WO2006024428A1 - Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkun - Google Patents

Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkun Download PDF

Info

Publication number
WO2006024428A1
WO2006024428A1 PCT/EP2005/009084 EP2005009084W WO2006024428A1 WO 2006024428 A1 WO2006024428 A1 WO 2006024428A1 EP 2005009084 W EP2005009084 W EP 2005009084W WO 2006024428 A1 WO2006024428 A1 WO 2006024428A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
radical
parasitic protozoa
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/009084
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gisela Greif
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to AU2005279361A priority Critical patent/AU2005279361A1/en
Priority to MX2007002471A priority patent/MX2007002471A/es
Priority to JP2007528731A priority patent/JP2008511567A/ja
Priority to CA002578184A priority patent/CA2578184A1/en
Priority to EP05777588A priority patent/EP1789038A1/de
Priority to BRPI0515353-0A priority patent/BRPI0515353A/pt
Priority to US11/574,614 priority patent/US20070232609A1/en
Publication of WO2006024428A1 publication Critical patent/WO2006024428A1/de
Priority to NO20071324A priority patent/NO20071324L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Definitions

  • the present invention relates to the combined use of substituted benzimidazoles and of 1,2,4-triazine compounds against parasitic protozoa, in particular coccidia.
  • Substituted benzimidazoles and . their use as insecticides, fungicides and herbicides has already become known (EP-OS 87 375, 152 360, 181 826, 239 508, 260 744, 266 984, US-P 3 418 318, 3 472 865, 3 576 818, 3 728 994).
  • Halogenated benzimidazoles and their action as anthelmintics, coccidiostats and pesticides have become known (DE-OS 2,047,369, EP 597 304 Al).
  • the substituted benzimidazoles preferably used according to this invention are described in WO 00/04022 and WO 00/68225.
  • coccidiosis An important example of a disease caused by unicellular parasites (protozoa) is coccidiosis. It can cause large losses, especially in poultry rearing. To avoid this, the stocks are treated prophylactically with Coccidioseschn. The development of resistance to the funds used leads to serious problems shortly after the funds are introduced. On the other hand, the use of completely new coccidiosis agents, in particular combinations, makes it possible to control polyresistant parasite strains.
  • the invention therefore relates to:
  • Products containing in each case at least one active against parasitic protozoa substituted benzimidazole and 1,2,4-triazine derivative containing in each case at least one active against parasitic protozoa substituted benzimidazole and 1,2,4-triazine derivative.
  • Preferred benzimidazoles are those of the formula (I)
  • Z is hydrogen or the radical -CHR 2 R 3 ,
  • R 1 is fluoroalkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • R 3 is a radical of the formula
  • R 4 is alkyl
  • R 5 is alkyl or substituted phenyl
  • R 6 is alkyl
  • X 2 , X 3 and X 4 independently of one another represent hydrogen, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio or haloalkylsulfonyl,
  • X 2 and X 3 or X 3 and X 4 together represent a dioxyhaloalkylene radical.
  • the substituted benzimidazoles according to the invention are generally defined by the formula (I).
  • R! is preferably C 1 -C 4 -fluoroalkyl
  • R 2 is preferably hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R.4 is preferably C 1 -C 4 -alkyl
  • R-> is preferably Ci- ⁇ -alkyl or phenyl, which is optionally mono- or polysubstituted substitu ⁇ ated with Ci- 4 alkyl, d- 4 haloalkyl, halo, nitro, Ci -4 alkoxy, Q ⁇ - Haloalkoxy or optionally one or more times halogen-substituted methylene or ethylenedioxy.
  • R 6 is preferably C 1-4 -alkyl
  • ⁇ l, X ⁇ , ⁇ 3 and X ⁇ are preferably each independently hydrogen, F, Cl, Br, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -haloalkylthio, C 1 -C 4 -halogenoalkylsulfonyl, or
  • X.sup.1 and X.sup.2 or X.sup.1 and X.sup.2 together represent, according to a further preferred embodiment, a dioxyhalo-C 1 -C 4 -alkylene radical.
  • R 1 particularly preferably stands for CF3, CHF2 or CHF.
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • R4 particularly preferably represents methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • R5 is particularly preferably Ci -6 alkyl.
  • R ⁇ is particularly preferably methyl or ethyl.
  • ⁇ l, X ⁇ , X ⁇ and X ⁇ are more preferably independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OCF 3 , OCH 2 F, OCHF 2 , SCF 3 , SCHF 2 , SCH 2 F, SO 2 CF 3 , SO 2 CHF 2 , SO 2 CH 2 F.
  • R-> is a radical of the formula
  • K? for a remainder of the formula
  • RI very particularly preferably represents -CF3.
  • R ⁇ is very particularly preferably hydrogen.
  • R4 is very particularly preferably methyl.
  • X * is most preferably Cl or Br.
  • X 1 is very particularly preferably hydrogen.
  • XP and X ⁇ together are -OCF2-CF2-O-.
  • Alkyl is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 8, preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, such as. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • Alkylene represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 4, preferably 1 to 3, particularly preferably 1 to 2, carbon atoms which is linked via two different positions.
  • Haloalkyl is an alkyl radical as defined above in which one or more, in particular 1 to 3, hydrogen atoms have been replaced by a halogen atom, in particular fluorine, chlorine or bromine. Accordingly, fluoroalkyl represents an alkyl group in which 1 until all hydrogens have been replaced by fluorine atoms; Preference is given to perfluoroalkyl radicals, for example trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 8, preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4, carbon atoms in which one or more, in particular 1 to 3, hydrogen atoms have been replaced by a halogen atom, in particular fluorine, chlorine or bromine; eg -OCF 3 .
  • Haloalkylthio is a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, carbon atoms in which one or more, in particular 1 to 3, hydrogen atoms are replaced by a halogen atom, in particular fluorine, chlorine or bromine were replaced; eg CF 3 S-.
  • Haloalkylsulfonyl is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 8, preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, in the alkyl part of which one or more, in particular 1 to 3, hydrogen atoms have been replaced by a halogen atom, in particular fluorine, chlorine or bromine.
  • Z in formula (I) is hydrogen and the other substituents may have the meanings given above, including the preferred and particularly preferred meanings.
  • the compound of the formula (I-A) (see WO00 / 04022) may be mentioned:
  • Z in formula Q) is the radical -CHR 2 R 3 and the other substituents may have the meanings given above, including the preferred and particularly preferred meanings.
  • Preferred examples of this embodiment are the compound of the formula (IB) (see WO00 / 04022) and in particular the compound of the formula (IC) (see WO00 / 68225):
  • 1,2,4-triazines with activity against parasitic protozoa are known.
  • Preferred 1,2,4-triazines are represented by formula (IT):
  • R 1 and R 2 independently of one another represent hydrogen or Cl
  • R 3 is fluorine or chlorine.
  • diclazuril is most preferred.
  • the abovementioned active compounds may optionally be present as geometric and / or optical isomers or regioisomers or their isomer mixtures in different compositions. Both the pure isomers and the isomer mixtures can be used according to the invention.
  • the active compounds can form salts
  • the use in the form of pharmaceutically acceptable salts is also suitable.
  • the active ingredients are suitable for favorable toxicity to warm-blooded animals for the control of parasitic protozoa, which occur in livestock and livestock in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are active against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive strains. By controlling the parasitic protozoa disease, deaths and reductions in performance (eg in the Pro ⁇ production of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that through the use of active ingredients a more economical and easier animal husbandry possible is.
  • the parasitic protozoa include:
  • Mastigophora such as Trypanosomatidae eg Trypanosoma b. brucei, Tb gambiense, Tb rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L tropica, such as Trichomonadidae eg Giardia lamblia, G. canis.
  • Trypanosomatidae eg Trypanosoma b. brucei, Tb gambiense, Tb rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliens
  • Sarcomastigophora such as Entamoebidae eg Entamoeba histolytica, Hartmanellidae eg Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
  • Apicomplexa such as Eimeridae e.g. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchilla- e, E clupeamm, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E.
  • Eimeridae e.g. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnens
  • Pneumocystis carinii as well as Ciliophora (Ciliata), e.g. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec, Trichodina spp., Epistylis spec
  • the active compounds or active compound combinations according to the invention are also active against proteases which occur as parasites in insects.
  • parasites of the strain Microsporida in particular of the genus Nosema, may be mentioned.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping. It also includes farmed and ornamental fish.
  • mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping. It also includes farmed and ornamental fish.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the fish include farmed, farmed, aquarium and ornamental fish of all ages, living in fresh and salt water.
  • the farmed and farmed fish include, for example, carp, eel, trout, whitefish, salmon, bream, roach, rudd, chub, sole, plaice, halibut, Japanese yellowtaü (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream ( Pagurus major), Seabass (Dicentrarchus labrax), Gray mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp., Chichlid species such as Plagioscion, Channel catfish.
  • Particularly suitable are the inventive means for the treatment of fish fry, for example carp of 2 to 4 cm compassion ⁇ length.
  • the remedies are also very suitable in the eel mast.
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • Enteral administration of the drugs is e.g. orally in the form of powders, suppositories, tablets, capsules, pastes, potions, granules, drenches, boiled egg, medicated feed or drinking water.
  • the dermal application is e.g. in the form of diving (dipping), spraying, bathing, washing, pour-on and spot-on and powdering.
  • the parenteral application is e.g. in the form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by implants.
  • Suitable preparations are:
  • Solutions such as injectable solutions, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels;
  • Emulsions and suspensions for oral or dermal application and for injection Semi-solid preparations
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, tablets, capsules; Aerosols and inhalants, active substance-containing moldings.
  • Injection solutions are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • the solutions are sterile filtered and bottled.
  • Suitable solvents include: Physiologically acceptable solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerated vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • Solubilizers which may promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent it from precipitating may be mentioned as solubilizers.
  • solubilizers examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are administered orally after prior dilution to the concentration of use. Oral solutions and concentrates are prepared as described above for the injection solutions, whereby sterile work can be dispensed with.
  • Solutions for use on the skin are dripped, brushed, rubbed, sprayed on, sprinkled on or applied by dipping (dipping), bathing or washing. These solutions are prepared as described above for the injection solutions.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silicic acid, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Gels are applied to or painted on or placed in body cavities. Gels were prepared by adding solutions prepared as described for the injection solutions with thickening agent sufficient to give a clear mass of ointment-like consistency.
  • the thickeners used are the thickening agents specified above. Pour-on formulations are poured or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient either penetrating the skin and acting systemically or being distributed on the body surface.
  • pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures. If appropriate, further auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers, adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono-butyl ether, ketones such as Acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-l, 3-dioxolane.
  • aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol
  • esters such as ethyl acetate, butyl acetate
  • benzyl benzoate
  • Dyes are all animal-approved dyes that may be dissolved or suspended.
  • Absorption promoting substances are e.g. DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tocopherol.
  • Sunscreen agents are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin.
  • Emulsions can be used orally, dermally or as injections.
  • Emulsions are either water-in-oil type or oil-in-water type.
  • a hydrophobic phase may be mentioned: paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acids of chain length Cg_i 2 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of Cg / C ⁇ Q fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, hexyl laurate, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C j gC j g, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric esters of saturated fatty alcohols of chain length C ⁇ -C j g, isopropyl stearate, oleic acid esters, oleic acid decyl esters, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy fatty acid esters such as dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, the latter related ester mixtures, inter alia fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol
  • Fatty acids e.g. Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase may be mentioned:
  • Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerol, sorbitol and their mixtures.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • Viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal Silica or mixtures of the listed substances.
  • Suspensions may be administered orally, dermally or as an injection. They are prepared by suspending the active ingredient in a carrier liquid, optionally with the addition of further excipients, such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers.
  • carrier liquids As carrier liquids, all homogeneous solvents and solvent mixtures may be mentioned.
  • Suitable wetting agents are the surfactants specified above.
  • Semi-solid preparations may be administered orally or dermally. They differ from the suspensions and emulsions described above only by their higher viscosity.
  • the active compounds are mixed with suitable excipients, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired form.
  • Suitable carriers are all physiologically compatible solid inert substances. All such den ⁇ nen inorganic and organic substances. Inorganic substances are e.g. Common salt, carbonates such as calcium carbonate, bicarbonates, aluminas, silicas, clays, precipitated or colloidal silica, phosphates.
  • Organic substances are e.g. Sugar, cellulose, food and feed such as milk powder, animal meals, cereal flours and meals, starches.
  • Adjuvants are preservatives, antioxidants, dyes which have already been mentioned above.
  • Suitable excipients are lubricants and lubricants such as e.g. Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonites, disintegrants such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • lubricants and lubricants such as e.g. Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonites, disintegrants such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • the active ingredients may be present in combination with synergists or with other active ingredients.
  • polyether antibiotics As further active ingredients in particular polyether antibiotics come into question, such as:
  • Semduramicin and especially maduramicin are especially maduramicin.
  • Ready-to-use preparations contain the active compounds in each case in concentrations of 0.005 ppm to 50 ppm, preferably from 0.1 to 10 ppm.
  • the active compounds in the ratio 1 to 0.01 - 50 to 1 to 1 - 50 before.
  • the ratio is I to 25.
  • the active ingredients can also be administered together with the feed or drinking water of the animals.
  • Feed and food contain 0.005 to 250 ppm, preferably 0.05 to 100 ppm of the active ingredient in combination with a suitable edible material.
  • Such food and food can be used both for curative purposes and for prophylactic purposes.
  • the preparation of such a feed or foodstuff takes place by mixing a concentrate or a premix containing 0.5 to 30%, preferably 1 to 20% by weight of an active ingredient in admixture with an edible organic or inorganic carrier with conventional feed ⁇ average.
  • Edible carriers are e.g. Corn flour or corn and soybean meal or mineral salts, preferably containing a small amount of an edible dust control oil, e.g. Corn oil or soybean oil.
  • the premix obtained in this case can then be added to the complete feed before it is fed to the animals.
  • Ducks, geese and turkeys 0.005 to 100 ppm, preferably 0.05 to 100 ppm of an active ingredient are mixed with a suitable edible material, eg a nutritious feed. If desired, these amounts can be increased, especially if the active ingredient is well tolerated by the recipient. Accordingly, the administration can be done via the drinking water.
  • a suitable edible material eg a nutritious feed.
  • preferably amounts of active ingredient of from 0.05 to 100 mg / kg of body weight are administered daily in order to obtain the desired results.
  • administering larger amounts it may be expedient to divide them into several individual administrations during the course of the day.
  • the effectiveness of the compounds of the invention can be e.g. in caged experiments with the following test arrangement, in which the animals are treated with the respective individual components and with the mixtures of the individual components.
  • a medicated feed is prepared so that the required amount of active ingredient is supplemented with a nutritionally balanced animal feed, e.g. with the chick chow specified under, is thoroughly mixed.
  • a concentrate or a premix When a concentrate or a premix is to be prepared, which is to be finally diluted in the feed to the values mentioned in the experiment, generally about 1 to 30%, preferably about 10 to 20 wt .-% active ingredient with an edible organic or anorgani ⁇ carrier, eg Corn and soybean meal or mineral salts containing a small amount of an edible de-oiling oil, e.g. Corn oil or soybean oil, mixed.
  • an edible organic or anorgani ⁇ carrier eg Corn and soybean meal or mineral salts containing a small amount of an edible de-oiling oil, e.g. Corn oil or soybean oil, mixed.
  • the resulting premix can then be added to the whole poultry feed prior to administration.
  • the following composition is suitable.
  • Such feed contains 18% crude protein, 5% crude fiber, 1% Ca, 0.7% P and 1 kg 1200 i.E. Vitamin A, 1200 i.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 20 mg Zinc bacitracin.
  • the infection is carried out by gavage directly into the crop with about 100 000 sporulated oocysts of Eimeria acervulina and each with about 30 000 sporulated oocysts of E. maxima and 40 000 sporulated oocysts of E. tenella. These are highly virulent strains.
  • the exact dose of infection is adjusted so that as many as one of three experimentally infected untreated chicks dies due to infection.
  • the following criteria are taken into account for the evaluation of the efficacy: weight increases from the beginning of the test to the end of the experiment, infection-related mortality, macroscopic assessment of the faeces with regard to diarrhea and blood excretion on days 5 and 7 pi (evaluation 0 to 6), macroscopic assessment of the intestinal mucosa , in particular the caeca (rating 0 to 6) and the oocyst excretion as well as the proportion (in%) of the oocysts sporulating within 24 hours.
  • the number of oocysts in the faeces was determined with the aid of the McMaster counting chamber (see Engelbrecht and co-workers "Parasitological Work Methods in Medicine and Veterinary Medicine, Akademie- Verlag, Berlin (1965)).
  • the individual findings are set in relation to the untreated, uninfected control groups and an overall evaluation is calculated (see A. Haberkorn (1986) pp. 263 to 270 in Research in Avian Coc. cidiosis ed. LR McDougald, LP Joyner, PL Long Proceedings of the Georgia Coccidiosis Conference Nov, 18.-20. 1985 Athens / Georgia USA).
  • weight% of not inf. control is the ratio of the weight of the treated animals to the weight of the uninfected control group.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die kombinierte Verwendung von substituierten Benzimidazo­len und von 1,2,4-Triazinverbindungen gegen parasitäre Protozoen, insbesondere Coccidien.

Description

KOMBINATION VON SUBSTITUIERTEN BENZIMIDAZOLEN UND TRIAZINDERIVATEN MIT ANTIPARASITÄRER WIRKUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die kombinierte Verwendung von substituierten Benzimidazo- len und von 1,2,4-Triazinverbindungen gegen parasitäre Protozoen, insbesondere Coccidien.
Substituierte Benzimidazole und .ihre Verwendung als Insektizide, Fungizide und Herbizide sind bereits bekannt geworden (EP-OS 87 375, 152 360, 181 826, 239 508, 260 744, 266 984, US-P 3 418 318, 3 472 865, 3 576 818, 3 728 994). Halogenierte Benzimidazole und ihre Wirkung als Anthelmintika, Coccidiostatika und Pestizide sind bekannt geworden (DE-OS 2 047 369, EP 597 304 Al). Die gemäß dieser Erfindung bevorzugt eingesetzten substituierten Benzimidazole sind beschrieben in WO 00/04022 und WO 00/68225.
Mischungen von nitrosubstituierten Benzimidazolen und Polyetherantibiotika sind als Cocci- diosemittel bekannt geworden (US-P 5 331 003). Mischungen von substituierten Benzimidazolen mit Polyetherantibiotika oder synthetischen Coccidiosemitteln als Mittel zur Bekämpfung parasitä¬ rer Protozoen sind aus WO 96/38140 bekannt.
Die zur Bekämpfung von parasitären Protozoen ausgezeichnet geeignete Kombination von substi- tuierten Benzimidazolen mit 1 ,2,4-Triazinen wurde bislang nicht beschrieben.
Als ein wichtiges Beispiel für eine durch einzellige Parasiten (Protozoen) hervorgerufene Erkran¬ kung sei die Coccidiose genannt. Sie kann insbesondere bei der Geflügelaufzucht große Verluste hervorrufen. Um diese zu vermeiden, werden die Bestände prophylaktisch mit Coccidiosemitteln behandelt. Durch die Entwicklung von Resistenzen gegen die eingesetzten Mittel kommt es schon kurz nach Einführung der Mittel zu ernsthaften Problemen. Durch den Einsatz chemisch völlig neuer Coccidiosemittel, insbesondere Kombinationen, ist es andererseits möglich, auch polyresis¬ tente Parasitenstämme zu kontrollieren.
Die Erfindung betrifft daher:
Erzeugnisse enthaltend jeweils mindestens ein gegen parasitäre Protozoen wirksames substituiertes Benzimidazol und 1,2,4-Triazinderivat.
Bevorzugte Benzimidazole sind diejenigen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
Z für Wasserstoff oder den Rest -CHR2R3 steht,
R1 für Fluoralkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R3 für einen Rest der Formel
Figure imgf000003_0002
oder für einen Rest der Formel
R5 O — N— C— OR6 steht
R4 für Alkyl steht,
R5 für Alkyl oder substituiertes Phenyl steht,
R6 für Alkyl steht,
χl, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenal- koxy, Halogenalkylthio oder Halogenalkylsulfonyl stehen,
oder auch
X2 und X3 oder X3 und X4 gemeinsam für einen Dioxyhaloalkylen-Rest stehen. Die erfϊndungsgemäßen substituierten Benzimidazole sind durch die Formel (I) allgemein defi¬ niert.
R! steht bevorzugt für C ^ -C4-Fluoralkyl,
R.2 steht bevorzugt für Wasserstoff oder C \ -C4-Alkyl,
R.4 steht bevorzugt für Ci-C4-Alkyl,
R-> steht bevorzugt für Ci-β-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitu¬ iert ist mit Ci-4-Alkyl, d-4-Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Ci-4-Alkoxy, Q^-Halogenalkoxy oder gegebenenfalls ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes Methylen- oder Ethy- lendioxy.
R6 steht bevorzugt für C1-4-Alkyl
χl, X^, χ3 und X^ stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, F, Cl, Br, Ci-C4-Halogenalkyl, Ci-C4-Halogenalkoxy, C;[-C4-Halogenalkylfhio, Ci-C4-Halogen- alkylsulfonyl, oder
X^ und X^ oder X^ und X^ stehen gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform gemein- sam für einen Dioxyhalo-C \ -C4-alkylenrest.
R1 steht besonders bevorzugt für CF3 , CHF2 oder CHF.
R^ steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl.
R4 steht besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl.
R5 steht besonders bevorzugt für Ci-6-Alkyl.
R^ steht besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.
χl, X^, X^ und X^ stehen besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F, OCHF2, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2CF3, SO2CHF2, SO2CH2F.
X^ und X^ oder X^ und X^ stehen gemäß einer weiteren Ausführungsform besonders bevorzugt auch gemeinsam für einen Rest -0-CF2-O-, -0-CF2-CF2-O-, -0-CF2-CF2-CF2-O-,
-0-CF2-CHF-O-, -0-CClF-CClF-O-, -0-CHF-O-, -O-CHF-CHF-O- oder -O-CC1F-O-.
Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R-> für einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0001
Gemäß einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht K? für einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0002
RI steht ganz besonders bevorzugt für -CF3.
R^ steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R4 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl.
X* steht ganz besonders bevorzugt für Cl oder Br.
X^ steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
und
XP und X^ stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam für -OCF2-CF2-O-.
Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert-Butyl.
Alkylen steht für einen geradkettigen oder verzweigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4, bevor¬ zugt 1 bis 3 besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, der über zwei verschiedene Positio¬ nen verknüpft ist.
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest, wie oben definiert, in dem ein oder mehrere, insbesondere 1 bis 3 Wasserstoffatome durch ein Halogenatom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom ersetzt wurden. Fluoralkylrest steht entsprechend für einen Alkylrest in dem 1 bis alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt wurden; bevorzugt sind Perfluoralkylreste, z.B. Trifluormethyl oder Pentafluo- rethyl.
Halogenalkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder mehrere, insbesondere 1 bis 3 Wasserstoffatome durch ein Halogenatom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom ersetzt wurden; z.B. -OCF3.
Halogenalkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 8, be¬ vorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder mehrere, insbe- sondere 1 bis 3 Wasserstoffatome durch ein Halogenatom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom ersetzt wurden; z.B. CF3S-.
Halogenalkylsulfonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in dessen Alkylteil ein oder mehrere, insbesondere 1 bis 3 Wasserstoffatome durch ein Halogenatom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom ersetzt wurden.
Gemäß einer Ausführungsform steht Z in Formel (I) für Wasserstoff und die anderen Substituenten können die vorstehend angegebenen Bedeutungen, einschließlich der bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen, annehmen. Als bevorzugtes Beispiel für diese Ausführungsform sei die Verbindung der Formel (I-A) (siehe WO00/04022) genannt:
Figure imgf000006_0001
Gemäß einer bevorzugten weiteren Ausführungsform steht Z in Formel Q) für den Rest -CHR2R3 und die anderen Substituenten können die vorstehend angegebenen Bedeutungen, einschließlich der bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen, annehmen. Als bevorzugte Beispiele für diese Ausführungsform seien die Verbindung der Formel (I-B) (siehe WO00/04022) und insbe- sondere die Verbindung der Formel (I-C) (siehe WO00/68225) genannt:
Figure imgf000007_0001
Verbindvmgen der Formel (I), in denen Z für Wasserstoff steht, waren bislang als Zwischenproduk- te in der Herstellung wirksamer Benzimidazol-Wirkstoffe bekannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I), in denen Z für Wasserstoff steht, selbst aus¬ gezeichnete Wirkung gegen parasitäre Protozoen (wie sie weiter unten näher erläutert sind) auf¬ weisen. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung daher die Verwendung von Ver¬ bindungen der Formel (J), in denen Z für Wasserstoff steht, zur Bekämpfung von parasitären Pro- tozoen, insbesondere in der Tierhaltung und Tierzucht. Bevorzugte und besonders bevorzugte Ver¬ bindungen der Formel (I), in denen Z für Wasserstoff steht, sind solche, in denen die übrigen Sub- stituenten die oben angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben. Als insbesondere bevorzugtes Beispiel sei auf die Verbindung der Formel (I-A) verwiesen. Die Her¬ stellung solcher Verbindungen ist bekannt oder kann analog zu bekannten Methoden erfolgen, siehe z.B. WO 00/04022, WO 00/68225 und EP 597 304 Al sowie die darin zitierte Literatur.
1,2,4-Triazine mit Wirkung gegen parasitäre Protozoen sind bekannt. Bevorzugte 1,2,4-Triazine werden durch Formel (IT) wiedergegeben:
Figure imgf000007_0002
woπn R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cl stehen und
R3 für Fluor oder Chlor steht.
Besonders bevorzugte Beispiele sind:
Clazuril (R1 = Cl, R2 = H, R3 = Cl in Formel"(II))
Letrazuril (R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = F in Formel (IT)) und
Diclazuril (R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = Cl in Formel (IT)).
Von diesen 1,2,4-Triazinen ist Diclazuril am meisten bevorzugt.
Die vorstehend genannten Wirkstoffe können gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art und Anzahl der Substituenten als geometrische und/oder optische Isomere bzw. Regioisomere oder deren Isomerengemische in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen. Sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomerengemische können erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Soweit die Wirkstoffe Salze bilden können kommt auch der Einsatz in Form pharmazeutisch ver¬ träglicher Salze in Frage.
Weiterhin kommt gegebenenfalls auch der Einsatz von Hydraten oder anderen Solvaten der Wirk- Stoffe oder ihrer Salze in Frage.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von parasitischen Protozoen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schäd¬ linge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Pro¬ duktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den parasitischen Protozoen zählen:
Mastigophora (Flagellata) wie z.B. Trypanosomatidae z.B. Trypanosoma b. brucei, T.b. gambien- se, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, wie z.B. Trichomonadidae z.B. Giardia lamblia, G. canis. Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z.B. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae z.B. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z.B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchil- lae, E. clupeamm, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana,E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva,E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec, Hammon dia heyderni, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec, I. suis, Neospora spec, Neospora carinum, Neospora hugesi, Neospo- ra caninum, Cystisospora spec, Cryptosporidium spec. wie Toxoplasmadidae z.B. Toxoplasma gondii, wie Sarcocystidae z.B. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec, S. suihominis wie Leucozoidae z.B. Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z.B. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec, wie Piroplasmea z.B. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec, Theileria parva, Theileria spec, wie Adeleina z.B. Hepatozoon canis, H. spec
Ferner Myxospora und Microspora z.B. Glugea spec. Nosema spec
Ferner Pneumocystis carinii, sowie Ciliophora (Ciliata) wie z.B. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec, Trichodina spec, Epistylis spec
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen sind auch wirksam gegen Proto¬ zoen, die als Parasiten bei Insekten auftreten. Als solche seien genannt Parasiten des Stammes Microsporida, insbesondere der Gattung Nosema. Besonders genannt sei Nosema apis bei der Ho¬ nigbiene.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Zie¬ gen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chin¬ chilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen. Zu den Fischen gehören Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben. Zu den Nutz- und Zuchtfischen zählen z.B. Karpfen, Aal, Forelle, Weißfisch, Lachs, Brachse, Rotauge, Rotfeder, Döbel, Seezunge, Scholle, Heilbutt, Japanese yellowtaü (Seri- ola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream (Pagurus major), Seabass (Di- centrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus aura- tus), Tilapia spp., Chichliden-Arten wie z.B. Plagioscion, Channel catfish. Besonders geeignet sind die erfmdungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Fischbrut, z.B. Karpfen von 2 bis 4 cm Körper¬ länge. Sehr gut geeignet sind die Mittel auch in der Aalmast.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tablet¬ ten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, BoIi, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Ba- dens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwen¬ dung geschieht z.B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgussformulierun¬ gen, Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, BoIi, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht. Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidan- tien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylen- glykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlö- sungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxye- thyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden, wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben, hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufge¬ spritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen aufgebracht. Diese Lö- sungen werden, wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben, hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummono- stearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copo- lymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele wer¬ den hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt wor¬ den sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmit¬ tel eingesetzt. Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Kör¬ peroberfläche verteilt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenen¬ falls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole,Glycole, Polyethylenglycole, Polypropy- lenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropy- lenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylke- ton, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropy- lenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butyl- hydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Algi- nate, Gelatine.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder von Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man die Wirkstoffe entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxi¬ dantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert. AIs hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg_i2 oder anderen speziell ausge¬ wählten natürlichenFettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cg/C \ Q-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen- glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalko¬ holen der Kettenlänge Cjg-Cjg, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C^-Cj g, Isopropylstearat, Ölsäureoley- lester,Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie Dibu- tylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt:
nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykol- etherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Me- thylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gum- mi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Ma- leinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufge¬ führten Stoffe. Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstof- fe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen werden die Wirkstoffe mit geeigneten Trägerstoffen gegebe¬ nenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche die¬ nen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tier¬ mehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufge¬ führt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearin¬ säure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinyl- pyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Tro¬ ckenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in Kombination mit Synergisten oder mit weiteren Wirkstoffen vorliegen.
Als weitere Wirkstoffe kommen insbesondere Polyetherantibiotika in Frage, wie z.B.:
Amprolium, z.T. in Kombination mit Folsäureantagonisten
Robenidin
Monensin
Salinomycin Lasalocid Narasin
Semduramicin und insbesondere Maduramicin.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten die Wirkstoffe jeweils in Konzentrationen von 0,005 ppm bis 50 ppm, bevorzugt von 0,1 bis 10 ppm.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,05 bis etwa 50 mg, bevor¬ zugt 0,1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
In der Mischung mit anderen Coccidiosemitteln oder Polyetherantibiotika liegen die erfindungs¬ gemäßen Wirkstoffe im Verhältnis 1 zu 0,01 - 50 bis 1 zu 1 - 50 vor. Bevorzugt ist das Verhältnis I zu 25.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,005 bis 250 ppm, vorzugsweise 0,05 bis 100 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten essbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzent¬ rats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 %, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futter¬ mitteln. Essbare Träger sind z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines essbaren Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfutterung an die Tiere zugesetzt werden.
Beispielhaft sei der Einsatz bei der Coccidiose genannt:
Für die Heilung und Prophylaxe etwa der Coccidiose bei Geflügel, insbesondere bei Hühnern,
Enten, Gänsen und Truthähnen, werden 0,005 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,05 bis 100 ppm eines Wirkstoffs mit einem geeigneten eßbaren Material, z.B. einem nahrhaften Futtermittel, gemischt. Falls gewünscht, können diese Mengen erhöht werden, besonders wenn der Wirkstoff vom Emp¬ fanger gut vertragen wird. Entsprechend kann die Verabreichung über das Trinkwasser erfolgen.
Für die Behandlung von Einzeltieren, z.B. im Falle der Behandlung der Coccidiose bei Säugetieren oder der Toxoplasmose, werden vorzugsweise Wirkstoffmengen von 0,05 bis 100 mg/kg Körper- gewicht täglich verabreicht, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Trotzdem kann es zeit¬ weilig notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, insbesondere in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres oder der Art der Verabreichungsmethode, aber auch wegen der Tiergattung und seiner individuellen Reaktion auf den Wirkstoff oder der Art der Formulie¬ rung und der Zeit oder dem Abstand, zu dem er verabreicht wird. So kann es in gewissen Fällen genügen, mit weniger als der vorstehend genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Bei der Verabreichung grö¬ ßerer Mengen kann es zweckmäßig sein, diese im Verlauf des Tages in mehrere Einzeldarreichun¬ gen zu unterteilen.
Die Wirksamkeit der erfmdungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in Käfigversuchen mit fol- gender Versuchsanordnung belegen, bei der die Tiere mit den jeweiligen Einzelkomponenten so¬ wie mit den Mischungen der Einzelkomponenten behandelt werden.
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird so zubereitet, dass die erforderliche Menge Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem unter angegebenen Kükenfutter, gründlich vermischt wird.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die im Versuch genannten Werte verdünnt werden soll, werden im Allgemeinen etwa 1 bis 30 %, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gew.-% Wirkstoff mit einem essbaren organischen oder anorgani¬ schen Träger, z.B. Mais- und Sojamehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines essbaren Entstäubungsöls, z.B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormi- schung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügelfutter kommt die fol¬ gende Zusammensetzung in Frage.
52,00 % Futtergetreideschrot, und zwar: 40 % Mais, 12 % Weizen
17,00 % Sojaschrot extr.
5,00 % Maisklebefutter
5,00 % Weizenfuttermehl
3,00 % Fischmehl - Ii
3,00 % Mineralstofftnischung
3,00 % Luzernegrasgrünmehl
2,50 % Vitaminvortnischung
2,00 % Weizenkeime, zerkleinert
2,00 % Sojaöl
2,00 % Fleischknochenmehl
1,50 % Molkenpulver
1,00 % Melasse
1,00 % Bierhefe, gebunden an Biertreber
100,00 %
Ein solches Futter enthält 18 % Rohprotein, 5 % Rohfaser, 1 % Ca, 0,7 % P sowie je kg 1200 i.E. Vitamin A, 1200 i.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 20 mg Zinkbacitracin.
Käfigversuch Coccidiose/Küken
Coccidienfrei aufgezogene 8 bis 12 Tage alte männliche Hühnerküken (z.B. LSL Brinkschul- te/Senden) erhalten von 3 Tage vor (Tag -3) der Infektion (= a.i.) bis 8 (9) Tage nach der Infektion (= p.i.) die erfmdungsgemäßen Verbindungen (Testsubstanzen) in der in ppm angegebenen Kon¬ zentration mit dem Futter. In jedem Käfig werden 3 Tiere gehalten. Je Dosierung werden ein bis mehrere derartige Gruppen eingesetzt. Die Infektion erfolgt mittels einer Schlundsonde direkt in den Kropf mit etwa 100 000 sporulierten Oocysten von Eimeria acervulina sowie mit jeweils etwa 30 000 sporulierten Oocysten von E. maxima und 40 000 sporulierten Oocysten von E. tenella. Es handelt sich hierbei um hochvirulente Stämme. Die genaue Infektionsdosis wird so eingestellt, dass möglichst eins von drei experimentell infizierten unbehandelten Küken infektionsbedingt stirbt. Für die Beurteilung der Wirksamkeit werden die folgenden Kriterien berücksichtigt: Ge- wichtszunahmen von Versuchsbeginn bis Versuchsende, Infektionsbedingte Sterberate, makrosko¬ pische Beurteilung der Faeces hinsichtlich Durchfall und Blutausscheidung an den Tagen 5 und 7 p.i. (Bewertung 0 bis 6), makroskopische Beurteilung der Darmschleimhaut, insbesondere der Blinddärme (Bewertung 0 bis 6) und die Oocystenausscheidung sowie der Anteil (in %) der inner¬ halb von 24 Stunden sporulierenden Oocysten. Die Zahl der Oocysten im Kot wurde mit Hilfe der McMaster-Zählkammer bestimmt (siehe Engelbrecht und Mitarbeiter „Parasitologische Arbeitsme¬ thoden in Medizin und Veterinärmedizin, Akademie- Verlag, Berlin (1965)). Die einzelnen Befun¬ de werden in Relation zu den unbehandelten nicht infizierten Kontroll-Gruppen gesetzt und eine Gesamtbewertung errechnet (vgtl. A. Haberkorn (1986) S. 263 bis 270 in Research in Avian Coc- cidiosis ed. L.R. McDougald, L.P. Joyner, P.L. Long Proceedings of the Georgia Coccidiosis Con¬ ference Nov, 18.-20. 1985 Athens/Georgia USA).
Versuchsergebnisse mit erfϊndungsgemäßen Kombinationen sind in der folgenden Tabelle bei¬ spielhaft aufgeführt. Die gesteigerte Wirksamkeit der Kombinationen im Vergleich zu den Einzel- komponenten wird besonders an der Reduktion der Oocystenausscheidung und bezüglich der Sek¬ tionsbefunde ersichtlich.
In den folgenden Tabellen bedeutet in Spalte „Treatment" die Angabe n.inf.contr. = nicht infizierte Kontrollgruppe inf.contr. = infizierte Kontrollgruppe (I-A) = Benzimidazol der Formel (I-A).
In der Spalte „ppm" wird die eingesetzte Konzentration des Wirkstoffs im Futter in ppm angege¬ ben.
In der Spalte „mortality" wird angegeben unter % der Prozentsatz der gestorbenen Tiere und unter n die Anzahl der gestorbenen Tiere/im Versuch eingesetzten Tiere.
In der Spalte „weight% of not inf. control" wird das Verhältnis des Gewichts der behandelten Tie¬ re zum Gewicht der nicht infizierten Kontrollgruppe angegeben.
In den Spalten „dropping scores", lesion score" und „oocyst control" werden Einzelangaben zur Wirkung gemacht.
In der Spalte „% efficacy" wird die Gesamtwertung bonitiert; 0 % bedeutet keine Wirkung, 100 % bedeutet volle Wirkung.
Tabelle
treatment ppm mortality weight in % dropping lesion oocysts in % effica- of not inf. score score % of inf. cy
% n control control not infec- 0 0 .0/6 100 0 0 0,3 100 ted control infected 0 33,3 2/6 30,5 6 6 100 0 control
(1-A)* 1 0 0/3 16 6 6 36,0 15,7
(1-A)* 2,5 0 0/3 41 6 6 80,7 12,3
Diclazu- 0,05 0 0/3 86 0 0 17,0 69,3 ril
Diclazu- 0,1 0 0/3 92 0-2 0 14,0 77,0 ril
QrA)*+ 1 0 0/3 85 0 0 6,0 78,3
Diclazu- +0,05 ril
Q-A)*+ 1 +0,1 0 0/3 71 0-1 0 5,7 67,3 Diclazu- ril
QrA)*+ 2,5+0, 0 0/3 85 0 0 6,0 76,7
Diclazu- 05 ril
(I-A)+ 2,5 0 0/3 >100 0 0 3,7 91 , Diclazu- +0,1 ril
(1-A)* 1 +1 0 0/3 95 0 0 0 100 Diclazu- ril
*enthält etwa 23% Verbindung der Formel (I-C)

Claims

Patentansprflche
1. Erzeugnisse enthaltend jeweils mindestens ein gegen parasitäre Protozoen wirksames sub¬ stituiertes Benzimidazol und 1,2,4-Triazinderivat.
2. Erzeugnisse gemäß Anspruch 1 zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung gegen parasitäre Protozoen bei Menschen oder Tieren.
3. Erzeugnisse gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin das gegen parasitäre Proto¬ zoen wirksame substituierte Benzimidazol eine Verbindung der Formel (T) oder ein Salz davon ggf. in Form eines Hydrats oder Solvats ist
Figure imgf000020_0001
in welcher
Z für Wasserstoff oder den Rest -CHR2R3 stellt,
R1 für Fluoralkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R3 für einen Rest der Formel
Figure imgf000020_0002
oder für einen Rest der Formel
R° N C OFT steht
R4 für Alkyl steht, R^ für Alkyl oder substituiertes Phenyl steht,
R6 für Alkyl steht,
χl, X^, X^ und X^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Ha- logenalkoxy, Halogenalkylthio oder Halogenalkylsulfonyl stehen,
oder auch
X^ und X^ oder X3 und X^ gemeinsam für einen Dioxyhaloalkylen-Rest stehen.
4. Erzeugnisse gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z für den Rest -CHR2R3 steht
5. Erzeugnisse gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin das 1,2,4-Triazinderivat eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon ggf. in Form eines Hydrats oder SoI- vats ist
Figure imgf000021_0001
worm
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cl stehen und
R3 für Fluor oder Chlor steht.
6. Erzeugnisse gemäß Anspruch 4, in denen das 1,2,4-Triazinderivat Clazuril, Letrazuril oder Diclazuril ist.
7. Verwendung jeweils mindestens eines gegen parasitäre Protozoen wirksamen substituier¬ ten Benzimidazols und 1,2,4-Triazinderivats zur Herstellung von Erzeugnissen zur Be- kämpfung von parasitären Protozoen.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000022_0001
in welcher
Z für Wasserstoff steht,
R/ für Fluoralkyl steht,
χl, X^, X^ und X^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Ha- logenalkoxy, Halogenalkylthio oder Halogenalkylsulfonyl stehen,
oder auch
X^ und X^ oder X^ und X^ gemeinsam für einen Dioxyhaloalkylen-Rest stehen,
oder eines Salzes davon ggf. in Form eines Hydrats oder Solvats zur Herstellung von Er¬ zeugnissen zur Bekämpfung von parasitären Protozoen.
9. Verfahren zur Bekämpfung von parasitären Protozoen bei Menschen oder Tieren, wobei man dem Menschen oder Tier jeweils mindestens ein gegen parasitäre Protozoen wirksa¬ mes substituiertes Benzimidazol und 1,2,4-Triazmderivat in einer wirksamen Menge appli¬ ziert.
10. Verfahren zur Bekämpfung von parasitären Protozoen bei Menschen oder Tieren, wobei man dem Menschen oder Tier jeweils mindestens ein gegen parasitäre Protozoen wirksa¬ mes substituiertes Benzimidazol der Formel (T)
Figure imgf000022_0002
in welcher
für Wasserstoff steht, R* für Fluoralkyl steht,
χl, X^, χ3 und X^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Ha- logenalkoxy, Halogenalkylthio oder Halogenalkylsulfonyl stehen,
oder auch
X^ und X^ oder X^ und X^ gemeinsam für einen Dioxyhaloalkylen-Rest stehen,
oder ein Salz davon ggf. in Form eines Hydrats oder Solvats in einer wirksamen Menge appliziert.
PCT/EP2005/009084 2004-09-02 2005-08-23 Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkun WO2006024428A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005279361A AU2005279361A1 (en) 2004-09-02 2005-08-23 Combination of substituted benzimidazoles and triazine derivatives with antiparasitic action
MX2007002471A MX2007002471A (es) 2004-09-02 2005-08-23 Combinacion de bencimidazoles sustituidos y derivados de triacina con efecto antiparasitario.
JP2007528731A JP2008511567A (ja) 2004-09-02 2005-08-23 抗寄生虫作用を有する置換ベンゾイミダゾール類およびトリアジン誘導体の組合せ
CA002578184A CA2578184A1 (en) 2004-09-02 2005-08-23 Combination of substituted benzimidazoles and triazine derivatives with antiparasitic action
EP05777588A EP1789038A1 (de) 2004-09-02 2005-08-23 Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkung
BRPI0515353-0A BRPI0515353A (pt) 2004-09-02 2005-08-23 combinação de benzimidazóis substituìdos e derivados de triazina com efeito antiparasìtico
US11/574,614 US20070232609A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Novel Antiparasitic Combination of Active Compounds
NO20071324A NO20071324L (no) 2004-09-02 2007-03-12 Kombinasjon av substituerte benzimidazoler og triazinderivater med antiparasittisk virkning

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004042958A DE102004042958A1 (de) 2004-09-02 2004-09-02 Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
DE102004042958.8 2004-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006024428A1 true WO2006024428A1 (de) 2006-03-09

Family

ID=35197991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/009084 WO2006024428A1 (de) 2004-09-02 2005-08-23 Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkun

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20070232609A1 (de)
EP (1) EP1789038A1 (de)
JP (1) JP2008511567A (de)
AR (1) AR050722A1 (de)
AU (1) AU2005279361A1 (de)
BR (1) BRPI0515353A (de)
CA (1) CA2578184A1 (de)
DE (1) DE102004042958A1 (de)
GT (1) GT200500236A (de)
MX (1) MX2007002471A (de)
NO (1) NO20071324L (de)
PE (1) PE20060443A1 (de)
SV (1) SV2007002216A (de)
TW (1) TW200621239A (de)
WO (1) WO2006024428A1 (de)
ZA (1) ZA200701819B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011023304A2 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre kombination von wirkstoffen

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007025908A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Bayer Healthcare Ag Formulierungen enthaltend Triazinone und Eisen
EP2740470A1 (de) * 2012-12-07 2014-06-11 Ceva Sante Animale Behandlung von Coccidiosis mit intramuskulären Triazinzusammensetzungen

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038140A1 (de) * 1995-05-31 1996-12-05 Bayer Aktiengesellschaft Mittel gegen parasitäre protozoen
WO2000019964A2 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 New Ace Research Company Novel compositions and methods for prevention and treatment of protozoal disease
WO2000068225A1 (de) * 1999-05-05 2000-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
DE10049468A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Bayer Ag N-Alkoxyalkyl-substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
DE10131149A1 (de) * 2001-06-28 2003-01-16 Bayer Ag Substituierte Benzinmidazole zur Bekämpfung von Endoparasiten

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1122988A (en) * 1964-10-22 1968-08-07 Fisons Pest Control Ltd Benzimidazole derivatives
GB1163262A (en) * 1966-01-13 1969-09-04 Fisons Pest Control Ltd Substituted Benzimidazoles and Biocidally Active Compositions
AU413408B2 (en) * 1966-09-19 1971-05-19 2-cyanobenzimidazoles
US3728994A (en) * 1970-08-18 1973-04-24 Teledyne Ind Exhaust port structure
FR2521141A1 (fr) * 1982-02-09 1983-08-12 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides
FR2559150B1 (fr) * 1984-02-06 1986-06-27 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides
US4859684A (en) * 1986-09-15 1989-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
US5331003A (en) * 1993-03-26 1994-07-19 Eli Lilly And Company Anticoccidial methods
DE19831985A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-20 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038140A1 (de) * 1995-05-31 1996-12-05 Bayer Aktiengesellschaft Mittel gegen parasitäre protozoen
WO2000019964A2 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 New Ace Research Company Novel compositions and methods for prevention and treatment of protozoal disease
WO2000068225A1 (de) * 1999-05-05 2000-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
DE10049468A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Bayer Ag N-Alkoxyalkyl-substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
DE10131149A1 (de) * 2001-06-28 2003-01-16 Bayer Ag Substituierte Benzinmidazole zur Bekämpfung von Endoparasiten

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRZEJEWSKA M ET AL: "Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted 2-trifluoromethyl- and 2-pentafluoroethylbenzimidazoles", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 37, no. 12, 1 December 2002 (2002-12-01), pages 973 - 978, XP004416732, ISSN: 0223-5234 *
NAVARRETE-VAQUEZ GABRIEL ET AL: "Synthesis and antiparasitic activity of Albendazole and Mebendazole analogues.", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, no. 21, 15 October 2003 (2003-10-15), pages 4615 - 4622, XP002353471, ISSN: 0968-0896 *
NAVARRETE-VAZQUEZ G ET AL: "Synthesis and antiparasitic activity of 2-(Trifluoromethyl)benzimida zole derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 11, no. 2, January 2001 (2001-01-01), pages 187 - 190, XP004314844, ISSN: 0960-894X *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011023304A2 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre kombination von wirkstoffen
DE102009038950A1 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
WO2011023304A3 (de) * 2009-08-26 2011-10-20 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre kombination von wirkstoffen

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200701819B (en) 2008-08-27
SV2007002216A (es) 2007-12-12
GT200500236A (es) 2006-03-21
US20070232609A1 (en) 2007-10-04
BRPI0515353A (pt) 2008-07-15
JP2008511567A (ja) 2008-04-17
CA2578184A1 (en) 2006-03-09
MX2007002471A (es) 2009-02-12
PE20060443A1 (es) 2006-07-06
TW200621239A (en) 2006-07-01
AR050722A1 (es) 2006-11-15
DE102004042958A1 (de) 2006-03-09
NO20071324L (no) 2007-04-11
EP1789038A1 (de) 2007-05-30
AU2005279361A1 (en) 2006-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008019785A2 (de) Transdermale anwendung von triazinen zur bekämpfung von coccidien-infektionen
EP0828487B1 (de) Mittel gegen parasitäre protozoen
WO2002014288A1 (de) Verwendung von triazintrion-sulfonen zur bekämpfung von coccidiosen
EP1177191B1 (de) Substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
WO2006024428A1 (de) Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkun
EP1326845B1 (de) N-alkoxyalkyl-substituierte benzimidazole und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
EP1097154B1 (de) Substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
WO2002013831A1 (de) Verwendung von triazintrion-sulfoxiden zur bekämpfung von coccidiosen
EP0392298A2 (de) Substituierte Uracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
DE19613172A1 (de) Verwendung von substituierten Aryl-imidazolen
DE4242183A1 (de) Verwendung von CN-substituierten Benzimidazolen
EP0364765A2 (de) Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
WO2011023304A2 (de) Neue antiparasitäre kombination von wirkstoffen
MXPA97009187A (en) Agents against parasi protocols

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005777588

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 553459

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2578184

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2007/002471

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005279361

Country of ref document: AU

Ref document number: 2007528731

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11574614

Country of ref document: US

Ref document number: 2007232609

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005279361

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050823

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005279361

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005777588

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11574614

Country of ref document: US

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2005777588

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0515353

Country of ref document: BR