CN108697705A - 组合产品 - Google Patents

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詹卡洛·A·比亚吉尼
斯蒂芬·A·沃德
杰玛·L·尼克松
保罗·M·奥尼尔
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Liverpool School of Tropical Medicine
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Abstract

本发明涉及组合治疗产品，该组合治疗产品包含一种或更多种如本文定义的呼吸电子传递链抑制剂和细胞色素bd抑制剂、或其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含该组合治疗产品的药物组合物以及该组合治疗产品在治疗分枝杆菌感染例如结核病中的用途。

Description

组合产品
简介
本发明涉及适合用于在治疗分枝杆菌感染例如结核病中使用的组合治疗产品。
发明背景
WHO建议的对于结核病(TB)的一线治疗依赖于大约40年前开发的药物。这些药物存在许多缺点，包括(i)导致患者不依从性(non-compliance)的长期治疗方案(6至9个月)，(ii)与抗HIV药物的不良的药物-药物相互作用(HIV/AIDS是常见的共同感染)以及(iii)针对多重耐药性(MDR)和广泛耐药性(XDR)的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)的有限的活性或没有活性。
靶向Mtb呼吸电子传递链(ETC)已经示出在对复制的和休眠的Mtb两者进行灭菌方面是有效的，并且已经导致用于针对MDR TB的抗结核药物贝达喹啉(bedaquiline)(TMC207)的最近的临床开发和注册(1-7)。目前的抑制剂通过选择性靶向单呼吸电子传递链组分而起作用。实例包括靶向ATP合酶的贝达喹啉(2)、靶向ndh/ndhA的吩噻嗪类(7)和多种抑制剂例如咪唑并吡啶类(8)，其靶向细胞色素bcc(在一些出版物中还被称为bc1)。这些已知的抑制剂典型地遭受差的效力，且需要高剂量的抑制剂以便有效减少Mtb生长。这种低效力已经限制了这些抑制剂的临床应用，因为所需的高剂量可能与不良反应相关。
例如，在一项安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗组(2/81，2.5％)相比，在贝达喹啉(还被称为SIRTURO)治疗的情况下观察到增加的死亡的风险(9/79，11.4％)(16)。这可能与观察到的QT延长有关，QT延长可以在贝达喹啉的情况下发生，尤其是在初始(加载(loading))治疗阶段期间(400mg每日一次持续2周，随后200mg每周3次持续22周，与食物一起)。因此，以较低剂量的贝达喹啉的有效治疗将是非常有利的并且可以减轻许多安全问题。
因此，仍然存在对用于分枝杆菌感染例如结核病的新的且有效的治疗的需求。
本发明是考虑到前述内容而设计的。
发明概述
在一个方面中，本发明涉及组合治疗产品，该组合治疗产品包含一种或更多种如本文定义的呼吸电子传递链抑制剂或其药学上可接受的盐以及如本文定义的细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及组合治疗产品，该组合治疗产品包含一种或更多种如本文定义的呼吸电子传递链抑制剂或其药学上可接受的盐以及如本文定义的细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐，用于同时地、顺序地或分开地在治疗分枝杆菌感染中使用。
在另一方面中，本发明涉及适合用于在治疗分枝杆菌感染中使用的药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体联合的如本文定义的组合治疗产品。
在另一方面中，本发明涉及如本文定义的组合治疗产品或如本文定义的药物组合物用于制造用于同时地、顺序地或分开地施用于需要其的患者例如人类以用于治疗或预防分枝杆菌感染的药物的用途。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗或预防分枝杆菌感染的方法，该方法包括将有效量的如本文定义的组合治疗产品、或者如本文定义的药物组合物同时地、顺序地或分开地施用于需要这样的治疗的患者，例如人类。
在另一方面中，本发明涉及如本文定义的细胞色素bd抑制剂，用于在治疗分枝杆菌感染中使用，其中细胞色素bd抑制剂与一种或更多种如本文定义的呼吸电子传递链抑制剂组合施用。
在另一方面中，本发明涉及如本文定义的细胞色素bd抑制剂在制造用于在治疗分枝杆菌感染中使用的药物中的用途，其中细胞色素bd抑制剂与一种或更多种如本文定义的呼吸电子传递链抑制剂组合施用。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗或预防分枝杆菌感染的方法，该方法包括同时地、顺序地或分开地施用与一种或更多种如本文定义的呼吸电子传递链抑制剂组合的有效量的如本文定义的细胞色素bd抑制剂。
发明详述
定义
在整个本说明书的描述和权利要求中，词语“包括”和“包含”及它们的变型意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其他部分、添加物、组分、整数或步骤。在整个本说明书的描述和权利要求中，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。具体地，在使用不定冠词时，本说明书被理解为预期复数以及单数，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团被理解为可适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实例，除非与该方面、实施方案或实例不相容。在本说明书(包括任何随附的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或这样公开的任何方法或工艺(process)的所有步骤可以以任何组合来组合，除了其中这样的特征和/或步骤中的至少某些是相互排斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展至在本说明书(包括任何随附的权利要求、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的特征或任何新颖的组合，或者扩展至这样公开的任何方法或工艺的步骤中的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。
除非另外陈述，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。
理解的是，提到的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻状况的确立的症状。因此“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状态、紊乱或状况包括：(1)预防或延迟在可能受状态、紊乱或状况折磨或预先倾向于(predispose)该状态、紊乱或状况但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的人类中形成的状态、紊乱或状况的临床症状的出现；(2)抑制状态、紊乱或状况，即，阻止、减少或延迟疾病或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的形成；或(3)缓解或减弱疾病，即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
“治疗有效量”意指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时足以产生用于疾病的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重程度以及待被治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基基团和支链烷基基团两者。提到的单独的烷基基团例如“丙基”仅对于直链形式是特定的，并且提到的单独的支链烷基基团例如“异丙基”仅对于支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基以及叔丁基。
单独地或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”指的是具有m个至n个碳原子的任何基团。
除非另外说明，否则如本文所使用的术语“烷氧基”包括提到的-O-烷基，其中烷基是直链或支链并且包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1个、2个、3个或4个碳原子。此术语包括提到的例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基及类似基团的基团。
除非另外说明，否则如本文所使用的术语“芳基”包括提到的包含6个、7个、8个、9个或10个环碳原子的芳香族环体系。芳基经常是苯基，但可以是具有两个或更多个环的多环的环体系，所述两个或更多个环中的至少一个是芳香族的。此术语包括提到的例如苯基、萘基及类似基团的基团。
除非另外说明，否则如本文所使用的术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”包括提到的F、Cl、Br或I。特别地，卤素可以是F或Cl，其中Cl是更常见的。
术语“杂芳基”或“杂芳香族”意指并入选自氮、氧或硫的一个或更多个(例如1-4个、特别地1个、2个或3个)杂原子的芳香族单环、双环、或多环。术语杂芳基包括单价类型和二价类型两者。杂芳基基团的实例是包含从五个至十二个环成员、且更通常地从五个至十个环成员的单环的和双环的基团。杂芳基基团可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以包含典型地选自氮、硫和氧的多达约四个杂原子。典型地，杂芳基环将包含多达3个杂原子、更通常地多达2个杂原子、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，包含环的任何氨基取代基的杂芳基基团中存在的碱性氮原子的数目，将小于五个。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”也覆盖部分地芳香族的双环环体系或多环环体系，其中至少一个环是芳香族环并且其他环中的一个或更多个是非芳香族的饱和的或部分地饱和的环，条件是至少一个环包含选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子。部分地芳香族的杂芳基基团的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基以及3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
除非另外说明，否则如本文所使用的关于部分的术语“被取代的”意指在所述部分中的氢原子中的一个或更多个，特别地多达5个，更特别地1个、2个或3个，彼此独立地被对应数目的所描述的取代基替代。如本文所使用的术语“任选地被取代的”意指被取代的或未被取代的。
当然，将理解的是，取代基仅在其中它们在化学上是可能的位置处，本领域技术人员能够在不需要过多的努力的情况下判断(实验地或理论地)特定的取代是否是可能的。例如，如果结合至具有不饱和(例如烯属)键的碳原子，那么具有游离氢的氨基基团或羟基基团可能是不稳定的。另外，当然将理解的是，本文描述的取代基可以本身被任何取代基取代，但受到如技术人员所认识到的前面提及的对合适的取代的限制。
除非另外说明，否则术语“任选地被取代的”指的是被取代的基团、结构或分子以及未被取代的基团、结构或分子。术语“其中在R1基团中的CH、CH2、CH3基团或杂原子/任何CH、CH2、CH3基团或杂原子(即，NH)是任选地被取代的”合适地意指R1基团中的氢基团中的(任何)一个被有关的规定的基团取代。
在任选的取代基选自“一个或更多个”基团的情况下，将理解的是，此定义包括所有的取代基选自指定的基团中的一个或取代基选自指定的基团中的两个或更多个。
措辞“本发明的化合物”意指本文公开(一般性地和特别地两者)的那些化合物。
本发明的组合治疗产品
本领域技术人员将理解，术语“组合治疗产品”指的是由同时地、顺序地或分开地施用一种或更多种组分以便诱导治疗效果而产生的净组合产品。
此外，将理解的是，在同时地、顺序地或分开地施用一种或更多种组分时，该治疗产品提供了优于在单独地并且以其常规剂量施用组合治疗产品的组分中的一种时实现的治疗效果的治疗效果。优越的治疗效果可以通过例如与在单独地并且以其常规剂量给予组合治疗产品的组分中的一种时可实现的应答的程度、应答速率、疾病进展的时间或存活期相比的应答的程度、应答速率、疾病进展的时间或存活期来测量。
例如，如果组合治疗产品的效果在治疗上优于单独使用呼吸电子传递链抑制剂或单独使用细胞色素bd抑制剂可实现的效果，那么该组合治疗产品的效果是有益的。此外，如果组分中的一种以其常规剂量(或更低)给药并且另一种组分以减少的剂量给药并且治疗效果等效于(或高于)在单独给药常规量的组合治疗产品的组分之后可实现的治疗效果，那么组合治疗产品的效果被定义为提供有益的效果，所述治疗效果如通过例如应答的程度、应答速率、疾病进展的时间或存活期所测量的。
还应当理解的是，根据本发明，如果效果在治疗上优于在将组合治疗产品的两种组分以其常规剂量一起给药之后预期可实现的效果(例如，组合效果大于单一剂效果的总和)，那么组合治疗产品被定义为提供协同效应，所述效果如通过例如应答的程度、应答速率、疾病进展的时间或存活期所测量的。合适地，本发明的组合产品确实提供了协同效应。
根据本发明的一个方面，提供了组合治疗产品，所述组合治疗产品包含一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂和细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐。组合治疗产品可以包含1种和3种之间的呼吸电子传递链抑制剂。最合适地，组合治疗产品包含一种呼吸电子传递链抑制剂。
根据本发明的另一个方面，提供了组合治疗产品，所述组合治疗产品包含一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂和细胞色素bd抑制剂，用于同时地、顺序地或分开地在治疗分枝杆菌感染中使用。组合治疗产品可以包含1种和3种之间的呼吸电子传递链抑制剂。最合适地，组合治疗产品包含一种呼吸电子传递链抑制剂。
根据本发明的另外的方面，提供了与一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂组合施用的细胞色素bd抑制剂，用于在治疗分枝杆菌感染中使用。细胞色素bd抑制剂可以与1种和3种之间的呼吸电子传递链抑制剂组合施用。最合适地，细胞色素bd抑制剂与一种呼吸电子传递链抑制剂组合施用。
将理解的是，本发明的组合治疗产品，或实际上与一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂组合施用的细胞色素bd抑制剂，可以被用于治疗任何合适的分枝杆菌感染。合适地，分枝杆菌感染选自布鲁里溃疡(Buruli Ulcer)、麻风病、汉森氏病或结核病。更合适地，分枝杆菌感染选自麻风病或结核病。还更合适地，分枝杆菌感染是结核病。最合适地，分枝杆菌感染是多重耐药性结核病(multidrug resistant tuberculosis)。
细胞色素bd抑制剂
细胞色素bd是呼吸醌醇：O2氧化还原酶，在包括许多病原体的许多原核生物中被发现。该酶的主要生物能功能是通过质子的矢量电荷转移(vectorial charge transfer)产生质子动力势。(9)合适地，本发明的细胞色素bd抑制剂可以是能够抑制任何细胞色素bd呼吸氧气还原酶的任何化合物或其药学上可接受的盐。然而，更合适地，本发明的细胞色素bd抑制剂可以是能够抑制分枝杆菌细胞色素bd的任何化合物。
在本发明的实施方案中，细胞色素bd抑制剂是喹诺酮化合物或其类似物。
在本发明的另一个实施方案中，细胞色素bd抑制剂是以下示出的式I或式II的化合物：
其中：
Y是N或CH；
n是0、1或2；
X选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、甲氧基、杂环基、前药部分、或其组合(例如，在n＝2的情况下)；
R1选自氢、甲基、乙基、羟基、CH2OH、卤素(例如氯、溴)，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者选自-O-、-C(R10R11)-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R10)-、-C(O)-、-CH(OR10)-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R10)-、或-N(R10)SO2-，其中R10和R11各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
Q1选自氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者选自-O-、-S-、-N(R14)-或-C(O)-，其中R14选自氢或(1-4C)烷基；
Z1选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂芳基或(3-6C)杂环基，其中Z1任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
或者L1是-O-或-C(R10R11)-O-并且Q1是前药部分；
R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基、杂环基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-(CR12R13)q-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R12)-、-C(O)-、-CH(OR12)-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R12)C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R12)-、或-N(R12)SO2-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，并且q是选自1或2的整数；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯(例如甲基酯或乙基酯)、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂环基、芳基、杂芳基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H、(1-4C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基或C(O)O(1-4C)烷基；
R3选自氢、羟基、(1-6C)烷基、芳基或芳基-(1-2C)烷基；
R4选自氢、(1-4C)烷基或前药部分；
或其药学上可接受的盐。
本发明的特定的细胞色素bd抑制剂包括例如式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中除非另有说明，否则R1、R2、R3、R4、X、Y、n和任何相关的取代基基团中的每个具有前文定义的或在下文的段落(1)至段落(20)中的任一段中定义的任何含义：-
(1)Y是CH；
(2)X选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、甲氧基或杂环基；
(3)X选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；
(4)X选自氟、氯或甲氧基；
(5)X选自氟或甲氧基；
(6)R1选自氢、甲基、乙基、羟基、CH2OH、卤素，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R10)-或-N(R10)SO2-，其中R10选自氢或(1-4C)烷基；
Q1选自氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者选自-O-、-S-或-N(R14)-，其中R14选自氢或(1-4C)烷基；
Z1选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂芳基或(3-6C)杂环基，其中Z1任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
(7)R1选自氢、甲基、乙基、羟基、CH2OH、卤素，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者选自-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R10选自氢或(1-4C)烷基；
Q1选自氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者选自-O-或-N(R14)-，其中R14选自氢或(1-2C)烷基；
Z1选自(1-6C)烷基、芳基或杂芳基，其中Z1任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
(8)R1选自氢、甲基、乙基、羟基、CH2OH、卤素，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者选自-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R10选自氢或(1-4C)烷基；
Q1选自氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者是-O-；
Z1选自(1-4C)烷基、芳基或杂芳基，其中Z1任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
(9)R1选自氢、甲基、乙基、羟基、卤素，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者选自-C(O)N(R10)-或-C(O)O-，其中R10选自氢或(1-2C)烷基；
Q1选自氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者是-O-；
Z1选自(1-4C)烷基、芳基或杂芳基，其中Z1任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
(10)R1选自氢、甲基、乙基、羟基、卤素，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者是-C(O)O-；
Q1选自氢、(1-6C)烷基或芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基或(1-2C)烷基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者是-O-；
Z1选自(1-4C)烷基或芳基，其中Z1任选地被选自三氟甲基、三氟甲氧基或(1-2C)烷基的一个或更多个取代基取代；
(11)R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是任选地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基、杂环基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-(CR12R13)q-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R12)-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，并且其中q是选自1或2的整数；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯(例如甲基酯或乙基酯)、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂环基、芳基、杂芳基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H、(1-4C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基或C(O)O(1-4C)烷基；
(12)R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是任选地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基、杂环基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-CR12R13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R12)-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯(例如甲基酯或乙基酯)、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂环基、芳基、杂芳基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H、(1-4C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基或C(O)O(1-4C)烷基；
(13)R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是任选地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基、杂环基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-(CR12R13)q-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R12)-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，并且其中q是选自1或2的整数；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯(例如甲基酯或乙基酯)、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂环基、芳基、杂芳基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H、(1-4C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基或C(O)O(1-4C)烷基；
(14)R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是任选地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基、杂环基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-CR12R13-、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H、(1-4C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基或C(O)O(1-4C)烷基；
(15)R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是任选地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基、杂环基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-2C)烷基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-CR12R13-、-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H、(1-4C)烷基或芳基(1-2C)烷基；
(16)R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-2C)烷基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-CR12R13-、-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H或芳基(1-2C)烷基；
(17)R3选自氢、羟基、(1-4C)烷基、芳基或芳基-(1-2C)烷基；
(18)R3选自氢、羟基、(1-4C)烷基、苯基或苯基-(1-2C)烷基；
(19)R3选自氢、羟基或(1-4C)烷基；
(20)R3选自氢或羟基；
(21)R4选自氢或(1-4C)烷基；
(22)R4是(1-4C)烷基。
合适地，如本文定义的杂芳基基团或杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的单环的杂芳基基团或杂环基基团。
合适地，杂芳基是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5元或6元杂芳基环。
合适地，杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的4元、5元或6元杂环基环。最合适地，杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5元或6元环[例如，吗啉基(例如4-吗啉基)、氧杂环丁烷、甲基氧杂环丁烷(例如3-甲基氧杂环丁烷)、吡咯烷酮(例如吡咯烷-2-酮)]。
合适地，芳基基团是苯基。
合适地，Y是CH。
合适地，X如在上文的段落(2)至段落(5)中的任何一个中所定义。最合适地，X如在段落(5)中所定义。
合适地，R1如在上文的段落(6)至段落(10)中的任何一个中所定义。最合适地，R1如在段落(10)中所定义。
合适地，R2如在上文的段落(11)至段落(16)中的任何一个中所定义。最合适地，R2如在段落(16)中所定义。
合适地，R3如在上文的段落(17)至段落(20)中的任何一个中所定义。最合适地，R3如在段落(20)中所定义。
合适地，R4如在上文的段落(21)至段落(22)中的任何一个中所定义。最合适地，R4是(1-4C)烷基。
在本发明的细胞色素bd抑制剂的特定的组中，Y是CH，即化合物具有以下示出的结构式Ia或结构式IIa(式I和式II的子定义)：
其中n、X、R1、R2和R3各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐。
在式Ia或式IIa的细胞色素bd抑制剂的实施方案中：
n是0、1或2；
X如在上文的段落(2)至段落(5)中的任何一个中所定义；
R1如在上文的段落(6)至段落(10)中的任何一个中所定义；
R2如在上文的段落(11)至段落(16)中的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(17)至段落(20)中的任何一个中所定义；并且
R4如在上文的段落(21)至段落(22)中的任何一个中所定义。
在式Ia或式IIa的细胞色素bd抑制剂的另一个实施方案中：
n是0、1或2；
X如在上文的段落(3)至段落(5)中的任何一个中所定义；
R1如在上文的段落(8)至段落(10)中的任何一个中所定义；
R2如在上文的段落(15)至段落(16)中的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(18)至段落(20)中的任何一个中所定义；并且
R4如上文的段落(22)中所定义。
在式Ia或式IIa的细胞色素bd抑制剂的另一个实施方案中：
n是0、1或2；
X如在上文的段落(5)中所定义。
R1如在上文的段落(9)至段落(10)中的任何一个中所定义；
R2如在上文的段落(15)至段落(16)中的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(19)至段落(20)中的任何一个中所定义；并且
R4如上文的段落(22)中所定义。
本发明的特定的细胞色素bd抑制剂包括在本申请中例示的任何化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且特别地包括以下中的任何一种：
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(CK-3-22)；
2-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-3-14)；
7-甲氧基-3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-259)；
3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-307)；
7-甲氧基-3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-310)；
5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(MTD-403)；
2-(4-苄基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-2-88)；
2-(4-苄基苯基)-4-甲氧基-3-甲基喹啉(CK-3-23)；
3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-2-63)；
2-甲基-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(PG-203)；
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-70)；
1-羟基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-73)；
2-(4-(4-氟苄基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(LT-9)；
4-氧代-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(GN-171)；
3-甲基-2-(6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)喹啉-4(1H)-酮(PG-128)；
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(SL-2-25)；
2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(WDH-1U-10)；
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-1W-5)；
3-甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2A-9)；
4-氧代-2-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(WDH-1V-10)；
2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(WDH-1V-9)；
3-异丙基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2G-6)；
3-甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2R-4)；
3-甲基-2-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)喹啉-4(1H)-酮(SL-2-34)；
3-甲基-2-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)喹啉-4(1H)-酮(SL-2-36)；
2-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(SL-3-3)；
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(RKA142)；
2-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(PG105)；
3-甲基-2-(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(PG201)；
2-(羟基甲基)-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(PG208)；
7-羟基-3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-05-01D)；
8-羟基-3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-06-03D)；
5-甲氧基-3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-04-04)；
6-甲氧基-3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-05-03)；
3-甲基-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-2-58)；
3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-2-67)；
2-(4-(4-甲氧基苄基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-2-96)；
2-(4-苄基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-2-88)；
6-氟-7-羟基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-3-68)；
3-甲基-2-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-4-2)；
3-甲基-2-(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-4-15)；或
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(CK-3-22)。
适合用作本发明的细胞色素bd抑制剂的其他化合物在WO2012069586中被描述，其全部内容通过引用并入本文。
构成式I或式II的细胞色素bd抑制剂的多种官能团和取代基典型地被选择，使得式I或式II的化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于700、或小于650、或小于600。更优选地，分子量小于550并且例如是500或更小。
本发明的细胞色素bd抑制剂的合适的药学上可接受的盐是例如足够地碱性的本发明的化合物的酸加成盐(acid-addition salt)，例如，与例如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或马来酸。此外，足够地酸性的本发明的细胞色素bc抑制剂的合适的药学上可接受的盐是：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中的排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此为不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其被结合至四种不同的基团)时，对映异构体对是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征并且通过Cahn-Ingold-Prelog的R和S顺序规则或者通过其中分子使偏振光的平面旋转并且被指定为右旋的或左旋的(即分别作为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。包含相等比率的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的细胞色素bd抑制剂可以具有一个或更多个不对称中心；因此，这样的化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有指示，否则在本说明书和权利要求书中的特定的化合物的描述或命名被意图包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或以其他方式的)两者。用于确定立体化学以及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见在“Advanced Organic Chemistry”，第四版J.March，JohnWiley and Sons,New York,2001的第四章中的讨论)，例如通过从光学活性的起始材料合成或通过拆分外消旋的形式。本发明的化合物中的某些可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解的是，本发明涵盖具有细胞色素bd活性的所有的光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还涵盖包含一个或更多个同位素取代的如本文定义的本发明的细胞色素bc抑制剂。例如，H可以呈任何同位素的形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以呈任何同位素的形式，包括12C、13C、和14C；并且O可以呈任何同位素的形式，包括16O和18O；以及类似形式。
还应理解的是，某些式I或式II的细胞色素bd抑制剂可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式(比如，例如，水合形式)存在。应理解的是，本发明涵盖具有细胞色素bd活性的所有这样的溶剂化形式。
式I或式II的细胞色素bd抑制剂可以以大量不同的互变异构形式存在并且提到的式I或式II的细胞色素bd抑制剂包括所有这样的形式。为了避免疑问，在化合物可以以若干互变异构形式中的一种存在并且仅一种被具体描述或示出的情况下，所有其他形式仍然被式I或式II包括。互变异构形式的实例包括酮形式、烯醇形式和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下文中说明的)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸式硝基。
包含胺官能的式I或式II的细胞色素bd抑制剂还可以形成N-氧化物。本文提到的包含胺官能的式I或式II的细胞色素bd抑制剂还包括N-氧化物。在细胞色素bd抑制剂包含若干胺官能的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定的实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理对应的胺来形成N-氧化物，参见例如Advanced OrganicChemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，页。更特别地，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序来制备，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应，例如在例如二氯甲烷的惰性溶剂中。
式I或式II的细胞色素bd抑制剂可以以前药的形式施用，所述前药在人类或动物身体中分解以释放本发明的细胞色素bd抑制剂。前药可以被用于改变本发明的细胞色素bd抑制剂的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的细胞色素bd抑制剂包含修改性质的基团可以被附接至的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可以在式I的化合物中的羧基基团或羟基基团处形成的体内可裂解的酯衍生物以及可以在式I或式II的细胞色素bd抑制剂中的羧基基团或氨基基团处形成的体内可裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括当通过有机合成是可用的时以及当在人类或动物身体内通过裂解其前药的方式是可用的时的如上文定义的那些式I或式II的细胞色素bd抑制剂。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的那些式I或式II的细胞色素bd抑制剂以及还有在人类或动物身体中通过前体化合物的代谢的方式产生的这样的细胞色素bd抑制剂，即式I或式II的细胞色素bd抑制剂可以是合成地产生的化合物或代谢地产生的化合物。
式I或式II的细胞色素bd抑制剂的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断为适合于向人类或动物身体施用而没有不合意的药理学活性且没有过度的毒性的前药。
前药的多种形式已经例如被描述在以下文件中：-
a)Methods in Enzymology，第42卷，第309页-第396页，由K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，第113页-第191页(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences.77,285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987。
具有羧基基团的式I或式II的细胞色素bd抑制剂的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯。包含羧基基团的式I或式II的细胞色素bd抑制剂的体内可裂解的酯是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯例如甲基酯、乙基酯以及叔丁基酯；C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰基氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯；C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯；2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯基甲基酯例如5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯；以及C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
具有羟基基团的式I或式II的细胞色素bd抑制剂的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。包含羟基基团的式I或式II的细胞色素bd抑制剂的体内可裂解的酯或醚是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯(phosphoramidic cyclic ester))。对于羟基基团的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团，例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基基团；C1-10烷氧基羰基基团，例如乙氧基羰基；N,N-(C1-6)2氨基甲酰基；2-二烷基氨基乙酰基以及2-羧基乙酰基基团。苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基以及4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团例如乙酰氧基甲基基团和新戊酰氧基甲基基团。
具有羧基基团的式I或式II的细胞色素bd抑制剂的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与以下形成的酰胺：胺例如氨；C1-4烷基胺例如甲胺；(C1-4烷基)2胺例如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺；C1-4烷氧基-C2-4烷基胺例如2-甲氧基乙胺；苯基-C1-4烷基胺例如苄胺；以及氨基酸例如甘氨酸或其酯。
具有氨基基团的式I或式II的细胞色素bd抑制剂的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下形成的酰胺：C1-10烷酰基基团例如乙酰基基团、苯甲酰基基团、苯基乙酰基基团和被取代的苯甲酰基基团和苯基乙酰基基团。苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I或式II的细胞色素bd抑制剂的体内效果可以通过在施用式I或式II的细胞色素bd抑制剂之后在人类或动物身体内形成的一种或更多种代谢物部分地施加。如上文所说明的，式I或式II的细胞色素bd抑制剂的体内效果还可以通过前体化合物(前药)的代谢的方式被施加。
虽然本发明可以通过任选的、优选的或合适的特征的方式或以其他方式依据特定的实施方案涉及本文定义的任何细胞色素bd抑制剂或特定的化合物组，但本发明还可以涉及特别排除所述任选的、优选的或合适的特征或特定的实施方案的任何细胞色素bd抑制剂或特定的化合物组。
呼吸电子传递链抑制剂
将理解的是，本发明的呼吸电子传递链抑制剂包括能够抑制沿特定生物体的呼吸电子传递链发现的蛋白质复合物或酶的任何化合物。合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂包括能够抑制沿分枝杆菌的呼吸电子传递链发现的蛋白质复合物或酶的任何化合物。最合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂包括能够抑制沿结核分枝杆菌(Mtb)的呼吸电子传递链发现的蛋白质复合物或酶的任何化合物。
在Methods in enzymology，456，第303-320页中描述了沿结核分枝杆菌的呼吸电子传递链发现的蛋白质复合物和酶的细节。
在实施方案中，本发明的呼吸电子传递链抑制剂包括能够抑制选自细胞色素bcc、质子动力型NADH脱氢酶(protonmotive NADH dehydrogenase)(复合物I，nuo)、细胞色素bcc氧化酶(aa3)和F1F0ATP酶的一种或更多种靶的任何化合物。合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂包括能够抑制选自细胞色素bcc、细胞色素bcc氧化酶(aa3)和F1F0ATP酶的一种或更多种靶的任何化合物。更合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂包括能够抑制选自细胞色素bcc或F1F0ATP酶的一种或更多种靶的任何化合物。最合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂包括能够抑制细胞色素bcc的任何化合物。
在另一个实施方案中，本发明的呼吸电子传递链抑制剂是细胞色素bcc或F1F0ATP酶抑制剂。合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂是细胞色素bcc抑制剂。
构成本发明的呼吸电子传递链抑制剂的多种官能团和取代基典型地被选择，使得化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于700、或小于650、或小于600。更优选地，分子量小于550并且例如是500或更小。
在另一个实施方案中，本发明的呼吸电子传递链抑制剂选自兰索拉唑、贝达喹啉(TMC207)、MTC420、AWE402、Q203、异烟肼、吩噻嗪类或其任何合适的前药或类似物。合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂选自贝达喹啉(TMC207)、MTC420、AWE402、Q203、异烟肼、吩噻嗪类或其任何合适的前药或类似物。更合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂选自贝达喹啉(TMC207)、MTC420、AWE402或其任何合适的前药或类似物。最合适地，本发明的呼吸电子传递链抑制剂是贝达喹啉(TMC 207)或其任何合适的前药或类似物。
下文示出了本发明的合适的呼吸电子传递链抑制剂的非限制性实例的结构。
如上文所述，一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂可以与上文所述的细胞色素bd抑制剂组合施用。
生物学活性
在伴随的实施例部分或在文献中的其他部分中描述的Mtb细胞色素bd抑制测定可以被用于测量本发明的细胞色素bd抑制剂的药理学效果。
尽管本文描述的细胞色素bd抑制剂的药理学性质随着结构变化而变化，如预计的，本发明的细胞色素bd抑制剂被发现在这些测定中是有活性的。
本发明的细胞色素bd抑制剂在本文所述的Mtb细胞色素bd抑制测定中展示了20μM或更小的IC50，其中本发明的优选的细胞色素bd抑制剂展示了5μM或更小的IC50并且本发明的最优选的细胞色素bd抑制剂展示了1μM或更小的IC50。
药物组合物
根据本发明的另外的方面，提供了适合用于在治疗分枝杆菌感染中使用的药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体联合的如本文定义的组合治疗产品。例如，固体口服形式可以含有连同活性化合物一起的稀释剂，比如，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，比如，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，比如，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；解聚集剂(disaggregating agent)，比如，例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料(dyestuff)；甜味剂；润湿剂，比如，例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐类(laurylsulphates)；以及一般而言，在药物制剂中使用的无毒的且药理学上非活性的物质。这样的药物组合物可以通过本领域中已知的常规方法来制备，比如，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣工艺。
本发明的药物组合物可以呈适合于口服用途的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性悬浮液或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)、适合于局部用途的形式(例如作为乳霜、软膏、凝胶、或水性的或油性的溶液或悬浮液)、适合于通过吸入施用的形式(例如作为细分的粉剂或液体气溶胶)、适合于通过吹入法施用的形式(例如作为细分的粉剂)或适合于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内的、皮下的、肌内的、腹膜内的或肌内的给药的无菌的水性的或油性的溶液或者作为用于直肠给药的栓剂)。合适地，口服施用或肠胃外施用是优选的。最合适地，口服施用是优选的。
本发明的药物组合物可以使用本领域中熟知的常规的药物赋形剂通过常规的程序来获得。因此，被意图用于口服用途的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然地取决于被治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，被意图用于口服施用到人类的制剂将通常地包含例如与适当且方便的量的赋形剂(其可以从总的组合物的按重量计约5％至约98％变化)混合的从0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地从0.5mg至100mg，例如从1mg至30mg)。
根据熟知的医学原则，本发明的组合治疗产品的用于治疗或预防目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。
在使用本发明的组合治疗产品用于治疗或预防目的中，考虑到如果需要以分开的剂量，其将通常被施用，使得在例如0.1mg/kg体重至75mg/kg体重的范围内的日剂量被接收。通常，当肠胃外途径被利用时，较低的剂量将被施用。因此，例如，对于静脉内施用或腹膜内施用，通常将使用在例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重的范围内的剂量。类似地，对于通过吸入的施用，将使用在例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重的范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别地以片剂形式。典型地，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。
治疗用途和应用
本发明涉及用于治疗分枝杆菌感染比如例如结核病的某些组合疗法。特别地，本发明涉及组合治疗产品，所述组合治疗产品包含一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂和细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐。
虽然结核分枝杆菌呼吸电子传递链的抑制剂是已知的，但它们典型地遭受差的效力，这意味着需要高剂量的抑制剂以便有效减少Mtb生长。对于施用这样的高剂量的需求增加了不良副作用的风险，并且最终减慢这样的抑制剂的开发。
令人惊讶地，本发明人已经发现，当与施用单独的呼吸电子传递链抑制剂和细胞色素bd抑制剂相比时，施用与细胞色素bd抑制剂组合的一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂显著增加了产生的组合治疗产品的效力。因此，由本发明的组合治疗产品所看到的协同效应允许显著增强Mtb杀灭，从而似乎解决了通常与已知的结核病治疗相关的许多问题。
在一个方面中，本发明提供了组合治疗产品，所述组合治疗产品包含一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂和细胞色素bd抑制剂，用于同时地、顺序地或分开地在治疗分枝杆菌感染中使用。
本发明因此提供了体外或体内抑制分枝杆菌的生长的方法，所述方法包括使细胞/微生物与有效量的如本文定义的组合治疗产品或药物组合物接触。合适地，本发明提供了体外或体内抑制结核分枝杆菌的生长的方法。
本发明还提供了细胞色素bd抑制剂，用于在治疗分枝杆菌感染中使用，其与一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂组合施用。
因此，本发明因此提供了体外或体内抑制分枝杆菌的生长的方法，所述方法包括使细胞/微生物接触与有效量的一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂组合的有效量的细胞色素bd抑制剂。
本发明还提供了用于治疗或预防分枝杆菌感染的方法，该方法包括将有效量的组合治疗产品或药物组合物同时地、顺序地或分开地施用于需要这样的治疗的患者，例如人类。
此外，本发明还提供了用于治疗或预防分枝杆菌感染的方法，该方法包括同时地、顺序地或分开地施用与一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂组合的有效量的细胞色素bd抑制剂。
本发明还提供了组合治疗产品或药物组合物用于制造用于同时地、顺序地或分开地施用于需要其的患者例如人类以用于治疗或预防分枝杆菌感染的药物的用途。
本发明还提供了与一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂组合的细胞色素bd抑制剂在治疗分枝杆菌感染中的用途。
在实施方案中，分枝杆菌感染选自布鲁里溃疡、麻风病、汉森氏病或结核病。合适地，分枝杆菌感染选自麻风病或结核病。更合适地，分枝杆菌感染是结核病。最合适地，分枝杆菌感染是多重耐药性结核病。
此外，本发明提供了适合用于在协同治疗分枝杆菌感染中使用的药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体联合的组合治疗产品。
本领域技术人员将理解，需要其的患者合适地是人类，但还可以包括但不限于灵长类动物(例如猴)、商业养殖的动物(例如马、牛、绵羊或猪)和家养宠物(例如狗、猫、豚鼠、兔、仓鼠或沙鼠)。因此，需要其的患者可以是能够被细菌(例如分枝杆菌)感染的任何哺乳动物。
施用途径
本发明的组合治疗产品或包含该组合治疗产品的药物组合物可以通过任何方便的施用途径被施用至受试者，无论是全身性地/外周地或局部地(即，在期望的作用的位点处)。
施用途径包括但不限于：口服(例如，通过摄入)；含服；舌下的；透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；透黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼用的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气溶胶、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过阴道栓)；肠胃外的，例如通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的、和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储器，例如，皮下地或肌内地。
实施例
附图说明
本发明的实施方案将参考附图通过仅实例的方式被描述，在附图中：
图1示出了在不同的人造醌醇底物的情况下醌醇：Mtb bd-I活性的稳态动力学，其中(a)示出了癸基泛醇(decylubiquinol)(dQH2)的氧化，(b)示出了通过Mtb bd-I对泛醇-1(Q1H2)的氧化，并且(c)示出了通过Mtb bd-I对泛醇-2(Q2H2)的氧化。数据点是在指示的每个醌醇浓度处获得的实验重复的平均初始速率。
图2示出了对于喹诺酮抑制剂CH-2-63和MTD-403的Mtb bd-I灵敏度(IC50)。
图3示出了痕量Mtb的阳性报警时间(time to positivity traces of Mtb)，该痕量Mtb在含有单独的MTC 420和CK-2-63以及其组合的分枝杆菌生长指示管(MycobacteriaGrowth Indicator Tube)(MGIT)中生长。
图4示出了在体外测定中使用5天的阿尔玛蓝(alamar blue)对MTC420相对于CK-2-63的等效线分析(isobole analysis)。
图5示出了痕量Mtb的阳性报警时间，该痕量Mtb在含有单独的和组合的一系列药物的MGIT中生长。
图6示出了单独的或与cyt bd抑制剂CK-2-63(35μM)组合的、以不同浓度(250nM和372nM)的TMC207(贝达喹啉)的时间-杀灭动力学。
图7示出了单独的或与cyt bd抑制剂CK-2-63(以3.5μM和35μM两者)组合的TMC207(贝达喹啉，750nM)的时间-杀灭动力学。
图8示出了对于单独的贝达喹啉和与CK-2-63组合的贝达喹啉达到结核分枝杆菌的半数最大杀灭率(half-maximal killing rate)所需的贝达喹啉的浓度。
图9示出了Mtb的阳性报警时间，该Mtb在含有单独的或组合的药物的MGIT中生长。化合物以5×IC90(由MABA测定确定)存在。TMC207(T，0.25μM)、AWE402(A，0.025μM)、CK-2-63(C，35μM)、MTC420(M，5.5μM)、异烟肼(INH，15μM)，每管含有7.5×105Mtb细胞。
图10示出了Mtb的阳性报警时间，该Mtb在含有单独的或组合的药物的MGIT中生长。化合物以5×IC90(由MABA测定确定)存在。兰索拉唑(LS，26.5μM)、CK-2-63(35μM)和异烟肼(INH，15μM)。
合成程序
一般程序
方案1-喹诺酮5和6的一般合成
方案2-喹诺酮10的一般合成
方案3-喹诺酮12的合成
用于制备噁唑啉2的一般程序
在氮气下将化合物1(17.6mmol)悬浮在无水氯苯(50mL)中。向该悬浮液中加入2-甲基-2-氨基-1-丙醇(2.28mL，23.9mmol，1.3当量)，然后加入无水ZnCl2(0.3g，2.2mmol)，并且将混合物加热至回流持续24h。在回流期之后，将其冷却至室温。在减压下除去溶剂，将残余物加入到乙酸乙酯中，并且产生的溶液用盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)提取并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂以给出粗产物。通过使用在己烷中的10％乙酸乙酯的柱色谱法的纯化给出期望的化合物2。
注意，在X＝H的情况下，该化合物是可商购的并且因此未被合成。
根据上文描述的一般程序来制备以下化合物。
制备2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-3-氟苯胺2a
棕色油(收率34％)。HRMS(CI)C11H13N2OF[M+H]+要求209.1085，实测值209.1088。
制备2-(2,2-二甲基-2,5-二氢噁唑-4-基)-4-氟苯胺2b
淡白色固体(收率，60％)1H NMR(400MHz,CDCl3),δH 7.37(dd,1H,J＝9.8Hz,3.0Hz,Ar),6.94(ddd,1H,J＝8.9Hz,7.9Hz,3.1Hz,Ar),6.63(dd,1H,J＝8.9Hz,4.6Hz,Ar),5.98(bs,2H,NH2),4.0(s,2H,CH2),1.36(6H,CH3)13C NMR(100MHz,CDCl3),δC 161.3,155.3,152.9,144.9,127.7,119.4,116.6,115.0,109.5,68.1,28.7MS(CI+),[M+H]+(100),209.1
制备5-氯-2-(2,2-二甲基-2,5-二氢噁唑-4-基)苯胺2c
白色粉末(收率64％)1H NMR(400MHz,CDCl3),δH 7.58(d,1H,J＝8.5Hz,Ar),6.68(d,1H,J＝2.0Hz,Ar),6.61(dd,1H,J＝8.5Hz,2.0Hz,Ar),6.20(bs,2H,NH2),3.99(s,2H,CH2),1.36(s,3H,CH3)13C NMR(100MHz,CDCl3),δC 161.7,149.7,137.9,131.1,116.7,115.3,108.3,68.3,29.1MS(ES+),[M+H]+(100)255.2
制备2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-5-甲氧基苯胺2d
白色固体(2.25g，75％)。Rf＝0.48，在己烷中的20％乙酸乙酯；mp 92℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H,H-3),6.24(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H,H-4),6.17(d,J＝2.4Hz,1H,H-6),6.13(s,2H,NH2),3.96(s,2H,OCH2),3.78(s,3H,OCH3),1.35(s,6H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.97,162.29(C-5),150.58(C-1),131.40(C-3),103.86(C-6),103.52,99.66(C-4),77.62(C(CH3)2),68.01(OCH2),55.52(OCH3),29.17(CH3)；IR νmax(纯的)/cm-1 3398.0,3251.4,2975.6,2894.6,1635.3,1600.6,1365.4,1270.9,1214.9和1029.8；MS(CI)C12H17N2O2[M+H]+m/z 221.2；分析C12H16N2O2要求C 65.43％,H 7.32％,N12.72％,实测值C 65.41％,H 7.38％,N 12.93％。
制备2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-3,5-二氟苯胺2e
黄色固体(收率68％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 6.45(br.s,2H,NH2),6.19–6.14(m,1H,Ar),6.14–6.08(m,1H,Ar),4.05(s,3H,OCH3),1.37(s,6H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δC 169.50,165.73(dd,J＝86.2,16.3Hz),163.22(dd,J＝93.3,16.3Hz),160.66(C＝N),151.70(dd,J＝14.2,7.8Hz),117.74,97.78(dd,J＝24.3,3.2Hz),93.14,78.27(OCH2),66.82(C(CH3)2),29.03(CH3)；MS(CI+)227.2[M+H]+。
制备2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-4,5-二甲氧基苯胺2f
淡黄色固体(收率52％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.16(s,1H,Ar),6.23(s,1H,Ar),5.89(br.s,2H,NH2),3.98(s,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),1.36(s,6H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δC 162.22,153.09,144.81,140.85,112.15,101.23,99.57,77.62,68.12(OCH2),56.84(OCH3),56.12(OCH3),29.18(CH3)；MS(CI+)251.4[M+H]+。
制备2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-3,5-二甲氧基苯胺2g
淡黄色固体(收率58％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85–5.82(m,2H,Ar),4.07(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),1.40(s,6H,CH3)。
制备4-氯-2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-5-甲氧基苯胺2h
黄色固体(收率45％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H,Ar),6.21(s,1H,Ar),4.06(s,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),1.41(s,6H,CH3)；HRMS(ESI)C12H16N2O2 35Cl[M+H]+要求255.0900,实测值255.0891(100％),C12H16N2O2 37Cl[M+H]+要求257.0871,实测值257.0867。MS(CI+)251.2[M+H]+。
制备2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-4-氟-5-甲氧基苯胺2i
淡黄色固体(收率52％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.39(d,J＝12.4Hz,1H,Ar),6.22(d,J＝7.3Hz,1H,Ar),3.99(s,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3),1.36(s,6H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δC 161.88,160.40,151.42,146.61,116.23,116.03,99.93,77.92,68.10,56.33(OCH2),29.07(CH3)；MS(CI+)239.2[M+H]+。
用于制备酮4的一般程序
向在DMF(5ml)中的K2CO3(0.50g，3.6mmol)的悬浮液中加入4'-氟苯丙酮(0.31ml，3.0mmol)和胺HR(0.43ml，3.6mmol)。将混合物加热至120℃持续过夜。在这之后，在真空中除去所有的DMF，并将残余物溶解在Et2O中。通过过滤除去不溶物并且在真空浓缩滤液，以给出粗产物。通过用在己烷中的5％-10％EtOAc洗脱的快速柱色谱法来纯化粗产物，以给出期望的酮。
根据上文描述的一般程序来制备以下化合物。
制备1-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4a
黄色固体(收率68％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.08–7.81(m,2H,Ar),6.97–6.80(m,2H,Ar),3.49–3.27(m,4H,CH2),2.91(q,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.80–1.63(m,6H,CH2),1.20(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δC 199.58,154.75,130.48,126.80,113.76,49.07,31.46,25.77,24.76,9.13。HRMS(CI)C14H19NO[M+H]+要求218.1539,实测值218.1534。
制备1-(4-(4-(苄氧基)哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4b
白色固体(0.80g，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(m,5H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(s,2H),3.68(m,3H),3.15(m,2H),2.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.00(m,2H),1.77(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δC 199.6,169.5,154.2,139.1,130.5,128.8,128.1,127.9,127.2,114.0,74.1,70.3,45.6,31.5,30.9,9.1；MS(ES+)m/z323.2(M+H)+
制备1-(4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4c
黄色固体(0.58g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝9.1Hz,2H),6.85(d,J＝9.1Hz,2H),3.86–3.72(m,2H),2.91(q,J＝7.3Hz,2H),2.81(td,J＝12.3,3.1Hz,1H),2.50(dd,J＝12.6,10.7Hz,1H),1.89–1.80(m,1H),1.79–1.54(m,3H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H),1.12(ddd,J＝23.7,12.5,4.1Hz,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H)。
制备(R)-1-(4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4d
淡黄色油(74％)。1H NMR谱数据与外消旋类似物相同。
制备(S)-1-(4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4e
淡黄色油(75％)。1H NMR谱数据与外消旋类似物相同。
制备1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4f
淡黄色油(73％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),3.87(d,J＝12.9Hz,2H),2.96–2.79(m,4H),1.73(d,J＝15.5Hz,2H),1.68–1.53(m,1H),1.28(ddd,J＝16.4,12.8,4.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)。
制备(R)-1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)丙-1-酮4g
淡黄色油(38％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(d,J＝8.9Hz,2H),5.41(d,J＝53.9Hz,1H),3.67(d,J＝2.1Hz,1H),3.65–3.50(m,3H),2.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.49–2.36(m,1H),2.28–2.06(m,1H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H)。
制备(S)-1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)丙-1-酮4h
淡黄色油(37％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(d,J＝8.9Hz,2H),5.41(d,J＝53.9Hz,1H),3.67(d,J＝2.1Hz,1H),3.65–3.50(m,3H),2.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.49–2.36(m,1H),2.28–2.06(m,1H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H)。
制备1-(4-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)苯基)丙-1-酮4i
淡黄色油(25％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(t,J＝11.7Hz,2H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),1.21(t,J＝7.3Hz,2H)。
制备1-(4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4j
黄色油(69％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),3.66(d,J＝12.1Hz,1H),3.49(d,J＝12.3Hz,1H),3.01–2.80(m,4H),2.44(s,1H),2.00–1.84(m,1H),1.84–1.70(m,2H),1.58–1.48(m,1H),1.31(s,3H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H)。
制备1-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基)丙-1-酮4k
黄色油(54％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.9Hz,2H),6.50(d,J＝8.9Hz,2H),3.60(dd,J＝16.6,9.2Hz,1H),3.50–3.41(m,1H),3.35(q,J＝10.4Hz,2H),2.87(q,J＝7.3Hz,2H),2.14–1.96(m,2H),1.59(b,1H),1.50(s,3H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H)。
制备1-(4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4l
棕色固体(收率48％)1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.9Hz,2H,Ar),7.13–6.80(m,2H,Ar),5.02–4.71(m,1H,CH),3.66–3.48(m,2H,CH2),3.48–3.30(m,2H,CH2),2.93(q,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.13–1.81(m,4H,CH2),1.21(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.22(C＝O),153.51,130.13,127.08,113.67,87.99(d,J＝171.3Hz),43.98(d,J＝5.6Hz),31.14,30.61(d,J＝19.9Hz),8.65；MS(CI+)236.2[M+H]+。
制备1-(4-吗啉代苯基)丙-1-酮4m
淡奶油色固体(1.81g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),3.87(m,4H),3.31(m,4H),2.91(q,J＝7.3Hz,2H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δC 199.7,169.5,154.5,130.4,128.3,113.8,66.9,48.1,31.6,9.0；MS(ES+)m/z 219.1(M+H)+
制备1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4n
奶油色固体(0.50g，40％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)7.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.53(m,4H),2.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.08(m,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 254(M+H)+
制备(S)-1-(4-(2-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙-1-酮4o
奶油色固体(0.35g，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(m,5H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),4.55(s,2H),4.04(m,1H),3.61(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),3.50(m,1H),3.35(t,J＝8.5Hz,1H),3.25(m,1H),2.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.10(m,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC 199.7,150.9,138.5,130.8,128.6,128.1,128.0,125.4,111.6,58.6,48.5,31.4,29.2,23.5,9.3；MS(ES+)m/z 346(M+Na)+HRMS计算值346.1783C21H25NO2 23Na,实测值346.1785。
制备(S)-1-(4-(3-((苄基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙-1-酮4p
淡黄色油。(0.55g,41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(m,5H),6.36(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(m,1H),3.80(d,J＝10.0Hz,1H),3.48(d,J＝10.0Hz,1H),3.26(m,1H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),2.33-2.15(m,2H),1.82(m,2H),1.47(m,4H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δC 199.5,150.8,139.9,130.7,129.4,128.6,127.6,127.4,127.1,124.8,111.5,60.4,59.6,55.9,48.3,31.3,29.4,23.8,22.6,14.6,9.3；MS(ES+)m/z 322(M+H)+HRMS计算值322.2045C21H26N2O,实测值322.2042。
制备1-(4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-酮4q
白色固体(0.50g，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(s,2H),3.00(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δC 199.7,143.6,142.8,142.7,140.3,140.2,134.5,130.3,119.0,102.2,102.1,102.0,101.9,101.8,101.7,32.2,8.6；MS(ES+)m/z 236.1(M+H)+
其他酮的程序
制备1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)丙-1-酮4r
将1-(4-碘苯基)丙-1-酮(0.94g，3.6mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.52g，3.6mmol)、Pd2(dba)3(136mg，0.144mmol)、Xantphos(0.34g，0.58mmol)和NaOtBu(1.07g，10.8mmol)的混合物在密封管中脱气。在加入1,4-二噁烷(15ml)之后，将反应混合物再次脱气，并且然后在密封管中加热至110℃持续24小时。在这之后，将反应混合物冷却至室温，并且然后通过二氧化硅的垫过滤。二氧化硅垫用在己烷中的50％EtOAc洗涤。将滤液和冲洗的溶液合并并且在真空浓缩，以给出粗产物。通过用在己烷中的20％EtOAc洗脱的快速柱色谱法纯化粗产物，以给出作为无色油的标题产物(0.24g，28％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.55(d,J＝8.9Hz,2H),3.76(t,J＝13.0Hz,1H),3.64(t,J＝7.2Hz,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,1H),2.62–2.48(m,1H),1.23(t,J＝7.3Hz,2H)。
制备1-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯基)丙-1-酮4s
反应、后处理(work-up)和纯化程序遵循对于上文的4r所描述的类似反应。标题产物被分离为无色的油(12％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),3.56(t,J＝11.5Hz,2H),3.43–3.35(m,2H),2.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.15–2.00(m,2H),1.96–1.84(m,2H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H)。
制备4-碘-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑7a
向在丙酮中的4-碘-1H-吡咯(1.94g，10.0mmol)和K2CO3(3.46g，25mmol)的搅拌的悬浮液中加入4-(三氟甲氧基)苄基溴(1.71ml，20.5mmol)。将产生的混合物加热至回流持续3小时。在这之后，将反应混合物冷却至室温并且过滤以除去不溶性盐。浓缩滤液，以给出作为浅黄色油的粗产物。通过用在己烷中的10％～20％EtOAc洗脱的快速柱色谱法纯化粗产物，以给出作为无色油的标题产物(3.6g，～99％)。
制备4-碘-1-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1H-吡唑7b
标题化合物的反应、后处理和纯化程序遵循与先前在制备4-碘-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑中描述的相似的程序。标题产物以65％收率作为淡黄色固体给出。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),4.32(t,J＝7.2Hz,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H)。
制备3-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮8a
向在DMF中的Pd2(dba)3、dppp和M.S.的悬浮液中加入4-碘-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑、醛和吡咯烷。将产生的混合物脱气并且在N2下加热至110℃持续6小时。在这之后，反应混合物用在己烷中的40％EtOAc(20ml)稀释并且通过二氧化硅的垫过滤。二氧化硅垫用另外的在己烷中的40％EtOAc(100ml)洗涤。在除去滤液中的所有溶剂之后，粗产物作为黄色油给出。通过用在己烷中的40％-60％EtOAc洗脱的快速柱色谱法纯化粗产物，以55％收率给出作为淡黄色固体的标题化合物。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),5.32(s,2H),2.60(d,J＝7.0Hz,2H),2.25(dp,J＝6.8,6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H)。
制备1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮8b
标题化合物的反应、后处理和纯化程序遵循与先前在制备3-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮中描述的相似的程序。标题产物以26％收率作为淡黄色固体给出。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.63(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),4.34(t,J＝7.1Hz,2H),3.20(t,J＝7.1Hz,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H)。
用于制备1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙酮12a的程序
将氯铬酸吡啶鎓(30mmol，1.5当量)加入到在DCM(35mL)中的醇(20mmol，1.0当量)的溶液中并且将产生的混合物在氮气下在室温搅拌持续1-2小时。然后将反应用醚(500mL)稀释并通过二氧化硅垫过滤。将滤液在真空下浓缩，以给出作为澄清的无色油的粗产物。必要时通过柱色谱法(用在己烷中的5％-10％EtOAc洗脱)的纯化给出相应的酮。黄色油(收率72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δH 8.75,(d,1H,J＝2.5Hz,Ar),8.29(dd,1H,J＝8.7Hz,2.5Hz,Ar),7.29(d,2H,J＝9.1Hz,Ar),7.19(d,2H,J＝9.1Hz,Ar),7.05(d,1H,J＝8.7Hz,Ar),2.58(s,3H,CH3)13C NMR(100MHz,CDCl3),δC 195.7,169.5,166.3,151.8,149.8,146.6,139.9,128.9,123.2,122.9,112.0,26.9MS(ES+),[M+H]+(100),298.1,HRMS计算值298.0691C14H11NO3F3,实测值298.0696。
用于制备喹诺酮5和9的一般程序
向在无水正丁醇(10mL)中的噁唑啉2(1.54mmol)和酮4(1.54mmol)中加入三氟甲磺酸(26μL，0.31mmol，0.2当量)。将混合物加热至130℃持续24h(通过tlc跟踪)。将反应冷却，并将溶剂在减压下除去。加入饱和的NaHCO3(含水的)，并且产生的水溶液用乙酸乙酯(×3)提取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成黄色固体。粗产物用二乙醚磨碎，以给出期望的喹诺酮5。
制备3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-307)5a
浅黄色粉末(收率23％)m.p 290℃-292℃1H NMR(400MHz,CDCl3),δH 8.46(s,1H,NH),8.35(d,1H,J＝8.1Hz,Ar),7.59-7.52(m,1H,Ar),7.36(d,2H,J＝8.7Hz,Ar),7.30(dd,2H,J＝15.1H,7.2Hz,Ar),6.96(d,2H,J＝8.7Hz,Ar),2.10(3H.CH3),1.78-1.61(m,10H,CH2)13C NMR(100MHz,CDCl3),δC 179.1,152.9,148.0,139.4,131.8,129.9,126.7,125.5,124.0,123.5,117.4,116.5,115.6,50.0,26.0,13.0MS(ES+),[M+Na]+(100),319.2,HRMS计算值319.1810C21H23N2O,实测值319.1808。
制备6-氟-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5b
橙色粉末(收率26％)m.p 328-330℃1H NMR(400MHz,DMSO),δH11.53(s,1H,NH),7.71(ddd,1H,J＝13.9Hz,9.3Hz,3.9Hz,Ar),7.51(ddd,1H,J 9.1Hz,8.4Hz,3.0Hz,Ar),7.38(d,2H,J＝8.9Hz,Ar),7.07(d,2H,J＝8.9Hz,Ar),3.30-3.26(m,4H,CH2),1.95(s,3H,CH3),1.66-1.55(m,6H,CH2)13C NMR(100MHz,DMSO),δC 176.2,157.1,152.2,148.6,136.6,130.2,124.3,121.2,120.4,115.0,113.9,109.1,49.1,25.3,24.3,12.8MS(ES+),[M+H]+(100),337.2,HRMS计算值337.1716C21H22N2OF,实测值337.1728。
制备7-氯-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5c
灰白色固体(0.17g,37％)；mp 342℃-343℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.08(m,4H),1.95(s,3H),1.61(m,6H)；MS(ES+)m/z 353(M+H)+HRMS计算值353.1425C21H22N2O35Cl,实测值353.1421。
制备7-甲氧基-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-310)5d
橙色粉末(收率36％)m.p 278℃-280℃1H NMR(400MHz,CDCl3),δH10.09(s,1H,NH),8.16(d,1H,J＝8.5Hz,Ar),7.39(d,2H,J 0 8.9Hz,Ar),7.10(d,2H,J＝8.9Hz,Ar),6.92(dd,2H,J＝8.5Hz,2.6Hz,Ar),3.89(s,3H,OCH3),3.33-3.28(m,2H,CH2),2.06(s,3H,CH3),1.80-1.61(m,6H,CH2)13C NMR(100MHz,CDCl3),δC 176.4,161.8,152.8,129.5,126.5,124.7,115.3,114.7,114.3,97.7,54.7,25.3,24.1,11.4MS(ES+),[M+H]+(100),348.2,HRMS计算值348.1916C22H26N3O,实测值348.2002。
制备5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(MTD-403)5e
灰白色固体(0.25g,35％)；mp 305℃-306℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δH 11.50(bs,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(t,J＝9.6Hz,1H),3.30(m,4H),1.88(s,3H),1.61(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δC 175.2,152.1,148.6,130.2,116.1,114.9,100.2,49.2,25.3,24.3,12.6；MS(ES+)m/z 355(M+H)+HRMS计算值355.1622C21H21N2OF2,实测值355.1625。
制备6,7-二甲氧基-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5f
很淡的黄色固体(收率28％)1H NMR(400MHz,DMSO)δH 11.24(s,1H,NH),7.45(s,1H,Ar),7.36(d,J＝8.8Hz,2H,Ar),7.16–6.98(m,3H,Ar),3.83(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.29–3.25(m,4H,CH2),1.93(s,3H,CH3),1.69–1.53(m,6H,CH2)；13C NMR(101MHz,DMSO)δC 175.90(C＝O),152.89,152.05,146.82,146.54,135.51,130.19,124.73,117.34,114.98,113.15,104.50,99.38,55.86(OCH3),55.79(OCH3),49.20,25.35,24.32,12.86(CH3)；HRMS(ESI)C23H27N2O3[M+H]+要求379.2022,实测值379.2012(100％)。分析C23H26N2O3要求C 72.99％,H 6.92％,N 7.40％,实测值C71.98％,H 6.96％,N 6.96％。
制备5,7-二甲氧基-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5g
白色固体(收率32％)1H NMR(400MHz,DMSO)δH 10.93(s,1H,NH),7.33(d,J＝8.7Hz,2H,Ar),7.05(d,J＝8.7Hz,2H,Ar),6.64(d,J＝2.2Hz,1H,Ar),6.25(d,J＝2.1Hz,1H,Ar),3.78(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),3.32–3.11(m,4H,CH2),1.82(s,3H,CH3),1.70–1.48(m,6H,CH2)；13C NMR(101MHz,DMSO)δC 176.49(C＝O),161.75,161.03,152.02,145.53,143.94,130.15,124.47,115.49,114.98,109.24,94.23,91.57,55.97(OCH3),55.48(OCH3),49.22,25.35,24.32,12.82(CH3)；HRMS(ESI)C23H27N2O2[M+H]+要求379.2022,实测值379.2007。分析C23H26N2O2要求C 72.99％,H 6.92％,N 7.40％,实测值C 72.13％,H6.88％,N 7.03％。MP 264℃–265℃。
制备6-氯-7-甲氧基-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5h
白色固体(收率35％)1H NMR(400MHz,DMSO)δH 11.42(s,1H,NH),8.02(s,1H,Ar),7.38(d,J＝8.8Hz,2H,Ar),7.21(s,1H,Ar),7.07(d,J＝8.9Hz,2H,Ar),3.91(s,3H,OCH3),3.31–3.22(m,4H,CH2),1.93(s,3H,CH3),1.71–1.52(m,6H,CH2)；13C NMR(101MHz,DMSO)δC175.63(C＝O),156.74,152.17,148.16,140.13,130.21,126.09,124.18,118.08,117.91,114.89,114.25,100.13,56.59(OCH3),49.10,25.32,24.32,12.70(CH3)；HRMS(ESI)C22H24N2O2 35Cl[M+H]+要求383.1526,实测值383.1513(100％),C22H24N2O2 37Cl[M+H]+要求385.1497,实测值385.1501(34％)。MP>300℃。分析C22H23N2O2Cl要求C 69.01％,H 6.05％,N7.32％,实测值C 68.98％,H6.04％,N 7.23％。
制备6-氟-7-甲氧基-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5i
白色固体(收率41％)1H NMR(400MHz,DMSO)δH 11.39(s,1H,NH),7.71(d,J＝11.9Hz,1H,Ar),7.37(d,J＝8.7Hz,2H,Ar),7.24(d,J＝7.5Hz,1H,Ar),7.07(d,J＝8.8Hz,2H,Ar),3.90(s,3H,OCH3),3.30–3.19(m,4H,CH2),1.92(s,3H,CH3),1.74–1.48(m,6H,CH2)；13C NMR(101MHz,DMSO)δC 175.94(C＝O),152.15,151.00,150.87,150.35,147.88,137.55,130.20,124.30,114.93,113.57,110.03,101.12,56.36(OCH3),49.13,25.33,24.32,12.70(CH3)；HRMS(ESI)C22H24N2O2F[M+H]+要求367.1822,实测值367.1818。分析C22H23N2O2F要求C 72.11％,H 6.33％,N 7.64％,实测值C 71.95％,H 6.45％,N 7.37％。
制备2-(4-(4-(苄氧基)哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5j
奶油色固体(0.10g，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(m,4H),7.29(m,1H),7.14(m,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(m,1H),4.57(s,2H),3.65(m,3H),3.05(m,2H),1.99(m,2H),1.99(s,3H),1.62(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC 175.3,151.5,139.4,130.2,128.6,127.7,127.6,116.2,114.9,73.9,69.2,56.4,30.6,18.9,12.6；MS(ES+)m/z 461(M+H)+HRMS计算值461.2041C28H27N2O2F2,实测值461.2042。
制备5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5k
白色固体(45％)。熔点：280℃～282℃。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(ddd,J＝12.0,9.6,2.4Hz,1H),3.77(t,J＝11.6Hz,2H),2.72(td,J＝12.3,2.9Hz,1H),2.42(dd,J＝12.4,10.7Hz,1H),1.87(s,3H),1.82–1.48(m,4H),1.09(ddd,J＝23.5,12.4,3.9Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H).13C(101MHz,DMSO)δ175.37,164.10,161.50,152.00,147.66,142.69,130.22,123.46,116.33,114.81,110.59,99.40,98.79,55.93,48.45,32.93,30.35,24.72,19.58,12.50。ES HRMS:m/z实测值369.1772,C22H23N2OF2要求369.1778。
制备(R)-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5l
白色固体(43％)。分析数据与外消旋类似物相同。
制备(S)-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5m
白色固体(40％)。分析数据与外消旋类似物相同。
制备5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮5n
白色固体(54％)。熔点：在310℃分解。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(ddd,J＝12.0,9.6,2.4Hz,1H),3.83(d,J＝12.8Hz,2H),2.76(td,J＝12.5,2.4Hz,2H),1.87(s,3H),1.70(d,J＝12.7Hz,2H),1.63–1.49(m,1H),1.21(qd,J＝12.7,4.0Hz,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.37,163.51,160.76,152.01,147.65,142.84,130.21,123.60,116.33,114.91,110.49,99.41,98.81,48.41,33.55,30.65,22.18,12.51。ES HRMS:m/z实测值369.1792,C22H23N2OF2要求369.1778。
制备(R)-5,7-二氟-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5o
白色固体(45％)。熔点：313℃～314℃。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝9.3Hz,1H),6.99(ddd,J＝12.0,9.6,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(d,J＝54.1Hz,1H),3.71–3.36(m,4H),2.38–2.12(m,2H),1.89(s,3H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.38,148.31,147.92,142.70,130.35,121.60,116.19,111.70,110.56,99.39,98.76,94.49,92.78,54.48,45.59,32.14,31.93,12.58。ES HRMS:m/z实测值359.1385,C20H18N2OF3要求359.1371。
制备(S)-5,7-二氟-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5p
白色固体(47％)。熔点：313℃～314℃。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),6.99(ddd,J＝12.0,9.7,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(d,J＝54.3Hz,1H),3.69–3.36(m,4H),2.36–2.13(m,2H),1.89(s,3H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.38,148.32,147.93,142.78,130.36,121.60,116.19,111.70,110.54,99.36,98.76,94.49,92.78,54.48,45.59,32.14,31.93,12.58。ES HRMS:m/z实测值359.1381,C20H18N2OF3要求359.1371。
制备2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5q
白色固体(33％)。熔点：316℃～318℃。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(t,J＝10.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),4.37(t,J＝12.3Hz,4H),1.86(s,3H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.39,150.88,147.53,142.81,130.18,124.67,117.01,116.50,112.70,110.53,99.41,98.90,90.56,74.81,63.29,12.44。ES HRMS:m/z实测值363.1130,C19H15N2OF4要求363.1121。
制备5,7-二氟-2-(4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5r
白色固体(48％)。熔点：在284℃分解。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.07–6.94(m,3H),4.46(s,1H),3.30–3.02(m,4H),1.88(s,3H),1.86–1.75(m,1H),1.63–1.48(m,3H),1.17(s,3H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.37,163.50,161.49,152.33,147.68,142.79,130.15,123.19,116.27,114.64,110.56,99.34,98.82,67.64,59.76,47.81,37.73,27.28,22.10,12.52。ES HRMS:m/z实测值385.1738,C22H23N2O2F2要求385.1728。
制备5,7-二氟-2-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5s
白色固体(50％)。熔点：288℃～290℃。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝10.1Hz,1H),6.98(ddd,J＝12.0,9.6,2.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),4.85(s,1H),3.48–3.36(m,2H),3.24(s,2H),2.01–1.92(m,2H),1.89(s,3H),1.37(s,3H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.38,160.89,155.31,148.73,148.07,130.29,120.65,116.06,111.02,99.38,96.34,94.24,91.71,75.74,60.95,55.28,46.88,26.29,12.63。ESHRMS:m/z实测值399.1391,C21H20N2O2F2 23Na要求393.1391。
制备2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5t
白色固体(56％)。熔点：在316℃分解。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(ddd,J＝12.0,9.6,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(t,J＝13.3Hz,1H),3.56(t,J＝7.2Hz,1H),2.59(tt,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.87(s,1H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.38,164.09,148.09,147.72,142.82,130.34,129.16,126.71,122.79,116.32,111.98,111.61,99.37,98.82,54.96,45.75,33.72,12.54。ES HRMS:m/z实测值399.1093,C20H16N2OF4 23Na要求399.1096。
制备2-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5u
白色固体(47％)。熔点：在297℃分解。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.20–7.11(m,3H),7.01(ddd,J＝12.0,9.6,2.4Hz,1H),3.65(t,J＝11.9Hz,2H),3.43–3.37(m,2H),2.16–2.01(m,2H),1.87(s,3H),1.85–1.75(m,2H)；13C(101MHz,DMSO)δ175.38,152.75,150.88,147.47,142.69,130.26,124.51,121.44,116.43,115.09,113.88,110.51,99.67,98.87,53.21,52.92,46.93,32.09,21.59,12.47。ES HRMS:m/z实测值391.1441,C21H19N2OF4要求391.1434。
制备2-(4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-7-甲氧基-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5v
黄色固体(收率43％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s,1H,NH),8.00(d,J＝8.9Hz,1H,Ar),7.39(d,J＝8.6Hz,2H,Ar),7.12(d,J＝8.6Hz,2H,Ar),7.05(d,J＝2.1Hz,1H,Ar),6.88(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H,Ar),5.02–4.77(m,1H,CH),3.82(s,3H,OCH3),3.57–3.44(m,2H,CH2),3.32–3.20(m,2H,CH2),2.13–1.95(m,2H,CH2),1.91(s,3H,CH3),1.86–1.71(m,2H,CH2)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.78(C＝O),161.89,151.28,147.80,141.66,130.39,127.22,125.12,117.98,115.22,114.02,113.14,99.23,89.01(d,J＝169.4Hz,C-F),55.74,44.87(d,J＝6.8Hz),30.84(d,J＝19.0Hz),12.78(CH3)；HRMS(ESI)C22H24N2O2F[M+H]+要求367.1822,实测值367.1836。分析C22H23N2O2F要求C 72.11％,H 6.33％,N 7.64％,实测值C 71.32％,H6.34％,N 7.46％。
制备5,7-二氟-3-甲基-2-(4-吗啉代苯基)喹啉-4(1H)-酮5w
灰白色固体(0.064g,25％)；mp>370℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(bs,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(dd,J＝11.0,10.6Hz,1H),3.77(m,4H),3.21(m,4H),1.87(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC 178.2,151.8,130.2,116.1,114.6,66.4,48.3,12.8；MS(ES+)m/z 355(M+H)+HRMS计算值357.1415C20H19N2O2F2,实测值357.1410。
制备2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5x
白色固体(0.30g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(m,1H),6.82(dd,J＝11.0,10.6Hz,1H),3.43(m,4H),2.07(m,4H),1.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC174.2,149.5,129.9,122.8,118.5,115.3,115.0,45.3,33.0,32.8,32.5,12.6；MS(CI+)m/z 391(M+H)+HRMS计算值391.1428C21H18N2OF4,实测值391.1430。
制备(S)-2-(4-(2-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5y
奶油色固体(0.10g，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 10.60(bs,1H),7.33(m,6H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(dd,J＝11.0,10.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,2H),4.52(s,2H),3.84(m,1H),3.51(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),3.30(m,2H),3.05(m,1H),2.05(m,4H),1.92(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC 177.1,148.8,147.9,138.1,129.7,128.4,127.8,127.6,121.5,117.2,111.3,99.2,73.4,70.0,58.2,48.3,28.9,23.2,12.4；MS(ES+)m/z 461(M+H)+HRMS计算值461.2041C28H27N2O2F2,实测值461.2055。
制备(R)-2-(4-(3-((苄基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮5z
白色固体(0.15g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 9.28(bs,1H),7.39-7.23(m,5H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝11.0,10.6Hz,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,2H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.72(m,1H),3.45(d,J＝13.6Hz,1H),3.20(m,1H),2.99(m,1H),2.51(d,J＝10.4Hz,1H),2.31(dd,J＝14.4,10.9Hz,1H),2.13(m,1H),1.98(s,3H),1.82(m,2H),1.63(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC 174.9,148.3,139.9,129.9,129.4,128.7,127.6,121.4,117.8,111.6,60.3,58.0,54.8,48.4,29.2,23.0,12.8；MS(ES+)m/z 459(M+H)+HRMS计算值459.2122C28H27N3OF2,实测值459.2125。
制备2-(4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮6a
白色固体(38mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 11.78(bs,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,4H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(dd,J＝11.0,10.6Hz,1H),1.91(s,3H),13C NMR(100MHz,DMSO)δC175.1,146.8,140.3,131.8,130.8,118.7,116.9,103.0,12.3；MS(ES+)m/z 373(M+H)+HRMS计算值373.0964C20H13N2OF4,实测值373.0965。
制备6-氯-2-(4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基)-7-甲氧基-3-甲基喹啉-4(1H)-酮6b
白色固体(0.11g，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 11.75(bs,1H),8.03(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(m,4H),7.15(s,1H),3.89(s,3H),1.91(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC 175.1,156.3,139.7,138.7,130.8,126.0,118.5,114.2,102.7,102.5,102.4,56.5,12.9；MS(ES+)m/z 401(M+H)+HRMS计算值401.0868C21H16N2O2F2 35Cl,实测值401.0870。
制备2-(4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基)-7-甲氧基-3-甲基喹啉-4(1H)-酮6c
白色固体(0.12g，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 11.48(bs,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(m,4H),7.01(s,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.90(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δC 176.5,161.9,141.8,141.1,140.0,138.9,138.7,130.8,127.2,118.6,118.0,114.3,113.3,102.7,102.5,102.4,99.2,.55.7,12.5；MS(ES+)m/z 367(M+H)+HRMS计算值367.1258C21H17N2O2F2,实测值367.1257。
制备3-异丙基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2G-6)10a
标题化合物的反应、后处理和纯化程序遵循标准环化程序。标题产物以63％收率作为白色固体给出。熔点：210℃-212℃。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.30(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.60–7.46(m,4H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(ddd,J＝8.1,6.6,1.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.01–2.88(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.71,160.70,148.21,140.24,139.68,137.92,137.03,131.49,131.20,130.28,125.20,124.80,123.73,122.74,121.63,118.07,116.02,55.29,29.13,20.74。ESHRMS:m/z实测值428.1566,C23H21N3O2F3要求428.1586。
制备3-甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2R-4)10b
标题化合物的反应、后处理和纯化程序遵循标准环化程序。标题产物以84％收率作为白色固体给出。熔点：210℃～212℃。NMR:1H(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.66–7.55(m,2H),7.36–7.22(m,5H),4.49(t,J＝7.1Hz,2H),3.22(t,J＝7.1Hz,2H),1.96(s,3H)；13C(101MHz,DMSO)δ176.75,147.38,140.57,139.87,139.21,138.06,131.64,131.46,130.95,125.30,123.14,122.78,121.71,121.36,118.25,115.52,114.11,52.76,35.46,12.27。ES HRMS:m/z实测值414.1427,C22H19N3O2F3要求414.1429。
用于合成7-甲氧基-3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(RKA259)13a的程序
将适当取代的噁唑(4mmol，1当量)加入到在正丁醇(10mL)中的酮(4mmol，1当量)和对甲苯磺酸(20mol％)的溶液中。将反应混合物在氮气下加热至130℃并且搅拌持续24小时。在真空下除去溶剂并且加入水(20mL)。将水溶液用EtOAc(3×20mL)提取，经MgSO4干燥并且在真空下浓缩。产物通过柱色谱法(用在正己烷中的20％-80％EtOAc洗脱)纯化，以给出相应的喹诺酮。白色固体(收率38％)m.p 296℃-298℃1H NMR(400MHz,DMSO),δH 11.47(s,1H,NH),8.36(d,1H,J＝2.0Hz,Ar),8.10(dd,1H,J＝8.5Hz,2.5Hz,Ar),8.02(g,1H,J＝8.9Hz,Ar),7.48(d,2H,J＝8.7Hz,Ar),7.35(d,2H,J＝8.7Hz,Ar),7.30(d,1H,J＝8.5Hz,Ar),6.96(d,1H,J＝2.3Hz,Ar),6.91(d,1H,J＝2.4Hz,8.9Hz,Ar),3.83(s,3H,OCH3),1.89(s,3H,CH3)13C NMR(100MHz,DMSO),δC 176.8,163.9,162.3,152.5,147.8,141.3,127.2,123.9,122.8,120.9,117.9,115.3,113.6,111.3,55.7,12.3MS(ES+),[M+H]+(100),443.1,HRMS计算值443.1219C23H18N2O4F3,实测值443.1227。
制备2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4-基乙酸酯14
向在THF(15ml)中的2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(280mg，0.74mmol)的悬浮液中加入tBuOK(172mg，1.5mmol)。将产生的混合物在室温保持搅拌持续1小时。在这之后，加入过量的乙酰氯(0.2ml)，并且将反应混合物在室温保持搅拌持续3小时。在这之后，H2O(15ml)被用于猝灭反应，并且Et2O(50ml)被用于稀释混合物。将有机层与水层分离，并将DCM/MeOH(1：1,20ml)加入到有机层中以溶解任何沉淀。有机溶液用MgSO4干燥并在真空浓缩，以给出粗产物。通过用在己烷中的20％EtOAc洗脱的快速柱色谱法纯化粗产物，以给出作为浅黄色固体的标题产物(290mg，94％)。NMR:1H(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.53(m,3H),6.99(dd,J＝15.1,5.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),3.75(t,J＝13.2Hz,2H),3.61(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(ddd,J＝21.2,14.0,7.3Hz,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H)。
制备2-(4-苄基苯基)-4-甲氧基-3-甲基喹啉(CK-3-23)15
将在无水THF(4mL)中的t-BuOK(0.3mmol，1.5当量)和喹诺酮(J.Med.Chem.,2012,55(5),1844–1857的化合物6c，0.2mmol，1.0当量)的混合物在室温搅拌持续10分钟。加入碘甲烷(0.8mmol，4.0当量)并继续搅拌持续16小时。反应用水猝灭并且产物用EtOAc(3×10mL)提取。合并的有机层经MgSO4干燥并且浓缩。产生的残余物通过快速柱色谱法(用1：1己烷：EtOAc洗脱)纯化，以给出期望的产物。
浅黄色固体(收率88％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.56(d,J＝8.07Hz,1H),7.67(t,J＝7.03Hz,1H),7.49(d,J＝8.63Hz),7.43-7.33(m,5H),7.28–7.25(m,3H),7.19(d,J＝8.03Hz,2H),4.09(s,2H),3.47(s,3H),1.86(s,3H)。
本发明的另外的喹诺酮类似物的完整的实验细节在以下中详述：WO2012069856、J.Med.Chem.,2012,55(5),1844–1857和J.Med.Chem.,2012,55(5),1844-185，其内容通过引用并入本文)。
结核分枝杆菌bd抑制剂
功能活性的Mtb bd的异源表达
结核分枝杆菌bd-I的克隆和异源表达
使用Pfx DNA聚合酶(Invitrogen)将cydABCD操纵子PCR扩增为来自结核分枝杆菌基因组DNA的5.9kb片段。用于此反应的正向引物和反向引物是5'-CCG GAG ATG ACA GATGAA TGT CGT CG-3'(Fw)和5'-GGC GTT ACG TGC TGA TAT CGA TGA CTC AGG 3'(Rev)。将所得片段亚克隆(subclone)至pUC19，并且通过自动化的DNA测序来验证序列。
结核分枝杆菌bd-I的异源表达和纯化
为了促进异源表达，pUC19-cydABDC构建体(pTMA)被转化为大肠杆菌细胞色素bo3/bd-I敲除菌株ML16(cyd cyo(Cmr))。ML16是大肠杆菌C43(DE3)(基因型F-ompT galhsdSB(rB-mB-)dcm lonλDE3)的衍生物(10)。成功的转化体(TML16)在选择性半厌氧条件下培养；在含有100μg.ml-1的氨苄青霉素和2.5μg.ml-1的氯霉素的500ml烧瓶中的375ml的Luria-Bertani肉汤用具有0.5的顶空比(head-space ratio)的橡胶塞密封。在培养物接种(culture inoculation)时加入IPTG至1mM最终浓度。将培养物在37℃在摇动孵育箱(shaking incubator)中以200rpm孵育持续19小时。作为对照，在相同条件下培养未转化的BL21(DE3)pLysS和未转化的ML16细胞。
构建体pTMA还被转化为大肠杆菌菌株，该大肠杆菌菌株缺乏所有三种末端氧化酶，即MB44(ΔcydB::Kan ΔcyoB ΔappB ΔnuoB)。使用补充有50mM葡萄糖和50μg.ml-1卡那霉素的培养基如上文所述厌氧培养转化的MB44细胞(TMB44)。
通过以4000×g离心持续10分钟收获细胞。膜制备按照Fisher等人(11)进行并且导致高度粘稠的小球。这些被收集，并且借助于Potter匀浆器被再悬浮在每升原始培养物体积2ml的50mM磷酸钾、2mM EDTA(pH 7.5)中。将甘油加入至10％(v/v)的最终浓度，并且将膜悬浮液在-80℃储存。
重组结核分枝杆菌bd-I的稳态测定和抑制剂研究
稳态的重组结核分枝杆菌bd癸基泛醇氧化酶活性用分光光度法在283nm处在1cm路径长度的石英比色皿中监测。测定(最终体积700μl)在由50mM磷酸钾(pH 7.5)、2mM EDTA组成的空气饱和的反应缓冲液中进行。加入粗制重组膜至约3μg.ml-1的最终蛋白质浓度。通过加入来自按照Fisher等人(12)制备的15mM储备溶液的50μM醌醇(癸基泛醇、泛醇-1或泛醇-2)来引发反应。醌醇氧化(癸基泛醇和泛醇-1)的初始速率以Michaelis-Menten函数拟合，而改良的乒乓双-双机制(ping-pong bi-bi mechanism)被用于按照Matsumoto等人，2006(13)的泛醇-2氧化。所有测定均在环境温度进行。在反应引发之前加入抑制剂，并且DMSO被维持在低于1％。由对数剂量(log dose)相对于氧化速率的图计算IC50值。使用Origin 8.5(OriginLab Corp.，USA)将醌醇氧化速率拟合为四参数对数函数(logisticfunction)，并且使用ε283＝8.1mM-1.cm-1来计算比催化活性(specific catalyticactivity)(μmol.min-1.mg-1)。
稳态动力学
用bd-I进行初始稳态动力学测定以便确定已产生催化功能性辅酶。在分子癸基泛醇(dQH2)、泛醇-1(Q1H2)、或泛醇-2(Q2H2)的存在下用分光光度法确定的对于bd-I的动力学参数(表1a)揭示了底物优先的顺序，建立为dQH2>Q1H2>Q2H2。对于三个底物的Vmax值是相似的(5-9μmol.min-1.mg-1)，并且对于dQH2和Q1H2产生的数据遵守简单的单相动力学(monophasic kinetics)，Michaelis-Menten函数适用于该单相动力学(图2a和图2b)。来自转化的三突变体(TMB44)的数据在表1b中示出并且与TML16的那些相当。然而，对于Q2H2的数据呈现出更复杂的动力学：催化活性最初随着底物浓度升高而增加，但在高于约50μM Q2H2时观察到抑制作用并且bd-I活性显著降低。随后，这些数据需要用改良的乒乓双-双函数拟合以便确定Km和Vmax值(参见表1和表2以及图1c)。
表1-源自转化的双敲除TML16的Mtb bd-I活性的稳态动力学参数
表2-源自转化的三敲除TMB44的Mtb bd-I活性的稳态动力学参数
图1示出了在不同的人造醌醇底物的情况下醌醇：Mtb bd-I活性的稳态动力学。用分光光度法在283nm处测量稳态，并且计算表观Km和比催化活性值。
使用矩形双曲线将对于dQH2和Q1H2的氧化的数据拟合为Michaelis-Menten函数，将对于Q2H2的氧化的数据拟合为改良的乒乓双-双函数(Origin 8.5软件)。
对于癸基泛醇(dQH2)的氧化所计算的表观Km和比催化活性值分别被计算为21.52±3.57μM和5.1±0.29μmol.min-1.mg-1。
对于泛醇-1(Q1H2)的氧化的表观Km和比催化活性值分别被计算为51.55±8.9μM和5.26±0.52μmol.min-1.mg-1。
对于泛醇-2(Q2H2)的氧化的表观Km和比催化活性值分别被计算为65.21±15.31μM和8.65±2.5μmol.min-1.mg-1。
Mtb cyt bd抑制剂
Mtb cyt bd抑制剂的确定
表3示出了抑制剂针对Mtb cyt bd-I的活性比对于HDQ和KCN所观察到的活性显著更有效，其中IC50值范围为从0.003μM至70.3μM。化合物最初还在固定的5μM浓度筛选结核分枝杆菌H37Rv生长抑制活性(表3)。
表3-针对结核分枝杆菌细胞色素bd-I和结核分枝杆菌生长抑制的抑制剂活性数据
如该方法学中所指定的，测试另外的化合物针对结核分枝杆菌(Mtb)异源表达的cyt bd的抑制活性。这里给出了对于这些化合物的相关结构：
毒性研究
按照Biagini等人(14)使用Keilin-Hartree颗粒，将Mtb bd抑制剂针对牛细胞色素bc1的活性用分光光度法确定为细胞色素c还原的函数。(15)在用50μM癸基泛醇的反应引发之前加入抑制剂并按照酶抑制研究确定IC50值。如先前所述确定细胞毒性(7)。
发现若干化合物具有针对牛细胞色素bc1的纳摩尔活性(nanomolar activity)。例如，该测定中CK-2-63的IC50被确定为0.30μM，而许多其他化合物呈现出低于1μM的IC50。然而，针对永生化HepG2细胞系的化合物的体外反向筛选(counter screening)示出在低于50μM-100μM没有可估量的毒性(表4)。
表4-Mtb cyt bd抑制剂针对牛细胞色素bc1和人类细胞反向筛选(HepG2)的活性。
化合物 bc1(μM) HepG2(μM)
CK-2-63 0.30 84.6
RKA-70 0.31 >50
LT-9 0.19 >50
SL-2-25 0.89 >50
MTD-403 0.7 >100
CK-2-88 0.34 >100
组合抑制
接下来，研究了通过组合施用Mtb cyt bd抑制剂(CK-2-63)和Mtb cyt bcc抑制剂实现的对Mtb生长抑制的组合效果。
被选择用于与Mtb cyt bd抑制剂CK-2-63组合施用的Mtb cyt bcc抑制剂如下：
上文所示的Mtb cyt bcc抑制剂AWE402在结构上与由Pethe等人描述的分枝杆菌cyt bcc抑制剂Q203有关(28)。
从在表5中示出的对于Mtb cyt bcc抑制剂MTC420和Mtb cyt bd抑制剂CK-2-62两者的生长和抑制概况的分析，推测靶向相同呼吸链的不同途径的两种抑制剂(MTC420和CK-2-63)的组合是否将给出Mtb生长抑制的稍微增加。
表5-对于MTC420和CK-2-63的生长和酶抑制概况
MIGIT-生长抑制测定。
含有0.5mL MiddlebrookTM OADC富集溶液(enrichment solution)和50μL测试化合物(如由改良的MABA测定法确定的5×IC90(90％抑制浓度))的分枝杆菌生长指示管(MGITTM)被接种有约1.3×104cfu.ml/1的对数中期的(mid-log phase)有氧结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv培养物(在MiddlebrookTM7H9培养基(ADC富集)中)。还包括含有DMSO(最终浓度1％)的无药物的阴性对照，以便连同异烟肼的阳性对照(5×IC90)一起监测正常的Mtb生长。将管用箔包裹以避光，并在37℃孵育。每天在BACTEC MicroMGITTM读数器上获取数据。13和以上的荧光读数(培养物阳性管(culture positive tube))被认为是药物失败。
阿尔玛蓝测定
对于药物敏感性测定，使Mtb H37Rv的有氧培养物在37℃、在10mL生长培养基[补充有10％白蛋白-右旋糖-过氧化氢酶溶液(Becton Dickinson)、0.2％(v/v)甘油和0.05％(v/v)吐温80的Middlebrook 7H9肉汤]中生长至对数中期。
使用由Hartkoorn等人描述的微板阿尔玛蓝测定法(MABA)确定Mtb药物灵敏度[17]。使用Opsys MR板读数器记录的在570nm和600nm处的孔吸收度的测量值被用来计算对于抑制剂的IC50值。对于厌氧培养物，将板密封在含有指示剂的GasPak EZ袋内以确保维持厌氧条件。随后将板在37℃厌氧培养持续7天，然后被移至有氧环境持续另外的7天。如对于有氧培养物所描述的来计算IC50值。
使用Berenbaum的方法进行药物竞争测定(等效线分析)[18]。通过上文所述的MABA技术来确定对于待测试的每种化合物的IC50值。
Mtb在单独的或组合的CK263或MTC420的存在下、在MGIT(分枝杆菌生长指示管)中生长。在这种生长增殖抑制测定中，示出的是，在两种药物独立地存在时，Mtb生长在11-13天达到阳性，这与5天的阿尔玛蓝读数一致。
然而令人惊讶地，当MTC420和CK263组合时，观察到Mtb杀灭的显著增加，其中持续多达50天没有观察到长出物(outgrowth)(图3)。将此实验重复3次。基于5天的阿尔玛蓝读数的CK-2-63和MTC420的等效线分析指示了协同相互作用(图4)。
有趣地，加入与由Abrahams等人确定的靶向Mtb cyt b的咪唑并吡啶抑制剂(例如AWE402)(8)组合的CK-2-63，也导致了阳性报警时间的显著增加(图5)。
表6列表显示了在MGIT中生长的Mtb的阳性报警时间和用于所有测试的抑制剂(单独地或组合地)的浓度两者。
表6-Mtb的阳性报警时间，该Mtb在含有单独的或组合的药物化合物的MGIT中生长。
化合物 浓度(μM)5x IC90 阳性报警时间(天)
无药物的对照 - 11
INH 15 74天无效
利福平 0.5 74天无效
CK-2-63 35 12
MTC 420 5.5 18
AWE 402 0.025 15
CK-2-63/AWE 402 35/0.025 27
CK-2-63/MTC 420 35/5.5 57
AWE 402/MTC 420 0.025/5.5 18
CK-2-63/MTC 420/AWE 402 35/5.5/0.025 74天无效
从图4和表6中提供的数据中值得注意的是，单独的或一起的cyt bcc抑制剂AWE402和MTC420不增加阳性报警时间。然而，当任一种化合物与cyt bd抑制剂CK-2-63组合时，实现了显著延长的阳性报警时间。
对使用cyt bd抑制剂和ATP合酶抑制剂的组合治疗的研究
接下来研究了施用与ATP合酶抑制剂贝达喹啉(TMC207)组合的cyt bd抑制剂CK-2-63的组合效果。
用CK-2-63和贝达喹啉的组合进行的时间杀灭实验(time kill experiment)展示了活性的显著增强。关键是，CK-2-63在低浓度的贝达喹啉时示出贝达喹啉活性的显著增强，甚至当这种药物不具有观察到的效果或抑菌效果时。贝达喹啉活性的显著增强在高浓度(35μM，图6)和低浓度(3.5μM，图7)的CK-2-63两者都被见到。
在重复研究中，示出了CK-2-63的加入导致>3倍的变化(shift)以达到贝达喹啉的最大杀灭率(图8)。这些数据具有主要的临床意义，其表明组合方法会在降低水平的贝达喹啉时产生改善的临床效力。
用多种抑制剂靶向cyt bcc、cyt bd和ATP合酶
图9示出了Mtb的阳性报警时间概况，该Mtb在含有单独的和彼此组合的cyt bcc、cyt bd和ATP合酶抑制剂的MGIT中生长。
图9还示出，施用多种cyt bcc、cyt bd和ATP合酶抑制剂相对于单个施用和双重施用改善了效力。
表7列表显示了在MGIT中生长的Mtb的阳性报警时间和用于所有测试的抑制剂(单独地或组合地)的浓度两者。
表7-在含有单独的或以多种组合的药物的MGIT中生长的Mtb的阳性报警时间，其取自图9中提供的数据。
针对组合施用Mtb cyt bd抑制剂和Mtb cyt bcc抑制剂的另外研究
兰索拉唑最近已经被描述为Mtb cyt bc1(还被称为cyt bcc)复合物的抑制剂19。
使用基于体外Mtb“阳性报警时间”(TtP)的测定，无药物的对照导致10天的MtbTtP。在直接比较中，单独加入兰索拉唑硫化物(以26.5μM的最终浓度)导致13天的TtP，而CK-2-63(35μM，最终浓度)加入导致13天的TtP。加入兰索拉唑硫化物和CK-2-63的组合抑制了Mtb生长并且TtP在45天后未达到，这与使用INH(15μM，最终浓度)的阳性对照相当。
针对用多种抑制剂靶向cyt bcc、cyt bd和ATP合酶的另外研究
用确定的Mtb细胞色素bd抑制剂WDG-2G-6进行另外的体外组合实验。使用所描述的MIGIT体外测定。对于单独的WDG-2G-6(最终浓度3μM)或与cyt bcc(还被称为bc1)抑制剂MTC420(5.5μM)、AWE 402(0.025μM)和兰索拉唑硫化物(26.5μM)组合的WDG-2G-6(最终浓度3μM)以及与Mtb ATP合酶抑制剂TMC207(还被称为贝达喹啉，以250nM的最终浓度)组合的WDG-2G-6(最终浓度3μM)，确定Mtb的阳性报警时间。在所有组合中，与单独使用的抑制剂相比，WDG-2G-6示出显著增强了阳性报警时间(表8)。这些数据还支持了以下发现：Mtb cytbd抑制显著增强了靶向呼吸组分bcc和Mtb ATP合酶的抑制剂的抗结核效果。
表8-Mtb的阳性报警时间，该Mtb在含有单独的或与WDH-2G-6组合的药物的MGIT中生长。
虽然为了参考和说明的目的，在本文中已经描述了本发明的具体实施方案，但是在不脱离如由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，各种修改对于本领域技术人员将是明显的。
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Claims (19)

1.一种组合治疗产品，包含一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂或其药学上可接受的盐以及细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合治疗产品，其中所述一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂或其药学上可接受的盐是在分枝杆菌中的所述呼吸电子传递链的抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合治疗产品，其中所述一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂或其药学上可接受的盐是在结核分枝杆菌中的所述呼吸电子传递链的抑制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合治疗产品，其中所述细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐是在分枝杆菌中的细胞色素bd的抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合治疗产品，其中所述细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐是在结核分枝杆菌中的细胞色素bd的抑制剂。
6.根据权利要求3所述的组合治疗产品，其中所述一种或更多种呼吸电子传递链抑制剂选自由以下组成的组：细胞色素bcc抑制剂；质子动力型NADH脱氢酶(复合物I，nuo)抑制剂；细胞色素bcc氧化酶(aa3)抑制剂；和/或F1F0ATP酶抑制剂；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合治疗产品，其中所述细胞色素bd抑制剂是以下示出的式I或式II的化合物：
其中：
Y是N或CH；
n是0、1或2；
X选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、甲氧基、杂环基、前药部分、或其组合(例如，在n＝2的情况下)；
R1选自氢、甲基、乙基、羟基、CH2OH、卤素(例如氯、溴)，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者选自-O-、-C(R10R11)-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R10)-、-C(O)-、-CH(OR10)-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R10)-、或-N(R10)SO2-，其中R10和R11各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
Q1选自氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者选自-O-、-S-、-N(R14)-或-C(O)-，其中R14选自氢或(1-4C)烷基；
Z1选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂芳基或(3-6C)杂环基，其中Z1任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
或者L1是-O-或-C(R10R11)-O-并且Q1是前药部分；
R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基、杂环基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-(CR12R13)q-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R12)-、-C(O)-、-CH(OR12)-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R12)C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R12)-、或-N(R12)SO2-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，并且其中q是选自1或2的整数；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯(例如甲基酯或乙基酯)、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、羧基酯、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂环基、芳基、杂芳基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H、(1-4C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基或C(O)O(1-4C)烷基；
R3选自氢、羟基、(1-6C)烷基、芳基或芳基-(1-2C)烷基；
R4选自氢、(1-4C)烷基或前药部分；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的组合治疗产品，其中所述细胞色素bd抑制剂是以下示出的式I或式II的化合物：
其中：
n是0、1或2；
X选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；
R1选自氢、甲基、乙基、羟基、卤素，或者R1是下式的基团：
-L1-Q1
其中：
L1不存在或者选自-C(O)N(R10)-或-C(O)O-，其中R10选自氢或(1-2C)烷基；
Q1选自氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；或者
Q1任选地被下式的基团取代：
-W1-Z1
其中：
W1不存在或者是-O-；
Z1选自(1-4C)烷基、芳基或杂芳基，其中Z1任选地被选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的一个或更多个取代基取代；
R2是以下基团
-L2-Q3-L3-Q2
其中：
L2不存在或者是(1-3C)亚烷基；
Q3不存在或者选自芳基或杂芳基，其中Q3任选地被选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-2C)烷基的一个或更多个取代基取代；
L3选自直接键、-CR12R13-、-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
Q2选自(1-6C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每个任选地被独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基或OR15的一个或更多个取代基取代，其中R15选自(1-4C)烷基或芳基，并且其中Q2的所述取代基中的任何碳原子还可以任选地被独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或NR16R17的一个或更多个取代基取代，其中R16和R17独立地选自H或芳基(1-2C)烷基；
R3选自选自氢、羟基或(1-4C)烷基；
R4选自氢或(1-4C)烷基；
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求7或8所述的组合治疗产品，其中所述细胞色素bd抑制剂选自：
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(CK-3-22)；
2-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-3-14)；
7-甲氧基-3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-259)；
3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-307)；
7-甲氧基-3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-310)；
5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(MTD-403)；
2-(4-苄基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-2-88)；
2-(4-苄基苯基)-4-甲氧基-3-甲基喹啉(CK-3-23)；
3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-2-63)；
2-甲基-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(PG-203)；
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-70)；
1-羟基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(RKA-73)；
2-(4-(4-氟苄基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(LT-9)；
4-氧代-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(GN-171)；
3-甲基-2-(6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)喹啉-4(1H)-酮(PG-128)；
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(SL-2-25)；
2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(WDH-1U-10)；
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-1W-5)；
3-甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2A-9)；
4-氧代-2-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(WDH-1V-10)；
2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(WDH-1V-9)；
3-异丙基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2G-6)；
3-甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4(1H)-酮(WDH-2R-4)；
3-甲基-2-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)喹啉-4(1H)-酮(SL-2-34)；
3-甲基-2-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)喹啉-4(1H)-酮(SL-2-36)；
2-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(SL-3-3)；
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(RKA 142)；
2-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(PG105)；
3-甲基-2-(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(PG201)；
2-(羟基甲基)-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(PG208)；
7-羟基-3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-05-01D)；
8-羟基-3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-06-03D)；
5-甲氧基-3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-04-04)；
6-甲氧基-3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(SCR-05-03)；
3-甲基-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-2-58)；
3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-2-67)；
2-(4-(4-甲氧基苄基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-2-96)；
2-(4-苄基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(CK-2-88)；
6-氟-7-羟基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-3-68)；
3-甲基-2-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-4-2)；
3-甲基-2-(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(CK-4-15)；或
3-甲基-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)喹啉-4(1H)-酮(CK-3-22)。
10.一种组合治疗产品，包含一种或更多种如权利要求1、2、3或6中任一项所定义的呼吸电子传递链抑制剂或其药学上可接受的盐和如权利要求1、4、5或7至9中任一项所定义的细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐，用于同时地、顺序地或分开地在治疗分枝杆菌感染中使用。
11.根据权利要求10所述的组合治疗产品，其中所述分枝杆菌感染是结核病。
12.根据权利要求10或11所述的组合治疗产品，其中所述分枝杆菌感染是多重耐药性结核病。
13.一种药物组合物，适合于在协同治疗分枝杆菌感染中使用，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体联合的根据权利要求1至9中任一项所述的组合治疗产品。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的组合治疗产品或根据权利要求13所述的药物组合物用于制造用于同时地、顺序地或分开地施用于需要其的患者例如人类以用于治疗或预防分枝杆菌感染的药物的用途。
15.一种用于治疗或预防分枝杆菌感染的方法，包括将有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的组合治疗产品、或根据权利要求9所述的药物组合物同时地、顺序地或分开地施用于需要这样的治疗的患者，例如人类。
16.根据权利要求1、4、5或7至9中任一项所述的细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐，用于在治疗分枝杆菌感染中使用，其中所述细胞色素bd抑制剂与一种或更多种如权利要求1、2、3或6中任一项所定义的呼吸电子传递链抑制剂组合施用。
17.根据权利要求1所述的细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述分枝杆菌感染是结核病。
18.根据权利要求1或2所述的细胞色素bd抑制剂，其中所述分枝杆菌感染是多重耐药性结核病。
19.一种用于治疗或预防分枝杆菌感染的方法，包括同时地、顺序地或分开地施用与一种或更多种如权利要求1、2、3或6中任一项所定义的呼吸电子传递链抑制剂或其药学上可接受的盐组合的有效量的如权利要求1、4、5或7至9中任一项所定义的细胞色素bd抑制剂或其药学上可接受的盐。
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