KR20230158046A - 항박테리아성 화합물 - Google Patents

항박테리아성 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230158046A
KR20230158046A KR1020237035123A KR20237035123A KR20230158046A KR 20230158046 A KR20230158046 A KR 20230158046A KR 1020237035123 A KR1020237035123 A KR 1020237035123A KR 20237035123 A KR20237035123 A KR 20237035123A KR 20230158046 A KR20230158046 A KR 20230158046A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
optionally substituted
halo
Prior art date
Application number
KR1020237035123A
Other languages
English (en)
Inventor
제롬 에밀 조르주 귈레못
마갈리 마들렌 시몬 모트
더크 안토니 램프레흐트
조세 마누엘 바르톨로메-네브레다
Original Assignee
얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 filed Critical 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Publication of KR20230158046A publication Critical patent/KR20230158046A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 화합물(I)(식 중, 정수는 상세한 설명에 정의된 바와 같음)에 관한 것으로, 상기 화합물은, 예를 들어 결핵의 치료에 사용하기 위한 약제로서 유용할 수 있다.

Description

항박테리아성 화합물
_________________________________________
본 발명은 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 나아가 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)와 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발되는 질환을 포함하는 박테리아성 질환의 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 ATP 신타아제를 방해하는 방식으로 작용할 수 있으며, 여기서 시토크롬 bc1 활성의 저해가 주요 작용 방식이다. 따라서, 주로 이러한 화합물은 항결핵제이다.
마이코박테리움 투베르쿨로시스는 전 세계적으로 분포되어 있는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인, 결핵(TB)의 원인물질이다. 세계보건기구(World Health Organization)의 추정에 따르면, 매년 8백만명이 넘는 사람들이 TB에 걸리고, 매년 결핵으로 인해 2백만명의 사람들이 사망하고 있다. 지난 10년 동안, TB 사례는 전 세계적으로 20% 증가했으며, 가장 빈곤한 지역사회에 가장 큰 부담을 안겨주었다. 이러한 경향이 지속된다면, TB 발병률은 향후 20년 이내에 41%까지 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된지 50년이 지났지만, TB는 여전히 세계 성인 사망률의 주요 감염 원인인 AIDS 다음으로 남아있다. 다제내성(multi-drug-resistant) 균주의 증가와 HIV와의 치명적인 공생으로 인해 TB 전염병은 더 복잡해졌다. HIV 양성이고 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람에 비해 활동성 TB에 걸릴 가능성이 30배 더 높으며, 전 세계적으로 HIV/AIDS 감염자 3명 중 1명의 사망은 TB으로 인한 것이다.
기존 결핵 치료 접근법은 모두 다수의 작용제의 조합을 포함한다. 예를 들어, 미국 공중보건국(U.S. Public Health Service)이 권장하는 요법은 이소니아지드(isoniazid), 리팜피신(rifampicin) 및 피라진아미드(pyrazinamide)를 2개월 동안 병용하고, 이소니아지드와 리팜피신만을 추가 4개월 동안 병용하는 것이다. HIV에 감염된 환자의 경우, 이러한 약물을 추가 7개월 동안 지속한다. 다제내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주에 감염된 환자의 경우, 에탐부톨(ethambutol), 스트렙토마이신(streptomycin), 카나마이신(kanamycin), 아미카신(amikacin), 카프레오마이신(capreomycin), 에티오나미드(ethionamide), 시클로세린(cycloserine), 시프로폭사신(ciprofoxacin) 및 오플록사신(ofloxacin)과 같은 작용제가 병용요법에 추가된다. 결핵의 임상 치료에 효과적인 단일 작용제는 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 작용제의 조합도 존재하지 않는다.
환자와 의료 서비스 제공자의 순응을 촉진시키는 요법을 가능하게 하는 방식으로 현재 치료를 개선시키는 새로운 약물에 대한 의학적 필요성이 높다. 이를 달성하기 위한 최상의 방법은 더 짧은 요법과 감독이 덜 필요한 요법이다. 치료로 인한 이점의 대부분은 4가지 약물이 함께 제공되는 처음 2개월 내 집중 또는 살균 단계 동안 나타나며; 박테리아 부담이 크게 감소되고, 환자는 비감염성이 된다. 지속되는 바실러스를 제거하고 재발의 위험을 최소화하기 위해서는, 4개월 내지 6개월의 지속 또는 멸균 단계가 필요하다. 치료를 2개월 이하로 단축시키는 강력한 멸균 약물이 매우 유익할 것이다. 덜 집중적인 감독을 필요로 하는 방식으로 순응을 촉진시키는 약물이 또한 필요하다. 명백하게, 총 치료 기간과 약물 투여 빈도 둘 모두를 감소시키는 화합물이 최상의 유익을 제공할 것이다.
다제내성 균주 또는 MDR-TB의 발병률이 증가하면서 TB 전염병은 더 복잡해졌다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%가 4가지 약물 표준 중 가장 효과적인 약물인 이소니아지드와 리팜핀(rifampin)에 대한 내성을 나타내는 MDR-TB으로 간주된다. MDR-TB는 치료되지 않는 경우 치명적이며, 표준 요법을 통해 적절하게 치료될 수 없어, 치료를 위해서는 최대 2년 동안 "2차" 약물이 필요하다. 이러한 약물은 종종 독성이고, 고가이며, 효과가 미미하다. 효과적인 요법이 없으면, 감염성 MDR-TB 환자는 계속해서 질환을 확산시켜, MDR-TB 균주에 의한 새로운 감염을 일으킨다. 약물 내성, 특히 MDR 균주에 대한 활성을 입증할 수 있는 새로운 작용 메커니즘을 갖는 새로운 약물에 대한 의학적 필요성이 높다.
상기 또는 이하에 사용된 "약물 내성"이라는 용어는, 미생물학 분야의 당업자에게 널리 이해되는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 이전에 효과적이었던 적어도 하나의 약물에 대해 더 이상 감수성이 없으며, 이전에 효과적이었던 적어도 하나의 약물에 의한 항생제 공격을 견디는 능력을 발달시킨 마이코박테리아이다. 약물 내성 균주는 견디는 능력을 이의 자손에게 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 민감성을 변경시키는 박테리아 세포의 무작위 유전자 돌연변이로 인한 것일 수 있다.
MDR 결핵은 (다른 약물에 대한 내성 유무에 관계없이) 적어도, 현재 가장 강력한 2가지 항-TB 약물인 이소니아지드와 리팜피신에 대해 내성이 있는 박테리아로 인한 약물 내성 결핵의 특정 형태이다. 따라서, 상기 또는 이하에 사용된 "약물 내성"은, 다중 약물 내성(다제내성)을 포함한다.
TB 전염병을 제어하는 데 있어서의 또 다른 요인은, 잠복 TB의 문제이다. 수십년간의 결핵(TB) 제어 프로그램에도 불구하고, 약 20억명의 사람들이 무증상이지만 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 감염되었다. 이러한 사람들 중 약 10%는 이들의 일생 동안 활동성 TB가 발병할 위험이 있다. TB의 전 세계적 유형은 HIV 환자의 TB 감염과 다제내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 인해 가속화되고 있다. 잠복 TB의 재활성화는 질환 발병에 대한 고위험 요인이며, HIV 감염자의 사망률은 32%를 차지한다. TB 전염병을 제어하기 위해, 휴면 또는 잠복 바실러스를 사멸시킬 수 있는 새로운 약물을 발견하는 것이 필요하다. 휴면 TB는 종양괴사인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제를 사용하여 숙주 면역을 억제하는 것과 같은 몇몇 요인에 의해 재활성화되어 질환을 유발할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복 TB에 대해 이용 가능한 유일한 예방적 치료는 2개월 내지 3개월의 리팜피신, 피라진아미드 요법이다. 치료 요법의 효능은 여전히 분명하지 않으며, 나아가 치료 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이다. 따라서, 잠복 TB 바실러스를 보유하고 있는 개인에 대해 화학예방제 역할을 할 수 있는 새로운 약물을 식별하는 것이 절실히 필요하다.
투베르클 바실러스(tubercle bacillus, 결핵균)는 흡입을 통해 건강한 개인에게 들어가며; 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응과, T세포로 둘러싸인 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 감염된 대식세포로 이루어진 육아종의 형성을 유도한다. 6주 내지 8주 후, 숙주 면역 반응은 괴사와, 대식세포, 상피양 세포 및 말초의 림프 조직 층으로 둘러싸인 특정 세포외 바실러스를 갖는 건락 물질(caseous material)의 축적으로 감염된 세포의 사멸을 유발한다. 건강한 개인의 경우, 대부분의 마이코박테리아는 이러한 환경에서 사멸되지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존해 있으며, 비복제성 과대사 상태로 존재하고, 이소니아지드와 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대해 내성이 있는 것으로 여겨진다. 이러한 바실러스는 임의의 질환 임상 증상을 나타내지 않으면서, 개인의 일생 동안 변경된 생리학적 환경에 남아있을 수 있다. 하지만, 이러한 경우의 10%에서, 이러한 잠복 바실러스는 재활성화되어 질환을 유발할 수 있다. 이러한 지속성 박테리아의 발생에 대한 가설 중 하나는, 인간 병변 내 병태생리학적 환경, 즉, 산소 분압 감소, 영양 제한 및 산성 pH이다. 이러한 요인들은, 이러한 박테리아가 주요 항마이코박테리아 약물에 대해 표현형적으로 내성을 갖도록 하는 것으로 가정되었다.
TB 전염병의 관리에 더하여, 제1선 항생제에 대한 내성의 문제가 대두되고 있다.
일부 중요한 예에는, 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신(vancomycin) 내성 엔테로코키(enterococci), 메티실린(methicillin) 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다제내성 살모넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제에 대한 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의해 유발되는 감염은 치료에 반응하지 않아, 질병이 장기화되고 사망 위험이 높아진다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 연장시켜, 지역사회에서 이동하는 감염자의 수가 증가하게 되며, 이에 따라 일반 사람들이 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 노출된다.
병원은 전 세계적으로 항미생물 내성 문제의 중요한 구성요소이다. 고도로 감수성인 환자, 집중적이고 장기적인 항미생물제 사용 및 교차 감염이 결합되어, 고도로 내성인 박테리아 병원체에 의한 감염을 초래하였다.
항미생물제를 이용한 자가 투약은 내성을 유발하는 또 다른 주요 요인이다. 자가 투약된 항미생물제는 불필요할 수 있거나, 종종 부적절하게 투여되거나, 또는 적절한 양의 활성 약물을 함유하고 있지 않을 수 있다.
권장 치료에 대한 환자 순응도는 또 다른 주요 문제이다. 환자는 약물 복용을 잊어버리거나, 기분이 나아지기 시작하면 치료를 중단하거나, 또는 전체 과정을 감당하지 못할 수 있으며, 이로 인해 미생물이 사멸되지 않고 오히려 적응할 수 있는 이상적인 환경이 형성된다.
다수의 항생제에 대한 새로운 내성으로 인해, 의사는 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면해 있다. 이러한 감염의 이환율, 사망률 및 재정적 비용은 전 세계적으로 의료 체계에 점점 더 큰 부담을 가하고 있다.
따라서, 박테리아 감염, 특히 약물 내성 및 잠복 마이코박테리아 감염을 포함하는 마이코박테리아 감염, 및 또한 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물에 대한 필요성이 높다.
결핵을 치료하기 위한 항감염 화합물은, 예를 들어 국제 특허출원 WO 2011/113606에 개시되어 있다. 이러한 문헌은 숙주 대식세포 내부에서 마이코박테리움 투베르쿨로시스 증식을 방지하는 화합물에 관한 것으로, (예를 들어, 아미도 모이어티를 통해) 예를 들어 선택적으로 치환된 벤질기에 연결된 바이시클릭 코어인 이미다조피리딘을 갖는 화합물에 관한 것이다.
국제 특허출원 WO 2014/015167에는 또한, 결핵의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있는 것으로 개시된 화합물이 개시되어 있다. 본원에 개시된 이러한 화합물은 필수 요소로 바이사이클(5,5-융합 바이사이클)을 가지며, 이러한 바이사이클은 그 자체가 또 다른 바이사이클 또는 방향족기에 부착될 수 있는 링커기(예를 들어, 아미도기)로 치환된다. 이러한 문헌에서 이러한 화합물은 3개 초과의 일련의 고리를 함유하지 않는다.
문헌[Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), Pethe et al "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis"]에는, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 대해 시험된 특정 화합물이 식별되어 있다. 이러한 화합물 Q203이 하기에 도시되어 있다.
이러한 임상 후보는 또한 문헌[J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp 5293-5305]에 논의되어 있다. 이는 MDR 결핵에 대해 활성이 있고, 대식세포 내부에서 MIC50 0.28 nM로 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 균주에 대해 활성이 있는 것으로 명시되어 있다. 양성 대조군 데이터(알려진 항-TB 화합물인 베다퀼린(bedaquiline), 이소니아지드 및 목시플록사신(moxifloxacin)을 사용함)가 또한 보고되어 있다. 이러한 문헌은 또한 돌연변이체를 이용한 연구에 기반하여 작용 방식을 제안하고 있다. 이는 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 ATP 신타아제를 방해하는 방식으로 작용하며, 시토크롬 bc1 활성의 저해가 주요 작용 방식이라고 가정한다. 시토크롬 bc1은 ATP 합성에 필요한 전자 수송 사슬의 필수 구성요소이다. Q203은 복제성 및 비복제성 박테리아 둘 모두에 대해 고도로 활성이 있는 것으로 나타났다.
국제 특허출원 WO 2015/014993에는 또한, 국제 특허출원 WO 2014/4015167, WO 2017/001660, WO 2017/001661, WO 2017/216281 및 WO 2017/216283에서와 마찬가지로, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 대해 활성이 있는 화합물이 개시되어 있다. 국제 특허출원 WO 2013/033070 및 WO 2013/033167에는, 키나아제 조절제로서의 다양한 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은, 박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 투베르쿨로시스와 같은 병원성 박테리아에 의해 유발되는 질환(잠복 질환 및 약물 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주 포함)의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 또한 신규할 수 있고, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 ATP 신타아제를 방해하는 방식으로 작용할 수 있으며, 여기서 시토크롬 bc1 활성의 저해가 주요 작용 방식인 것으로 간주된다.
이제, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
(I)
[식 중,
A는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 질소, 황 및 산소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 고리이고;
B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리이고;
X1은 =N- 또는 =C(R10a)-를 나타내고(따라서, C 고리는 페닐 또는 피리딜임);
(D 고리에서) X2와 X3 중 하나는 =N-이고, 다른 하나는 =N- 또는 =C(R10b)-를 나타내고;
L1은 링커기를 나타내며, 따라서 -C(R12a)(R12b)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있고;
L2는 선택적 링커기를 나타내며, 따라서 직접 결합, -O-, -OCH2-, -C(R12c)(R12d)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있거나, L2는 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 시클릭 링커기를 나타낼 수 있고;
R1은 할로(예를 들어, Cl, F), -R5a, -O-R5b, -C(=O)-R5c, -C(=O)-N(R6)(R7), -CN 및 -N(R6a)R6b에서 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환기를 나타내거나, 임의의 2개의 R1 기는 (A 고리의 인접한 원자에 부착되는 경우) 함께 취해져, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이고;
R3은 H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬에서 선택되는 치환기를 나타내고;
R4는 H, -R8a, -C(=O)-R8b, -SO2-R9 또는 Het1이고;
R5a와 R5b는 독립적으로 수소, 또는 할로(예를 들어, F), -O-CH3 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬(이는, 본원에 언급된 바와 같이, 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬일 수 있음)을 나타내고;
R5c는 -C1-3 알킬이고;
R6과 R7은 독립적으로 H 및 -C1-3 알킬에서 선택되고;
R6a와 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6a와 R6b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
R8a는 할로, -OC1-3 알킬, -CN 및 Het2에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
R8b는 수소 또는 -C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이고;
R9는 Het3, -N(R6c)R6d, 또는 할로(예를 들어, F) 및 -O-CH3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이고;
R6c와 R6d는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6c와 R6d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
R10a와 R10b는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -CN, -R11a, -OR11b, -N(R11c)R11d 및/또는 -C(O)N(R11e)R11f에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -R11g, -OR11h 및/또는 -N(R11i)R11j에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i 및 R11j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R12a와 R12b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12a와 R12b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
R12c와 R12d는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12c와 R12d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
Het1, Het2 및 Het3은 독립적으로, 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄]
(상기 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있음).
하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 제공된다:
(I)
[식 중,
A는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 질소, 황 및 산소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 고리이고;
B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리이고;
X1은 =N- 또는 =C(R10a)-를 나타내고;
X1b는 =N- 또는 =C(R3)-를 나타내고;
X1c는 =C(R10a) 또는 =N-을 나타내고;
X1d는 =C(R10a) 또는 =N-을 나타내며, 여기서 X1, X1b, X1c 및 C1d 중 최대 2개는 =N-을 나타낼 수 있고(따라서 C 고리는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐일 수 있음);
(D 고리에서) X2와 X3 중 하나는 =N-이고, 다른 하나는 =N- 또는 =C(R10b)-를 나타내고;
L1은 링커기를 나타내며, 따라서 -C(R12a)(R12b)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있고;
L1은 L2에 대해 파라 또는 메타 위치에 있을 수 있고(따라서 X1d, 또는 X1d와 X1c 사이의 탄소 원자에 부착될 수 있음);
L2는 선택적 링커기를 나타내며, 따라서 직접 결합, -O-, -OCH2-, -C(R12c)(R12d)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있거나, L2는 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 시클릭 링커기를 나타낼 수 있고;
R1은 할로(예를 들어, Cl, F), -R5a, -O-R5b, -C(=O)-R5c, -C(=O)-N(R6)(R7), -CN 및 -N(R6a)R6b에서 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환기를 나타내거나, 임의의 2개의 R1 기는 (A 고리의 인접한 원자에 부착되는 경우) 함께 취해져, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬(C3-4 시클로알킬 포함)이고;
R3은 H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬에서 선택되는 치환기를 나타내고;
R4는 H, -R8a, -C(=O)-R8b, -SO2-R9 또는 Het1이고;
R5a와 R5b는 독립적으로 수소, 또는 할로(예를 들어, F), -O-CH3 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬(이는, 본원에 언급된 바와 같이, 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬일 수 있음)을 나타내고;
R5c는 -C1-3 알킬이고;
R6과 R7은 독립적으로 H 및 -C1-3 알킬에서 선택되고;
R6a와 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6a와 R6b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
R8a는 할로, -OC1-3 알킬, -CN 및 Het2에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
R8b는 수소 또는 -C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이고;
R9는 Het3, -N(R6c)R6d, 또는 할로(예를 들어, F) 및 -O-CH3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이고;
R6c와 R6d는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6c와 R6d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
R10a와 R10b는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -CN, -R11a, -OR11b, -N(R11c)R11d 및/또는 -C(O)N(R11e)R11f에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -R11g, -OR11h 및/또는 -N(R11i)R11j에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i 및 R11j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R12a와 R12b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12a와 R12b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
R12c와 R12d는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12c와 R12d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
Het1, Het2 및 Het3은 독립적으로, 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄]
(상기 화합물 또한 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있음).
약제학적으로 허용 가능한 염에는, 산 부가 염과 염기 부가 염이 포함된다. 이러한 염은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를, 선택적으로 용매, 또는 염이 용해되지 않는 매질 중에서, 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킨 후, 표준 기술(예를 들어, 진공에서, 동결건조 또는 여과를 통해)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하는 통상의 수단을 통해 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대이온을 또 다른 반대이온으로 교환하는 방식으로 제조될 수 있다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은, 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가 염 형태를 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하는 방식으로 편리하게 얻을 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산(예를 들어 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기 산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 석신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산과 같은 유기 산을 포함한다.
본 발병의 목적을 위해, 본 발명의 화합물의 용매화물, 전구약물, N-산화물 및 입체이성질체 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는, 경구 또는 비경구 투여 후, 생체내에서 대사되어 선결된 시간 내에(예를 들어, 6시간 내지 24시간 사이의 투여 간격 내에서(즉, 1일 1회 내지 4회)) 실험적으로 검출 가능한 양으로 해당 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, "비경구" 투여라는 용어는, 경구 투여 이외의 모든 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물은, 이러한 전구약물이 포유류 대상에게 투여될 때 생체내에서 변형이 절단되도록, 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키는 방식으로 제조될 수 있다. 변형은 통상적으로 전구약물 치환기를 갖는 모 화합물을 합성하는 방식으로 달성된다. 전구약물에는, 본 발명의 화합물 내 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내에서 절단되어, 각각, 유리 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물이 포함된다.
전구약물의 예에는, 비제한적으로, 히드록시 관능기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 관능기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기(Mannich base)가 포함된다. 전구약물에 대한 일반 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있기 때문에, 각각의 개별 이중 결합에 대해 E(엔트게겐(entgegen)) 및 Z(주삼멘(zusammen)) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 위치 이성질체 또한 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 모든 이러한 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스 및 트랜스 형태가 포함됨) 및 이들의 혼합물은, 본 발명의 범위 내에 포함된다(예를 들어, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있음).
본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태(또는 호변이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"라는 용어는, 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는, 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있기 때문에, 광학 이성질성 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 편리한 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체는 편리한 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 화합물들의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물을 분리하는 방식으로 단리될 수 있다. 대안적으로, 목적하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에서의 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응(즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법); 적절한 출발 물질과 적합한 단계에서 후속으로 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와의 반응; 예를 들어 단일카이랄성(homochiral) 산을 이용한 유도체화(즉, 동적 분리를 포함하는 분리) 후, 크로마토그래피와 같은 편리한 수단을 통한 부분입체이성질체 유도체의 분리; 또는 당업자에게 알려진 모든 조건 하에서의 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매를 이용한 반응에 의해 제조될 수 있다.
모든 입체이성질체(비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체 포함) 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 제시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 고려되며 본 발명의 화합물로 포함된다. 입체화학이 특정 입체배치를 나타내는 실선 쐐기형(solid wedge) 또는 점선으로 명시된 경우, 해당 입체이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태와 비용매화된 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 것)와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 본원에 언급된 바와 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 화합물의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 포함된다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소가 제조 용이성과 검출 가능성으로 인해 유용하다. 나아가, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소)으로 인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있기 때문에, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 방식으로, 하기 상세한 설명/실시예에 개시된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 C1-q 알킬기(여기서, q는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나, 충분한 수(즉, 적절하게는 최소 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 분지쇄 및/또는 시클릭(따라서, C3-q 시클로알킬기를 형성함)일 수 있다. 이러한 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있으며, 추가로 브릿지될 수 있다. 나아가, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 부분 시클릭일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화될 수 있거나, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 불포화될 수 있다(예를 들어, C2-q 알케닐기 또는 C2-q 알키닐기를 형성함). 유사한 방식으로, C1-q 알킬렌기는 탄소 원자 수 "q"에 따라 C1-q 알킬 링커기, 즉, -CH2-(C1 알킬렌 또는 메틸렌), -CH2CH2- 등을 나타낸다.
구체적으로 언급될 수 있는 C3-q 시클로알킬기(여기서, q는 범위의 상한임)는 모노시클릭 또는 바이시클릭 알킬기일 수 있으며, 여기서 시클로알킬기는 추가로 브릿지될 수 있다(따라서, 예를 들어, 3개의 융합된 시클로알킬기와 같은 융합 고리 시스템을 형성함). 이러한 시클로알킬기는 포화되거나, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화일 수 있다(예를 들어, 시클로알케닐기를 형성함). 치환기는 시클로알킬기 상의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 나아가, 충분한 수(즉, 최소 4개)가 존재하는 경우, 이러한 시클로알킬기는 또한 부분 시클릭일 수 있다.
본원에 사용된 "할로"라는 용어는, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 언급된 헤테로시클릭기는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기를 포함할 수 있으며, 따라서 헤테로시클로알킬과 헤테로아릴을 포함한다. 동일하게, "방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리"는 고리에 5원 또는 6원을 갖는 헤테로시클릭기(및 카르보시클릭기)일 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬기에는, 고리 시스템의 원자 중 적어도 하나(예를 들어, 1개 내지 4개)가 탄소 이외의 원자(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템의 총 원자 수가 3개 내지 20개(예를 들어, 3개 내지 10개, 예를 들어 3개 내지 8개, 예컨대 5원 내지 8원)인 비방향족 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로시클로알킬기가 포함된다. 이러한 헤테로시클로알킬기는 또한 브릿지될 수 있다. 나아가, 이러한 헤테로시클로알킬기는 포화되거나, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 불포화된 것일 수 있으며, 예를 들어 C2-q 헤테로시클로알케닐(여기서, q는 범위의 상한임) 기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로시클로알킬기에는, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴(2,5-디히드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐(1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐 포함), 디티올라닐(1,3-디티올라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이시클로[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리딜(예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등이 포함된다. 헤테로시클로알킬기 상의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 부착 지점은 (적절한 경우) 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부로 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보시클릭 고리 상의 원자를 통해 이루어질 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 또한 N- 또는 S- 산화된 형태일 수 있다. 본원에 언급된 헤테로시클로알킬은 구체적으로 모노시클릭 또는 바이시클릭이라고 명시될 수 있다.
방향족기는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 언급될 수 있는 아릴기에는, C6-20, 예컨대 C6-12(예를 들어, C6-10) 아릴기가 포함된다. 이러한 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 6개 내지 12개(예를 들어, 6개 내지 10개)의 고리 탄소 원자를 가지며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6-10 아릴기에는, 페닐, 나프틸 등, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 포함된다. 아릴기의 부착 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 아릴기가 폴리시클릭인 경우, 부착 지점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해 이루어질 수 있다. 하지만, 아릴기가 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)인 경우, 이는 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴기는 "페닐"이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, 바람직하게는 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)(예를 들어, 1개 내지 4개의 헤테로원자)를 함유하는 방향족기를 나타낸다. 헤테로아릴기에는, 5원 내지 20원(예를 들어, 5원 내지 10원)이고, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 단, 고리 중 적어도 하나가 방향족인(따라서, 예를 들어 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로방향족기를 형성함) 것들이 포함된다. 헤테로아릴기가 폴리시클릭인 경우, 부착 지점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통해 이루어질 수 있다. 하지만, 헤테로아릴기가 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)인 경우, 이는 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기에는, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴(예를 들어, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴기), 또는 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴 포함), 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴 포함), 벤족사지닐(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴 포함), 벤조티에닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐, 또는 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라히드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴 포함) 등이 포함된다. 헤테로아릴기 상의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착 지점은 (적절한 경우) 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부로 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보시클릭 고리 상의 원자를 통해 이루어질 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 N- 또는 S- 산화된 형태일 수 있다. 본원에 언급된 헤테로아릴기는 구체적으로 모노시클릭 또는 바이시클릭이라고 명시될 수 있다. 헤테로아릴기가, 비방향족 고리가 존재하는 폴리시클릭인 경우, 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 본원에 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴기는, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(예를 들어, 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로원자)를 함유하는 5원 또는 6원 방향족기이다.
헤테로아릴기가 모노시클릭 또는 바이시클릭이라고 구체적으로 명시될 수 있다. 헤테로아릴이 바이시클릭이라고 명시된 경우, 이는 또 다른 5원, 6원 또는 7원 고리(예를 들어, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리(예를 들어, 모노시클릭 헤테로아릴 고리)로 이루어질 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자에는, 인, 규소, 보론, 및 바람직하게는, 산소, 질소 및 황이 포함된다.
본원에 "방향족" 기가 언급되는 경우, 이는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 본원에 "방향족 링커기"가 언급되는 경우, 이는 바람직하게는 모노시클릭(폴리시클릭일 수도 있음)이고, 해당 링커기의 임의의 가능한 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 하지만, 카르보시클릭 방향족 링커기가 구체적으로 언급되는 경우, 이러한 방향족기는 헤테로원자를 함유하지 않을 수 있으며, 즉, 이는 아릴일 수 있다(헤테로아릴이 아님).
의심의 여지를 없애기 위해, 특정 기가 하나 이상의 치환기(예를 들어, C1-6 알킬에서 선택되는 치환기)로 치환될 수 있다고 본원에 언급된 경우, 이러한 치환기들(예를 들어, 알킬기들)은 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기는 동일한 치환기(예를 들어, 동일한 알킬 치환기) 또는 상이한(예를 들어, 알킬) 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 모든 개별 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 단독으로, 또는 본원에 언급된 임의의 다른 특징(바람직한 특징 포함)과 조합으로 취해질 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 이와 독립적으로 취해질 수 있음).
당업자는, 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 안정한 화합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물에는, 예를 들어 반응 혼합물에서 유용한 순도로의 단리를 견디는 데 충분히 강력한 화합물이 포함된다.
본 발명은 하기와 같이 본 발명의 몇 가지 구현예로 설명될 수 있다:
R2는 할로에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이고;
R3은 H, F 및 -C1-2 알킬에서 선택되는 치환기를 나타내고;
R4는 H, -R8a, -C(=O)-R8b 또는 -SO2-R9이고;
R5a와 R5b는 독립적으로 수소, 또는 할로(예를 들어, F) 및 -O-CH3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
R8a는 할로, -OC1-3 알킬 및 -CN에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
R8b는 -C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R9는 -N(R6c)R6d, 또는 할로(예를 들어, F) 및 -O-CH3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
R6c와 R6d는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6c와 R6d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
R10a와 R10b는 독립적으로 H, 할로 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R12a와 R12b는 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내거나, R12a와 R12b는 함께 연결되어 3원 고리를 형성하고/하거나,
R12c와 R12d는 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내거나, R12c와 R12d는 함께 연결되어 3원 고리를 형성함.
일 구현예에서, 고리 A는 하기와 같이 표시된다:
(식 중, R1은 상기 정의된 바와 같은 (그리고 독립적으로 선택되는) 하나 이상의 선택적 치환기를 나타냄).
또 다른 구현예에서, 고리 A는 하기와 같이 표시된다:
;
(식 중, R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 선택되는 (그리고 상기 정의된 바와 같은) 하나 이상의 R1 선택적 치환기를 나타냄).
일 구현예에서, 고리 B는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 고리를 나타내고, 특정 구현예에서, 고리 B는 하기를 나타낸다:
일 구현예에서, 통합된 고리 시스템, 즉, 고리 A와 고리 B는 하기와 같이 표시될 수 있다:
(식 중, R1은 상기 정의된 바와 같은 (그리고 독립적으로 선택되는) 하나 이상의 선택적 치환기를 나타냄).
또 다른 구현예에서, 통합된 고리 시스템, 즉, 고리 A와 고리 B는 하기와 같이 표시될 수 있다:
(식 중, R1a, R1b 및 R1c는 제1항에 따라 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1 선택적 치환기를 나타냄).
일 구현예에서, 고리 C는 하기와 같이 표시된다:
.
일 구현예에서, 고리 C는 또한 하기와 같이 표시될 수 있다:
일 구현예에서, C 고리는, 예를 들어 R10a 및/또는 R3(본원에 정의된 바와 같음)으로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R10a 및/또는 R3은 할로(예를 들어, 플루오로) 또는 C1-4(예를 들어, C1-2) 알킬(예컨대, 메틸)을 나타낼 수 있다. 이러한 양태에서, R3과 R10a가 상기 정의된 바와 같을 수 있는(예를 들어, H, F 등) 대안적인 구현예를 참조한다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기와 같이 표시된다:
일 구현예에서, D 고리(예컨대, 상기 (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)에서)는, 예를 들어 R10b로 치환될 수 있으며, 여기서 R10b는 상기 정의된 바와 같다(예를 들어, 구체적으로 C1-4 알킬, 예컨대 C1-2 알킬, 예를 들어 메틸을 나타낼 수 있음).
일 구현예에서, L1은 -CH2-, -CH2-CH2- 및 -C(R12a)(R12b)-에서 선택되는 링커기를 나타내며, 여기서 R12a와 R12b는 각각 독립적으로 -CH3을 나타내거나, 함께 연결되어 3원 고리를 형성한다.
일 구현예에서, L2는 직접 결합, -CH2-, 및 1개 또는 2개의 질소 원자(들)를 선택적으로 함유하는 4원, 5원 또는 6원 비방향족 고리에서 선택되는 링커기를 나타낸다.
일 구현예에서, R1(R1a, R1b 및/또는 R1c 포함)은 존재하지 않거나, 상기 정의된 바와 같은 선택적 치환기를 나타낸다(예를 들어, 할로(예를 들어 클로로) 또는 C1-4 알킬(예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타냄).
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 화합물을 포함한다:
R1은 할로, C1-4 알킬, -OC1-4 알킬 및 -N(R6a)R6b에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내거나, 임의의 2개의 R1 기는 (A 고리의 인접한 원자에 부착되는 경우) 함께 취해져, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고/있거나,
R6a와 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타냄.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 화합물을 포함한다:
R1은 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), C1-4 알킬(이는 직쇄(따라서, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필을 형성함) 또는 시클릭(따라서, 예를 들어 시클로프로필을 형성함)일 수 있음), -OC1-2 알킬(예를 들어, -OCH3 기를 형성함), -NH2 및 -N(H)(C1-2 알킬)(예를 들어, NHCH3 기를 형성함)에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내거나, 2개의 R1 기는 서로 인접할 수 있으며, 함께 연결되어 1개 또는 2개(예를 들어, 1개)의 헤테로원자(들)를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다(따라서, 예를 들어 시클로펜틸 모이어티 또는 테트라히드로피라닐 모이어티를 형성함).
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 화합물을 포함한다:
R2는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(따라서, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -CHF2 또는 CF3을 형성함)을 나타내고/내거나,
L1은 -CH2-, -CH2CH2-, -C(-CH2-CH2-)- 또는 -C(CH2)2-를 나타냄(특정 구현예에서, L1은 -CH2-를 나타냄).
일 구현예에서, X1은 =C(R10a)-(여기서, R10a는 H를 나타냄)를 나타내고, 또 다른 구현예에서, X1은 =N-을 나타낸다. 일 구현예에서, R3은 H를 나타내고, 또 다른 구현예에서, R3은 플루오로를 나타낸다.
일 구현예에서, L2는 직접 결합(즉, 존재하지 않음)을 나타내거나, -CH2-, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬기(따라서, 예를 들어 아제티디닐 링커기, 피롤리디닐 링커기 또는 피페라지닐 링커기를 형성함)에서 선택되는 링커기를 나타내며, 따라서, 시클릭기인 경우, 링커기는 하기를 나타낼 수 있다:
일 구현예에서, 또는 몇몇 구현예에서,
R4는 H, -R8a, -C(=O)-R8b 또는 -SO2-R9를 나타내고;
R8a는 -OC1-2 알킬 및 -CN에서 선택되는 1개 또는 2개(예를 들어, 1개)의 치환기(들)로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(따라서, 예를 들어 미치환된 메틸, -CH2-CH2-OCH3 또는 -CH2-CH2-CN 기를 형성함)을 나타내고;
R8b는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R9는 -N(R6c)R6d, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고/내거나,
R6c와 R6d는 독립적으로 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내거나, 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리(예를 들어, 5원 피롤리디닐 고리)를 형성한다.
특정 구현예에서, R4는 -SO2-R9를 나타낸다. 추가의 구현예에서, R4가 -SO2-R9를 나타내는 경우, R9는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-2 알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R4는 -SO2CF3을 나타낸다.
약리학
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 마이코박테리아 감염, 특히 마이코박테리움 투베르쿨로시스(이의 잠복 및 약물 내성 형태 포함)와 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발되는 질환을 포함하는 박테리아 감염의 치료에 적합한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 약제, 특히 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 화합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 ATP 신타아제를 방해하는 방식으로 작용할 수 있으며, 여기서 시토크롬 bc1 활성의 저해가 주요 작용 방식이다. 시토크롬 bc1은 ATP 합성에 필요한 전자 수송 사슬의 필수 구성요소이다.
나아가, 본 발명은 또한, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 및 하기 기재되는 바와 같은 이의 임의의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염을 앓고 있거나 이러한 감염의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 내성 박테리아 균주에 대해서도 활성을 나타낸다.
화합물이 박테리아 감염을 치료할 수 있다고 상기 또는 이하에 사용되는 경우, 이는, 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주에 의한 감염을 치료할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 통상적으로 전신 투여 약물로 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물(선택적으로 부가 염 형태)을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 긴밀한 혼합물로 조합하며, 여기서 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은, 특히 경구 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 투여 형태가 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상의 약제학적 매질; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여 용이성으로 인해, 정제와 캡슐은 가장 유리한 경구용 단위 투여 형태를 나타내며, 이러한 경우 고체 약제학적 담체가 분명히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 적어도 대부분 멸균수로 구성되지만, 예를 들어 가용성을 돕기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액, 또는 식염수 용액과 글루코오스 용액의 혼합물로 구성되는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전 액체 형태 제제로 전환시키도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분(들) 0.05 중량% 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%와, 약제학적으로 허용 가능한 담체 1 중량% 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%로 구성되며, 여기서 모든 %는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
약제학적 조성물은 당업계에 알려진 다양한 다른 성분, 예를 들어 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
투여 용이성과 투여량 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 투여 형태는 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 선결된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 투여 형태의 예는, 정제(표면에 선이 그어진 정제 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 다회분이다.
본 발명에 따른 화합물의 일일 투여량은, 물론, 이용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 지시된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 것이다. 하지만, 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물이 1 g을 초과하지 않는 일일 투여량, 예를 들어 체중 1 kg당 10 mg 내지 50 mg 범위로 투여되는 경우 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이라는 사실을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 퇴치하기 위해 다른 항박테리아제와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 (a) 본 발명에 따른 화합물과 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한, (a) 본 발명에 따른 화합물과 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 박테리아 감염의 치료를 위한, 바로 상기에 정의된 바와 같은 조합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 담체와, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
조합물로 제공될 때, (a) 본 발명에 따른 화합물과 (b) 다른 항박테리아제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비와, 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 본 발명에 따른 특정 화합물과 사용되는 다른 항박테리아제(들), 치료하고자 하는 특정 병태, 치료하고자 하는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시기 및 일반적인 신체 상태, 투여 방식뿐 아니라, 당업자에게 널리 알려져 있는 바와 같은, 개인이 복용할 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 나아가, 일일 유효량은 치료받는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물과 또 다른 항박테리아제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 특히 1/5 내지 5/1, 보다 더욱 특히 1/3 내지 3/1 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제는 단일 제제로 조합될 수 있거나, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 별개의 제제로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서의, (a) 본 발명에 따른 화합물과 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 항박테리아제는, 예를 들어 당업계에 알려진 항박테리아제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 호흡 연쇄를 방해하는 것으로 알려진 항박테리아제, 예를 들어 ATP 신타아제의 직접 저해제(예를 들어, 베다퀼린, 베다퀼린 푸마레이트, 또는 선행 기술에 개시되어 있을 수 있는 임의의 다른 화합물, 예를 들어 WO2004/011436에 개시된 화합물), ndh2 저해제(예를 들어, 클로파지민(clofazimine)) 및 시토크롬 bd 저해제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 항마이코박테리아제는, 예를 들어 하기와 같다: 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티오나미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리실산; 시클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존(thioacetazone); PA-824; 델라마니드(delamanid); 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신(gatifloxacin), 오플록사신, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin)과 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론류; 예를 들어 클라리트로마이신(clarithromycin), 클라불란산(clavulanic acid)과 함께인 아목시실린(amoxycillin)과 같은 마크롤라이드계; 리파마이신(rifamycin); 리파부틴(rifabutin); 리파펜틴(rifapentin), 및 현재 개발중인 것들(아직 시장에 출시되지 않았을 수 있음; 예를 들어, http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php 참조).
본 발명의 화합물(본 발명의 화합물을 포함하는 형태 및 조성물/조합물 포함)은, 상기 언급된 적응증에서 또는 달리 사용되는지 여부에 관계없이, 선행 기술에 알려진 화합물보다 더 효과적이고/이거나, 덜 독성이고/이거나, 더 오랫동안 작용하고/하거나, 더 강력하고/하거나, 더 적은 부작용을 일으키고/일으키거나, 더 용이하게 흡수되고/되거나, 더 양호한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 나타내고/내거나, 다른 유용한 약동학적, 물리학적 또는 화학적 활성을 나타낼 수 있다는 점에서 이점을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 더 낮은 심장독성; 반응성 대사산물(예를 들어, 독성 문제, 예를 들어 유전독성을 유발할 수 있음) 형성 없음; 분해물(예를 들어, 바람직하지 않거나, 원치않는 부작용을 일으킬 수 있음) 형성 없음; 및/또는 더 빠른 경구 흡수 및 개선된 생체이용률과 관련된 이점을 가질 수 있다.
일반 제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 일련의 단계에 따라 제조될 수 있으며, 각각의 단계는 당업자에게 알려져 있거나 본원에 기재되어 있을 수 있다.
실험부
화학식 (I)의 화합물은 이하 실시예에 이용된 기술(및 당업자가 알고 있는 방법)에 따라, 예를 들어 하기 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
(i) 화학식 (XXX)의 화합물
(XXX)
(식 중, 정수는 상기 정의된 바와 같음)을, 화학식 (XXXI)의 화합물
(XXXI)
(식 중, 정수는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴, 이러한 반응은, 예를 들어 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 이들의 조합에서 선택되는 적합한 커플링 시약의 존재 하에서, 이하 실시예에 기재된 바와 같은 적합한 조건 하에서; 예를 들어 적합한 커플링 시약(예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(또는 이의 히드로클로라이드) 또는 N,N'-디석신이미딜 카르보네이트)의 존재 하에서, 선택적으로 적합한 염기(예를 들어, 수소화소듐, 탄산수소소듐, 탄산포타슘, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 수산화소듐, 포타슘 tert-부톡시드 및/또는 리튬 디이소프로필아미드(또는 이의 변이체)와, 적절한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행될 수 있음. 대안적으로, 화학식 (XIV)의 화합물의 카르복실산기를 먼저 표준 조건 하에서(예를 들어, POCl3, PCl5, SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드의 존재 하에서) 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨 후, 아실 클로라이드를, 예를 들어 상기 언급된 바와 유사한 조건 하에서 화학식 (XV)의 화합물과 반응시킬 수 있거나;
(ii) 화학식 (XXXII)의 화합물
(XXXII)
(식 중, 정수는 상기 정의된 바와 같고, R13은 적합한 기, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 기와 같은 적합한 이탈기(예를 들어, 커플링을 위해 이용될 수 있는 유형의 기)를 나타냄)과, 화학식 (XXXIII)의 화합물
(XXXIII)
(식 중, R4는 상기 정의된 바와 같고, R14는 적합한 기, 예를 들어 적합한 이탈기를 나타냄)을 표준 조건 하에서, 예를 들어 당업자에게 알려진 반응 조건 하 적합한 용매(예를 들어, 디옥산 등) 중에서, 선택적으로 Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Cu, Cu(OAc)2, CuI, NiCl2 등과 같은 적절한 금속 촉매(또는 이의 염 또는 복합체)와, Ph3P, X-phos 등과 같은 선택적 첨가제의 존재 하에서, 적절한 염기(예를 들어, t-BuONa 등) 존재 하에서 커플링시킬 수 있다.
당업자는, 일부 화학식 (I)의 화합물이 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 및 하기 반응에서, 반응 생성물은 반응 매질에서 단리될 수 있고, 필요한 경우, 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 일반적으로 당업계에 알려진 방법에 따라 추가로 정제될 수 있음이 명백하다. 나아가, 하나 초과의 거울상이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은, 알려진 기술, 특히 분취용 크로마토그래피(예컨대, 분취용 HPLC), 키랄 크로마토그래피를 통해 이들의 혼합물에서 단리될 수 있음이 명백하다. 개별 부분입체이성질체 또는 개별 거울상이성질체는 초임계 유체 크로마토그래피(SCF)를 통해 얻을 수도 있다.
출발 물질과 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나, 일반적으로 당업계에 알려진 통상의 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
실시예
1. 일반 정보
용융점
용융점은 시차 주사 열량계 DSC 1 Mettler Toledo를 사용하여 기록하였다. 용융점은 25℃에서 350℃까지 분당 10℃의 온도 구배로 측정하였다. 값은 피크 값이었다. 지시되지 않는 한, 이러한 방법을 사용하였다.
대안적인 방법은, "MT"로 표시될 수 있는 Mettler Toledo MP50에서 개방형 모세관 튜브를 이용하는 방법이다. 이러한 방법을 이용하면, 분당 10℃의 온도 구배로 용융점이 측정된다. 최대 온도는 300℃이다. 용융점 데이터는 디지털 디스플레이에서 판독하고, 비디오 녹화 시스템으로 확인하였다.
1 H NMR
1H NMR 스펙트럼은 내부 중수소 잠금을 사용하고, z 방향 기울기를 갖고, 양성자의 경우 400 ㎒에서 작동하고 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하는 역 이중 공명(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드가 장착된 Bruker Avance DRX 400 분광광도계 또는 Bruker Advance III 400 분광광도계와, z 방향 기울기를 갖고, 양성자의 경우 500 ㎒에서 작동하고 탄소의 경우 125 ㎒에서 작동하는 Bruker 5 mm BBFO 프로브 헤드가 장착된 Bruker Avance 500 ㎒ 분광광도계에서 기록하였다.
달리 언급되지 않는 한, NMR 스펙트럼은 주변 온도에서 기록하였다.
데이터는 다음과 같이 기록하였다: 규모와 적분값에 따른 TMS(δ = 0 ppm)와 비교한 화학적 이동(단위: 백만분율(ppm)), 다중도(s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quin = 오중항, sex = 육중항, m = 다중항, b = 브로드(broad), 또는 이들의 조합), 커플링 상수(들) J(단위: Hertz(Hz)).
HPLC- LCMS
분석 방법
LCMS
일부 화합물의 질량을 LCMS(액체 크로마토그래피 질량분석법)를 이용하여 기록하였다. 사용된 방법은 하기 기재되는 바와 같다.
일반 절차 LCMS 방법 A 및 B
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드 어레이(DAD) 또는 UV 검출기와, 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기 방법의 표 참조). 컬럼의 흐름은 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량분석계(MS)로 전달되었다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조절 매개변수(예를 들어, 스캐닝 범위, 체류 시간…)를 설정하는 것은 당업자의 지식에 속한다. 적절한 소프트웨어를 이용하여 데이터를 수집하였다.
화합물은 실험적 머무름 시간(Rt)과 이온으로 설명된다. 데이터의 표에 달리 명시되지 않은 경우, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]- (탈양성자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화 가능하지 않은 경우, 부가물의 유형을 명시하였다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등…). 다중 동위원소 패턴(Br, Cl...)을 갖는 분자의 경우, 보고된 값은 가장 작은 동위원소 질량에 대해 얻은 값이었다. 모든 결과는 사용된 방법과 통상적으로 관련이 있는 실험적 불확실성을 포함하는 것으로 얻어졌다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 브릿지된 에틸실록산/실리카 혼성체(bridged ethylsiloxane/silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카(High Strength Silica), "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector), "MSD"는 질량 선택적 검출기(Mass Selective Detector)를 의미한다.
[표]
화합물이 LCMS 방법에서 상이한 피크를 나타내는 이성질체의 혼합물인 경우, 주요 구성요소의 머무름 시간만 LCMS 표에 제시되어 있다.
2. 약어(및 화학식)
화합물 1의 합성
Figure pct00021
화합물 A-1의 제조
아세트산(6.3 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민(CAS [88002-33-9], 1.00 g, 7.40 mmol)의 아르곤 퍼징된 혼합물에, 0℃에서 물 중 48% 브롬화수소산(4.19 mL, 37.0 mmol)과 물(5.3 mL) 중 아질산소듐(613 mg, 8.88 mmol, 1.2 당량)의 용액을 연속으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(4.4 mL) 중 아질산소듐(511 mg, 7.40 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물(100 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 주황색 오일을 제공하였다. 이를 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(불균일 SiOH, 55분에 걸쳐 시클로헥산/EtOAc 100/0→50/50)로 정제하여 백색 고체를 제공하고, 이를 Et2O(3 mL)로 분쇄하여 중간체 A-1(0.63 g, 43%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 A-2의 제조
에탄올(22 mL) 중 중간체 A-1(500 mg, 2.51 mmol)의 아르곤 퍼징된 혼합물에, 실온에서 수소화붕소리튬(219 mg, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 1.0 M HCl 수용액(pH 약 1, 30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. Na2CO3 포화 수용액을 이용하여 수성층을 염기성으로 만들고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(150 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 중간체 A-2(0.36 g, 71%)를 백색 고체로 제공하였다(미정제물을 그대로 다음 단계에 사용함).
중간체 A-3의 제조
DCM(10 mL) 중 중간체 A-2(340 mg, 1.68 mmol) 및 트리에틸아민(0.700 mL, 5.02 mmol)의 용액에, 0℃에서 DCM 중 1 M 트리플루오로메탄설폰산 무수물 용액(3.35 mL, 3.35 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15 mL)과 DCM(15 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 검을 제공하였다. 이를 Et2O(2 x 2 mL)로 분쇄하여 중간체 A-3(0.506 g, 90%)을 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 A-4의 제조
1,4-디옥산(7.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중 중간체 A-3(506 mg, 1.51 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐보론산, 피나콜 에스테르(604 mg, 1.81 mmol), 인산포타슘 1수화물(1.04 g, 4.53 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(111 mg, 0.151 mmol)의 아르곤 퍼징된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite® 상에서 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세정하여 갈색 검을 제공하였다. 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(불균일 SiOH, 50분에 걸쳐 시클로헥산/EtOAc 100/0→50/50)로 정제를 수행하여 중간체 A-4(0.51 g, 73%)를 황색빛 고체로 제공하였다.
중간체 A-5의 제조
DCM(2 mL) 중 중간체 A-4(500 mg, 1.08 mmol)의 아르곤 퍼징된 혼합물에, 0℃에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액(2.71 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 중간체 A-5(0.42 g, 97%)를 백색 고체로 제공하였다.
화합물 1의 제조
DMF(6 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1216142-18-5], 99.8 mg, 0.444 mmol)의 아르곤 퍼징된 혼합물에, 실온에서 HATU(203 mg, 0.533 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 A-5(212 mg, 0.533 mmol)와 DIPEA(0.309 mL, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(20 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 글래스 프릿(glass-frit) 상에서 여과하고, 물(3 x 20 mL)로 세정하고, 진공 하 60℃에서 건조시켜 갈색 고체를 제공하였다. 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(불균일 SiOH, 45분에 걸쳐 DCM/MeOH 100/0→95/5)로 정제를 수행하여 갈색빛 고체를 제공하였다. 이를 MeOH(2 mL)로 분쇄하고, 60℃에서 48시간 동안 진공 건조시켜 화합물 1(0.12 g, 48%)을 베이지색 고체로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.53 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.68 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 9.5 ㎐, 2.1 ㎐, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 2의 합성
Figure pct00022
이에 따라, 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(CAS [2059140-68-8], 0.39 mmol)과 중간체 A-5(0.46 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 2를 제조하여 백색 분말(0.13 g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.63 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 4의 합성
Figure pct00023
중간체 B-1의 제조
THF(8 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴(CAS [133059-44-6], 2.00 g, 10.0 mmol)의 용액에, 실온에서 THF 중 보란 테트라히드로푸란 복합체(1 M)(30.0 mL, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(20 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(2.51 g, 정량)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
중간체 B-2의 제조
DCM(60 mL) 중 중간체 B-1(2.40 g, 9.56 mmol) 및 트리에틸아민(4.00 mL, 28.7 mmol)의 용액에, 15℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.19 g, 10.0 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 점성의 오일(3.7 g)을 제공하였다. 미정제물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(불균일 SiOH, 용리액: EtOAc/시클로헥산 4%→36%)로 정제하여 60℃에서 17시간 동안 진공 건조시킨 후 중간체 B-2(2.17 g, 75%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 B-3의 제조
1,4-디옥산(31 mL) 중 중간체 B-2(1.92 g, 6.31 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.92 g, 7.58 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.55 g, 15.8 mmol)의 N2 퍼징된 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(462 mg, 0.631 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite® 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(약 20 mL)로 헹구고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(불균일 SiOH, EtOAc/시클로헥산 3%→30%)로 정제하여 중간체 B-3을 무색 오일로 제공하고, 이를 정치시켜 백색 고체(1.3 g, 60%)로 결정화하였다.
중간체 B-4의 제조
1,4-디옥산(3.6 mL) 및 물(0.9 mL) 중 중간체 A-3(300 mg, 0.895 mmol), 중간체 B-3(377 mg, 1.07 mmol), 제3인산포타슘 1수화물(618 mg, 2.69 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(65.5 mg, 0.090 mmol)의 N2 퍼징된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite® 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(불균일 SiOH, 30분에 걸쳐 시클로헥산/EtOAc 94/6→50/50)로 정제하여 중간체 B-4(0.28 g, 65%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 B-5의 제조
무수 DCM(1.2 mL) 중 중간체 B-4(280 mg, 0.584 mmol)의 질소 퍼징된 혼합물에, 0℃에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액(1.46 mL, 5.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 중간체 B-5(0.243 g, 정량)를 백색 고체로 제공하였다.
화합물 4의 제조
이에 따라, 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(CAS [2059140-68-8], 0.4 mmol)과 중간체 B-5(0.48 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 4를 제조하여 백색 분말(0.13 g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.65 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.16 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.06 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 7의 합성
Figure pct00024
이에 따라, 중간체 AI-3(0.72 mmol)과 중간체 B-5(0.45 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 7을 제조하여 백색 분말(0.084 g, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.22 - 9.13 (m, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 7.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.16 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 8의 합성
Figure pct00025
중간체 AT-1의 제조
Me-THF(33 mL) 중 5-클로로-4-메틸피리미딘-2-아민(CAS [40439-76-7], 1 g, 6.97 mmol)의 용액에, 0℃에서 요오도벤젠 디아세테이트(2.24 g, 6.96 mmol)와 에틸 3-옥소발레레이트(1.66 mL, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(91.3 μL, 0.349 mmol)를 적가하였다. 용액을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc와 물을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 분취용 LC(불균일 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: 10 CV에 걸쳐 헵탄/EtOAc 80:20→0:100)로 정제하고, 생성물이 함유된 분획을 증발시켜 중간체 AT-1(367 mg)을 제공하였다.
중간체 AT-2의 제조
중간체 AT-1(100 mg, 0.374 mmol), NaOH(45 mg, 1.12 mmol) 및 EtOH(2 mL)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 중간체 AT-2(164 mg)를 제공하였다(순도는 정량적 수율을 제공하는 것으로 추정함).
화합물 8의 제조
이에 따라, 중간체 AT-2(0.45 mmol)와 중간체 A-5(0.37 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 8을 제조하여 백색 분말(0.09 g, 40%)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 7.96 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.16 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 21의 합성
Figure pct00026
중간체 AL-1의 제조
2-MeTHF(75 mL) 중 2-아미노-5-클로로-3-플루오로피리딘(CAS [20712-16-7], 2.50 g, 17.1 mmol)의 용액에, N2 하 5℃에서 에틸 프로피오닐아세테이트(2.5 mL, 17.6 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트(5.50 g, 17.1 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(105 μL, 0.851 mmol)를 첨가하고, 반응액을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 에틸 프로피오닐아세테이트(1.25 mL, 8.77 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트(2.75 g, 8.54 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(105 μL, 0.851 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. EtOAc(150 mL)와 물(150 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 NaHCO3 포화 수용액(200 mL)과 염수(2 x 200 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 점성 오일(8.40 g)을 제공하였다. 이를 분취용 LC(SiOH, 120 g, 50 μm, 용리액: 시클로헥산/EtOAc 100:00→50:50)를 통해 정제하고, 생성물이 함유된 분획을 조합하고, 증발시켜 중간체 AJ-1(520 mg, 11%)을 주황색 페이스트로 제공하였다.
중간체 AL-2의 제조
물(9 mL) 및 EtOH(9 mL) 중 중간체 AL-1(480 mg, 1.77 mmol)의 용액에, NaOH(213 mg, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제물을 DCM(30 mL)과 EtOAc(30 mL)로 세정하고, HCl 수용액(3 N)을 이용하여 수성상을 pH = 2까지 산성으로 만들고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 AL-2(260 mg, 60%)를 옅은 핑크색 고체로 제공하였다.
화합물 21의 제조
이에 따라, 중간체 AL-2(0.72 mmol)와 중간체 A-5(0.45 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 21을 제조하여 백색 고체(0.084 g, 32%)를 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.22 - 9.13 (m, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 7.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.16 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 22의 합성
Figure pct00027
이에 따라, 2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1368682-64-7], 0.41 mmol)과 중간체 A-5(0.33 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 22를 제조하여 백색 고체(0.084 g, 46%)를 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.10 - 9.03 (m, 1H), 8.48 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.70 (dd, J = 9.8, 5.4 ㎐, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 23의 합성
Figure pct00028
중간체 AP-1의 제조
이에 따라, 4,5-디메틸피리딘-2-아민(CAS [57963-11-8], 4.09 mmol)과 에틸 3-옥소발레레이트(CAS [4949-44-4])에서 출발하여 중간체 AL-1에서와 동일한 방식으로 중간체 AP-1을 제조하여 백색 고체(0.73 g, 72%)를 제공하였다.
중간체 AP-2의 제조
이에 따라, 중간체 AP-1(0.81 mmol)에서 출발하여 중간체 AL-2에서와 동일한 방식으로 중간체 AP-2를 제조하여 0.3 g(정량)을 제공하였다.
화합물 23의 제조
이에 따라, 중간체 AP-2(0.46 mmol)와 중간체 A-5(0.36 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 23을 제조하여 백색 분말(0.110 g, 54%)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.30 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.97 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 24의 합성
Figure pct00029
이에 따라, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1216036-36-0], 0.43 mmol)과 중간체 AA-3(0.33 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 24를 제조하여 백색 고체(0.111 g, 61%)를 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.25 (dd, J = 9.1, 1.3 ㎐, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 36의 합성
Figure pct00030
이에 따라, 6-에틸-2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카르복실산(CAS [1131613-58-5], 0.41 mmol)과 중간체 A-5(0.33 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 36을 제조하여 백색 분말(0.124 g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.19 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.92 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.42 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 28의 합성
Figure pct00031
중간체 AB-1의 제조
스크류 탑 바이알(screw top vial) 내 톨루엔(25 mL) 및 물(10 mL) 중 에틸 6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실레이트(CAS [2142474-31-9])의 용액에, 실온에서 N2를 버블링하면서 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트(0.62 g, 4.19 mmol), 탄산세슘(1.2 g, 3.69 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.2 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH; 에틸 아세테이트/헵탄 0/100→50/50)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AB-1(0.35 g, 76%)을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 AB-2의 제조
이에 따라, 중간체 AB-1(0.58 mmol)에서 출발하여 중간체 AL-2에서와 동일한 방식으로 중간체 AB-2를 제조하여 0.17 g(정량)을 제공하였다.
화합물 28의 제조
이에 따라, 중간체 AB-2(0.58 mmol)와 중간체 A-5(0.37 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 28을 제조하여 백색 고체(0.17 g, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.06 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.51 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H).
화합물 29의 합성
Figure pct00032
중간체 AC-1의 제조
콘덴서가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크 내 무수 THF(11 mL) 중 에틸 6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실레이트(CAS [2091027-34-6], 0.41 g, 1.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.084 g, 0.073 mmol)의 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 헵탄 중 2 M 트리메틸알루미늄 용액(2.54 mL, 5.08 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 이어서, 물(10 ml)을 적가하였다. 이어서, MgSO4 분말을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 결과물을 celite®의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH, 25 g; (DCM/MeOH(9:1))/DCM 0/100→20/80)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AC-1(0.19 g, 59%)을 황색 고체로 수득하였다.
중간체 AC-2의 제조
이에 따라, 중간체 AC-1(0.68 mmol)에서 출발하여 중간체 AL-2에서와 동일한 방식으로 중간체 AC-2를 제조하여 0.14 g(정량)을 제공하였다.
화합물 29의 제조
이에 따라, 중간체 AC-2(0.54 mmol)와 중간체 A-5(0.35 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 29를 제조하여 백색 분말(0.12 g, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.46 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.16 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.64 (d, J = 1.3 ㎐, 3H), 2.34 (s, 3H).
화합물 30의 합성
Figure pct00033
이에 따라, 2-시클로프로필-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1369253-79-1], 0.52 mmol)과 중간체 A-5(0.35 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 30을 제조하여 백색 분말(0.13 g, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.52 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 11.9, 8.7 ㎐, 3H), 7.23 (dd, J = 9.1, 1.5 ㎐, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 ㎐, 4H).
화합물 31의 합성
Figure pct00034
이에 따라, 2-에틸-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1529528-99-1], 0.41 mmol)과 중간체 A-5(0.33 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 31을 제조하여 백색 고체(0.1 g, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.27 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 33의 합성
Figure pct00035
화합물 AF-1의 제조
스크류 탑 바이알 내 무수 아세토니트릴(40 당량) 중 4,5-디메틸-2-피리미딘아민(1 당량, 제한 시약)의 용액에, 실온에서 탄산수소포타슘(1 당량)과 에틸 아세토아세테이트(1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 실온에서 브로모트리클로로메탄(3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 목적하는 생성물과 출발 물질이 확인되었다. 추가 분량의 에틸 아세토아세테이트(0.5 당량)와 브로모트리클로로메탄(1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH, 12 g; (DCM/MeOH(9:1))/DCM 0/100→20/80)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AF-1(수율: 26%)을 갈색 고체로 수득하였다.
중간체 AF-2의 제조
이에 따라, 중간체 AF-1(0.61 mmol)에서 출발하여 중간체 AL-2에서와 동일한 방식으로 중간체 AF-2를 제조하여 0.13 g(86%)을 제공하였다.
화합물 33의 제조
이에 따라, 중간체 AF-2(0.52 mmol)와 중간체 A-5(0.35 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 33을 제조하여 백색 고체(0.12 g, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.99 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). -CH3은 DMSO 피크와 중첩되었음.
화합물 34의 합성
Figure pct00036
이에 따라, 2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [81438-52-0], 0.43 mmol)과 중간체 A-5(0.33 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 34를 제조하여 백색 고체(0.095 g, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.35 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 4.6 ㎐, 3H), 7.25 (dd, J = 9.1, 1.6 ㎐, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
화합물 42의 합성
Figure pct00037
중간체 AT-1의 제조
스크류 탑 바이알 내 무수 2-MeTHF(25 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리미딘(CAS [7752-82-1], 1 g, 5.75 mmol), 에틸-3-시클로프로필-3-옥소프로피오네이트(1.27 mL, 8.62 mmol) 및 (디아세톡시요오도)벤젠(2.8 g, 8.62 mmol)의 용액에, 질소 하 실온에서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.071 mL, 0.57 mmol)를 적가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH, 80 g; 에틸 아세테이트/헵탄 0/100→25/75)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AT-1(0.66 g, 37%)을 황색 고체로 제공하였다.
중간체 AT-2의 제조
이에 따라, 중간체 AT-1(3.64 mmol)에서 출발하여 중간체 AC-1에서와 동일한 방식으로 중간체 AT-2를 제조하여 0.73 g(81%)을 제공하였다.
중간체 AT-3의 제조
이에 따라, 중간체 AT-2(0.61 mmol)에서 출발하여 중간체 AL-2에서와 동일한 방식으로 중간체 AT-3을 제조하여 0.13 g(99%)을 제공하였다.
화합물 42의 제조
이에 따라, 중간체 AT-3(0.48 mmol)과 중간체 A-5(0.35 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 42를 제조하여 백색 고체(0.12 g, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.16 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 ㎐, 4H).
화합물 44의 합성
Figure pct00038
중간체 AG-1의 제조
이에 따라, 피라진-5(4H)-카르복실레이트(CAS [1823835-34-2], 0.73 mmol)와 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(CAS [1628594-76-2], 0.88 mmol)에서 출발하여 중간체 AE-1에서와 동일한 방식으로 중간체 AG-1을 제조하여 백색 고체(0.13 g, 35%)를 제공하였다.
중간체 AG-2의 제조
이에 따라, 중간체 AG-1(0.27 mmol)에서 출발하여 중간체 AE-6에서와 동일한 방식으로 중간체 AG-2를 제조하여 주황색 분말(0.11 g, 100%)을 수득하였다.
중간체 AG-3의 제조
이에 따라, 중간체 AG-2(0.27 mmol)에서 출발하여 중간체 A-3에서와 동일한 방식으로 중간체 AG-3을 제조하여 백색 분말(0.06 g, 45%)을 수득하였다.
중간체 AG-4의 제조
이에 따라, 중간체 AG-3(0.13 mmol)에서 출발하여 중간체 AE-2에서와 동일한 방식으로 중간체 AG-4를 제조하여 백색 고체(0.045 g, 95%)를 수득하였다.
화합물 44의 제조
이에 따라, 중간체 AG-4(0.23 mmol)와 중간체 A-5(0.14 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 44를 제조하여 백색 분말(0.027 g, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.17 - 9.13 (m, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.28 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.10 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 45의 합성
Figure pct00039
중간체 AD-1의 제조
이에 따라, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-아민(CAS [108990-72-3], 7.4 mmol)에서 출발하여 화합물 AL-1에서와 동일한 방식으로 화합물 AD-1을 제조하여 0.726 g(38%)을 제공하였다.
중간체 AD-2의 제조
이에 따라, AD-1(0.77 mmol)에서 출발하여 화합물 AL-2에서와 동일한 방식으로 화합물 AD-2를 제조하여 0.446 g(44%)을 제공하였다.
화합물 45의 제조
이에 따라, 중간체 AD-2(0.60 mmol)와 중간체 A-5(0.38 mmol)에서 출발하여 화합물 7에서와 동일한 방식으로 화합물 45를 제조하여 백색 분말(0.036 g, 16%)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 6H), 2.13 (p, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 47, 48 및 51의 합성
중간체 AI-3의 제조
Figure pct00040
중간체 AI-1의 제조
2-아미노-5-브로모피리미딘(10.0 g, 57.5 mmol)을 무수 2-MeTHF(250 mL) 중에 현탁시켰다. 에틸 3-옥소발레레이트(8.2 mL, 57.5 mmol, 1 당량)와 요오도벤젠 디아세테이트(18.5 g, 57.5 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.75 mL, 2.87 mmol, 0.05 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 에틸 3-옥소발레레이트(4.10 mL, 28.7 mmol, 0.5 당량), 요오도벤젠 디아세테이트(9.25 g, 28.7 mmol, 0.5 당량) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.75 mL, 2.87 mmol, 0.05 당량)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, EtOAc와 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 용액(2회), 이어서 염수(2회)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해 내고, 농축시켜 갈색 오일(19.7 g)을 제공하였다. 미정제물을 분취용 LC(불균일 SiOH, 15-40 μm, 330 g, 건식 로딩(SiOH), 이동상 구배: DCM 100% → DCM 85%, EtOAc 15%)로 정제하여 중간체 AI-1(9.03 g, 53%)을 황색 결정으로 제공하였다.
중간체 AI-2의 제조
N2 하 밀봉된 튜브에서, N2 하에서 탈기시킨 THF(12 mL) 중 중간체 AI-1(500 mg, 1.68 mmol) 및 Pd(PPh3)4(96.9 mg, 0.084 mmol)의 용액에, 헥산 중 2 M 트리메틸알루미늄(2 당량, 1.68 mL, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 다시 N2를 퍼징하고, 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 헥산 중 2 M 트리메틸알루미늄(1 당량, 0.839 mL, 1.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0℃까지 냉각시키고, 물(1 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, MgSO4를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 celite®의 플러그 상에서 여과하고, 증발시켜 주황색 검(412 mg)을 제공하였다. 미정제물을 분취용 LC(균일 SiOH, 30 μm, 40 g, 건식 로딩(celite®), 이동상 용리액: 헵탄 95%, EtOAc 5% → 헵탄 50%, EtOAc 50%)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 조합하고, 농축시켜 중간체 AI-2(354 mg, 90%)를 황색 검으로 제공하였다.
중간체 AI-3의 제조
물(1 mL) 및 EtOH(4 mL) 중 중간체 AI-2(120 mg, 0.514 mmol)의 용액에, NaOH(62 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후, EtOH과 함께 동시증발시켜 중간체 AI-3(190 mg)을 황색 고체로 제공하였다. 미정제물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00041
중간체 AE-1의 제조
유리 압력병 내 디옥산(16 mL) 및 물(8 mL) 중 tert-부틸 2-브로모-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(CAS [1575613-02-3], 1.02 g, 3.37 mmol), 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(CAS [1628594-76-2], 1.73 g, 4.72 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체(0.28 g, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물에 질소를 버블링하였다. 이어서, 실온에서 Cs2CO3(2.2 g, 6.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH, 12 g; EtOAc/헵탄 0/100→60/40)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AE-1(1.34 g, 85%)을 베이지색 고체로 제공하였다.
중간체 AE-2의 제조
EtOAc(10 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 중간체 AE-1(1.34 g, 2.89 mmol)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 탄소 상 수산화팔라듐(0.2 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 질소 분위기를 H2(P atm)로 대체하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켜 AE-2(0.85 g, 84%)를 백색 고체로 수득하였다.
중간체 AE-4의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 무수 DMF 중 중간체 AI-3(1.08 g, 4.11 mmol), HATU(1.46 g, 3.85 mmol) 및 DIPEA(3.13 mL, 13.98 mmol)의 용액에, 실온에서 중간체 AE-2(0.85 g, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH, 25 g; (DCM/MeOH(9:1))/DCM 0/100→20/80)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AE-4(1.32 g, 95%)를 투명한 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 AE-3의 제조
이에 따라, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1216036-36-0])에서 출발하여 중간체 AE-4에서와 동일한 방식으로 중간체 AE-3을 제조하였다.
중간체 AE-6의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 DCM(20 mL) 중 중간체 AE-4의 교반된 용액에, 실온에서 디옥산 중 HCl(4 M)(3.83 mL, 15.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 고체를 DIPE로 분쇄하여 중간체 AE-6(1.25 g, 정량)을 베이지색 고체(HCl 염)로 수득하였다. 미정제 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
중간체 AE-5의 제조
이에 따라, 중간체 AE-3에서 출발하여 중간체 AE-6에서와 동일한 방식으로 중간체 AE-5를 제조하였다.
Figure pct00042
화합물 47의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 무수 DCM(5 mL) 중 중간체 AE-6(0.12 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.085 mL, 0.49 mmol)의 용액에, 질소 하 실온에서 피롤리딘-1-설포닐 클로라이드(0.046 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH, 12 g; (DCM/MeOH(9:1))/DCM 0/100→100/0)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 결과물을 DIPE로 분쇄하고, 고체를 여과하여 화합물 47(0.057 g, 42%)을 옅은 베이지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.16 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 7.7, 4.2 ㎐, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 4H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.28 (t, J = 6.7 ㎐, 4H), 3.02 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 3H).
화합물 48의 제조
이에 따라, 중간체 AE-5(0.33 mmol)에서 출발하여 화합물 47에서와 동일한 방식으로 화합물 48을 제조하여 0.12 g(64%)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.38 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.24 (dd, J = 9.1, 1.5 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 7.2 ㎐, 4H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.27 (d, J = 6.7 ㎐, 4H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 51의 제조
Figure pct00043
이에 따라, 중간체 AE-5(0.33 mmol)와 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.69 mmol)에서 출발하여 화합물 47에서와 동일한 방식으로 화합물 51을 제조하여 0.07 g(40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.40 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.24 (dd, J = 9.1, 1.6 ㎐, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 4H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.81 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 55의 합성
Figure pct00044
이소아밀 알코올(2 mL) 중 중간체 AE-5(0.15 g, 0.31 mmol)의 용액에, 실온에서 DIPEA(0.16 g, 1.23 mmol)와 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.032 mL, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DIPEA(1.5 당량)와 이소아밀 알코올(0.5 mL)을 재충전하고, 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiOH; (DCM/MeOH(9/1))/DCM 0/100→30/70)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 DIPE로 분쇄하여 화합물 55(0.037 g, 25%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.40 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.25 (dd, J = 9.1, 1.7 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.16 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.78 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H)
화합물 56의 합성
Figure pct00045
이에 따라, 중간체 AE-5(0.31 mmol)와 요오도메탄(0.46 mmol)에서 출발하여 화합물 47에서와 동일한 방식으로 화합물 56을 제조하여 0.047 g(35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) d 8.80 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.17 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.92 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
화합물 65의 합성
Figure pct00046
이에 따라, 2-에틸-7-메틸-6,8-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산(CAS [2059140-77-9], 0.66 mmol)과 중간체 A-5(0.44 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 65를 제조하여 백색 고체(0.051 g, 20%)를 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 100℃) δ 7.96 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.87 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.16 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.07 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.76 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.70 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 66의 합성
Figure pct00047
중간체 C-1의 제조
1,4-디옥산(24 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(4-브로모페닐)에틸]카르바메이트(CAS [120157-97-3] 0.9 g, 3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.14 g, 4.5 mmol) 및 포타슘 아세테이트(0.88 g, 8.9 mmol)의 N2 퍼징된 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(245 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite® 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM 0/100→4/96)로 정제하여 중간체 C-1(0.7 g, 64%)을 베이지색 고체로 제공하였다.
중간체 C-2의 제조
1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1.8 mL) 중 중간체 C-1(250 mg, 0.72 mmol), 중간체 A-3(219 mg, 0.65 mmol), 탄산세슘(469 mg, 1.44 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(80 mg, 0.098 mmol)의 N2 퍼징된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite® 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 0/100→25/75)로 정제하여 중간체 C-2(0.256 g, 81%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-3의 제조
무수 DCM(10 mL) 중 중간체 C-2(256 mg, 0.54 mmol)의 질소 퍼징된 혼합물에, 실온에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액(0.81 mL, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 중간체 C-3(0.216 g, 89%)을 백색 고체로 제공하였다.
화합물 66의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.58 mmol)과 중간체 C-3(0.48 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 66을 제조하여 백색 분말(0.171 g, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) d 8.99 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.8, 6.6 ㎐, 2H), 2.94 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.83 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 67의 합성
Figure pct00048
중간체 C-4의 제조
이에 따라, tert-부틸 N-[[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]카르바메이트(CAS [832114-05-3], 273 mg, 0.82 mmol)와 중간체 A-3(250 mg, 0.75 mmol)에서 출발하여 중간체 C-2에서와 동일한 방식으로 중간체 C-4를 제조하여 중간체 C-4(0.169 g, 47%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-5의 제조
이에 따라, 중간체 C-4(165 mg, 0.36 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-5를 제조하여 중간체 C-5(0.154 g, 98%)를 백색 고체로 제공하였다.
화합물 67의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.49 mmol)과 중간체 C-5(0.35 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 67을 제조하여 백색 분말(0.067 g, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 ㎐, 3H)
화합물 68의 합성
Figure pct00049
중간체 C-6의 제조
이에 따라, tert-부틸 N-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필]카르바메이트(CAS [1313441-88-1], 483 mg, 1.35 mmol)와 중간체 A-3(410 mg, 1.22 mmol)에서 출발하여 중간체 C-2에서와 동일한 방식으로 중간체 C-6을 제조하여 중간체 C-6(0.337 g, 56%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-7의 제조
이에 따라, 중간체 C-6(322 mg, 0.66 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-7을 제조하여 중간체 C-7(0.331 g, 99%)을 백색 고체로 제공하였다.
화합물 68의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.41 mmol)과 중간체 C-7(0.32 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 68을 제조하여 백색 분말(0.170 g, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.05 (dd, J = 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (s, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 ㎐, 3H)
화합물 69의 합성
Figure pct00050
중간체 C-8의 제조
1,4-디옥산(7 mL) 중 4-피롤리딘-3-일벤조니트릴(CAS [1203798-71-3], 155 mg, 0.9 mmol), 중간체 A-3(250 mg, 0.75 mmol), 탄산세슘(732 mg, 2.25 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(102 mg, 0.11 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(130 mg, 0.22 mmol)의 N2 퍼징된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 NaHCO3을 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 내 건식 로딩, EtOAc/헵탄 0/100→75/25)로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-8(0.145 g, 40%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 C-9의 제조
무수 MeOH(3 mL) 중 중간체 C-8(145 mg, 0.32 mmol), 염화니켈(II) 6수화물(58 mg, 0.24 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(211 mg, 0.97)의 질소 퍼징된 혼합물에, 0℃에서 수소화붕소소듐(73 mg, 1.94 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-9(0.092 g, 43%)를 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 C-10의 제조
이에 따라, 중간체 C-9(92 mg, 0.17 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-10을 제조하여 중간체 C-10(0.080 g, 79%)을 보라색 고체로 제공하였다.
화합물 69의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.21 mmol)과 중간체 C-10(0.16 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 69를 제조하여 백색 분말(40 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 25℃) δ 9.24 - 9.20 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.76 (dd, J = 9.5, 7.5 ㎐, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (dq, J = 12.1, 8.4 ㎐, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 100℃) δ 9.16 (dd, J = 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.08 (dq, J = 8.2, 4.2 ㎐, 4H), 3.79 (dd, J = 9.6, 7.5 ㎐, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.38 - 2.35 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). CH2 누락됨, CH2 물 내부 신호.
화합물 70의 합성
Figure pct00051
중간체 C-11의 제조
이에 따라, 톨루엔(20 mL) 중 중간체 4-피페라진-1-일벤조니트릴(CAS [68104-63-2], 200 mg, 0.89 mmol)과 중간체 A-3(250 mg, 0.75 mmol)에서 출발하여 중간체 C-8에서와 동일한 방식으로 중간체 C-11을 제조하여 중간체 C-11(0.134 g, 39%)을 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-12의 제조
이에 따라, 중간체 C-11(364 mg, 0.82 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-12를 제조하여 중간체 C-12(0.450 g, 90%)를 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-13의 제조
이에 따라, 중간체 C-12(449 mg, 0.74 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-13을 제조하여 중간체 C-13(0.384 g, 85%)을 황색 고체로 제공하였다.
화합물 70의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.82 mmol)과 중간체 C-13(0.63 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 70을 제조하여 베이지색 고체(136 mg, 34%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.09 (dd, J = 12.8, 4.3 ㎐, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 71의 합성
Figure pct00052
중간체 C-14의 제조
콘덴서가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크 내 DMF(9 mL) 중 중간체 A-3(200 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 질소를 버블링하면서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체(CAS [95464-05-4], 49 mg, 0.06 mmol)와 CuI(11 mg, 12 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 교반된 현탁액에, 질소 하에서 (3-시아노벤질)아연 브로마이드(CAS [117269-72-4], 624 mg, 2.39 mmol, THF 중 0.24 M 용액)를 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 0/100→100/0)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-14(0.080 g, 36%)를 갈색 고체로 수득하였다.
중간체 C-15의 제조
이에 따라, 중간체 C-14(80 mg, 0.22 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-15를 제조하여 중간체 C-15(0.095 g, 83%)를 갈색 오일로 제공하였다.
중간체 C-16의 제조
이에 따라, 중간체 C-15(80 mg, 0.2 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-16을 제조하여 중간체 C-16(0.090 g, 90%)을 황색 고체로 제공하였다.
화합물 71의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.24 mmol)과 중간체 C-16(0.2 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 71을 제조하여 갈색 고체(55 mg, 47%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.55 - 8.43 (m, 2H), 7.35 - 7.10 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
화합물 72의 합성
Figure pct00053
중간체 C-17의 제조
톨루엔(20 mL) 중 중간체 A3(484 mg, 1.45 mmol)과 헥사메틸디틴(CAS [661-69-8], 0.3 mL, 1.45 mmol, 1.58 g/mL)의 혼합물에, N2 분위기 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(CAS [14221-01-3], 334 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 2-브로모옥사졸-4-카르보니트릴(CAS [1240608-82-5], 375 mg, 2.17 mmol)과 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(CAS [14221-01-3], 334 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않으면, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(CAS [14221-01-3], 334 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 반응 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헵탄 0/100→100/0)로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 C-17(362 mg, 50%)을 황색 고체로 수득하였다.
중간체 C-18의 제조
이에 따라, 중간체 C-17(316 mg, 0.91 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-18을 제조하여 중간체 C-18(0.434 g, 95%)을 갈색 오일로 제공하였다.
중간체 C-19의 제조
이에 따라, 중간체 C-18(434 mg, 0.58 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-19를 제조하여 중간체 C-19(0.372 g, 100%)를 황색 고체로 제공하였다.
화합물 72의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.75 mmol)과 중간체 C-19(0.58 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 72를 제조하여 베이지색 고체(55 mg, 18%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) d 9.16 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.46 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.41 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 73의 합성
Figure pct00054
Figure pct00055
중간체 C-20의 제조
이에 따라, 2-브로모티아졸-4-카르보니트릴(CAS [848501-90-6], 280 mg, 1.48 mmol)과 tert-부틸 2-브로모-6,8-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트(CAS [1575613-02-3], 300 mg, 0.99 mmol)에서 출발하여 중간체 C-17에서와 동일한 방식으로 중간체 C-20을 제조하여 중간체 C-20(0.165 g, 50%)을 옅은 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-21의 제조
이에 따라, 중간체 C-20(165 mg, 0.5 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-21을 제조하여 중간체 C-21(0.145 g, 100%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-22의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 DCM(6 mL) 중 중간체 C-21(145 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.282 mL, 1.60 mmol)의 교반된 용액에, N2 분위기 하 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(CAS [358-23-6], 0.100 mL, 0.59 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 0/100→30/70)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-22(0.077 g, 39%)를 백색 고체로 수득하였다.
중간체 C-23의 제조
이에 따라, 중간체 C-22(75 mg, 0.21 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-23을 제조하여 중간체 C-23(83 mg, 86%)을 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 C-24의 제조
이에 따라, 중간체 C-23(83 mg, 0.18 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-24를 제조하여 중간체 C-24(87 mg, 99%)를 황색 고체로 제공하였다.
화합물 73의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.19 mmol)과 중간체 C-24(0.18 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 73을 제조하여 황색 고체(15 mg, 10%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) d 9.18 - 9.15 (m, 1H), 8.57 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.17 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 74의 합성
Figure pct00056
중간체 C-25의 제조
이에 따라, 2-브로모티아졸-5-카르보니트릴(CAS [440100-94-7], 500 mg, 2.54 mmol)과 중간체 A3(567 mg, 1.69 mmol)에서 출발하여 중간체 C-17에서와 동일한 방식으로 중간체 C-25를 제조하여 중간체 C-25(0.180 g, 26%)를 옅은 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 C-26의 제조
이에 따라, 중간체 C-25(233 mg, 0.64 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-26을 제조하여 중간체 C-26(0.299 g, 85%)을 갈색 오일로 제공하였다.
중간체 C-27의 제조
이에 따라, 중간체 C-26(299 mg, 0.54 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-27을 제조하여 중간체 C-27(0.280 g, 58%)을 황색 고체로 제공하였다.
화합물 74의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.38 mmol)과 중간체 C-27(0.32 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 74를 제조하여 갈색 고체(38 mg, 21%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.61 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.16 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.99 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 75의 합성
Figure pct00057
중간체 C-28의 제조
이에 따라, tert-부틸 N-[(4-브로모티아졸-2-일)메틸]카르바메이트(CAS [697299-87-9], 750 mg, 2.56 mmol)와 중간체 A3(571 mg, 1.71 mmol)에서 출발하여 중간체 C-17에서와 동일한 방식으로 중간체 C-28을 제조하여 중간체 C-28(0.403 g, 29%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 C-29의 제조
이에 따라, 중간체 C-28(403 mg, 0.49 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-29를 제조하여 중간체 C-29(0.360 g, 100%)를 황색 고체로 제공하였다.
화합물 75의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(0.69 mmol)과 중간체 C-29(0.49 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 75를 제조하여 베이지색 고체(32 mg, 12%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) d 9.19 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.86 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.17 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.07 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 76의 합성
Figure pct00058
중간체 C-30의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(158 mg, 0.77 mmol)과 (5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄아민 히드로클로라이드(CAS [1823928-17-1], 187 mg, 0.7 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 중간체 C-30을 제조하여 갈색 고체(260 mg, 68%)를 수득하였다.
화합물 76의 제조
이에 따라, 중간체 C-30(180 mg, 0.33 mmol)과 중간체 A3(221 mg, 0.66 mmol)에서 출발하여 중간체 C-17에서와 동일한 방식으로 화합물 76을 제조하여 베이지색 고체(38 mg, 20%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 - 8.47 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 77의 합성
중간체 C-31의 제조
이에 따라, 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴(CAS [1020253-14-8], 1 g, 6.39 mmol)과 중간체 A3(713 mg, 2.13 mmol)에서 출발하여 중간체 C-17에서와 동일한 방식으로 중간체 C-31을 제조하여 중간체 C-31(0.234 g, 12%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 C-32의 제조
이에 따라, 중간체 C-31(257 mg, 0.68 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-32를 제조하여 중간체 C-32(0.276 g, 54%)를 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 C-33의 제조
이에 따라, 중간체 C-32(275 mg, 0.57 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-33을 제조하여 중간체 C-33(0.285 g, 99%)을 황색 고체로 제공하였다.
화합물 77의 제조
이에 따라, 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산(CAS [2059140-68-8], 0.74 mmol)과 중간체 C-33(0.57 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 77을 제조하여 갈색 고체(38 mg, 12%)를 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.44 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.64 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.87 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.42 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.06 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 78의 합성
Figure pct00060
중간체 C-34의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(CAS [1260667-65-9], 3.6 g, 14.15 mmol), KHCO3(3.1 g, 31.13 mmol) 및 브로모트리클로로메탄(CAS [75-62-7], 5.5 g, 56.59 mmol)의 교반된 혼합물에, 실온에서 에틸 프로피오닐아세테이트(CAS [4949-44-4], 0.100 mL, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→25/75)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 C-34(1.13 g, 20%)를 황색 분말로 수득하였다.
중간체 C-35의 제조
스크류 탑 바이알 내 DMA(8 mL) 중 중간체 C-34, 2,4-디메톡시벤질아민(0.7 mL) 및 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(CAS [870987-63-6], 54 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에, 질소 하 실온에서 DMA(1 mL) 중 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체(CAS [29046-78-4], 105 mg, 0.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 청색광 LED를 32시간 동안 조사하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.
미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, AcOEt/헵탄 0/100→70/30)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 C-35(0.250 g, 24%)를 황색 고체로 수득하였다.
중간체 C-36의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 DCM(2 mL) 중 중간체 C-35(0.245 g, 0.59 mmol), 트리에틸아민(0.6 mL, 4.39 mmol) 및 DMAP(3.58 mg, 0.029 mmol)의 용액에, 실온에서 디-tert-부틸 데카르보네이트(0.5 g, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디옥산(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물과 염수 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, AcOEt/DCM 0/100→40/60)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-36(0.270 g, 88%)을 베이지색 고체로 제공하였다.
중간체 C-37의 제조
물(2.5 mL) 및 EtOH(9 mL) 중 중간체 C-36(270 mg, 0.52 mmol)의 용액에, LiOH(66 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 7까지 1 M HCl 수용액을 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 C-37(0.280 g, 100%)을 주황색 고체로 수득하였다. 반응 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 C-38의 제조
이에 따라, 중간체 C-37(277 mg, 0.52 mmol)과 중간체 C-33(472 mg, 1.04 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 중간체 C-38을 제조하여 황색 발포체(113 mg, 12%)를 수득하였다.
화합물 78의 제조
중간체 C-38(100 mg, 0.12 mmol)에, 0℃에서 TFA(1.13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 혼합물을 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, (DCM/MeOH(9:1))/DCM 0/100→60/40)로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 디에틸에테르와 펜탄을 첨가하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 78(26 mg, 37%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) d 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.42 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.18 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 79와 화합물 80의 합성
Figure pct00061
중간체 C-39의 제조
이에 따라, 중간체 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진(CAS [1523006-94-1], 823 mg, 4.07 mmol)에서 출발하여 중간체 A-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-39를 제조하여 중간체 C-39(0.606 g, 44%)를 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-40의 제조
이에 따라, 중간체 C-39(1.87 mmol)와 tert-부틸 N-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]카르바메이트(CAS [330794-35-9], 2.62 mmol)에서 출발하여 중간체 C-2에서와 동일한 방식으로 중간체 C-40을 제조하여 황색 고체(0.607 g, 63%)를 제공하였다.
중간체 C-41의 제조
이에 따라, 중간체 C-39(0.37 mmol)와 중간체 B-3(0.52 mmol)에서 출발하여 중간체 C-40에서와 동일한 방식으로 중간체 C-41을 제조하여 베이지색 고체(133 mg, 74%)를 제공하였다.
중간체 C-42의 제조
이에 따라, 중간체 C-40(607 mg, 1.32 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-42를 제조하여 중간체 C-42(0.580 g, 91%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-43의 제조
이에 따라, 중간체 C-41(133 mg, 0.28 mmol)에서 출발하여 중간체 C-42에서와 동일한 방식으로 중간체 C-43을 제조하여 중간체 C-43(0.116 g, 99%)을 백색 고체로 제공하였다.
화합물 79의 제조
이에 따라, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1216036-36-0], 0.42 mmol)과 중간체 C-42(0.3 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 79를 제조하여 황색 분말(0.050 g, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.24 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.17 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.04 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.97 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H)
화합물 80의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3(0.44 mmol)과 중간체 C-43(0.28 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 80을 제조하여 갈색 고체(0.043 g, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.13 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 81의 합성
Figure pct00062
화합물 81의 제조
이에 따라, 중간체 AG-4(0.35 mmol)와 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(CAS [1216036-36-0], 0.53 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 81을 제조하여 백색 발포체(0.034 g, 18%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.24 (dd, J = 9.1, 1.3 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.28 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.10 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 82의 합성
Figure pct00063
중간체 C-44의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 DCM(21 mL) 중 (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄아민 히드로클로라이드(CAS [1214342-53-6], 500 mg, 2.08 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 DMAP(CAS [1122-58-3], 25 mg, 0.21 mmol)와 DIPEA(CAS [7087-68-5], 1.45 mL, 8.32 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 벤질 클로로포르메이트(CAS [501-53-1], 0.45 mL, 3.12 mmol, 1.2 g/mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→20/80)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-44(625 mg, 77%)를 백색 고체로 수득하였다.
중간체 C-45의 제조
이에 따라, 중간체 C-44(1.6 g, 4.73 mmol)에서 출발하여 중간체 C-1에서와 동일한 방식으로 중간체 C-45를 제조하여 중간체 C-45(1.6 g, 82%)를 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-46의 제조
이에 따라, 중간체 C-45(0.675 g, 1.75 mmol)와 tert-부틸 2-요오도-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트(CAS [1823835-34-2], 510 mg, 1.46 mmol)에서 출발하여 중간체 C-41에서와 동일한 방식으로 중간체 C-46을 제조하여 중간체 C-46(0.428 g, 61%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-47의 제조
이에 따라, 중간체 C-46(428 mg, 0.89 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-47을 제조하여 중간체 C-47(0.370 g, 99%)을 주황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-48의 제조
이에 따라, 중간체 C-47(370 mg, 0.89 mmol)에서 출발하여 중간체 A-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-48을 제조하여 중간체 C-48(0.243 g, 53%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-49의 제조
이에 따라, 중간체 C-48(243 mg, 0.47 mmol)에서 출발하여 중간체 AE-2에서와 동일한 방식으로 중간체 C-49를 제조하여 백색 고체(0.190 g, 95%)를 수득하였다.
화합물 82의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3(0.73 mmol)과 중간체 C-49(190 mg, 0.46 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 82를 제조하여 베이지색 고체(0.189 g, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.21 - 9.11 (m, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.59 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.30 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.11 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
화합물 84의 합성
Figure pct00064
중간체 C-50의 제조
이에 따라, 1,1-디메틸에틸 N-[(4-브로모-3-메틸페닐)메틸]카르바메이트(CAS [1220039-91-7], 0.640 g, 2.13 mmol)에서 출발하여 중간체 C-45에서와 동일한 방식으로 중간체 C-50을 제조하여 중간체 C-50(0.740 g, 90%)을 옅은 황색 오일로 제공하였다.
중간체 C-51의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-요오도-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트(CAS [1823835-34-2], 100 mg, 0.29 mmol)의 용액에, 0℃에서 TFA(0.26 mL, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM(6 x 20 mL)으로 수차례 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, (DCM/MeOH(9:1))/DCM 0/100→100/0)로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 C-51(60 mg, 79%)을 무색 오일로 제공하였다.
중간체 C-52의 제조
이에 따라, 중간체 C-51(60 mg, 0.24 mmol)에서 출발하여 중간체 A-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-52를 제조하여 중간체 C-52(80 mg, 70%)를 옅은 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-53의 제조
이에 따라, 중간체 C-50(113 mg, 0.33 mmol)과 중간체 C-52(141 mg, 0.3 mmol)에서 출발하여 중간체 C-41에서와 동일한 방식으로 중간체 C-53을 제조하여 중간체 C-53(131 mg, 84%)을 무색 오일로 제공하였다.
중간체 C-54의 제조
이에 따라, 중간체 C-53(128 mg, 0.27 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-54를 제조하여 중간체 C-54(95 mg, 77%)를 제공하였다.
화합물 84의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3(66.4 mg, 0.29 mmol)과 중간체 C-54(92 mg, 0.22 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 84를 제조하여 회백색 고체(73 mg, 56%)를 수득하였다.
화합물 85의 합성
Figure pct00065
중간체 C-55의 제조
이에 따라, tert-부틸 2-요오도-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트(CAS [1823835-34-2], 2 g, 5.73 mmol)와 4-시아노페닐보론산(CAS [126747-14-6], 1.01 g, 6.87 mmol)에서 출발하여 중간체 C-41에서와 동일한 방식으로 중간체 C-55를 제조하여 중간체 C-55(1.38 g, 74%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-56의 제조
이에 따라, 중간체 C-55(1.38 g, 4.26 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-56을 제조하여 중간체 C-56(1.26 g, 정량)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-57의 제조
이에 따라, 중간체 C-56(1.26 g, 4.26 mmol)에서 출발하여 중간체 A-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-57을 제조하여 중간체 C-57(0.68 g, 43%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-58의 제조
DCM(13 mL) 중 중간체 C-57(468 mg, 1.31 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 DCM(2 mL) 중 N-요오도석신이미드(325 mg, 1.44 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서 추가의 N-요오도석신이미드(296 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 N-요오도석신이미드(148 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→30/70)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-58(484 mg, 76%)을 백색 고체로 수득하였다.
중간체 C-59의 제조
무수 1,4-디옥산(10 mL) 중 Pd(PPh3)4(116 mg, 0.1 mmol)이 함유된 플라스크에, 질소 분위기 하에서 중간체 C-58(484 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 톨루엔 중 2 M 디메틸아연 용액(0.75 mL, 1.51 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, AcOEt/n-헵탄 0/100→30/70)로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 C-59(352 mg, 86%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-60의 제조
이에 따라, 중간체 C-59(352 mg, 0.95 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-60을 제조하여 중간체 C-60(475 mg, 정량)을 점성의 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-61의 제조
이에 따라, 중간체 C-60(475 mg, 0.95 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-61을 제조하여 중간체 C-61(447 mg, 정량)을 백색 고체로 제공하였다.
화합물 85의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3(157.3 mg, 0.54 mmol)과 중간체 C-61(200 mg, 0.45 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 85를 제조하여 베이지색 고체(90 mg, 35%)를 수득하였다.
화합물 86의 합성
Figure pct00066
중간체 C-62의 제조
이에 따라, 중간체 C-39(150 mg, 0.45 mmol)와 4-시아노페닐보론산(CAS [126747-14-6], 92 mg, 0.63 mmol)에서 출발하여 중간체 C-41에서와 동일한 방식으로 중간체 C-62를 제조하여 중간체 C-62(107 mg, 66%)를 옅은 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-63의 제조
둥근 바닥 플라스크 내 DCM(4 mL) 중 중간체 C-62(107 mg, 0.3 mmol)의 용액에, 실온에서 N-브로모석신이미드(54 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→30/70)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-63(114 mg, 83%)을 옅은 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-64의 제조
이에 따라, 중간체 C-63(114 mg, 0.26 mmol)에서 출발하여 중간체 C-59에서와 동일한 방식으로 중간체 C-64를 제조하여 중간체 C-64(78 mg, 80%)를 옅은 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 C-65의 제조
이에 따라, 중간체 C-64(78 mg, 0.21 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-65를 제조하여 중간체 C-65(89 mg, 85%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-66의 제조
이에 따라, 중간체 C-65(89 mg, 0.19 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-66을 제조하여 중간체 C-66(74 mg, 84%)을 옅은 황색 고체로 제공하였다.
화합물 86의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3(73 mg, 0.25 mmol)과 중간체 C-66(74 mg, 0.17 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 86을 제조하여 회백색 고체(30 mg, 32%)를 수득하였다.
화합물 87의 합성
Figure pct00067
중간체 C-67의 제조
이에 따라, tert-부틸 2-브로모-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트(CAS [1250998-21-0], 1.06 g, 3.49 mmol)와 4-시아노-2-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(CAS [1035235-29-0], 950 mg, 3.84 mmol)에서 출발하여 중간체 C-41에서와 동일한 방식으로 중간체 C-67을 제조하여 중간체 C-67(766 mg, 58%)을 베이지색 고체로 제공하였다.
중간체 C-68의 제조
DCM(22 mL) 중 중간체 C-67(766 mg, 2.24 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 N-요오도석신이미드(CAS [516-12-1], 755 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 1,2-디클로로에탄(22 mL)과 N-요오도석신이미드(CAS [516-12-1], 503 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고, 반응액을 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. Na2S2O3 포화 수용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→30/70)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-68(729 mg, 63%)을 백색 발포체로 제공하였다.
중간체 C-69의 제조
스크류 탑 바이알 내 무수 DMF 중 중간체 C-68(330 mg, 0.71 mmol), 트리메틸보록신(CAS [823-96-1], 286 μL, 2.05 mmol) 및 탄산소듐(308 mg, 2.91 mmol)의 교반된 혼합물에, 질소를 버블링하면서 Pd(dppf)Cl2(CAS [95464-05-4], 88 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 진한색 고체를 제공하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→45/55)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-69(181 mg, 68%)를 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 C-70의 제조
이에 따라, 중간체 C-69(324 mg, 0.91 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-70을 제조하여 중간체 C-70(280 mg, 99%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-71의 제조
이에 따라, 중간체 C-70(280 mg, 0.96 mmol)에서 출발하여 중간체 A-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-71을 제조하여 중간체 C-71(177 mg, 45%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-72의 제조
이에 따라, 중간체 C-71(177 mg, 0.46 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-72를 제조하여 중간체 C-72(144 mg, 63%)를 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 C-73의 제조
이에 따라, 중간체 C-72(144 mg, 0.29 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-73을 제조하여 중간체 C-73(143 mg, 99%)을 백색 고체로 제공하였다.
화합물 87의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3(139 mg, 0.47 mmol)과 중간체 C-73(143 mg, 0.31 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 87을 제조하여 베이지색 고체(95 mg, 53%)를 수득하였다.
화합물 88의 합성
Figure pct00068
중간체 C-74의 제조
이에 따라, 중간체 C-55(450 mg, 1.39 mmol)에서 출발하여 중간체 C-68에서와 동일한 방식으로 중간체 C-74를 제조하여 중간체 C-74(344 mg, 55%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-75의 제조
무수 THF(7 mL) 중 중간체 C-74(325 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에, N2 분위기 하 -78℃에서 1.3 M 이소프로필염화마그네슘 염화리튬 복합체 용액(0.67 mL, 0.87 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트(CAS [121-43-7], 0.23 mL, 2.06 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-75(0.28 g, 52%)를 백색 발포체로 제공하였다.
중간체 C-76의 제조
THF(7 mL) 중 중간체 C-75(266 mg, 0.72 mmol) 및 과산화수소(30 중량%)(CAS [7722-84-1], 0.15 mL, 1.45 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 2 M NaOH 수용액(0.72 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→40/60)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-76(55 mg, 20%)을 황색 고체로 제공하였다.
중간체 C-77의 제조
DMF(2 mL) 중 중간체 C-76(55 mg, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3(105 mg, 0.32 mmol)의 교반된 현탁액에, 요오도메탄(CAS [74-88-4], 0.015 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100→40/60)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 C-77(34 mg, 56%)을 황색 고체로 수득하였다.
중간체 C-78의 제조
이에 따라, 중간체 C-77(78 mg, 0.22 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-78을 제조하여 중간체 C-78(62 mg, 92%)을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-79의 제조
이에 따라, 중간체 C-78(62 mg, 0.21 mmol)에서 출발하여 중간체 A-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-79를 제조하여 중간체 C-79(63 mg, 69%)를 백색 고체로 제공하였다.
중간체 C-80의 제조
이에 따라, 중간체 C-79(63 mg, 0.16 mmol)에서 출발하여 중간체 C-9에서와 동일한 방식으로 중간체 C-80을 제조하여 중간체 C-80(73 mg, 84%)을 베이지색 고체로 제공하였다.
중간체 C-81의 제조
이에 따라, 중간체 C-80(73 mg, 0.15 mmol)에서 출발하여 중간체 C-3에서와 동일한 방식으로 중간체 C-81을 제조하여 중간체 C-81(69 mg, 99%)을 백색 고체로 제공하였다.
화합물 88의 제조
이에 따라, 중간체 AI-3(74 mg, 0.25 mmol)과 중간체 C-81(69 mg, 0.15 mmol)에서 출발하여 화합물 1에서와 동일한 방식으로 화합물 88을 제조하여 백색 고체(28 mg, 32%)를 수득하였다.
3. 데이터 특징분석 표
상기 구체적으로 기재되지 않은 다양한 다른 화합물들을 또한 본원에 기재된(하기 도시된 바와 같은) 방법에 따라 제조하고, 하기 표에 특징분석하였다:
화합물 3
화합물 5
화합물 6
화합물 9 내지 20
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
화합물 25 내지 27, 32, 35, 37
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
화합물 38 내지 41, 43, 46
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
화합물 49, 50, 52 내지 54, 57
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
화합물 58 내지 62
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
화합물 63 및 64
Figure pct00107
Figure pct00108
하기 화합물을 또한 본원에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
화합물 83
화합물 89
화합물 90
화합물 91
화합물 92
화합물 93
화합물 94
화합물 95
화합물 96
화합물 97
화합물 98
화합물 99
화합물 100
화합물 101
화합물 102
화합물 103
화합물 104
화합물 105
화합물 106
화합물 107
화합물 108
화합물 109
화합물 110
화합물 111
화합물 112
화합물 113
화합물 114
화합물 115
화합물 116
화합물 117
화합물 118
화합물 119
화합물 120
화합물 121
화합물 122
화합물 123
화합물 124
화합물 125
화합물 126
화합물 127
화합물 128
화합물 129
화합물 130
화합물 131
1. 생물학적 검정/약리학적 실시예
마이코박테리움 투베르쿨로시스에 대한 시험 화합물의 MIC 결정 .
시험 1
시험 화합물과 참조 화합물을 DMSO에 용해시키고, 용액 1 μl를 96웰 플레이트의 웰마다 최종 농도 200x로 스폿팅하였다. 컬럼 1과 컬럼 12는 화합물을 첨가하지 않은 상태로 남겨두었고, 컬럼 2 내지 컬럼 11 화합물 농도는 3배로 희석하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주(본 경우 EH4.0; H37Rv와 같은 다른 균주를 사용할 수도 있음) 동결 스톡을 미리 준비하고, 적정하였다. 접종물을 준비하기 위해, 1개의 동결된 박테리아 스톡 바이알을 실온까지 해동시키고, 7H9 브로쓰 중에 1 ml당 5x10 exp5의 콜로니 형성 단위까지 희석하였다. 콜로니 형성 단위 1x10 exp5에 해당하는 접종물 200 μl를 컬럼 12를 제외하고, 전체 플레이트의 웰로 옮겼다. 7H9 브로쓰 200 μl를 컬럼 12의 웰로 옮겼다. 플레이트를 증발을 방지하기 위해 플라스틱 백 내에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 7일 후, Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 485 nm 여기 파장과 538 nm 방출 파장으로 형광을 측정하고, IC50(또는 AC50) 및/또는 pIC50 값(예를 들어, IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있었다).
시험 2
7H9 배지를 이용하여 96웰 플레이트에 실험/시험 화합물과 참조 화합물의 적절한 용액을 제조하였다. 대수생장기(logarithmic growth phase)의 배양물에서 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주 H37Rv의 샘플을 취하였다. 이를 먼저 600 nm 파장에서 광학 밀도 0.3을 얻도록 희석하고, 이어서 1/100로 희석하여, 1 ml당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 얻었다. 콜로니 형성 단위 5x10 exp4에 해당하는 접종물 100 μl를 컬럼 12를 제외하고, 전체 플레이트의 웰로 옮겼다. 플레이트를 증발을 방지하기 위해 플라스틱 백 내에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 7일 후, 모든 웰에 레자주린(resazurin)을 첨가하였다. 2일 후, Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 543 nm 여기 파장과 590 nm 방출 파장으로 형광을 측정하고, MIC50 및/또는 pIC50 값(예를 들어, IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있었다).
시험 3: 시간-사멸(time kill) 검정
브로쓰 희석 방법을 사용하여 시간-사멸 동역학 검정으로 화합물의 살균 또는 정균 활성을 결정할 수 있었다. 이러한 검정에서, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(균주 H37Rv 및 H37Ra)의 시작 접종물은 Middlebrook(1x) 7H9 브로쓰 1 ml당 106 CFU였다. 시험 화합물은 단독으로 시험하거나, 또 다른 화합물(예를 들어, 시토크롬 bd 저해제와 같이 작용 방식이 상이한 화합물)과 조합으로, 각각, 10 μM-30 μM 내지 0.9 μM-0.3 μM 범위의 농도에서 시험하였다. 항박테리아제를 투여하지 않은 튜브는 배양 성장 대조군을 구성하였다. 미생물과 시험 화합물이 함유된 튜브를 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 0일, 1일, 4일, 7일, 14일 및 21일 후, Middlebrook 7H9 배지 중에 연속 희석(100 내지 10-6)하고, Middlebrook 7H11 한천 상에 플레이팅(100 μl)하는 방식으로 생균수 측정을 위해 샘플을 제거하였다. 플레이트를 37℃에서 21일 동안 인큐베이션하고, 콜로니 수를 결정하였다. 시간에 따른 1 ml당 log10CFU를 플롯팅하여 사멸 곡선을 구성할 수 있었다. 시험 화합물(단독 또는 조합으로)의 살균 효과는 통상적으로 0일차와 비교한 2-log10 감소(1 ml당 CFU의 감소)로 정의하였다. 약물의 잠재적인 잔효(carryover effect)는 한천 플레이트에 0.4% 차콜을 사용하고, 연속 희석과, 플레이팅에 사용되는 가능한 최고 희석에서 콜로니를 계수하는 방식으로 제한하였다.
결과
예를 들어, 상기 기재된 시험 1(및/또는 시험 2)에서 시험할 때, 본 발명/실시예의 화합물의 pIC50은 전형적으로 3 내지 10(예를 들어, 4.0 내지 9.0, 예를 들어 5.0 내지 8.0)일 수 있었다.
2. 생물학적 결과
실시예의 화합물들을 상기("약리학적 실시예" 섹션에) 기재된 시험 1(및/또는 시험 2)에서 시험하고, 하기 결과를 얻었다:
생물학적 데이터 표
3. 대표적인 본 발명/실시예의 화합물에 대한 추가 데이터
본 발명/실시예의 화합물은 시험관내 효능, 시험관내 사멸 동역학(즉, 살균 효과), PK 특성, 식품 효과, 안전성/독성(간 독성, 응고, 5-LO 옥시게나아제), 대사 안정성, Ames II 음성, MNT 음성, 수성 기반 용해도(및 제형화 능력), 및/또는 예를 들어 동물(예를 들어, 마취된 기니 피그)에 대한 심혈관 효과와 관련된 이점을 가질 수 있다. 생성/계산된 데이터는, 예를 들어 문헌에서 이용 가능하거나 공급업체가 수행할 수 있는 표준 방법/검정(예를 들어, 미세소체 안정성 검정(Cyprotex), 미토콘드리아 독성(Glu/Gal) 검정(Cyprotex)뿐 아니라, 문헌의 CYP 칵테일 저해 검정)을 사용하여 얻을 수 있었다. 코어 헤테로사이클의 디히드록실화에 해당하는 디히드로디올이 LCMS(단편화 이온)에 의해 관찰되는지를 관찰하기 위해, GSH을 측정할 수 있었다(반응성 대사산물, 글루쿠로니드화(glucuronidation)).
하기 데이터가 생성되었다:
화합물 2
LM Clint(μL/분/mg) h/m/r/d = 9.3/<7.7/<7.7/<7.7
MDCK AB+inh: 32.5
MDCK BA/AB: 12.6
PPB 유리된% h/m: 1.17/0.54
Eq sol pH 2/7(μM): 0.99 am/<0.13 am
Fassif/Fessif(μM): <5/24.4
CYPS(IC50 μM): 모두 >20
sync hERG/Na/Ca(IC50 μM): >30/>10/>10
CTCM: 최대 10 μM까지 깨끗함
HCS: 32.7 μM NC
AMES II: 1
Glu/Gal: >100/>100
화합물 7
LM Clint(μL/분/mg) h/m = 22.6/<7.7
MDCK AB+inh: 21.4
MDCK BA/AB: 61.7
Eq sol pH 2/7(μM): 125 c/1.62 c
sync hERG/Na/Ca(IC50 μM): >30/>10/>10
CTCM: 최대 10 μM까지 깨끗함
CYPS(IC50 μM): 2C9 15.5; 기타 >20
HCS: >21 μM
Glu/Gal: >200/>200
화합물 79
LM Clint(μL/분/mg) h/m = 39.8/13.2
Hep t1/2(분) h/m = -/43.3
MDCK AB +inh = 42.7
MDCK BA/AB = --
Sol pH 2/4(uM): 574 am/0.062 am
Fassif/Fessif(uM): 5.6/29.3
CYPS(IC50 uM): 2C19 14.4; 2C9 17.7, 기타 >20
sync hERG/Na/Ca(IC50 uM): 30.2/>10/>10
AMES II: 1
Glu/Gal: >200/>200
화합물 82
LM Clint(μL/분/mg) h/m = 231/28
Hep t1/2(분) h/m = -/16.5
MDCK AB +inh = 16.2
MDCK AB/BA = --
Sol pH 2/4(uM): 12.3 c/<0.02 c
Fassif/Fessif(uM): 24.5/8.8
CYPS(IC50 uM): 2C8 10.6, 기타 >19.5
sync hERG/Na/Ca(IC50 uM) 20.4/>10/>10
AMES: 1
Glu/Gal: >25/>25
하기와 같은 추가 데이터/결과가 생성되었다:
화합물 2와 화합물 7
- 낮은 유사분열독성(Glu/Gal 검정에서 <2)을 나타내는 것으로 확인됨 - 따라서, 유사분열독성에 대한 경고가 없음
추가 유사분열독성 데이터
상기 표에서, "[x]1"은 시험에서 유사분열독성이 낮은 것으로 확인되었음을 의미하는 "음성"이고(따라서, 유사분열독성 경고가 없음), "[x]3"은 일부 유사분열독성 경고가 있음을 의미하는 "양성"이고, "[x]0"은, 예를 들어 검정에서 시험된 화합물의 문제, 예를 들어 용해도 또는 침전 문제(예를 들어, 화합물이 충분히 용해되지 않거나 침전될 수 있음)로 인해 정확한 결론을 도출할 수 없음을 의미하는 "결론에 이르지 못함(inconclusive)"이다.
상기 데이터를 고려하면, 본 발명/실시예의 화합물은 (예를 들어, Glu/Gal 검정에서) 유사분열독성 경고가 관찰되지 않았기 때문에 유리한 것으로 확인될 수 있다.
추가 데이터
PPB 유리된%(인간, 1 μm)
화합물 1: 0.047
화합물 2: 1.17
화합물 42: 2.90
개(d), 인간(h), 마우스(m) 및 래트(r)(모두 1 μm)에서 CLint 마이크로솜(μL/분/mg)
화합물 1: 30.3(h), 49.2(m)
화합물 2: <7.7(d), 9.3(h), <7.7(m), <7.7(r)
화합물 7: 22.6(h), <7.7(m)
화합물 15: 16.2(h), 50.6(m)
화합물 18: 20.1(h), 36.9(m)
화합물 24:169(h), 76.3(m)
화합물 42: 47.1(h), 20.4(m)
화합물 44: 176(h), 20(m)
화합물 47: 58.5(h), 13.9(m)
화합물 66: 39.6(h), 92.3(m)
화합물 79: 298(h), 74.3(m)
화합물 80: 39.8(h), 13.2(m)
화합물 81: 189(d), >347(h), 74.8(m), 80.7(r)
화합물 82: 231(h), 28(m)
화합물 84: 205(h), 21.2(m)
화합물 94: 98.1(h), 18.1(m)
화합물 98: 51.8(h), 26.9(m)
화합물 106: 111(h), 83.4(m)
화합물 127: 31.5(h), 9.29(m)
화합물 129: 50.4(h), 29.4(m)
본원에 개시된 화합물은 다음과 같은 이점을 가질 수 있다:
- 시험관내 심장독성이 관찰되지 않음(예를 들어, CVS 결과 또는 Glu/Gal 검정 결과에 따라);
- 반응성 대사산물 형성(예를 들어, GSH)이 관찰되지 않음, 예를 들어 원치않는 반응성 대사산물이 형성되지 않고/않거나 반응성 대사산물의 형성이 차단됨; 및/또는
- 예를 들어 다른 화합물, 예를 들어 선행 기술 화합물과 비교하여 결합되지 않은 분율이 상대적으로 높음.
특정 화합물은 또한 (예를 들어, 바람직하지 않거나, 원치않는 부작용을 일으킬 수 있는) 분해물이 형성되지 않는 추가의 이점을 가질 수 있다.
화합물은 더 빠른 경구 흡수와 개선된 생체이용률이 나타나는 이점을 가질 수 있다.
화학적 안정성 시험
본원에 개시된 화합물은, 예를 들어 하기 기재된 화학적 안정성 검정에서 시험된 바와 같이 다른 화합물보다(예를 들어, 다른 알려진 화합물보다) 화학적으로 더 안정하다는 이점을 가질 수 있다.
예비 프로토콜
- 1.5 ml HPLC 바이알 내 하기 용매 1 ml에 10 mM DMSO 스톡 용액 3 μl를 첨가함
DMSO(참조 용액)
H2O/아세토니트릴 1/1(검정 용액)
0.1 N HCl/아세토니트릴 1/1(검정 용액)
- 잘 혼합하고, 72시간 동안 벤치에서 보관함
- LCMS로 샘플을 분석함
- 2개의 검정 용액의 크로마토그램을 참조 용액과 비교하고, 추가 피크를 분해 피크로 보고함
예를 들어, 하기 화학적 안정성 결과(LCMS에 따른 %)가 관찰되었다:
화합물 2: 조건 - 20% ACN이 함유된 SGF 중 0.065 mg/mL - 결과 - 순도 = 99.56%(0시간), 99.38%(0.25시간), 99.21%(0.5시간), 98.89%(1시간), 98.28%(2시간), 97.1%(4시간)(t1/2 = 112.81)
화합물 6: 조건 - 33.3% ACN이 함유된 SGF 중 0.052 mg/mL - 결과 - 순도 = 99.88(최대 4시간 동안 그대로 유지됨)
화합물 2: DMSO(72시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 72시간, 실온) = 90.52%
화합물 10: DMSO(72시간, 실온) = 97.03%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 72시간, 실온) = 100%
화합물 7: DMSO(72시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 72시간, 실온) = 100%
화합물 14: DMSO(72시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 72시간, 실온) = 100%
화합물 15: DMSO(72시간, 실온) = 97.03%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 72시간, 실온) = 97.49%
화합물 12: DMSO(72시간, 실온) = 96.14%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 72시간, 실온) = 97.06%
화합물 6: ACN/H2O(48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 100%
화합물 47: ACN/H2O(48시간, 실온) = 99%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 100%
화합물 42: ACN/H2O(48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 100%
화합물 66: DMSO(0시간, 실온) = 91%; ACN/H2O(48시간, 실온) = 98%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 98%
화합물 24: DMSO(0시간 및 48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 0시간 및 48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N NaOH(pH 9-10; 0시간 및 48시간, 실온) = 89.46% 및 43.8%
화합물 80: DMSO(0시간 및 48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 0시간 및 48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N NaOH(pH 9-10; 0시간 및 48시간, 실온) = 76.8% 및 16.8%
화합물 79: DMSO(0시간, 실온) = 100%; ACN/H2O(48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 100%
화합물 44: ACN/H2O(48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 100%
화합물 82: ACN/H2O(48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 100%
화합물 81: DMSO(0시간, 실온) = 95%; ACN/H2O(48시간, 실온) = 100%; ACN/0.1 N HCl(pH 1.6; 48시간, 실온) = 100%
이는, 시험된 조건 하에서, 화합물이 안정하며, 산성 매질(경우에 따라, 알칼리성 매질)에서의 원치않는 분해에 대해 대부분 취약하지 않음을 보여주었다.

Claims (16)

  1. 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    (I)
    [식 중,
    A는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 질소, 황 및 산소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 고리이고;
    B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리이고;
    X1은 =N- 또는 =C(R10a)-를 나타내고;
    X1b는 =N- 또는 =C(R3)-를 나타내고;
    X1c는 =C(R10a) 또는 =N-을 나타내고;
    X1d는 =C(R10a) 또는 =N-을 나타내며, 여기서 X1, X1b, X1c 및 C1d 중 최대 2개는 =N-을 나타낼 수 있고(따라서 C 고리는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐일 수 있음);
    (D 고리에서) X2와 X3 중 하나는 =N-이고, 다른 하나는 =N- 또는 =C(R10b)-를 나타내고;
    L1은 링커기를 나타내며, 따라서 -C(R12a)(R12b)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있고;
    L1은 L2에 대해 파라 또는 메타 위치에 있을 수 있고(따라서 X1d, 또는 X1d와 X1c 사이의 탄소 원자에 부착될 수 있음);
    L2는 선택적 링커기를 나타내며, 따라서 직접 결합, -O-, -OCH2-, -C(R12c)(R12d)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있거나, L2는 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 시클릭 링커기를 나타낼 수 있고;
    R1은 할로(예를 들어, Cl, F), -R5a, -O-R5b, -C(=O)-R5c, -C(=O)-N(R6)(R7), -CN 및 -N(R6a)R6b에서 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환기를 나타내거나, 임의의 2개의 R1 기는 (A 고리의 인접한 원자에 부착되는 경우) 함께 취해져, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬(C3-4 시클로알킬 포함)이고;
    R3은 H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬에서 선택되는 치환기를 나타내고;
    R4는 H, -R8a, -C(=O)-R8b, -SO2-R9 또는 Het1이고;
    R5a와 R5b는 독립적으로 수소, 또는 할로(예를 들어, F), -O-CH3 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬(이는, 본원에 언급된 바와 같이, 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬일 수 있음)을 나타내고;
    R5c는 -C1-3 알킬이고;
    R6과 R7은 독립적으로 H 및 -C1-3 알킬에서 선택되고;
    R6a와 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6a와 R6b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R8a는 할로, -OC1-3 알킬, -CN 및 Het2에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
    R8b는 수소 또는 -C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이고;
    R9는 Het3, -N(R6c)R6d, 또는 할로(예를 들어, F) 및 -O-CH3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이고;
    R6c와 R6d는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6c와 R6d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R10a와 R10b는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -CN, -R11a, -OR11b, -N(R11c)R11d 및/또는 -C(O)N(R11e)R11f에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -R11g, -OR11h 및/또는 -N(R11i)R11j에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
    R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i 및 R11j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
    R12a와 R12b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12a와 R12b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R12c와 R12d는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12c와 R12d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    Het1, Het2 및 Het3은 독립적으로, 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄].
  2. 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    (I)
    [식 중,
    A는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 질소, 황 및 산소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 고리이고;
    B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리이고;
    X1은 =N- 또는 =C(R10a)-를 나타내고;
    X2와 X3 중 하나는 =N-이고, 다른 하나는 =N- 또는 =C(R10b)-를 나타내고;
    L1은 링커기를 나타내며, 따라서 -C(R12a)(R12b)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있고;
    L2는 선택적 링커기를 나타내며, 따라서 직접 결합, -O-, -OCH2-, -C(R12c)(R12d)-, 또는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌일 수 있거나, L2는 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 시클릭 링커기를 나타낼 수 있고;
    R1은 할로(예를 들어, Cl, F), -R5a, -O-R5b, -C(=O)-R5c, -C(=O)-N(R6)(R7), -CN 및 -N(R6a)R6b에서 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환기를 나타내거나, 임의의 2개의 R1 기는 (A 고리의 인접한 원자에 부착되는 경우) 함께 취해져, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 할로 및 -OC1-3 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이고;
    R3은 H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬에서 선택되는 치환기를 나타내고;
    R4는 H, -R8a, -C(=O)-R8b, -SO2-R9 또는 Het1이고;
    R5a와 R5b는 독립적으로 수소, 또는 할로(예를 들어, F), -O-CH3 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
    R5c는 -C1-3 알킬이고;
    R6과 R7은 독립적으로 H 및 -C1-3 알킬에서 선택되고;
    R6a와 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6a와 R6b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R8a는 할로, -OC1-3 알킬, -CN 및 Het2에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내고;
    R8b는 수소 또는 -C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이고;
    R9는 Het3, -N(R6c)R6d, 또는 할로(예를 들어, F) 및 -O-CH3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이고;
    R6c와 R6d는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, R6c와 R6d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R10a와 R10b는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -CN, -R11a, -OR11b, -N(R11c)R11d 및/또는 -C(O)N(R11e)R11f에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체는 플루오로, -R11g, -OR11h 및/또는 -N(R11i)R11j에서 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
    R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i 및 R11j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
    R12a와 R12b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12a와 R12b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R12c와 R12d는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, R12c와 R12d는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    Het1, Het2 및 Het3은 독립적으로, 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 할로 및 C1-3 알킬(그 자체는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄].
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 A가 하기와 같이 표시되는, 화합물:

    (식 중, R1a, R1b 및 R1c는 제1항에 따라 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1 선택적 치환기를 나타냄).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    통합된 고리 시스템, 즉, 고리 A와 고리 B가 하기와 같이 표시될 수 있는, 화합물:

    (식 중, R1a, R1b 및 R1c는 제1항에 따라 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1 선택적 치환기를 나타냄).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C가 하기와 같이 표시되는, 화합물:
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D가 하기와 같이 표시되는, 화합물:
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 -CH2-, -CH2-CH2- 및 -C(R12a)(R12b)-에서 선택되는 링커기를 나타내며,
    여기서 R12a와 R12b는 각각 독립적으로 -CH3을 나타내거나, 함께 연결되어 3원 고리를 형성하는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 직접 결합, -CH2-, 및 1개 또는 2개의 질소 원자(들)를 선택적으로 함유하는 4원, 5원 또는 6원 비방향족 고리에서 선택되는 링커기를 나타내는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  10. 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리아 감염(예를 들어, 결핵)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 마이코박테리아 감염(예를 들어, 결핵)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 마이코박테리아 감염(예를 들어, 결핵)을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 (b) 하나 이상의 다른 항마이코박테리아제(예를 들어, 항결핵제)의 조합물.
  15. 박테리아 감염의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서의, (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 (b) 하나 이상의 다른 항마이코박테리아제(예를 들어, 항결핵제)를 함유하는 제품.
  16. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    (i) 화학식 (XXX)의 화합물

    (XXX)
    (식 중, 정수는 제1항에 정의된 바와 같음)을, 화학식 (XXXI)의 화합물

    (XXXI)
    (식 중, 정수는 제1항에 정의된 바와 같음)과 반응시키는 방법;
    (ii) 화학식 (XXXII)의 화합물

    (XXXII)
    (식 중, 정수는 제1항에 정의된 바와 같고, R13은 적합한 기, 예를 들어 적합한 이탈기를 나타냄)을, 화학식 (XXXIII)의 화합물

    (XXXIII)
    (식 중, R4는 제1항에 정의된 바와 같고, R14는 적합한 기, 예를 들어 적합한 이탈기를 나타냄)과 커플링시키는 방법.
KR1020237035123A 2021-03-17 2022-03-16 항박테리아성 화합물 KR20230158046A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21163040.5 2021-03-17
EP21163040 2021-03-17
PCT/EP2022/056772 WO2022194905A1 (en) 2021-03-17 2022-03-16 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230158046A true KR20230158046A (ko) 2023-11-17

Family

ID=74947092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237035123A KR20230158046A (ko) 2021-03-17 2022-03-16 항박테리아성 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240199651A1 (ko)
EP (1) EP4308238A1 (ko)
JP (1) JP2024509997A (ko)
KR (1) KR20230158046A (ko)
CN (1) CN117580843A (ko)
AU (1) AU2022240967A1 (ko)
BR (1) BR112023018655A2 (ko)
CA (1) CA3211592A1 (ko)
MX (1) MX2023010948A (ko)
WO (1) WO2022194905A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023073090A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Imidazopyridine amides and related compounds for use in the treatment of bacterial infections
WO2024089170A1 (en) * 2022-10-27 2024-05-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05001052A (es) 2002-07-25 2005-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y su uso como inhibidores micobacterianos.
JP5944837B2 (ja) 2010-03-18 2016-07-05 インスティチュート・パスツール・コリアＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｋｏｒｅａ 抗感染化合物
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
AU2012302042B2 (en) 2011-09-01 2016-03-31 Novartis Ag Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
JP6483610B2 (ja) 2012-07-18 2019-03-13 ユニバーシティ オブ ノートルダム デュ ラック ５，５−ヘテロ芳香族抗感染症化合物
JP2016525562A (ja) 2013-08-02 2016-08-25 インスティチュート パスツール コリア 抗感染症化合物
KR20180022826A (ko) 2015-07-02 2018-03-06 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 항균 화합물
JP2019518050A (ja) 2016-06-16 2019-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌薬としての複素環式化合物
MX2018015656A (es) 2016-06-16 2019-03-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos heterociclicos como antibacterianos.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022194905A1 (en) 2022-09-22
BR112023018655A2 (pt) 2023-12-12
AU2022240967A1 (en) 2023-11-02
CA3211592A1 (en) 2022-09-22
US20240199651A1 (en) 2024-06-20
JP2024509997A (ja) 2024-03-05
CN117580843A (zh) 2024-02-20
MX2023010948A (es) 2023-11-28
EP4308238A1 (en) 2024-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11179396B2 (en) Heterocyclic compounds as antibacterials
AU2016287477B2 (en) Antibacterial compounds
AU2017286370B2 (en) Heterocyclic compounds as antibacte rials
KR20230158046A (ko) 항박테리아성 화합물
US20220340564A1 (en) Antibacterial compounds
KR20230157445A (ko) 항박테리아성 화합물
JP2022551823A (ja) 抗菌化合物
KR20230157400A (ko) 항박테리아성 화합물
OA19126A (en) Heterocyclic compounds as antibacterials