CZ290157B6 - Směsi substituovaných benzimidazolů a polyetherových antibiotik a/nebo syntetických kokcidiózních prostředků a jejich pouľití - Google Patents

Směsi substituovaných benzimidazolů a polyetherových antibiotik a/nebo syntetických kokcidiózních prostředků a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ290157B6
CZ290157B6 CZ19973789A CZ378997A CZ290157B6 CZ 290157 B6 CZ290157 B6 CZ 290157B6 CZ 19973789 A CZ19973789 A CZ 19973789A CZ 378997 A CZ378997 A CZ 378997A CZ 290157 B6 CZ290157 B6 CZ 290157B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
carbon atoms
alkyl
atoms
Prior art date
Application number
CZ19973789A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ378997A3 (cs
Inventor
Lutz Assmann
Bernd Baasner
Axel Haberkorn
Folker Lieb
Winfried Lunkenheimer
Norbert Lui
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ378997A3 publication Critical patent/CZ378997A3/cs
Publication of CZ290157B6 publication Critical patent/CZ290157B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

e en se t²k sm s substituovan²ch 2-fluoralkylbenzimidazol s polyetherov²mi antibiotiky a/nebo synteticky vyroben²mi kokcidi zn mi prost°edky, jako je nap° klad amprolium, toltrazuril, robenidin, halofuginon, monensin a salinomycin, jako prost°edk pro pot r n parazitick²ch protozo a obzvl t kokcidi u zv °at.\

Description

Směsi substituovaných benzimidazolů a polyetherových antibiotik a/nebo syntetických kokcidiózních prostředků a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká směsí substituovaných benzimidazolů s polyetherovým antibiotikem nebo synteticky vyrobeným kokcidiózním prostředkem jako prostředků pro potírání parazitických protozoí a obzvláště kokcidií, jakož i parazitů na rybách a hmyzu.
Dosavadní stav techniky
Substituované benzimidazoly a jejich použití jako insekticiedů, fungicidů a herbicidů jsou již známé (EP-OS 87 375, 152 360, 181 826, 239 508, 260 744, 266 984, US 3 418 318, 3 472 865, 3 576 818 a 3 728 994).
Halogenované benzimidazoly a jejich účinky jako anthelmintika, kokcidiostatika a pesticidy jsou známé (DE-OS 20 47 369, DE-OS 42 37 617). Směsi nitrosubstituovaných benzimidazolů a polyetherantibiotik jsou známé jako kokcidiózní prostředky (US 5 331 003). Ve všech případech však jejich účinky ještě neuspokojují.
Kokcidióza je onemocnění, které je způsobené jednobuněčnými parazity (protozoy). Obzvláště při pěstování drůbeže může vyvolat značné ztráty. Aby se tyto snížily nebo vyloučily, ošetřují se chovy profylakticky kokcidiózními prostředky. Vyvinutím rezistence proti používaným prostředkům dochází již po relativně málo letech ke značným problémům. Použitím chemicky úplně nových kokcidiózních prostředků, obzvláště kombinací, je na druhé straně možné kontrolovat také polyrezistentní kmeny parazitů.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou směsi substituovaných benzimidazolů obecného vzorce I
(I), ve kterém
Ri, R2, R3 a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, popřípadě substituovanou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio-, alkylsulfmylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou nakondenzovanou dioxyalkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž však alespoň jeden ze substituentů Ri, R2, R3 a R4 neznačí vodíkový atom a atom halogenu,
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogen
-1 CZ 290157 B6 alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až atomy halogenu, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinyloxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, aminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylkarbonylovou nebo thienylkarbonylovou, izoxazolylkarbonylovou, imidazolylkarbonylovou nebo pyrazolylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxykarbonyloxyskupinou s 1 až uhlíkovými atomy, aminosulfonylovou skupinou, popřípadě substituovanou monoalkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, acylovanou aminoskupinou alkCON(R7)- nebo alkOCON(R7)-, přičemž R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a alk značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituovanou fenylsulfonylaminoskupinou, popřípadě substituovanou fenylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě substituovanou dialkylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nebo značí popřípadě substituované zbytky alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkenylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 13 atomy halogenu, popřípadě substituovanou fenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou thienylsulfonylovou, izoxazolylsulfonylovou, imidazolylsulfonylovou nebo pyrazolylovou skupinu nebo fenoxykarbonylovou skupinu, nebo skupiny -SO2NRgR9, -CONRgR9, popřípadě -P(O)(NRgR9)2, přičemž Rg a R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je sama popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky a
Rí značí fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 15 atomy fluoru, přičemž substituenty popřípadě substituovaných zbytků jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio-, alkylsulfmylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfínylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy as 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxvalkylovou, alkoxyalkoxylovou, alkanoylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinu se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech, popřípadě jednou až šestkrát, stejně nebo různě atomem halogenu a/nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou, dioxyalkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě jednou až pětkrát, stejně nebo různě atomem halogenu a/nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou fenylovou nebo fenoxylovou skupinu, které samy mohou nést výše uvedené zbytky a jako acylové zbytky uvedených zbytků je možno jmenovat alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná některým zvýše uvedených zbytků nebo alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,
-2CZ 290157 B6 s jednou nebo několika následujícími sloučeninami:
polyetherová antibiotika, vybraná ze skupiny zahrnující maduramycin, laselocid, monensin, narasin a salinomycin a/nebo syntetické kokcidiózní prostředky, vybrané ze skupiny zahrnující
l-(4-amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-2-pikoliniumchlorid, amprolium
l-(4-amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-2-pikoliniumchlorid a sulfachinoxalin, amprolium a sulfaquinoxalin
l-(4-amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-2-pikolinium-chlorid a sulfachinoxalin a ethopabat, amprolium a sulfaquinoxalin a ethopabat
4,4-dinitrokarbanilid a 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin, nikarbazin
3,5-dichloro-2,6-dimethyl-4-pyridinol, clopidol
3,5-dichloro-2,6-dimethyl—4-pyridinol a methyl-7-benzoloxy-6—butyl- clopidol
l,4-dihydro-4-oxylquinolin-3-karboxylát, a methylbenozoquat
ethyl 6-n-decyloxy-7-ethoxy-4-hydroxychiolin-3-karboxylát decoquinat
6-amino-9-(2-chloro-6-fluorofenylmethyl)-9H-purin arprinocid
(±)-2,6-dichloro-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4- triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitril, benzenacetonitrildic lazuril
l-[3-methyl-4-(4'-trifluoromethylthiofenoxy)-fenyl]-3-methyl-l,3,5- triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, toltrazuril
4,4-dinitrokarbanilid a 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin, robenidin
7-brom-6-chlor-febrifugin, halofuginon
3,5-dinitro-o-toluamid, zoalen,
pro potírání parazitických protozoí, obzvláště kokcidií, u zvířat.
Podle předloženého vynálezu použitelné benzimidazoly jsou známé. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri, R2, R3 a Rj značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru bromu nebo jodu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio-, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfinylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo popřípadě jednou nebo několikrát, stejně nebo různě 1 až 10 atomy halogenu a/nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 atomy halogenu substituovanou, dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými
-3CZ 290157 B6 atomy, přičemž však alespoň jeden ze substituentů Rb R2, R3 a R4 neznačí vodíkový atom a atom halogenu a
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až atomy halogenu, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinyloxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylkarbonylovou nebo thienylkarbonylovou, izoxazolylkarbonylovou, imidazolylkarbonylovou nebo pyrazolylkarbonyovou skupinou, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxykarbonyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminosulfonylovou skupinou (-SO2NH2), popřípadě substituovanou monoalkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acylovanou aminoskupinou (alkCON(R7)~ nebo alkOCON(R7)~), přičemž R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a alk značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylsulfonylaminoskupinou, popřípadě substituovanou fenylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě substituovanou dialkylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nebo značí popřípadě substituované zbytky alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkenylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 13 atomy halogenu, popřípadě substituovanou fenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou thienylsulfonylovou, izoxazolylsulfonylovou, imidazolylsulfonylovou nebo pyrazolylsulfonylovou skupinu nebo fenoxykarbonylovou skupinu, nebo skupiny -SO2NR8R9, -CONR8R9, popřípadě -P(O)(NR8R9)2, přičemž R8 a R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je sama popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky, uvedenými výše u R5.
Substituenty popřípadě substituovaných zbytků jsou uvedeny výše.
R^ značí fluoralkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy a s 1 až 15 atomy fluoru.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri, R2, R3 a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio-, alkylsulfínylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfmylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, obzvláště atomy fluoru a chloru, nebo popřípadě jednou nebo několikrát, stejně nebo různě 1 až 6 atomy halogenu, obzvláště fluoru a chloru, a/nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 6 atomy halogenu substituovanou, dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž však alespoň jeden ze substituentů Rb R2, R3 a R4 neznačí vodíkový atom a atom halogenu a
-4CZ 290157 B6
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou a ethylovou skupinu, která je substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou a 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinou, alkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou a i-propoxyskupinou, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu, obzvláště trifluormethoxyskupinou, pentafluorethoxyskupinou a fluorpropoxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu, alkenyloxyskupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinyloxyskupinou se až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylkarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, i-propoxykarbonylovou skupinou a terc.-butoxykarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkoxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminosulfonylovou skupinou (-SO2NH2), popřípadě substituovanou monoalkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylovanou aminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy (alkCON(R7)nebo alkOCON(R7)-), přičemž R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylsulfonylaminoskupinou, popřípadě substituovanou fenylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě substituovanou dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí popřípadě substituované zbytky alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 9 atomy halogenu, popřípadě substituovanou fenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylovou skupinu, přičemž heteroarylsulfonylová skupina značí pětičlenný, popřípadě šestičlenný heterocyklus, který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo některým ze substituentů, uvedeným pod R5, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, nebo skupiny -SO2NR8R9, -CONRgR9, popřípadě -P(O)(NRkR9)2, přičemž Rs a R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je sama popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky, uvedenými výše u R5.
Jako substituenty popřípadě substituovaných zbytků je možno uvést následující substituenty:
atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště metylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, díethylaminoskupinu nebo bis-(trifluoromethylamino)skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio—, alkylsulfínylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylmerkaptoskupinu, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfinylovou nebo halogenaíkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, obzvláště trifluormethylovou, pentafluorethylovou, fluorchlorethylovou, trichlorethylovou, trifluormethoxylovou, trichlormethoxylovou nebo trifluormethylmerkapto- skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou nebo alkoxyalkoxylovou skupinu, obzvláště methoxyethoxyskupinu, ethoxyethoxyskupinu nebo ethoxyethylovou skupinu, alkanoylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoximinoalkylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech, obzvláště acetylovou skupinu, popřípadě jednou až pětkrát, stejně nebo různě atomem halogenu a/nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo
-5CZ 290157 B6 rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou fenylovou nebo fenoxylovou skupinu, které samy mohou nést výše uvedené zbytky.
R6 značí fluoralkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a s 1 až 7 atomy fluoru.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri, R2, R3 a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, obzvláště chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou alkoxylovou, alkylthio-, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethoxylovou, methylthio-, methylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfmylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy fluoru a chloru, obzvláště trifluormethylovou, trifluormethoxylovou, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinylovou nebo trifluormethylsulfonylovou skupinu, nebo popřípadě atomy fluoru a/nebo chloru popřípadě substituovanou, dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště skupinu OCH2O, OCH2CH2O, OCF2CF2O, OCF2O nebo OCCIFCCIFOm,
R5 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou substituované kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou, alkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště skupinou -CH=CH2 nebo -CH=CHMe, alkinylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště skupinou -CCH nebo -CCMe, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou a i-propoxyskupinou, alkinyloxyskupinou se 3 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště skupinou -OCH2CCH nebo -OCH2CCMe, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, i-propionylovou skupinou nebo terc.-butionylovou skupinou, popřípadě substituovanou fenylkarbonylovou skupinou, obzvláště benzoylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, i-propoxykarbonylovou skupinou a terc.-butoxykarbonylovou skupinou, acylovanou aminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy (alkCON(R7)- nebo alkOCON(R7)-), přičemž R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště skupinu N(Me)CO2Me, -N(Me)CO2Et, -N(Et)CO2Et, -N(Et)CO2Me, -N(Pr)CO2Et, -N(Bu)CO2Me, -N(t-Bu)CO2Me, -N(Bu)CO2Et, -N(C6Hn)CO2Et, -NHCOMe, -NHCOEt nebo -NHCOPr, popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou, obzvláště skupinou -NMeSO2Me, -NEtSO2Et, NMeSO2Et nebo -NEtSO2Me, popřípadě substituovanou fenylsulfonylaminoskupinou, popřípadě substituovanou fenylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště skupinou -NMeSO2Ph nebo -NEtSO2Ph, nebo značí popřípadě substituované zbytky alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovanou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště skupinou MeSOr-, EtSO2-, PrSO2- nebo CH2=CMeCH2SO2~, popřípadě substituovanoufenylsulfonylovou skupinu, obzvláště fenylsulfonylovou skupinu nebo 2,4,6-trimethylfenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylovou skupinu, přičemž heteroarylová skupina značí pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, obzvláště methylovanou skupinou, a/nebo některým ze substituentů, uvedeným pod R5, obzvláště skupinou MeO2C a obsahuje jeden až tři stejné nebo různé heteroatomy, obzvláště jeden až tři stejné nebo různé heteroatomy, obzvláště dusík, síru a/nebo kyslík, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, nebo skupiny -SO2NRsR9, -CONRgRs, popřípadě -P(O)(NRgR9)2,
-6CZ 290157 B6 přičemž Re a R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je sama popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky, uvedenými výše u R5, obzvláště skupinou -SO2NMe2, -SO2NEt2, PO(HMe2)2, CONMe2m nebo CONi-Pr2 a
Rů značí trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu.
Jednotlivě je možno uvést substituované benzimidazoly obecného vzorce I
(I), j
uvedené v následující tabulce:
Tabulka
Př. Ri r2 Rj R4 r5 Ré
1 H Br cf3 H H cf3
2 H Br cf3 H CH2CN cf3
3 H cf3 Br H ch2cn cf3
4 H Br cf3 H CH2OEt cf3
5 H cf3 Br H CH2OEt cf3
6 H Br cf3 H CH2OiPr cf3
7 H cf3 Br H CH2OiPr cf3
8 H Br cf3 H CH2COMe cf3
9 H cf3 Br H CH2COMe cf3
10 H Br cf3 H CH2OCH(CH2F)2 cf3
11 H cf3 Br H CH2OCH(CH2F)2 cf3
12 H Br cf3 H CH2N(Me)CO2Me cf3
13 H cf3 Br H CH2N(Me)CO2Me cf3
14 H Br cf3 H CH2N(Bu)CO2Et cf3
15 H cf3 Br H CH2N(Bu)CO2Et cf3
16 H Br cf3 H CH2N(t-Bu)CO2Et cf3
17 H cf3 Br H CH2N(t-Bu)CO2Et cf3
18 H Br cf3 H CH2N(C6Hn)-CO2Ét cf3
19 H cf3 Br H CH2N(C6Hn)-CO2Et cf3
20 H Cl cf3 H H cf3
21 H Cl cf3 H CH2CN cf3
22 H cf3 Cl H ch2cn cf3
23 H Cl cf3 H CH2OEt cf3
24 H cf3 Cl H CH2OEt cf3
25 H Cl cf3 H CH2COMe cf3
26 H cf3 Cl H CH2COMe cf3
27 H Cl cf3 H CH(Me)COMe cf3
28 H cf3 Cl H CH(Me)COMe cf3
29 H Cl cf3 H CH2COtBu cf3
30 H cf3 Cl H CH2COtBu cf3
i
Tabulka - pokračování
Př. Ri R2 r3 Rf r5 R«
31 H ci cf3 H CH2COPh cf3
32 H cf3 Cl H CH2COPh cf3
33 H Cl cf3 H CH2CCH cf3
34 H cf3 Cl H ch2cch cf3
35 H Cl cf3 H CH2NHCOMe cf3
36 H CF3 Cl H CH2NHCOMe cf3
37 H Cl cf3 H CH2N(tBu)CO2Me cf3
38 H CF3 Cl H CH2N(tBu)CO2Me cf3
39 H Cl cf3 H CH2N(Me)CO2Me cf3
40 H CF3 Cl H CH2N(Me)CO2Me cf3
41 H cf3 Cl H CH2N(Et)CO2Me cf3
42 H Cl cf3 H CH2N(Et)CO2Me cf3
43 H cf3 Cl H CH2N(Me)SO2Ph cf3
44 H Cl cf3 H CH2N(Me)SO2Ph cf3
45 H cf3 Cl H CH2N(Me)SO2Me cf3
46 H Cl cf3 H CH2N(Me)SO2Me cf3
47 H socf3 Cl H H cf3
48 H socf3 Cl H H cf3
49 H OCFj Cl H H cf3
50 H ocf3 Cl H CH2N(Bu)CO2Et cf3
51 H Cl ocf3 H CH2N(Bu)CO2Et cf3
52 H ocf3 Cl H CH2N(Pr)CO2Et cf3
53 H Cl ocf3 H CH2N(Pr)CO2Et cf3
54 H ocf3 Cl H CH2N(Me)CO2Me cf3
55 H Cl ocf3 H CH2N(Me)CO2Me cf3
56 H ocf3 Cl H CH2CN cf3
57 H Cl ocf3 H ch2cn cf3
58 H Br ocf3 H H cf3
59 H Br ocf3 H CH2CN cf3
60 H ocf3 Br H ch2cn cf3
61 H Br ocf3 H CH2OEt cf3
62 H ocf3 Br H CH2OEt cf3
63 H ocf3 Br H SO2NMe2 cf3
64 H Br ocf3 H CH2N(Me)CO2Me cf3
65 H ocf3 Br H CH2N(Me)CO2Me cf3
66 H Br ocf3 H CH2N(Et)CO2Et cf3
67 H ocf3 Br H CH2N(Et)CO2Et cf3
68 H Br ocf3 H CH2N(Me)CO2Et cf3
69 H CF3O och3 H H cf3
70 H cf3 och3 H H cf3
71 H ocf3 ocf3 H SO2Nme cf3
72 H cf3o ocf3 H CH2OCH2CCH cf3
73 H ocf2o H H cf3
74 H OCF2CF2O H H cf3
75 H OCF2CF2O H H chf2
76 H OCF2CF2O H H c2f5
77 H ocf2cf2o H CH2CN cf3
78 H ocf2cf2o H CH2OEt cf3
79 H ocf2cf2o H CH2OiPr cf3
80 H ocf2cf2o H CH2N(Me)CO2Et cf3
-8CZ 290157 B6
Tabulka - pokračování
Př. Ri Rj r3 R4 r5
81 H OCF2CF2O H CH2N(Me)CO2Me cf3
82 H ocf2cf2o H CH2N(C6Hn)CO2Et cf3
83 H ocf2cf2o H CH2N(C6Hn)CO2Et chf2
84 H ocfhcf2o H H cf3
85 H O(CCIF)2O H H cf3
86 H O(CCIF)2O H CH2OEt cf3
87 H O(CCIF)2O H CH2N(Me)CO2Et cf3
88 H O(CCIF)2O H CH2CN cf3
89 H O(CH2)2O H CH2OEt cf3
90 Cl H so2cf3 H H cf3
91 Cl H so2cf3 H H chf2
92 Br H cf3 H CH2COtBu cf3
93 Br H cf3 H CH2CO2Bu cf3
94 Br H cf3 H CH2CO2Bu cf3
95 Br H cf3 H CH2N(Me)CO2Me cf3
96 Br H cf3 H CH2CH=CH2 cf3
97 Br H cf3 H H cf3
98 Br H cf3 H CH2N(iPr)CO2Et cf3
99 Br H cf3 H CH2N(C6Hn)CO2Et cf3
100 Br H SO2Me H H cf3
101 Br H SO2CF2 H H cf3
102 cf3 H Cl H H cf3
103 cf3 H Cl H CH2CN cf3
104 cf3 H Cl H CH2COPh cf3
105 cf3 H Cl H CH2OEt cf3
106 cf3 H Cl H CH2N(Me)CO2Me cf3
107 cf3 H Cl H CH2N(Me)CO2Et cf3
108 cf3 H Cl H CH2N(tBu)CO2Et cf3
109 cf3 H Cl H CH2N(Bu)CO2Et cf3
110 cf3 H Cl H CH2N(Et)CO2Et cf3
111 cf3 H Cl H CH2M(C6Hu)CO2Et cf3
112 cf3 H Br H H cf3
113 cf3 H Br H H chf2
114 cf3 H Br H CH2CN cf3
115 cf3 H Br H CH2N(Me)SO2Me cf3
116 cf3 H Br H CH2OPr cf3
117 cf3 H Br H CH2N(Me)CO2Me cf3
118 cf3 H Br H CH2N(Pr)CO2Et cf3
119 cf3 H Br H CH2N(Et)CO2Et cf3
120 cf3 H Br H CH2N(C6Hn)CO2Et cf3
121 cf3 H cf3 H H cf3
122 cf3 H cf3 H H chf2
123 cf3 H cf3 H CH2CN cf3
124 cf3 H cf3 H CH2N(Et)CO2Et cf3
125 cf3 H cf3 H CH2N(Pr)CO2Et cf3
126 cf3 H cf3 H CH2N(C6Hn)CO2Et cf3
127 Br H scf3 H H cf3
128 Br H scf3 H CH2N(Pr)CO2Et cf3
129 CN H cf3 H H cf3
130 CN H cf3 H H chf3
-9CZ 290157 B6
Tabulka - pokračování
Př. Ri r2 r3 R. r5 Ré
131 cf3 ocf2chfcf3 H H SO2NMe2 cf3
132 H scf3 H H H cf3
133 H scf3 CH2OEt cf3
134 H SO2Me H cf3
135 H so2cf3 H cf3
136 H ocf3 H H H cf3
137 Br H cf3 H CON(CH3)2 cf3
138 Br H cf3 H cf3
139 Br H cf3 H SO2CH2C(CH3)CH2 cf3
140 Br H cf3 H so=^-% o cf3
141 Br H cf3 H so^sx/Br M Br cf3
142 Br H cf3 H CH3 1 3 SO, O h3c cf3
143 Br H cf3 H COOCH(CH3)2 cf3
144 Br H cf3 H so2-ch3 cf3
145 Br H cf3 H PO(N(CH3)2)2 cf3
146 H OCF2O H h3cooc s cf3
147 H ocf2o H S°2X^x 1 N-CH, NcV 3 cf3
148 H ocf2ocf2o H S02\^S cf3
149 H ocf2ocf2o H CON(C(CH3)2)2 cf3
150 H ocf2ocf2o H ch3 h3c ° cf3
151 H ocf2ocf2o H Γ’ SO,A cf3
-10CZ 290157 B6
Tabulka - pokračování
Př. Ri r2 r3 R4 r5 Ré
152 H ocf2o H CH, s°2>A h3c^^ch3 cf3
153 H OCF2OCF2O H CH, CHM 1 N H3c 0 cf3
154 H ocf2o H SO2CH2C(CH3)CH2CF3 cf3
155 H ocf2o H SO2'\_.,S O-c. cf3
156 H ocf2ocf2o H S02\^S X? cf3
157 H ocf2o H S02X_-S X? cf3
158 H ocf2ocf2o H CH, SO / CI^N Cl x ch3 cf3
159 H ocf2o H cf3
160 H ocf2ocf2o H ”'X^- Br cf3
161 H ocf2 H CH, so2x J ΊΓ/1 h3c 0 cf3
162 H Br cf3 H SO2CH3 cf3
163 H Br cf3 H CH, ”x$ h3c ° cf3
164 H Br cf3 H SO2N(CH3)2 cf3
165 H ocf2cf2o H SO2CH2C(CH3)CH2 cf3
-11 CZ 290157 B6
Tabulka - pokračování
Př. Ri r2 r3 R4 r5 Ré
166 G ocf2cf2o H so2ch3 cf3
167 H ocf2cf2o H PO-(N(CH3)2)2 cf3
168 H Br cf3 H CO-OCH(CH3)2 cf3
169 H Br cf3 H CO2N(CH3)2 cf3
170 H Br cf3 H PCHN(CH3)2)2 CF3
Jako obzvláště výhodné sloučeniny z řady substituovaných benzimidazolů je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I,
uvedené v následující tabulce:
Tabulka
Př Ri r2 r3 R4 r5 R<>
1 H Br cf3 H H cf3
2 H Br cf3 H CH2CN cf3
3 H cf3 Br H ch2cn cf3
4 H Br cf3 H CH2OEt cf3
5 H cf3 Br H CH2OEt cf3
58 H Br ocf3 H H cf3
59 H Br ocf3 H CH2CN cf3
60 H ocf3 Br H ch2cn cf3
74 H OCFr-CF2O H H cf3
83 H OCF2-CF2O H CH2N(C6Hn)-CO2Et cf3
92 Br H cf3 H CH2COtBu cf3
95 Br H cf3 H CH2N(Me)CO2Me cf3
96 Br H cf3 H CH2CH=CH2 cf3
99 Br H cf3 H CH2N(C6Hn)-CO2Et cf3
102 cf3 H Cl H H cf3
103 cf3 H Cl H CH2CN cf3
105 cf3 H Cl H CH2OEt cf3
107 cf3 H Cl H CH2N(Me)CO2Et cf3
108 cf3 H Cl H CH2N(tBu)CO2Et cf3
112 cf3 H Br H H cf3
120 cf3 H Br H CHzNCCeHny-COzEt cf3
Jako syntetické kokcidiózní prostředky, popřípadě jako polyetherová antibiotika, pro použití ve směsích podle předloženého vynálezu je možné výhodně uvést:
- 12CZ 290157 B6
Amprolinum, zčásti v kombinaci s antagonisty kyseliny listové, robenidin, toltrazuril, monensin, salinomycin a maduramycin.
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání parazitických protozoí, která se vyskytují při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti rezistentním a normálně citlivým druhům. Potírání parazitických protozoí se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat.
K parazitickým protozoím se počítají:
Mastigophora (Flagellata), jako Trypanosomatidae, například Trypanosoma b. brucei, T. b. gambiense, T. b rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. parcae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. dnovani, L. tropica, například Trichomonadidae, například Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda) jako Entamoebidae, například Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, například Acarthamoeba sp., Harmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa), jako Eimeridae, například Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabamhmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. aschata, E. aubumensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis. E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa. E. elipsoidales, E. falciformis. E. faurei. E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroguoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella. E. truncata, E. truttae, E. zumii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec., jako Toxoplasmadidae, např. Toxoplasma gondii, jako Sarcocystidae, např. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis, jako Leucozoidae, např. Leucozytozoon simondi, jako Plasmodiidae, např. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovále, P. vivax, P. spec., jako Piroplasmea, např. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theioleria spec., jako Adeleina, např. Hopatozoon canis, H. spec.
K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty, kachny, holubi a druhy ptáků pro domácnost a pěstování v zoo.
K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.
Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.
Aplikace účinných látek se může provádět jako profylakticky, tak také terapeuticky.
Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně nebo nasálně.
-13CZ 290157 B6
Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nástrojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspenzí nebo emulzí, boli, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení, postřikováním (sprej), lázní, mytí, polévání nebo pudrování. Parenterální aplikace se provádí například formou injekcí (intramuskulámí, subkutánní, intravenózní, intraperitoneální) nebo implantáty.
Jako vhodné přípravky je možno uvést:
Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé;
Emulze a suspenze pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky;
Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulzním základu olej ve vodě nebo voda v oleji;
Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, boli, kapsle; aerosoly a inhaláty, taverová tělesa s obsahem účinné látky.
Injekční roztoky se aplikují intravenózně, intramuskulámě a subkutánně.
Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuálně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, báze, pufrovací soli, antioxidanty a konzervační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.
Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol nebo propylenglykol a dále uhlovodíky, polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.
f
Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.
Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.
Konzervační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n~butylalkohol.
Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikují po předchozím naředění a požadovanou koncentrací. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.
Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávají, natírají, vtírají, nastřikují, rozprašují, nebo se namáčejí máčením, koupáním nebo mytím. Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.
Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganická zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakiyláty.
-14CZ 290157 B6
Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztokům, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne čirá hmota s masti podobnou konzistencí. Jako zahušťovací činidla se používají činidla, která jsou uvedená výše.
Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí, nebo se rozptýlí na povrch těla.
Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ochranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.
Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4oxy-methylen-1,3-dioxolan.
Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.
Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je izopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.
Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést látky ze třídy benzofenonu nebo kyseliny novantisolové.
Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty a přírodní polymery, jako je algináty nebo želatina.
Emulze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.
Emulze jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.
Uvedené emulze se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenizuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskozitu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.
Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafínové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické triglyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkových atomů nebo jinými speciálně zvolenými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuálně také hydroxylové skupiny obsahující mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.
-15CZ 290157 B6
Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce 12 až 18 uhlíkových atomů, izopropylestearát, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je dibutylftalát a diizopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně, přičemž posledně jmenované směsi esterů jsou mimo jiné s izotridecylalkoholem, 2-oktyldodekanolem, cetylstearylalkoholem nebo oleylalkoholem.
Jako mastné kyseliny je možno uvést například kyselinu olejovou a její směsi.
Jako hydrofilní fáze je možno uvést:
vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.
Jako emulgátory se používají:
neionogenní tenzidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether;
amfolytické tenzidy, jako je například di-Na-N-lauiyl-β—iminodipropionát nebo lecitin;
anionaktivní tenzidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethylsulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné;
kationaktivní tenzidy, jako je například cetyltrimethylamoniumchlorid.
Jako další pomocné látky se možno použít:
Viskozitu zvyšující se emulze stabilizující látky, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.
Suspenze se mohou aplikova orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.
Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tenzidy.
Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.
Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspenzí a emulzí pouze svojí vyšší viskozitou.
Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.
Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany,
-16CZ 290157 B6 jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxidy hlinité, kyselina křemičitá, jílové zeminy, sražený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.
Organické látky jsou například cukr, celulóza, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.
Pomocné látky jsou konzervační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.
Dalšími pomocnými látkami jsou maziva a kluzné prostředky, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek, bentonity, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza.
Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami.
Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20% hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.
Benzimidazoly obecného vzorce I se vyskytují v následujícím hmotnostním poměru k syntetickým kokcidiózním prostředkům, popřípadě polyetherovým antibiotikům : 1 ku 0,1 až 10, výhodně 1 ku 1 až 10.
Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 1 až 50 % hmotnostních.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 0,5 až asi 50 mg směsi účinných látek na jeden kilogram tělesné hmotnosti za den, výhodně 1 až 20 mg směsi účinných látek.
Účinné látky se mohou zvířatům podávat také společně s krmivém nebo pitnou vodou.
Krmivá a poživatiny obsahují 0,01 až 250 ppm, výhodně 0,5 až 100 ppm účinné látky, v kombinaci s vhodným jedlým materiálem. Takováto krmivá a poživatiny se mohou použít jak pro účely léčení, tak také pro profylaktické účely.
Výroba takovýchto krmiv nebo poživatin se provádí smísením koncentrátu nebo předsměsi, které obsahují 0,5 až 30 % hmotnostních, výhodně 1 až 20 % hmotnostních účinné látky ve směsi s poživatelným organickým nebo anorganickým nosičem, s obvyklým krmivém. Poživatelné nosiče jsou například kukuřičná mouka nebo kukuřičná a sojová mouka, nebo minerální soli, které výhodně obsahují nepatrné množství jedlého zhutňovacího oleje, například kukuřičného oleje nebo sojového oleje. Přitom získaná předsměs se potom může přidávat k úplnému krmivu před jeho podáváním zvířatům.
Příkladně je možno uvést následující použití při kokcidiózách:
Pro léčení a profylaxi kokcidiózy u drůbeže, obzvláště u kuřat, kachen, hus a krůt, se smísí 0,1 až 100 ppm, výhodně 0,5 až 100 ppm účinné látky s vhodným poživatelným materiálem, například s výživným krmivém. Pokud je potřeba, mohou se tato množství zvýšit, obzvláště v případě, že je účinná látka příjemcem dobře snášena. Odpovídajícím způsobem může také probíhat podávání přes pitnou vodu.
Pro ošetření jednotlivých zvířat, například v případě ošetření kokcidiózy u savců nebo toxoplazmózy, se denně výhodně podávají dávky účinné látky 0,5 až 100 mg/kg tělesné
-17CZ 290157 B6 hmotnosti, aby se dosáhlo požadovaných výsledků. Přesto může být občas nutné od uvedených množství upustit, obzvláště v závislosti na tělesné hmotnosti zvířete nebo na metodě aplikace, ale také na druhu zvířete a jeho individuální reakci na účinnou látku nebo druh přípravku a době a intervalu podávání. Tak může v určitých případech postačovat aplikace menšího množství, než je minimální výše uvedené, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. Při aplikaci větších množství může být účelné, když se tato rozdělí na více jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedeni vynálezu
Účinnost směsí podle předloženého vynálezu se dá položit například klečovými pokusy s dále uvedeným uspořádáním, při kterých se zvířata ošetřují odpovídajícími jednotlivými komponentami, jakož i směsmi těchto jednotlivých komponent.
Klečový pokus s kokcidiózními kuřaty
Osmi až dvanáctidenní samčí kuřata (například LSL Brickschulte/Senden), prostá kokcidií, dostávají 3 dny před (den -3) infekcí (= a.i.) až 8(9) dnů po infekci (= p.i) sloučeniny podle předloženého vynálezu (testovanou substanci) s krmivém v koncentraci, udávané v ppm. V každé kleci jsou umístěna 3 zvířata. Pro každou dávku se použije jedna nebo více takovýchto skupin. Infekce se podávají pomocí jícnové sondy přímo do volete s asi 50 000 sporulovaných oocyst Epimeria acervulina, jakož i vždy asi 20 000 sporulovaných oocyst E. maxima a E. tenella. Jedná se zde o vysoce virulentní kmeny. Přesná dávka infekce se nastaví tak, aby pokud možno jedno ze tří experimentálně infikovaných neošetřených kuřat z důvodu infekce zemřelo. Pro stanovení účinnosti se zohledňují následující kritéria:
Přírůstek hmotnosti od počátku pokusu až do jeho ukončení, infekcí způsobené případy úmrtí, makroskopické zjištění faeces se zřetelem na průjem a vylučování krve ve dnech 5 a 7 p.i. (vyhodnocení 0 až 6), makroskopické zjištění sliznice střevní, obzvláště slepého střeva (vyhodnocení 0 až 6) a vylučování oocyst, jakož i podíl (v %) během 24 hodin sporulujících oocyst. Počet oocyst v trusu se stanovuje pomocí McMasterovy počítací komory (viz Engelbrecht a kol., „Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinarmedizin“, Akademie-Verlag, Berlin (1965)). Jednotlivé nálezy se udávají v relaci sneošetřenou neinfikovanou skupinou a vypočte se celkové vyhodnocení (viz A. Haberkom (1986), str. 263 až 270 v Research in Avian Coccidiosis ed. L. R. McDougald, L. P. Joyner, P. L. Long, Preceedings of the Georgia Coccidiosis Conference Nov, 18. - 20. 1985 Arhens/Georgia USA).
Účinnou látku obsahující krmivo se připraví tak, že se potřebné množství účinné látky důkladně smísí s krmivém pro zvířata s vyrovnanými živinami, například s dále uvedeným krmivém pro kuřata.
Když má být připraven koncentrát nebo předsměs, které mají být konečně naředěny v krmivu na hodnoty uváděné v pokusu, smísí se všeobecně asi 1 až 30 % hmotnostních, výhodně 10 až 20 % hmotnostních účinné látky s poživatelným organickým nebo anorganickým nosičem, například kukuřičnou nebo sojovou mouku nebo minerálními solemi, které obsahují malé množství jedlého zhutňovacího oleje, například kukuřičného oleje nebo sojového oleje. Takto získaná předsměs se potom může přidat před aplikací k úplnému krmivu pro drůbež.
Jako příklad použití látek podle předloženého vynálezu v krmivu pro drůbež přichází v úvahu následující složení, vždy uváděno v % hmotnostních:
-18CZ 290157 B6
52,00 % šrot z krmného obilí a sice 40 % kukuřice, 12 % pšenice,
17,00% sojový šrot extr.,
5,00 % krmivo z kukuřičného lepku,
3,00 % rybí moučka,
3,00 % směs minerálních látek,
3,00 % moučka z Vojtěšky,
2,50 % vitaminová předsměs,
2,00 % rozemleté pšeničné klíčky,
2,00 % sojový olej,
2,00 % masokostní moučka,
1,50 % sušená syrovátka,
1,00% melasa a
1,00 % pivovarské kvasnice, vázané na pivovarské mláto.
100,00 %
Takovéto krmivo obsahuje 18 % surového proteinu, 5 % surové vlákniny, 1 % vápníku, 0,7 % fosforu, jakož i pro jeden kilogram 1 200 i.E. vitaminu A, 1 200 iE. vitaminu D3, 10 mg vitaminu E a 20 mg zinek-bacitracinu.
Výsledky pokusů s kombinacemi podle předloženého vynálezu jsou příkladně uvedené v následujících tabulkách. Synergický účinek kombinací ve srovnání s jednotlivými komponentami je obzvláště patrný na redukci vylučování oocyst, ale také ve vztahu k sekčním nálezům, vzrůstu hmotnosti a lepší snášenlivosti.
V následujících tabulkách značí ve sloupci „ošetření“ údaje:
n. inf. kontr. inf. kontr. amprol komb. 1 = neinfikovaná kontrolní skupina, = infikovaná kontrolní skupina, = amprolium kombinované se sulfaquinoxalinem a ethopabatem, = benzimidazol z př. č.
Ve sloupci „ppm“ se uvádí použitá koncentrace účinné látky v ppm.
Ve sloupci „úmrtnost“ se uvádí pod „%“ procentní úmrtnost zvířat a pod „n“ počet mrtvých zvířat/v pokusu použitých zvířat.
Ve sloupci „%“ neinfíkované kontroly“ se udává poměr hmotnosti ošetřených zvířat ku hmotnosti neinfíkované kontrolní skupiny zvířat.
Ve sloupci „trus“, „poranění“ a „oocysty“ jsou uvedeny jednotlivé údaje k účinku.
Ve sloupci „% účinku“ je uvedeno celkové vyhodnocení; 0 % znamená žádný účinek, 100% znamená úplný účinek.
-19CZ 290157 B6
Tabulka 1
Experimentální infekce Epimeria acervulina, E. maxima a E. tenella na kuřatech
ošetření PPm úmrtnost % neinf. kontr. trus poranění oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 50 3/6 46 6 6 100 915* 100 55* 100 1520* 100 2490* 0
amprol. komb. 50 0 0/3 71 0,7 63 36 46 52 36
75 0 0/3 75 0 100 36 100 78 42
1 5 0 0/3 80 4-6 4 15 100 14 43 39
amprol. comb. + 1 50 +5 0 03 89 0 0 1,5 2 1 1,5 82
75 +5 0 0/3 95 0 0,7 0,26 0 0,32 0,29 98
* = xl000
Tabulka 2
ošetřeni PPm úmrtnost % neinf. kontr. trus poranění oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 0 0/6 61 6 100 3810* 100 480* 100 2980* 100 7270* 0
monensin 25 0 0/3 44 6 44 100 100 81 7
50 0 0/3 88 6 13 33 19 22 43
1 2,5 33 1/3 83 6 6 14 38 41 31 35
5 0 0/3 76 6 5,7 0,6 3 3 2,1 69
10 33 1/3# 100 0-2 3,5 0 0 0 0 92
momensin +1 25 2,55 0 0/3 66 6 6 13 29 24 22 32
25 + 5 0 0/3 102 0-2 4,3 <0,1 <0,1 0,1 0,1 92
25 + 10 0 0/3 102 0-2 0,7 0 0 <0,1 <0,1 98
50 + 2,5 0 0/3 97 1 0,3 <0,1 0,1 <0,1 <0,1 96
* = x 100 # = kvůli toxicitě
Tabulka 3
ošetření Ppm úmrtnost % neinf. kontr. trus poranění oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 83 5/6 64 6 6 100 1420* 100 220* 100 3560* 100 5200* 0
robenidine 16,5 0 0/3 95 1 5 38 9 23 23 60
1 5 67 2/3 87 6 6 11 15 11 12 40
10 33 1/3# 83 6 6 0,8 0,9 0,6 0,8 71
robenidine + 1 16,5 +5 0 0/3 114 0 1,3 1,2 4 2 9 88
16,5 +10 33 1/3# 96 0 4 0,01 0 0 <0,0 1 94
* = x 100 # = kvůli toxicitě
-20CZ 290157 B6
Tabulka 4
ošetření PPm úmrtnost % neinf. kontr. trus poranění oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf, kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 83 5/6 64 6 6 100 1430* 100 220* 100 3560* 100 5200* 0
toltrazuril 10 0 0/3 84 3 6 3 4 1 3 68
15 0 0/3 106 5 3,3 0,6 0 0,4 0,3 88
1 5 67 2/3 87 6 6 11 15 11 12 40
10 33 1/3# 83 6 6 0,8 0,9 0,6 0,8 71
toltrazuril + 1 10 +5 0 0/3 76 6 6 0,7 2 0,6 1,1 72
15 +10 0 0/3 94 0 4,3 0 0 0 0 98
* = x1000 # = kvůli jedovatosti
Tabulka 5
ošetření ppm úmrtnost % neinf. kontr. trus poranění oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 0 0,6 62 6 6 100 1260* 100 150* 100 1640* 100 3050* 0
menensin 25 0 0/3 72 4 5,3 86 >100 >100 95 0
50 0 0/3 78 6 6 35 93 38 55 30
100 0 0/3 92 0 2,7 11 7 20 13 69
74 5 0 0/3 59 6 6 >100 40 >100 80 4,3
10 33 1/3# 80 0 4,5 0,7 3 2 1,9 75
Monensin + 74 25 +5 0 0/3 83 0 5,3 8 9 15 11 58
25 +10 0 0/3 80 4 4,3 1 0 0,9 0,6 69
50 +5 0 0/3 90 0 2,3 0,08 0 0,13 0,07 98
50 +10 33 1/3# 98 0 0,5 0,7 0 0,05 0,25 100
100 +5 0 0/3 89 0 1,3 1 0,7 4 1,9 85
100 +5 0 03/ 87 0 0,7 0 0 0,02 0,01 87
* = xl000 # = kvůli jedovatosti
-21 CZ 290157 B6
Tabulka 6
ošetření ppm úmrtnost % neinf. kontr. trus poranění oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 0 0,6 59 6 6 100 2760* 100 200* 100 1820* 100 4780* 0
halofuginone 1 0 0/3 67 2 2 50 50 96 66 26
3 0 0/3 72 0 0,7 5 4 19 9 70
74 5 0 0/3 38 6 6 84 100 45 76 4
10 33 1/3 48 6 6 100 44 44 63 7
halofuginone 74 1 +10 0 0/3 55 0 0,7 2,5 6 13 7,2 53
3+5 0 0/3 76 0 0 3 0 5 2,7 85
* = x 1000
Tabulka 7
ošetřeni ppm úmrtnost % neinf. kontr. trus poraněni oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 33 2/6 62 6 6 100 645* 100 115* 100 865* 100 1625* 0
salinomycin 15 0 0/3 85 6 6 81 87 58 75 16
30 0 0/3 100 3-5 2,3 9 0 22 10 74
40 0 0/3 112 0 0 2,5 5 1,7 3 90
60 10 0 0/3 65 6 6 59 70 53 61 5
12,5 0 0/3 86 6 6 71 100 65 79 16
15 0 0/3 85 6 6 62 100 72 78 16
20 0 0/3 84 4-6 2,3 31 87 40 53 32
salinomycin + 60 15+10 0 0/3 100 6 2,3 28 70 53 50 37
1,5+ 12,5 0 0/3 100 0 0,3 0,09 0,5 0,2 0,27 100
30+10 0 0/3 98 0 0,3 0 0 0 0 100
30 + 12,5 0 0/3 96 0 0 0 0,2 0 0,07 100
30+15 0 0/3 103 1 1 0 0 0 0 96
30 + 20 0 0/3 101 0 0,7 0 0 0 0 98
40+10 0 0/3 100 0 0 0,03 0 0,1 0,03 100
40 + 12,5 0 0/3 94 2 0,7 0 0 0 0 95
40 + 20 0 0/3 97 0 0 0 0 0 0 100
* = xl000
Tabulka 8
ošetření PPm úmrtnost % neinf. kontr. trus poraněni oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 17 1/6 61 6 6 100 1080* 100 220* 100 2559* 100 3850* 0
toltrazuril 2,5 0 0/3 59 6 5,3 12 9 11 11 25
59 5 0 0/3 61 6 6 91 100 99 100 0
25 33 1/3# 84 1 5 0 0 0,2 0,1 79
59 + toltrazuril 2,5 + 5 0 0/3 69 6 5,7 11 9 12 11 35
2,5 + 25 0 0/3 92 0 2 0 0 0 0 100
* = xl000 # = kvůli toxicitě
-22CZ 290157 B6
Tabulka 9
ošetření ppm úmrtnost % neinf. kontr. trus poranění oocysty v % inf. kontr. % účinku
% n ac. max. ten. tot.
n. inf. kontr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100
inf. kontr. 0 0 0/6 54 6 6 100 1570* 100 70* 100 1057* 100 2697* 0
halufúginone 1 33 1/3 81 4-6 6 41 100 49 63 24
3 0 0/3 87 0 0 <0,1 0 <0,1 <0,1 91
112 1 0 0/3 41 6 6 100 57 91 83 0
5 0 0/3 88 O-2 6 0,8 10 2,4 4,4 77
Halufuginone 112 1+1 33 1/3 88 6 6 12 100 17 43 30
3+1 0 03/ 102 0 0 1 0 0,7 0,6 96
3+5 0 0/3 83 0 1,7 <0,1 0,6 0,2 0,1 89
* = x 1000
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Směsi substituovaných benzimidazolů obecného vzorce I (I), ve kterém
Ri, R2, R3 a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, popřípadě substituovanou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio-, alkylsulfínylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou nakondenzovanou dioxyalkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž však alespoň jeden ze substituentů Rb R2, R3 a R4 neznačí vodíkový atom a atom halogenu,
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se
2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 atomy halogenu, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinyloxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, aminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylkarbonylovou nebo thienylkarbonylovou, izoxazolylkarbonylovou, imidazolylkarbonylovou nebo pyrazolylkarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxykarbonyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminosulfonylovou skupinou, popřípadě substituovanou monoalkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými
-23 CZ 290157 B6 atomy v každém alkylu, acylovanou aminoskupinou alkCON(R7) - nebo alkOCON(R7)-, přičemž R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a alk značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituovanou fenylsulfonylaminoskupinou, popřípadě substituovanou fenylsulfonylaminoskupinou, popřípadě substituovanou fenylsulfonyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě substituovanou dialkylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nebo značí popřípadě substituované zbytky alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkenylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 13 atomy halogenu, popřípadě substituovanou fenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou thienylsulfonylovou, izoxazolylsulfonylovou, imidazolylsulfonylovou nebo pyrazolylsulfonylovou skupinu nebo enoxykarbonylovou skupinu, nebo skupiny -SO2NRgR9, -CONR8R9, popřípadě -P(O)(NRgR9)2, přičemž Rg a R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je sama popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky a
Ré značí fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 15 atomy fluoru, přičemž substituenty popřípadě substituovaných zbytků jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio-, alkylsulfínylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfinylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy as 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou, alkoxyalkoxylovou, alkanoylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinu se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech, popřípadě jednou až šestkrát, stejně nebo různě atomem halogenu a/nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou, dioxyalkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě jednou až pětkrát, stejně nebo různě atomem halogenu a/nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou fenylovou nebo fenoxylovou skupinu; přičemž i substituenty popřípadě substituovaných zbytků popřípadě nesou výše uvedené zbytky a jako acylové zbytky uvedených zbytků je možno jmenovat alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná někteiým zvýše uvedených zbytků nebo alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, s jednou nebo několika následujícími sloučeninami:
polyetherová antibiotika, vybraná ze skupiny zahrnující maduramycin, lasalocid, monensin, narasin a salinomycin a/nebo syntetické kokcidiózní prostředky, vybrané ze skupiny zahrnující
-24CZ 290157 B6 l-(4-amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-2-pikoliniumchlorid, l-(4-amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-2-pikoliniumchlorid a sulfachinoxalin, l-(4-amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-2-pikoliniumchlorid a sulfachinoxalin a ethopabat,
4.4- dinitrokarbanilid a 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin,
3.5- dichlor-2,6-dimethyl-4-pyridinol,
3.5- dichlor-2,6-dimethyl-4-pyridinol a methyl-7-benzoloxy-6-butyl-
1.4- dihydro-4-oxylchinolin-3-karboxylát, ethyl 6-n-decyloxy-7-ethoxy-4-hydroxychiolin-3-karboxylát,
6- amino-9-(2-chlor-6-fluorofenylmethyl)-9H-purin, (±)-2,6-dichlor-a-(4-chIorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitril, l-[3-methyl-4-(4'-trifluoromethylthiofenoxy)-fenyl]-3-methyl-l,3,5triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,
4.4- dinitrokarbanilid a 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin,
7- brom-6-chlor-febrifugin,
3.5- dinitro-o-toluamid, amprolium amprolium a sulfaquinoxalin amprolium a sulfachiinoxalin a ethopabat nikarbazin clopidol clopidol a methylbenozoquat decoquinat arprinocid benzenacetonitrildic lazuril toltrazuril robenidin halofuginon zoalen, pro potírání parazitických protozoí, obzvláště kokcidií, u zvířat.
5 2. Použití směsí benzimidazolů vzorce I a polyetherových antibiotik a/nebo syntetických kokcidiózních prostředků podle nároku 1 pro výrobu prostředků proti parazitickým protozoím u zvířat.
CZ19973789A 1995-05-31 1996-05-20 Směsi substituovaných benzimidazolů a polyetherových antibiotik a/nebo syntetických kokcidiózních prostředků a jejich pouľití CZ290157B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19519821A DE19519821A1 (de) 1995-05-31 1995-05-31 Mittel gegen parasitäre Protozoen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ378997A3 CZ378997A3 (cs) 1998-03-18
CZ290157B6 true CZ290157B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=7763229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973789A CZ290157B6 (cs) 1995-05-31 1996-05-20 Směsi substituovaných benzimidazolů a polyetherových antibiotik a/nebo syntetických kokcidiózních prostředků a jejich pouľití

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6034116A (cs)
EP (1) EP0828487B1 (cs)
JP (1) JPH11505854A (cs)
KR (1) KR100424610B1 (cs)
CN (1) CN1196485C (cs)
AR (1) AR003421A1 (cs)
AT (1) ATE254917T1 (cs)
AU (1) AU694663B2 (cs)
BR (1) BR9608594B1 (cs)
CZ (1) CZ290157B6 (cs)
DE (2) DE19519821A1 (cs)
DK (1) DK0828487T3 (cs)
ES (1) ES2211962T3 (cs)
HU (1) HUP9802292A3 (cs)
NO (1) NO320712B1 (cs)
NZ (1) NZ308526A (cs)
PL (1) PL185216B1 (cs)
SK (1) SK284508B6 (cs)
TW (1) TW403651B (cs)
WO (1) WO1996038140A1 (cs)
ZA (1) ZA964415B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562829B1 (en) * 1997-05-23 2003-05-13 Hadasit Medical Research Services & Development Co., Ltd. Treatment of hepatic cirrhosis
DE19824483A1 (de) * 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Halbfeste wäßrige Zubereitungen für orale Applikation von Toltrazuril-Sulfon
DE19831985A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-20 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
BR9914385A (pt) * 1998-10-08 2001-07-17 New Ace Res Company Composição útil para o tratamento e prevenção de infecções protozoárias no homem e em animais, e, método de tratamento de uma infecção protozoária no homem e em animais
DE19958388A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Triazinonverbindungen zur Behandlung von durch den Befall mit parasitischen Protozoen bedingten Krankheiten
DE10049468A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Bayer Ag N-Alkoxyalkyl-substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
US20030179058A1 (en) * 2002-01-18 2003-09-25 Microlab, Inc. System and method for routing input signals using single pole single throw and single pole double throw latching micro-magnetic switches
DE102004042958A1 (de) * 2004-09-02 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
DE102005000746A1 (de) * 2005-01-05 2006-07-13 Bayer Healthcare Ag Bekämpfung der Histomoniasis
DE102007025908A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Bayer Healthcare Ag Formulierungen enthaltend Triazinone und Eisen
DE102009038950A1 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
KR102419769B1 (ko) 2016-08-11 2022-07-13 아다미스 파마슈티칼스 코포레이션 약물 조성물
US11166464B2 (en) * 2017-03-06 2021-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Self-assembled active agents
WO2019113493A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
US20220000876A1 (en) * 2018-11-02 2022-01-06 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
CA3187867A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-06 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Anticoccidial agent and method for using the same
CN117534620A (zh) * 2023-11-10 2024-02-09 六盘水师范学院 一种基于钯催化碳氢键官能化的2-三氟甲基苯并咪唑类化合物制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
US5331003A (en) * 1993-03-26 1994-07-19 Eli Lilly And Company Anticoccidial methods

Also Published As

Publication number Publication date
ES2211962T3 (es) 2004-07-16
CN1192682A (zh) 1998-09-09
DK0828487T3 (da) 2004-04-05
JPH11505854A (ja) 1999-05-25
PL185216B1 (pl) 2003-04-30
ZA964415B (en) 1997-01-09
BR9608594A (pt) 1999-01-05
MX9709187A (es) 1998-03-31
ATE254917T1 (de) 2003-12-15
NZ308526A (en) 1999-05-28
AU694663B2 (en) 1998-07-23
NO975433D0 (no) 1997-11-26
WO1996038140A1 (de) 1996-12-05
TW403651B (en) 2000-09-01
PL323594A1 (en) 1998-04-14
AU5819396A (en) 1996-12-18
CN1196485C (zh) 2005-04-13
SK284508B6 (sk) 2005-05-05
DE59610836D1 (de) 2004-01-08
HUP9802292A3 (en) 2001-04-28
SK159897A3 (en) 1998-09-09
HUP9802292A2 (hu) 1999-05-28
DE19519821A1 (de) 1996-12-05
CZ378997A3 (cs) 1998-03-18
KR19990022045A (ko) 1999-03-25
BR9608594B1 (pt) 2010-07-27
AR003421A1 (es) 1998-08-05
EP0828487B1 (de) 2003-11-26
EP0828487A1 (de) 1998-03-18
NO320712B1 (no) 2006-01-23
KR100424610B1 (ko) 2004-07-27
NO975433L (no) 1998-01-20
US6034116A (en) 2000-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2484825C9 (ru) Трансдермальное применение триазинов для борьбы с инфекциями кокцидий
CZ290157B6 (cs) Směsi substituovaných benzimidazolů a polyetherových antibiotik a/nebo syntetických kokcidiózních prostředků a jejich pouľití
HU209595B (en) Process for producing substituted 1,2,4-triazindiones and pharmaceutical preparations against parasite protozoa containing them
SK1652003A3 (en) Use of triazinetrione sulfones for combating coccidiosis
EP1326845B1 (de) N-alkoxyalkyl-substituierte benzimidazole und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
US20070232609A1 (en) Novel Antiparasitic Combination of Active Compounds
EP1097154B1 (de) Substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
US20030181451A1 (en) Use of triazinetrione sulfoxides for controlling coccidioses
AU709882B2 (en) Use of substituted aryl imidazoles
CA2222517C (en) Agents for use against parasitic protozoa
MXPA97009187A (en) Agents against parasi protocols
DE102009038950A1 (de) Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100520