CN109503574B - 抗肺动脉高压药物sgc-003的多晶型晶体变体及其制备方法 - Google Patents

抗肺动脉高压药物sgc-003的多晶型晶体变体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4，6‑二氨基‑2‑[1‑(3‑氟噻吩‑2‑基)甲基‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑嘧啶基‑N‑甲基氨基甲酸甲酯的多晶型晶体变体、其制备方法及其在制备药物中的用途。

Description

抗肺动脉高压药物SGC-003的多晶型晶体变体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种sGC激动剂的多晶型晶体变体及其制备方法，具体涉及一种化合物4，6- 二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯(化合物代号为SGC-003)的多晶型晶体变体及其制备方法。
背景技术
4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N- 甲基氨基甲酸甲酯是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可用于治疗心血管疾病以及肺动脉高压等，其分子式为C18H17FN8O2S，具有如式I所示结构：
Figure RE-GSB0000179337230000011
发明内容
本发明的目的在于提供4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯的多晶型晶体变体，即晶型I、II、III和IV，该多晶型晶体变体易于制备，具有良好的稳定性及药代动力学性质，为其在医药工业的应用提供选择。本发明的另一目的在于提供制备本品多晶型晶体变体的方法。
本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)来研究和表征本品多晶型晶体变体的结晶特征。
晶型I的特征：
其X-射线粉末衍射图的反射角2θ为：7.78，11.43，13.51，14.24，14.47，15.16，15.78，16.67，17.14，19.61，20.53，20.95，21.32，22.11，22.47，23.02，23.42，24.18，26.46， 27.37，28.03，29.24，30.89，32.34，34.03其X-射线粉末衍射图谱见图1。
其DSC熔点(Tm)为248℃。其差式扫描量热图谱见图5。
晶型II的特征：
其X-射线粉末衍射图的反射角2θ约为：7.91，8.35，11.54，13.16，13.63，14.36，14.57， 15.29，15.91，16.79，17.26，18.26，18.58，19.09，19.72，20.65，21.43，22.24，22.57， 23.14，23.51，24.01，24.27，24.51，25.36，26.19，26.58，27.49，27.83，28.09，28.65， 28.98，29.36，31.00，32.45，34.13，35.07的位置上具有特征峰。其X-射线粉末衍射图谱见图2。
其DSC熔点(Tm)为250℃。其差式扫描量量热图谱见图6。
晶型III的特征：
其X-射线粉末衍射图的反射角2θ约为：8.00，8.43，9.29，11.54，13.20，13.64，14.37， 14.75，15.34，15.96，16.84，17.31，18.08，18.31，18.64，19.15，19.78，20.70，21.48， 22.30，22.62，23.19，23.56，23.94，24.32，24.68，25.41，26.26，26.64，27.54，27.85， 28.15，28.47，28.70，29.03，29.41，31.05，32.50，34.17，35.12的位置上具有特征峰。其X-射线粉末衍射图谱见图3。
其DSC熔点(Tm)为251℃。其差式扫描量量热图谱见图7。
晶型IV的特征：
其X-射线粉末衍射图的反射角2θ约为：6.59，7.60，8.73，10.03，10.87，11.59，13.58， 14.01，15.15，15.90，16.75，17.53，19.13，19.67，19.96，20.87，21.90，22.37，22.73， 23.19，23.30，24.19，25.22，26.41，27.56，28.47，29.51，30.55，31.26的位置上具有特征峰。其X-射线粉末衍射图谱见图4。
其DSC熔点(Tm)为252.6℃。其差式扫描量量热图谱见图8。
晶型I的制备是将本品于加热回流下溶解于大量异丙醇中，减压浓缩溶剂至一定量后冷却结晶得到。浓缩后的残余异丙醇与本品的比率为1∶20～1∶100，优选1∶40～1∶60。
晶型II的制备是将本品与大量异甲醇加热回流一段时间后，降温至适当温度，在减压下蒸去部分溶剂，降温结晶，过滤的固体结晶先于常压下干燥一段时间后再减压干燥，得晶型 II产品。实验中溶液降温至适当温度是指20～65℃，优选40～50℃；降温结晶的温度控制在 -20～50℃，优选-5～25℃；常压干燥控制的温度和时间为30-90℃，0.5～6小时，优选 50-70℃，1～3小时；真空干燥控制的时间为5～15小时，优选7～11小时。
晶型III的制备是将本品加热溶解于四氢呋喃中，趁热过滤后，滤液减压浓缩四氢呋喃至一定量，静置析晶，经真空干燥后得晶型III。实验中浓缩后的残余四氢呋喃与本品的比率为1∶20～1∶80，优选1∶35～1∶60。真空干燥控制的温度和时间为20-100℃，2～10小时，优选50-70℃，4～6小时。
晶型IV的制备是将本品加热溶解于丙酮中，趁热过滤后，滤液减压浓缩溶剂至一定量，静置析晶，经真空干燥后而得。实验中浓缩后的残余丙酮与本品的比率为1∶10～1∶80，优选1∶40～1∶60。真空干燥控制的温度和时间为20-100℃，2～10小时，优选50-70℃，4～ 6小时。
附图说明
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求一起用于说明本发明的实质内容，用于更好的理解本发明。
图1为SGC-003晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2为SGC-003晶型II的X-射线粉末衍射图谱；
图3为SGC-003晶型III的X-射线粉末衍射图谱；
图4为SGC-003晶型IV的X-射线粉末衍射图谱；
图5为SGC-003晶型I的差式扫描量热图谱；
图6为SGC-003晶型II的差式扫描量热图谱；
图7为SGC-003晶型III的差式扫描量热图谱；
图8为SGC-003晶型IV的差式扫描量热图谱；
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步阐述，但这些实施不对本发明构成任何限制。下列实施所采用的分析仪器和测试条件如下：
X-射线粉末衍射仪(XRPD)：仪器型号Bruker D8，测试条件：石墨单色器， CuKα1/40KV/40mA，扫描速度0.4s/步，步长0.02°，扫描区间，4-45°，可变狭缝0.5mm，索拉狭缝2.5mm。
差式扫描量热仪(DSC)：Q2000，测试条件：升温速率，10℃/min；升温区间，40-255℃； N2流速，50ml/min。
实施例1：SGC-003晶型I的制备
取SGC-003样品1.0g，加热回流溶于200ml异丙醇中，趁热过滤，除去少量不溶物，滤液减压旋蒸至溶剂剩余约50ml，于10-30℃静置，析出白色固体，抽滤，产品于60℃真空干燥5小时(干燥剂为五氧化二磷)，得0.78g白色固体，熔点为248.25℃(DSC方法测定)。
实施例2：SGC-003晶型II的制备
向500mL反应瓶中加入无水甲醇250mL、SGC-003样品2.5g，升温回流1.5小时，降温至40-45℃，控制反应瓶温度≤45℃、真空度0.09Mpa，浓缩，当浓缩出大部分溶剂后，停止浓缩。降温至0-10℃，于该温度下搅拌结晶1.5小时。过滤，滤饼置于真空干燥箱内，控制温度在55-65℃，常压下干燥2小时，然后再于真空度≤-0.09Mpa，干燥8-10小时，得到 SGC-003晶型II产品1.48克，熔点为250.03℃(DSC方法测定)。
实施例3：SGC-003晶型III的制备
取SGC-003样品1.0g，加热回流溶于200ml四氢呋喃中，趁热过滤，除去少量不溶物，滤液减压旋蒸至溶剂剩余约50ml，于10-30℃静置，析出白色固体，抽滤，产品于60℃真空干燥5小时(干燥剂为五氧化二磷)，得0.83g白色固体，熔点为251.05℃(DSC方法测定)。
实施例4：SGC-003晶型IV的制备
取SGC-003样品1.0g，加热回流溶于200ml丙酮中，趁热过滤，除去少量不溶物，滤液减压旋蒸至溶剂剩余约50ml，于10-30℃静置，析出白色固体，抽滤，产品于60℃真空干燥5小时(干燥剂为五氧化二磷)，得0.65g白色固体，熔点为252.61℃(DSC方法测定)。

Claims (4)

1.化合物4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯的结晶形式II，其特征在于在其X射线粉末衍射图谱上2θ角为7.91，8.35，11.54，13.16，13.63，14.36，14.57，15.29，15.91，16.79，17.26，18.26，18.58，19.09，19.72，20.65，21.43，22.24，22.57，23.14，23.51，24.01，24.27，24.51，25.36，26.19，26.58，27.49，27.83，28.09，28.65，28.98，29.36，31.00，32.45，34.13，35.07的位置上具有特征峰，所述晶型的熔点为Tm＝250℃。
2.化合物4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯的结晶形式II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱见图2，所述晶型的熔点为Tm＝250℃。
3.如权利要求1-2中任一项所述的结晶形式II的制备方法，其特征在于，将4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯加热溶解于甲醇中，降温至适当温度，在减压下蒸去部分溶剂后，降温结晶，结晶物先于常压下干燥一段时间后再减压干燥，得晶型II产品；其中，溶液降温至适当温度是指20～65℃；降温结晶的温度控制在-20～50℃；常压干燥控制的温度和时间为30-90℃，0.5～6小时；真空干燥控制的时间为5～15小时。
4.如权利要求3所述的结晶形式II的制备方法，其特征在于，溶液降温至适当温度是指40～50℃；降温结晶的温度控制在-5～25℃；常压干燥控制的温度和时间为50-70℃，1～3小时；真空干燥控制的时间为7～11小时。
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