PL193998B1 - Podstawione 2-fenylo-1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-1-etanony, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Podstawione 2-fenylo-1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-1-etanony, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number
PL193998B1
PL193998B1 PL99342542A PL34254299A PL193998B1 PL 193998 B1 PL193998 B1 PL 193998B1 PL 99342542 A PL99342542 A PL 99342542A PL 34254299 A PL34254299 A PL 34254299A PL 193998 B1 PL193998 B1 PL 193998B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nitrophenyl
compound
comt
dihydroxy
ethanone
Prior art date
Application number
PL99342542A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342542A1 (en
Inventor
Jan Benes
Da Silva Patricio Manuel Vieira Araujo Soares
David Alexander Learmonth
Original Assignee
Portela & C A Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Portela & C A Sa filed Critical Portela & C A Sa
Publication of PL342542A1 publication Critical patent/PL342542A1/xx
Publication of PL193998B1 publication Critical patent/PL193998B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek wybrany z grupy obejmujacej 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-fenylo-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-metylofenylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4-chloro- fenylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(1-naftylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)- -2-(2-naftylo)-1-etanon lub 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4'-bifenylo)-1-etanon oraz jego dopuszczal- ne farmaceutycznie sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione 2-fenylo-1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-1-etanony, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.
Najskuteczniejsze leczenie objawowe choroby Parkinsona obejmuje podawanie L-b-3,4-dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA), bezpośredniego prekursora dopaminy. Podawana doustnie L-DOPA jest głównie metabolizowana na obwodzie przez dekarboksylazę L-aminokwasów aromatycznych (AADC) do dopaminy, co może powodować poważne objawy niepożądane jak wymioty, hipotensję ortostatyczną i arytmię serca. Stąd, L-DOPA podaje się zwykle w kombinacji z inhibitorami obwodowej AADC (benserazyd albo karbidopa). Podczas podawania wraz z tymi inhibitorami na obwodzie tworzy się bardzo niewiele dopaminy, ale jedynie niewielka ilość doustnej dawki L-DOPA osiąga mózg, ponieważ istotna ilość leku ulega metylacji do 3-O-metylo-L-DOPA (Mannisto i in., Progress Drug Research 39:291-350, 1992). Czas trwania poprawy klinicznej wywołanej L-DOPA jest krótki, z powodu krótkiego okresu półtrwania L-DOPA, w przeciwieństwie do długiego okresu półtrwania 3-O-metylo-L-DOPA. W ciągu kilku lat po rozpoczęciu leczenia L-DOPA przy 2-4 dawkach dziennie, poprawa kliniczna wywołana L-DOPA słabnie pod koniec każdego cyklu dawki, dając wzorzec zaburzeń motorycznych określanych jako akinezja końca dawki albo wearing-off. Opisano bliską zależność pomiędzy gromadzeniem się 3-O-metylo-L-DOPA i rozwojem zjawiska wearing-off (Tohgi i in., Neurosci. Lett. 132:19-22, 1992). Oczekuje się, że jest to spowodowane zahamowaniem transportu L-DOPA przez barierę krew-mózg przez O-metylowany metabolit (Rechesi in., Neurology 32:887-888, 1982) albo z powodu mniejszej dostępności L-DOPA w mózgu (Nutt i Fellman, Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984).
W ostatnich latach znacznemu przyspieszeniu uległo opracowywanie nowych inhibitorów transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) dzięki hipotezie, że zahamowanie tego enzymu może zapewnić istotną poprawę kliniczną u pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona, poddawanych leczeniu L-DOPA z dodatkiem inhibitora obwodowej AADC. Przesłanka zastosowania inhibitorów COMT opiera się na ich zdolności do zahamowania metylacji L-DOPA do 3-O-metylo-L-DOPA. Wykazano, że zahamowanie COMT spowalnia eliminację L-DOPA z osocza przez zwiększenie okresu półtrwania w osoczu (zwiększenie pola powierzchni pod krzywą [AUC], bez zmiany czasu, po którym L-DOPA osiąga maksymalne stężenie w osoczu). Stąd, zmiana farmakokinetyki może być lepsza niż zwiększanie dawek L-DOPA, co również zwiększa AUC, ale dodatkowo podwyższa stężenie szczytowe. Z kolei zwiększenie stężenia szczytowego związane jest z objawami niepożądanymi takimi jak dyskinezja, która występuje natychmiast po podaniu inhibitorów COMT, ale można ją zlikwidować przez zmniejszenie dawki L-DOPA albo zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami. Efekty zahamowania COMT różnią się efektem zastosowania formulacji L-DOPA o kontrolowanym uwalnianiu, które zwalniają absorpcję i zmniejszają dostępność biologiczną. Zmiany farmakokinetyki indukowane zahamowaniem COMT zmniejszają dzienną dawkę L-DOPA, przez umożliwienie zmniejszenia każdej dawki albo zwiększenie odstępów pomiędzy dawkami. Przy powtarzanych dawkach L-DOPA co 2-6 godzin przy zahamowaniu COMT, średnie stężenie L-DOPA w osoczu wzrasta, jak również rosną stężenia trwania proporcjonalnie silniej niż stężenia szczytowe, mimo zmniejszenia dawki L-DOPA. Jak należy przewidywać, dzięki zmniejszeniu eliminacji L-DOPA, czas trwania działania przeciwparkinsonowskiego pojedynczej dawki L-DOPA jest wydłużony dzięki zahamowaniu COMT (Nutt i in., Lancet 351:1221-1222, 1998).
Najsilniejsze i wybiórcze inhibitory COMT odkryte do tej pory są niezwykle aktywne i nie oddziałują z innymi enzymami, receptorami, kanałami jonowymi albo transporterami do najwyższych dawek. Wykazano, że niektóre z nich wykazują korzystny efekt zarówno w modelach doświadczalnych parkinsonizmu, jak również u pacjentów z chorobą Parkinsona. Podawano również inne terapeutyczne zastosowania inhibitorów COMT, takie jak leczenie depresji albo lęku, jako leki chroniące żołądek oraz jako środki natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe.
Najsilniejsze od tej pory opisane inhibitory COMT 3,4-dihydroksy-4'-metylo-5-nitrobenzofenon (tolcapone, patent australijski AU-B-69764/87) i (E)-2-cyjano-N,N-dietylo-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)akryloamid (entacapone, patent niemiecki DE 3740383 A 1) wykazują stałe hamowania w zakresie niskich stężeń nM. Tolocapone różni się od entacapone tym, że jest silniejszym inhibitorem COMT na obwodzie oraz przenikając do mózgu hamując również mózgową COMT. Nie ustalono, który z tych inhibitorów jest bardziej przydatny w leczeniu choroby Parkinsona. Związki przenikające przez barierę krew-mózg można uznać za skuteczniejsze ponieważ teoretycznie mogą zapewniać
PL 193 998 B1 dodatkowe korzyści zmniejszając metylację dopaminy do 3-metoksytyraminy i kwasu homowalininowego. W przeciwieństwie, zahamowanie ośrodkowe może być nieistotne, jeżeli bardziej istotnym działaniem jest ochrona L-DOPA przed rozkładem na obwodzie. To rozróżnienie może mieć praktyczne znaczenie, ponieważ zastosowanie inhibitorów COMT, które są wykluczone z mózgu pozwala uniknąć niepożądanych efektów tych czynników w OUN.
W tym względzie, interesujące jest podkreślenie braku działania przeciwparkinsonowskiego tolcapone przy podawaniu jako jedyny lek (Hauser i in., Mov. Disord. 1998, 13:643-647), zaś względnie częsta jest obserwacja zwiększonego dopaminergicznego pobudzenia ośrodkowego, głównie w postaci dyskinezji i dezorientacji, u pacjentów przyjmujących L-DOPA z dodatkiem tolcapone (Nutt, Lancet 351:1221-1222, 1998). Sugeruje to, że ośrodkowe działanie zahamowania COMT jest niewielkie przy podawaniu jako jedyny lek, ale przy podaniu z L-DOPA ryzyko zahamowania mózgowej COMT może być związane z pojawieniem się objawów związanych ze zwiększeniem pobudzenia dopaminergicznego, które może wymagać przerwania terapii.
Innym potencjalnym problemem związanym z inhibitorami COMT dotyczy ich względnie krótkiego okresu półtrwania (tolocapon 2 godz. (Dingemanse i in., Clin. Pharmacol. Ther., 57:508-517, 1995); entacapone 0,3 godz. (Keranen i in., Eur. J. Clin. Pharmacol., 46:151-157, 1994)). Wcelu przezwyciężenia tego problemu, zarówno tolcapone jak i entacapone są zalecane do podawania do 3 razy dziennie, z powodu okresu półtrwania entacapone istotnie krótszego w porównaniu z tolcapone, zalecana dawka entacapone jest dwukrotnie wyższa niż tolcapone.
Jak wspomniano uprzednio stwierdzono, że grupa 3,4-dihydroksy-5-nitrofenylowa jest aktywnym farmakoforem, stwierdzono równocześnie, że obecność grupy karbonylowej (np. w tolcapone) albo grupy enonowej (np. w entacapone) sprzęgniętej z farmakoforem cząsteczki zasadniczo zwiększa zahamowanie katalizowanego przez COMT przeniesienia grupy metylowej z koenzymu S-adenozylo-L-metioniny na substrat zawierający grupę katecholową. Wśród wielu badanych związków niosących grupę 3,4-dihydroksy-5-nitrofenylową, odpowiednie benzofenony uznano za najsilniejsze inhibitory COMT z ED50 < 1 mg/kg (szczur, p.o.) (Borgulya i in., Helvetica Chimica Acta 72:952-968, 1989).
Tworzenie homologów znanych związków biologicznie czynnych jako potencjalnie lepszych leków jest dobrze znaną zasadą i jest stosowane głównie w celu optymalizacji aktywności leków strukturalnie nie-swoistych albo w celu osiągnięcia zmian głównej aktywności biologicznej w lekach swoistych strukturalnie (Karolkovas, Essentials of Medicinal Chemistry, str. 76, 1988, wyd. Willey & Sons, Inc.). Z drugiej strony, homologacja nie jest zasadniczo stosowana ani nie oczekuje się jej wpływu na okres półtrwania związku.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że następny wyższy homolog 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzofenonu, to jest związek z jedną więcej grupą metylenową pomiędzy podstawioną grupą benzoilową i grupą fenylową, ma zdolność selektywnego hamowania COMT przez długi okres czasu i że ten efekt jest unikalny w serii wyższych homologów.
Związek, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jest wybrany z grupy obejmującej 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-fenylo-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-metylofenylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4-chlorofenylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(1-naftylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-naftylo)-1-etanon lub 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4'-bifenylo)-1-etanon oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do leczenia osobnika dotkniętego zaburzeniami centralnego lub obwodowego systemu nerwowego.
Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona i zaburzeń parkinsonowskich, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, stanów obrzękowych i nadciśnienia.
Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się również tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do podawania pacjentom cierpiącym z powodu choroby Parkinsona i biorącym L-b-3,4-dihydroksyfenyloalaninę wraz z benserazydem albo karbidopą.
Związek określony w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się również tym, że służy do stosowania jako lek.
PL 193 998 B1
Przy wytwarzaniu farmaceutycznych kompozycji związków o wzorze I, obojętne farmaceutycznie nośniki miesza się z czynnymi związkami. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być albo ciałami stałymi lub cieczami. Stałe formy preparatów to proszki, tabletki, granulki ulegające rozpraszaniu i kapsułki. Stały nośnik może to być jeden lub więcej substancji które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowe, środki roztwarzające, środki smarne, środki zawiesinowe, lepiszcza lub tabletkowe środki rozdrabniające. Nośnikiem może być także materiał kapsułkujący.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny jest w formie dawki jednostkowej, na przykład, w postaci zapakowanego preparatu, opakowania zawierającego odrębne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki lub proszki w fiolkach albo ampułkach.
Dawka może różnić się w zależności od wymagań pacjenta, ostrości choroby oraz szczególnego, stosowanego związku. Dla wygody, całkowitą dzienną dawkę można podzielić i podawać w porcjach w ciągu całego dnia. Określenie dokładnej dawki w poszczególnych sytuacjach zależy od lekarza.
Odniesienie dotyczy towarzyszących rysunków, w których:
Figura 1 stanowi wykres pokazujący aktywność COMT w mózgu w różnych okresach czasu po podaniu doustnym związku B (wypełnione kwadraty), entacapone (puste kółka) albo tolcapone (puste kwadraty).
Figura 2 stanowi wykres pokazujący aktywność wątrobowej COMT w różnych okresach czasu po podaniu doustnym związku B (wypełnione kwadraty), entacapone (puste kółka) albo tolcapone (puste kwadraty).
Figura 3 stanowi wykres pokazujący zahamowanie aktywności COMT w mózgu zależne od stężenia w godzinę po podaniu doustnym związku B (wypełnione kwadraty), entacapone (puste kółka) albo tolcapone (puste kwadraty).
Figura 4 stanowi wykres zahamowania aktywności wątrobowej COMT zależny od stężenia w godzinę po podaniu doustnym związku B (wypełnione kwadraty), entacapone (puste kółka) albo tolcapone (puste kwadraty).
Figura 5 stanowi wykres pokazujący aktywność horyzontalną wywołaną amfetaminą po podaniu doustnym nośnika (puste słupki), tolcapone (wypełnione słupki), entacapone (kreskowane słupki) i związku B (kratkowane słupki).
Figura 6 stanowi wykres pokazujący zależne od stężenia wywołane amfetaminą stereotypie, po doustnym podaniu nośnika (puste słupki), tolcapone (wypełnione słupki), entacapone (kreskowane słupki) i związku B (kratkowane słupki).
Na fig. 1i 2, każdy punkt oznacza średnią z czterech do ośmiu doświadczeń na grupę, zaś linie pionowe oznaczają SEM.
Na fig. 3 i 4 każdy z punktów stanowi średnią z ośmiu doświadczeń na grupę, zaś linie pionowe oznaczają SEM.
Na fig. 5i 6 każdy ze słupków stanowi średnią z ośmiu doświadczeń na grupę, zaś linie pionowe oznaczają SEM.
Materiały i Metody
Test aktywności COMT
We wszystkich doświadczeniach zastosowano wątroby i mózgi 60-dniowych samców szczurów szczepu Wistar ważących 240-260 g (Harlan-lnterfauna Iberica, Barcelona, Hiszpania) trzymanych po dwa w klatce w kontrolowanych warunkach otoczenia (12 godzin cykl światła/ciemności i temperatura otoczenia 24°C). Po dekapitacji, narządy natychmiast pobierano i homogenizowano w 5 mM buforze fosforanowym pH 7,8. Aktywność COMT badano przez zdolność do metylowania adrenaliny do metanerfiny. Porcje po 0,5 ml homogenatów wątroby i mózgu inkubowano przez 20 minut z 0,4 ml buforu fosforanowego (5 mM); a następnie mieszaninę reakcyjną inkubowano przez 15 minut z rosnącymi stężeniami epinefryny (0,1 do 2000 mM; 0,1 ml) w obecności nasycających stężeń S-adenozylo-L-metioniny, donora metylowego (mózg, 100 mM; wątroba, 500 mM); pożywka do inkubacji zawierała pargyline (100 mM), MgCl2 (100 mM) i EGTA (1 mM). Preinkubację i inkubację przeprowadzono w 37°C w warunkach pozbawionych światła z ciągłym wytrząsaniem i bez natlenienia.
W doświadczeniach przeprowadzonych w celu zbadania efektu hamującego inhibitorów COMT wobec aktywności enzymatycznej, mieszaninę reakcyjną preinkubowano przez 20 minut z rosnącymi stężeniami związków badanych (0,5 do 1000 nM); inkubację przeprowadzono w obecności stężenia adrenaliny wynoszącego 5-krotność odpowiednich wartości Km, co określono w doświadczeniach nad wysycaniem.
PL 193 998 B1
W doświadczeniach przeznaczonych do badania dostępności biologicznej po podaniu doustnym, okresu półtrwania i przenikania do mózgu, badane związki podawano przez zgłębnik dożołądkowy szczurom głodzonym przez noc. Następnie, w określonych odstępach czasu zwierzęta zabijano przez dekapitację i pobierano wątroby i mózgi i zastosowano do określania aktywności COMT, jak to opisano wyżej.
Na zakończenie okresu inkubacji (mózg 15 min.; wątroba 5 min.) probówki przeniesiono do lodu i przerwano reakcję przez dodanie 200 m l 2 M kwasu nadchlorowego. Próbki odwirowano (200x g, 4 minuty, 4°C) i porcje nadsączu po 500 ml przefiltrowano przez filtr 0,22 mm Spin-X (Costar) i zastosowano do testu na metanefrynę.
Test na metanefrynę przeprowadzono przy użyciu wysokociśnieniowej chromatografii ciekłofazowej z wykrywaniem elektrochemicznym. Dolna granica wykrywania metanefryny wynosiła od 350 do 500 fmoli (0,5 do 1,0 pmol/mg białka/godz.).
Wartości Km i Vmax dla aktywności COMT obliczono na podstawie analizy regresji nieliniowej stosując oprogramowanie statystyczne GraphPad Prism (Motulsky i in., GraphPad Prism Software Inc., San Diego, 1994). Do obliczenia wartości IC50 parametry równania dla jednego miejsca zahamowania dopasowano do danych doświadczalnych. Średnie geometryczne podano w 95% przedziale ufności, zaś średnie arytmetyczne podano z S.E.M. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu jedno-odnogowej analizy wariancji (ANOVA) stosując test wielokrotnego porównania Newman-Keuls w celu porównania wartości.
Zawartość białka w homogenatach określono metodą Bradforda (Bradford, Anal. Biochem., 72:248-254, 1976) stosując albuminę surowicy ludzkiej jako wzorzec. Zawartość białka była podobna we wszystkich próbkach (około 5 mg/500 ml homogenatu).
Badanie zachowania
Badanie zaprojektowane w niniejszym doświadczeniu miało na celu określenie nasilania wywołanej amfetaminą hiperaktywności układów dopaminergicznych mózgu przez inhibitory COMT. W tym celu, 128 szczurów podzielono na 16 grup i podano im nośnik albo jeden z trzech badanych inhibitorów COMT w 6 godzin przed badaniem zachowania. We wszystkich grupach szczurów badanie zachowania rozpoczęto 15 minut po podaniu s.c. nośnika albo rosnących dawek amfetaminy (0,5, 2,0 albo 4,0 mg/kg).
W dniu badania, 7 godzin przed rozpoczęciem badania, zwierzęta przeniesiono do oświetlonego i izolowanego przed dźwiękiem pomieszczenia, poza pomieszczeniem, gdzie trzymano zwierzęta. Spontaniczną aktywność lokomocyjną badano stosując monitor aktywności zwierząt San Diego Instruments 9Model Flex Field, San Diego Instruments, San Diego, CA) z 48 czujnikami na podczerwień. Dolna ramka miała wymiary 50,5 cm x 50,5 cm z 32 foto-diodami (co 2,5 cm) położonymi 5 cm powyżej podłogi, górna ramka miała wymiary 50,5 cm x 50,5 cm z 16 foto-diodami (co 2,5 cm) położonymi 15 cm nad podłogą. Pole badane stanowiła akrylowa komora o wymiarach wewnętrznych 40 x 40 x 37 cm. 10-minutowy okres rejestracji rozpoczynano przez umieszczenie osobnika w środku komory. Aktywność mierzono automatycznie, korzystając z komputera i oprogramowania Flex Field (San Diego Instruments), dającego użytkownikowi możliwość określenia odstępów przerwań. Rejestrowano trzy parametry spontanicznej aktywności lokomotorycznej: aktywność horyzontalną, aktywność wertykalną i czas przebywania w środku. Zachowania stereotypowe (intensywne węszenie, powtarzalne ruchy głową i kończynami oraz lizanie i gryzienie, jak określone przez Feldman i in., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, Inc. Publishers, Sunderland, MA) oceniano ilościowo przez niezależnego obserwatora po zarejestrowaniu na taśmie wideo (VP200, HVS Image, Ltd.) z wysokości 70 cm nad polem badanym. Zwierzęta przyzwyczajano do pola badanego przez godzinę przed badaniem zachowania.
Wyniki
Badania zahamowania COMT in vitro
Inkubacja homogenatów wątroby i mózgu w obecności rosnących stężeń adrenaliny powodowała zależne od stężenia tworzenie metanefryny, dając wartości Km (mM) i Vmax (w nmol/mg białka/godz.) równe, odpowiednio 0,7 (0,5, 0,9; przedział ufności 95%) i 1,31±0,02 dla mózgu i 238,5 (128,5; 348,5) i 61,6±3,8 dla wątroby. Z tych parametrów farmakokinetycznych, wybrano stężenie wysycające adrenaliny do zastosowania w badaniach zahamowania (wątroba, adrenalina = 1000 mM; mózg, adrenalina = 100 mM). Związki o ogólnym wzorze podanym niżej stanowią związki o wzorach A-E.
PL 193 998 B1
n Związek
0 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)fenylometanon (A)
1 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-fenylo-1-etanon (B)
2 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-3-fenylo-1-propanon (C)
3 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-4-fenylo-1-butanon (D)
4 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-5-fenylo-1-pentanon (E)
Związki te, z dodatkiem entacapone i tolcapone (związki odniesienia), dawały zależne od stężenia zmniejszenie O-metylacji adrenaliny z wartościami w dolnym zakresie nM dla mózgu i zakresie mM dla wątroby (patrz, tabela 1).
T ab el a 1. Wartości IC50 dla COMT szczurzego mózgu i wątroby
Związek Mózg Wątroba
A 7,1 (3,4, 14,8) 935 (511, 1710)
B 3,7 (1,7, 8,1) 696 (356, 1360)
C 3,1 (1,1, 8,9) 829 (498, 1379)
D 2,9 (1,4, 6,1) 1852 (758, 4522)
E 6,7 (3,5, 12,9) 1285 (673, 2454)
Entacapone 12,8 (4,0, 41,3) 2320 (741, 7263)
Tolcapone 2,2 (0,8, 6,4) 927 (551, 1561)
Stwierdzono, że związki o wzorze A-E są silnymi inhibitorami COMT mózgu i wątroby, z maksymalnym działaniem hamującym osiąganym w 30 minut po podaniu doustnym (tabela 2). Związek A wykazywał podobny profil hamowania COMT w mózgu i wątrobie, podczas gdy związek E był silniejszy wobec COMT wątroby w porównaniu z COMT mózgu. Podobnie, związek B był również silniejszy jako obwodowy inhibitor COMT w porównaniu z mózgiem. Związki z dłuższym łańcuchem węglowym były słabsze pod względem zahamowania mózgowej COMT w porównaniu z ich działaniem na COMT wątroby. Różnica ta może być spowodowana trudnością dostępu do mózgu. Związki z krótszym łańcuchem węglowym (A, B i C) były równie silnie hamujące wobec obwodowej, jak i ośrodkowej COMT, ale różnica ta nie była równie uderzająca jak obserwowana w przypadku związków o długich łańcuchach węglowych. Obserwując czas działania hamującego względem COMT wątroby stało się oczywiste, że związek B (2 łańcuch węglowy) był związkiem szczególnie długo działającym. Co warte odnotowania, zahamowanie wątrobowej COMT przez ten związek w 9 godzin po podaniu doustnym osiągało niemal 70% zahamowanie, podczas gdy związki o krótszym i dłuższym łańcuchu węglowym nie wykazywały takiego długotrwałego działania. Tolcapone w 6 i 9 godzin po podaniu dawał istotne zahamowanie COMT w mózgu i wątrobie. Jak widać na fig 1 i 2, 9 godzin po podaniu związek B i tolPL 193 998 B1 capone wykazywały równie silne działanie hamujące COMT w wątrobie, podczas gdy entacapone był niemal pozbawiony działania hamującego COMT. Z drugiej strony, związek B i entacapone były znacznie słabsze niż tolcapone pod względem hamowania COMT w mózgu.
Tabe l a2. Procentowe zahamowanie aktywności COMT przez związki A-E, entacapone (Enta) tolcapone (Tolc) w homogenatach szczurzego mózgu i wątroby, oznaczone w 0,5, 1, 3, 6 i 9 godzin po ich podaniu przez zgłębnik dożołądkowy. Wyniki podano jako średnią ±SEM z 4 doświadczeń na grupę
Mózg Czas % zahamowania
0.5 h 1 h 3h 6h 9h
A 96.3±0.4 96.8±0.3 97.0±0.3 85.8±7.5 34.9±6.0
B 83.6±1.3 80.9±2.7 65.0±3.9 31.5±3.2 21.9±2.7
C 89.9±0.7 86.2±0.5 59.8±5.8 33.4±7.0 0.4±5.3
D 85.1±1.7 69.3±5.1 33.5±4.4 26.7±4.0 12.2±5.8
E 87.4±1,3 74.2±4.2 25.0±3.1 -5.6±7.5 -6.7±5.0
Enta 71.7±7,0 44.8±7.0 30.1±6.4 19.9±7.1 22.8±3.4
Tolc 98.9±0.1 98.7±0.2 97.0±0.5 85.8±8.2 77.5±1.8
Wątroba Czas % zahamowania
0.5 h 1h 3h 6 h 9h
A 99.0±0.2 98.7±0.2 96.9±2.5 80.5±7.3 31.7±5.5
B 98.6±0.4 96.7±1.7 96.2±0.8 75.9±4.2 69.8±3.6
C 98.4±0.3 97.8±0.2 95.0±0.7 70.8±12.8 39.9±11.1
D 97.5±0.1 95.3±0.8 67.5+7.8 52.0±9.5 39.0±13.2
E 99.2±0.1 98.9±0.3 88.1±3.9 36.0±6.3 -4.0±8.0
Enta 98.2±0.3 96.2±1.1 85.9±2.2 73.6±5.4 24.7±7.9
Tolc 100.0±0.0 99.9±0.1 98.0±0.7 94.1±0.3 67.0±4.0
Związki F-J badano również w 6 godzin i 9 godzin po podaniu i stwierdzono, że dają profil zahamowania podobny do opisanego dla związku B (tabela 3).
Związki F-J stanowią, odpowiednio:
F: 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(1-naftylo)-1-etanon,
G: 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4'-bifenylo)-1-etanon,
H: 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-naftylo)-1-etanon,
I: 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-metylofenylo)-1-etanon,
J: 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4-chlorofenylo)-1-etanon. •
PL 193 998 B1
Siłę związku B, tolcapone i entacapone w hamowaniu mózgowej i wątrobowej COMT badano w doświadczeniach w których szczurom podawano rosnące dawki związku badanego (0,3 do 30 mg/kg). W tych doświadczeniach, szczury zabijano 1 godzinę po podaniu związku (w tmax) i aktywność COMT oznaczano jak opisano wyżej. Wyniki otrzymane pokazano na fig. 3 i 4, i zaznaczono, że związek B i tolcapone były równie silne pod względem hamowania wątrobowej COMT z ED50 równą odpowiednio 0,7±1,1 i 0,7±0,1 mg/kg; entacapone był nieco słabszy z wartością ED50 równą 1,9±0,2 mg/kg. Jednakże, związek B był słabszy niż tolcapone w hamowaniu mózgowej COMT z wartościami ED50 równymi odpowiednio 5,3±1,1 i 1,6±0,1 mg/kg. W najwyższych badanych dawkach (30 mg/kg) entacapone nie osiągnął poziomu 50% zahamowania.
T a b e l a 3. Procentowe zahamowanie aktywności COMT przez związki F-J w homogenatach szczurzego mózgu i wątroby, oznaczone 6 i 9 godzin po podaniu przez zgłębnik dożołądkowy. Wyniki podano jako średnią ±SEM z 4 doświadczeń na grupę.
Wątroba Mózg
6 godz. 9 godz. 6 godz. 9 godz.
F 70,2±3,3 37,7±4,2 10,5±5,1 0,4±7,1
G 77,8±4,5 51,2±3,7 28,2±5,1 27,1±5,0
H 82,8±2,2 45,8±10,3 17,1±4,0 6,8±2,7
I 74,0±4,6 46,3±10,6 33,0±2,0 24,6±6,8
J 68,6±4,2 57,1±8,1 12,1±3,2 25,8±2,1
PL 193 998 B1
Badanie zachowania
Amfetamina jest silnym psychostymulatorem, który zależnie od dawki powoduje wzrost aktywności lokomotorycznej i różne aktywności stereotypowe. Pojedyncza dawka amfetaminy podana szczurom powoduje charakterystyczny wzorzec zachowań obejmujący wzrost aktywności lokomotorycznej, stawanie na tylnych łapach, węszenie i podrzucanie głową. Stopniowy wzrost dawki amfetaminy powoduje zmniejszenie aktywności lokomotorycznej i stawania na tylnych łapach, i wzrost ukierunkowanych zachowań stereotypowych (powtarzane, bezcelowe zachowania podejmowane we względnie niezmienny sposób) na niewielkiej powierzchni podłogi klatki (Feldman i in., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, Inc. Publishers, Sunderland, MA). Mózgowy układ dopaminergiczny tradycyjnie jest uznawany za kluczowy dla zdolności amfetaminy do pobudzania aktywności lokomotorycznej i zachowań stereotypowych. W odniesieniu do substratów anatomicznych działania amfetaminy, istnieją dowody na to, że pobudzenie aktywności dopaminergicznej w nucleus accumbens jest odpowiedzialne za wywołaną amfetaminą aktywność lokomotoryczną, podczas gdy pobudzenie aktywności dopaminergicznej w jądrach ogoniastych i pokrywy jest połączone z ukierunkowanymi stereotypami wywołanymi wysokimi dawkami amfetaminy.
Jak przewidywano, niskie dawki amfetaminy (0,5 i 2,0 mg/kg, s.c.) dają zależny od dawki wzrost aktywności horyzontalnej i stawania na tylnych łapach, bez śladów zachowań stereotypowych (fig. 5 i 6). W przeciwieństwie, wysokie dawki amfetaminy (4,0 mg/kg) dawały dalszy wzrost aktywności lokomotorycznej, ale powodowały wystąpienie stereotypii trwających przez 250 sekund podczas 600 sekund obserwacji. Tolcapone (30 mg/kg, p.o.) podany 6 godzin przed ekspozycją na amfetaminę nie zwiększał aktywności lokomotorycznej u szczurów traktowanych 0,5 i 2,0 mg/kg amfetaminy. W przeciwieństwie, tolcapone powodował istotne zmniejszenie aktywności lokomotorycznej i dwukrotny wzrost czasu trwania zachowań stereotypowych. Szczury traktowane entacapone (30 mg/kg, p.o.) albo związkiem B 6 godzin przed podaniem amfetaminy wykazywały ten sam wzorzec aktywności lokomotorycznej i zachowań stereotypowych, co ich kontrole.
Wnioski
Związki o wzorze I są silnymi inhibitorami transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) i wykazują przydatne właściwości farmaceutyczne w leczeniu niektórych zaburzeń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, w których zahamowanie transferazy katecholo-O-metylowej może wykazywać korzyści terapeutyczne, takie jak choroba Parkinsona i zaburzenia parkinsonowskie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, tworzenie obrzęków i nadciśnienie. Możliwość zastosowania długo działających inhibitorów COMT o ograniczonym dostępie do mózgu, takich jak związek B, otwiera nowe możliwości terapii przez poprawienie wybiórczości i przedłużenie czasu trwania zahamowania COMT. Jest to szczególnie istotne przy leczeniu pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona, przyjmujących L-DOPA z dodatkiem inhibitora obwodowej AADC. Z powodu możliwości, że inhibitory COMT mające łatwy dostęp do mózgu mogą powodować nadmierne pobudzenie dopaminergiczne, konkretnie, wywołując dyskinezę i zaburzenia umysłowe u pacjentów leczonych L-DOPA, zastosowanie substancji takiej jak związek B powinno być pozbawione takich działań wykazując korzyści substancji długotrwale działającej.
Ujawniony tutaj wynalazek ilustrują poniżej podane przykłady preparatu, które nie mają na celu ograniczenie zakresu wynalazku. Alternatywne drogi i analogiczne struktury mogą być oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie wiedzy.
P r zyk ł a d 1.
1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-fenylo-1-etanon
Roztwór 20 g (82,64 mmola) O-benzylowaniliny w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano powoli do mieszanego roztworu chlorku benzylomagnezowego (103,30 mmoli) w 160 ml eteru dietylowego, w temperaturze 10°C w ciągu 20 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 10 minut, szybko ochłodzono dodając mieszaniny lodu i rozcieńczonego kwasu solnego i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując krystaliczną pozostałość, którą rekrystalizowano z eteru dietylowego i eteru naftowego. Otrzymano 1-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1-etanol w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 97 do 98°C.
Roztwór zawierający 10 g (30 mmoli) powyższego drugorzędowego alkoholu w 90 ml dichlorometanu i 30 ml eteru dietylowego ochłodzono do 0°C i dodano w jednej porcji 7,5 g Celite® stosując mieszanie, a następnie 9 g (90 mmoli) trójtlenku chromu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc
PL 193 998 B1 w temperaturze pokojowej, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczną pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i eteru dietylowego, otrzymując 1-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1-etanon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 134 do 135°C.
Roztwór 5,9 g (17,8 mmoli) powyższego ketonu w mieszaninie dichlorometanu (60 ml) i 30% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym (27 ml) mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej a następnie dichlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną wylano na 200 ml mieszaniny lodu z wodą. Otrzymany wytrącony produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1-etanon w postaci kryształów o beżowej barwie i o temperaturze topnienia 107-108°C.
Do roztworu 3,87 g (16 mmoli) powyższego półproduktu w 40 ml kwasu octowego dodano 1,4 ml (17,6 mmoli) 12,6 M kwasu azotowego stosując chłodzenie do temperatury 10°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min w temperaturze pokojowej i następnie wylano na mieszaninę lodu z wodą. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 1-(4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyl)-2-fenylo-1-etanon w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 129 do 130°C.
Powyższą nitropochodną (3,78 g, 13 mmoli) ogrzewano z mieszaniną azeotropową kwasu bromowodorowego (37 ml) i 30% HBr w kwasie octowym (18 ml) przez 16 godzin i oziębioną mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lodu z wodą. Wytrącony osad odsączono, przemyto dokładnie wodą i rekrystalizowano z kwasu octowego otrzymując pożądany produkt w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 181 do 182°C.
Przykład 2.
1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-metylofenylo)-1-etanon
Do mieszaniny guajakolu (1,24 g, 10 mmoli) kwasu o-tolilooctowego (1,50 g, 10 mmoli), i ZnCl2 (5g, 36,7 mmoli) dodano POCl3 (15 ml, 161 mmoli) i otrzymaną zawiesinę mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wylano na lód z wodą i otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę a następnie ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto solanką i wysuszono siarczanem sodowym. Lotne substancje odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym. Roztwór ekstrahowano dwukrotnie 50 ml 2N wodnym roztworem NaOH i połączone warstwy wodne połączono i zakwaszono kwasem solnym do pH=2. Utworzoną emulsję ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę eteru naftowego i octanu etylowego i otrzymano 1-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-(2-metylofenylo)-1-etanon w postaci szarobiałych kryształów o temperaturze topnienia 79 do 81°C.
Do roztworu 4,01 g (16 mmoli) powyższego półproduktu w 40 ml kwasu octowego, dodano 1,4 ml (17,5 mmoli) 12,6 M kwasu azotowego chłodząc do 10°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej a następnie wylano do mieszaniny lodu z wodą. Wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 1-(4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenylo)-2-(2-metylofenylo)-1-etanon w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 150 do 151°C.
Powyższą nitropochodną (3,91 g, 13 mmoli) ogrzewano do wrzenia z mieszaniną azeotropowego kwasu bromowodorowego (37 ml) i 30% HBr w kwasie octowym (18 ml) przez 16 godzin, po czym ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lodu z wodą. Wytrącony osad odsączono, przemyto dokładnie wodą i rekrystalizowano z kwasu octowego otrzymując pożądany produkt w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 128 do 129°C.
Przykład 3.
1-(3,4-diacetoksy-5-nitrofenylo)-2-fenylo-1-etanon
Zawiesinę 9,20 g (33,6 mmoli) 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-fenylo-1-etanonu w 90 ml dichlorometanu traktowano 7,85 g (100 mmoli) chlorku acetylu, 7,51 g (95 mmoli) pirydyny i katalityczną ilością 4-dimetyloaminopirydyny. Po 1 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej utworzony roztwór przemyto kolejno oziębionym w lodzie 0,2N kwasem solnym, 1% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Wysuszony (Na2SO4) roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i eteru naftowego otrzymując pożądany produkt w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 94 do 95°C.

Claims (6)

1. Związek wybrany z grupy obejmującej 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-fenylo-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-metylofenylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4-chlorofenylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(1-naftylo)-1-etanon, 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(2-naftylo)-1-etanon lub 1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-2-(4'-bifenylo)-1-etanon oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia osobnika dotkniętego zaburzeniami centralnego lub obwodowego systemu nerwowego.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona i zaburzeń parkinsonowskich, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, stanów obrzękowych i nadciśnienia.
5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do podawania pacjentom cierpiącym z powodu choroby Parkinsona i biorącym L-b-3,4-dihydroksyfenyloalaninę wraz z benserazydem albo karbidopą.
6. Związek według zastrz. 1 do stosowania jako lek.
PL99342542A 1998-12-18 1999-12-17 Podstawione 2-fenylo-1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-1-etanony, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca PL193998B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9827996A GB2344819A (en) 1998-12-18 1998-12-18 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
PCT/GB1999/004310 WO2000037423A1 (en) 1998-12-18 1999-12-17 Substituted 2-phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342542A1 PL342542A1 (en) 2001-06-18
PL193998B1 true PL193998B1 (pl) 2007-04-30

Family

ID=10844561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99342542A PL193998B1 (pl) 1998-12-18 1999-12-17 Podstawione 2-fenylo-1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-1-etanony, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6512136B1 (pl)
EP (1) EP1010688B1 (pl)
CN (1) CN1173926C (pl)
AR (1) AR021893A1 (pl)
AT (1) ATE236870T1 (pl)
AU (1) AU754113B2 (pl)
BR (1) BR9908084B1 (pl)
CA (1) CA2292968C (pl)
CZ (1) CZ297919B6 (pl)
DE (1) DE69906671T2 (pl)
DK (1) DK1010688T3 (pl)
ES (1) ES2197583T3 (pl)
GB (1) GB2344819A (pl)
HU (1) HU226396B1 (pl)
PL (1) PL193998B1 (pl)
PT (1) PT1010688E (pl)
RU (1) RU2232748C2 (pl)
SI (1) SI1010688T1 (pl)
TR (1) TR200003019T1 (pl)
WO (1) WO2000037423A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
GB2377934B (en) 2001-07-25 2005-01-12 Portela & Ca Sa Method for the nitration of phenolic compounds
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2006037061A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
MY148644A (en) * 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
CA2616377C (en) 2005-07-26 2014-04-01 David Alexander Learmonth Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
US20090012177A1 (en) * 2006-03-23 2009-01-08 Rahim Shafa Treatment of psychiatric disorders using entacapone, tolcapone and other COMT inhibitor or MB-COMT inhibitor drugs
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
DK1948155T3 (da) 2006-06-28 2012-07-02 Chelsea Therapeutics Inc Farmaceutiske præparater omfattende droxidopa
EP2481410B1 (en) 2007-01-31 2016-07-13 BIAL - Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivates as COMT inhibitors administered with a specific dosage regime
US8008285B2 (en) * 2007-03-09 2011-08-30 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
AU2008248382B2 (en) 2007-05-07 2013-07-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CN101959504A (zh) * 2008-02-28 2011-01-26 比艾尔-坡特拉有限公司 用于难溶性药物的药物组合物
TW200942531A (en) 2008-03-17 2009-10-16 Bial Portela & Companhia S A Crystal forms of a nitrocatechol
KR20210009441A (ko) 2009-04-01 2021-01-26 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
CN105816456A (zh) * 2009-04-01 2016-08-03 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
UY32656A (es) * 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
EP2542220B1 (en) 2010-03-04 2016-11-02 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating parkinson's disease
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
PT2791134T (pt) 2011-12-13 2019-12-18 BIAL PORTELA & Cª S A Composto químico útil como intermediário para a preparação de um inibidor de catecol-o-metiltransferase
HK1200331A1 (en) 2012-01-31 2015-08-07 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
WO2014147464A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Ra Chem Pharma Limited Novel process for the preparation of tolcapone
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬
WO2019129121A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Rpxds Co., Ltd Derivatives of phenylmethanone as fto inhibitors
CN113677675B (zh) * 2019-05-21 2024-07-26 H.隆德贝克有限公司 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
RU2004536C1 (ru) * 1991-05-30 1993-12-15 Новосибирский институт органической химии СО РАН Способ получени мускус-кетона

Also Published As

Publication number Publication date
GB2344819A (en) 2000-06-21
RU2232748C2 (ru) 2004-07-20
HU226396B1 (en) 2008-11-28
GB9827996D0 (en) 1999-02-10
DK1010688T3 (da) 2003-08-04
HUP0100786A2 (hu) 2001-08-28
US6512136B1 (en) 2003-01-28
AU1873100A (en) 2000-07-12
PL342542A1 (en) 2001-06-18
WO2000037423A1 (en) 2000-06-29
BR9908084B1 (pt) 2009-12-01
CA2292968C (en) 2009-05-19
CN1173926C (zh) 2004-11-03
PT1010688E (pt) 2003-08-29
CN1296471A (zh) 2001-05-23
AR021893A1 (es) 2002-08-07
EP1010688A1 (en) 2000-06-21
ES2197583T3 (es) 2004-01-01
AU754113B2 (en) 2002-11-07
SI1010688T1 (en) 2003-10-31
ATE236870T1 (de) 2003-04-15
HUP0100786A3 (en) 2002-12-28
EP1010688B1 (en) 2003-04-09
DE69906671T2 (de) 2004-03-04
CZ297919B6 (cs) 2007-04-25
CA2292968A1 (en) 2000-06-18
DE69906671D1 (de) 2003-05-15
BR9908084A (pt) 2000-10-24
CZ20003018A3 (cs) 2000-12-13
TR200003019T1 (tr) 2001-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193998B1 (pl) Podstawione 2-fenylo-1-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-1-etanony, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
EP0706512B1 (fr) Derives d&#39;acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire
ES2234523T3 (es) Acidos oxamicos que contienen ciano y sus derivados como ligandos de receptores tiroideos.
FI62821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
JPS63150237A (ja) カテコール誘導体
JPS6254095B2 (pl)
JPH06507151A (ja) 抗アテローム硬化性アリール化合物
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
JPS6033823B2 (ja) サリチルアニリド誘導体及びその製造方法
US6903114B2 (en) Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity
CH649994A5 (fr) Derives du 4h-1,2,4-triazole, procedes de preparation et compositions les renfermant.
JPH06211748A (ja) 置換アクリル酸エステルおよびこれを含有する殺菌剤
US7169808B2 (en) Compounds useful for the preparation of medicaments with phosphodiesterase IV inhibitory activity
EP1644316B1 (en) 2-aminobenzoyl derivatives
CH646138A5 (fr) Amino-2-benzoyl-3-phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH04211627A (ja) カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤
FR2615188A1 (fr) Derives d&#39;hydrazine, procede d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
IE60234B1 (en) Therapeutic compositions containing benzhydrylthiomethane derivatives
MXPA00008048A (en) Substituted 2-phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
Kramer et al. Hydroxylamine analogs of 2, 6 di-t-butylphenols: dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase or selective 5-lipoxygenase inhibitors
EP3980403B1 (en) Montelukast salts and pharmaceutical compositions containing the same
WO2010060277A1 (zh) 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途
EP0061406A1 (fr) Dérivés d&#39;acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique
BE796101A (fr) Derives de quinoleine et leur prepration

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101217