de teste no centro da câmara. A atividade foimedida automaticamente com um computador pessoal usando-se o softwareFlex Field (San Diego Instruments) que fornece intervalos definidos pelousuário das interrupções totais. Três parâmetros de locomoção espontâneanormal foram registrados: a atividade horizontal, a atividade vertical e otempo de centro. O comportamento estereotípico (farejamento intenso,movimentos repetitivos da cabeça e dos membros e lambidas e mordidas,como definido por Feldman, R.S., Meyer, J. S., Quenzer, L. F., Principies ofNeuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, Inc. Publishers, Sunderland,MA) foram quantificados por um observador independente após serregistrado em fita por meio de um sistema de gravação em vídeo (VP200,HVS Image, Ltd) colocado 70 cm acima do campo de teste. Os animais foramhabituados ao ambiente do campo de teste durante uma hora antes do testecomportamental.
RESULTADOS
ESTUDOS DAINIBIÇÃO DA COMTIN VITRO
A incubação dos homogeneizados do fígado de do cérebrointegral na presença de concentrações crescentes de adrenalina resultou emuma formação dependente da concentração de metanofrina, resultando nosvalores Km (em μΜ) e Vmax (em nmol mg proteína"1 h"1) de 0,7 (0,5, 0,9;intervalos de confiança de 95%) e 1,31 ± 0,02 para o cérebro e de 238,5(128,5; 348,5) e 61,6 ± 3,8 para o fígado, respectivamente. A partir destesparâmetros cinéticos, uma concentração de saturação de adrenalina foiescolhida para o uso nos estudos de inibição (fígado, adrenalina = 1000 μΜ;cérebro, adrenalina =100 μΜ). Os compostos das fórmulas de A até E,
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mais entacapone e tolcapone (os compostos de referência) produziram umadiminuição dependente da concentração na O-metilação da adrenalina comvalores IC50 na faixa de nM inferior para o cérebro e na faixa μΜ para ofígado (ver Tabela 1)
TABELA 1
VALORES IC50 (EM nM) PARA A ENIBIÇÃO DA COMT DO CÉREBROE DO FÍGADO DE RATO.
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Os compostos das fórmulas de A até E foram observadosserem inibidores potentes da COMT tanto do cérebro quanto do fígado, oefeito inibidor máximo sendo alcançado dentro de 30 minutos após a suaadministração oral (Tabela 2). O Composto A apresentou um perfil inibidorsimilar na COMT do cérebro e do fígado, ao passo que o Composto E foimuito mais potente na COMT do fígado do que na COMT do cérebro.Similarmente, o composto B foi também muito mais potente como uminibidor da COMT periférica do que no cérebro, os compostos com cadeiascarbônicas mais longas foram menos potente na inibição da COMT docérebro em comparação com seus efeitos na COMT do fígado. Esta diferençapode ter a haver com as dificuldades no acesso ao cérebro. Os compostoscom cadeias carbônicas curtas (A, B e C) não foram igualmente potentes nainibição das COMT periférica e central, porém esta diferença não foi tãosurpreendente como as observadas com os compostos com cadeias carbônicaslongas. Quando se olha para a duração do efeito inibidor com respeito àCOMT do fígado, torna-se evidente que o composto B (cadeia de doiscarbonos) foi um composto de ação particularmente longa. Notavelmente, ainibição da COMT do fígado por este composto nas 9 horas após aadministração oral quase alcançou 70% de inibição, ao passo que oscompostos com cadeias carbônicas mais curtas e mais longas não foramdotadas de tal efeito de ação prolongada. O tolcapone nas 6 horas e 9 horasapós a administração produziu inibição marcante na COMT do cérebro e dofígado. Como mostrado nas Figuras 1 e 2, nove horas após a administração, ocomposto Beo tolcapone foram igualmente potentes na inibição da COMTdo fígado, ao passo que o entacapone foi quase destituído de propriedadesinibidoras da COMT. Por outro lado, o composto Beo entacapone forammuito menos potentes do que o tolcapone na inibição da COMT do cérebro.
TABELA 2. Porcentagem de inibição da atividade da COMT peloscompostos de A até E, entacapone (Enta) e tolcapone (TOLC) emhomogeneizados de cérebro e fígado de rato, determinada em 0,5, 1, 3, 6 e 9horas após a sua administração pelo tubo gástrico. Os resultados são asmédias ± S.E.M. de 4 experimentos por grupo.
Cérebro % de Inibição
Curso de Tempo
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Os compostos de F até J (observados abaixo também foramtestados nas 6 horas e 9 horas após a administração e observou-se produziremum perfil inibidor similar àquele descrito para o composto B (Tabela 3).
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A potência do composto B, do tolcapone e do entacapone nainibição da COMT do cérebro e do fígado foi avaliada nos experimentos emque foram dadas aos ratos doses crescentes dos compostos sob teste (de 0,3até 30 mg/kg). Nestes experimentos, os ratos foram mortos 1 hora após aadministração dos compostos (na tmax) e a atividade da COMT determinadacomo descrito acima, os resultados obtidos são mostrados nas Figuras 3 e 4 eindicam que o composto Beo tolcapone foram igualmente potentes nainibição da COMT do fígado com ED50's de 0,7 ± 1,1 e 0,5 ±0,1 mg/kg,respectivamente; o entacapone foi levemente menos potente com um valorED5O de 1,9 ± 0,2 mg/kg. Entretanto, o composto B foi menos potente do queo tolcapone na inibição da COMT do cérebro com ED5o's de 5,3 ± 1,1 e 1,6 ±0,1 mg/kg, respectivamente. Na dose mais alta testada (30 mg/kg), oentacapone falhou em alcançar o nível de inibição de 50%.
TABELA 3. Porcentagem de inibição da atividade da COMT peloscompostos de F até J em homogeneizados de cérebro e fígado de rato,determinada em 6 e 9 horas após a sua administração pelo tubo gástrico. Osresultados são as médias ± S.E.M. de 4 experimentos por grupo.
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TESTE COMPORTAMENTAL
A anfetamina é um psicoestimulante potente que dependendoda dose administrada produz comportamento locomotor e várias atividadesestereotípicas aumentados. Uma única dose baixa de anfetamina administradaem ratos leva a um padrão característico de resposta que consiste de atividadelocomotora aumentada, empinamento, farejamento brando e balanço decabeça. Aumentando-se gradualmente a dose de anfetamina resulta em umadiminuição na locomoção e no empinamento que são substituídos porestereotipias focalizadas (comportamentos repetitivos, aparentemente semobjetivo, realizado de uma maneira relativamente invariável) confinados auma pequena área do piso da gaiola (Feldman, R. S., Meyer J. S., Quenzer, L.F., Principies of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, Inc.Publishers, Sunderland, MA). O sistema dopaminérgico cerebral foitradicionalmente crucial para a capacidade da anfetamina em estimular aatividade locomotora e os comportamentos estereotípicos. Com respeito aossubstratos da ação da anfetamina, existe evidência de que o estímulo daatividade dopaminérgica no núcleo acumbente é responsável quanto aatividade locomotora induzida pela anfetamina, ao passo que o estímulo daatividade dopaminérgica no caroço de drupa caudado está ligada comestereotipias focalizadas produzidas pelas doses altas de anfetamina.
Como prognosticado, doses baixas de anfetamina (0,5 e 2,0mg/kg, s.c.) foram observadas produzir aumentos dependentes da dose naatividade horizontal e no empinamento, sem nenhuma evidência decomportamento esterotipado (Figuras 5 e 6).
Ao contrário, uma dose alta de anfetamina (4,0 mg/kg, s.c.) foiobservada não produzir nenhum aumento adicional na atividade locomotora,porém resultou no aparecimento de estereotipias que durou 250 segundosdurante os 600 segundos de período de observação. O tolcapone (30 mg/kg,p.o.) administrado 6 horas antes da inoculação da anfetamina foi observadoaumentar significantemente a atividade locomotora em ratos tratados com 0,5e 2,0 mg/kg de anfetamina. Ao contrário, em ratos administrados com 4,0mg/kg de anfetamina, o tolcapone produziu uma diminuição marcante naatividade locomotora e aumentou duas vezes a duração do comportamentoestereotipado. Os ratos tratados com entacapone (30 mg/kg, p.o.) ou ocomposto B seis horas antes da inoculação da anfetamina apresentaram osmesmos padrões de atividade locomotora e de comportamento estereotipadocomo os seus controles correspondentes.
CONCLUSÃO
Os compostos da Fórmula I são inibidores muito potentes dacatecol-O-metiltransferase (COMT) e têm propriedades farmacêuticaspotencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios do sistemanervoso central e periférico onde a inibição da O-metilação dascatecolaminas pode ser de benefício terapêutico, tal como a doença deParkinson e distúrbios parquinsonianos, distúrbios gastrointestinais, estadosde formação de edema e hipertensão. A possibilidade para o uso de uminibidor da COMT de ação duradoura com acesso limitado ao cérebro, talcomo o composto B abre novas perspectivas nas ditas terapias, melhorando-se seletivamente e prolongando-se a inibição da COMT. E particularmenteimportante quando pensa-se em tratar pacientes afligidos pela doença deParkinson e tomando L-DOPA acrescida de urii inibidor da AADC periférica.
Devido à possibilidade que os inibidores da COMT que têm fácil acesso aocérebro possam causar estímulo dopaminérgico excessivo, isto é pela induçãoda discinesia e da confusão mental em pacientes tratados com a L-DOPA, ouso de uma substância tal como o composto B é pretendido ser destituído detais efeitos possuindo ainda os benefícios de uma substância de açãoduradoura.
A invenção aqui divulgada é exemplificada pelos seguintesexemplos de preparação, que não devem ser interpretados como limitantes doescopo da divulgação. Caminhos alternativos e estruturas análogas podemestar evidentes àqueles habilitados na técnica.
Exemplo 1 l-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-fenil-l-etanona
Uma solução de 20 g (82,64 mmoles) de O-benzilvanilina em200 ml de tetraidrofurano seco foi adicionada lentamente a uma soluçãoagitada de cloreto de benzil magnésio (103,30 mmoles) em 150 ml de éterdietílico a IO0C durante 20 minutos e a mistura de reação foi depois fervidapor 10 minutos, esfriada, extinta com uma mistura de gelo e ácidohidroclórico diluído e evaporada em pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em diclorometano, a solução lavada com salmoura, secada comsulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida deixandoum resíduo cristalino que foi recristalizado a partir de éter dietílico e éter depetróleo. O l-(4-benzilóxi-3-metóxifenil)-2-fenil-l-etanol foi obtido comocristais brancos, p.f. 97 a 98°C.
Uma solução de 10 g (30 mmoles) do álcool secundário acimaem 90 ml de diclorometano e 30 ml de éter dietílico foi esfriada a O0C e 7,5 gde Celite® foram adicionados de uma vez com agitação, seguido por 9 g (90mmoles) de trióxido de crômio. A mistura de reação foi agitada durante anoite na temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi evaporado em pressãoreduzida. O resíduo cristalino foi recristalizado a partir de uma mistura dediclorometano e éter dietílico, produzindo a l-(4-benzilóxi-3metóxifenil)-2-fenil-l-etanona como cristais brancos, p.f. 134 a 135°C.
Uma solução de 5,9 g, (17,8 mmoles) da cetona acima em umamistura de diclorometano (60 ml) e ácido hidrobrômico a 30% em ácidoacético (27 ml) foi agitada por 1,5 horas na temperatura ambiente e depois odiclorometano foi evaporado em pressão reduzida e a mistura de reação foivertida sobre 200 ml de uma mistura de gelo e água. O precipitado formadofoi separado por fíltração e secado sob vácuo para fornecer a l-(4-hidróxi3-metóxifenil)-2-fenil-l-etanona como cristais bege, p.f. 107 a 108°C.
A uma solução de 3,87 g (16 mmoles) do intermediário acimaem 40 ml de ácido acético foi adicionado 1,4 ml (17,6 mmoles) de ácidonítrico 12,6 M sob esfriamento a 10°C e a mistura de reação foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente e depois vertida sobre uma mistura degelo e água. O precipitado formado foi separado por fíltração, lavado comágua e secado dando a l-(4-hidróxi-3-metóxi-5-nitrofenil)-2-fenil-l-etanonacomo um pó amarelo, p.f. 129 a 130°C.
O nitroderivado acima (3,769, 13 mmoles) foi fervido comuma mistura de ácido hidrobrômico azeotrópico (37 ml) e HBr a 30% emácido acético (18 ml) por 16 horas e a mistura de reação esfriada foi vertidasobre uma mistura de gelo e água. O precipitado formado foi separado porfiltração, lavado cuidadosamente com água e recristalizado a partir de ácidoacético para dar o produto desejado como cristais amarelo, p.f. 181a 182°C.Exemplos de 2 a 12
Pela aplicação da técnica descrita acima e dos procedimentosrelacionados conhecidos por aqueles habilitados na técnica e usando-sereagentes metalorgânicos apropriados os seguintes compostos forampreparados:
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-hidróxifenil)-1 -etanona
1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-metilfenil)-l-etanona
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(3 -metilfenil)-1 -etanona
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-metilfenil)-1 -etanona
1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-butilfenil)-l-etanona
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(3,4-dimetilfenil)-1 -etanona
1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(3,4-dimetóxifenil)-l-etanona
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-butilóxifenil)-1 -etanona
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-( 1 -metil-5-indolil)-1 -etanona
1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(3,4-metilenodióxifenil)-l-etanona
1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)-l-etanona
Exemplo 13 1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-metilfenil)-l-etanona
A uma mistura de guaiacol (1,24 g, 10 mmoles), ácido o-tolilacético (1,50 g, 10 mmoles) e ZnC^ (5 g, 36,7 mmoles) foi adicionadoPOCI3 (15 ml, 161 mmoles) e a suspensão resultante foi agitada e aquecida a80°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada e vertida sobre gelo eágua e a suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 horae depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Os voláteis foramevaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em éter dietílico.A solução foi extraída duas vezes com 50 ml de solução aquosa 2 N de NaOHe as camadas aquosas combinadas foram reunidas e acidificadas com ácidohidroclórico até o pH = 2. A emulsão formada foi extraída por acetato de etilae a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e o solvente foievaporado sob pressão diminuída. O resíduo foi submetido à cromatografiaem uma coluna de gel de sílica com uma mistura de éter de petróleo e acetatode etila para dar a l-(4-hidróxi-3-metóxifenil)-2-(2-metilfenil)-l-etanonacomo cristais branco amarelado, p.f. 79 a 810C.
A uma solução de 4,01 g (16 mmoles) do intermediário acimaem 40 ml de ácido acético, foi adicionado 1,4 ml (17,6 mmoles) de ácidonítrico 12,6 M sob esfriamento a 10°C e a mistura de reação foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente e depois vertida em uma mistura de geloe água. O precipitado formado foi separado por filtração, lavado com água esecado dando a l-(4-hidróxi-3-metóxi-5-nitrofenil)-2-(2-metilfenil)-l-etanona como um pó amarelo p.f. 150 a 1510C.
O nitroderivado acima (3,91 g, 13 mmoles) foi fervido comuma mistura de ácido hidrobrômico azeotrópico (37 ml) e HBr a 30% emácido acético (18 ml) por 16 horas e a mistura de reação esfriada foi vertidasobre uma mistura de gelo e água. O precipitado formado foi separado porfiltração, lavado cuidadosamente com água e recristalizado a partir de ácidoacético para dar o produto desejado como cristais amarelos, p.f. 128 a 129°C.
Exemplos de 14 a 21
Pela aplicação da técnica descrita acima e dos procedimentosrelacionados conhecidos por aqueles habilitados na técnica e usando-seácidos fenilacéticos apropriadamente substituídos os seguintes compostosforam preparados:
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-carbóxifenil)-1 -etanona1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-nitrofenil)-1 -etanona1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-bifenil)-1 -etanona1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(3 -cianofenil)-1 -etanona1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-( 1 -naftil)-1 -etanona1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-naftil)-l-etanona
1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-clorofenil)-1 -etanona
1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-clorofenil)-l-etanona
Exemplo 22 1 -(3,4-diacetóxi-5-nitrofenil)-2-fenil-1 -etanona
Uma suspensão de 9,20 g (33,6 mmoles) de l-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-fenil-1 -etanona em 90 ml de diclorometano foi tratada com 7,85g (100 mmoles) de cloreto de acetila, 7,51 g (95 mmoles) de piridina e umaquantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Depois de 1 hora de agitaçãona temperatura ambiente a solução formada foi lavada sucessivamente comácido hidroclórico 0,2 N esfriado por gelo, solução aquosa a 1% debicarbonato de sódio e salmoura. A solução secada (Na2SO4) foi evaporadasob pressão reduzida e o resíduo recristalizado a partir de uma mistura de éterdietílico e éter de petróleo dando o produto desejado como cristais amarelos,p.f. 94 a 95°C.
Exemplos de 23 a 27
Pela aplicação da técnica descrita acima e dos procedimentosrelacionados conhecidos por aqueles habilitados na técnica e usando-se 1-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-fenil-l-etanonas e halogenetos ou anidretos deácidos apropriadamente substituídos, os seguintes compostos forampreparados:
l-(3,4-dimetóximetilóxi-5-nitrofenil)-2-fenil-l-etanona
l-(3,4-dibutirilóxi-5-nitrofenil)-2-fenil-l-etanona
1 -(3,4-di-(4-tolilsulfonilóxi)-5-nitrofenil)-2-fenil-1 -etanona
1 -(3,4-dibutirilóxicarbonilóxi-5-nitrofenil)-2-fenil-1 -etanona
1 -(3,4-diacetóxi-5-nitrofenil)-2-(4-acetóxifenil)-1 -etanona

Claims (4)

1. Composto 2-fenil-l-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-l-etanona,caracterizado pelo fato de que compreende l-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-feniletanona; 1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-( 1 -naftil)etanona; 2-bifenil-4-il--1 -(3,4-diidróxi-5 -nitrofenil)etanona; 1 -(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-naftil)etanona; l-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-metilfenil)etanona ou 2-(4-clorofenil)-l-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)etanona, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1 em combinação com um veículofarmaceuticamente aceitável.
3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma medicação para tratar umpaciente afligido por doença de Parkinson e distúrbios parquinsonianos,hipertensão, depressão e ansiedade.
4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma medicação para tratar adoença de Parkinson e distúrbios parquinsonianos, distúrbiosgastrointestinais, como medicamentos gastroprotetores, em que tal atividadefarmacológica é decorrente da inibição da COMT, estados edematososdecorrentes de hipertensão em que a inibição da COMT é terapeuticamentefavorável e hipertensão.
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