CZ300020B6

CZ300020B6 - Použití triazintrionsulfonu pro výrobu léciv a prostredek tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ300020B6
Application number: CZ20030469A
Authority: CZ
Inventors: Greif@Gisela; Heep@Iris; Mundt@Hans-Christian
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-08-17
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2009-01-14
Also published as: HUP0303701A3; KR20030017659A; US20040013699A1; US7915257B2; HUP0303701A2; NZ524200A; MXPA03001429A; PL359709A1; AU2001278522B9; MY136518A; BR0113268A; TW200819431A; NO20030585L; CN1853635A; ZA200301225B; NO20030585D0; YU11703A; WO2002014288A1; EP1311491A1; JP2004506624A

Abstract

Rešení se týká použití speciálních derivátu triazintrionu pro výrobu léciv pro ošetrení isosporos, vyvolaných Isospora suis, u zvírat. Dále se týká prostredku tyto látky obsahujících.

Description

Použití trínzintrionsulťonu pro výrobu léčiv íi prostředek tyto látky obsahující

Chlast techniky

Vynález se týká použití speciálních derivátu triazintrionů pro výrobu léčiv pro ošetření isosporos, vyvolaných Isospora suis, u zvířat a prostředků tyto látky obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Kokcidiózy představují u zvířat často se vyskytující infekce, tak například protozoa rodů Kokcídta, Sarosporidia a Toxoplasma způsobují celosvětové rozšířené subklinícké infekce prasat, io Například infekce Isospora suis však byly teprve v posledních letech rozpoznány jako příčina průjmů selat a intenzivně zkoumány. Zpravidla se infekce dostává z matky na sele nebo ze selete na sele prostřednictvím oocyst, které obsahují vždy dve sporocysty vždy se dvěma sporozoity.

Množení parazitického stádia probíhá v epitelových buňkách klků tenkeho střeva, byla však prokázána také extratestínální stádia v játrech, mléce a lymfatických uzlinách. Ke klinickým b projevům onemocnění patří také nekrotické, zánětlívé poškození epitelových bunčk střeva a tím způsobené silné poruchy trávení a vylučování, Znakem akutního onemocnění je vodný, bělavý až žlutý zapáchající průjem, který vzniká ve 2. až 3. týdnu života. Infikovaná selata mají snížené přírůstky hmotnosti. Ošetřování a léčení tohoto onemocnění není dosud dostatečně vyřešeno.

Antibiotika jsou neúčinná, sulfonamidy se sice doporučují, avšak léčení zpravidla přichází příliš pozdě. Další možnosti ošetřování jsou sporné: podáváním monensinu, amprolia nebo furazolidonu nebylo možno u pokusně infikovaných selat zabránit onemocnění. Při novějších šetřeních byla v jednotlivých podnicích navzdory dobré hygieně identifikována Isospora suis až u 92 % všech vrhů.

Z řady dokumentů, například DE-OS 27 18 799, DE 25 090 37, DE 25 323 63, DE 24 137 22,

WO 99/62519, je známo, že pro potlačování kokcidiózy u zvířat jsou vhodné různé deriváty triazintrionů.

Dále je zrady dokumentů, například Driesen aj., Australian Vet. J 72(4), 139-141, 1995; Rornmel aj., Int. J. of Parasit. 17, 639-647, 1987; Haberkom a Mundt, Prakt. Tíerazt 69(4), 46, 49-51, 1988; známo, že derivát triazintrionů toltrazuril je vhodný pro ošetřování kokcidiózy (isospora suis) u prasat.

Vzhledem k mnohostranným požadavkům na moderní léčiva, například pokud jde o intenzitu účinku, trvání účinku, spektrum účinků, spektrum použití, toxicitu, kombinaci s jinými účinnými látkami, kombinaci s pomocnými látkami nebo syntézu, a vzhledem k možnému vzniku rezistence, nemůže být vývoj takovýchto látek nikdy pokládán za ukončený, a existuje trvalá potřeba nových sloučenin, které alespoň v některých aspektech přinášejí zlepšení proti známým sloučeninám.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že triazintrionsulfony vzorce (I)

¢.7 500020 »6 kde

R^l znamená halogenalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu,

R² znamená alkylovou skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen nebo skupinu SO₂N(CHÚ2, s

jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli mají velmi dobrý účinek proti isosporosam, vyvolaným ísospora suis, při překvapivě malé toxicitě pro savce.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být získány způsobem známým z DE-OS 27 18 799, DE 25 090 37. io DE 25 323 63, DE 24 137 22, WO 99/52519.

Sloučeniny vzorce (j) vykazují při použití podle vynálezu pro léčení isosporos u zvířat, ve srovnání se sloučeninami známými ze stavu techniky, překvapivé nízkou toxicitu pro savce a tím jasně převyšují známé sloučeniny ajejich použití.

Pro použití pro potlačování isosporosy u zvířat se s výhodou použijí sloučeniny vzorce (I), kde

R^l znamená C[-C₄-halogenalkyl s 1 až 5 atomy halogenu,

R² znamená C|-C₄-alkyl, C|-C₄-alkoxyskupinu, halogen nebo skupinu SOiNfCH^, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.

Podle vynálezu se zvláště výhodně použijí sloučeniny vzorce (I), kde

R¹ znamená Ci-C₄-halogenalkyt s 1 až 5 atomy halogenu,

R² znamená C i-C₄-alkyl, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.

Podle vynálezu se nejvýhodněji použijí sloučeniny vzorce (I), kde

R¹ znamená C|-C₄-perhalogenalkyl,

R” znamená methyl nebo ethyl, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.

Zvláště výhodně se použije sloučenina vzorce

s názvem ponazuriL

- 2 CZ 30002» Bó

Sloučeniny vzorce (!) mohou být přítomny popřípadě v závislosti na druhu a počtu substituentů jako geometrické a/nebo optické izomery nebo regioizoinery nebo jako směsi izomeru různého složení. Vynález se týká jak použití čistých izomeru, tak také směsí ízomerů.

Výhodné, zvláště výhodné resp. nej výhodnější jsou sloučeniny, které obsahují výhodné, zvláště výhodné resp. nejvýhodnější z uvedených substituentů.

Mezi halogenalkylovými zbytky zahrnutými v definici R? jsou mezi uvedenými výhodnými, zvláště výhodnými resp. nejvýhodnějšími zvláště výhodné vždy fluoroalkylové zbytky.

io

Výše uvedené obecné nebo v preferovaném rozsahu definované resp. objasněné zbytky mohou být vzájemné, tedy mezi jednotlivými rozsahy a preferovanými rozsahy libovolně kombinovány.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro použití podle vynálezu připraveny ve všech obvyklých kompozicích a podávány v různých aplikačních formách. Zvláště výhodné jsou orální aplikace, zejména aplikace ve formě orální vodné suspenze.

Výhodné dávkování je kolem l až 500 mg účinné látky na 1 kg tělesné hmotnosti ošetřovaného zvířete, zvláště výhodné je dávkování 10 až 200 mg/kg, nej výhodnější 20 až 100 mg/kg.

Přípravky vhodné pro zvířata jsou:

roztoky jako například injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální podávání po zředění, roztoky pro použití na kůži nebo v tělesných otvorech, oplaehovací kompozice, gely;

emulze a polotekuté přípravky pro orální nebo kutánní použití, jakož i pro injekce; polotekuté kompozice jsou například suspenze a pasty;

kompozice ve kterých je účinná látka zapracována do pastového základu nebo do emulzního základu olej ve vodě nebo voda v oleji;

pevné přípravky jako prášky, předsměsi nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsle; aerosoly a inhaiáty.

Injekční roztoky se podávají intravenózně, intramuskulámě a subkutánně.

Injekční roztoky se vyrábějí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se případné přísady jako například látky napomáhající rozpouštění, kyseliny, zásady, pufrové soli, antioxidanty a konzervační prostředky. Roztoky se sterilně filtrují a je-li třeba asepticky upravují a plní. '

Jako rozpouštědla je možno použít fyziologicky snášenlivá rozpouštědla jako vodu, ethanol, butanol, benzylalkohol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykol, N-methyl-pyrolidon, glycerinformal, solketal (=izopropylídenglycerol), dimethylacetamid, 2-pyrrolidon, tetraglykol to (=polyethylenglykolether tetrahydrofurfurylalkoholu) a jejich směsi.

Účinné látky mohou být rozpuštěny také ve fyziologicky snášenlivých rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou vhodné k injekcím.

Jako látky napomáhající rozpouštění je možno použít rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jeho srážení. Příklady jsou polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanester.

Konzervační prostředky jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, ester kyseliny p-hydroxy50 benzoové, n-butanol. jakož i organické kyseliny s konzervačními vlastnostmi, jako například kyselina benzoová, kyselina propionová nebo sorbová a jejich soli. Konzervační prostředky mohou být použity popřípadě také jako kombinace dvou nebo více prostředků.

Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně používají po předcházejícím zředění na vhodnou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty sc vyrábějí jak jc popsáno výše u injekčních roztoku, přičemž však není třeba sterilní práce,

Roztoky pro použití na kůži nebo v tělesných otvorech se aplikují nakapáním, natíráním, vtíráním, stříkáním nebo koupáním, Tyto roztoky se vyrábějí jak je popsáno výše u injekčních roztoku. S výhodou sc při jejich výrobě přidávají zahušťovadla.

io Zahušťovadla jsou: anorganická zahušťovadla jako například bentonit, koloidní kyselina křemičitá. monostearát hlinitý, organická.zahušťovadla jako například deriváty celulózy, polyvinylalkohol a jeho kopolymery, akryláty a methakryláty, xanthany.

Gely se nanášejí nebo natírají na kůži nebo zavádějí do tělních dutin. Gely se vyrábějí tak, že se is roztoky, vyrobené jak je popsáno v injekčních roztoků, smísí s takovým množstvím zahušťovadla, že vznikne čirá hmota s pasto v i to u konzistenci. Jako zahušťovadla se použijí výše uvedená zahušťovadla.

Oplachovací kompozice se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže. přičemž účinná látka •jo buď proniká kůží a působí systémově, nebo se rozděluje na povrchu těla.

Oplachovací kompozice se vyrábějí tak. že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, snášenlivé kůží. Popřípadě se přidají další pomocné látky, jako například barviva, látky podporující vylučování, antioxidanty, prostředky chránící proti světlu a pojidla.

Jako rozpouštědla je možno použít vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, glycerin, aromatické alkoholy jako například benzylalkohol, ťenylethanol, fenoxyethanol. estery jako například ethylacetát, butylacetát, benzylbenzoát; ethery jako například alkylenglykolalkylethery, například dipropylenglykolmonomethy lether, diethy lenglykolmonobuty lether, ketony jako například aceton, methy lethy lketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, DMF, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, 2,2-dimethyl-4-hydroxy-methyl-l ,3-dioxolan,

Barviva jsou jakákoliv barviva přípustná pro použití na zvířatech, která mohou být suspendována nebo rozpuštěna.

Látky podporující vylučovaní jsou DMSO, krycí oleje jako izopropylmyristat, dipropylenglykoípelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyeeridy, mastné alkoholy.

Antioxidanty jsou siřičitany nebo hydrogensiřičitany jako například hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, buty Ihydroxy toluen, butylhydroxyanisol, tokoferol.

Prostředky chránící proti světlu jsou například látky ze skupiny benzofenovů nebo kyselina novantisolová.

Pojivá jsou například deriváty celulózy, deriváty škrobů, polyakryláty, přírodní polymery jako algináty nebo želatina.

Emulze mohou být používány orálně, perkutánně nebo jako injekce.

*

Emulze jsou typu voda v oleji nebo olej ve vodě.

Vyrábějí se tak, že se účinná látka rozpustí v jedné fázi, a ta se za pomoci vhodného emulgátoru a popřípadě dalších pomocných látek, jako například barviv, látek podporujících vylučování, kon.4.

zervačních látek, antioxidantu, prostředků chránících proti světlu a látek zvyšujících viskozitu.

homogenizuje.

Jako hydrofobní (olejovou) fázi je možno použít: parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje jako například sezamovv olej, mandlový olej, ricinový olej, syntetické triglyceridy jako například kapryl-dikapringlyeerid, směsi triglyceridů rostlinných mastných kyselin s Cviz-řetězeeni nebo jiných speciálně zvolených přírodních mastných kyselin, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, popřípadě také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin, mono- a diglyceridy C_s/C|₍)-mastných kyselin.

Estery mastných kyselin jako ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurové, id dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce C₁₆-Cm, izopropylmyristát, izopropyl palmitát, estery kyseliny kaprylové/kaprinové a nasycených mastných alkoholů s délkou řetězce C^-Cis, izopropylstearát, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát. ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin jako například umělý tuk kachní ocasní žlázy, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipové a jemu příbuzné a další směsi esterů. Mastné alkoholy jako izotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetyl stearyl alkohol, oleylalkohol. Mastné kyseliny jako například kyselina olejová a její směsi.

Jako hydrofilní fázi je možno použít vodu, alkohol jako například propylenglykol, glycerin, sorbitol a jejich směsi.

Jako emulgátory je možno použít tenzidy (emulgátory a smáčedla), jako například

1. neiontogenní, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitan-monostearát, ethylalkohol, glycerinmonostearát, po lyoxyethyl stearát, alkyl fěnolpolyglykoether,

2. amfolytické, například dfoN-lauryl-p-iminodipropionát sodný nebo lecitin,

3. anionaktivní, například laurylsulfát sodný, ethersulfáty mastných alkoholů, monoéthanolaminová sůl mono/dialkylpolyglykoletherester kyseliny o rto fosforečné,

4. kationaktivní, například cetyltrimethylamonium-chlorid.

Jako další pomocné látky jsou vhodné látky zvyšující viskozitu a látky stabilizující emulzi, jako karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery methylvinyletheru a maleinanhydridu, polyethylenglykol, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.

Suspenze mohou být použity orálně, perkutánně nebo injekčně. Vyrábějí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosičové kapalině, popřípadě s přídavkem dalších pomocných látek jako například smáčedel, odpěnovadel, barviv, látek podporujících vylučování, stabilizátorů suspenze, konzervačních látek, antioxidantů, prostředků chránících proti světlu, prostředků zadržujících vlhkost.

S výhodou se použijí orálně aplikovatelné suspenze, obsahující

A) sloučeniny vzorce (í) v koncentraci 0,1 až 30 % hmotn., s výhodou 1 až 10% hmotn.,

3) stabilizátory suspenze, jako např. bentonit a/nebo xanthany v koncentraci vždy 0,01 až 5 % i? hmotn., zvláště výhodně 0,05 až 1 % hmotn.,

C) popřípadě smáčedla iontového nebo neiontověho druhu v koncentraci 0,01 až 5 % hmotn., zvláště výhodně 0,1 až 0,5 % hmotn.,

:.Z 30002» B6

D) popřípadě odpěňovadla například na bázi silikonu v koncentraci 0.01 až 5 % hmotn., zvláště výhodně 0.05 až 0.5 % hmotn..

E) popřípadě prostředky zadržující vlhkost v koncentraci 1 až 30 % hmotn., zvláště výhodné 5 až 20 % hmotn.,

F) popřípadě konzervační látky nebo také jejich kombinace v koncentraci 0,001 až 5 % hmotn., zvláště výhodně 0, l až 0.5 % hmotn.,

G) popřípadě kysele nebo zásadité látky v potřebných koncentracích pro nastavení pH.

Jako nosičové kapaliny je možno použít výše uvedená rozpouštědla a homogenní směsi rozin pouštědel, pokud jsou farmaceuticky snášenlivé a pokud se v nich účinná látka resp. účinné látky nerozpouští nebo rozpouští jen v nepatrné míře. S výhodou se použije voda.

Jako smáčedla (dispergační prostředky) pro orálně aplikovatelné suspenze je možno použít tenzidy, jako například

1. anionaktivní, například laury Isul fát sodný, sulfáty mastných alkoholů, ethersulfáty mastných alkoholů, monoethano lam i nová sůl mono/dialkylpolyglykoletherester kyseliny orto fosforečné, lignosulfonáty nebo dioktylsulfosukcinát,

2. kationaktivní, například cetyltrimethylamoniumchlorid,

3. amfolytieké, například di-N-lauryl-P-iminodipropionát sodný nebo lecitin,

4. neiontogenní, například polyethoxylovaný ricinový olej, polyethoxylovaný sorbitan-monooleát, sorbitan monostearát, ethylalkohol, glycerinmonostearát, polyoxyethylenstearát, alky 1fenolpolyglykolether, Pluronic®.

Jako odpěňovadla přicházejí v úvahu odpěňovadla na bázi silikonů, například Dimethícon nebo

Simethieon,

Jako stabilizátory suspenze je možno použít například výše uvedené látky zvyšující viskozitu.

Mohou být použity obvyklé prostředky zadržující vlhkost, například propylenglykol, cukrové alkoholyjako sorbit, cukry jako třtinový cukr.

Vhodné konzervační prostředky jsou odborníkovi známy; příklady jsou uvedeny výše. S výhodou se použijí organické kyseliny s konzervačními vlastnostmi, jako například kyselina benzoová, kyselina propionová, kyselina sorbová ajejich soli. Jako konzervační prostředek je možno použít také kombinaerdvou nebo více prostředků, výhodný příklad představuje kombinace propionátu sodného a benzoátu sodného.

Jako kyselé nebo zásadité látky přichází v úvahu obvykle farmaceuticky akceptovatelné kyseliny, zásady a pufry.

Jako kyseliny je možno použít kyselinu solnou, kyselinu cítronovou a kyselinu vinnou. Jako zásady je možno použít hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například uhličitan sodný, jakož i aminy, například mono-di- nebo triethanolamin.

Jako pufry přicházejí v úvahu například pufry na bázi fosfátů.

Hodnota pH je s výhodou v rozsahu 2 až 10, zejména 3 až 7.

Účinná látka se v suspenzi použije s výhodou v mikronizované formě, a sice obvykle $ rozdělením velikosti částic 0,1 až 100 pm, s výhodou 1 až 50 pm.

Jako další pomocné látky se použijí výše uvedené.

CZ 300020 Bó

Pasty mohou být podávány orálně nebo perkutánně. Liší se od výše uvedených kapalných nebo zahuštěných kapalných suspenzí a emulzí vyšší viskozitou. Pasty obsahující ponazuril (-toltrazurilsulfon) jsou popsány ve WO 99/62519.

Výhodné jsou orálně podávatelné pasty obsahující sloučeniny vzorce (1), které se vyznačují tím. že

a) účinná látka je přítomna s velikostí části 1.10⁶ m a s maximální velikostí částic 50.10'⁶ m, v koncentraci OJ až 20 % hmotn.,

b) v koncentraci OJ až 5 % hmotn. jsou přítomny polyakrylové kyseliny s obsahem kyseliny io akrylové 56 až 68 % hmotn. a molekulovou hmotností asi 3.l0^ň, neutralizované zásadami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,

c) popřípadě jsou přítomny prostředky zadržující vlhkost v koncentraci 5 až 30 % hmotn.,

d) popřípadě konzervační látky v koncentraci 0,01 až 0,5 % hmotn.,

e) zbytek do 100 % hmotn. je doplněn vodou,

Účinná látka je přítomna v uvedených pastách s výhodou v hmotnostní koncentraci 5 až 20 % hmotn., zvláště výhodně 10 až 15 % hmotn.

Polyakrylové kyseliny použité v uvedených pastách jsou s výhodou neutralizovány hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu. Kyseliny polyakrylové jsou v kompozicích podle vynálezu obsaženy v koncentraci 0,2 až 1 % hmotn., s výhodou 0,5 % hmotn. Kyseliny polyakrylové jsou komerčně dostupné a jsou známy z lékopisů, např. pod obchodním názvem Carbomer934P.

Jako konzervační prostředky se v uvedených pastách s výhodou používají estery kyseliny

2? parahydroxybenzoové (parabeny), například methylester kyseliny 4-hydroxybenzoové, ethylester kyseliny 4-hydroxybenzoové, propy tester kyseliny 4-hydroxy benzoové. Konzervační prostředky pro dostatečnou konzervaci mohou být použity jednotlivě nebo v kombinaci. Obvykle jsou přítomny v koncentraci 0,01 až 0,5 % hmotn.

Volitelně mohou být v uvedených pastách použity prostředky zadržující vlhkost, jako např. glycerin nebo 1,2-propylenglykol. Prostředky zadržující vlhkost se používají v koncentraci 5 až 30 % hmotn., s výhodou 10 až 20 % hmotn.

Účinná látka je v uvedených pastách přítomna s velikostí části 1 až 10.10~⁶m, s výhodou 1 až

5.10 '' m. Maximum velikosti častíc je kolem 5.10⁶ m, s výhodou kolem 30.10⁶. Velikosti částic se stanovují prostřednictvím měření rozptylu laserového světla (např, pomocí Malvem Mastersizr). Pasta se získává smísením jednotlivých složek. Její konzistenci je možno upravovat zvýšením nebo snížením obsahu vody. Požadována je pastovitá konzistence. Ta umožňuje orální podávání prostředku pomocí vhodných aplikátorů, jako stříkaček, tub nebo špachtlí.

Pro výrobu pevných kompozicí se účinná látka mísí s vhodnými nosičovými látkami popřípadě s přísadou pomocných látek a uvádí do požadované formy.

Jako nosičové látky je možno použít všechny fyziologicky snášenlivé pevné inertní látky. Mohou to být anorganické i organické látky. Anorganické látky jsou například kuchyňská sůl, uhličitany jako uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyseliny křemičité, jíly, srážený nebo koloidní oxid křemičitý, fosforečnany.

Organické látky jsou například cukr, celulóza, potravinářské a krmivové látky jako práškové mléko, živočišné moučky, obilné mouky a šroty, a škroby.

Pomocné látky jsou konzervační látky, antioxidanty a barviva, jak již bylo uvedeno výše.

. 7 ί 'Ζ 500020 Β6

Datšt vhodné pomocné látky jsou mazadla a kluzné prostředky jako např. stearát horečnatý, talek. hen ion i t. látky podporující rozklad, jako škroby nebo zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, pojivá jako například škroby, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon. jakož i suchá pojivá jako in ikrokrvstal ická celulóza.

Účinné látky mohou být přítomny ve formě jejich výše uvedených pevných nebo kapalných kompozicí také v kapslích.

Účinné látky mohou být použity také ve formě aerosolů. Přitom se účinná látka ve vhodné io kompozici jemné rozděluje pod tlakem.

Může byt výhodné použít účinné látky v kompozicích, které uvolňují účinnou látku zpožděně. Účinná látka se podává současné s krmivém a/nebo pitnou vodou.

Ke krmivům patří jednotlivá krmivá rostlinného původu, jako například seno, řepa, obilí, obilné t.s vedlejší produkty, jednotlivé krmivá živočišného původu jako například maso, tuky, mléčné produkty, kostní moučka, rybí produkty, a dále jednotlivé krmivové přípravky jako vitamíny, bílkoviny, aminokyseliny, např. DL-methionin, soli jako vápno a kuchyňská sůl. Ke krmivům patří také doplňková, hotová a směsná krmivá. Ta obsahují jednotlivá krmivá ve složení, jaké zajišťuje vyváženou výživu z hlediska přísunu energie a bílkovin, jakož i přísun vitamínů, minerálních solí a stopových prvků.

Koncentrace účinných látek v krmivu je obvykle asi 0,01 až 500 ppm, s výhodou 0,1 až 50 ppm.

Účinné látky se mohou přidávat ke krmivu jako takové nebo ve formě předsměsi nebo krmivových koncentrátů.

2? Předsměsi a krmivové koncentráty jsou směsi účinné látky s vhodnou nosičovou látkou.

K nosičovým látkám patří jednotlivá krmivá nebo jejich směsi.

Navíc mohou obsahovat další pomocné látky, jako např. látky, které regulují tekutost a mísitelnost, jako například kyselina křemičitá, bentonit a lignosulfonát. Kromě toho se mohou přidávat so antioxidanty jako BHT nebo konzervační prostředky, jako například kyselina sorbová nebo propionát vápenatý.

Koncentráty pro aplikaci pitnou vodou musí být namíchány tak, aby při smíchání s pitnou vodou vznikl čirý roztok nebo stabilní homogenní suspenze.

. .... . . .

Jako nosičové látky jsou vhodné ve vodě rozpustné látky (krmivové přísady), jako například cukry nebo soli (např. citráty, fosforečnany, kuchyňská sůl, uhličitan sodný).

Mohou obsahovat rovněž antioxidanty a konzervační prostředky.

Účinné látky jsou vhodné, při překvapivě nízké toxicitě, pro teplokrevná zvířata, podle vynálezu k potlačování parazitických protozoí, které se vyskytují v chovu zvířat u užitkových, chovných, zoologických, laboratorních, pokusných a domácích zvířat.

Přitom jsou účinné proti všem nebo některým vývojovým stadiím škůdce jakož i proti rezistent15 ním a normálně citlivým kmenům. Potlačením parazitických protozoí se omezí výskyt nemocí, úhyn a snížení výnosu (např. při výrobě masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu atd.), použití účinné látky tedy umožňuje hospodárnější a jednodušší chov zvířat.

K parazitickým protozoím patří:

Mastígofora (flagelata) jako např. trypanosomatidae, např. Trypanosoma brucei/Γ. gambiense,

T. rhodesiense, T. congolense, T. cruz, T. evansi, T, equtnum, T. lewisi, T. percae, T. simiae,

-aCZ 31)0020 Bó

T. vivax, Leishmania braši 1 iensis, L. donovaní. L. tropica, a např. trichomonadidea, např. Giardía toinblia, <i. canis.

Sarcomastigophora (Rhizopoda) jako například entamoebidae, např. Entamoeba histolytica, hartmanellidae, např. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.

Apicomplexa (Sporozoa), jako například eimeridae, např. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloinghi, E. ashata, E. aubumensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E, chinchillae. E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crundalis, E. deblíecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. ťaurei, E. ťlavescens, E. gallapavonis. E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, ί» E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. maleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E, pavonis, E. perfcrans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuemii, Globidium spec., Isospora belli, 1. canis, I. ťelis, 1. ohioensis, 1, rivolta, 1. spec., 1. suis, Neospora canninum, H. hugesi, Cystísospora spec., Cryptosporidium spec., jako např. toxoplasmadidae, např. Toxoplasma gondii, Sarcocystidae, např. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona,

S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis jako např. leucozoidae, např. Leucozytozoon sirnondi, plasmodiidae, např. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovále, P. vivax, P. spec., piroplasmea, např. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., adeleina, např. Hepatozoa canis, H. spec.

Dále, myxospora a mikrospora, např. Glugea spec., Nosema spec.

Dále, Pneumocystis carinii, a ciliofora (ciliata), např. Balantidiuk coli, lehtyophthirius spec., Trichodína spec., Epistylis spec.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné také proti protozoím, která se vyskytují jako paraziti hmyzu. Patří k ním například paraziti kmene Mikrosporidia, zejména rod Nosema. Je možno uvést zejména Nosema apis u medonosných včel.

Zvláště je třeba uvést protozoa rodů a druhů, která vedou k subklinickým infekcím u prasat, zejména Trypanosoma congolense simae, T. vivax vivax, T. congolense congolense, T. brucei evansi, Tritríchornonas suis, Trichomitis rotunda, tetratrichomonas buttrei, Eimeria deblíecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.

K užitkovým a chovným zvířatům patří savci, jako například hovězí dobytek, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, buvoli, osli, králíci, daňci, sobi, kožešinová zvířata, například noře i, činčily a mývali, ptáci, jako například slepice, husy, krůty, kachny, holubi a ptáci pro chov v domácnosti nebo ZOO. Dále k nim patří užitkové a okrasné ryby. Zvláště je třeba jmenovat prasata všech druhů, poddruhů a ras.

K. laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, zlatí křečci, psi a kočky.

K. domácím zvířatům patří psi a kočky.

K rybám patří užitkové, chovné, akvarijní a okrasné ryby jakéhokoliv stáří, které žiji ve sladké a slané vodě. K užitkovým a chovným rybám patří například kapr, úhoř, pstruh, bělice, losos, cejn, podoustev, platýz, Houšť, kambala, platejs, halíbut, japonský platýz (Seriola Quiquerqiqtq), japanal (Anguilla japonica), mořský cejn (Pagurus major), mořský okoun (Dicentrarchus labrax), šedá parmice (Mugilus eepbalua), pompano, zlatý mořský okoun (Sparus aurata), tilapia spp,, cichlidy jako například plagioscion, říční sumec. Zvláště vhodné jsou prostředky podle vynálezu k ošetřování rybího plůdku, např. kaprů délky 2 až 4 cm. Velmi vhodné jsou tyto prostředky také pro krmení úhořů.

fl

CZ 300020 Bó

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady objasňují vynález aniž by jej omezovaly.

Zkoušky účinků ponazurilu ve srovnání s toltrazurilem

Λ. Účinek ponazurilu proti umele vyvolaným infekcím slepic Eimeria tenella, E. maxima a E. acervulina:

Cílem tčehto zkoušek bylo testování účinku ponazurilu proti umělé smíšené infekci (Eimeria tenčila, E. maxima a E. acervulina) ve slepicích za podmínek chovu v klecích.

io Skupiny vždy 44 ptáků (4 opakování vždy s 11 zvířaty) byly v den 14 infikovány sporulovanými oocystami. Ode dne 10 až 24 resp. 17 až 24 byl aplikován ponazuril. Bylo použito trojí dávkování do krmivá v obou časových intervalech ošetřování: 5 ppm, 10 ppm a 20 ppm. Úspěch ošetřování byl určen různými klinickými a parazitologickými parametry, včetně úmrtnosti v důsledku kokcidiózy a vylučování oocyst ve výkalech.

Infekce byly mírné až silné. Úmrtnost v důsledku kokcidiózy byla 20 % neošetřeného kontrolního vzorku. Při všech dávkováních a dobách ošetřování byla infekce kontrolována. Stupeň kontroly přitom byl závislý přímo na dávkování začátku ošetřování. Dřívější začátek ošetřování významně snižoval parazitologický nález (vylučování a počet lézí) a zlepšoval technické para20 metry (přírůstek tělesné hmotnosti a využití krmivá). Nejvyšší dávkování (20 mg ponazurilu v krmivu) vykazovalo nejlepší výsledky. Toto dávkování odpovídalo dávkování asi 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti a den.

B. Zkouška účinku v polních podmínkách ponazurilu ve srovnání s toltrazurilem pro ošetřování přirozené infekce jehňat kokcidiózou (tabulka 1):

Tabulka l

Skupina (infekce/ošetření)	Infekce (parazit/cesta)	Ošetřování (kompozice/ dávka)	Zvířata (druh/počet/chov)	Parametr
2 skupiny, které	infekce Eimeria	hmotnostně 5%	ovce/10 až 24	vylučování
byly v den 7	spp. na pastvě	suspenze.	zvířat na skupinu	oocyst, úmrtnost,
ošetřeny	(nejdúležitějěl	20 mg/kg	(159 ovci celkem)/	konzistence
vpravením	druhy		zkouška v polních	exkrementů,
toítrazurilu 3 skupiny, které byly v den 7 ošetřeny vpravením ponazurilu 3 skupiny neošetrené	E.ovinoidalís a E. crandalis)/· přirozená infekce	hmotnostně 5% suspenze, 10 a 20 mg/kg ·	podmínkách	přírůstek hmotnosti

Cílem pokusu bylo porovnat účinek toítrazurilu a ponazurilu při přirozených infekcích původci jo rodu Eimeria.

Účinné látky byly porovnány ve třech po sobě následujících experimentech:

Experiment 1: neošetřovaný kontrolní vzorek - toltrazuril 20 mg/kg - ponazuril 20 mg/kg Experiment 2: neošetřovaný kontrolní vzorek - ponazuril 20 mg/kg

Experiment 3: neošetřovaný kontrolní vzorek - toltrazuril 20 mg/kg - ponazuril 10 mg/kg

Jako hlavní parametr bylo využito vylučování oocyst a konzistence exkrementů.

Infekční tlak byl v časovém rozmezí zkoušek malý. Jak toltrazuril, tak také ponazuril byly za testovacích podmínek plně účinné.

CZ 300020 Β6

C. Účinek toltrazurilu a ponazurilu pro ošetřování experimentálních infekcí isospora suis o selat.

Cílem těchto zkoušek bylo testování účinku různých dávkování toltrazurilu a ponazurilu proti 5 kokcidióze selat.

skupiny {A a B) třítýdenních selat byly v den 0 infikovány prostřednictvím žaludeční sondy množství 5.10³ oocyst Isospora suis. Skupiny C byla ponechána jako neinfikovaný, neošetřovaný kontrolní vzorek.

io Všechny skupiny obdržely toltrazuril resp. ponazuril jako jednotlivou dávku odpovídající individuální tělesné hmotnosti v den 3 po infekci.

Skupina A l. toltrazuril 10 mg/kg tělesné hmotnosti Π. toltrazuril 20 mg/kg tělesné hmotnosti

Skupina Β I, ponazuril 10 mg/kg tělesné hmotnosti i5 11. ponazuril 20 mg/kg tělesné hmotnosti

Skupina C nepodáváno nic Výsledkyjsou uvedené v tabulce 2.

Tabulka 2

Den	Koprologická zkouška MacMaster Ϊ
-3 0	3	4	5 6	7	9	11	13	15	17	19	21 i
! Skupina A	I.	1.												i
		2.											-
		3.
		4.
	11	1.
		2.												I
		3.
		4.
Skupina B	1.	1.	-
		2.
		O, 4,
	tl.	1.
		2.
		3.
		4.												-
Skupina C	1.	1,	- -	-	-	- 0,2	0,3	4,8	38	72	74	78	48,3	12
		2.	- -	-	-	- 0,3	0,3	1,1	46	98	34,6	86	62,4	10
		3.	- -	-		... _	0,2	1,8	57,5	102	98	88	46,8	9,6
t -1		4.	- -	-	-	- o,1	0,4	5,6	31	144	116	82,4	38,8	7,2

Porovnání toxicity sulfidu (toltrazuril) s příslušným sulfonem (ponazuril)

Následující data toxicity byly stanovena podle předpisu OECD/GLP, zejména O ECD 414. 401 a

108. Testy teratogenity sloučenin byly prováděny podle US předpisu „Teratogenicity study'*, s Guidelines for Registering Pesticides in the U.S. A., U.S. Enviromentaí Protcction Agency,

Hazard Evaluation: Human and Domestic Animals; U.S. Federal Register, sv. 43, odst. 163.83-3. přijatého v listopadu 1982.

Výsledky jsou uvedené v tabulce 3

Tabulka 3

fest	Toltrazuril j s Ó w H_SC O ^CH3	Ponazuril \| /^F3 i H,C C
Dávkování (MOEL)	NOEL mg/kg tělesně hmotnosti	Dávkován f (NOEL)	NOEL mg/kg tělesné hmotnosti
LO 50 krysy p.o.	1600-5000 mg/kg tělesně hmotnosti	<1000	>5000	5000
subchronická dávka, krysy	0, 15, 60, 240 ppm	1,1	0, 50, 150, 250, 1000, 4000 ppm	11,2
Subchronická dávka, psi	0, .L5, 4,5, 13,5 mg/kg tělesné hmotnosti	1,5	0, 200. 1000, 5000 ppm	8,3
teratogenní dávka, krysy	0, 1, 3. W, 30 mg/kg tělesné hmotnosti	1,0	10. 30, 90, 300 mg/kg tělesné hmotnosti	90
teratogenní dávka, králíci	0, 0,5, 0,75, 1,2, 3, 10 mg/kg tělesné hmotnosti	2,0	10, 30, 90, 300 mg/kg tělesné hmotnosti	30

Příklady výroby 15 Obecný postup výroby

Dále uvedené suspenze mohou být vyrobeny následujícím postupem:

Látky se smíchají dohromady do vzniku homogenní suspenze a nastaví se pH v požadovaném rozsahu. Stabilizátor suspenze bentonit resp. alginát sodný se popřípadě zapracuje při asi 80 resp.

asi 40 °C. Po vyrobení se suspenze může naplnit do vhodných nádob.

Množství uvedená v recepturách jsou vždy v gramech.

Příklad 1 (suspenze) ponazuril mikrojemný 10,0 pofyoxyl-35-Castorol 5,0 methylester kyseliny p-hydroxy benzoové 0,075 propylester kyseliny p-hydroxy benzoové 0,025 natriumkarhoxymethylcelulóza 1.0 demineralizovaná voda do 100.0 g

11)

Příklad 2 (suspenze) ponazuril mikrojemný 1,0 methylester kyseliny p hydroxyben/OOve 0,075 propyl ester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,025 alginát sodný* 1,0 demineralizovaná voda' do 100,0 g * zapracován při 40 °C

Příklad 3 (suspenze) ponazuril mikrojemný 50,0 bentonit** 3,5 xanthan 3,0 dioktylnatriumsulfbkcinát 2,5 sirnethicon-emulze ! ,0 benzoát sodný 2,0 propionát sodný 2,0 prášková kyselina citrónová 4,0-10,0

1,2-propylenglykol 105,0 demineralizovaná voda do 1030,0 g

Hodnota pH byla nastavena prostřednictvím odpovídajícího dávkování kyseliny citrónové na 3,4 až 4,2.

** Jak doporučuje výrobce, bentonit se s výhodou nejprve zahřeje ve vodné suspenzi na 80 °C a po zbotnání se zpracuje s ostatními přísadami na suspenzi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučenin vzorce (I) ve kterém

R.¹ znamená halogenalkyl s l až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen nebo skupinu SO₂N(CH₅)2,

40 jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí pro výrobu léčiv pro ošetření isosporos, vyvolaných ísospora suis, u zvířat.

CZ 300020 36
2. Použití podle nároku 1 sloučeniny ponazuril.
3. Použití podle některého z nároku I nebo 2, při kterém se sloučeniny vzorce (1) podle nároku I použijí pro výrobu léčiv ve formě vodné suspenze.
4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím. že obsahuje

Λ) sloučeniny vzorce (I), definované jako v nároku 1, v koncentracích 0.1 až 30 % hmotn., obzvláště výhodně 1 až 10 % hmotn..

ιο B) bcntonity a xanthany jako stabilizátory suspenze v koncentracích 0,01 až 5 % hmotn., obzvláště výhodné 0,05 až l % hmotn.,

C) popřípadě smácedla iontového nebo neiontového druhu v koncentracích 0,01 až 5 % hmotn., obzvláště výhodné 0,1 až 0,5 % hmotn.,

D) popřípadě odpeňovadla například na bázi silikonu v koncentracích 0,01 až 5 % hmotn.,

15 obzvláště výhodně 0,05 až 0,5 % hmotn.,

E) popřípadě prostředky zadržující vlhkost v koncentracích 1 až 30 % hmotn., obzvláště výhodně 5 až 20 % hmotn.,

F) popřípadě konzervační látky nebo také jejich kombinace v koncentracích 0,001 až 5 % hmotn., obzvláště výhodně OJ až 0.5 % hmotn.,

G) popřípadě kyselé nebo zásadité látky v potřebných koncentracích pro nastavení hodnoty pH.
5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako komponentu A) ponazuril.