DE2311905B2 - - Google Patents

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DE2311905B2 DE19732311905 DE2311905A DE2311905B2 DE 2311905 B2 DE2311905 B2 DE 2311905B2 DE 19732311905 DE19732311905 DE 19732311905 DE 2311905 A DE2311905 A DE 2311905A DE 2311905 B2 DE2311905 B2 DE 2311905B2
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Description

N
N-CH3^
CH2
CH2
CH,
to
15
(CH3J2N
2. Verfahren zur Herstellung von 2-DimethyIamino-6-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man das Theobromin bei Siedetemperatur hintereinander mit Phosphorylchlorid und Phosphorpentachlorid behandelt, das gebildete 2,6-Dichlor-7-methylpurin auf eine Temperatur von 50 bis 600C mit wäßriger Ammoniaklösung erhitzt auf das erhaltene 2-Chlor-6-amino-7-methylpurin unter Erhitzen mit wäßriger Dimethylaminlösung einwirkt das gebildete 2-DimethyIamino-6-amino-7-methylpurin mit Phosphorylchlorid oder mit Phosphorpentachlorid und Ameisensäure beim Sieden umsetzt anschließend das gebildete 2-Dimethylamino-7-methylpurinyl-6-amidophosphorsäure-dichlorid mit Äthylenimin in einen organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Chlorwasserstoffakzeptor behandelt
3. Präparat zur Behandlung von bösartigen Neubildungen des Blutbildungssystems, dadurch gekennzeichnet daß es als Wirkstoff das 2-Dimethylamino-e-diäthylenimidophosphoramido^-methylpurin nach Anspruch 1 enthält
20
25
-to
45
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung, das 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin, auf ein Verfahren zu dessen Herstellung und auf ein Arzneimittel auf der Basis dieses Stoffes.
Die genannte Verbindung weist die folgende Formel auf:
50
55
bo Stoff dar, welcher in Wasser begrenzt, in Chloroform sowie in siedendem Alkohol (1:5), siedendem Toluol (1 :70), siedendem Benzol (1 :70), siedendem Dichloräthan (1:6) leicht löslich ist
Die genannte Verbindung besitzt keinen scharf ausgeprägten Schmelzpunkt und zersetzt sich allmählich bei einer Temperatur oberhalb 25O°C
Das 2-Dimethylamino-^-diäthylenimidophosphoramiido-7-methylpurin besitzt kanzerostatische Wirkung und kann in der Medizin für die Behandlung von bösartigen Neubildungen des Blutbildungssystems Verwendung Finden.
Es sind Arzneimittel für die genannten Ziele bekannt, z. B. Thiophosphorsäure-N,N',N"-tri(äthyIen)-trianiid, l,4Piperazindiylbis[bis(l-azinidinyl)phosphinoxid], und andere, deren kanzerostatische Eigenschaften durch das Vorliegen von Äthylenimingruppen bedingt sind.
Diese Arzneimittel besitzen ungenügende Selektivität gegen Geschwulstgewebe. Bei ihrer Anwendung ist der antitumorale Effekt zeitweilig und wird in der Regel bei der Verordnung von Dosen erreicht, welche eine Reihe von Nebenerscheinungen hervorrufen.
Das Verfahren zur Herstellung von 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin besteht erfindungsgemäß darin, daß man das Theobromin unter Erhitzen bei der Siedetemperatur hintereinander mil Phosphorylchlorid und Phosphorpentachlorid behandelt, das gebildete 2,6-Dichlor-7-methylpurin auf eine Temperatur von 50 bis 600C mit wäßriger Ammoniaklösung erhitzt, auf das erhaltene 2-Chlor-6-amino-7-methylpurin unter Erhitzen mit wäßriger Dimethylaminlösung einwirkt, das gebildete 2-Dimethylamino-6-amino-7-methylpurin mit Phosphorylchloridi oder Phosphorpentachlorid und Ameisensäure beim Sieden umsetzt, anschließend das gebildete 2-Dimethylamino-^-methylpurinyl-e-amidophosphorsäure-dichloricl mit Äthylenimin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors behandelt und das Endprodukt abtrennt
Als organisches Lösungsmittel verwendet man Chloroform, Benzol, Dichloräthan, Äthylenchlorid.
Wie oben hingewiesen, ist das 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin der
Wirkstoff des Arzneimittels, welches für die Behandlung von bösartigen Neubildungen des Blutbildungssystems Verwendung findet
Dieses Präparat wird als Phopurin bezeichnet
Das Phopurin kann in Form von Pulver (lyophilisiert auf 5%igem Polyvinylpyrrolidon) verwendet werden. Für intramuskuläre und intravenöse Injektion verwendet: man zweckmäßig ein Präparat welches den obengenannten Stoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel enthält
Als pharmazeutisches Lösungsmittel verwendet man isotonische Natriumchloridlösung oder destilliertes Wasser.
Man verwendet zweckmäßig eine 0,1- bis l%ige Lösung des Wirkstoffes in dem pharmazeutischen Lösungsmittel.
Die Injektionslösung soll unmittelbar vor dem G Eibrauch bereitet werden, indem man steriles Pulver 2- Dimethyl-amino-6-diäthylenirnidophosphorarni-
d i
oder
do-7-methylpurin in destillertem Wasser
isctonischer Natriumchloridlösung auflöst.
b5 Bei der Untersuchung der antitumoralen Aktivität des Phopurins in Versuchen an Tieren wurde festgestellt diiß es das Wachstum vieler überimpfter Geschwulste Die Verbindung stcüt einer, farblosen kristallinen von Ratten und Mäusen bedeutend unterdrückt. Ein
(CH, )2 N
besonders empfindlicher Geschwulststamm gegen Phopurin ist das Jensen-Rattensarkom. Eine bedeutende Geschwulstwachstumhemmung (95%) wurde bei der Verwendung des Präparates in einer einmaligen Dosis von 60 mg/kg festgestellt
Eine bedeutende antileukämische Aktivität des Phopurins wurde an schwarzen Mäusen der Linie C57 mit der überimpften Leukose L a beobachtet In allen Versuchen überstieg die Lebensdauer der Tiere, welchen das Phopurin intraperitoncal eingeführt wurde, um das 2- bis 3fache die Lebensdauer der Kontrollmäuse (die keiner Behandlung unterworfen wurden).
In der antileukämischen Aktivität übertrifft das Phopurin viele andere in der medizinischen Praxis verwendete Äthyleniminderivate.
Angaben über den Einfluß des Phopurins, Thiophosphorsäure-N,N',N"-iri(äthylen)-tramid und 1,4-Piperazindiylbis[bis(l-azinidinyl)-phosphinoxid auf die Lebensdauer der Mäuse mit Leukose La sind in der Tabelle angeführt
Präparat Maximale Lebens
dauer in % gegen
über der Kontrolle
Thiophosphorsaure.N.N^lT-tri- 20
äthylen-triamid
l,4-Piperazindiylbis[bis(l-amin- 56
dinyl)phosphinoxid]
Phopurin 204
Die hämatologischen Angaben zeugen ebenfalls von einem günstigeren Verlauf der überimpften Leukose L a bei Mäusen, die einer Behandlung unterworfen wurden. Bei Mäusen mit der Leukose La unterscheidet sich unter der Einwirkung von Phopurin die Gesamtmenge der Leukozite am Ende des Versuches von der Ausgangsmenge fast gar nicht, während sich am Ende des Lebens bei den Kontrolltieren eine bedeutende Leukozitose entwickelt. Die Menge unreifer Formen in der Kontrollgruppe wächst am Ende des Versuches stark an, während bei der Versuchsgruppe diese Zunahme nicht sehr groß ist.
Das Phopurin führt bei Tieren, welche der Behandlung unterworfen wurden, zu keiner tiefen Leukopenie, wie dies im Falle anderer Äthyleniminderivate beobachtet wird.
Bei der Untersuchung der Toxizität wurde festgestellt, daß das Phopurin weniger toxisch ist als das Thiophosphorsäure-N,N',N"-tri(äthylen)-triamid und l,4-Piperazinediylbis[bis(l-azinidinyl)phosphinoxid. Die kumalativen Eigenschaften des Phopurins sind weniger ausgeprägt Der Kumulationsindex des Phopurins liegt um das 4fache niedriger als beim Thiophosphorsäure-N,N',N"-tri(äthylen)-triamid und 7fache als beim l,4-Piperazindiylbis[bis(l-azinidinyl)phosphinoxid.
Das Phopurin gehört nach dem Charakter der Wirkung auf die biologischen Systeme zu den zytostatischen Alkylierungsmitteln. In geringen Dosen kann das Präparat proliferative Prozesse in Geweben, darunter auch in Geschwulstgeweben, selektiv unterdrücken. Wie auch andere Alkylierungsstoffe wird das Präparat mit den Nukleinzentren der Moleküle der Nukleinsäuren und Eiweißstoffe umgesetzt und führt zur Veränderung verschiedener Funktionen der Zellen. Die Verwendung des Präparates in größeren verträglichen Dosen führt zu einer bedeutenderen beschädigenden Wirkung der Geschwulstzellen, verglichen mit den normalen. Dies liegt seiner antitumor&len Wirkung zugrunde.
Das Präparat wurde in der Klinik bei der Behandlung von 80 Kranken mit chronischer Myelose und akuter Leukose untersucht Das Präparat erwies sich als sehr wirksam bei der Behandlung von Kranken mit chronischer Myelose, die gegen die bekannten antitumoralen Mittel (Butaldiol-l,4-bis-methylsulfonäther, l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit)beständig ist
Bei der Behandlung von an chronischer Myelose Kranken ist die Verwendung des Präparates in einer Dosis von 40 mg (0,1- bis l%ige Lösung des Werkstoffes in pharmazeutischem Lösungsmittel) täglich zu beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann nach 6 bis 7 intramuskulären oder intravenösen Injektionen die Dosis allmählich auf 60 bis 80 mg erhöht werden.
Dabei ist sorgfältig das Blut zu überwachen. Die summarische Dosis beträgt 1,5 bis 3 g.
Unter dem Einfluß von Phopurin beobachtete man bei den an chronischer Myelose Kranken eine Verringerung d?r Milzgröße, eine Senkung der Zahl der Leukozite um 30 bis 80% bei gleichzeitiger Verringerung der Zahl der unreifen Formen der myeloiden Reihe.
Die Wirksamkeit der Behandlung der chronischen Myelose hängt von dem Grad des Befalls der Blutbildungsorgane ab und ist durch die während der
Behandlungskur verwendete Dosisgröße bedingt
Das Präparat wird im allgemeinen von den Kranken gut vertragen. Eine mögliche Komplikation im Falle einer Überdosierung oder einer erhöhten Empfindlichkeit des Kranken gegen das Präparat ist die Leukopenie, weshalb es notwendig ist, das Blut regelmäßig sowohl während der ganzen Behandlungskur als auch in den ersten zwei Wochen nach ihrer Beendigung zu überwachen.
Die Verwendung des Präparates ist kontraindiziert
bei schweren Erkrankungen von Leber und Nieren sowie bei Kranken, die sich im terminalen Zustand befinden, und beim Vorliegen bedeutender Leukopenie.
Das Phopurin wird in sterilen Flakons zu je 0,04 g
hergestellt. Es ist in einem kühlen vor Licht geschützten Raum aufzubewahren. Das Präparat kann während eines Jahres und mehr ohne Wirkungsverlust aufbewahrt werden.
Das Verfahren zur Herstellung von 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphorarnido-7-methylpurin
wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt
Das Theobromin löst man in einem Überschuß an Phosphorylchlorid beim Sieden. Der Lösung gibt man Phosphorpentachlorid zu und kocht während 10 bis 12 Stunden bis zu seiner Auflösung. Die abgekühlte Reaktionsmasse filtriert man, überträgt den Niederschlag ohne vorhergehendes Trocknen und Reinigen unter Rühren in die auf eine Temperatur von 5 bis 10°C abgekühlte wäßrige Ammoniaklösung und erhitzt bei einer Temperatur von 50 bis 6O0C in Gegenwart von n-Butanol zum Vermeiden der Aufschäumung während 10 bis 12 Stunden. Das gebildete Produkt wird abgetrennt und ohne Reinigung mit einem Überschuß an 33%iger wäßriger Dimethylaminlösung erhitzt, dann abgekühlt und filtriert.
Das erhaltene 2-Dimethylamino-6-amino-7-methy]-purin wird durch Kristallisation aus wäßrigem Alkohol gereinigt und das gereinigte Produkt der Phosphorylierung nach zwei Verfahren, entweder mit Phosphoryl-
chlorid oder mit Phosphorpentachlorid und Ameisensäure, unterzogen. Im ersteren Verfahren wird dieses mit einem Oberschuß an Phosphorylchlorid während 8 Stunden gekocht, dann das Phosphorylchlorid in Vakuum bei einer Temperatur von 45 bis 500C abdestilliert, der kristalline Rückstand mit wasserfreiem Toluol innig verrührt und das letztere zusammen mit dem restlichen POCl3 in Vakuum abdestilliert
Nach dem zweiten Verfahren kocht man das 2-Dimethylamino-6-amino-7-methylpurin in Chloroform mk der berechneten Menge von Phosphorpentachlorid während etwa 5 Stunden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung, kühlt die Lösung ab und gibt dieser unter Rühren bei einer Temperatur von 200C die berechnete Menge der Ameisensäure zu. Die Lösung kocht man eine Stunde, destilliert das Chloroform und den Chlorwasserstoff in Vakuum ab.
Dem nach dem Verfahren 1 oder 2 erhaltenen Produkt gibt man organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, zu und gießt der Suspension langsam ein Gemisch von Äthylenimin und wäßrige Kaliumkarbonatlösung zu, rührt 0,5 Stunden bei einer Temperatur von 200C, trennt dann die Chloroformschicht ab, trocknet diese und dampft in Vakuum bei einer Temperatur von etwa 35° C ein. Den Rückstand reinigt man durch Kristallisation hintereinander aus Alkohol und Toluol und erhält reines 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin.
Statt des Kaliumkarbonats können Natriumhydrogenkarbonat, Triethylamin und andere verwendet werden.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele für die Herstellung von 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphoΓamido-7-methylpurin angeführt.
Beispiel 1
a) Man kocht 200 g Theobromin mit 1000 ml Phosphorylchlorid 9 bis 10 Stunden, kühlt ab und kocht die erhaltene Lösung mit 464 g Phosphorpentachlorid 10 bis 12 Stunden. Den bei der Abkühlung ausgefallenen Niederschlag trennt man ab und überträgt sofort in ein Gemisch von 2 Liter 25%iger wäßriger Ammoniaklösung und 1 kg Eis. Die Masse erhitzt man in Gegenwart von 60 ml n-Butanol bei einer Temperatur von 50 bis 600C während 10 bis 12 Stunden, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Wasser und erhält 218 g (1463 g getrocknetes) 2-^10^6-3^^0-7-111611^^^^.
Aus der Mutterlauge destilliert man das Phosphorylchlorid ab, welches man in der nächsten Beschickung ohne zusätzliche Reinigung verwendet, indem man aus dem Rückstand zusätzlich (~5%) 2-Chlor-6-amino-7-methylpurin erhält.
Das erhaltene feuchte 2-Chlor-6-amino-7-methylpurin (218 g) rührt man bei einer Temperatur von 55 bis 75° C mit 1500 ml 33%iger wäßriger Dimethylaminlösung während 5 bis 6 Stunden, destilliert die Dimethylaminlösung (~ 600 mi) ab, kühlt den Rückstand ab, nitriert und kristallisiert aus 1100 ml 80%igem Alkohol. Man erhält 96,5 g 2-Dimethylamino-6-amino-7-methylpurin vom Schmelzpunkt 280—284°C.
Berechnet: C 50,0, H 6,25, N 43.75%;
C8H12N
gefunden: C 49,65, H 6,01, N 43.78%.
b) Man kocht 96,5 g 2-Dimethylamino-6-amino-7-methylpurin mit 500 ml Phosphorylchlorid unter Rühren während 8 Stunden. Das Phosphorylchlorid destilliert man ab, vermischt den Niederschlag mit 600 ml trockenem Toluol, destilliert das Toluol im Vakuum ab, gibt dem Niederschlag 2 Liter Chloroform zu. Das Gemisch rührt man und gibt der Suspension unter Abkühlen (5 bis 10°C) ein Gemisch von 57,9 ml Äthylenimin mit einer Lösung von 104 g Kaliumkarbonat in 520 ml Wasser zu, rührt dann bei einer Temperatur von 200C während 0,5 Stunden. Die Chloroformschicht trennt man ab, trocknet, dampft ein und kristallisiert den Rückstand zunächst aus Alkohol (1:5) und dann aus Toluol (1 :70). Die Ausbeute an zweimal umkristallisiertem 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphor-amido-7-methylpurin beträgt
jy 31-32%.
Berechnet: C 44,72, H 5,90, N 34,78, P 9,62%;
C12Hi9N8OP
gefunden: C 44,69, H 5,78, N 34,69, P 9,57%.
B e i s ρ i e 1 2
Man kocht 5 Stunden 96,5 g 2-Dimethylamino-6-amino-7-methylpurin, erhalten analog zu Beispiel 1, Punkt »a«, mit 104 g Phosphorpentachlorid in 1000 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform.
Der Lösung gibt man bei einer Temperatur von 200C allmählich 19,3 ml Ameisensäure zu, kocht 1 Stunde, dampft dann in Vakuum ein (30 bis 4O0C). Dem Rückstand gibt man 2 Liter Chloroform, dann bei einer Temperatur von 5 bis 100C unter energischem Rühren ein Gemisch zu, welches 57,9 ml Äthylenimin und eine Lösung von 104 g Kaliumkarbonat in 520 ml Wasser enthält, rührt 0,5 Stunden, trennt die Chloroformschicht ab, trocknet und destilliert das Chloroform (-350C) ab.
Den Rückstand kristallisiert man aus Alkohol (1:5) und dann aus Toluol (1 :70). Die Ausbeute an zweimal umkristallisiertem 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin beträgt 31 —32%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Dimethylamino-C-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin der Formel
CH2
Il
NHP
DE19732311905 1973-03-09 1973-03-09 2-Dimethylamino-6-diäthylenimidophosphoramido-7-methylpurin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittelpräparat auf der Basis dieser Verbindung Expired DE2311905C3 (de)

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