TW200819431A

TW200819431A - Use of triazinetrione sulphones for controlling coccidioses

Info

Publication number: TW200819431A
Application number: TW097101085A
Authority: TW
Inventors: Gisela Greif; Iris Bill; Hans-Christian Mundt
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 2000-08-17
Filing date: 2001-08-17
Publication date: 2008-05-01
Also published as: PL359709A1; HRP20030194A2; MXPA03001429A; CZ300020B6; ZA200301225B; CA2419471C; US20040013699A1; AU2001278522B2; CN1469868A; DE10040174A1; HUP0303701A3; MY136518A; CN101361743A; BR0113268A; KR20030017659A; NZ524200A; YU11703A; KR100803078B1; JP2004506624A; AU7852201A

Description

200819431 九、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】本發明乃有關H嶋之特定衍生物控制動物的球蟲病之用途。【先前技術】球蟲病為常發生於家畜之感染，因此，例如，由球蟲、肌芽孢蟲及毒漿原蟲原蟲類所引發豬隻之無症狀感染蔓延王世界、。然而，例如，豬等孢球蟲(/廳斤_⑷感染在最近 1〇 #年方被認定係仔豬下叙病因而進行精深研究。-般而言，從母豬至仔豬或仔豬之間係經由㈣體而發生感染，每個印囊體含有兩個各含兩個子孢子之孢子囊。於寄生階段，在小腸絨毛表皮細胞繁殖，惟於肝、脾及淋巴節亦已檢測出料階段。病症之臨床錄包括小腸表皮細胞之壞死、炎性破％^因而對消化及吸收廣為干預。急性病症的特徵為水性、、帶自色或帶黃色之惡臭泄蕩，通常發生於Μ週大者。被感染的仔豬體重減輕。此疾病之處理與治療迄今仍未適當解决。杬生素無效；雖有使用磺胺類之建議 2。濟急:其他可能之治療法則自相矛盾:投予實心豬孟τ素(monensin)、保安寧(ampr〇iium)或呋喃唑酮，卻無 f防止疾病發生。最近之研究，於-些養殖所，與衛生良好無關可，從所有仔豬中鑑定出多達92%之豬等孢球蟲。從許多文獻(例如德國專利公報27 18 799、25 090 37、 25 323 63、24 137 22、WO 99/62519)已知，各種三。井三酮類 200819431 之衍生物適用於防治家畜之球蟲病。從許多文獻(例如，Driesen et al·，Australian Vet· J·，72 (4) 139-141, 1995 ； Rommel et al5 Int. J. of Parasit., 17, 639-647, 1987 ; Haberkorn and Mundt·，Prakt· Tierarzt，69 (4)，46, 49-51， 5 1988)亦已知，妥曲珠利（1；〇11^211111)，一種特定之三12井三酮衍生物，適用於治療豬隻之球蟲（豬等孢球蟲)病。由於現代化醫藥製劑需符合廣範圍之各種需求，例如關於活性程度、作用期限、作用領域、應用範圍、毒性、與其他活性成为之組合、與_配助劑之組合或可能出現之抗藥 10 性，因此，此類物質之開發不可認為已完成，業界對於在某些方面比已知化合物更具優點之新穎化合物仍持續有強烈的需求。【發明内容】 15 頃發現具下式⑴之三迓三酮琶化合物：

式中 R1代表鹵烧基， R2代表烧基、烧氧基、鹵基或so2n(ch3)2，及其生理上可容忍之鹽具有非常良好之殺球蟲作用，同時 200819431 對於哺乳類具有令人驚奇之低毒性。式⑴化&物可利用揭示於德國專利公報”工8 799、^ 090 37、25 323 63、24 137 22、WO 99/62519 之方法製得。式⑴化合物在根據本發明用於治療動物之與此項技fe巾已知之化合物相較下，對於哺軸=有八人驚奇之低毒性，因此在此用途上明顯地優於已知^合二。較佳之用於控制動物球蟲病之式⑴化合物為式中 r1代表具有1至5個鹵原子之CrC4_鹵烷基， R代表Cl_C4-烧基、CVCV烧氧基、鹵基或s〇2N(CH3)2， 10 及其生理上可容忍之鹽。根據本發明所用特佳之式⑴化合物為式中 r1代表具有1至5個鹵原子之CrC4-函烷基， R2代表CrC4-烷基，及其生理上可容忍之鹽。根據本發明所用非常特佳之式⑴化合物為式中 R1代表具有CrC4-全_烷基， r2代表甲基或乙基，及其生理上可容忍之鹽。特別是，以使用化學名稱為波那珠利(ponazuril)之下式化合物最為特佳： 200819431

0 式(I)化合物於適當時，視取代基的性質與數目而定， I能呈幾何及/或光學異構物或鏡像異構物或各種組成的此等異構物之混合物形式。純化之異構物或異構物混合涵蓋於本發明範圍之内。与作ίί:特佳或非常特佳之化合物為具有下文所述為較乜、将佺或非常特佳之取代基者。於R1之界定中所示之較㈣絲，包括前述為較佳、寸么、非常特佳者，於各情形下為氟烷基基團。然而’i文基團界定及說明之一般性欽豸或組:述者(亦即’各別範圍與較佳範圍之間)可依據需要互;目根據本發明祕對抗球蟲狀本發明化化佳’特別是呈水性懸浮液經口投予。奴予較分，每公斤體重治療動物為丨··毫克活性成刀特為10至2〇〇毫，至100毫克/公斤。吓非书符1土劑量為20 15 200819431 適用於動物之製劑為·· ^溶液例如注射用溶液、口服液、供稀釋後投予用之濃縮物、供皮膚或體腔用溶液、澆注用調配物、凝膠；經口或皮膚用途及供注射用之乳液及半固體製劑；半固體製劑之實例為懸浮液、糊劑；活性成分在軟貧基底或水包油或油包水乳液基底中加工之調配物；固體製劑例如粉劑、預混物或濃縮物、粒劑、片劑、錠劑、大丸劑、膠囊、氣溶劑及吸入劑。注射用溶液係經靜脈内、肌内及皮下投予。 /主射用洛液係利用溶解活性成分於適當溶劑中及或許添加例如增洛劑、酸、鹼、缓衝鹽、抗氧化劑、防腐劑等添加劑予以製備。該等溶液湘過濾、消毒或，如果需要，則於無菌條件下製備及予以裝瓶。可述及之溶劑為：生理上可容忍之溶劑例如水、醇例如乙醇、丁醇、&醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇類、N_曱基仳咯烷酮、甘油縮曱醛、亞異丙基甘油、二甲基乙醯胺、 2-仳咯烷酮、四甘醇（四氫记喃醇之聚乙二醇醚)及其混合物0 適當日守’亦可將活性成分溶於生理上可容忍之適於注射用之植物油或合成油中。町述及之增浴劑為··促進活性成分在主溶劑中溶解或 200819431 防止其沉殿之溶劑’其實例為聚乙烯基他洛烧酮、聚乙氧基化之萬麻油、聚乙氧基化之山梨聚糖酯。防腐劑之實例為1醇、三氯丁醇、對經基苯甲酸、正丁醇、及具有防腐性質之有機酸例如苯甲酸、丙梨酸及其鹽。適當時，亦可使用其或: 腐劑之用。用^夕種之組合作為防口服溶液係直接使用。濃縮物乃先稀釋至使用濃产後供口服用。口服溶液及濃縮物係依上述注射溶液之製二制備，而可以不使用無菌操作。 W衣、、供皮膚或體腔用溶液係澆注、漆塗、抹入、喷射滴注使用，其係依上述注射溶液之製法製備備程中、以添加增稠劑特別有利。％%中 t增稠劑為：無機增稠劑例如膨潤土、膠態矽石、„ 15 月旨酸銘；有機翻觸如_素衍生物、聚乙骑類2盆 /、聚物、丙烯酸鹽及甲基丙烯酸鹽、黃原糖類(職心凝膠係施敷或塗佈於皮膚上或導入體腔内，其製備係 =上述注射溶液製法製備之溶液與足量增稠劑混合，而具有軟貧般贿之透明組成物。所施加增稠劑為上述所逑之增稠劑。洗注調配物係洗注或嘴射在皮膚之受限部位，此情形於體^性成分或者渗入皮膚而具有全身性作用，或者分佈 20 200819431 澆注調配物係於與皮膚相容之適當溶劑或溶劑混合物中，使活性成分溶解、懸浮或乳化而製備。適當時，可添加進〆少之賦形劑例如著色劑、吸收促進物質、抗氧化劑、光安定劑、黏合劑。玎述及之溶劑為：水、烷醇類、二醇類、聚乙二醇類、聚丙二醇類、甘油、芳族醇例如&醇、苯乙醇、苯氧乙醇、酯類例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯曱酸殳酯； 10 醚類例如烷二醇烷基醚類例如二丙二醇單甲基醚、二乙二醇單丁基醚、酮類例如丙酮、曱基乙基酮、芳族及/或脂族烴、植物油或合成油、DMF、二曱基乙醯胺、N_甲基仳咯炫酮、2,2-二曱基-4-羥甲基-i，3-二园環戊烧。色劑著色劑為經許可供家畜用途且可溶解或懸浮之所有著 15 脂肪醇抗氧化劑為亞硫酸鹽或偏基化錄w、丁基化雜¥細、生㈣“血酉夂、酸 20 光女疋劑之貫例為得自二苯甲酬類 (novamisolic acid)組群之物質。凡杈紮酸酉旨類 ΐ合=2例為纖維素衍生物、殿粉街生物、天然聚合物例如海藻酸鹽、明膠 200819431 乳液可經口、經皮膚或作為注射劑使用。乳液可為油包水型，或者為水包油型。 /其製法係將活性成分溶解於一相中，藉下述物質之助將後f均質化：適當乳化劑及，適當時，進一步之賦形劑例如著色劑、吸收促進物f、防腐劑、抗氧化劑、光安定劑、增黏性物質。可述及之疏水相（油）如下：石蠟油、矽酮油、天然植物油例如芝麻油、杏仁油、蓖麻油、合成三酸甘油酯例如辛酸/癸酸二酸甘油酯、三酸甘油酯與鏈長之植物性脂肪酸或其他特定天然脂肪酸之混合物、飽和或不飽和之部分甘油酯混合物、或許尚有含羥基之脂肪酸、c8/CiG_脂肪酉 1 之單及二甘油酯。脂肪酸S曰例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁醯醋、月才土酸己酯、壬酸二丙二醇酉旨、具有鏈長C16_c18飽和脂肪醇: 中級鏈長分支鏈脂肪酸之酯類、肉豆蔻酸異丙酯、鏈長 Ci2-ls之飽和脂肪醇之辛酸/癸酸酯類、硬脂酸異丙酯、油酸油醋、油酸癸S旨、油酸乙醋、乳酸乙§旨、脂肪酸酉旨^ 例如人造鴨毛腺脂、笆酸二丁酯、己二酸二異丙酯、及= 酉旨混合物。 Μ 脂肪醇例如異三癸醇、2_辛基十二燒醇、舰醇、油醇。曰脂肪酸例如，油酸，及其混合物。 -12 - 200819431 可述及之親水相如下：水、醇例如，丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物。可述及之乳化劑如下：界面活性劑（包含乳化劑及濕潤 1 ^)1 4fn L非離t性，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氣基化山裂聚糖單油酸S旨、山梨聚糖單油酸§|、乙醇、單硬脂酸甘油醋、聚氧乙基硬脂酸醋、烧基苯紛聚乙二醇酸， 2. 兩性，例如二_Na N_月桂基爷亞胺基二丙酸酿或卵鱗脂， 10 3. 陰離子性，例如Na_琉酸月桂醋、脂肪醇趟硫酸酉旨、單 / 一烧基聚乙二醇醚正碟酸酯單乙醇胺鹽， 4. 陽離子性，例如氯化鯨蠟基三曱基銨。 15 劑），例如，進步適田之賦形劑為：黏性增加及乳液安定物質例如竣曱基纖維素、甲基纖維素與其他纖維素及澱粉衍生物、聚丙烯酸賴、海藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯基财烧 I聚乙烯醇、/基乙烯基賴馬來_之共聚物、聚乙二醇類、躐、膠恝石夕石或上述物質之混合物。〜浮液可、’工π㉙皮膚或作為注射劑使用，其製法係將活性成分懸浮於液體_中，適#時，添加進—步之賦形劑例如濕潤劑”肖泡劑、著色劑、吸收促進物質、懸浮液安定劑、防腐劑、抗氧化劑、光安㈣、保濕劑。可述及之經口投予懸浮液較佳者係含有： A)式⑴化合物’濃度為W至3〇重量％，特佳為丄至 -13- 20 200819431 重量％ ; B) 懸浮液安定劑例如膨潤土及/或黃原糖類，其濃度各為 0.01至5重量％，特佳為0.05至1重量％ ; C) 適當時，離子性或非離子性濕潤劑，濃度為0.01至5 5 重量％，特佳為0.1至0.5重量％ ; D) 適當時，消泡劑，例如以矽酮類為基底者，其濃度為0.01 至5重量％，特佳為0.05至0.5重量％ ; E) 適當時，保濕劑，濃度為1至30重量％，特佳為5至 20重量％ ; ίο F)適當時，防腐劑或其另外之組合物，其濃度為0.001至 5重量％，特佳為0.1至0.5重量％ ; G) 適當時，調整pH所需濃度之酸性或鹼性物質。 H) 可述及之液體載劑為上文提及之溶劑及溶劑之均質混合物，只要彼等為醫藥上可接受及(諸）活性成分僅少量 15 溶解或完全不溶解於其内即可。較好使用水。 , 用於可經口投予的懸浮液之濕潤劑（分散劑），可述及者為界面活性劑例如 1. 陰離子性，例如Na-硫酸月桂酯、脂肪醇醚硫酸酯、單/ 二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽、木質素硫酸酯 20 或磺基破Ϊ0酸二辛醋， 2. 陽離子性，例如氯化鯨蠟基三曱基銨， 3 ·兩性’例如二-Na Ν-月桂基-β-亞胺基二丙酸ί旨或印鱗脂’ 非離子性，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單油酸酯、乙醇、單硬脂酸甘油 200819431 酉旨、聚氧乙基硬脂酸醋、烧基苯盼聚乙二醇_、Pluronic®。適當之消泡劑為以矽酮為基底者，例如二曱基聚石夕氧烧或石夕美思康（simethicone)。

10 可使用之懸浮液安定劑為，例如，上文提及之增黏性物質。曰^ 可使用習知保濕劑，可述及之實例為：丙二醇、甘油、糖醇類例如山梨糖醇、糖類例如蔗糖。適當之防腐劑為熟習此項技藝人士已知者，其實例已述於前文。較好使用具有防腐性質之有機酸，例如，苯甲酸、丙酸或山梨酸及其鹽。防腐劑亦可呈二或多種之組合物使用，可述及之較佳實例為丙酸鈉與苯甲酸鈉之組合物〇。調整pH用之酸性或鹼性物質為醫藥上可接受之習知酸、驗及緩衝劑。可述及之酸為，例如：鹽酸、檸檬酸及酒石酸。可述及之鹼貫例為：鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉與氫氧化鉀，驗金屬及鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鈉；及胺，例如二-或三·乙醇胺。適當緩衝系之實例為以磷酸鹽為基底者。 PH較佳為2至10，特別是3至7之範圍内c 其粒度、士、舌丨生成分車父好呈於懸浮液中之微粉形式使用 ^系為0·1至100微米，較佳為1至50微米可迹及之進一步賦形劑為上文所示者。 -15- 20 200819431 糊劑可經口或經皮投予，其與上述流動至黏性懸浮液及乳液之不同在於其較高之黏性。含波那珠利(=妥曲珠利石風）之糊劑已見述於WO 99/62519。可述及之較佳者為可經口投予及含有式(I)化合物之糊 5 劑，其特徵為 a) 活性成分以濃度為〇·1 _ 20重量％之1 x 1〇·6米的粒度及 50 xl(T6米的最大粒度存在， b) 丙烯酸含量為56至68重量％及分子量約3χ1〇6、以鹼金屬或驗土金屬鹼中和之聚丙烯酸，以0.1-5重量％之 ίο 》辰度存在’ C)適當時，保濕劑以5至3〇重量％之濃度存在， d) 適當時，防腐劑以〇〇1至〇·5重量％之濃度存在， e) 及其餘以水補足重量％。於該糊劑中，活性成分較好以5重量％至20重量％， 15 特別是10重量G/。至15重量％之濃度存在。該糊劑中所用之聚丙烯酸類較好以鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽予以中和。於根據本發明之調配物中，聚丙烯酸類係以0·2重量％至1重量％，較佳為0.5重量％之濃度存在。彼等為市售可得且為藥典中已知之化合物，例如，其專利 20 商標名稱為Carbomer 934 P 〇於該等糊劑中，較佳之防腐劑為對羥基苯甲酸酯（對羥基苯曱酸酿類)例如冬羥基苯甲酸甲酯、4_羥基苯甲酸乙酯或4-羥基苯甲酸丙酯。防腐劑可單獨或組合使用，以達適當 -16- 200819431 防腐效果’通常係以0.01至0·5重量％之濃度存在。該等糊劑中亦可視需要含有保濕劑，例如，甘油或丨，2_ 丙二醇。所用保濕劑之濃度為5至30重量°/◦，較佳為1〇至20重量％。於該6等糊劑申，活性成分以1至1〇χ 10_6米，較佳為i 至5x 10 6米的粒度存在。最大粒度為50 X 10_6米，較佳為 3〇又1〇6米°粒度係利用激光散射測量法(例如使用]\^1\^„1

Mastersizer)予以测定。糊劑係將各成分混合而製得，其稠度可利用增加或減少水分含量而改變。糊狀稠度為所需，如此即容許組成物以適當施加器例如注射器、管、量匙等經口投予。、士製備固體製劑時，係將活性成分與適當載劑混合(適當時則添加賦形劑），及轉換成所需形狀。可述及之載劑為所有生理上可容忍之固體惰性物質，包f無機與有機物質。無機物質實例為氯化鈉、碳酸鹽例酸鈣、碳酸氫鹽、鋁氧化物、矽石、氧化鋁、沉澱或膠態二氧化矽、磷酸鹽。有機物質實例為糖、纖維素、人類及動物食料例如奶粉、動物粗粉、細磨及粉碎之穀粒、澱粉。賦形劑為防腐劑、抗氧化劑、著色劑，已於前文述及。 ,進一步適當之賦形劑為潤滑劑及助流劑，例如，硬脂酸 t1更脂酸、滑石粉、膨潤土、崩解促進物質例如澱粉或交聯性聚乙烯基仳咯烷酮、黏合劑例如澱粉、明膠或線型聚乙 -17- 200819431 烯基低嘻烧酮，及乾燥黏合劑例如微晶纖維素。活性成分亦可王氣溶膠形式。欲達此目的，可於加壓下，將活性成分細微分散於適當調配物中。使用以延緩方式釋放活性成分之調配物可能有利。活性成分較好與飼料及/或飲用水一起投予。飼料包含植物性來源飼料成分例如乾草、甜菜、穀類、穀類副產物；動物性來源飼料成分例如肉、油脂、奶製品、骨粉、魚產品；以及飼料成分例如維生素、蛋白質、胺基酸(例如DL-曱硫胺酸）、鹽例如碳酸鮮與氯化納等。飼料亦包含補充性、調製及複合飼料，彼等就能量與蛋白質供應及維生素、礦物質和微量元素而言，於組成物中含有確保均衡飼糧的飼料成分。活性成分於飼料中之濃度通常為約〇·〇丨至5〇〇 ppm，較佳為0·1至50 ppm。活性成分可就這樣或呈預混物或飼料濃縮物之形式添加於飼料中。預混物及飼料濃縮物為活性成分與適當載劑之混合物。載劑包括飼料成分或其混合物。彼等可附加地含有進一步之助劑，例如，控制流動性與混合性之物質，例如，；5夕石、膨潤土、木質素磺酸鹽。亦可附加地添加抗氧化劑例如BHT或防腐劑例如山梨酸或 -18- 200819431 丙酸I弓。 /經由飲用水投予之濃縮物必須調製得使其與飲用水混 S後可產生澄清溶液或安定的均質懸浮液。因此，適當載劑為水溶性物質（飼料添加劑）例如糖或鹽 (例如杯檬酸鹽、磷酸鹽、氯化鈉、碳酸鈉）。彼專同樣地亦可含有抗氧化劑及防腐劑。在對溫血物種具有令人驚奇之低毒性下，活性成分適用於在農業及飼養動物、動物園、實驗室及實驗動物及寵物中，根據本發明控制發生於動物管理及動物飼養之寄生原蟲。再者，彼等對於害物的所有或各個發育階段及對於八杬f生與一般敏感性菌株均有效。寄生原蟲之控制意欲減少疾病、死亡與產能（例如肉、奶、毛、皮革、卵、蜜等) 降低，俾使透過使用活性成分而可獲得更為經濟及輕"易之動物管理。寄生原蟲包含：鞭毛蟲綱，例如，錐蟲科，例如布氏錐蟲卜此岣、岡比錐蟲（7：糾―把）、羅德西亞錐蟲π ⑼從）、剛果錐蟲（Γ· c⑽、克魯士氏錐蟲β crwzz·)、騾馬錐蟲（τ：謂）、路易氏錐蟲^ 、刃 percae猴錐蛾（r •似）、活潑錐蟲（r wvax)、巴西萊什叉原 A(Leishmania brasiliensis)、黑、氮病策竹 1 滑nL 如《ον細·）、熱帶萊什曼原蟲(Ζ· )、例如，^形蟲科，例如，腸梨形螽(Giardia lamb丨ia)、欠梨形螽(G canis); -19- 200819431 根足蟲綱，例如阿米巴科（内變形蟲科），例如痢疾阿米巴（Entamoeba histolytica)、Hartmanellidae 科例如綠責微无 A(Acanthamoeba)屬、Hartmanella 屬·，孢子蟲綱，例如球孢子蟲科，例如球孢子蟲屬之雞球孢子蟲)、腺型球孢子蟲(五β办⑽此）、阿拉巴馬球抱子蟲（β· a/abahmensis)、鴨球抱子蟲^ (五 ⑽α沿）、鶴球孢子蟲（五·⑽此治）、阿氏球孢子蟲（五 ar/oz>igz·)、羊球孢子轰（五仍/^如）、小牛球孢子轰（五 ⑼治）、牛球孢子蟲（五·化他）、布氏球孢子蟲（五 brunetti)、大球抱子蟲^e. canis)、E· chinchillae、E. clupearum、Ε· columbae、E. contorta、Ε· crandalis、海氏珠孢子Α(Ε· debliecki)、分散珠孢子螽(E disperm)、& ellipsoidales、鼠球孢子螽(ε· falciformis)、Ε· faurei、E. 、火雞孔雀球孢子蟲(五·即"叩仍⑽的、哈氏球孢子她⑶· haganf)、E· intestinalis、E· iroquoina、無後殊抱子 Α(Ε· irresidua)、鴿球孢子螽(Ε· iabbeana)、E ieucarti、大型球孢子蟲C^· mag/ia)、雞球孢子蟲(五· 、中型球孢子**(及wetZ/fl)、火難球抱子蟲(五、火雞和緩球孢子蟲(五· me/eagimito)、和緩球孢子蟲(五⑽·怡）、雞球孢子蟲（及《ecaWx)、柯雅二氏球孢子蟲（五· ninakohlyakimovae)、山羊球孢子螽(E 〇visi)、E parva、兔球孢子蟲ΧΕ· perforans)、K phasani、E. piriformis、雞球抱子蟲(五· praecox)、五· rewWwa、粗糙球孢子蟲(五、球孢子蟲屬、兔肝型球孢子蟲(瓦说ec/az·)、豬球孢子蟲(五· -20- 200819431 swzi)、家禽球孢子蟲（五·纟⑼e//a)、截型球孢子蟲（五. irwwcflifl)、五· 、邱氏球抱子蟲(五· zwerm’z·)、球囊抱子轰(Gbbidium)屬、葭等孢球A(Isospora belli)、犬等孢球备 (/· 、S等孢球蟲(/· /e/z\s)、俄亥俄囊等孢球蟲(/. 5 〇/nie/wzX)、/· rzWia、等孢球蟲屬、豬等孢球蟲、犬新孢蟲 (Neospora caninum)、N· hugesi、囊抱^XCystisospora)屣、隱孢蟲屬，如毒漿原蟲科例如弓漿蟲 (7bxc^/iz㈣fl客⑽出/)，如肌芽孢蟲科例如牛犬肌芽孢蟲 (Sarcocystis bovicanis)、午尺肌芽抱螽(S· bovihominis)、S. 10 狀wrawa、羊犬肌芽孢蟲〇S· oWcflm·*?)、羊S肌芽孢蟲（& 仰诉/仏）、肌牙抱蟲屬、豬人肌芽抱蟲(&，如 Leucozoidae 例如白血球孢蟲屬之（zewC0C3^Z(?(?„ simondi)，如瘧螽科例如瘧螽屬之p!asm〇dium ijerghei、鍊形癔蟲〇P/fl/c_frwm)、四日瘧蟲(Ρ·臟—）、印圓瘧蟲(p 15 ⑺^仏）、活潑癔蟲(尸· ν/ναχ)、瘧蟲屬，如梨漿蟲科例如阿根廷梨漿蟲argeWka)、牛梨漿蟲(及办ov&)、犬梨漿義(B· canis)、梨漿螽屬，，丨、秦勒原螽(Theileria parva)、秦勒原蟲屬，如Aseleina例如犬肝簇蟲(丑印⑺⑽⑶此）、肝簇蟲屬； 20 此外’黏液牙抱触及小牙抱蟲，例如微抱子蟲屬、微粒孢A(Nosema)屬；再者，肺孢漿原蟲(Pwewmocj^/ccanW)、及纖毛門（纖毛 A類)例如大腸纖毛&(Balantidium coli)、Ichthiophthirius 屬、車輪蟲(TWc/^⑻屬、無鞘鐘形蟲⑷伯汐㈣屬。 -21- 200819431 根據本發明之化合物用於對抗為昆蟲寄生蟲之原蟲類亦有效。可述及者為微孢子門，特別是微粒孢蟲屬寄生蟲。特別述及者為蜜蜂之蜂微粒抱蟲叩的。必須特別強調之原蟲類為導致豬隻發生無症狀感染的 5 屬名與種名’特別是：剛果錐蟲（7>>7?(2«0如麵幻、活潑錐蟲(刃Wwdc νζ·ναχ)、剛果岡ij果錐蟲(7：似e c⑽go/ewe)、布氏錐蟲、豬梨 l 原蛛（Tritrichomonas suis)、Trichomitus rotunda、价吵、蒂氏球孢子蟲 '球孢子蟲、粗糙 ίο 球孢子 A、Eimeriaperminuta、有棘球孢子螽(E spin〇sa)、 Ε· poiita、K porci、新薪氏球孢子螽(β· ne〇debHecki)、豬等孢球蟲、隱孢蟲屬、弓漿蟲、豬肌芽孢蟲（Arc〇CJ^^ miescheriana)、豬人肌芽孢螽、梨浆&屬之 trautmanni、Β· perroncitoi、大腸戴毛義 0 15 農業及飼養家畜包括哺乳類，例如，牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黃鹿(fall〇w deer)、麋鹿；生產毛皮的動物’例如’貂、栗鼠、浣鼠；鳥類，例如，雞、鵝、火雞、鴨、鴿子、養在家中及動物園裏的鳥類。亦包括有益及觀賞用魚。特別需強調者為所有種、亞種及 2〇品種之豬。貫驗室及實驗動物包括小鼠、大鼠、天竺鼠、豬、黃金倉氡、狗及猫。寵物包括狗及猫。 -22- 200819431 魚包括淡水及海水中所有年齡之有益、飼養、水族館及觀員魚。有盈及飼養魚包括，例如，缠魚、鰻魚、鱒备、白魚、鮭魚、鯛魚、蜚虹、石斑魚、蘭勃舵魚、鲽、比目魚、大扁魚、曰本黃尾魚(Ser/o/a如）、日本終 k (Anguilla japonica)、JL 鯛（Pagurus major)、海鱗 (Dicentrarchus labrax)、編条入Mugilus cephalus)、费务、小雌豬頭海鱸〇S)7fln^awraia)、慈鯛(ΤΠα；7/α)屬，chichiid 類，例如；7/agi(WCZ·⑽屬、河鯰。根據本發明之組成物特別適用於治療魚苗，例如體長2至4公分之經魚；該組成物亦極適於養殖縵魚。【實施方式】下文實例意在說明本發明而不擬對其構成侷限：比較波那珠利與妥曲珠利效力之研究 A·波那珠利對於以難球抱子蟲五/wier/fif infljc/iiia 與五· flcervii/iVifl人工誘導之難感染症之效力本研究之目的在於測試波那珠利對於在籠内餵飼條件 Ύ雞隻人工混合氟染（Eimeria tenella、R maxima與R acervulina)之效力將雞分組，每組44隻(4重複，每種處理11隻），於第 Η天，以產生芽孢之卵囊體感染雞隻。於第10-24天或第 17-24天，每天投予波那珠利。此兩種治療期間，於飼料中使用三種劑量：5 ppm、1〇 ppm及20 ppm。利用各種臨床 -23- 200819431 及寄生蟲學芩數（包括由球蟲病引發之死亡率及糞便中之卵囊體排泄)測試治療結果。感染程度為缓和至廣泛。未經治療之控制組，由球蟲病引發之死亡率為20%。所有劑量及治療程序均得以控制感染’控制的程度直接取決於劑量及開始治療的早晚。較早開始治療顯著地減少寄生蟲學研究結果（卵囊體排泄及病害數），及增進技術參數(體重及飼料換肉率）。最高劑量(飼料中含20毫克波那珠利）顯示最佳結果，此劑量相當於大約每天每公斤體重3·5毫克之劑量。 Β·比較波那珠利與妥曲珠利對於治療自然感染球蟲病放牧小羊的效力之田間試驗組別 (感染/治療）感染 (寄生蟲/途徑）治療 (調配物/劑量）家畜 (物種/數量/管理）參數於第7天，有2 組以呈獸用藥水之妥曲珠利治療使球孢子蟲感染於牧草(主要種系為羊球孢子蟲：五. ovinoidalis 反 Ε· mmcfo/fc)/自然感染 5% w/v懸浮液，20毫克/公斤綿羊/每組1〇至24 隻動物(總共159隻、綿羊)/田間試驗卵囊體排泄、死亡率、糞便稠度、體重 ^^ 於第7天，有3 組以呈獸用藥水之波那珠利治療 5% w/v懸浮液，10與20亳克/公斤有3組未經治療本試驗主要目的在於比較妥曲珠利與波那珠利對於自然感染球孢子蟲族病原之效力。 -24- 200819431 於二個連續實驗中，比較活性成分：貫驗1·未經治療之控制組〜妥曲珠利2〇毫克/公斤一波那珠利20毫克/公斤貝驗2 ·未經治療之控制組〜波那珠利毫克/公斤實驗3:未經治療之控制組〜妥曲珠利2〇毫克/公斤一波那珠利10毫克/公斤使用卵囊體排泄及糞便稠度作為主要參數。同樣地，時常檢查家畜體重。於研究期間，感染力很低。於試驗條件下，妥曲珠利與波那珠利完全有效。 C·妥曲珠利與波那珠利對於以豬等孢球蟲實驗性感染仔豬之治療效力此忒驗之目的在於研究各種劑量之妥曲珠利與波那珠利對於仔豬球蟲病之效力。於第0天，利用胃管以豬等孢球蟲之5xl〇3個卵囊體感染2組(A與B)3週大的仔豬。C組為經感染而未經治療之組別。於感染後弟3天，根據其各別體重使所有纟且別接受妥曲珠利或波那珠利單一劑量。 A組 I·妥曲珠利1〇毫克/公斤體重 -25- 200819431 II.妥曲珠利20毫克/公斤體重 B組 I.波那珠利10毫克/公斤體重 II.波那珠利20毫克/公斤體重 C組未投予

-26- 200819431 硫化物(妥曲珠利)舆對應砥(波那珠利)毒性比較：下文之毒性數據乃依據OECD/GLP指南，特別是0ECD 414、401與408，予以測定。化合物之畸形發生研究係依據 1982 年 11 月改編之 US 指南-“Teratogenicity study，，，

Guidelines for Registering Pesticides in the U.S.A., U.S.

Environmental Protection Agency，Hazard Evaluation: Human and Domestic Animals· U.S· Federal Register，Vol· 43, paragraph 163.83-3 進行。研究妥曲珠利波那珠利 CF3 S’ 〇^s2) \ v) ^ °wH Ο V/H H3C 〇 (¾ HsC 〇 CH3 (NOEL) 體重劑量 (NOEL) NOEL毫克/公斤體重 1600-5000亳克/公斤體重〇、、60、240 ppm <1000 >5000 5000 LD50大鼠，口服次慢性大鼠 0、50、150、 250、1〇〇〇、4000 11.2

3、10毫克/公斤體重 -27 200819431 製備實例一般製備方法下文所示懸浮液可依下述方法予以製備：將各物質攪拌在一起至產生均質懸浮液為止，並將pH 調至所需範圍。適當時，分別於約80或約40°C浸潰膨潤土或海藻酸鈉懸浮液安定劑。製備好懸浮液後，將其分裝於適當容器中。各成分之量（以克表示）示於下述配方中。 10 實例1(懸浮液）波那珠利微細粒 10.0 聚乳-35-昆麻油 5.0 對羥基苯曱酸甲酯 0.075 對羥基苯甲酸丙酯 0.025 羧曱基纖維素鈉 1.0 水至100.0克 -28- 200819431 實例2(懸浮液） 1.0 0.075 0.025 1.0 至100.0克波那珠利微細粒對羥基苯曱酸甲酯對羥基苯曱酸丙酯海藻酸鈉* 水 *浸潰於40°C 實例3(懸浮液) 波那珠利微細粒 50.0 膨潤土 1 3.5 黃原糖 3.0 石黃基玻拍酸二辛醋納 2.5 矽美思康 1.0 苯曱酸鈉 2.0 丙酸鈉 2.0 檸檬酸粉 4.0-10.0 1，2-丙二醇 105.0 水至1030.0克 -29- 1 如廠商所建議，膨潤土較好先於水性懸浮液中加熱至 ίο 80°C，膨脹後，再與其他成分處理成為懸浮液。

Claims

200819431 十、申請專利範圍： 1. 一種組成物，其包括： A)式(I)化合物，濃度為0.1至30重量％，特佳為1 至10重量％ ;

式中 R1代表iS烷基， R2 代表烷基、烷氧基、鹵基或S02N(CH3)2，及其生理上可容忍之鹽， B) 懸浮液安定劑，例如，膨潤土及/或黃原糖類，其濃度各為0.01至5重量％，特佳為0.05至1重量 % ； C) 適當時，離子性或非離子性濕潤劑，濃度為0.01 至5重量％，特佳為0.1至0.5重量％ ; D) 適當時，消泡劑，例如以矽酮類為基底者，其濃度為0.01至5重量％，特佳為0.05至0.5重量％; E) 適當時，保濕劑，濃度為1至30重量％，特佳為 5至20重量％ ; F) 適當時，防腐劑或其另外之組合物，其濃度為 20 200819431 0.001至5重量％，特佳為0.1至0.5重量％ ; G)適當時，調整pH所需濃度之酸性或鹼性物質。 -31 - 200819431 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：