JPS60166615A - 新規な２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン化合物を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２−ヒドロキシメチル−３゜４．５−
）リヒドロキシービベリジン化合物、それらの製造方法
並びに炭水化物代謝ならびに脂肪代謝に影響を与えるだ
めの薬物としてのそれらの使用、訃よび動物の栄養供給
における飼料添加物としてのそれらの使用に関する。

本発明に従えば、一般式 式中、 ＲけＩ＃「１個も（７〈はそれ以上の異！＃ｉ原子、た
とえ１ｆ（ＪまたＩ／、ｉ　Ｓ　Ｋよって中断されてい
てもよい適宜置換されていてもよい直鎖状、分枝輔状も
１．くけ環状の砲（口もしくけ不崗和の脂肪族炭化水素
基、適宜置換されていてもよい芳査族基または適宜直換
されていてもよい複素環式基と表わす、 の化合物が提供される。

Ｒは好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８゜アルキル、Ｃ３〜Ｃ１゜
アルケニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキニル、Ｃ８〜Ｃ＋ｔシ５
− クロアルキル、Ｃｓ−Ｃｌ！シクロアルケニル、Ｃ！〜
ＣＩ２シクロアルカジェニル％　Ｃ？〜ＣＩ！ビシクロ
アルギル、Ｃ１〜Ｃ１１ビシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ
Ｉ！ビシクロｒルカジエニル　Ｃ８〜Ｃ１１トリシクロ
アルキル、Ｃ１〜ＣＩ！トリシクロアルケニル筐ｆｃｕ
ｃ＠〜Ｃ１！トリシクロアルカンエニル、フェニル、ナ
フチル′またはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４閘の
１４捜原子を有するＣ５〜Ｃ１複尤星式基を表わし、Ｍ
棲素場式基にはベンゼン基が縮合していることができ、
ここに挙げた基は１〜５個の１ｇ洟基全有していること
ができる。

フェニル、ナフチルおよび複Ａ［の好３商なｆ喚基は、
ハロゲ／、好ましくは１素、臭素およびフッ素、Ｃ８〜
Ｃ４アルキル、ハロゲノ−Ｃ３〜Ｃ４アル午ル、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ？４フルキルメルカ７’）、
Ｃ，−Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ジー
Ｃ３〜Ｑ、１アルキルアミノ、ン６一 −Ｃ１〜Ｃ，’ｒル千シルアミノスルホニルジ−Ｃ１〜
Ｃ１１ジアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピロ
リジノスルホニル、ピロリジノカル７ビニル、ピペリジ
ノ、ピペリジノスルホニル、ピペリジノカルボニル、モ
ルホリノ、モルホリノスルホニル、モルホリノカルボニ
ル、Ｎ’−Ｃ，−Ｃ，アルキルピペラジノ、Ｎ’−Ｃ，
〜Ｃ，アルキルピペラジノスルホニル、Ｎ１−Ｃ，〜Ｃ
４アルキルピペラジノカルボニル、ピリジル、チェニル
、イミダゾリル、イン干すゾリル、チアゾリル、グルコ
ピラノシルおよびリボフラノシルである。

残りの基Ｈにおける置換基について挙げうる例は、ＣＩ
〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ１Ｃ４アル
キルメルカプト、ハロゲン例えばフッ素、塩素及び臭素
、ジーＣ，〜Ｃ□アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、Ｎ’−Ｃ，−Ｃ。

アルキルピペラジノまたはフェニルもしくはナフチルで
あり、該フェニルもしくはナフチルは適宜・・ロゲン、
特にフッ素、塩素及び臭素、Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル中ル
メルカプト、Ｃ０〜Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、
Ｃ７〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シー　Ｃｒ〜Ｃ１１
アルキルアミノカルボニル、ジーＣ、−Ｃ４アル千ルｒ
ミノスルホニル、ピリジル、チェニル、イはダゾリル、
インキサゾリル、チオアゾリル、グルコピラノシル及び
リボフラノシルによって置換されていてもよい。

ｒルキル基Ｒは、置換基とし−Ｃ５更にＣ８〜Ｃ１！シ
クロアルギル、Ｃ３〜Ｃ１！シクロγルケニル、Ｃ１〜
Ｃ１！シクロアルカジエニル、０７〜ＣＩ！ビシクロｆ
ル千ル、Ｃ２〜Ｃ１１ビシクｃｌｒルケニル、Ｃ１〜Ｃ
□ビシクロ゛ｒルカジエニル、Ｃ，〜Ｃ１１トリシクロ
アルキル、Ｃ６〜Ｃ１１トリシクロアルケ二Ａ４７’ｃ
ｔ、ｆＣ，〜Ｃｌ１１トリシクロｒルカシエニルを有す
ることができる。

式（１）の好適な化合物におｒ　−（％Ｒは適宜１〜５
個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ，−
Ｃ，、アル、そル基、Ｃ１〜Ｃ０゜アルケニル、Ｃ１〜
Ｃ１゜アルキニルまたハＣ１〜Ｃ，ンクロアルキル基、
或いは適宜ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ１〜Ｇ
、アルコキシまたけニトロによって置換されていてもよ
いフェニルＪ１表わす。

本発明に従えば、更に、２−ヒドロヤシノナルー３．４
．５−トリヒドロキシ−６−シアノピペリジンを、触媒
の添加のＦで、へ−１サアルキルージシラザンまたはト
リｒルキルシリコンハライド〔ここで、アルキルは好ま
しくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてハロゲンは文
ｆましくは塩素であり、ヘキサメチルジシラザンが好適
である〕と共に加温し、その生成物を一般式 ％式％（） 式中、Ｒはｍ紀の意味を有し、すしてＹは金属ｆたはハ
ロゲノ−金属を表わす、 の有磯金電試楽と反応させ、そ１．てシリル保獲基金離
脱せ１．めることがら成る、本発明の化合物の製造方法
が提供さｎる。

分離することができるα−化合物と！−化合吻との混含
物が得ら抗るが、α−誘導体が生体である。α−形帳と
β一形態の効能はｉ噛かに異なるのみであり；一般ＩＣ
α一形態のほうが僅かに効能が大である。

Ｍｅｒ　ｃｋ　Ｔ　Ｉｔ　Ｃグリコート板、シリカゲル
ｔ３０！’２　ｓ　４上テＲｆｊｉｌ剤（ｒｕｎｎｉｎ
ｇ　ａｇｅｎｔ　）　（！：　Ｌ、　テ酢酸エチル／メ
タノール／水７Ｎｌｆ、Ｏｆｆ　（ｌｏ　ｏ　／６０／
２５／１　）を用いた場合に比較的低いＲ／値を有して
いる化せ物をα−形趨と名付ける。−下台ピ文応式から
明らかなように、シアノ基は意の 外なことに化学的ｌこ異例の方法で、意図した＊’ｊＦ
１０− ｒルキル基によってａ換され、活性α−形がβ−形より
もかなり高い収率で得られる。ピリジン詩導体分与える
ための芳香族化は起らない。

シリル化のための適当な触媒はイミダゾールおよび１，
２．４−）リアゾールである。α−およびβ−形の分Ｍ
は陽イオン受検樹脂、たとえば、ダウニックｘ　（１）
ｏｗａｘ　ｌ　５　ｏＷＡ’４　、　ｆ用いて行なうこ
とができる。

ｆ１ＭＤｓ＝ヘキサメテルジシラザ／ ＴＭＳ＝トリメチルシリル ヘキサメチルジシラザンとの反応は、２０〜１２５℃、
好ましく）ｉ６０”０の温度において、イミダゾール（
〜０．１モル当量）の添加のもとで、２〜１８時間にわ
たって行なわれ、このとき過剰のへ午サメチルジシラザ
ンは同時に溶媒としての役目全果す。次いで過剰のへキ
サメチルジシラザンを減圧下に追い出し、残留物を不活
性ｆｒＩ媒、好ましくはジエチルエーテル中に溶解した
のち、不活性溶媒、たとえばエーテル、石油エーテルま
たはりノロイン中に溶解した有機金鳩試薬と、２０〜６
０　’Ｏのｍ度、好ましくは室温において反応させる。

次いで、反応溶液全室温におい゛Ｃ希堪駅（好ましく（
ｄｌＮＨｃｔ）で１８時間処理することによってシリル
基を除去する。水相を分離し、水酸化ナトリウム溶液に
よって中和したのち、蒸発させる。かくして得られる粗
相成功から、陽イオン交換樹脂を用いて陸生する塩を除
去し、次いで適当な方法で更に精製する。

２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−
６−シアツビペリジンは５−アミノ−５−テスオキシー
Ｄ−グルコースー１−スルホン酸（Ｓ　、Ｉｎｏｕｅら
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２３　、　２１４３’（１
９６８））とシアン化水素酸から、２，６−ゴミツー２
−ヒドロキシメチル−２，６−ジデスオキシーＬ−イド
ーヘキシン藪ニトリル［：／／。

Ｐｃｕｂｌｓｇｎら、Ｃｈａｍ、Ｂｇｒ、１００．８１
２　（１９６７）〕の製造と同様にして製造することが
できる。

使用する有機金属化合物は公知である。挙げることがで
きる例は、ｎ−ノニルマグネシウムブロマイド、つ／デ
カー２−イルーマグネシウムブロマイド、２−メチル−
ブドー２−イル−マグネシウムクロライド、シクロブチ
ル−マグネシウムブロマイド、シクロヘプテルーマグネ
シウムブロマ＝１３− イド、ビニルーマグイ、シウムプロマイト、プロペニル
−マグネシウムブロマイド、ベンンルーマグネシウムク
ロライド、アリル−マグネシウムブロマイド、プロパル
ギル°−マグネシウムブロマイド、シクロベント−１−
二二ルーマグネシウムプロマイド、〔６，６−シメチル
ービシクロ［３，１−。

１」ヘプタン−２−イルクーメチル−マグネシウムクロ
ライド、ミルテニル（ｍｙｒｔｅｎｙｌ　ｌマグネシウ
ムクロライド、３−クロロマグネシウム−トリシクロ［
２，２，１，０”°６　」ヘプタン、３−ジエチルアミ
ノ−プロピル−マグネシウムクロライド、メカルー１　
．３−ジオ千ノランー２−イループロピル−マグネシウ
ムクロライドおよび２＃４−ジメチル−１，３−チアゾ
ール−５−イル−マグネシウムアイオダイドま念はそれ
らの有機リチウム等刷物である。

本発明の新規化合物は、α−グルコシダーゼ、１４− 特ニ二糖類分解ｇ素（ｄｉａａｏｃｈａｒｉｄａｓｅ　
）　Ｃたとえば編向蔗糖酵素（スクラーゼ（８μｃｒα
ｓｔｔ　ｌ、マルターゼ、インマルターゼおよびグルコ
アミラーゼ〕に対する強力な抑制因子である。それ故、
該新規「化合物は多くの代謝過程に影響を及ぼすための
価イ山ある薬用であり、かくして薬物の範囲を拡大する
ものである。洒ドイツ特許出願公開明納置第２，６ｓａ
、ｓｏｚ号により公知の２−ヒドロキシメチル−３，４
，ｓ−）リヒドロキシビベリ２ノと比較して、該新規化
合物は有利な治＠特性を有している。

本発明による抑制因子は、以下の適用のための治療剤と
して適している：糖尿病前期（ｐｒｔｔｄｉα−ｂｅｔ
ａ）、胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ　）　、便秘（ｃｏｎ
ｓｔｉ−ｐａｔｉｏｎ　）　、カリｘス（ｃａｒｉｎｇ
　）　、動脈硬化症（ａｒｔｇｒｉｏａａｌａｒｏｓｉ
ｓ　）および、特に、脂肪症（ａｄｉｐｏａｉｔｙ　）
　、糖尿病（ｄｉａｂｇｔａ　）および過脂肪蛋白症（
ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｒｎｉａ　）。

作用スペクトルを拡大するためには、相弘に作用を補充
し合うグルコシド水解′ｎ鬼に対する抑制因子と併用す
ることがＵｔしい。この作用は本発明による抑制因子同
士の組合わせ、或いは既に公知の抑制因子との組合せの
何れでもよい。たとえば、本発明による′Ｍ糖酵素抑制
因子と公知のアンラーゼ抑制因子とを適切に併用するこ
とができる。

ある場合には、本発明による抑制因子と公知の経口抗糖
尿１肉剤〔血咄に対する作用を有するβ−向細胞性（ａ
ｙｔｏｔｒｏｐｉｃ　ｌスルホニル尿素誘導体および／
！！、たけビグアニド類〕および、たとえばクロフィブ
レート（ｃｌｏｆｉｂｒαｔａｇ、ニコチン酸およびコ
レスナラミ／（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎ　）のよう
な、血中脂質レベルを低下させる活性化合物との組合わ
せも筐た有利である。

本発明による化合物は、希釈せずに、たとえば粉剤とし
て、またはゼラチンケーシング（Ｃαｓｉｎｇ）中で、
或いは製薬学的組成物中の賦形剤との組合わせとして投
与することができる。

かくして本発明は、固体または液化気体希釈剤との混合
物として、または界面活性剤の件在する場合を除いて２
００よりも小さい（好ましくＦ″ｒ、３５０よりも小さ
い）分子盪の済媒以外の液体希釈剤との混合物として、
本発明の化合物ｔｌ−活性成分として含有する製薬学的
組成物を１是供する。

更に本発明は、無菌および／ま九は生理学的に等張の水
溶液の形態で本発明の化合物を粘性成分として含有する
製薬学的組成物を提供する。

また本発明は本発明の化合物を包言する投薬単位形ｇに
ある薬物を提供する。

更に本発明は本発明の化合物を包含する錠剤（ロゼフジ
または１！膣を含む）、糖剤、カプセル剤、丸剤、アン
プル剤または生薬の形態にある薬１７− 物を提供する。

本明細書中で使用する場合の［薬物（ｍｅｄｉａα−η
Ｌｅｎｔ）ｊとけ、医薬投与に適する物理的に分離した
合理部分を意味する。、［投薬準位形態にある薬物」と
は、本明ｍ書中で用いる場合は、担体と組合わせた訃よ
び／またＨ外包内に封入［、た、本発明の化せ物の１日
分の服用Ｉ５または１日分の服用量の倍数（４倍に至る
まで）或いは約Ｐｉ（低くは４０分の１′まで）をそれ
ぞれ含有する、医薬投与に適する物理的に分離した合着
単位を破線する。

その嘱物が１日分の服用量・または、たとえば１日分の
服ｍＦ！二の半分、３分のＩｔたけ４分の１の何れを片
有するかは、その薬物を１日にそれぞれ１回゛またけ、
たとえば、２回、３回あるいは４＠の何れで投与すべき
かに依存するが、通常は毎印の全主食時および副師事時
に投与する。

その他の治療剤を摂取することもできる。投更１８− 計画は、根拠のある戦朶的な判定を適用し且つ・患者の
年令、体重および状態ならびに病気の＄質および改しさ
を考慮して、それぞｎの場合に注意朶〈釣合いを保たね
ばならない力ｔ、通常は投薬財は、１日に体ｆｔ１Ｋｇ
当り約０．５〜２００ｍｐの範囲である。ある場合には
、比較的僅かな服用量で適切な治療効果が達成されるこ
とがあり、一方、他の場合には比較的多量の服用量が必
要となる。

経口投与は、同体および液体の投薬単位、たとえば粉剤
、錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒、１１局剤および液剤
の形態で行なうことができる。

粉剤は基質を適当な大きさに粉砕し、それを同様ＶＣ粉
砕した製薬学的賦形斉ノと混合することによって製造さ
れる。食用可能な炭水化物、たとえば殿粉、乳糖、スク
ロースまたはグルコースが、一般にこの目的に対して使
用されており、本発明の場合においても使用可能である
けれども、たとえはセルロース誘導体のような弗化ＳＩ
（件の炭水化物を使用することが望ましい。

甘味剤、θ味剤、保存剤、分散剤および着色剤をＩＪＦ
用することもできる。

カプセル剤は前記の粉剤＾も合物を製侍し、予め形成し
であるゼラチンケーシング中に−亡れを充填することに
よりＣ製造することができる。充填操作前しこ、たとえ
ばシリカゲル、メルク、ステアリン敞マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウムまたは国体ポリエチレングリコー
ルのよう／に、＋■嘴剤ヲ粉剤混ぜ物に蚕〃口すること
ができる。たとえば寒天、炭酸カルシ９ムまたは炭酸ナ
トリウムのような崩壊剤あるいは可溶化剤も″また、カ
プセル剤を服用する場せの抑制因子の接触性の改善のた
めに、同様に混合物に添加することができる。

錠剤はたとえば、粗いかま７’（は刑かめ粒子の大きさ
を有する粉剤醜合物′ｆｒ、調製し、そして潤滑剤およ
び崩壊剤を添加することによって！！！！潰される。

この混合物から錠剤を成形する。粉剤混合物は適当な方
法で粉砕し之物質ｅｒａ合しそして前記のような希・沢
剤または別の賦形剤を用いて仕上げることによって調製
される。必要に応じ添カロすることができる他の物質は
、結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸基、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、ｍ解
遅延剤、比とえばパラフィン、吸収＆通則、たとえば第
４級塩、および／亥たは吸着剤、たとえばベントナイト
、カオリンあるいは燐蔽二カルシウムである。粉剤混合
物は、たとえばシロップ、殿粉のり、ま友はアカシア粘
液或いはセルロース物質または重合体材料のｒＪ液のよ
うな結合剤と共に粒状化することができる。次いで生ａ
＊ｔ［いふるいを通して圧縮する。それとけ別の方法と
して、粉剤混合物を錠剤成形機中に流入させ、それによ
って生成する２１− 不均一な形態の断片を所定の粒度まで粉砕する。

生ずる粒子に対してたとえば、ステアリン酸、ステアリ
ン酸」、タルクまたは鉱物油のような潤滑剤を添加し、
それによって粒子が錠剤成形ノズル中で粘着しないよう
にすることができる。滑性を与えであるこの混合＠を、
次いで錠剤の形状に圧縮する。活性化合物を自由流動性
の不活性賦形剤と混合し１粒状化または粉砕段階を省略
して直接に錠剤形態にすることもできる。生成物には、
透明または不透明な惺護外皮、たとえばシエランクの被
覆、砂糖または重合体物質の被覆および研磨したワック
スの外皮を与えることができる。異なる投薬単位を識別
することができるように、これらの被覆に染料を添加す
ることもできる。

たとえば、液剤、シロップ剤およびエリ午シルのような
、経口的に投与すべき配合形態物は、特定量の配合物が
特定ｌの活性化合物を含有してい２２− るように、投薬単位としてＵ４　ｆｌＭすることができ
ムシロッグ剤は活性化合物を適当な香味剤金言有する水
容液中に＠解することによってｖ４製することができ、
エリキシルは無毒のアルコール性賦形剤？用いて得るこ
とができる。たとえばエトキシル化インステアリルアル
コールおよびポリオ中シエテＶ／ソルビトールエステル
のような可溶化剤および乳化剤、保存剤、たとえば薄荷
油またはサッカリンのような香味改良剤などｔも添加す
ることができる。

投薬指示をカプセル剤上に示すこともできる。

加うるに、たとえば活ｆＬｉｒヒ合物を重合体物質、ワ
ックスなどの中に封入することによって、活性化合物ｔ
ｊ４延状態で故山させることにより、投洛槍を安全に保
護することが可能である。

上記の製痰学的組成物に加えて、これらの后鴎ｆヒ合物
を含有する食料品たとえば、砂糖、パン、じ？がいも製
１情、果物ジュース、ビール、チョコレートおよびその
弛の端子類ならびに、たとえばジャムのような保存＾品
をも製造ｒることかでへ、この易合には、少なくともＩ
Ｎの本発明による抑ＩＩｆ１１因トの治療面に阿効な量
紫、これらの製品に添加する。

本イ乙明による活性化汁物を用いて’Ａ潰した食料品：
は、代謝障害にかか）ている弘者の議再に対して、ひよ
び代ｉｉ４を障害金ｆ防する食餌という意味でや傭康行
の゛披養にｚ１シての両方ＶＣ＋傾しＣいる。

本発明Ｖこよる化合物は、そのヒ、動物における４まし
くない脂肪の割合対句ましい低脂肪分の肉〔低脂肪肉（
１ｅａｎ　ｍａｔ　）　］の割合の間の関係に対して低
脂肪肉に有利なように畜るしい影響を与えるという性質
をも竹している。このことは農業用の家畜の飼育に対し
て、特に豚の肥痔において１要であるが、その仙の家畜
およびベットの飼育に対してもまたかなり重要である。

抑制因子の使用は艶に、時間、量および質の観点から、
１ｔｌｌ物の飼育のかなりの合理化を導く。抑ＩＩ因子
は？Ｍ化の一定の遅延を生じさせるから、鳴止管中の栄
養物の精留時間を延長し、それが低、１１＋＊を伴なう
任意の給餌を可能とする。その辷、本発明による抑制因
子の使用は多くの場合に高価な蛋白１ｏｉｉ科のかなり
の節約をもたらす。

かくして活性化合物は脂肪の蓄積を低下させ且つ飼料蛋
白質を節約するための薬剤として、はとんどすべての動
物の栄養供給の分野で使用することができる。

このように本発明は、本発明の化合物と栄養材料から成
る薬物添加飼料を提供する。

活性化合物の活性は、動物の種類および性にはほとんど
無関係である。活性化合物は、寿命の全般にわ之り、ま
たは特定の時期に、比較的多量の２５− 脂肪を蓄積する傾向がある動物の種の場合に特に価値が
あるものと認められている。

脂肪の蓄積を低下させるためしよび／ま九は飼料蛋白′
ｇｉを節約するために、本発明の抑制因子を使用するこ
とができる動物の例としては以下の家畜およびベットを
挙げることができる：たとえば午、豚、馬、羊、山羊、
猫、犬、兎、毛皮動物、たとえばミンクおよびチンチラ
、その他のベット、たとえばモルモットおよびハムスタ
ー、実験動物および動物園動物、たとえばラット、マウ
ス、債など、および家禽、たとえばブロイラー、めんど
り、がちょう、かも、七面鳥、鳩、おうむおよびカナリ
ヤ、のような温血動物；ならびに、たとえば報、たとえ
ば鯉、および爬虫類、たとえば蛇、のような冷血動物。

活性化は物の有利な性質の故に、望ましい効果を達成す
るために動物に対して投与する活性化合２６− 物の暖は大きく変えることができる。１日当りに飼料ｌ
匂について約０．５〜乃至２．５　ｖｑ　、特に１０〜
１００■の量が好ましい。投与の期間は数時間または数
日から数年に至るまでとすることができる。活性化合物
の適切な量および投与の適切な期間は飼育の目的に密接
に関係する。それは特に動物の種類、年令、性、健康状
態および飼育の状態に依存するが、それは専門家により
容易に決定することができる。

本発明による活性化合物は、通常の方法によって動物に
投与することができる。投与の仕方は、特に、動物のｍ
類、調子および全般的状態に依存する。かくして、投与
は規則的あるいは不規則的な間隔で１日に１回または数
回経口的に行なうことができる。便宜上、多くの場合に
、動物による食物および／または飲料の摂取の周期にお
いての経口投与が特に好適である。

活性化合物は、純粋な物質としてまたは配合した形態で
投与することができるが、配合形態物は、予備混合物、
すなわら、伺らかのＭましい性質の無毒不活性担体との
混合物、補充飼料の形態における全飼料の一部分、また
はそれ自体で使用するための混合飼料の混合成分と解釈
さ７する。飲料水による適当な配合物の投与もまた包含
される。

適「配合形態にあってもよい活性化合物は、仙の栄養物
および活性化合物、たとえば無機塩類、微量元素、ビタ
ミン、蛋白質、エネルギー担体（たとえば殿粉、糖類、
脂肪）染料および／または香味削成いは、たとえば、生
長促進剤のようなその他の飼料添加剤と共に適当な形態
で投与することもできる。活性化合物は飼料の摂取の前
、間または後に、動物に対して投与することができる。

飼料および／または飲料水と一緒の経口投与が推奨され
るが、活性化合物は、必要に応じ、飼料および／または
飲料水の全部にまたは一部の与に添加することができる
。

活性化合物は、通常の方法に従って、単に純粋な物質と
して、好ましくＦ１細かく粉砕した形相で、または食用
可能な無毒性の相体と混合した西に合形態で、ま友場合
によっては予備混合物または濃厚飼料の形憬で混合する
ことによって、飼料および／°または飲料水に混和する
ことができる。

飼料および／または飲料水は、たとえば約０．００１−
５．０係、特に０．０２〜２０％（重着）のＡ度で、本
発明による活性化合物を含有することができる。飼料お
よび／または飲料水中の活性化合物のｌＪ度の最適水準
は、特に、動物が摂取する飼料および／または飲料水の
ＩＶＣ依存し、専門家によって容易に決定することがで
きる。

飼料の性質およびその組成はこの問題に関して無関係で
ある。釣合った栄養供給のために必要水２９− ビタきノ及び無機物質′ｆｒ包きする、エネルギー物質
及び蛋白質の通常の平衡を有することが好ましい、通常
の商業的に入手可能なまたは特別な飼料組成物のすべて
を使用することができる。飼料は、たとえば、植物性物
質、たとえば細断したオイルケーキ、ＡＢ＃？Ｌ、た穀
類および設類副生゛吻、そしてまた、干し４、牧４祠科
、ビートレよびその仙の醐科燻吻；動物性物４、たとえ
ば肉映晶ンよび前製品；骨扮、＋ｉｄｉ刃、ビタミン−
墳たとえばＡ、Ｄ。

Ｅ、ＫｓｐよびＢ康合体、ならびに特別な蛋白貞（原、
たとえば護岸、２よびある棟のアミノ凍ならびに・項・
幾（物資およびたとえば・寿、鉄、亜鉛、マンガン。

劇、コバルト、沃度などのような微量元素から成ること
ができる。

予崗混廿物は、同らかの這ましい食用可能な担体２よび
／また７よ唄機１頑たとえば炭膚化調科石灰ＶＣ／ＪＯ
，２，テ、約０．１〜５１１％、特１１Ｃ０，５〜５．
０　ｑｂ３０− （重置で）の本発明の化ｉ物ｔ−含有することが好まし
く、そして通常の混合方法によって爵潰することができ
る。

混オ嗣科は、混往嗣科の常用の原材料、たとえば、細断
（また設類ｆたシま殺頃副製品、細断したオイルケーギ
、・助物蛋白賓、紘物、微４：ＩＣ索しよびビタミン類
に加えて、０．００１〜５．０≠、巷に０．０２〜１０
％（微１で）の本尾明による１ヒ会物をま有することが
好ましｈｏそれらは通常の１１１合方法によって製】竜
すること７つ工できる。

予ｍｒＪＬ合吻および混台摘科にＩいて、Ｉ舌１生化合
物は、１合によっては、それらの表面を被覆する適当な
材料によって、たとえば！、１のワックスまたはゼラチ
ンによって、空気、光および／または湿気から（撃護・
することが好ｆしい。

本発明による活性化合物を含有する家禽用の仕上かっｆ
ｃ／１１合飼料の組成の１例は次のとおりである：２０
０ｆの小皮、３４０ｆのとうもろこし、３６０、３　Ｆ
の阻い太σ扮、６０９の牛脂、１５Ｆの燐、＊ニカル／
ウム、ｌ０ＩＰの炭酸カルシウム。

４２のＣ尺米化した゛態化ナトリウム、７．５ｆのビタ
ミン／ミネラル混む・１勿お工び３−２１の５古性化よ
”吻予備、１壱片吻は、圧ぺ深く混合した後に、ｌ　Ｋ
ｇの何科を与える。

ビタミン／ミネラル胤縫物は次の組成から成る：６００
０１、（Ｊ、のビタミンＡ、１．０００１．Ｕ、のビタ
ミンＤｓ、１０ηのビタミンＥ、１■のビタミンに３．
３■のリゲフラビノ、２ダのピリドキシ／、２０．１り
のビタミンＢ１１．５４ｖのパ／トチ／順カルシウム、
３０２１ｖのニコチン酸、２００■の１化コリン、　２
００　ｙｓｙｏ、ｌＩ／ｎＳＯ，−１１，０、１４０ｍ
ｇのＺｎＳυ、−ＴＨ，０，１００ｍｇのＦｅＳＯ４・
Ｔｌｌ、Ｏおよび２０ｔｑ〕Ｃｕ５Ｏ，・５／ｉ、００
ｆ？５性化ハ物予備ｔｉｔ　合物は、たとえば、所望の
着、たとえば１．６００ηの実施例１の化合物、家よび
それに加えて１ｆのＤＬ−メチオニ／、ならびに＆２２
のｔｔｌｌｌ、合物を与えるような敵の大σ扮を含有し
ている。

式（［）の活性化合物を含有する。［１１１のｌ区会飼
料の組成の１　ｆＩＪを次に示す：６３０Ｆの粉砕した
殺′吻飼料（２００ｇの分外とうもろこし、１５０２の
粉砕した大麦、１５０ｆのを砕したからすむぎ、および
１３０２の粉砕した小麦から成る）、８０ｆの魚粉、６
０ｆの粗い大豆粉、５８．８ｆのタピオカ扮、３８１の
ビール孝母、５０ｖの・は用ビタミン／ミネラル混合物
（ｔとえば、ひな用飼料と同一の組成）、３０Ｆ（１）
亜麻仁ケーキ扮、３０ｆのとりも５うこしグルテン＋＋
４＋’）、ｉ　ｏ　ｙの大豆油、１０２のさとうきび檀
者および２２の盾注化合物予１１混合物（たとえば、ひ
な用飼料と同じ組成）は、注煮深く混合した後に、Ｉ　
Ｋｇの削材を与える。

３８− ヒｄ己の一科混♂物は、それすれ、ひなおよび区の１利
＃υよび・１巴育のために（史ｒ目することが好ましい
が、それらは、同一または類似の組成で、その池の＠物
の飼育およびｅ青の念めにも１重用することができる。

抑Ｍｊ因子は、個々に、またけ田互の任時の所・１の混
合物中で使用ｒることができる。

試験管内イノマルターゼ迎制試・強 試須′＃同インマルターゼ迎刊試埃（は、町、４化した
嚇内二糖類分解・憚素複合体の活性を、抑制因子の存り
、Ｅν工び不在（いわゆる１ｏｏｌ値）において化成ｔ
にとによりて、ある物産の４累に対するｇ、＠ｊ＠　（
１ｎｈｉｂｓｔｏｒｙ　ａｍｏｕｎｔ　）を測定するこ
とを可能ならしめる。実質上グルコースを含有しないイ
ソマルターゼを、奉迎、ｄす試・倹の特蹟性を測定する
！ｉｉ質として１史用するＸ酵素活性の測定は、グルコ
ース脱水素酵；ｇ分よび助因子（ａｏｆαｃｔｏｒ）３
４− としてのニコチン゛ｒミドーアデニンジヌクレオチドの
使用によって遊離するグルコースの外光光ｉｊｆ法によ
る定量に基づいている。

下記表に記載した物質の墳〔ｎ？（ナノグラム）〕は、
５　ＭＵ　（ｍ１ｌｌｉ　ｕｎｉｔ　）ノイ７−ｒ　ｋ
　ｐ−ゼのイソマルトース分解活性（ｔｓｏｍａｌｔｏ
ｌｙｔｉｃ　ａａｔｔ−ｖｉｔｙ　）を５０幅減少させ
るための量である。従って、インマルターゼ単位は、所
定の条件下に、１分１ＩＪ１当りインマルトースｌマイ
クロモルを１脱させ、かくして水拭＃Ｌにおいて定量さ
れるグルコースを２マイクロモルＩｉ！唯させる酵瀬活
注として定義される。

表 物質　ｔ（？＄ｆ） 実施例１の化合物　２４ ＃　２　＃　５０ １　３　１　５１ １　４　＃　２６ １　５　１　ＱＱ ｌ　６　＃　１．９ １　７　＃　７５０ ＃３＃　３ 腸内二１４　ｇｉｉ分・１■酵ｉｇ複合体は、豚の小腸
粘膜から、トリプシンによる消化、−２０°０にνける
６６％貞・岨エタノールからの沈殿、ｐ　／／　７．０
の１００ｍＭ燐酸Ｉ蔀鏝でｔｉ液液中の沈設の溶解、シ
よび最後の同じ慢尚液に対し−Ｃの透祈によって得るこ
とができる。

ｐ　／７６．２５のｏ、　ｔ　Ｍマレイｙ　ｙｔｌ擾ｆ
Ｒ液中における慟内二＠填分解→素の令釈液１００μｔ
を、試倹バッチの吸光ｊＷが１００係値よりも少なくと
も１１１％低いが２５幅よりも低くはないように仕上げ
た試ヂ）溶液１０μｔに加え、その混合物を３７１Ｏで
ｌＯ分間予備培讐する。

次いでｐ　ｆｌ　６．２５のｏ、　１Ｍマレイン”Ｉｆ
　ｉｌ　４　術液中のイノマルトースの０．４　ＩＶｌ
液１００μｔを９口えることによってイノマルトース９
＋解反応を１綱始させ、３７°ＯｉＣおいＣ２０分の埼
濤時間の後に、１ｍｌのグルコース脱水素Ｃ孝素試渓（
凍結乾こ薬したグルコース脱水素ＩＩ素／変悔尤酵素混
合物〔“メルクいＩｇｒｃ＆）１４０５３’〕の１個の
小びん）と２５０ｄｖｐＨ７，６の０．５　Ｍ　トリス
ｄｋ　＋ｍ　ｍ中に溶解した３３１．７ａｙのβ−ニコ
チンアミド−アデニンジヌクレオチド〔遊１ａ酸、“ベ
ーリングルガ−（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　）′、純度１
〕の帽加によって停止さする。グルコースを定−するた
めに、混合物を３７°０で３０外間培餐し、最後に３４
０　ｎｍにおいて試薬ブラ／り（酵素は存在するがイソ
マルトースは倉有しない）に対比して先晩測定により測
定する。

以下の実施例において示す薄Ｉ−クロマトグラフ８７− イーに対ｒるＲｆ値は、’ｈｆａｒｃｋ　ｒ　Ｌ　Ｃプ
レコート（Ｒ、シリカゲルｆｉＱＦ２５４ｐで、溶ｆ並
剤として酢蔽エチル／メタノール／水／ＮへＯＨ：１０
０／６０／２５／１を用い、検出剤として濃妾ｌ係のＫ
Ｍｎ　（）４水容液を用いて測定した。

以下の実１通例は本壱明の化合物の製造を例征す６もの
である。

実１＠例１ ２−ヒドロヤシメチル−３，４，５−トリヒドロキン−
６−メチル−ピペリジン： ３．８ｒ（２０ミリモル）の２−ヒドロヤシメチル−３
，４、ｓ−１リヒドａ千シー６−シアツービペリジン１
２０１＋７のへキサメチルジシラザン中に咄濁させ、次
いで０．３１のイミダゾールを加える。次いで１甘１勿
を６０９０で２５時間清押しながら／Ｊｒｉ　１幅する
。透明な溶液をに空中で、４発させ、残留ｖＡを１００
　ａｔの無水ジエチルエーテル中に取９、８８− ５０　ｉ　ＩＪモルｃ〜７５ｔ７）のメチル−マグネシ
ウムアイオダイドエーテル溶液を、斃拌しながら滴下す
る。それによって沈−股が生成する。混、、を吻を室部
で史に２　Ｂ＃！ｉＪｉ　４件する。２５０４の氷水と
１０ａｊのａｌ、ｉＴ・咳をｈ日え、γ比ｉオ物全室２
品で更に１８時間攪侘する。次いで水相を分離し、希水
酸化ナトリウム端板で中和したのち、−空中で蒸発させ
る。取得したシロップ状物質をメタノール中にとり、不
Ｆ＠注の１を分備１２、ｐ液を再び真空下に截発させる
。このｐ順を１−墳返しＣ，６〜ｉｏｒのシロップを収
４ｉる。このシロップ金５０ｍ１の水中に祷；弄して、
ダウエ７り、Ｘ　（Ｄｏｗｅｚ　）　５０　ＷＸ　４（
Ｈ＋形）イオン交【ｖ＋１酎月旨カラム（直怪＝２５ｍ
、長さ＝ａＯ，）　ヒに流す。カラムを先ず１．０ｔの
水で洗ったのち、＊’！２９６のアンモニア溶液で溶出
する。２．８１の徂生成吻（α−形とβ杉の混合物）を
１収得する。イオン交換樹１旨による逢離を礫返し、カ
ラムをＪ度０．１％のアンモニアで溶出する。先ず、０
．１１Ｐの非結晶性の樹脂として、β−形を単離し、次
いで２．３ｔの結、ｉ４性のび一形（すなわち理論の６
９％）を琳碓する。後者はメタノールからの再結晶後に
１７２°０の融点金示す。

′＃Ｊ−クロマトグラフィー： ・ゾｅｒｏｋ　Ｔ　ＬＣプレーコート板、シリカゲル６
０２５４ 溶４刑：！咋駁エテル／メタノール／水／ＮＨ，０Ｈ＝
１００／６０／２５／１ 検出：１）Ｉｌ＆、１％のＫＭｎＯ，水溶液Ｒｆ＝０．
２５ 適当な有機金媚化合吻を用い、同様にして以下の化合物
が得られる。

実施例２ ２−ヒドロキシメチル−３Ｔ　４　Ｔ　ｓ　−）リヒド
ロキシ−６−エチルービペリジン ０．１２のβ−形と、融点１６ｏ’ｏの着色した結晶と
しての１２１ｔ４１論の５７％）のα−形を、１８？の
２−とドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロ肇シー
６−ジアツピペリジンから侵る；Ｒｆ＝０．４１　（条
件については実施例１参照）。

実施例３ ２−ヒドロ午シメｔルー３．４．５−）リヒドロキシー
６−プロビルービペリク１ ０．６ｆのβ−形（Ｒ／＝０．６１と、無色のシロップ
としての２．７Ｐ（ｒなわも理論の６５多）のα−形ｆ
ｒ、、＆Ｂｆの２−ヒドロキシメチル−３゜４ｓ５−）
’Ｊヒトｏ午７−６−ジアツピベリジ／からｆ縛る。

質量分析＝１　？　４　ｍ　／　ｇ　（ＡＩ　−ＣＨｘ
ＯＨ）Ｒｆ＝０．４０（条件については実施例１参照）
実施例４ ２〜ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒト４１− ロキシー６−ループｔルーピペリジン ２０ｖ（浬、匈の４５多）の１漬晶性α−形を、３．８
Ｐの２−とドロキシメチル−３＊４＋５−）リヒトロギ
シー６−シＴノビベリジンから書る。

シクロヘキナンからの４穂１宿は融点１４３０の標色の
柱状店晶を与えるＩＲｆ＝＝ｏ、ｓｓ（条件については
実施例１参照）。

実施例５ ２−ヒドロキシメチル−３，４，５−）リヒドロ千シー
６−ｎ−ペンチルーピペリジン３．８１の２−ヒドロキ
シメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−６−Ｓ／アノ
ピペリジンから、無色のシロンブ状としてｏ、５ｒ（ｎ
論の１７％ｌのα−形を得る。

質＋ｔ’＋析＝　２０２　ｍ／ｅ　（Ｍ−ＣｆｌｐＨ）
　−Ａｆ−０，７２（条件については実施例１参照）実
施例６ ４２− ２−とドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−
６−ｎ−オクチル−ピペリジン３．８１の２−とドロキ
シメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−６−シアノピ
ペリジンから、λ３ｆ（理論の４１係）の結、ム性α−
形を得る。

メタノールからの再結晶は融点１２２＠Ｏの小さな無色
の針状結晶を与えるｉ／’ｉ！ｆ＝０．９１（条件につ
いては実施例１＃照）。

実施例７ ２−とドロキシメチル−３，４，５−トリヒトＣＩ−？
シー６−フェニル−ピペリジン１８ｆの２−ヒドロキシ
メチル−３，４，５−トリヒドロキシ−６−シアノピペ
リジンから、Ｌ３２（理論の２７幅）のび−形を得る。

’ｇｔ分析−２Ｑ　８７Ｆｌ／　＃　（Ｍ−ＣＨ，ＯＨ
ＩＲｆ−０，８２（条件については実禰例１参照）実施
例８ ２−ヒドロキシメチル−３，４，５−）リヒドロキシー
６−ｎ−ヘゲチルーピペリジン＆８ｒの２−ヒドロキシ
メチル−３，４，５−トリとドロキシ−６−シアノピペ
リジンから、λ５１（理論の４７．５％）のα−形ｔ−
ｆｌる。エタノールからの再結晶は、融薇１４４°０の
小さな無色の注状結晶を与える；Ｒｆ＝０．８２Ｃ条件
について１．よ央！ｍ例１紗１咀）。

本発明は本ボ明の活生化廿物の製娯学的に許容しうる生
４勿学的前駆吻貞をも包さする。

本明咄書の目的に対して本発明の化ｄ物の「製艇学的に
許ｄしうる生物学的前・枢物礎」なる語は、活性比♂物
と異なる構造を有しているが、それにもかかわらず、動
向または人間に投与すると、患イの体内で活性化合物に
転化する化合物を意味する。

第１頁の続き ■発明者　エルンスト・トルシャ　トイイト　ニト ソ連邦共和国デー５６００ブッペルタールトホラターシ
ラーセ１６０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、 Ｒは適宜１個もしくはそれ以上の異種原子によって中断
   されていてもよい適宜置換されていてもよい直鎖状、分
   枝鎖状もしくは環状の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化
   水素基、適宜置換されていてもよい芳香族基、または適
   宜置換されていてもよい複素環式％式％ の化合物を活性成分として含有することを特徴とする薬
   剤。 ２　ＲがＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜ＣＩ８アルケニ
   ル、Ｃ２〜Ｃｔａ’フルキニル、Ｃ８〜”１２シクロア
   ルキル、Ｃ１〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜ＣＩ２
   シクロアルカジエニル、Ｃ８〜Ｃ１２ビシクロアルキル
   、Ｃ８〜Ｃ１２ビシクロアルケニル、ＣＩｌ〜ＣＩ２ビ
   シクロアルカジェニル、Ｃ３〜Ｃ１２トリシクロアルキ
   ル、Ｃ１〜Ｃ１□トリシクロアルケニルまたハＣｓ〜Ｃ
   １！トリシクロアルカジェニル、フェニル、ナフチル、
   Ｎ、０及びＳから選ばれる１〜４個の異種原子を有する
   Ｃ８〜Ｃ９複素環式基を表わし、該複素環式基にはベン
   ゼン基が縮合してい　°。 ることかでき、但し、上記の各基は１〜５個の置換基を
   有することができる、 特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３．　Ｒが適宜１〜５個のハロダン原子によって置換さ
   れていてもよいＣ１〜Ｃｌ１ｌアルキル基、ｃｓ〜”１
   ０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ９〜Ｃ
   ７シクロアルキル基、　或いは適宜ハロゲン、Ｃ８〜Ｃ
   ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシまたはニトロによっ
   て置換されていてもよいフェニル基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４、界面活性剤が存在する場合を除いて２００よりも小
   さい分子量の溶媒以外の固体または液化気体希釈剤との
   混合物として、特許請求の範囲第１項記載の化合物を活
   性成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤
   。 ５４　無菌または生理学的に等張の水溶液の形態で、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分として含有
   する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ６．０．１〜９９，５重ｔにの該活性成分を含有する特
   許請求の範囲第４または５項記載の薬剤。 ７、投薬単位形態にある特許請求の範囲第１項記載の薬
   剤。 ８　錠剤、化剤、糖剤またはカプセル剤の形態にある特
   許請求の範囲第１項記載の薬剤。