CN101486686B - 具有喹喔啉母环的两种化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新化合物及其制备领域，本发明提供具有喹喔啉母环的两种化合物为：3-甲基-2-乙氧基羰基-喹喔啉-1，4-二氧化物(化合物1)和2-乙酰基-3-苯基-喹喔啉-1，4-二氧化物(化合物2)及其制备方法。现有的喹喔啉药物广泛使用于畜禽的抗菌促生长中，但是长期使用会出现药物残留和生殖毒性等方面的问题，本发明的两种喹喔啉类化合物具有抗菌能力强，毒性低的有益效果。本发明的具有喹喔啉母环的两种化合物可用于畜禽的促生长、抗菌药物或饲料或添加剂的制备。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物及其制备方法，尤其涉及喹喔啉类化合物及其制备方法。
背景技术
喹喔啉类药物广泛用于畜禽的抗菌促生长中，如现在已经上市的痢菌净、喹乙醇、喹烯酮、喹胺醇、卡巴氧等，但是长期使用效果来看，均已经出现药物残留、生殖毒性等方面的问题，所以需要进一步来研制新药来代替。
发明内容
本发明的目的之一为提供抗菌活性强、毒性低的两种喹喔啉类化合物。
本发明的目的之二为提供这两种喹喔啉类化合物的制备方法。
两种喹喔啉类化合物的制备工艺：
BFO的合成
将18.3g(0.133mol)邻硝基苯胺和0.42g(0.0013mol)四丁基溴化铵溶于70g甲苯中，加入25.3g(0.266mol)的50％氢氧化钠水溶液，在15-20℃下继续搅拌，慢慢滴入127g(0.185mol)次氯酸钠水溶液(有效氯含量为5.2％)，约一小时滴加完毕，然后在15-20℃下继续搅拌3小时，分去水相，得苯并呋咱-1-氧化物得甲苯溶液，在真空下小心蒸去甲苯，得17.4g的苯并呋咱-1-氧化物(BFO)。
化合物1的合成
BFO加乙酰乙酸乙酯，其中BFO：乙酰乙酸乙酯摩尔比为1∶0.8，水浴40-80℃使BFO融解，同时每1molBFO加入40-60ml三乙胺，振摇后室温放置2-3天，析出结晶，抽滤，用少量水冲洗二次，收集结晶，干燥，反应母液放置室温下可继续析出结晶，用丙酮重结晶得到纯品。熔点136-137℃，淡黄色针状结晶化合物1。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮中加入无水乙醇至完全溶解，水浴40-50℃，加入BFO至融解，苯甲酰丙酮与BFO摩尔比为0.8∶1，同时每1molBFO加入40-60ml三乙胺，振摇后室温放置，1小时后析出大量结晶，，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，得结晶。熔点198℃，金黄色纸状结晶化合物2。
化合物1的合成路线：
化合物2的合成路线：
经过上述工艺合成的产品进行红外光谱、质谱和核磁共振的谱学鉴定，解析分子结构，测试结果如下：
1、红外光谱(IR)：仪器采用Nicolet NEXUS 670 FT-IR仪器，IR(KBr)cm-1：化合物1：1730-1740、1510-1520、1330、1285、1240-1250、1060、1010、1000、860、770；化合物2：1675、1597、1335、1076、952、810、762；
2、质谱(MS)：仪器型号：HP-5998，EI-MS显示有化合物1：MS(m/z)：248、232、203、187、159、143、129、102、43；化合物2：MS(m/z)：280、247、219、187、159、143、105、77、51、39；
3、核磁共振(NMR)：仪器采用INOVA-400MHz超导核磁共振仪，
1H NMR(DMSO-d6)δppm：
化合物1：
1.44(t，3H，CH2CH3)，2.56(s，3H，CH3)，4.55(dd，2H，CH2CH3)，7.84(dd，2H，Ar)，8.58(dd，2H，Ar)；
化合物2：
2.48(s，3H，CH3)，7.48(t，2H，Ar)，8.532(dd，2H，Ar)，7.86(dd，4H，-Ar)，7.66(t，1H，-Ar)；
13C NMR(DMSO-d6)δppm：
化合物1：
13.974、63.670、76.678、77、77.32、120.096、120.325、131.473、132.556、135.563、136.837、137.844、138.897、159.82：
化合物2：
14.18、76.687、77、77.32、120.216、129.176、129.456、129.458、131.481、132.549、134.296、135.280、136.929、137.997、138.699、139.576、186.602。
由此得出化合物1和化合物2的化学结构为：
化合物1：3-甲基-2-乙氧基羰基-喹喔啉-1，4-二氧化物
3-methyl-2-ethoxycarbonyl-quinoxaline-1，4-dioxde
化合物2：2-乙酰基-3-苯基-喹喔啉-1，4-二氧化物
2-acetyl-3-phenyl-quinoxaline-1，4-dioxde
两种喹喔啉类化合物的促生长作用
材料和方法
1.1材料
化合物1和化合物2由中国农业科学院兰州畜牧与药物研究所研制，纯度99％；喹烯酮，由山西芮城兽药厂生产，纯度大于98％；安卡红羽肉鸡，购于甘肃省种鸡场；试剂盒均由南京建成生化公司提供。紫外分光光度仪，HP2040A。
1.2添加不同的喹喔啉类添加剂对肉鸡生产性能、蛋白代谢的影响。
试验设计：
采用随机分组设计，各组基础日粮相同，选用1日龄健康安卡红羽肉鸡320只，平均体重为40.07±1.94g。随机分为4组，每组4个重复，每重复20只，雌雄各半，各组初始体重差异不显著，4组分别为，I：空白对照组，II：喹烯酮，III：化合物1，IV：化合物2。
1.3试验饲粮
实验期为42天，分为0-3周龄和4-6周龄2期。试验饲粮根据《安卡红羽肉鸡饲养管理手册》推荐配制各阶段基础饲粮配方。除豆粕、玉米、鱼干粉、麸皮的粗蛋白、钙和磷含量为实测值外，其它饲料组分的成分及能量价值均查自中国饲料成分及营养价值表。
试验结果：
1、不同浓度水平的化合物1和化合物2对肉鸡生产性能的影响
在本试验中，添加化合物1和化合物2的试鸡的平均日增重、采食量和饲料转化率都高于对照组，且50mg/kg和75mg/kg剂量组与对照组差异显著(p＜0.05)。由本试验可以看到，化合物1和化合物2的50mg/kg和75mg/kg可提高日增重、采食量和饲料转化率，与其它喹喔啉添加剂相比，毒性下，无致畸、致癌、致突变性和光毒性。但随着添加剂量增大，各项指标有所下降。
2、不同浓度水平的化合物1和化合物2对氮的影响
添加化合物1和化合物2后，50mg/kg和75mg/kg组粗蛋白日食入量和表现利用率都显著高于对照组和100mg/kg组(p＜0.05)；添加组的日排泄蛋白质显著低于对照组(p＜0.05)。因为化合物1和化合物2可以改变肠道微生物种类，抑制有害菌产生的毒物刺激肠道，减少肠壁细胞更新，使肠壁变薄，有利于对营养物质(特别是蛋白质)吸收利用。
3、不同浓度梯度化合物1和化合物2对肉鸡血浆白蛋白和总蛋白的影响
在本试验中添加不同浓度化合物1和化合物2后，添加组和未添加组差异不显著(p＞0.05)，化合物1和化合物2的50mg/kg组血浆总蛋白和白蛋白含量相对最高，为提高机体蛋白合成提供有利的内环境，从而增强蛋白利用率。本试验也充分说明，化合物1和化合物2毒性小，对肝脏分泌蛋白功能没有负面影响。
4、不同浓度梯度化合物1和化合物2对肉鸡小肠的影响；
添加不同水平化合物1和化合物2后，50mg/kg和75mg/kg组的小肠重量和小肠重/体重的值比对照组显著低(p＜0.05)，而小肠的长度各组之间差异不显著，本试验添加抗生素化合物1和化合物2后，降低小肠重量，主要是因为化合物1和化合物2乙酯肠道有害微生物产生的有毒物质对肠壁的刺激，减少肠壁细胞更新，且肠壁纤毛排列更有规律且更加纤细，肠壁固有层更薄，有助于减少维持需要的营养物质和能量，使更多的营养物质用于试鸡的生长发育。
5、不同浓度梯度化合物1和化合物2对肉鸡肌肉中RNA和DNA的影响
添加不同浓度化合物1和化合物2后，肉鸡肌肉中RNA的浓度明显都高于对照组(p＜0.05)；而DNA浓度各组之间差异不显著(p＞0.05)；添加化合物1和化合物2的试鸡肌肉中RNA/DNA的值显著高于对照组(p＜0.05)，而添加化合物1和化合物2的各组之间差异不显著(p＞0.05)。因此认为，化合物1和化合物2可以影响代谢，增加肌肉中的RNA浓度和RNA/DNA值，从而导致蛋白质、细胞的形成和组成增多，促进肌肉蛋白合成增强，进而达到增加动物体重，促进生产。
不同浓度化合物1和化合物2实验证明，添加50mg/kg和75mg/kg化合物1和化合物2主要有以下几个作用：
1、饲养试验表明，提高日增重、增加采食量，提高饲料转化率；
2、消化代谢试验表明，化合物1和化合物2可提高饲料氮的利用率，增加氮沉积；
3、通过分析肌肉中RNA和DNA的浓度表明，化合物1和化合物2促进肌细胞的肥大性增生，增强肌肉的生物蛋白合成能力；
4、对小肠分析试验表明，化合物1和化合物2可改善小肠小肠组织结构，使肠壁变薄，增强对营养物质的吸收利用。
在试验过程中，50mg/kg的添加效果最为明显，而高剂量化合物1和化合物2对试鸡的生产性能影响并不显著，因此在实践中适宜的添加量可保证畜禽最大限度发挥生产性能，同时也可降低生产成本，得到最高的经济效益，是理想的促生长饲料添加剂。
体外抑菌试验：
试验为对化合物1及化合物2与喹烯酮的抑菌性进行对比，以下为最低抑菌浓度(MIC)单位为μg/ml。
| 药物 | 鸡大肠杆菌 | 猪大肠杆菌 | 鸡沙门氏菌 | 牛源金黄色葡萄球菌 | 猪胃肠沙门氏菌 | 绿脓杆菌 |
| 化合物1 | 12.5 | 50 | 6.25 | 50 | 50 | 50 |
| 化合物2 | 25 | 50 | 50 | 50 | 25 | 3.125 |
| 喹烯酮 | 50 | 50 | 50 | 25 | 50 | 50 |
以上数据表明，化合物1和化合物2在抗鸡大肠杆菌、鸡沙门氏菌、绿脓杆菌上具有良好的抗菌效果。
本发明化合物1和化合物2用于制备畜禽的促生长、抗菌的药物尤其是制备G-菌感染所致的肠道疾病的药物，还可以用于饲料、添加剂中。
化合物1和/或化合物2用于G-菌感染所致的肠道疾病的药物，可制备成5g、10g包装规格，拌入饲料或溶解在饮水中摄入，每日用量为50-100mg/kg动物体重。
化合物1和/或化合物2作为饲料添加剂，先将化合物1和/或化合物2制备成重量含量≤30％的预混剂，将预混剂添加于饲料中使用。
化合物1和/化合物2饲料中使用时，含量为50mg/kg饲料。
本发明的有益效果：
1、本发明利用Beruit反应得到化合物1和化合物2，通过研究设计出简单的合成路线，缩短研制周期，节约费用。
2、化合物1和化合物2是新的化合物，与已有的喹烯酮相比具有更强促生长作用、更强的抗菌活性，更低的毒性等优点。
具体实施方式
BFO的合成
将18.3g(0.133mol)邻硝基苯胺和0.42g(0.0013mol)四丁基溴化铵溶于70g甲苯中，加入25.3g(0.266mol)的50％氢氧化钠水溶液，在15-20℃下继续搅拌，慢慢滴入127g(0.185mol)次氯酸钠水溶液(有效氯含量为5.2％)，约一小时滴加完毕，然后在15-20℃下继续搅拌3小时，分去水相，得苯并呋咱-1-氧化物得甲苯溶液，在真空下小心蒸去甲苯，得17.4g的苯并呋咱-1-氧化物(BFO)。
实施例1
化合物1的合成
BFO 7g，加乙酰乙酸乙酯10g，水浴80℃使BFO融解，同时加三乙胺50ml，振摇后室温放置2-3天，析出结晶，抽滤，用少量水冲洗二次，收集结晶，干燥，产量7g，收率55％，反应母液放置室温下可继续析出结晶，合并收率可达65％。粗制品可用丙酮重结晶。熔点136-137℃，淡黄色针状结晶。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮8g溶于20ml无水乙醇中，水浴50℃，加入BFO 7g融解，同时加入三乙胺50ml，振摇后室温放置，1小时后析出大量结晶，，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，产量10g，产率71％，熔点198℃，金黄色纸状结晶。
实施例2
化合物1的合成
BFO 7g，加乙酰乙酸乙酯10g，水浴40℃使BFO融解，同时加三乙胺40ml，振摇后室温放置2-3天，析出结晶，抽滤，用少量水冲洗二次，收集结晶，干燥，产量7g，收率55％，反应母液放置室温下可继续析出结晶，合并收率可达65％。粗制品可用丙酮重结晶。熔点136-137℃，淡黄色针状结晶。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮8g溶于20ml无水乙醇中，水浴40℃，加入BFO 7g融解，同时加入三乙胺40ml，振摇后室温放置，1小时后析出大量结晶，，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，产量10g，产率71％，熔点198℃，金黄色纸状结晶。
实施例3
化合物1的合成
BFO 7g，加乙酰乙酸乙酯10g，水浴60℃使BFO融解，同时加三乙胺60ml，振摇后室温放置2-3天，析出结晶，抽滤，用少量水冲洗二次，收集结晶，干燥，产量7g，收率55％，反应母液放置室温下可继续析出结晶，合并收率可达65％。粗制品可用丙酮重结晶。熔点136-137℃，淡黄色针状结晶。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮8g溶于20ml无水乙醇中，水浴45℃，加入BFO 7g融解，同时加入三乙胺60ml，振摇后室温放置，1小时后析出大量结晶，，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，产量10g，产率71％，熔点198℃，金黄色纸状结晶。
实施例4
制备治疗G-菌感染所致的肠道疾病的药物
将经实施例1-3合成工艺合成出来的化合物1或化合物2取5g，拌入动物饲料中，按每日用量为50-100mg/kg动物体重。
实施例5
制备饲料添加剂
将化合物1或化合物2制备成重量含量为30％的预混剂，将预混剂添加于饲料中，按167mg/kg饲料使用。
Claims (1)
1.具有喹喔啉母环的化合物1和2在畜禽的促生长饲料或添加剂的制备中的应用，
其中化合物1为：3-甲基-2-乙氧基羰基-喹喔啉-1，4-二氧化物3-methyl-2-ethoxycarbonyl-quinoxaline-1，4-dioxde；
化合物2为：2-乙酰基-3-苯基-喹喔啉-1，4-二氧化物2-acetyl-3-phenyl-quinoxaline-1，4-dioxde。
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