CN101182313B - 喹羟酮的化学合成工艺 - Google Patents
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Abstract
喹羟酮的化学合成工艺,工艺一是以邻硝基苯胺(起始原料)、乙酰丙酮和水杨醛为原料,工艺二是以水杨醛(起始原料)、2,4-戊二酮和苯并呋咱为原料,工艺三是以苯并呋咱(起始原料)、2,4-戊二酮和水杨醛为原料,上述工艺中各原料经环合、缩合等反应,最终制得产物喹羟酮。本发明利用重离子束对喹噁啉类兽药进行结构改造,产生出新的药物分子喹羟酮,并根据本发明设计的三条工艺路线人工合成了喹羟酮,经过进一步的促生长和毒性试验,喹羟酮比先导化合物喹烯酮有明显的药物活性,表明喹羟酮是一种极有生命力的兽药饲料添加剂。
Description
技术领域
本发明涉及喹羟酮的化学合成工艺,属于药物合成领域。
背景技术
在药物改造研制上,自1965年黎巴嫩贝鲁特(Beirut)的Haddalin和Issidorides发表Beirut反应第一篇文章以来,已有上百种应用该反应合成的专利问世和合成不下一千种新的N,N-二氮杂奈-1,4二氧化物(喹噁啉)类化合物。事实上,根据Beirut反应合成的多种喹噁啉化合物的取代衍生物如:痢立清(Catbadox)、喹乙醇(Quinocetone)、乙酰甲喹等作为抗菌及促生长剂应用于畜牧兽医及养殖业中,已取得了巨大的经济与社会效益。但此类化合物存在较大的毒副作用,单纯地改变其侧链已不能满足需要,因为结果往往是毒性降低,其效果也大大下降。我国对喹噁啉类化合物的研究是一项热门课题,多年来先后仿制出许多兽药及饲料添加剂药物如:喹乙醇、乙酰甲喹等,下一步任务是创新。本工作借助HIRFL提供的重离子束对喹噁啉进行结构改造,只要离子注入能量大于其每个化学键的最低结合能(约10eV/键),那么结构改造就可能发生。
在先导药物分子接受了离子能量后,便会造成分子链的断裂和键的破坏,当它们修复时,就会发生重组,也可能与停留在周围的离子发生作用,通过置换或加成(例如,加氧、抽氢、环的扩大或缩小等)反应,构成与原来分子结构与组成不相同的新分子或多个单体。这种新分子或单体可能具有更好的药效(例如,抗菌活性增强,毒性降低等)。这样,就可以用分离出的药效明显的单体作为标样来进行化学合成,通过药理学、毒理学和临床试验满意后,再经过中试和一定的审批手续,就能正式生产这种新药,从而找到一种快捷有效的研制新药的新途径。
本发明应用重离子12C6+,16O8+对喹烯酮结构进行改造,获得至少四种辐照产物,并对辐照后的喹烯酮进行紫外、薄层层析(TLC)的分析及抗菌活性的研究,将分离后的单体进行红外、核磁、质谱并初步确定了结构。结果表明,重离子辐照后的喹烯酮抗菌作用明显提高,辐照产物单体化学结构将为人工化学合成提供基础,有可能成为寻找新药的一种方法,有关此方面的工作未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简洁、科学合理、收率较高的喹羟酮的化学合成工艺。
喹烯酮在重离子加速器中经12C6+或16O8+的辐照产生了喹羟酮,其抑菌活性比喹烯酮更强,呈黄色粉末状,无臭,在吡啶,二甲基亚砜中溶解,微溶于二氧六环、丙酮,不溶于水、乙酸乙酯中,化学名为E-2-甲基-3-2’-羟基苯乙烯甲酰基喹喔啉-1,4-二氧化物(喹羟酮),分子式为C18H14N2O4,分子量322,溶点为183-185℃。
为了解决上述技术问题,本发明设计了如下3条喹羟酮的化学合成工艺。
合成路线1
根据合成路线1制定的喹羟酮的化学合成工艺,步骤如下:
(1)将18.3g邻硝基苯胺溶于70g甲醇中,加入25.3g的50%氢氧化钠水溶液,在0-10℃下继续搅拌,慢慢滴入127g次氯酸钠水溶液,然后在0-10℃下继续搅拌1小时,分去水相,得苯并呋咱-1-氧化物的甲醇溶液,加水洗涤、过滤,得苯并呋咱-1-氧化物;
(2)将16.2g的苯并呋咱-1-氧化物和13.5g的乙酰丙酮溶于30ml的三乙胺中,让该溶液在室温下静置,收集沉淀,干燥后可得2-乙酰基-2-甲基喹噁啉-1,4二氧化物,经用甲醇重结晶可得纯品;
(3)将5g的2-乙酰基-2-甲基喹噁啉-1,4二氧化物溶于20ml 1,6-二氧六环中溶解,加入3g水杨醛,于25-90℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,倒入水中,终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,丙酮洗涤得到喹羟酮纯品。
合成路线2:
根据合成路线2制定的喹羟酮的化学合成工艺,步骤如下:
将5g水杨醛加入到10ml 2,4-戊二酮,反应温度25-60℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中,终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,乙醇重结晶得到中间体纯品;
称取中间体5g加入20ml乙醇溶解,加入3.5克苯并呋咱,反应温度25-60℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中,终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,丙酮重结晶得到喹羟酮纯品。
合成路线3:
根据合成路线3制定的喹羟酮的化学合成工艺,步骤如下:
将5g苯并呋咱加入到10ml 2,4-戊二酮,反应温度25-80℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中,终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,乙醇重结晶得到乙酰甲喹纯品;
将5g的乙酰甲喹溶于20ml 1,6-二氧六环中溶解,加入3g水杨醛,于25-90℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中,终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,丙酮重结晶得到喹羟酮纯品。
经上述三种工艺合成的产品进行红外光谱、质谱和核磁共振的谱学鉴定,解析分子结构,测试结果如下:
1、红外光谱(IR):仪器采用Nicolet NEXUS 670 FT-IR仪器,IR(KBr)cm-1:3500-2850,3084,1661,1566,1447,1329,1260,1091;
2、质谱(MS):仪器型号:HP-5998,EI-MS显示有[M]+322;
3、核磁共振(NMR):仪器采用INOVA-400MHz超导核磁共振仪,1HNMR(DMSO-d6)δppm:10.88(OH),8.5(1H,d,J=8.4Hz,H-5),8.42(1H,d,J=8.4Hz,H-8),7.97(2H,m,H-6,H-7),7.84(1H,d,J=16.4Hz,H-13),7.56(1H,d,J=7.6Hz,H-19),7.33(1H,d,J=16.4Hz,H-12),7.28(1H,t,J=7.2Hz,H-17),6.92(1H,d,J=8.0Hz,H-16),6.83(1H,t,J=7.2,Hz,H-18),2.36(3H,s,3-CH3);
13CNMR(DMSO-D6)δppm:187.3,160.0,144.6,139.0,138.9,137.6,136.6,133.1,132.5,131.5,130.9,125.3,120.6,119.7,119.5,116.5,14.0;
根据EI-MS数据,结合核磁共振(NMR)谱数据可确定该化合物分子式为C18H14N2O4分子量为322;IR中1661峰以及13CNMR中δ181.3表明分子中存在羰基官能团,δH7.84(1H,d,J=16.4Hz,H-13),δH7.33(1H,d,J=16.4Hz,H-12)的化学位移以及偶合常数表明分子中C-12,13的双键为反式构型;根据HMQC归属碳上的质子信号,根据HMBC归属碳氢远程相关,COSY显示5、8上的质子与6、7位的质子有远程偶合关系,12位和13位上的质子有远程偶俣关系,17位和16,18位上的质子有远程偶合关系;18位和17、19位上的质子有远程偶合关系;
以上数据及分析结果可确定该化合物为喹羟酮。
DMSO:化合的1HNMR(400MHz)和13CNMR(100MHz)数据及gHMBC相互关系(δ,ppm,TMS,DMSO-d6)
由此得出喹羟酮的化学结构为:
E-2-M ethyl-3-2′-Hydro-Phenylethylecetone Q uinoxaline-1,4-dioxde
E-2-甲基-3-2′-羟基苯乙烯甲酰基-喹噁啉-1,4-二氧化物
测试结果说明通过上述三种不同的化学合成工艺,都能得到所要求与重离子辐照物标样相同的喹羟酮。
以下对化学合成产物喹羟酮进行肉鸡的促生长作用和抑菌作用进行研究。
喹羟酮的促生长作用:
1、材料及方法
1.1材料
喹烯酮与喹羟酮,由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研制,纯度99%;喹乙醇,由山西芮城兽药厂生产,纯度大于98%;安卡红羽肉鸡,购于甘肃省种鸡场;试剂盒均由南京建成生化公司提供。紫外分光光度仪,HP2040A。
1.2添加不同的喹噁啉类添加剂对肉鸡生产性能、蛋白代谢的影响。
试验设计:
采用随机分组设计,各组基础日粮相同,选用1日龄健康安卡红羽肉鸡320只,平均体重为40.07±1.94g。随机分为4组,每组4个重复,每重复20只,公母各半,各组初始体重差异不显著,4组分别为,I:空白对照 II:喹乙醇,III:喹羟酮,IV:喹烯酮。
1.3试验饲粮
实验期为42天,分为0-3周龄和4-6周龄2期。试验饲粮根据《安卡红羽肉鸡饲养管理手册》推荐配制各阶段基础饲粮配方。除豆粕、玉米,鱼干粉、麸皮的粗蛋白、钙和磷含量为实测值外,其它饲料组分的成分及能量价值均查自中国饲料成分及营养价值表。
试验结果:
1不同水平的喹羟酮对肉鸡生产性能的影响
在本试验中,添加喹羟酮的试鸡的平均日增重、采食量和饲料转化率都高于对照组,且50mg/kg和75mg/kg剂量组与对照组差异显著(P<0.05)。由本试验可以看到,喹羟酮50mg/kg和75mg/kg的可提高日增重、采食量和饲料转化率,与其他喹噁啉添加剂相比,毒性小,无致畸、致癌、致突变性和光毒性。但随着添加剂量增大,各项指标有所下降。
2不同水平的喹羟酮对氮的影响
添加喹羟酮后,50mg/kg和75mg/kg组粗蛋白日食入量和表观利用率都显著高于对照组和100mg/kg组(P<0.05);添加组的日排泄蛋白质显著低于对照组(P<0.05)。因为喹羟酮可以改变肠道微生物种类,抑制有害菌产生的毒物刺激肠道,减少肠壁细胞更新,使肠壁变薄,有利于对营养物质(特别是蛋白质)吸收利用。
3不同浓度梯度喹羟酮对肉鸡血浆白蛋白和总蛋白的影响
在本试验中添加不同浓度喹羟酮后,添加组和未添加组差异不显著(P>0.05),喹羟酮50mg/kg组血浆总蛋白和白蛋白含量相对最高,为提高机体蛋白合成提供有利的内环境,从而增强蛋白利用率。本试验也充分说明,喹羟酮毒性小,对肝脏分泌蛋白功能没有负面影响。
4不同浓度梯度喹羟酮对肉鸡小肠的影响
添加不同水平喹羟酮后,50mg/kg和75mg/kg组的小肠重量和小肠重/体重的值比对照组显著低(P<0.05),而小肠的长度各组之间差异不显著,本试验添加抗生素喹羟酮后,降低小肠重量,主要是因为喹羟酮抑制肠道有害微生物产生的有毒物质对肠壁的刺激,减少肠壁细胞更新,且肠壁纤毛排列更有规律且更加纤细,肠壁固有层更薄,有助于减少维持需要的营养物质和能量,使更多的营养物质用于试鸡的生长发育。
5不同浓度梯度喹羟酮对肉鸡肌肉中RNA和DNA的影响
添加不同浓度喹羟酮后,肉鸡肌肉中RNA的浓度都明显高于对照组(P<0.05);而DNA浓度各组之间差异不显著(P>0.05);添加喹羟酮的试鸡肌肉中RNA/DNA的值显著高于对照组(P>0.05),而添加喹羟酮的各组之间差异不显著(P<0.05)。因此认为,喹羟酮可以影响代谢,增加肌肉中的RNA浓度和RNA/DNA值,从而导致蛋白质、细胞的形成和组成增多,促进肌肉蛋白合成增强,进而达到增加动物体重,促进生产。
不同浓度喹羟酮实验证明,添加50mg/kg和75mg/kg喹羟酮主要有以下几个作用:
1、饲养试验表明,提高日增重、增加采食量,提高饲料转化率;
2、消化代谢试验表明,喹羟酮可提高饲料氮的利用率,增加氮沉积;
3、通过分析肌肉中RNA和DNA的浓度表明,喹羟酮促进肌细胞的肥大性增生,增强肌肉的生物蛋白合成能力。
4、对小肠分析试验表明,喹羟酮可改善小肠组织结构,使肠壁变薄,增强对营养物质的吸收利用。
在试验过程中,50mg/kg的添加效果最为明显,而高剂量喹羟酮对试鸡的生产性能影响并不显著,因此在实践中适宜的添加量可保证畜禽最大限度发挥生产性能,同时也可降低生产成本,得到最高的经济效益,是理想的促生长饲料添加剂。
体外抑菌试验:
试验为对喹羟酮(M)和喹烯酮(O)的抑菌性进行对比。
喹稀酮、喹羟酮的抑菌试验对比
试管法(单位μ/ml)
注:O为喹烯酮,M为喹羟酮;“-”抑菌,“+”长菌
杯碟法(单位mm)
以上体外抑菌试验结果看出喹羟酮的抑菌性比喹烯酮的抑菌性高。
体内抗菌实验 每组用20只肉鸡进行试验,健康对照组:不感染,不给药,与实验组在同一条件下饲养,观察结果全部健活。感染组:用大肠杆菌进行腹腔感染但不给药,一般于24h内即明显发病,腹泻沉郁,三天内全部死亡。感染给药组:全部存活,精神正常。感染药物对照组:与以上相同剂量喹烯酮,存活15只,精神正常。体外抑菌与体内抑菌结果一致。
本发明的有益效果:
本发明的喹羟酮的化学合成工艺是以重离子辐照产物作为标物,通过设计出的化学合成工艺进行药物合成,这大大缩短了研制周期,节约了大量的费用,为今后的新药研制工作开辟了新的道路。
喹羟酮是一种新的化合物,与已有的喹烯酮相比具有促生长作用高、抗菌活性强,毒性低等优点,是一种极有生命力的兽药饲料添加剂。
附图说明
图1-1为喹噁啉类化合物通过重离子辐照后获得喹羟酮新化合物的路线框图;
图1-2为图1-1的续图。
具体实施方式
现将喹羟酮的三种化学合成工艺的实施过程叙述如下:
第一种工艺路线的合成工艺:
(1)将18.3g(0.133mol)邻硝基苯胺溶于70g甲醇中,加入25.3g(0.266mol)的50%氢氧化钠水溶液,在0-10℃下继续搅拌,慢慢滴入127g(0.185mol)次氯酸钠水溶液(有效氯含量为5.2%),约一小时滴加完毕,然后在0-10℃下继续搅拌1小时,分去水相,得苯并呋咱-1-氧化物的甲醇溶液,加水洗涤,过滤,得17.4g的苯并呋咱-1-氧化物;
(2)将16.2g的苯并呋咱-1-氧化物和13.5g的乙酰丙酮溶于30ml的三乙胺中,让该溶液在室温下静置18小时,收集沉淀,干燥后可得16g的2-乙酰基-2-甲基喹噁啉-1,4二氧化物,用甲醇重结晶可得纯品;
(3)将5g的2-乙酰基-2-甲基喹噁啉-1,4二氧化物溶于20ml 1,6-二氧六环中溶解,加入3g水杨醛,25-90℃,缓慢倒入4ml二乙胺,倒入时呈线状,颜色逐渐变为褐色,反应20-60min(反应时间视颜色变化情况而定),倒入水中,终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,用丙酮洗涤得到5.0-6.8g喹羟酮纯品。
第二种工艺路线的合成工艺:
(1)将5g水杨醛加入到10ml 2,4-戊二酮,反应温度25-60℃,缓慢倒入4ml二乙胺,倒入时呈线状,颜色逐渐变为褐色,反应20-60min(反应时间视颜色变化而定),倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,用乙醇重晶得到4-5.5g中间体纯品;
(2)称取中间体5g加入20ml乙醇溶解,加入3.5g苯并呋咱,反应温度25-60℃,缓慢倒入4ml二乙胺,倒入时呈线状,颜色逐渐变为褐色,反应20-60min(反应时间视颜色变化而定),倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,用丙酮重结晶得到4.8-5.2g喹羟酮纯品。
第三种工艺路线的合成工艺:
(1)将5g苯并呋咱加入到10ml 2,4-戊二酮,反应温度25-80℃,缓慢倒入4ml二乙胺,倒入时呈线状,颜色逐渐变为褐色,反应20-60min(反应时间视颜色变化而定),倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,用乙醇重结晶得到4.5g乙酰甲喹纯品;
(2)将5g的乙酰甲喹溶于20ml 1,6-二氧六环中溶解,加入3g水杨醛,25-90℃,缓慢倒入4ml二乙胺,倒入时呈线状,颜色逐渐变为褐色,反应20-60min(反应时间视颜色变化而定),倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,用丙酮重结晶得到5.0-6.8g喹羟酮纯品。
上述各例的反应时间与反应温度有关,如反应温度低,反应时间就要长一些,如反应温度高,反应时间可短一些。
Claims (3)
1.喹羟酮的化学合成工艺,其特征为工艺步骤如下:
(1)将18.3g邻硝基苯胺溶于70g甲醇中,加入25.3g的50%氢氧化钠水溶液,在0-10℃下继续搅拌,慢慢滴入127g次氯酸钠水溶液,滴加完毕后在0-10℃下继续搅拌1小时,分去水相,得苯并呋咱-1-氧化物的甲醇溶液,加水洗涤,过滤,得苯并呋咱-1-氧化物;
(2)将16.2g的苯并呋咱-1-氧化物和13.5g的乙酰丙酮溶于30ml的三乙胺中,让该溶液在室温下静置,收集沉淀,干燥后可得2-乙酰基-2-甲基喹噁啉-1,4二氧化物,用甲醇重结晶可得纯品;
(3)将5g的2-乙酰基-2-甲基喹噁啉-1,4二氧化物溶于20ml 1,6-二氧六环中溶解,加入3g水杨醛,25-90℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中,终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,丙酮洗涤得到喹羟酮纯品。
2.喹羟酮的化学合成工艺,其特征为工艺步骤如下:
(1)将5g水杨醛加入到10m12,4-戊二酮,反应温度25-60℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,乙醇重结晶得到中间体纯品;
(2)称取中间体5g加入20ml乙醇溶解,加入3.5g苯并呋咱,反应温度25-60℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,丙酮重结晶得到喹羟酮纯品。
3.喹羟酮的化学合成工艺,其特征为工艺步骤如下:
(1)将5g苯并呋咱加入到10ml 2,4-戊二酮,反应温度25-80℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,乙醇重结晶得到乙酰甲喹纯品;
(2)将5g的乙酰甲喹溶于20ml 1,6-二氧六环中溶解,加入3g水杨醛,25-90℃,缓慢倒入4ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,再倒入水中终止反应,沉淀析出,抽滤,得到粗产品,丙酮重结晶得到喹羟酮纯品。
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- 2007-07-03 CN CN2007101229107A patent/CN101182313B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1785979A (zh) * | 2004-12-07 | 2006-06-14 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物的制备方法 |
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Publication number | Publication date |
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CN101182313A (zh) | 2008-05-21 |
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