TW202321196A - 冠狀病毒抑制劑 - Google Patents

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艾瑞納 Ｃ 雅各布森
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美商共結晶製藥公司
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Abstract

本發明提供式（I）、式（Ia）、式（Ib）之化合物及其在以下方法中之用途：抑制諾羅病毒及冠狀病毒在生物樣本或患者中的複製，減少生物樣本或患者中諾羅病毒或冠狀病毒的量，及治療患者之諾羅病毒及冠狀病毒，該等方法包括向該生物樣本或患者投予安全且有效量的式（I）、式（Ia）、式（Ib）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

冠狀病毒抑制劑
本揭示案大體上係關於諾羅病毒（norovirus）及冠狀病毒（coronavirus）複製之抑制劑，及藉由向需要治療之患者投予該等抑制劑來治療或預防諾羅病毒及冠狀病毒感染之方法。
諾羅病毒為涉及全世界非細菌性胃腸炎爆發之重要腸道病原體。諾羅病毒主要經由糞-口途徑在人與人之間出現，且亦經由被污染的食物或水出現。由於病毒在環境中之持久性，間接污染亦為可能的。人類諾羅病毒屬於杯狀病毒科諾羅病毒屬，且為具有正義單股RNA基因組之無包膜病毒。諾羅病毒株分類為七組。屬於GI、GII及GIV組之病毒感染人類，而GII、GIII、GIV、GV、GVI及GVII NoV組在動物中加以描述。
冠狀病毒為在人類中引起感冒至嚴重急性呼吸道症候群（severe acute respiratory syndrome；SARS）之一系列疾病的常見病毒科。冠狀病毒亦可在動物中引起多種疾病。冠狀病毒為包膜之正股RNA病毒，其名稱來源於其在電子顯微照片中之特徵性冠狀外觀。冠狀病毒在網巢病毒目內分類為一科，該等病毒使用一組嵌套的mRNA進行複製。冠狀病毒亞科進一步分類為四個屬：α、β、γ及δ冠狀病毒。人類冠狀病毒（HCoV）屬於此等屬中之兩者：α冠狀病毒（包含HCoV-229E及HCoV-NL63）及β冠狀病毒（包含HCoV-HKU1、HCoV-OC43、中東呼吸道症候群冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus；MERS-CoV）、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus；SARS-CoV）及SARS-CoV-2）。
2012年，沙烏地阿拉伯（Saudi Arabia）出現了一種新型冠狀病毒，且被稱為中東呼吸道症候群冠狀病毒（MERS-CoV）。所報導之MERS-CoV感染病例中有約一半導致死亡，且所報導病例中之大部分出現在中老年男性中。所報導病例中僅少數涉及患有輕度呼吸道疾病之個體。已發現MERS-CoV之人類與人類傳播係可能的，但非常有限。2019年底，中國武漢（Wuhan, China）出現另一種新型冠狀病毒。此病毒被稱為SARS-CoV-2、2019-nCoV或武漢冠狀病毒（Wuhan coronavirus），且其引起2019年底及2020年之世界範圍大流行。
鑒於此等病毒之廣泛傳播及潛在的健康影響，需要用於治療諾羅病毒及冠狀病毒感染之藥物。
本揭示案大體上係關於治療諾羅病毒及冠狀病毒感染之方法、係關於抑制諾羅病毒及冠狀病毒之複製之方法、係關於減少諾羅病毒及冠狀病毒之量之方法且係關於可用於該等方法之化合物及組成物。
本揭示提供化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該等化合物具有式（I）之結構：
Figure 02_image003
，其中各R N獨立地為H或C 1-6烷基；各R 1a獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或兩個R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的螺4員至8員雜環基，其視情況經C(O)OR N取代；R 1b為氫、鹵基、羥基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基；n為0、1或2；各R x獨立地為鹵基、C 1-6烷基、C 3-6碳環基或C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基的取代基取代；m為0、1或2；各R y獨立地為鹵基或C 1-6烷基；R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6伸烷基-C 3-8碳環基或C 1-6伸烷基-C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基的取代基取代；R 3為CN、經SO 3H取代之C 1-6伸烷基-O(O)C-C 1-6烷基、C 1-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基、經PO(OCH 2CH 2) 2取代之C 1-6伸烷基-OH、CHO或-[C(O)] 2-NR N-B，其中B為C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 3-8碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基，且該碳環基或雜環基視情況經C 1-6烷基單取代；R 3a為H或C 1-6烷基；且環A為C 6-10環烷基、C 6-10芳基或包括一個氮雜原子之5員至10員雜芳基，限制條件為當各R 1a為氫或各R 1a為甲基、環A為苯基、m為0或1、R y為鹵基且n為1時，則R x不為氯，且限制條件為化合物不為：(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-二苯基乙酯；2-(2-(((1,2-二苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2-甲基丙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；2-(2-(((2-(3-氯苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸；2-(2-(((2-(3-氯苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(間甲苯基)丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(間甲苯基)丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(3-環己基-1-((4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯；(3-環己基-1-((4-(二乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯；(E)-4-(2-(((1,2-二苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-5-(2-側氧基吡咯啶-3-基)戊-2-烯酸乙酯；3-(2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-2-側氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯；(1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酯；(1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)庚烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯；(3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丁基)(苯基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環戊基)(苯基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基庚烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環己基)(苯基)甲酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(4-氟苯基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丁基)(苯基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-乙基-1-苯基丁酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氟苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環戊基)(苯基)甲酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯；(4-甲基-1-((4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-乙基-1-(4-氟苯基)丁酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2-甲基丙酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(苯基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(4-氟苯基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氟苯基)環丙基)(苯基)甲酯；(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氟苯基)環丙基)(苯基)甲酯；(4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丁基)甲酯；或(1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丁基)甲酯。
亦提供具有式（Ia）之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image005
， 其中各R N獨立地為H或C 1-6烷基；各R 1a獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或兩個R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基；R 1b為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基；n為0、1或2；各R x獨立地為鹵基或C 1-6烷基；m為0、1或2；各R y獨立地為鹵基或C 1-6烷基；R 2為C 1-6烷基或C 1-6伸烷基-C 5-8碳環基；且R 3為CHO或-[C(O)] 2-NR N-B，其中B為C 1-6烷基、C 3-8碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基，且該碳環基或雜環基為視情況經C 1-6烷基單取代。
亦提供具有式（Ib）
Figure 02_image007
之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R x為Cl、F、環丙基或苯基；R y為F；m為0或1；R 2為C 4-5烷基、C 3-5鹵烷基、CH 2C 3-6碳環基或苯甲基，且該碳環基視情況經甲基或乙基取代；且R 3為CHO、C(O)C(O)NH 2、C(O)C(O)NH環丙基或C(O)C(O)NH乙基，限制條件為，當R x為Cl、m為0且R 3為CHO、C(O)C(O)NH 2或C(O)C(O)NH環丙基時，則R 2不為2-甲基-丙基。
進一步提供向生物樣本或患者投予安全且有效量的如本文所揭示之化合物（例如式（I）、（Ia）、（Ib）化合物）或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
本文亦提供藉由向該生物樣本或患者投予安全且有效量的如本文所揭示之化合物（例如式（I)、（Ia）、（Ib）化合物）或其醫藥學上可接受之鹽而減少生物樣本或患者中之諾羅病毒或冠狀病毒的量的方法。
進一步提供治療或預防患者之諾羅病毒或冠狀病毒感染的方法，其包括向該患者投予安全且有效量的如本文所揭示之化合物（例如式（I）、（Ia）、（Ib）化合物）或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供醫藥組成物，其包括如本文所揭示之化合物（例如式（I）、（Ia）、（Ib）化合物）或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。
亦提供本文所述之化合物之用途，其用於抑制或減少諾羅病毒或冠狀病毒在生物樣本或患者的複製，用於減少生物樣本或患者中諾羅病毒或冠狀病毒的量，或用於治療患者之諾羅病毒或冠狀病毒。
本文進一步提供本文所述之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之諾羅病毒或冠狀病毒感染之藥劑，用於減少生物樣本或患者中諾羅病毒或冠狀病毒的量，或用於抑制諾羅病毒或冠狀病毒在生物樣本或患者中的複製。
本文提供化合物及其在治療或預防病毒感染（例如諾羅病毒或冠狀病毒感染）中之用途。亦提供本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或包括此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於抑制病毒在生物樣本或患者中之複製、用於減少生物樣本或患者中之病毒量（減少病毒滴度）及用於治療患者之病毒感染。
除非另有指示，否則本文中所描繪之結構亦欲包含結構之所有異構（例如對映異構、非對映異構、順反異構、構形異構及旋轉異構）形式。舉例而言，除非特定指示僅異構體中之一者，否則本揭示案中包含每一不對稱中心、（Z）及（E）雙鍵異構體及（Z）與（E）構形異構體之R與S構形。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構、順/反異構、構形異構及旋轉異構混合物屬於本揭示案之範疇內。在一些情況下，本文所揭示之化合物為立體異構體。「立體異構體」係指一或多個立體異構中心之對掌性不同的化合物。立體異構體包含對映異構體及非對映異構體。本文所揭示之化合物可能以單一立體異構體或立體異構體之混合物形式存在。除非另外論述，否則本文中所示之化合物的立體化學指示相對立體化學，而非絕對立體化學。如本文中所指示，單一立體異構體、非對映異構體或對映異構體係指為至少超過50%所指示立體異構體、非對映異構體或對映異構體且在一些情況下至少90%或95%所指示立體異構體、非對映異構體或對映異構體的化合物。
除非另有指示，否則本揭示案之化合物之所有互變異構形式在本揭示案之範疇內。
另外，除非另有指示，否則本文所描繪之結構亦欲包含僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C增濃之碳置換外之具有本發明結構之化合物均在本揭示案之範疇內。該等化合物適用作例如生物分析中之分析工具或探針。該等化合物（尤其氘類似物）亦可為治療上適用的。
本揭示案之化合物在本文中藉由其化學結構及/或化學名稱定義。在藉由化學結構與化學名稱提及化合物且化學結構與化學名稱矛盾時，化學結構決定化合物之身分。 化合物
本文提供了式（I）化合物及其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image009
， 其中 各R N獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 1a獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基， 或兩個R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的螺4員至8員雜環基，其視情況經C(O)OR N取代； R 1b為氫、鹵基、羥基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； n為0、1或2； 各R x獨立地為鹵基、C 1-6烷基、C 3-6碳環基或C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基的取代基取代； m為0、1或2； 各R y獨立地為鹵基或C 1-6烷基； R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6伸烷基-C 3-8碳環基或C 1-6伸烷基-C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基的取代基取代； R 3為CN、經SO 3H取代之C 1-6伸烷基-O(O)C-C 1-6烷基、C 1-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基、經PO(OCH 2CH 2) 2取代之C 1-6伸烷基-OH、CHO或-[C(O)] 2-NR N-B，其中B為C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 3-8碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基，且該碳環基或雜環基視情況經C 1-6烷基單取代； R 3a為H或C 1-6烷基；且 環A為C 6-10環烷基、C 6-10芳基或包括一個氮雜原子之5員至10員雜芳基， 限制條件為，當各R 1a為氫或各R 1a為甲基、環A為苯基、m為0或1、R y為鹵基且n為1時，則R x不為氯，且 限制條件為，化合物不為： (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-二苯基乙酯； 2-(2-(((1,2-二苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； 2-(2-(((2-(3-氯苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸； 2-(2-(((2-(3-氯苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(間甲苯基)丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(間甲苯基)丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-((4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (3-環己基-1-((4-(二乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (E)-4-(2-(((1,2-二苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-5-(2-側氧基吡咯啶-3-基)戊-2-烯酸乙酯； 3-(2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-2-側氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酯； (1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)庚烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丁基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環戊基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基庚烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環己基)(苯基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(4-氟苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丁基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-乙基-1-苯基丁酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氟苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環戊基)(苯基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (4-甲基-1-((4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-乙基-1-(4-氟苯基)丁酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(4-氟苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氟苯基)環丙基)(苯基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氟苯基)環丙基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丁基)甲酯；或 (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丁基)甲酯。
在一些實施例中，化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ia)之結構：
Figure 02_image011
， 其中 各R N獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 1a獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基， 或兩個R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基； R 1b為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； n為0、1或2； 各R x獨立地為鹵基或C 1-6烷基； m為0、1或2； 各R y獨立地為鹵基或C 1-6烷基； R 2為C 1-6烷基或C 1-6伸烷基-C 5-8碳環基；且 R 3為CHO或-[C(O)] 2-NR N-B，其中B為C 1-6烷基、C 3-8碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基，且該碳環基或雜環基視情況經C 1-6烷基單取代。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意謂飽和直鏈或分支鏈烴。術語C n意謂烷基具有「n」個碳原子。例如，C 4烷基係指具有4個碳原子之烷基。C 1-6烷基係指具有涵蓋整個範圍（亦即1至6個碳原子）以及所有子群（例如1至6個、2至6個、1至5個、2至6個、1至4個、2至5個、1個、2個、3個、4個、5個及6個碳原子）之碳原子數的烷基。特定實例包含但不限於甲基、乙基、異丙基、正丁基、二級丁基及三級丁基。
如本文所用，術語「鹵素」及「鹵基」意謂F、Cl、Br或I。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基。此類基團包含但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可進一步經取代或未經取代，且一些實施例係關於具有例如1至6個碳原子之鹵烷基，諸如C 1-6鹵烷基。
術語「碳環」（或「碳環基」）係指非芳族單環、稠合、橋聯或螺環系統，其環原子為碳，且其可為飽和的或具有一或多個不飽和單元。碳環可具有3至8個環碳原子，諸如3至6個環碳原子。在一些實施例中，碳原子數為3至6或5至8。在一些實施例中，碳原子數為6。「稠合」雙環系統包括共用兩個鄰接環原子之兩個環。橋聯雙環基團包括共用三個或四個相鄰環原子之兩個環。「螺」雙環系統共用一個環原子。特定實例包含但不限於環己基、環戊基、環丙基及環丁基。碳環未經取代或如本文所述經取代。
如本文所用，術語「雜環」（或「雜環基」）係指非芳族單環、稠合、螺合或橋聯環系統，其可為飽和的或含有一或多個不飽和單元，具有4至12個環原子，其中一或多個（例如，一至三個，或一個、兩個或三個）環原子為選自N、S及O之雜原子。在一些實施例中，雜環包括5至6個環成員。在一些實施例中，雜環包括5個環成員。在一些實施例中，雜環包括6個環成員。在一些實施例中，雜環為哌啶基。雜環之實例包含但不限於
Figure 02_image013
啶基、哌啶基、哌
Figure 02_image015
基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、三氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基、三氮雜環辛基、
Figure 02_image017
唑啶基、異
Figure 02_image017
唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、氧氮雜環辛基、氧氮雜環庚烷基、噻氮環庚烷基、噻氮環辛基、苯并咪唑酮基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、N-
Figure 02_image020
啉基（包含例如3-N-
Figure 02_image020
啉基、4-N-
Figure 02_image020
啉基）、2-N-硫代
Figure 02_image020
啉基、3-N-硫代
Figure 02_image020
啉基、4-N-硫代
Figure 02_image020
啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、吡咯啶-2-酮、1-四氫哌
Figure 02_image015
基、2-四氫哌
Figure 02_image015
基、3-四氫哌
Figure 02_image015
基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并二硫雜環戊烷基、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基及1,3-二氫-咪唑-2-酮基。雜環未經取代或如本文所述經取代。
如本文所述，本揭示案之化合物可視情況經諸如一般說明或藉由本揭示案之具體類別、亞類及物種所例示的一或多個取代基取代。應瞭解，片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」無論是否放在術語「視情況」之後皆係指既定結構中之一或多個氫基團經指定取代基之基團置換。除非另有指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置處具有一取代基。當既定結構中超過一個位置可經超過一個選自指定群組之取代基取代時，在各位置處該取代基可為相同的或不同的。
在一些情況下，至少一個R N為H。在一些情況下，至少一個R N為C 1-6烷基。在一些情況下，各R N為H。在一些情況下，至少一個R N為C 1-6烷基，例如甲基。在一些情況下，各R N為C 1-6烷基，例如甲基。
在一些情況下，至少一個R 1a為氫。在一些情況下，各R 1a為氫。
在一些情況下，至少一個R 1a為鹵基。在一些情況下，各R 1a為鹵基。在一些情況下，鹵基為氯或氟。在一些情況下，鹵基為氟。在一些情況下，至少一個R 1a為氟。在一些情況下，各R 1a為氟。在一些情況下，至少一個R 1a為氯。在一些情況下，各R 1a為氯。
在一些情況下，至少一個R 1a為C 1-6烷基。在一些情況下，各R 1a為C 1-6烷基。在一些情況下，C 1-6烷基為甲基或乙基。在一些情況下，至少一個R 1a為甲基或乙基。在一些情況下，各R 1a為甲基或乙基。在一些情況下，各R 1a為甲基。
在一些情況下，各R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基。在一些情況下，C 3-6碳環基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些情況下，C 3-6碳環基為環丙基。在一些情況下，C 3-6碳環基為環丁基。在一些情況下，C 3-6碳環基為環戊基。在一些情況下，C 3-6碳環基為環己基。在一些情況下，各R 1a與其所連接之碳一起形成具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的螺4員至8員雜環基，且其視情況經C(O)OR N取代。在一些情況下，各R 1a與其所連接之碳一起形成螺哌啶基。在一些情況下，各R 1a與其所連接之碳一起形成未經取代之哌啶基。在一些情況下，各R 1a與其所連接之碳一起形成經C(O)OR N取代之螺哌啶基。在一些情況下，各R 1a與其所連接之碳一起形成經C(O)O-三級丁基取代之螺哌啶基。
在一些情況下，n為0或1。在一些情況下，n為0。在一些情況下，n為1。在一些情況下，n為2。
在一些情況下，R x處於間位或對位。在一些情況下，R x處於間位。在一些情況下，R x處於對位。在一些情況下，一個R x處於間位。在一些情況下，一個R x處於對位。在一些情況下，一個R x處於間位且另一R x處於對位。在一些情況下，至少一個R x為鹵基。在一些情況下，各R x為鹵基。在一些情況下，至少一個R x為氯。在一些情況下，至少一個R x為氟。在一些情況下，R x為氯。在一些情況下，R x為氟。在一些情況下，各R x為氟。在一些情況下，至少一個R x為C 1-6烷基。在一些情況下，兩個R x為C 1-6烷基。在一些情況下，至少一個R x為C 3-6碳環基或C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代。在一些情況下，至少一個R x為C 3-6碳環基。在一些情況下，至少一個R x為環丙基。在一些情況下，至少一個R x為C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代。在一些情況下，至少一個R x為未經取代之C 6-10芳基。在一些情況下，至少一個R x為苯基。在一些情況下，至少一個R x為經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代的C 6-10芳基。
在一些情況下，m為0或1。在一些情況下，m為0。在一些情況下，m為1。在一些情況下，m為2。
在一些情況下，R y處於間位或對位。在一些情況下，R y處於間位。在一些情況下，R y處於對位。在一些情況下，一個R y處於間位。在一些情況下，一個R y處於對位。在一些情況下，一個R y處於間位且另一R y處於對位。在一些情況下，至少一個R y為鹵基。在一些情況下，各R y為鹵基。在一些情況下，至少一個R y為氯。在一些情況下，至少一個R y為氟。在一些情況下，R y為氯。在一些情況下，R y為氟。在一些情況下，各R y為氟。在一些情況下，至少一個R y為C 1-6烷基。在一些情況下，兩個R y為C 1-6烷基。
在一些情況下，R 2為C 1-6烷基。在一些情況下，R 2為
Figure 02_image027
。在一些情況下，R 2為 C 1-6伸烷基-C 3-8碳環基。在一些情況下，R 2為C 1-6伸烷基-C 5-8碳環基。在一些情況下，R 2為C 1伸烷基-C 5-8碳環基。在一些情況下，R 2為
Figure 02_image029
。在一些情況下，R 2為C 1-6鹵烷基、C 1-6伸烷基-C 3-8碳環基或C 1-6伸烷基-C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代。在一些情況下，R 2為C 1-6鹵烷基。在一些情況下，R 2為C 1-6伸烷基-C 6-10芳基。在一些情況下，R 2為苯甲基。
在一些情況下，R 3為CHO。在一些情況下，R 3為-[C(O)] 2-NR N-B。在一些情況下，B為C 1-6烷基或C 1-6羥烷基。在一些情況下，B為C 1-6烷基。在一些情況下，B為C 1-6羥烷基。在一些情況下，B為視情況經C 1-6烷基單取代之C 3-8碳環基。在一些情況下，B為未經取代之C 3-8碳環基。在一些情況下，B為經C 1-6烷基單取代之C 3-8碳環基。在一些情況下，B為視情況經C 1-6烷基單取代之C 3碳環基。在一些情況下，B為未經取代之C 3碳環基。在一些情況下，B為經C 1-6烷基單取代之C 3碳環基。在一些情況下，B為未經取代之C 6碳環基。在一些情況下，B為經C 1-6烷基單取代之C 6碳環基。在一些情況下，B為視情況經C 1-6烷基單取代之具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基。在一些情況下，B為具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的未經取代之4員至12員雜環基。在一些情況下，B為經C 1-6烷基單取代之具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基。在一些情況下，B包括視情況經C 1-6烷基單取代之哌啶基。在一些情況下，B包括未經取代之哌啶基。在一些情況下，B包括經C 1-6烷基單取代之哌啶基。在一些情況下，B包括經甲基單取代之哌啶基。在一些情況下，B包括經乙基單取代之哌啶基。在一些情況下，R 3為CN、經SO 3H取代之C 1-6伸烷基-O(O)C-C 1-6烷基、C 1-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基或經PO(OCH 2CH 2) 2取代之C 1-6伸烷基-OH。
在一些情況下，R 3a為H。在一些情況下，R 3a為C 1-6烷基。在一些情況下，R 3a為甲基。
在一些情況下，環A為C 6-10環烷基。在一些情況下，環A為環己基。在一些情況下，環A為C 6-10芳基或包括一個氮雜原子之5員至10員雜芳基。在一些情況下，環A為C 6-10芳基。在一些情況下，環A為苯基。在一些情況下，環A為包括一個氮雜原子之5員至10員雜芳基。在一些情況下，環A為吡啶基。
在各種情況下，環A包括苯基，各R 1a為F，R 1b為H，各R N為H，n為1，R x為鹵基，R 2為C 1-6鹵烷基、C 1-6伸烷基-C 3-8碳環基或C 1-6伸烷基-C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代；R 3為CN、經SO 3H取代之C 1-6伸烷基-O(O)C-C 1-6烷基、C 1-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基、經PO(OCH 2CH 2) 2取代之C 1-6伸烷基-OH、CHO或-[C(O)] 2-NR N-B。
在一些情況下，化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ib)之結構：
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， 其中 R x為Cl、F、環丙基或苯基； R y為F； m為0或1； R 2為C 4-5烷基、C 3-5鹵烷基、CH 2C 3-6碳環基或苯甲基，且碳環基視情況經甲基或乙基取代；且 R 3為CHO、C(O)C(O)NH 2、C(O)C(O)NH環丙基或C(O)C(O)NH乙基， 限制條件為當R x為Cl、m為0且R 3為CHO、C(O)C(O)NH 2或C(O)C(O)NH環丙基時，則R 2不為2-甲基-丙基。
在一些情況下，對於式(Ib)之化合物或鹽，為Cl。在一些情況下，m為0。在一些情況下，m為1，且Ry為F（例如間F）。
在一些情況下，對於式(Ib)之化合物或鹽，R 2為2-甲基-丙基、丁基、戊基、2-甲基-丁基、3,3-二氟丙基、CH 2-環丙基、CH 2環丁基、CH 2環戊基、CH 2-環己基、CH 2-(1-乙基環丙基)、CH 2-(1-甲基環丁基)、CH 2-(1-乙基環丁基)、CH 2-(1-乙基環戊基)或苯甲基。在一些情況下，R 2為丁基、戊基、2-甲基-丁基、3,3-二氟丙基、CH 2-環丙基、CH 2環丁基、CH 2環戊基、CH 2-環己基、CH 2-(1-乙基環丙基)、CH 2-(1-甲基環丁基)、CH 2-(1-乙基環丁基)、CH 2-(1-乙基環戊基)或苯甲基。在一些情況下，R 2為CH 2環己基。在一些情況下，R 2為丁基或2-甲基-丁基。在一些情況下，對於式(Ib)之化合物或鹽，R 3為CHO。在一些情況下，R 3為C(O)C(O)NH環丙基。
所涵蓋之特定化合物包含下表中之化合物。展示具體立體異構中心之化合物指示至少一種相對立體異構性。不指示具體立體異構性之具有對掌性中心之化合物指示所述對掌性中心處之立體異構中心之混合物。
化合物可為如表A或表B中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表 A
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表B
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在一些情況下，化合物係選自化合物A20及A25至A29或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，化合物係選自A20、A20-1、A20-2、A25-1、A48、A72、A119、A126、A164、A165、A167、A187、A196、A206、A209、A210、A228、A235、A239、A258、A265、A268、A270、A273、A289、A290、A295、A296、A297、A298、A299、A300、A302、A308、A309、A310、A316、A321及A325或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物可用作生物樣本或患者中之諾羅病毒或冠狀病毒複製之抑制劑。此等化合物亦可適用於降低生物樣本或患者中之諾羅病毒或冠狀病毒之量（病毒滴度）。其亦可適用於生物樣本或患者之由諾羅病毒或冠狀病毒引起的感染的治療性及預防性治療。 醫藥學上可接受之鹽
本文所述之化合物可以游離形式或在適當時以鹽形式存在。醫藥學上可接受之彼等鹽備受關注，因為其適用於出於醫療目的投予下文所述之化合物。醫藥學上不可接受之鹽適用於製造製程，用於分離及純化目的，且在一些情況下用於分離本揭示案之化合物或其中間物之立體異構形式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫療判斷範疇內適用於接觸人類及低等動物之組織而無不當副作用（諸如毒性、刺激、過敏反應及其類似副作用）且滿足合理利益/風險比的化合物之鹽。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中已熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在《醫藥科學雜誌（J. Pharmaceutical Sciences）》, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽包含衍生自適合的無機酸及鹼以及有機酸及鹼之彼等鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備此等鹽。
在本文所述之化合物含有鹼基或足夠鹼性之生物電子等排物體之情況下，酸加成鹽可藉由1）使呈其游離鹼形式之純化化合物與適合的有機或無機酸反應及2）分離因此形成之鹽來製備。在實踐中，酸加成鹽可為供使用之更適宜形式，且所述鹽之使用相當於游離鹼形式之使用。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸）或與有機酸（諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸）形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法（諸如離子交換）形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽（borate）、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽（picrate）、特戊酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似物。
在本文所述之化合物含有羧基或足夠酸性之生物電子等排物體的情況下，鹼加成鹽可藉由以下來製備：1）使呈其酸形式之經純化化合物與適合有機或無機鹼反應及2）分離因此形成之鹽。在實踐中，鹼加成鹽之使用可為更適宜形式，且該鹽形式本身之使用相當於游離酸形式之使用。衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬（例如鈉、鋰及鉀）鹽、鹼土金屬（例如鎂及鈣）鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。本揭示案亦設想本文所揭示之化合物之任何鹼性含氮基團的四級銨化。藉由該四級銨化可獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。
鹼加成鹽包含醫藥學上可接受之金屬鹽及胺鹽。適合的金屬鹽包含鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉鹽及鉀鹽通常為較佳的。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包含使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳數烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。適合的無機鹼加成鹽由金屬鹼製備，該金屬鹼包含氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及其類似金屬鹼。適合的胺鹼加成鹽由因其低毒性及醫學用途之可接受性而時常用於藥物化學的胺製備。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因（chloroprocaine）、二乙醇胺、普魯卡因（procaine）、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌
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、三(羥基甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二苯甲基胺、安非胺（ephenamine）、去氫樅胺（dehydroabietylamine）、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及類似物。
其他酸及鹼在其本身並非醫藥學上可接受時可用於製備在獲得本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽時適用作中間物之鹽。
應理解，本文所揭示之化合物可能以不同醫藥學上可接受之鹽之混合物/組合的形式存在。亦涵蓋游離形式之化合物及醫藥學上可接受之鹽的混合物/組合。 醫藥組成物
本文所述之化合物可調配成進一步包括醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物。在實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包括上文所述之化合物或其鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。在實施例中，醫藥組成物包括安全且有效量之如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。醫藥學上可接受之載劑包含例如關於預期投予形式適當選擇且符合習知醫藥慣例之醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑。
「有效量」包含「治療有效量」及「預防有效量」。術語「治療有效量」係指在治療及/或改善患者之諾羅病毒或冠狀病毒感染方面有效的量。術語「預防有效量」係指在預防及/或實質上減輕諾羅病毒或冠狀病毒感染爆發之機會或規模方面有效的量。
醫藥學上可接受之載劑可含有並不過度抑制化合物之生物活性之惰性成分。醫藥學上可接受之載劑應為生物相容的，例如無毒、非炎性、非免疫原性或在向個體投予後無其他非所要反應或副作用。可採用標準醫藥調配技術。
如本文所使用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包含適用於所期望具體劑型的任何溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、界面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及類似物。《雷明頓氏醫藥科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）》, 第十六版, E. W. Martin （Mack Publishing公司, Easton, Pa., 1980）揭示用於調配醫藥學上可接受之組成物之各種載劑及其已知製備技術。除非任何習知載劑介質諸如藉由產生任何不合需要之生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組成物之任何其他組分相互作用而與本文所述之化合物不相容，否則預期其使用屬於本揭示案之範疇內。如本文所用，片語「副作用」涵蓋療法（例如，預防劑或治療劑）的不希望及不良作用。副作用始終係不希望的，但不希望的作用不一定係不利的。療法（例如，預防劑或治療劑）之不良作用可為有害或不適或有風險的。
可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包含但不限於：離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白（諸如人血清白蛋白）；緩衝物質（諸如twin 80、磷酸酯、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀）；飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解質之偏甘油酯混合物（諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉或鋅鹽）；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚環氧丙烷嵌段聚合物；甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃蓍粉末；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理鹽水；林格氏溶液（Ringer's solution）；乙醇；及磷酸酯緩衝溶液；且根據調配者之判斷，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂之其他無毒相容潤滑劑以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組成物中。 用於經肺遞送之調配物
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組成物適用於藉由吸入直接經由氣道投予至下呼吸道（例如，肺）。藉由吸入投予之組成物可呈可吸入粉末組成物或液體或粉末噴霧劑形式，且可能以標準形式使用粉末吸入裝置或氣溶膠分配裝置來投予。此類裝置為眾所周知的。對於藉由吸入投予，粉末狀調配物通常包括活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑（諸如乳糖或澱粉）。可吸入乾粉組成物可存在於明膠或類似物質之膠囊及藥筒或者用於吸入器或吹入器之層壓鋁箔的泡殼中。各膠囊或藥筒可通常含有例如約10 mg至約100 g各活性化合物。可替代地，組成物可呈現為不含賦形劑。
可吸入組成物可經封裝用於單位劑量或多劑量遞送。舉例而言，組成物可按類似於以下中所述之方式封裝以用於多劑量遞送：GB 2242134、美國專利第6,632,666號、第5,860,419號、第5,873,360號及第5,590,645號（皆說明了「Diskus」裝置）；或GB2i78965、GB2129691、GB2169265、美國專利第4,778,054號、第4,811,731號及第5,035,237號（其說明了「Diskhaler」裝置）；或者EP 69715（「Turbuhaler」裝置）或GB 2064336及美國專利第4,353,656號（「Rotahaler」裝置）。
用於藉由吸入局部遞送至肺之噴霧組成物可調配為水溶液或懸浮液或自加壓包裝遞送之氣溶膠，諸如定劑量吸入器（MDI），其中使用適合的液化推進劑，包含氫氟烷烴，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。適用於吸入之氣溶膠組成物可以懸浮液或溶液之形式呈現。
藉由吸入投予之藥物通常具有受控制粒度。用於吸入至支氣管系統中之最佳粒度通常為約1 μm至約10 μm，且在一些實施例中，為約2 μm至約5 μm。具有大於約20 μm之粒度的顆粒一般過大而在吸入時不能達至較小呼吸道。為達成此等粒度，活性成分之顆粒可經歷諸如微米尺寸化之粒度減小處理過程。可藉由風選或篩分分離出所期望粒度部分。較佳地，顆粒將為結晶。
鼻內噴霧劑可使用水性或非水性媒劑，藉由添加諸如增稠劑、調節pH之緩衝鹽或酸或鹼、等張調節劑或抗氧化劑之試劑來調配。
用於藉由霧化吸入之溶液可使用水性媒劑，藉由添加諸如酸或鹼、緩衝鹽、等張調節劑或抗菌劑之試劑來調配。其可藉由過濾或在高壓釜中加熱來滅菌，或呈現為非滅菌產品。霧化器以自調配物水溶液產生之薄霧形式供應氣溶膠。
在一些實施例中，本文中所揭示之醫藥組成物可與補充活性成分一起調配。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組成物係自乾粉吸入器投予。在其他實施例中，本文所揭示之醫藥組成物藉由氣溶膠分配裝置視情況結合諸如「Volumatic®」吸入室之吸入室來投予。
載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如丙三醇、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物）、其合適混合物及/或植物油之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所要粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。藉由添加抗細菌及/或抗真菌劑（例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉及類似物）來達成預防本文中所揭示之組成物中的微生物之作用。在許多情況下，較佳包含等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組成物中使用延緩吸收劑（例如，單硬脂酸鋁及明膠）來延長可注射組成物之吸收。
在一些實施例中，醫藥組成物可處於控制組成物之釋放的基質內。在一些實施例中，基質可包括：脂質、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚己內酯、聚乳酸、聚酸酐、聚丙交酯-共-乙交酯、聚胺基酸、聚氧化乙烯、丙烯酸封端之聚氧化乙烯、聚醯胺、聚乙烯、聚丙烯腈、聚磷氮烯、聚(原酸酯)、蔗糖乙酸異丁酸酯（SAIB）及其組合，以及例如美國專利第6,667,371號、第6,613,355號、第6,596,296號、第6,413,536號、第5,968,543號、第4,079,038號、第4,093,709號、第4,131,648號、第4,138,344號、第4,180,646號、第4,304,767號、第4,946,931號中所揭示之其他聚合物，所述文獻中之各者明確地以全文引用之方式併入本文中。在此等實施例中，基質持續釋放藥物。
醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑亦可包含任何溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及/或抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑以及類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在此項技術中已熟知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於醫藥組成物中。
醫藥組成物可根據習知技術經調配以供投予。參見例如Remington《藥學科學與實踐（The Science and Practice of Pharmacy）》（第20版，2000）。舉例而言，本揭示案之鼻內醫藥組成物可調配為氣溶膠（此術語包含液體與乾粉氣溶膠）。如熟習此項技術者所已知，液體顆粒之氣溶膠可藉由任何適合的手段產生，諸如使用壓力驅動之氣溶膠霧化器或超音波霧化器。參見例如美國專利第4,501,729號。固體顆粒之氣溶膠（例如凍乾、冷凍乾燥等）可同樣使用任何固體微粒藥劑氣溶膠產生器藉由醫藥領域中已知之技術來產生。作為另一實例，醫藥組成物可經調配為按需可溶形式，其提供醫藥組成物之凍乾部分及醫藥組成物之溶解溶液部分。
在一些實施例中，醫藥組成物呈水性懸浮液形式，其可由溶液或懸浮液製備。對於溶液或懸浮液，劑型可包括親脂性物質、脂質體（磷脂小泡/膜）及/或脂肪酸（例如，棕櫚酸）之微胞。在特定實施例中，醫藥組成物為能夠溶解於由經投予、施用及/或遞送醫藥組成物之組織之上皮細胞黏膜所分泌的流體中之溶液或懸浮液，其可有利地增強吸收。
醫藥組成物可為水溶液、非水溶液或水溶液及非水溶液之組合。適合水溶液包含但不限於：水凝膠、水性懸浮液、水性微球體懸浮液、水性微球體分散液、水性脂質體分散液、脂質體之水性微胞、水性微乳液及前述之任何組合或可溶解於鼻腔黏膜分泌之流體中的任何其他水溶液。例示性非水溶液包含但不限於：非水凝膠、非水性懸浮液、非水性微球體懸浮液、非水性微球體分散液、非水性脂質體分散液、非水性乳液、非水性微乳液及前述之任何組合或可溶解或混合於黏膜分泌之流體中的任何其他非水溶液。
粉末調配物之實例包含但不限於：純粉末混合物、微米化粉末、冷凍乾燥粉末、凍乾粉末、粉末微球、包衣粉末微球、脂質體分散液及前述之任何組合。粉末微球可由各種多醣及纖維素形成，包含但不限於澱粉、甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆（carbomer）、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及其任何組合。
在特定實施例中，組成物為至少部分或甚至大量（例如至少80%、90%、95%或更多）可溶於黏膜分泌之流體中以便有助於吸收之組成物。或者或另外，組成物可調配有促進藥劑溶解於分泌物內的載劑及/或其他物質，包含但不限於脂肪酸（例如，棕櫚酸）、神經節苷脂（例如，GM-1）、磷脂（例如，磷脂醯絲胺酸）及乳化劑（例如，聚山梨醇酯80）。
本領域熟習此項技術者將瞭解，對於鼻內投予或遞送，由於投予之醫藥組成物的量通常較小，故鼻分泌物可能改變所投予劑量之pH，因為鼻腔中的pH範圍可寬達5至8。此類改變可影響可供吸收之未離子化藥物之濃度。因此，在代表性實施例中，醫藥組成物更包括緩衝劑以就地維持或調節pH。典型的緩衝劑包含但不限於抗壞血酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、麩蛋白、碳酸鹽及磷酸鹽緩衝劑。
在實施例中，選擇醫藥組成物之pH以使得黏膜組織之內部環境在投予後處於酸性至中性，其（1）可提供未游離化形式之活性化合物以供吸收，（2）阻止更可能出現於鹼性環境中之病原菌之生長，及（3）降低黏膜刺激之可能性。
對於液體及粉末噴霧劑或氣溶膠，醫藥組成物可經調配以具有任何適合且所期望的粒度或液滴大小。在說明性實施例中，顆粒或液滴之大部分及/或平均粒度之範圍等於或大於約1、2.5、5、10、15或20微米及/或等於或小於約25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400或425微米（包含前述之所有組合）。大部分及/或平均粒度或液滴大小之合適範圍之代表性實例包含但不限於約5至100微米、約10至60微米、約175至325微米及約220至300微米，其有助於安全且有效量之活性化合物例如在鼻腔中（例如，在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或通向嗅覺神經通路之鼻竇區中）的沈積。一般而言，小於約5微米之顆粒或液滴將沈積於氣管或甚至肺中，而為約50微米或更大之顆粒或液滴一般不能達至鼻腔且沈積於鼻前部。
國際專利公開案WO 2005/023335（Kurve Technology公司）描述了具有適合於實踐本文中所揭示之醫藥組成物之代表性實施例的直徑大小的顆粒及液滴。在特定實施例中，顆粒或液滴具有約5至30微米、約10至20微米、約10至17微米、約10至15微米、約12至17微米、約10至15微米或約10至12微米之平均直徑。顆粒可「實質上」具有如本文中所述之平均直徑或大小，即至少約50%、60%、70%、80%、90%或95%或大於95%之顆粒具有所指示直徑或大小範圍。
醫藥組成物能夠以具有如上文所述之液滴大小的噴霧化或霧化液體形式遞送。
根據包括鼻內遞送方法的本揭示案之特定實施例，可能期望延長醫藥組成物在鼻腔中（例如，在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或鼻竇區中）之滯留時間，例如以增強吸收。因此，醫藥組成物可視情況與以下一起調配：生物黏附聚合物、膠（例如三仙膠）、聚葡萄胺糖（例如高度純化陽離子多醣）、果膠（或當施用至鼻黏膜時如同凝膠一樣稠化或乳化之任何碳水化合物）、微球體（例如澱粉、白蛋白、聚葡萄糖、環糊精）、明膠、脂質體、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及/或纖維素（例如甲基或丙基纖維素；羥基或羧基纖維素；羧甲基或羥丙基纖維素），其為增加在鼻腔中之滯留時間的藥劑。作為另一方法，增大調配物之黏度亦可提供延長藥劑與鼻上皮之接觸的手段。醫藥組成物可調配為鼻乳液、軟膏或凝膠，其由於其黏度而提供局部施用之優勢。
潮濕及高度血管化之膜可有助於快速吸收；因此，醫藥組成物可視情況包括保濕劑，尤其在基於凝膠之組成物的情況下，以確保足夠的鼻內水分含量。適合的保濕劑之實例包含但不限於丙三醇（glycerin/glycerol）、礦物油、植物油、膜調節劑、舒緩劑及/或糖醇（例如木糖醇、山梨糖醇；及/或甘露糖醇）。保濕劑在醫藥組成物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。
醫藥組成物亦可視情況包含吸收增進劑，諸如抑制酶活性、降低黏液之黏度或彈性、降低黏膜纖毛清除效應、打開緊密結合及/或溶解活性化合物之藥劑。化學增強劑為本領域中已知且包含螯合劑（例如，EDTA）、脂肪酸、膽酸鹽、界面活性劑及/或防腐劑。當調配展現較差膜滲透率、缺乏親脂性及/或由胺基肽酶降解之化合物時，用於滲透之增強劑可尤其適用。吸收增強劑在醫藥組成物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。
為了延長儲存壽命，可視情況將防腐劑添加至醫藥組成物。適合的防腐劑包含但不限於苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇及羥基氯苯胺以及前述之組合。防腐劑之濃度將視使用之防腐劑、所調配之化合物、調配物及其類似物而變化。在代表性實施例中，防腐劑以約2重量%或更小之量存在。
本文所述之醫藥組成物可視情況含有氣味劑，例如如EP 0 504 263 B1中所描述，以提供對氣味之感覺，以便有助於吸入組成物，從而促進向嗅區之遞送及/或藉由嗅覺神經元觸發運輸。
作為另一選項，組成物可包括調味劑，例如以增強味道及/或個體對組成物之可接受性。 經肺投予之多孔顆粒
在一些實施例中，顆粒為多孔的，使得其具有適當密度以避免在經由吸入器投予時沈積於咽喉後部。相對較大之粒度及相對較低之密度的組合避免肺中之吞噬作用，提供適當靶向之遞送，避免組分之全身遞送且在肺內提供高濃度之組分。
用於製備該等顆粒及用於遞送該等顆粒之代表性方法描述於以下中：例如名稱為「用於經肺遞送之顆粒組成物（Particulate compositions for pulmonary delivery）」之美國專利第7,384,649號；名稱為「用於經肺遞送之顆粒組成物（Particulate compositions for pulmonary delivery）」之美國專利第7,182,961號；名稱為「吸入裝置及方法（Inhalation device and method）」之美國專利第7,146,978號；名稱為「用於吸入之具有持續釋放特性的顆粒（Particles for inhalation having sustained release properties）」之美國專利第7,048,908號；名稱為「穩定噴霧乾燥蛋白調配物（Stable spray-dried protein formulations）」之美國專利第6,956,021號；名稱為「吸入裝置（Inhalation device）」之美國專利第6,766,799號；及名稱為「吸入裝置及方法（Inhalation device and method）」之美國專利第6,732,732號。
揭示該等顆粒之額外專利包含：名稱為「噴霧乾燥多孔大顆粒之調配（Formulation for spray-drying large porous particles）」的美國專利第7,279,182號；名稱為「使用簡單胺基酸形成多孔顆粒（Use of simple amino acids to form porous particles）」的美國專利第7,252,840號；名稱為「吸入裝置及方法（Inhalation device and method）」的美國專利第7,032,593號；名稱為「用於產生乾燥顆粒之方法及設備（Method and apparatus for producing dry particles）」的美國專利第7,008,644號；名稱為「產生多孔大顆粒之過程濕度的控制（Control of process humidity to produce large, porous particles）」的美國專利第6,848,197號；及名稱為「噴霧乾燥多孔大顆粒之調配（Formulation for spray-drying large porous particles）」的美國專利第6,749,835號。
名稱為「用於吸入之具有持續釋放特性的顆粒」之美國專利第7,678,364號揭示用於將顆粒遞送至肺部系統之方法，其包括：向需要治療、預防或診斷之患者的呼吸道投予安全且有效量之乾燥粉末，該乾燥粉末包括：a）與治療劑、預防劑或診斷劑複合之多價金屬陽離子，b）醫藥學上可接受之載劑，及c）含多價金屬陽離子之組分，其中該乾燥粉末經噴霧乾燥且具有為藥劑總重量之約10% w/w或更多的多價金屬陽離子總量、約0.4 g/cm 3或更小之敲緊密度、約5微米至約30微米之中值幾何直徑及約1至約5微米之空氣動力直徑。
顆粒中存在之本文所述之化合物或其鹽之量可在約0.1重量%至約95重量%之範圍內，儘管在一些情況下，可甚至高達100%。例如，約1至約50%，諸如約5至約30%。化合物分佈於在整個顆粒中之顆粒可為較佳的。
在一些實施例中，顆粒包含除上文所述之磷脂外之界面活性劑。如本文所使用，術語「界面活性劑」係指較佳地吸收至兩種不可混溶相之間的界面（諸如水與有機聚合物溶液之間的界面、水/空氣界面或有機溶劑/空氣界面）的任何試劑。界面活性劑一般具有親水性部分及親脂性部分，使得其在吸收至顆粒時易於使各部分達至不吸引類似包衣之顆粒的外部環境，因此減少顆粒集結。界面活性劑亦可促進治療劑或診斷劑之吸收且提高藥劑之生物可用性。
可用於製造本文中所揭示之顆粒的適合界面活性劑包含但不限於：十六烷醇；脂肪醇，諸如聚乙二醇（PEG）；聚氧乙烯-9-月桂醚；表面活性脂肪酸，諸如棕櫚酸或油酸；甘膽酸鹽；表面活性肽（surfactin）；泊洛沙姆（poloxamer）；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯（Span 85）；Tween® 80；及泰洛沙泊（tyloxapol）。
界面活性劑可以約0至約5重量%範圍內之量存在於顆粒中。較佳地，其可以約0.1至約1.0重量%範圍內之量存在於顆粒中。
具有小於約0.4 g/cm 3之敲緊密度、至少約5 μm之中值直徑及約1 μm至約5 μm或約1 μm至約3 μm之空氣動力直徑的顆粒更能夠避免口咽區中之慣性及重力沈積，且靶向呼吸道或肺深部。使用較大之更多孔顆粒係有利的，因為其能夠比較小的更緻密氣溶膠顆粒（諸如當前用於吸入療法的彼等顆粒）更有效地氣溶膠化。 脂質體遞送
本文所述之組成物有利地經遞送至肺，以在實際或潛在諾羅病毒或冠狀病毒感染之位點處提供化合物。此可藉由經肺遞送經由定劑量吸入器或其他經肺遞送裝置實現，且亦藉由使顆粒進入肺中之肺泡周圍的微血管床實現。
包含較小單層囊泡之奈米載劑（諸如脂質體）展示優於用於將藥物遞送至肺之其他習知方法的若干優勢，包含延長之藥物釋放及細胞特異性靶向藥物遞送。奈米級藥物載劑亦可有利於遞送水溶性較差之藥物，且本文所述之化合物中之某些水溶性較差。額外優勢包含其提供受控釋放、保護以免代謝及降解、降低之藥物毒性及靶向能力的能力。
脂質體（較佳地單層囊泡）如藉由動態光散射量測具有小於200 nm之大小，且較佳地特徵在於由化學上純的合成磷脂組成，最佳地具有長度為至少16個碳的脂族側鏈，且含有本文所述之化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽，其足以將一定量之其化合物優先遞送（亦即靶向）至肺泡周圍的微血管床。可例如藉由動態光散射使用氦-氖100 mW NEC氣體雷射及Malvern K7027相關器量測囊泡直徑，理想地每次產生至少兩個或三個量測值以用於各大小判定。
表述「化學上純的磷脂」旨在定義基本上不含有害洗滌劑部分及引起其形成之較小單層囊泡（SUV）之聚集的雜質且純度超過97%的磷脂。較佳地，脂質體之直徑絕大多數為約50至約160 nm，電荷基本上為中性，且併入側鏈長度為16至18個碳原子的磷脂。更佳地，脂質體由二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）製備且包含作為囊泡穩定劑之膽固醇（最佳以全部脂質之10%至50%之量）。
脂質體具有高於體溫（亦即大於37℃）之熔點亦可為有利的。出於此原因，使用純磷脂，較佳為飽和且具有至少16個碳、較佳16個碳與18個碳之間的碳鏈長度之磷脂可為有利的。二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）為較佳磷脂。
膽固醇有助於穩定脂質體且較佳以足以提供脂質體穩定性之量添加。最佳地，脂質體更包括聚乙二醇化磷脂，諸如DSPEPEG。該方法涉及向患者之血流中引入一定量脂質體，該等脂質體大小小於200 nm（較佳為單層囊泡）且特徵較佳在於包括化學上純的合成磷脂，最佳具有長度為至少16個碳之脂族側鏈，且含有本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其足以將一定量之化合物優先遞送（亦即靶向）至肺中肺泡周圍的微血管床。
本文所述之化合物可與其他抗諾羅病毒劑或抗冠狀病毒劑組合。該等額外藥劑亦可存在於脂質體中，可存在於不同脂質體中，或可經由不同途徑共同投予。
脂質體包含本文所述之化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽，且可視情況包含其他抗諾羅病毒劑或抗冠狀病毒劑。脂質體可藉由將磷脂及膽固醇溶解於諸如氯仿之適當有機溶劑中及蒸發溶劑以形成脂質膜來製備。若採用離子載體來將本文所述之化合物載入脂質體中，則可在蒸發前將離子載體添加至脂質溶液。接著將乾燥脂質膜於適當水相中再水合，該水相為諸如磷酸鹽緩衝鹽水或其他生理學上適當之溶液。水溶性藥物或治療劑可含於水合溶液中，但若期望遠距離裝載，則可將諸如上文所述之螯合劑之裝載劑添加至水合溶液以包封於脂質體之內部水空間內。
在添加水合溶液時，不同大小之脂質體自發地形成且包封一部分水相。其後，使脂質體及懸浮水溶液經受諸如擠壓之剪切力、音波處理或根據美國專利第4,753,788號中所述之方法經由均質器進行之處理；以產生特定大小內之囊泡。
隨後可處理脂質體以自懸浮溶液移除非所期望化合物，例如未包封藥物，其可經由諸如凝膠層析或超過濾之過程實現。
脂質體於乾粉氣溶膠中用於靶向肺遞送之用途描述於例如Willis等人, 《肺（ Lung）》, 2012年6月, 190(3):251-262中。一個優勢為用於製備脂質體之磷脂與內源性肺界面活性劑類似。 投予途徑及劑量
視所治療感染之嚴重程度而定，上文所述描述之化合物及醫藥學上可接受之組成物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部（作為散劑、軟膏或滴劑）、經頰、作為經口或經鼻噴霧、至經肺系統（諸如藉由使用吸入器，諸如定劑量吸入器（MDI））或其類似途徑向人類及其他動物投予。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或組成物經口服，經由吸入或靜脈內投予。
用於經口投予之液體劑型包含但不限於醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有常用於本領域中之惰性稀釋劑（諸如水或其他溶劑）、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組成物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑（例如，無菌可注射水性或油性懸浮液）可根據已知技術使用適合的分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包含合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。另外，脂肪酸（諸如油酸）用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組成物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為延長本文所述之化合物之效應，通常期望減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投予之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投予之組成物特定地為栓劑，其可藉由將本文所述之化合物與適合非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，所述賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。
用於經口投予之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）及/或以下混合：a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b）黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c）保濕劑，諸如甘油；d）崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶液阻滯劑，諸如石蠟；f）吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g）潤濕劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；h）吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組成物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組成物。可使用之包埋組成物之實例包含聚合物質及蠟。亦可使用相似類型之固體組成物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所提及之賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱粉）混合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包括除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組成物。可使用之包埋組成物之實例包含聚合物質及蠟。
用於表面或經皮投予本文所述之化合物之劑型包含軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所要求之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。亦涵蓋經眼調配物、滴耳劑及滴眼劑屬於本揭示案之範疇內。另外，本揭示案涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
本文所述之組成物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包含合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸（諸如油酸及其甘油酯衍生物）適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油（諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是聚氧乙烯化形式）亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型（包含乳液及懸浮液）之類似分散劑。其他常用界面活性劑（諸如Tween、Span及其他乳化劑）或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本文所述之醫藥組成物可用任何經口可接受之劑型經口投予，所述劑型包含但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口用途之錠劑之情況下，常用載劑包含但不限於乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投予，適用之稀釋劑包含乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
替代地，本文所述之醫藥組成物可以用於經直腸投予之栓劑形式投予。此等栓劑可藉由將試劑與適合非刺激性賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包含但不限於可可脂、蜂臘及聚乙二醇。
本文所述之醫藥組成物亦可局部投予，當治療目標包含局部施用可容易地接近之區域或器官時尤其如此，該治療目標包含眼、皮膚或低位腸道之疾病。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。
用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物（參見上文）形式或以適合灌腸調配物形式實現。局部施用亦包含使用經皮貼片。
對於局部施用，醫藥組成物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式調配。用於本揭示案之化合物之局部投予的載劑包含但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組成物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合洗劑或乳膏形式調配。適合載劑包含但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，醫藥組成物可調配為具有或不具有防腐劑（諸如羥基氯苯胺）之於等張、pH經調整的無菌生理鹽水中之微米化懸浮液，或特定而言調配為於等張、pH經調整的無菌生理鹽水中之溶液。替代地，對於經眼使用，醫藥組成物可調配於諸如凡士林之軟膏中。
醫藥組成物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入投予。該等組成物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
用於本揭示案之方法中之化合物可按單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於經受治療之個體的物理離散單元，其中各單元含有經計算以產生所期望治療效應的預定量之活性材料，其視情況與適合之醫藥載劑結合。單位劑型可用於單一日劑量或多個日劑量（例如每天約1至4次或更多次）中之一者。當使用多種日劑量時，用於各劑量之單位劑型可相同或不同。 治療方法
本文提供本文所述之化合物作為治療劑之用途。本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用以降低生物樣本（例如經感染之細胞培養物）之病毒滴度或人類之病毒滴度（例如患者之肺病毒滴度）。本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在治療病毒感染之方法中使用。可用本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的病毒感染之非限制性實例包含冠狀病毒感染、杯狀病毒（calicivirus）感染及小核糖核酸病毒（picornavirus）感染。
杯狀病毒感染之非限制性實例包含諾羅病毒介導之病況及諾羅病毒感染。如本文所用，術語「諾羅病毒介導之病況」、「諾羅病毒感染」或「諾羅病毒」可互換使用以意謂由諾羅病毒感染引起之疾病。
諾羅病毒為引起哺乳動物之胃腸炎的感染性病毒。諾羅病毒為杯狀病毒科之RNA病毒，該杯狀病毒科包括七個基因組：GI、GII、GIII、GIV、GV、GVI及GVII。基因組II為最普遍的人類基因組，當前含有19個基因型。基因組I、II及IV感染人類，而基因組III感染牛物種，且最近已在小鼠中分離出基因組V。與人類之胃腸炎最相關聯之兩個組為：基因組I（GI），其包含諾沃克病毒（Norwalk virus）、沙漠風暴病毒（Desert Shield virus）及南安普頓病毒（Southampton virus）；及基因組II（GII），其包含布里斯托爾病毒（Bristol virus）、洛茲達雷病毒（Lordsdale virus）、多倫多病毒（Toronto virus）、墨西哥病毒（Mexico virus）、夏威夷病毒（Hawaii virus）及雪山病毒（Snow Mountain virus）。
在一些實施例中，本文所用之化合物用於治療與胃腸炎相關聯之諾羅病毒。在一些實施例中，諾羅病毒與諾沃克病毒相關聯。在一些實施例中，諾羅病毒與HuNV GGII.4相關聯。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物可用於治療諾羅病毒，其中化合物結合至游離病毒，或抑制諾羅病毒蛋白酶。在一些情況下，化合物可靶向兩者（游離病毒及蛋白酶）。
在人類中，諾羅病毒之常見症狀為噁心、嘔吐、水樣便、腹痛，且在一些情況下為味覺喪失。諾羅病毒可在免疫功能不全的人群中建立長期感染。在嚴重情況下，持久性感染會引起諾羅病毒相關聯腸病、腸道絨毛萎縮及吸收不良。諾羅病毒相關聯胃腸炎亦稱為「冬季嘔吐症（winter vomiting bug）」。
人通常在暴露於諾羅病毒後12至48小時出現胃腸炎症狀。可能出現一般嗜睡、無力、肌肉痛、頭痛及低燒。
如本文所用，術語「冠狀病毒感染」意謂由冠狀病毒感染所致的疾病。冠狀病毒之非限制性實例包含嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒（acute respiratory syndrome-related coronavirus；SARS）、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome-related coronavirus；MERS）及SARS-CoV-2病毒（亦稱為2019-nCoV或武漢冠狀病毒（Wuhan coronavirus））。冠狀病毒感染之非限制性實例包含SARS、MERS及COVID-19（亦即分別為SARS-CoV感染、MERS-CoV感染及SARS-CoV-2感染）。
冠狀病毒為在哺乳動物及鳥類中引起疾病的病毒科。冠狀病毒係屬於冠狀病毒科中之正冠狀病毒亞科，屬於網巢病毒目。存在四種主要的冠狀病毒屬，稱為α、β、γ及δ。影響人類之冠狀病毒包含人類冠狀病毒229E（HCoV-229E）、人類冠狀病毒OC43（HCoV-OC43）、嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒（SARS-CoV）、人類冠狀病毒NL63（HCoV-NL63，紐黑文冠狀病毒（New Haven coronavirus））、人類冠狀病毒HKU1、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒（MERS-CoV，先前稱為新型冠狀病毒2012及HCoV-EMC）及SARS-CoV-2（亦稱為2019-nCoV及武漢冠狀病毒）。
在人類中，冠狀病毒引起呼吸道感染，包含感冒，其通常為輕度呼吸道感染，但較罕見形式，諸如SARS、MERS及SARS-CoV-2（2019-20 COVID-19爆發之病因）可能為致命的。症狀在其他物種中有所不同：在雞中，其引起上呼吸道疾病，而在奶牛及豬中，冠狀病毒引起腹瀉。無疫苗或抗病毒藥物預防或治療人類冠狀病毒感染。冠狀病毒HCoV-229E、-NL63、-OC43及-HKU1在人類群體中不斷循環，且在全世界在成人及兒童中引起呼吸道感染。
在一些實施例中，本文所用之化合物用於治療α冠狀病毒或β冠狀病毒。在一些情況下，本文所用之化合物用於治療α冠狀病毒。α冠狀病毒之非限制性實例包含HCoV-229E及HCoV-NL63。在一些實施例中，本文所用之化合物用於治療β冠狀病毒。β冠狀病毒之非限制性實例為HCoV-HKU1、HCoV-OC43、中東呼吸道症候群冠狀病毒（MERS-CoV）、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV）及SARS-CoV-2。在一些實施例中，本文所用之化合物用於治療與SARS、MERS及COVID-19相關聯之冠狀病毒。在一些實施例中，冠狀病毒與SARS相關聯。在一些實施例中，冠狀病毒與MERS相關聯。在一些實施例中，冠狀病毒與COVID-19相關聯。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物可用於治療冠狀病毒，其中化合物結合至游離病毒，或抑制冠狀病毒蛋白酶。在一些情況下，化合物可靶向兩者（游離病毒及蛋白酶）。
在人類中，冠狀病毒之常見症狀為發燒、咳嗽、呼吸短促及肌痛。
小核糖核酸病毒感染之非限制性實例包含鼻病毒介導之病況及鼻病毒感染。如本文所用，術語「鼻病毒介導之病況」及「鼻病毒感染」可互換使用以意謂由鼻病毒感染引起之疾病。
小核糖核酸病毒感染人類及動物兩者，會引起嚴重麻痹（麻痹性脊髓灰白質炎）、無菌性腦膜炎、肝炎、肋肌痛、心肌炎、皮膚出疹及感冒；但無症狀感染很常見。若干種醫學上重要的屬為此科之成員，諸如腸病毒（包含脊髓灰白質炎病毒（poliovirus；PV）、鼻病毒及人類腸病毒（例如柯薩奇病毒（coxsackie virus））；肝病毒，其包含A型肝炎病毒（HAV）；及口蹄疫病毒（aphthovirus），其包含口蹄疫病毒（foot- and mouth disease virus；FMDV））。公認為鼻病毒係人類感冒之主要病因，且包括三種不同物種：A、B及C。主要藉由氣溶膠途徑及病毒在鼻中複製進行傳播。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物可用於治療小核糖核酸病毒感染。在一些實施例中，本文所揭示之化合物可用於治療鼻病毒感染。在一些實施例中，本文所揭示之化合物可用於治療鼻病毒感染，其中化合物結合至游離病毒，或抑制鼻病毒蛋白酶。在一些情況下，化合物可靶向兩者（游離病毒及蛋白酶）。
如本文所用，術語「疾病」係指冠狀病毒感染相關醫學或病理學病狀。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用。術語「個體」及「患者」係指動物（例如，諸如雞、鵪鶉或火雞之鳥類，或哺乳動物），特定言之包含非靈長類動物（例如，牛、豬、馬、羊、家兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗及小鼠）及靈長類動物（例如，猴、黑猩猩及人類）的「哺乳動物」，且更特定言之人類。在一個實施例中，個體為非人類動物，諸如農畜（例如，馬、牛、豬或羊），或寵物（例如，狗、貓、天竺鼠或家兔）。在一較佳實施例中，個體為「人類」。
如本文所用，術語「生物樣本」包含但不限於細胞培養物或其提取物；自個體獲得之活檢材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
如本文所用，「感染倍率」或「MOI」為感染劑（例如，噬菌體或病毒）與感染目標（例如，細胞）之比率。舉例而言，當提及用感染性病毒顆粒接種之細胞之群時，感染倍率或MOI為由沈積於孔中之感染性病毒顆粒的數目除以存在於孔中之目標細胞的數目來定義的比率。
如本文所用，術語「抑制諾羅病毒之複製」及「抑制冠狀病毒之複製」包含減少病毒複製之量（例如，減少至少10%），其可足以引起對病毒複製之完全遏制（亦即100%減少）。在一些實施例中，諾羅病毒或冠狀病毒之複製被抑制至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%或至少95%。
諾羅病毒或冠狀病毒複製可藉由本領域中已知之任何適合的方法量測。舉例而言，可量測生物樣本（例如經感染之細胞培養物）之諾羅病毒或冠狀病毒的病毒滴度或人類之諾羅病毒或冠狀病毒的病毒滴度（例如患者之肺病毒滴度）。更特定言之，對於基於細胞之分析，在細胞經活體外培養之各情況下，在存在或不存在測試劑之情況下將病毒添加至培養物，且在適合的時間長度後評估病毒依賴性端點。該等分析為本領域中已知的。可用於本揭示案的第一類細胞分析視經感染目標細胞之死亡，亦即稱為細胞病變效應（CPE）之過程而定，其中病毒感染引起細胞來源之耗竭及細胞之最終裂解。在第一類細胞分析中，微量滴定盤之孔中的較小部分細胞經感染（通常1/10至1/1000），使病毒在48至72小時內經歷若干輪複製，隨後使用細胞ATP含量相較於未感染對照物之減小來量測細胞死亡之量。可用於本揭示案的第二類細胞分析視經感染細胞中的病毒特異性RNA分子之倍增而定，其中使用分支鏈DNA雜交方法（bDNA）直接量測RNA含量。在第二類細胞分析中，較低數目之細胞最初於微量滴定盤之孔中進行感染，使病毒在感染之細胞中複製且擴散至額外輪次之細胞，接著該等細胞裂解且對病毒RNA含量進行量測。通常在18至36小時後提早停止此分析，此時所有目標細胞仍有活力。病毒RNA藉由雜交至固定於分析盤之孔的特異性寡核苷酸探針、接著藉由與連接至報導酶之額外探針雜交而擴增信號來定量。
如本文所用，「病毒滴度（或滴度）」為病毒濃度之量度。滴度測試可採用連續稀釋以自本質上僅評估為陽性或陰性之分析型程序獲得大致定量資訊。滴度對應於仍產生正讀數之最高稀釋因子；舉例而言，前8次連續兩倍稀釋中之正讀數轉換為1:256之滴度。為確定滴度，將製備若干稀釋液，諸如10 -1、10 -2、10 -3、10 -8。
如本文所使用，術語「治療（treat/treatment/treating）」係指治療性與預防性治療。舉例而言，治療性治療包含因投與一或多種療法（例如一或多種治療劑，諸如本揭示之化合物或組成物）而減少或減輕諾羅病毒或冠狀病毒感染的進展、嚴重程度及/或持續時間，或改善諾羅病毒或冠狀病毒感染的一或多種症狀（特定言之，一或多種可辨別的症狀）。在特定實施例中，治療性治療包含改善諾羅病毒或冠狀病毒感染之至少一個可量測身體參數。在其他實施例中，治療性治療包含身體上藉由例如使可辨別症狀溫度、生理上藉由例如使身體參數穩定或該兩者來抑制諾羅病毒或冠狀病毒感染的進展。在其他實施例中，治療性治療包含使諾羅病毒或冠狀病毒介導之感染減少或穩定。抗病毒藥物可用於社區環境以治療已患有諾羅病毒或冠狀病毒之人群以減輕症狀之嚴重程度且減少其患病天數。
術語「化學療法」係指使用例如小分子藥物（而非「疫苗」）之藥品用於治療病症或疾病。
如本文所用，術語「預防」或「預防性用途」及「預防性治療」係指目的在於預防而非治療或治癒疾病的任何醫學或公共衛生程序。如本文所用，術語「預防（prevent/prevention/preventing）」係指降低患上或出現給定病況的風險，或降低或抑制並未不適但已成為或可能接近成為帶病人員的個體之復發或該病況。術語「化學預防」係指使用例如小分子藥物（而非「疫苗」）之藥品用於預防病症或疾病。
如本文所用，預防性用途包含在已偵測到爆發之情形下的使用，以預防感染在處於嚴重諾羅病毒或冠狀病毒併發症之高風險下的大量人群彼此緊密接觸的場所（例如，醫院病房、日托中心、監獄、護理之家等）的接觸傳染或擴散。其亦包含在需要保護以免患諾羅病毒或冠狀病毒但在疫苗接種後並未獲得保護（例如，歸因於免疫系統弱）之群體之中的使用，或在疫苗對其不可用時或在其由於副作用無法獲得疫苗時的使用。其亦包含在疫苗接種後兩週期間的使用，因為在該時間期間疫苗仍為無效的。預防性用途亦可包含治療並未患有諾羅病毒或冠狀病毒或不認為處於併發症高風險下之人以降低感染諾羅病毒或冠狀病毒且將其傳染給與其緊密接觸之高風險的人（例如醫療保健工作者、護理之家工作者等）之機會。
在一些實施例中，本揭示案之方法為針對易患由諾羅病毒或冠狀病毒之感染引起的併發症之患者，特定言之人類的「預防性（preventative/prophylactic）」措施。預防性用途包含在已確認「指示病例」或「爆發」之情況中之用途，以防止感染在社區或群體之其餘部分中擴散。
在實施例中，本揭示案之方法用作對社區或群體之成員（特定言之人類）的「預防性」措施，以防止感染擴散。
如本文所用，「有效量」係指足以引起所期望生物反應之量。在本揭示中，所期望生物反應為抑制諾羅病毒或冠狀病毒之複製，減少諾羅病毒或冠狀病毒之量，或減少或改善諾羅病毒或冠狀病毒感染之嚴重程度、持續時間、進展或發作，預防諾羅病毒或冠狀病毒感染之加快，預防與諾羅病毒或冠狀病毒感染相關之症狀的復發、發展、發作或進展，或增強或改良針對諾羅病毒或冠狀病毒感染使用之另一種療法的預防性或治療效應。向個體投予的化合物之量將視投予模式、感染之類型及嚴重程度及個體之特徵（諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性）而定。熟習此項技術者將能夠依據此等及其他因素判定適當的劑量。當與其他抗病毒劑共同投予時，例如當與抗諾羅病毒或抗冠狀病毒藥品共同投予時，第二藥劑之「有效量」將視所使用之藥劑類型而定。批准藥劑之適合的劑量為已知的且可由熟習此項技術者根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所使用的本文所述之化合物之量進行調整。在未明確地標註量之情況下，應假設安全且有效的量。舉例而言，本文所述之化合物可能以大約0.01至100毫克/公斤體重/天之間的劑量範圍向個體投予以用於治療性或預防性治療。
一般而言，給藥方案可根據各種因素進行選擇，該等因素包含：所治療之病症及病症之嚴重程度；採用之特定化合物之活性；採用之特定組成物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；採用之特定化合物之投予時間、投予途徑及排泄率；個體之腎及肝功能；及採用之特定化合物或其鹽、治療之持續時間；與採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫學領域中熟知之類似因素。熟習此項技術者可容易地判定及開立用於治療、預防、抑制（完全或部分）或遏制疾病進展所需之本文所述之化合物的有效量。
用於本文所述之方法及組成物的化合物（例如式（I）、式（Ia）、式（Ib）之化合物或其鹽）之劑量可在約0.01至約100毫克/公斤體重/天、約0.01至約50毫克/公斤體重/天、約0.1至約50毫克/公斤體重/天、或約1至約25毫克/公斤體重/天之間的範圍內。在一些情況下，該方法或組成物包括劑量為約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg或約10 mg/kg的式（I）、式（Ia）、式（Ib）之化合物或其鹽。在一些情況下，該方法或組成物包括劑量為約5 mg/kg的式（I）、式（Ia）、式（Ib）之化合物或其鹽。在一些情況下，該方法或組成物包括劑量為約10 mg/kg的式（I）、式（Ia）、式（Ib）之化合物或其鹽。
對於治療性治療，可在症狀（例如鼻塞、咽喉痛、咳嗽、疼痛、乏力、頭痛及發冷/盜汗）之發作之例如48小時內（或40小時內、或小於2天、或小於1.5天或24小時內）向患者投予本文所述之化合物。治療性治療可持續任何適合的持續時間，例如，5天、7天、10天、14天等。對於社區爆發期間之預防性治療，可例如在指示病例之症狀之發作的例如2天內向患者投予本文所述之化合物，且可持續任何合適的持續時間，例如7天、10天、14天、20天、28天、35天、42天等。 組合療法
本文所述之化合物可以組合療法，亦即與其他抗諾羅病毒或抗冠狀病毒化合物結合或與疫苗結合使用。在患者可能暴露於超過一種形式之諾羅病毒或冠狀病毒的情況下，組合療法可能尤其有利。
可在單獨或與另外的適合治療劑（例如抗病毒劑或疫苗）組合採用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明之方法或醫藥組成物中達成安全且有效量。當採用「組合療法」時，可使用第一量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二量之另外的適合治療劑（例如抗病毒劑或疫苗）達成安全且有效的量。
在實施例中，本文所揭示之化合物或醫藥學上可接受之鹽及另外治療劑係各自以安全且有效的量（亦即，各自以在單獨投予時將為治療有效的量）投予。在其他實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另外的治療劑各自以不單獨提供治療效應之量（亞治療劑量）投予。在其他實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以安全且有效的量投予，而另外的治療劑係以亞治療劑量投與。在其他實施例中，本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽可以亞治療劑量投予，而另外的治療劑（例如適合抗病毒治療劑）係以安全且有效的量投予。
如本文所用，術語「組合」或「共同投予」可互換使用以指使超過一種療法（例如一或多種預防劑及/或治療劑）。該等術語之使用不限制向個體投予之療法（例如預防劑及/或治療劑）的次序。
共同投予涵蓋以基本上同時之方式，諸如以單一醫藥組成物形式，例如具有固定比率之第一量與第二量之膠囊或錠劑，或以多個各自分開之膠囊或錠劑形式投予第一量及第二量的共同投予之化合物。另外，該共同投予亦涵蓋以任一次序以依序方式使用各化合物。
在實施例中，本揭示係關於組合療法之方法，其用於抑制病毒在生物樣本或患者中之複製，或用於使用本文所述之化合物或醫藥組成物（例如本文所揭示之化合物）或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防患者中之冠狀病毒或冠狀病毒感染。因此，醫藥組成物亦包含包括與呈現抗諾羅病毒或冠狀病毒活性之抗病毒化合物組合的如本文中所揭示之化合物（例如，病毒複製之抑制劑）的彼等醫藥組成物。
本文所揭示之化合物及組成物之使用方法亦包含化學療法與本文所揭示之化合物或組成物或其醫藥學上可接受之鹽的組合，或與本揭示之化合物或組成物結合另一抗病毒劑之組合。
當共同投予涉及分開投與第一量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二量之另外治療劑時，化合物在足夠接近的時間內投予以具有所需治療效應。舉例而言，可產生所期望治療效應之各投予之間的時間段的範圍可在數分鐘至數小時之範圍內，且可考慮到各化合物之特性（諸如效能、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況）來判定。舉例而言，本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及第二治療劑可按任何次序彼此間隔約24小時、彼此間隔約16小時、彼此間隔約8小時、彼此間隔約4小時、彼此間隔約1小時或彼此間隔約30分鐘地投予。
更特定言之，第一療法（例如，諸如本揭示之化合物之預防劑或治療劑）可在向個體投予第二療法（例如，諸如抗病毒劑之預防劑或治療劑）之前（例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週）、同時或之後（例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週）進行投予。
應理解，共同投給予第一量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二量之另外治療劑的方法可產生增強或協同的治療效應，其中組合效應大於將由單獨投予第一量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二量之另外治療劑產生的累加效應。
如本文所用，術語「協同」係指與療法之假定累加效應相比更有效的本文所揭示之化合物與另一種療法（例如，預防劑或治療劑）之組合。療法組合（例如預防劑或治療劑之組合）之協同效應可允許使用較低劑量之療法中之一或多者及/或較不頻繁地向個體投予該等療法。能夠利用較低劑量之療法（例如預防劑或治療劑）及/或較不頻繁地投予該療法可降低與向個體投予該療法相關聯之毒性而不降低該療法在預防、處理或治療病症方面之功效。另外，協同作用可使得藥劑在預防、處理或治療病症方面之功效改良。最後，療法之組合（例如預防劑或治療劑之組合）的協同作用可避免或降低與任一單獨療法之使用相關聯之不利或不合需要之副作用。
當使用如本文所揭示之化合物的組合療法與病毒疫苗組合時，兩種治療劑均可投予以使得每次投予之間之時間段可以更長（例如數天、數週或數天）。
協同作用之存在可使用用於評估藥物相互作用之適合的方法來判定。適合的方法包含例如Sigmoid-Emax方程式（Holford, N.H.G.及Scheiner, L.B.，《臨床藥代動力學（Clin. Pharmacokinet.）》6: 429-453 (1981)）、Loewe可加性方程（Loewe, S及Muischnek, H.,《實驗病理學與藥理學檔案（Arch. Exp. Pathol Pharmacol.）》114: 313-326 (1926)）及中值效應方程（Chou，TC及Talalay，P.，《酶調控研究進展（Adv. Enzyme Regul.）》22: 27-55 (1984)）。上文提及之各方程式可結合實驗資料應用以產生有助於評估藥物組合之作用的對應圖表。與上文提及之方程式相關之對應圖表分別為濃度-效應曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。 對掌性分離
本文所述之化合物可具有不對稱中心且以外消旋體、外消旋混合物、個別非對映異構體或對映異構體形式存在，其中所有異構體形式均包含在本揭示案中。具有對掌性中心之本揭示案之化合物可呈光學活性及外消旋形式存在且經分離。一些化合物可呈現多形現象。本揭示案涵蓋具有本文所述之適用特性的本揭示案之化合物之外消旋、光學活性、多形或立體異構形式或其混合物。光學活性形式可藉由例如用再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始材料合成、藉由對掌性合成、或藉由使用對掌性固定相之層析分離或藉由酶促解析來製備。吾人可純化各別化合物，隨後衍生化該化合物以形成本文所述之化合物或純化該化合物本身。
光學活性形式之化合物可藉由使用本領域中已知的任何方法製備，該方法包含但不限於藉由再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始材料合成、藉由對掌性合成、或藉由使用對掌性固定相之層析分離。
獲得光活性材料之方法的實例包含以下至少一種。 i） 晶體之物理分離：手動分離個別對映異構體之肉眼可見晶體的技術。若分離對映異構體之晶體存在，亦即材料聚結，且晶體在視覺上不同，則可使用此技術； ii） 同時結晶：可能僅當外消旋體以固體狀態聚結時，個別對映異構體才自外消旋體之溶液中分別結晶的技術； iii） 酶促解析：藉助於對映異構體與酶之不同反應速率部分或完全分離外消旋體的技術； iv） 酶促不對稱合成：合成之至少一個步驟使用酶促反應以獲得所期望對映異構體之對映異構性純或增濃的合成前驅體的合成技術； v） 化學不對稱合成：可使用對掌性催化劑或對掌性助劑達成的在產物中產生不對稱性（亦即對掌性）之條件下，所期望對映異構體由非對掌性前驅體合成的合成技術； vi） 非對映異構體分離：使外消旋化合物與將個別對映異構體轉化為非對映異構體的對映異構性純的試劑（對掌性助劑）反應的技術。所得非對映異構體隨後藉助於其現在更明顯的結構差異及之後移除以獲得所期望對映異構體的對掌性助劑藉由層析或結晶分離； vii） 第一階及第二階不對稱轉換：來自外消旋體之非對映異構體平衡以在來自所期望的對映異構體之非對映異構體之溶液中產生優勢，或其中自所期望對映異構體優先結晶非對映異構體干擾平衡以使得最終原則上所有材料自所期望對映異構體轉化為結晶非對映異構體的技術。所期望對映異構體隨後自非對映異構體釋放； viii） 動力學解析：此技術係指藉助於對映異構體與對掌性、非外消旋試劑或催化劑在動力學條件下之不相等反應速率達成外消旋體之部分或完全解析（或部分溶解之化合物之進一步解析）； ix） 自非外消旋前驅體對映異構特異性合成：所期望對映異構體獲自非對掌性起始材料，且其中立體化學完整性在合成過程中不受損或僅最低限度地受損的合成技術； x） 對掌性液相層析：外消旋體之對映異構體藉助於其與固定相之不同相互作用（包含但不限於經由對掌性HPLC）在液體移動相中分離的技術。固定相可由對掌性材料構成，或移動相可含有額外的對掌性材料以引起不同相互作用； xi) 對掌性氣相層析：外消旋體揮發，且對映異構體藉助於其以氣態移動相與含有固定的非外消旋對掌性吸附相之管柱的不同相互作用分離的技術； xii） 用對掌性溶劑提取：對映異構體藉助於將一種對映異構體優先溶解至特定對掌性溶劑中而分離的技術； xiii） 跨對掌性膜運輸：使外消旋體與薄膜障壁接觸的技術。障壁通常分離兩種可混溶流體，一種含有外消旋體，且驅動力（諸如濃度或壓力差）引起跨膜障壁之優先運輸。分離藉由膜之非外消旋對掌性性質而進行，該性質使得外消旋體中僅一種對映異構體可通過。
一個實施例中使用對掌性層析，包含但不限於模擬移動床層析。多種對掌性固定相為市售的。
將參考以下非限制性實例更好地理解本揭示案。
化合物合成 實例1：Int-7之合成 Int-7之製備
Figure 02_image146
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯（3）
在N 2下，將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯（ 2）（16.9 g，84.03 mmol）添加至銅粉（10.58 g，168.06 mmol）於DMSO（100 mL）中之懸浮液中，且將反應物在室溫下攪拌1小時，接著添加1-氯-3-碘苯（10 g，42.016 mmol），且將反應物在60℃攪拌16小時。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用NH 4Cl水溶液（200 mL）淬滅且用二乙醚（2×150 mL）萃取，將合併之有機層用水（250 ml）及鹽水溶液（300 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由正相層析純化粗殘餘物，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯 （ 3 ）。 TLC 系統：5%乙酸乙酯/石油醚 R f : 0.2
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺（4）
向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯 （ 3 ）（1 g，4.273 mmol）於THF（20 mL）中之經攪拌溶液中添加 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽（0.62 g，6.41 mmol），且將反應物冷卻至-10℃，隨後添加含1.0 M氯化異丙基鎂之THF（12.8 mL，12.82 mmol）且在相同溫度下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（120 mL）洗滌，然後用鹽水溶液（150 mL）洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺（ 4）。 TLC 系統：20%乙酸乙酯/石油醚 R f ：0.2 LCMS(ESI): m/z 250.10 [M+Na] +
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮（6）
在-30℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺（ 4）（5.5 g，22.08 mmol）於THF（50 mL）中之經攪拌溶液中添加溴化苯基鎂（ 5）（44 mL，44.17 mmol）且將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將有機層合併且用水(150 mL）及鹽水溶液（150 mL）洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮 （ 6 ）。 TLC 系統：20%乙酸乙酯/己烷 R f : 0.5
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（Int-7）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮 （ 6 ）（6 g，22.55 mmol）於MeOH（60 mL）中之經攪拌溶液中添加硼氫化鈉（2.57 g，67.66 mmol），在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進展。用冰水淬滅反應混合物且在減壓下蒸發過量甲醇。向其中添加1N HCl（150 mL），且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取混合物。將合併之有機層用水（150 mL）及鹽水溶液（150 mL）洗滌且經硫酸鈉乾燥，隨後在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇 （ 6 ）。 TLC 系統：20%乙酸乙酯/己烷 R f : 0.45 實例2：化合物A20非對映異構體1及2之合成 A20非對映異構體1（A20-1）
Figure 02_image148
Figure 02_image150
( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇及( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇
藉由SFC純化化合物 （ Int-7 ），得到( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（ Int-PK-1 ）及( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（ Int-PK-2 ）。 TLC 系統：10%乙酸乙酯/石油醚 Rf:0.5; LCMS(ESI): m/z 558.57 [M+H] +
( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸甲酯（3）
在0℃向( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇 （ 1 ）（3.5 g，13.059 mmol）於ACN（35 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸 N,N'-二丁二醯亞胺酯（8.35 g，32.64 mmol），然後添加三乙胺（5.4 mL，39.177 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一RB燒瓶中，將( S) -2-胺基-3-環己基丙酸甲酯 （ 2 ）（5.77 g，26.118 mmol）溶解於ACN（35 mL）中，且用三乙胺（5.4 mL，39.177 mmol mmol）處理。將所得反應混合物攪拌5 min，隨後逐滴添加至上文所製備之反應物質中，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（150 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由逆相層析純化殘餘物，得到( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸甲酯 （ 3 ）。 TLC 系統：10%乙酸乙酯/己烷 Rf:0.55; LCMS(ESI): m/z 502.47 [M+Na] +
( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸（4）
在室溫下向( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸甲酯 （ 3 ）（4 g，8.35 mmol）於THF（40 mL）、水（20 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（0.7 g，16.701 mmol）且將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸餾反應混合物，將殘餘物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2，接著用二氯甲烷（2×100 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸 （ 4 ）。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷 Rf: 0.1; LCMS(ESI): m/z = 953.64 [2M+Na] +
( S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）
在0℃向( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸 （ 4 ）（1.5 g，3.225 mmol)）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC·HCl（0.923 g，4.8375 mmol）、HOBt（0.65 g，4.8375 mmol）、DIPEA（1.65 mL，35.481 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（0.85 g，3.87 mmol)），且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取且用冰冷水（2×50 mL）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析，用100%乙酸乙酯溶離來純化，得到( S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 634.56 [M+H] +
(( S)-3-環己基-1-((( S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）
在0℃向( S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）（1.1 g，1.7377 mmol）於二氯甲烷（15 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH4之THF（0.86 mL，1.7377 mmol），且將混合物攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，且用二氯甲烷（2×50 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由正相層析純化所得化合物且用乙醚濕磨，得到(( S)-3-環己基-1-((( S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 6 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.4; LCMS(ESI): m/z = 606652 [M+H] +
(( S)-3-環己基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A20-1）
在0℃向(( S)-3-環己基-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 6 ）（800 mg，1.322 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（840 mg，1.983 mmol）且將溶液在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由Celite®濾片過濾反應物質，將其用乙酸乙酯（100 mL）洗滌。隨後將有機層用10%硫代硫酸鈉溶液（2×100 mL）洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉溶液（2×100 mL）、水（1×100 mL）及鹽水（1×100 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由正相層析純化，得到(( S)-3-環己基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ A20-1 ）。TLC系統：10%甲醇/DCM R f: 0.55; LCMS(ESI): m/z 604.3 [M+H] +A20非對映異構體2（A20-2）
Figure 02_image152
( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸甲酯（3）
在0℃向( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇 （ 1 ）（3.2 g，11.94 mmol）於ACN（35 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸 N,N'-二丁二醯亞胺酯（4.6 g，17.910 mmol），然後添加三乙胺（4 mL，35.82 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一燒瓶中，將( S)-2-胺基-3-環己基丙酸甲酯鹽酸鹽 （ 2 ）（2.65 g，14.328 mmol）溶解於CAN（35 mL）中，且用三乙胺（4 mL，35.82 mmol）處理。將所得反應混合物攪拌5分鐘，接著逐滴添加至上文所製備之反應物質中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（150 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，其藉由逆相層析純化，得到( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸甲酯 （ 3 ）。 TLC 系統：10%乙酸乙酯/己烷 Rf:0.55; LCMS(ESI): m/z 480.2 [M+H] +
( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸（4）
在室溫下向( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸甲酯（ 3 ）（2.5 g，5.219 mmol）於THF（25 mL）、水（12.5mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（0.394 g，10.7438 mmol）且在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸餾反應混合物，且將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2，用二氯甲烷（2×100 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸 （ 4 ）。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷 Rf: 0.1; LCMS(ESI): m/z = 466.14 [M+H] +
( S)-2-(( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）
在0℃向( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸 （ 4 ）（0.5 g，1.075 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（0.3 g，1.612 mmol）、HOBt（0.21 g，1.612 mmol）、DIPEA（0.46 mL，3.225 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（0.23 g，1.29 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取且用冰冷水（2×50 mL）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析，用100%乙酸乙酯溶離來純化，得到( S)-2-(( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 634.3 [M+H] +
(( S)-3-環己基-1-((( S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）
在0℃向( S)-2-(( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）（0.35 g，0.552 mmol）於二氯甲烷（5 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（0.5 mL，1.1058 mmol），且將混合物攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，且用二氯甲烷（2×50 mL）萃取，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮混合物，且藉由正相層析純化殘餘物並用乙醚濕磨，得到(( S)-3-環己基-1-((( S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 6 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.4; LCMS(ESI): m/z = 606.3 [M+H] +
((S)-3-環己基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A20-2）
在0℃向(( S)-3-環己基-1-((( S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 6 ）（0.300 g，0.49 mmol）於EtOAc（60 mmol）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（0.63 g，1.40 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋且用飽和海波溶液（hypo solution）（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由逆相管柱純化，得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(4-氟苯基)甲酯 （ A20-2 ）。 TLC 系統： 10%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.5; LCMS(ESI): m/z 603.23 (M+H) +實例3：化合物A25非對映異構體1及2之合成
Figure 02_image154
Figure 02_image156
((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)- L-白胺酸甲酯（8）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（ Int-7 ）（3.8 g，14.179 mmol)）於ACN（40 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸 N,N'二丁二醯亞胺酯（5.4 g，21.268 mmol），然後添加三乙胺（5.9 mL，42.537 mmol），且將混合物在室溫下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一燒瓶中，將 L-白胺酸甲酯鹽酸鹽 （ 7 ）（3.89 g，21.268 mmol）溶解於ACN（40 mL）中，且用三乙胺（5.9 mL，42.537 mmol）處理。將所得反應混合物攪拌5分鐘，接著逐滴添加上文製備之反應物質且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（150 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（150 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，且藉由正相層析，使用石油醚及乙酸乙酯作為移動相來純化殘餘物，得到((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)- L-白胺酸甲酯 （ 8 ）。 TLC 系統：20%乙酸乙酯/石油醚 R f : 0.4; LCMS(ESI): m/z 440.39 [M+H] +
((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)- L-白胺酸（9）
在室溫下向((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)- L-白胺酸甲酯 （ 8 ）（2.5 g，5.694 mmol）於THF（25 mL）、水（25 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（717 mg，17.084 mmol），且將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下移除過量THF，且將所得殘餘物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2。用DCM（2×100 mL）萃取混合物，且將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)- L-白胺酸 （ 9 ）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.1; LCMS(ESI): m/z 448.30 [M+Na] +
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）
在0℃向((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)- L-白胺酸 （ 9 ）（2 g，4.70 mmol）於DMF（20 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC·HCl（1.34 g，7.058 mmol）、HOBt（0.952 g，7.058 mmol）、DIPEA（2.5 mL，14.61176 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（1.567 g，7.058 mmol），將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（100 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取，隨後將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，其藉由正相層析純化，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 10 ）。 TLC 系統：10% MeOH/DCM R f: 0.45; LCMS(ESI): m/z = 594.62 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（ 10 ）（1 g，1.686 mmol）於二氯甲烷（10 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（1.68 mL，3.372 mmol），且將混合物攪拌2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×50 mL）萃取，接著經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 11 ）。 TLC 系統： 10%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.35; LCMS(ESI): m/z 566.49 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11-PK-2）
藉由SFC純化來純化((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（ 1）（7 g，12.38 mmol），得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（ 11-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（ 11-PK-2）。 LCMS(ESI): m/z 566.52 [M+H] +
((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11-PK-1-A）
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 11-PK-1 ）（1.8 g，3.185 mmol)於乙酸乙酯（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（4.5 g，10.83 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由正相純化而純化，得到((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（ 11-PK-1-A）。 TLC 系統：10%甲醇/DCM R f: 0.55; LCMS(ESI): m/z 564.2 [M+H] +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（12-PK-1）
在0℃向((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 11-PK-1-A ）（800 mg，1.42 mmol）於DCM（6 mL）中之經攪拌溶液中添加吡啶（0.7 mL，7.1 mmol）、異氰酸環丙烷（114 mg，1.7 mmol）及TFA（80 mg，0.71 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用1N HCl（2×30 mL）洗滌，然後用水（（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下蒸發，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（ 12-PK-1）。 TLC 系統：10% MeOH/DCM R f: 0.25; LCMS(ESI): m/z 649.62 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（化合物A25-1）
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 12-PK-1 ）（900 mg，1.388 mmol）於乙酸乙酯（8 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.4 g，3.47 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物經由Celite®墊過濾且用乙酸乙酯（25 mL）洗滌，且將濾液用海波溶液（3×40 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （化合物 A25-1)。 TLC 系統：10% MeOH/DCM R f: 0.3 ; LCMS(ESI): m/z 647.3 [M+H] +
((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11-PK-2-A）
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 11-PK-2 ）（1.9 g，3.36 mmol）於乙酸乙酯（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（5.25 g，11.76 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由正相純化而純化，得到((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 11-PK-2-A ）。 TLC 系統：10%甲醇/DCM R f: 0.55; LCMS(ESI): m/z 564.3 [M+H] +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（12-PK-2）
在0℃向((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 11-PK-2-A ）（1.1 g，1.95 mmol）於DCM（8 mL）中之經攪拌溶液中添加吡啶（0.8 mL，9.75 mmol）、異氰酸環丙烷（214 mg，3.19 mmol）及TFA（111 mg，0.95 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用1N HCl（2×30 mL）洗滌，然後用水（（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下蒸發，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 12-PK-2 ）。 TLC 系統：10% MeOH/DCM R f: 0.25 ; LCMS(ESI): m/z 649.62 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（化合物A25-2）
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 12-PK-2 ）（1.1 g（粗物質)，1.69 mmol）於乙酸乙酯（12 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（2.4 g，5.94 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物經由Celite®墊過濾且用乙酸乙酯（25 mL）洗滌，並接著將濾液用海波溶液（3×40 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （化合物 A25-2 ）。 TLC 系統：10% MeOH/DCM R f: 0.3 ; LCMS(ESI): m/z 647.3 [M+H] +實例4：化合物A26P及A26之合成
Figure 02_image158
Figure 02_image160
2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-醇（2）
在-30℃向2-(3-氯苯基)-2-甲基丙醛 （ Int-3 ）（10 g，54.94 mmol）於THF（100 mL）中之經攪拌溶液中添加溴化4-氯苯基鎂 （ 1 ）（109.89 mL，109.89 mmol），且將反應混合物在0℃攪拌3小時。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl（150 mL）淬滅且經由Celite®床過濾，且用乙酸乙酯（2×150 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析，用5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-醇 （ 2 ）。 TLC 系統：10%乙酸乙酯/己烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z = 243.18[M-OH] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（4）
向2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-醇 （ 2 ）（10 g，38.46 mmol）（2）於DCM（100 mL）中之經攪拌溶液中添加吡啶（7.6 mL，96.15 mmol）。接著在0℃添加(S)-2-胺基己酸甲酯 （ 3 ）（16.25 g，57.69 mmol及三光氣（5.6 g，19.23 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用1N HCl（25 mL）酸化且用乙酸乙酯（2×25 mL）萃取，接著有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由combi-flash純化且以10%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯 （ 4 ）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z = 431.12 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸（5）
在室溫下向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯 （ 4 ）（12 g，27.84 mmol）於THF（80 mL）、水（30 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（2.28 g，55.68 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸發反應混合物，且用1N HCl水溶液酸化殘餘物直至pH約2。將溶液用乙酸乙酯（2×60 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸 （ 5 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.1; LCMS(ESI): m/z 440.38 [M+Na] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（6）
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸 （ 5 ）（8 g，25.23 mmol）於DMF（100 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（7.23 g，37.85 mmol）、HOBt（5.1 g，37.85 mmol）、DIPEA（19.79 mL，113.55 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8.36 g，37.85 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取且用冰冷水（2×50 mL）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析，用100%乙酸乙酯溶離來純化，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 6 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.4; LCMS(ESI): m/z = 586.55 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（7-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（7-PK-2）
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 6 ）（8 g，13.67 mmol）於THF (100 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（13.67 mL，27.35 mmol），且將混合物攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用EtOAc（2×50 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析，用100%乙酸乙酯溶離來純化，得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 7 ）。
藉由SFC純化化合物 （ 7 ），得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 7-PK-1 ）及(R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙基((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯 （ 7-PK-2 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 558.57 [M+H] +
((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A26前體）
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯 （ 7-PK-1 ）（1 g，1.79 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.14 g，2.69 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）及鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ A26 前體）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 556.3 [M+H] +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（10-PK-1）
在0℃向((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ A26 前體）（450 mg，0.81 mmol）之經攪拌溶液中添加吡啶（0.5 mL，5 vol）、異氰酸環丙烷 （ 9 ）（86.83 mg，1.29 mmol）及TFA（184 mg，1.62 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用1N HCl（2×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下蒸發，得到粗((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 10-PK-1 ）。 TLC 系統： 10%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.5; LCMS(ESI): m/z 641.66 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（化合物A26）
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（ 10 PK-1 ）（450 mg，0.70 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（744mg，1.75 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物經由Celite®墊過濾且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，且將濾液用海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （化合物 A26）。 TLC 系統： 10%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.4; LCMS(ESI): m/z 639.3 [M+H] +實例5：化合物A27之合成
Figure 02_image162
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（3）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇 （ Int-7 ）（10 g，37.313 mmol)）於ACN（100 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸N,N'二丁二醯亞胺酯（23.9 g，93.283 mmol），然後添加三乙胺（15.8 mL，111.939 mmol），且將混合物在室溫下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一燒瓶中，將(S)-2-胺基己酸甲酯HCl （ 2 ）（16.9 g，93.283 mmol）溶解於ACN（60 mL）中，且用三乙胺（15.8 mL，111.939 mmol）處理。將所得反應混合物攪拌5 min，隨後逐滴添加至上文所製備之反應物質中，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（200 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取，隨後將合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯 （ 3 ）。 TLC 系統：20%乙酸乙酯/己烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 440.2 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸（4）
在室溫下向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯 （ 3 ）（10 g，22.727 mmol）於THF（80 mL）、水（20 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（1.9 g，45.454 mmol）且將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸發反應混合物，且隨後將殘餘物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2，用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸 （ 4 ）。TLC系統：60%乙酸乙酯/己烷Rf: 0.1; LCMS (ESI): m/z = 448.2 [M+Na] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸 （ 4 ）（9 g，21.176 mmol）於DMF（30 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC·HCl（6.06 g，31.764 mmol）、HOBt (4.3 g，31.764 mmol）、DIPEA（11.3 mL，65.148 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（7 g，31.764 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取且用冰冷水（2×100 mL）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析，用100%乙酸乙酯溶離來純化，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）。 TLC 系統：80%乙酸乙酯/己烷 Rf:0.3; LCMS (ESI): m/z 594.3 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）（8 g，13.468 mmol）於THF (80 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（14 mL，26.93 mmol）且攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 6 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.4; LCMS(ESI): m/z = 566.3 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-2）
藉由SFC純化化合物 （ 6 ），得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 6-PK-1 ）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （6- PK-2 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 566.3 [M+H] +
((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（化合物A27）
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 6 ）（300 mg，0.50 mmol）溶解於乙酸乙酯（3 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（674 mg，1.59 mmol）且將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）及鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （化合物 A27 ）。 TLC 系統： 5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 564.3 [M+H] +實例6：化合物A28非對映異構體1及2的合成
Figure 02_image164
Figure 02_image166
Figure 02_image168
((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)- L-白胺酸甲酯（3）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-醇 （ 1 ）（12.5 g，48.07 mmol）、( S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯HCl（10.47 g，57.69 mmol）於DCM（50 mL）中之經攪拌溶液中添加吡啶（38 mL，3 vol），然後添加三光氣（7.1 g，24.03 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用2N HCl（50 mL）淬滅且用DCM（2×40 mL）萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由逆相液相層析（RP-HPLC）（10%ABC: ACN）純化殘餘物，得到((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)-L-白胺酸甲酯 （ 3 ）。 TLC 系統：20%乙酸乙酯/己烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 454.48 [M+Na] +。對掌性HPLC數據：PK-1 39%及PK-2 56%
((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)- L-白胺酸（4）
在0℃向((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)- L-白胺酸甲酯 （ 3 ）（7.2 g，16.70 mmol）於THF（40 mL）、水（40 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（1.4 g，33.41 mmol）且將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸發反應混合物，且將殘餘物用1N HCl水溶液酸化直至pH約3。將溶液用乙酸乙酯（2×40 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)- L-白胺酸 （ 4 ）。 TLC 系統：100% EtOAc Rf:0.1; LCMS(ESI): m/z 440.47 [M+Na] +。對掌性HPLC數據：PK-1 39%及PK-2 60%
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）
在0℃向(2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)-L-白胺酸 （ 4 ）（7.2 g，16.78 mmol）於DMF（30 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC·HCl（4.8 g，25.17 mmol）、HOBt（3.3 g，25.17 mmol）、DIPEA（8.7 mL，50.35 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（ 胺片段-2）（3.7 g，20.14 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水（80 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由RP-HPLC（10%ABC: ACN）純化殘餘物，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）。 TLC 系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 586.62 [M+H] +。對掌性HPLC數據：PK-1 45%及PK-2 54%
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（6）
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 5 ）（4.4 g，7.52 mmol）於DCM（20 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（7.5 mL，15.04 mmol），且將反應混合物在0℃攪拌2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（30 mL）淬滅且用DCM（2×30 mL）萃取。將有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 6 ）。 TLC 系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.2; LCMS(ESI): m/z 558.9 [M+Na] +。對掌性HPLC數據：PK-1 46%及PK-2 49%
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（PK-1）及(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（PK-2）
經由SFC分離(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 6 ）（4 g，7.16 mmol），得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（ PK-1）及(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（ PK-2）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 558.27 [M-OH] -。對掌性HPLC數據：PK-1 99%對掌性HPLC數據：PK-2 99%
(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（7）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（ PK-1）（700 mg，1.25 mmol）於二氯甲烷（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1 g，2.51 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物經由Celite®墊過濾且用乙酸乙酯（25 mL）洗滌，接著用海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由正相層析純化，得到(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 7 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 556.45 (M+H) +。對掌性HPLC數據：PK-1 82%
((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（9）
在0℃向(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 7 ）（550 mg，0.98 mmol）溶解於DCM（15 mL）中之經攪拌溶液中依序添加吡啶（0.54 mL，3 vol）及異氰基環丙烷 （ 8 ）（0.13 mL，1.98 mmol）且將混合物攪拌10 min。在0℃向此溶液中添加TFA（0.07 mL，0.99 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用冰水（20 mL）淬滅且用二氯甲烷（2×15 mL）萃取。用1N HCl（3×15 mL）及鹽水溶液（3×10 mL）洗滌有機層。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下蒸發，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 9 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.5; LCMS(ESI): m/z 641.5 [M+H] +。對掌性HPLC數據：PK-1 49%及PK-2 33%
(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（化合物A28非對映異構體1）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 9 ）（350 mg，0.54 mmol）於EtOAc（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（463 mg，1.09 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物經由Celite®墊過濾且用乙酸乙酯（25 mL）洗滌，然後用海波溶液（3×20 mL）及飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由RP-HPLC（10% ABC: ACN）純化，得到(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（ 化合物 A28 非對映異構體 1）。 TLC 系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.4; LCMS(ESI): m/z 639.2 (M+H) +。對掌性HPLC數據：PK-1 96%
(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（7a）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（PK -2）（700 mg，1.25 mmol）於二氯甲烷（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1 g，2.51 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物經由Celite®墊過濾且用乙酸乙酯（25 mL）、海波溶液（3×20 mL）及飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由正相層析純化，得到(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 7a ）。 TLC 系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.5; LCMS(ESI): m/z 556.45 (M+H) +。對掌性HPLC數據：PK-1 93%
((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（9a）
在0℃向(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 7a ）（520 mg，0.98 mmol）於DCM（15 mL）中之經攪拌溶液中依序添加吡啶（0.75 mL，3 vol）及異氰基環丙烷 （ 8 ）（0.13 mL，1.98 mmol），且將混合物攪拌10分鐘。在0℃向此混合物中添加TFA（0.07 mL，0.99 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用冰水（20 mL）淬滅且用二氯甲烷（2×15 mL）萃取。將有機層用1N HCl（3×15 mL）及鹽水溶液（3×10 mL）洗滌，隨後經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 9a ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.5; LCMS(ESI): m/z 641.5 [M+H] +。對掌性HPLC數據：PK-1 27%及PK-1 60%
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（化合物A28非對映異構體2）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯 （ 9a ）（350 mg，0.54 mmol）於EtOAc（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（463 mg，1.09 mmol），且將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物經由Celite®墊過濾且用乙酸乙酯（25 mL）、海波溶液（3×20 mL）及飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由RP-HPLC（10% ABC: ACN）純化，得到(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（ 化合物 A28 非對映異構體 2）。 TLC 系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.4; LCMS(ESI): m/z 639.2 (M+H) +。對掌性HPLC數據：PK-1 97% 實例7：化合物A29之合成
Figure 02_image170
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸（2）
在室溫下向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯 （ 1 ）（1.8 mg，2.838 mmol）於THF（30 mL）及水（15 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（357.6 mg，8.516 mmol），且將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸發反應混合物，且將殘餘物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2。隨後將混合物用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸 （ 2 ）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.4; LCMS(ESI): m/z = 620.60 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-氰基-3-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（8）
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸 （ 2 ）（1.0 g，1.612 mmol）於DCM（30 mL）中之經攪拌溶液中同時添加HATU（903.09 mg，3.225 mmol）、DIPEA（0.89 mL，4.838 mmol）及1-(氰基甲基)四氫-1 H-噻吩-1-溴化鎓（ 3）（503.4 mg，2.419 mmol），且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用冰水（50 mL）稀釋，用二氯甲烷（2×50 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由combi-flash NP純化，隨後以5%甲醇/二氯甲烷溶離，得到((S)-1-(((S)-4-氰基-3-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（ 4）。 TLC 系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 729.61 [M+H] +
((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）
在0℃向((S)-1-(((S)-4-氰基-3-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （ 4 ）（400 mg，0.548 mmol）於甲醇（30 mL）中之經攪拌溶液中添加m-CPBA（189.13 mg，1.096 mmol），且將反應混合物在0℃攪拌2小時。向其中添加乙胺HCl （ 5 ）（1.34 g，16.454 mL）及DIPEA（3.03 mL，16.454 mmol），且將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3溶液（2×20 mL）洗滌。將有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯 （化合物 A29 ）。 TLC 系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf:0.3; LCMS(ESI): m/z 675.4 [M+H] +實例8：化合物A107及A110之合成
Figure 02_image172
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（3）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（1） （50 g，186.56 mmol）於ACN（500 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸N,N'二丁二醯亞胺酯（119.4 g，466.41 mmol），然後添加Et 3N（80.7 mL，559.74 mmol），且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一RB燒瓶中，將 (S)-2-胺基己酸甲酯（2）（70 g，171.96 mmol）溶解於ACN（350 mL）中，且添加Et 3N（46 mL，318.21 mmol）。將反應混合物攪拌5 min，隨後逐滴添加以上製備之反應物質，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（200 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到物質，其藉由矽膠（200至300目）管柱層析，用10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 440.13 [M+H] +
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸（4）
在0℃向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（3）（40 g，90.1 mmol）於THF（200 mL）：水（200 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（9.56 g，227.71 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物濃縮且用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到物質，其藉由矽膠（230至300目）管柱層析，使用30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸（4）。TLC系統：5% MeOH: DCM  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z = 448.26 [M+Na] +
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）
在0℃向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸（4）（20 g，47.05 mmol）於DMF（100 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（13.72 g，70.4 mmol）、HOBt（9.5 g，70.4 mmol）、DIPEA（25 mL，56.446 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（15.67 g，70.4 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。向反應混合物中添加冰水（200 mL），用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取且用冰冷水（2×100 mL）洗滌。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到化合物。藉由矽膠管柱層析，用100%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 594.3 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）（19 g，32.04 mmol）於THF (190 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（32 mL，64.08 mmol）且攪拌2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液（250 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物。藉由逆相管柱層析純化該化合物，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 566.2 [M+H] +
(( S)-1-(((S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-1）及(( S)-1-(((S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-2）
藉由對掌性SFC純化15 g的(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6），得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-1）及(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-2）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 566.2 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A107）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-1）（4 g，7.064 mmol）於乙酸乙酯（80 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（6 g，14.132 mmol），且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（200 mL）稀釋，且用飽和海波溶液（3×100 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×100 mL）及鹽水（2×50 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物。藉由逆相管柱層析純化該化合物，得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A107）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 564.3 [M+H] +
((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A110）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6-PK-2）（6 g，10.64 mmol）溶解於乙酸乙酯（40 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（6 g，14.132 mmol），且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（200 mL）稀釋，且用飽和海波溶液（3×100 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×100 mL）及鹽水（2×50 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物。藉由逆相管柱層析純化該化合物，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A110）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 564.2 [M+H] +實例9：化合物A122之合成
Figure 02_image174
( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸(1-PK-1）及( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸（1-PK-2）
藉由對掌性SFC純化10 g的(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸（1），得到( S)-2-((((S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸（1-PK-1）（4.2 g，5.99 mmol）及( S)-2-(((( R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸（1-PK-2）。TLC系統：10% MeOH/DCM   Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 440.2 [M+Na] +
( S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（2）
在0℃向( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己酸（1-PK-1）（4 g，9.6 mmol）於DMF（20 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（2.7 g，13.8 mmol）、HOBt（1.86 g，13.8 mmol）、DIPEA (5 mL，27.6 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2'）（2.56 g，13.8 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用冰水（80 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由combi-flash（正相）來純化該物質，以5%甲醇/二氯甲烷溶離化合物，得到( S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（2）。TLC系統：100% EtOAc  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 602.6 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（3）
在0℃向( S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（2）（4 g，6.83 mmol）於DCM（20 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（6.8 mL，13.6 mmol），且將反應混合物在0℃攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，且用DCM（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（3）。TLC系統：5% MeOH/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 558.3 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A122）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（1-PK-1）（3.5 g，6.3 mmol）於乙酸乙酯（50 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（5.3 g，12.5 mmol），且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，且用飽和海波溶液（3×50 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）及鹽水（1×50 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物。藉由逆相combi-flash層析純化該化合物，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A122）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 556.3 [M+H] +實例10：化合物A164及A165之合成
Figure 02_image176
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-酮（2）
在0℃向(3-氟苯基)溴化鎂（1）（由Mg（4.3 g，258.49 mmol）新鮮製備）、1-溴-3-氟苯（15 g，86.16 mmol）、1,2-二溴乙烷（3 mL）在0℃於二乙醚中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加含2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（15 g，60.24 mmol）之THF (45 mL），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（500 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×700 mL）萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化所得殘餘物，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-酮（2）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.3
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-醇（3）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-酮（2）（9 g，31.69 mmol）於THF（100 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加硼氫化鈉（3.59 g，95.07 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在起始物質完成後，將反應混合物用冰水淬滅且在減壓下蒸發以移除THF。隨後添加1N HCl（150 mL）且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（150 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-醇（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.3
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（5）：
在室溫下向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-醇（3）（6.4 g，22.37 mmol）於甲苯（30 mL）中之經攪拌溶液中添加( S)-2-異氰酸己酸甲酯（9.2 g，44.75 mmol），然後添加三乙胺（9.4 mL，67.13 mmol），且加熱至100℃持續16 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸發反應混合物，且藉由矽膠管柱層析，用6%至7%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（5）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 458.4 [M+H] +
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（6）
在室溫下向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（5）（9.7 g，21.22 mmol）於THF（50 mL）及水（15 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（1.7 g，42.45 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物以移除THF。將所得殘餘物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（6）。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z = 424.2 [M-19] +
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（7）
在0℃向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（6）（4.0 g，9.02 mmol）於DMF（20 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（2.58 g，13.54 mmol）、HOBt（1.82 g，13.54 mmol）、DIPEA（4.85 mL，27.08 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（2.0 g，10.83 mmol），且在室溫下攪拌16 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用冰水（100 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取。將合併之有機層用冰冷水（2×50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析，用100%乙酸乙酯溶離來純化所得殘餘物，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（7）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 612.14[M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（8）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（7）（2.2 g，3.60 mmol）於二氯甲烷（20 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加含2M LiBH 4之THF（3.6 mL，7.20 mmol）且在相同溫度下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。依據TLC反應完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷（2×150 mL）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（8）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 584.8[M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（8-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（8-PK-2）
藉由對掌性SFC純化2g的((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（3），得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（3-PK-1）（1 g，2.71 mmol）及((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基- 3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（3-PK-2）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 584.57 [M+H] +
((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（A164）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（8）（450 mg，0.77 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（981 mg，2.31 mmol），且在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將所得濾液用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）及鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用DEE/正戊烷濕磨來純化所得化合物，得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（A164）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 582.76[M+H] +
((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（A165）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（8）（450 mg，0.77 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（981 mg，2.31 mmol）且在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將所得濾液用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）及鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用DEE/正戊烷濕磨來純化所得化合物，得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙酯（A165）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 582.7[M+H] +實例11：化合物A173之合成
Figure 02_image178
((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（2）：
在0℃向((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A77）（700 mg，1.27 mmol）於DCM中之經攪拌溶液中添加異氰基乙烷（1）（1.5 mL，2 vol)，然後添加乙酸（0.2 mL，3.56 mmol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用1N HCl（2×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由管柱層析，使用矽膠及3% MeOH/DCM作為溶離劑來純化所得物質，得到((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-乙酸-4-側氧基-1-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（360 mg，542.98 mmol），將其溶解於THF（10 mL）、水（5 mL）中，在0℃添加氫氧化鋰（71 mg，1.62 mmol）且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 621.70 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A173）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（2）（0.25 g，0.40 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（381 mg，0.80 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，且將濾液用海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到，其藉由逆相純化及50% ACN/0.1%甲酸水溶液來純化，得到((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A173）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 619.3 [M+H] +實例12：化合物A220及A221之合成
Figure 02_image180
Figure 02_image182
三氟甲烷磺酸環戊-1-烯-1-基酯（3）
在-78℃向環戊-1-烯-1-醇（1）（40 g，476.19 mmol）於THF（200 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加含1M LiHMDS之THF（153 mL，428 mmol）並在相同溫度下保持30 min。隨後在-78℃逐滴添加溶解於THF（200 mL）中之N-苯基-O-((三氟甲基)磺醯基)-N-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)羥胺（152.9 g，428.57 mmol）且在室溫下保持16h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯（2×300 mL）萃取。將有機層用水（2×100 mL）及鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由100至200二氧化矽管柱，用2%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化所得物，得到三氟甲烷磺酸環戊-1-烯-1-基酯（3）。TLC系統：2%乙酸乙酯/石油醚 R f: 0.6 (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(環戊-1-烯-1-基)丙酸甲酯（5）
在室溫下向鋅粉（15.6 g，182.37 mmol）及催化量的碘於DMF（200 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯（4）（20 g，60.79 mmol）且攪拌30 min。此後，在室溫下添加三氟甲烷磺酸環戊-1-烯-1-基酯（3）(13.1 g，60.79 mmol）且用氬氣脫氣10 min。隨後添加Sphos（496 mg，1.21 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（888 mg，1.21 mmol）且再次用氬氣脫氣10 min，並在50℃攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用冰水（500 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。將所得物藉由二氧化矽（100至200目）管柱純化且用5%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(環戊-1-烯-1-基)丙酸甲酯（5）。TLC系統：2%乙酸乙酯/石油醚  R f: 0.4 (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-環戊基丙酸甲酯（6）
在室溫下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(環戊-1-烯-1-基)丙酸甲酯（5）（10 g，37.17 mmol）於甲醇（100 mL）中之經攪拌溶液中添加10% Pd-C（20% w/w）且在氮氣球壓力下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物，用甲醇（50 mL）洗滌床且在減壓下蒸發濾液，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-環戊基丙酸甲酯（6）。TLC系統：4%乙酸乙酯/石油醚 R f: 0.5 (S)-2-胺基-3-環戊基丙酸甲酯鹽酸鹽（7）：
在0℃向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-環戊基丙酸甲酯（6）（19.1 g，70.47 mmol）於DCM（40 mL）中之經攪拌溶液中添加4M 1,4-二
Figure 02_image017
烷.HCl（76 mL，4 vol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸發反應混合物，得到物質，將其用二乙醚（2×50 mL）濕磨，得到(S)-2-胺基-3-環戊基丙酸甲酯鹽酸鹽（7）。TLC系統：10% MeOH/DCM R f: 0.2
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙酸甲酯（8）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（Int-7）（22 g，82.089 mmol）於100 mL乙腈中之經攪拌溶液中添加DSC（42 g，164.17 mmol），然後添加三乙胺（28.5 mL，205.22 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。
在另一RB燒瓶中，將( S)-2-胺基-3-環戊基丙酸甲酯鹽酸鹽（7）（13 g，62.8 mmol）溶解於乙腈（120 mL）中，且用三乙胺（21.8 mL，75.36 mmol）處理。隨後逐滴添加以上製備之反應物質且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（150 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取，將合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到化合物。藉由正相層析純化該物質，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙酸甲酯（8）。TLC系統：10%乙酸乙酯/石油醚  R f : 0.4 LCMS (ESI): m/z 466.27 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙酸（9）
在室溫下向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙酸甲酯（8）（23 g，49.67 mmol）於THF（150 mL）、水（10 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（5.2 g，124.17 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用DCM（2×500 mL）萃取，將合併之有機層用水（200 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙酸（9）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.2 LCMS (ESI): m/z 452.25 [M+H] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）
在0℃向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙酸（9）（17 g，37.69 mmol）於DMF（170 mL）中之經攪拌溶液中同時添加HATU（21.4 g，56.53 mmol）、DIPEA（20 mL，113.07 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2）（(10 g，45.23 mmol），且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（400 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由正相combiflash管柱純化殘餘物，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）。TLC系統：5% MeOH/DCM  R f: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 620.34 [M+H] +
(( S)-3-環戊基-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環戊基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）（1.5 g，2.42 mmol）於二氯甲烷（20 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加含2M LiBH 4之THF（2.4 mL，4.84 mmol）且在0℃攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×100 mL）萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(( S)-3-環戊基-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 592.27 [M+H] +
((S)-3-環戊基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A93）
在0℃向(( S)-3-環戊基-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）（2.1 g，3.55 mmol）於乙酸乙酯（25 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（2.2 g，5.32 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋，且用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到((S)-3-環戊基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A93）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +
((2 S)-3-環戊基-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（13）
將(( S)-3-環戊基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A93）（4g，6.78 mmol）之經攪拌溶液溶解於DCM（40 mL）中，隨後在0℃添加異氰乙烷於DCM（10 mL）中之溶液（14.24 mmol），並攪拌直至達到室溫持續6 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用1N HCl（2×15 mL）洗滌，然後用水（2×20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到物質，其藉由逆相管柱（C18）純化且用1%碳酸氫銨/乙腈溶離，得到乙酸(6S,9S)-1-(3-氯苯基)-6-(環戊基甲基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（13）。TLC系統：5% MeOH/DCM R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 705.33 [M+H] +
((2S)-3-環戊基-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）
在0℃向乙酸(6S,9S)-1-(3-氯苯基)-6-(環戊基甲基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（13）（4 g，14.9 mmol）於THF: H 2O（30 mL）（4:1）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（939 mg，22.35 mmol）且在相同溫度下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用水淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取，並用鹽水溶液（20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到((2S)-3-環戊基-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）。LCMS (ESI)：m/z 663.50 [M+H] +
((S)-3-環戊基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A117）
在0℃向((2S)-3-環戊基-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）（5 g，7.55 mmol）於乙酸乙酯（50 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（6.4 g，15.1 mmol）且在室溫下攪拌6 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯（50 mL）洗滌，且將濾液用海波溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）及鹽水溶液（20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得物質，得到((S)-3-環戊基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A117）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.6 LCMS (ESI): m/z 661.29 [M+H] +
((S)-3-環戊基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A220）及((S)-3-環戊基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A221）
藉由SFC對掌性純化來純化((S)-3-環戊基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A117）（4 g，60.4 mmol），得到((S)-3-環戊基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A220）及((S)-3-環戊基-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A221）。 實例13：化合物A223之合成
Figure 02_image185
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（5-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（5-PK-2）：
藉由對掌性SFC純化來分離((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（Int-5）（2.3 g），得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（5-PK-1）（800 mg）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（5-PK-2）。LCMS (ESI)：m/z 550.3 [M+H] +
((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A223）：
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（5-PK-1）（260 mg，0.47 mmol）於EtOAc（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（602 mg，1.42 mmol）且在室溫下攪拌2 h。反應完成後（藉由TLC監測），將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾。將所得濾液用飽和海波溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經逆相combiflash管柱（C18）及45% ACN/1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得化合物，得到((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯A223。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  LCMS (ESI): m/z = 548.3(M+H) +Rf: 0.5 實例14：化合物A224之合成
Figure 02_image187
((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A48）（600 mg，1.063 mmol）於DCM（10 mL）中之經攪拌溶液中添加丙酮氰胺（0.6 mL，1 vol）、Et 3N（0.6 mL，1 vol)，且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋且用水（2×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到產物。用正戊烷（25 mL）濕磨此物質，得到((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 591.35 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）（450 mg，0.762 mmol）於DMSO（5 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀（210 mg，1.525 mmol），然後添加30% H 2O 2（0.8 mL，2 vol），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×15 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到物質，將其用正戊烷（15 mL）濕磨，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.39 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A224）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）（300 mg，0.492 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（417 mg，0.985 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將濾液用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由逆相層析，使用0.1%碳酸銨水溶液/乙腈作為緩衝液來純化，得到(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A224）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.2 [M+H] +實例15：化合物A222及A226之合成
Figure 02_image189
Figure 02_image191
2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯（3）
在N 2下將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯（2）（28.97 g，142.857 mmol）添加至銅粉（18.52 g，285.612 mmol）於DMSO（100 mL）中之懸浮液中。將懸浮液在室溫下攪拌1 h，隨後添加3-碘-1,1'-聯苯（20 g，71.4030 mmol）且在60℃攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用NH 4Cl水溶液（200 mL）淬滅，且用二乙醚（2×150 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×200 mL）、鹽水（1×100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到物質，其藉由正相層析純化，得到2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 257.06 [M-F] +
2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（4）
向2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯（3）（12 g，43.478 mmol）於THF（100 mL）中之經攪拌溶液中添加 N, O-二甲基羥胺.鹽酸鹽（6.32 g，65.217 mmol），且將反應物冷卻至-10℃，隨後緩慢添加含1.0 M氯化異丙基鎂之THF（130.434 mL，130.434 mmol）並在相同溫度下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（1×100 mL）洗滌，然後用鹽水（1×100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺（4）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚  R f : 0.5 LCMS (ESI): m/z 292.10 [M+H] +
1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-酮（6）
在-10℃向2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺（4）（10 g，34.364 mmol）於THF（100 mL）中之經攪拌溶液中添加氯化異丙基鎂（86 mL，171.821 mmol）且在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（100 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（150 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮（6），其直接用於下一步驟中。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  R f : 0.4 LCMS (ESI): m/z 255.06 [M-F] +
1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇（7）
在0℃向2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮（6）（7.4 g，27.007 mmol）於THF（130 mL）中之經攪拌溶液中添加硼氫化鈉（3.062 g，81.021 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用氯化銨（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（150 mL）、鹽水（150 mL）洗滌，且經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，得到產物，此產物係使用combi flash（正相），用15%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，得到1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷 R f : 0.5 LCMS (ESI): m/z 257.09 [M-F] +
(((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-白胺酸甲酯（9）
在0℃向1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇（7）（3.2 g，11.594 mmol）於ACN（30 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸 N,N'二丁二醯亞胺基酯（7.42 g，28.985 mmol），然後添加Et 3N（9.6 mL，3 vol），且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一RB燒瓶中，將 L-白胺酸甲酯鹽酸鹽（8）（5.24 g，28.985 mmol）溶解於ACN（20 mL）中，且用Et 3N（9.6 mL，3 vol）處理。將反應混合物攪拌5 min，隨後逐滴添加以上製備之反應物質，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。依據TLC及LC-MS反應完成後，將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到物質，其藉由combi flash（正相），用5%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，得到(((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-白胺酸甲酯（9）。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚  R f : 0.4 LCMS (ESI): m/z 428.35 [M-F] +
(((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-白胺酸（10）
在室溫下向(((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-白胺酸甲酯（9）（1.2 g，2.684 mmol）於THF (12 mL）、水（12 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（128.5 mg，5.369 mmol），且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)-L-白胺酸（10）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.5 LCMS (ESI): m/z 456.31 [M+Na] +
(2 S)-2-((2 S)-2-((((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（11）
在0℃向((2-([1,1'-聯苯]-3-基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)- L-白胺酸（10）（800 mg，1.845 mmol）於DMF（20 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（528.7 mg，2.768 mmol）、HOBt（373.7mg、2.768 mmol）、DIPEA（1.02 mL，5.536 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2）（411.9 mg，2.214 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。將水（100 mL）添加至反應混合物中且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到化合物。藉由正相層析純化物質，得到(2 S)-2-((2 S)-2-((((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（11）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 602.31[M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（12）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-((((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（11）（500 mg，0.830 mmol）於THF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（0.83 mL，1.661 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液（10 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×25 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（12）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.3 LCMS (ESI): m/z 574.48 [M+H] +
(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A222）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（12）（100 mg，0.174 mmol）於乙酸乙酯（3 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（110.8 mg，0.2614 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用乙酸乙酯洗滌，並將濾液用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，將其用正戊烷/二乙醚濕磨，得到(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A222）。TLC系統：10%甲醇/DCM    R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（14）
在0℃向((S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A222）（180 mg，0.314 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基環丙烷（0.06 mL，0.944 mmol）及吡啶（0.5 mL，3 vol），然後添加TFA（0.006 mL，0.062 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3溶液（50 mL）及水（50 mL）洗滌，然後用鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下蒸發，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（14）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.5  LCMS (ESI): m/z 657.4[M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A226）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（14）（170 mg，0.258 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（164.67 mg，0.388 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用乙酸乙酯洗滌。將濾液用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×50 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質。使用逆相（緩衝液：0.1% ABC/CAN）純化該化合物，得到(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A226） （15）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.5  LCMS (ESI): m/z 655.4 [M+H] +實例16：化合物A227及A228之合成
Figure 02_image193
Figure 02_image195
((S)-5,5-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A163）：
在0℃向((S)-5,5-二氟-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）（2 g，3.40 mmol）於乙酸乙酯（30 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（2.9 g ,6.81 mmol）且在室溫下攪拌2 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（40 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，並用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將所得濾液用飽和海波溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用二乙醚/正戊烷濕磨純化所得化合物，得到((S)-5,5-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A163）。TLC系統：5%甲醇/DCM Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 586.2 [M+H] +
乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-5,5-二氟丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（3）：
在0℃向((S)-5,5-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A163）（1.2 g，2.05 mmol）於二氯甲烷（20 mL）中之經攪拌溶液中添加乙酸（1 mL）及環丙基異氰（2）（687 mg，10.25 mmol），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋且用水（3×40 mL）及鹽水溶液洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由combi-flash且使用3%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-5,5-二氟丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（3）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 713.3 (M+H) +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（4）：
在0℃向乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-5,5-二氟丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（3）（1 g，1.4 mmol）於THF（8 mL）、水（4 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（0.11 g，2.8 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物以移除THF。將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（4）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 671.28 (M+H) +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A179）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（8）（1 g，1.49 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.2 g，2.98 mmol）且在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由方解石墊過濾。將所得濾液用飽和海波溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得化合物，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A179）。TLC系統：5%甲醇/DCM   Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 669.2 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S) -2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A227）及((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A228）：
藉由對掌性SFC純化化合物((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A179）（800 mg），得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙基酯（A227）及((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-5,5-二氟-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A228）。TLC系統：10%甲醇/DCM Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 647.3 [M+H] +實例17：化合物A229之合成
Figure 02_image197
(2 S,6 S,9 S)-1-(3-氯苯基)-6-(環己基甲基)-1,1-二氟-4,7,12-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3,11-二氧雜-5,8-二氮雜十四烷-10-磺酸鈉（A229）
在室溫下向(2 S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸鈉（A141）（ 200 mg，0.282 mmol）於ACN（4 mL）中之經攪拌溶液中添加丙酸酐（0.06 g，0.424 mmol）且在50℃攪拌16 h。藉由LC-MS監測反應進展。將反應混合物濃縮且用戊烷（10 mL）及二乙醚（10 mL）濕磨，然後進行製備型HPLC/凍乾，得到(2 R,6S,9S)-1-(3-氯苯基)-6-(環己基甲基)-1,1-二氟-4,7,12-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3,11-二氧雜-5,8-二氮雜十四烷-10-磺酸鈉（A229）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 -R f: 0.2 LCMS (ESI): m/z 742.2 [M-Na] +
製備型HPLC條件：管柱/尺寸：X BIRDGE C18（19*250，5 μm），移動相A：MILI-Q水，移動相B：乙腈，梯度（時間/%B）：0/10、1/10、9/40、14.9/40、15/98、19.9/98、20/10、22/10；流速：18 mL/min。溶解性：乙腈。 實例18：化合物A230之合成
Figure 02_image199
((S)-4,4-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A232）：
在0℃向((S)-4,4-二氟-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）（700 mg，1.2 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（1.29 g，3.05 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到((S)-4,4-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +
乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）：
將((S)-4,4-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A232）（550 mg，0.96 mmol）溶解於DCM（8 mL）中，接著在0℃添加異氰基環丙烷（13）（200 mg，2.88 mmol），然後添加乙酸（0.17 mL，2.88 mmol）且在室溫下攪拌6 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和氯化銨溶液（2×30 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相（C18）管柱層析，使用55% CAN/0.1%甲酸水溶液作為溶離劑來純化所得化合物，得到乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 699 [M+H] +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4,4-二氟-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）：
在0℃向乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）（150 mg，0.107 mmol）於THF（2 mL）、水（0.4 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（9.9 mg，0.236 mmol）且在0℃攪拌30 min。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4,4-二氟-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.65  LCMS (ESI): m/z 657.41[M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4,4-二氟-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A230）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4,4-二氟-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）（90 mg，0.132 mmol）於乙酸乙酯（2 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（87.2 mg，0.205 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化殘餘物，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4,4-二氟-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A230）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.65  LCMS (ESI): m/z 655.2 [M+H] + 實例19：化合物A231之合成
Figure 02_image201
((2S)-1-(((2S)-4-((2-(苯甲基氧基)乙基)胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A48）（200 mg，0.3552 mmol）於DCM（6 mL）中之經攪拌溶液中添加((2-異氰基乙氧基)甲基)苯（1） （6 mL，3 vol)、吡啶（6 mL，3 vol）及TFA （0.01 mL）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷（10 mL）稀釋且用1N HCl水溶液（3×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-((2-(苯甲基氧基)乙基)胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI）： m/z 743.34[M+H] +
((S)-1-(((S)-4-((2-(苯甲基氧基)乙基)胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-((2-(苯甲基氧基)乙基)胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）（190 mg，0.2560 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（217 mg，0.5121 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，將濾液用飽和海波溶液（3×25 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到(( S)-1-((( S)-4-((2-(苯甲基氧基)乙基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 741.2 (M+H) +
(( S)-1-(((S)-4-((2-羥基乙基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A231）
在室溫下向(( S)-1-((( S)-4-((2-(苯甲基氧基)乙基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）（170 mg，0.2297 mmol）於MeOH（6 mL）中之經攪拌溶液中添加10% Pd/C（34 mg，20% w/w）及三乙基矽烷（80 mg，0.6891 mmol）。將反應混合物在60℃攪拌3h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物。濾液經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到化合物。藉由製備型HPLC純化物質，得到(( S)-1-(((S)-4-((2-羥基乙基)胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A231）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4
製備型HPLC條件：管柱/尺寸：KROMOSIL（25*150）10 μm，移動相A：10 mM ABC/水（水溶液），移動相B：10Mm ABC（1:1）CAN及MeOH，梯度（時間/%B）：0/40、1/40,18/98、22/98、22.1/40、25/40，流速：25 mL/min。溶解性：ACN+THF+ 水，LCMS (ESI): m/z 651.2 (M+H) +
Int-1-合成：N-(2-(苯甲基氧基)乙基)甲醯胺
在室溫下向2-(苯甲基氧基)乙-1-胺鹽酸鹽（1A）於原甲酸三乙酯（2 g，10.689 mmol）中之混合物中。使反應混合物在120℃攪拌12 h。完成後，在真空下濃縮反應混合物，得到N-(2-(苯甲基氧基)乙基)甲醯胺（2A）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 180.2 (M+H) +
((2-異氰基乙氧基)甲基)苯
在-10℃向N-(2-(苯甲基氧基)乙基)甲醯胺（2A）（1.5 g，8.379 mmol）於DCM（4.5 mL）中之經攪拌溶液中添加POCl 3（0.5 mL，6.284 mmol）、Et 3N（2.1 mL，20.93 mmol）。使反應混合物在-10℃攪拌3 h。完成後，將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液（10 mL）淬滅，且用DCM（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×15 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，得到((2-異氰基乙氧基)甲基)苯（Int-1）（10 mL）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 161.99 (M+H) +實例20：化合物A232之合成
Figure 02_image203
2-乙醯胺基-2-(2,2-二氟乙基)丙二酸二乙酯（2）：
向2-乙醯胺基丙二酸二乙酯（1）（50 g，230 mmol）於THF（1000 mL）中之經攪拌溶液中添加KOtBu（25.8 g，230 mmol）且回流2h。此後，在70℃緩慢逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯（74 g，345 mmol）且在相同溫度下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。起始物質完成後，濃縮反應混合物，且將所得殘餘物用EtOAc（500 mL）稀釋且用0.5N HCl（2×500 mL）、1N NaOH水溶液（2×500 mL）及鹽水溶液（500 mL）洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由在-20℃使用DEE再結晶來純化殘餘物且過濾固體，得到2-乙醯胺基-2-(2,2-二氟乙基)丙二酸二乙酯（2）。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 282.3 [M+H] +
2-胺基-4,4-二氟丁酸鹽酸鹽（3）：
在室溫下向2-乙醯胺基-2-(2,2-二氟乙基)丙二酸二乙酯（2）（25 g，88.9 mmol）中添加6N HCl（250 mL）且使混合物在100℃回流16 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，用DEE洗滌反應物質且在減壓下濃縮水層，得到2-胺基-4,4-二氟丁酸鹽酸鹽（3）。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 140.15 [M+H] +
2-胺基-4,4-二氟丁酸甲酯鹽酸鹽（4）：
在0℃向2-胺基-4,4-二氟丁酸鹽酸鹽（3）（11 g，63.2 mmol）於甲醇（110 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加SOCl 2（55 mL）且在室溫下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應進展。起始物質完成後，在減壓下直接濃縮反應混合物，得到2-胺基-4,4-二氟丁酸甲酯鹽酸鹽（4）。LCMS (ESI): m/z 154.13 [M+H] +
2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（5）：
在0℃向2-胺基-4,4-二氟丁酸酯鹽酸鹽（4）（11 g，58.02 mmol）於THF（66 mL）及水（33 ml）中之經攪拌溶液中添加NaHCO 3（14.8 g，175.5 mmol），然後緩慢逐滴添加Cbz-Cl（15 g，87.7 mmol）且在室溫下攪拌6 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用冰冷水（300 mL）稀釋且用EtOAc（500 mL）萃取。將有機層分離，用鹽水溶液（300 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash管柱且以15%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（5）。LCMS (ESI): m/z 288.1 [M+H] +
(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（5-PK-1）：
藉由對掌性SFC純化15 g的2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（5），得到(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯。
(S)-2-胺基-4,4-二氟丁酸甲酯（Int-1C）：
在室溫下向(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（5-PK-1）（3.5 g 12.1 mmol）於甲醇（35 mL）中之經氮氣脫氣溶液中添加Pd/C（350 mg）且在H 2氣球壓力下攪拌3h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。起始物質完成後，經由矽藻土墊過濾反應物質且用甲醇洗滌床，並在減壓下濃縮所得濾液，得到(S)-2-胺基-4,4-二氟丁酸甲酯（Int-1C）。
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（8）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（Int-7）（5 g，18.6 mmol）於DCM（50 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加吡啶（15 ml），然後添加三光氣（3.3 g，11.19 mmol），且在相同溫度下攪拌30 min。隨後在相同溫度下添加(S)-2-胺基-4,4-二氟丁酸甲酯（Int-1C）（3.4 g，22.3mmol）且在室溫下攪拌2h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用1N HCl（10 ml）淬滅且用DCM（200 ml）萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液（200 ml）洗滌，然後用鹽水溶液（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由正相矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（8）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.3 LCMS(ESI):m/z 448.07 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸（9）：
在室溫下向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸甲酯（8）（2.9 g，6.4 mmol）於THF（15 mL）及水（15 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（0.8 g，19.4 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下蒸餾THF溶劑，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用DCM（2×100 mL）萃取，將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸（9）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.1 LCMS (ESI): m/z 414.22 [M-F] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）：
在0℃向含(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁酸（9）（2.6 g，6.0 mmol）之DMF（26 mL）中添加EDC.HCl（1.72 g，9 mmol）、HOBt（1.37 g，9 mmol）、DIPEA（3.1 mL，18 mmol）及(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2）（1.6 g，7.2 mmol）且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（100 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及95%乙酸乙酯/石油醚來純化所得殘餘物，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）。TLC系統：5% MeOH/DCM  R f: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 602.3 [M+H] +
((S)-4,4-二氟-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）：
在0℃向含(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸酯（10）（2.4 g，3.9 mmol）之DCM（30 mL）中緩慢逐滴添加LiBH 4（2M於THF中，3.98 mL，7.9 mmol）且攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18）及50% ACN/0.1% TFA水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((S)-4,4-二氟-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.35 LCMS (ESI): m/z 574.15 [M+H] +
((S)-4,4-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A232）：
在0℃向((S)-4,4-二氟-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）（360 mg，0.62 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（399 mg，0.94 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相管柱（C18）層析及45% CAN/0.1%NH 4CO 3水溶液來純化所得物質，得到((S)-4,4-二氟-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基丙烷-2-基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A232）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +實例21：化合物A233之合成
Figure 02_image205
(2S)-2-((S)-3-環己基-2-((((R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸鈉（A233）
在室溫下向((S)-3-環己基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A119，150 mg，0.255 mmol）於乙酸乙酯（1.2 mL）、乙醇（1.35 mL）、水（0.45 mL）中之經攪拌溶液中添加硫酸氫鈉（53 mg；0.51 mmol）且在45℃溫度下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌。將所得濾液經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。用乙腈、二乙醚濕磨所得固體化合物，得到(2S)-2-((S)-3-環己基-2-((((R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸鈉（A233）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z = 667.97 [M-Na] -實例22：化合物A234之合成
Figure 02_image207
(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（3）：
在室溫下向經活化鋅（7.75 g，91.1 mmol）於DMF（50 ml）中之懸浮液中添加催化量的碘且攪拌10 min，且接著在相同溫度下分數份添加(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯（1）（10 g，30.3 mmol），然後添加催化量的碘且在相同溫度下攪拌60 min。用氬氣球使反應物質脫氣15 min，且在室溫下添加2-溴丁-1-烯（2）（4.46 g，33.3 mmol）、Pd 2(dppf)Cl 2（442.9 mg，0.60 mmol）及SPHOS（246 mg，0.60 mmol），且加熱至50℃持續12 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌床。將所得濾液用水（250 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×300 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及0% EtOAc:石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 280.22 [M+Na] +
(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基己酸甲酯（4）：
在室溫下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（3）（5.0 g，19.3 mmol)於EtOH（50 mL）中之經脫氣溶液中添加Pd/C（1 g，20% w/w）且在H 2氣球壓力下攪拌3h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，經由矽藻土襯墊過濾l反應物質且用EtOH（30 mL）洗滌床。在減壓下濃縮所得濾液，得到(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基己酸甲酯（4）。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 282.23 [M+Na] +
(2S)-2-胺基-4-甲基己酸甲酯鹽酸鹽（int-5）：
在0℃向(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基己酸甲酯（4）（4.0 g，18.9  mmol）於DCM（24.5 mL）中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二
Figure 02_image017
烷（24.5 mL）且在室溫下攪拌4h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到(2S)-2-胺基-4-甲基己酸甲酯鹽酸鹽（int-5）。LCMS (ESI): m/z 160.42 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己酸甲酯（6）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（Int-7）（8.0 g，29.8 mmol）於ACN（40 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺酯（19 g，74.5 mmol），然後添加三乙胺（19.4 mL，150.66 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一RB燒瓶中，得到(2S)-2-胺基-4-甲基己酸甲酯鹽酸鹽（int-5）、ACN（40 mL），且用三乙胺（19.4 ml，150.66 mmol）處理。將所得反應混合物攪拌5 min，隨後逐滴添加以上製備之反應物質，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（200 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×250 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（200 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠（100至200目）管柱層析純化，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己酸甲酯（6）。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z  [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己酸（7）：
在室溫下向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己酸甲酯（6）（6.8 g，15.0 mmol）於THF（34 mL）及水（34 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（1.88 g，45 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用DCM（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己酸（7）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.1 LCMS (ESI): m/z 440.28 [M+H] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）：
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己酸（7）（5.0 g，11.3mmol）於DMF（25 mL）中之溶液中添加EDC.HCl（3.2 g，17.0 mmol）、HOBt（2.56 g，17.0 mmol）、DIPEA（4.88 mL，28 mmol）及(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2）（3.28 g，14.8 mmol）且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（100 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由使用矽膠（100至200目）的管柱層析純化所得殘餘物，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）。TLC系統：5% MeOH/DCM  R f: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 608.41 [M+H] +
((2S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（9）：
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）（4.0 g，6.58 mmol）於DCM（40 mL）中之溶液中緩慢逐滴添加LiBH 4（2M於THF中，6.58 mL，13.1 mmol）且在0℃攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，並藉由逆相管柱（C18），用50% ACN/0.1% FA水溶液溶離來純化，得到((2S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（9）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.35 LCMS (ESI): m/z 580.27 [M+H] +
((2S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234）：
在0℃向((2S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（9）（400 mg，0.69 mmol）於乙酸乙酯（4 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（585 mg，1.39 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用50% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((2S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 578.3 [M+H] +實例23：化合物A235之合成
Figure 02_image209
((2S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234）：
在0℃向((2S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（9）（0.7 g，1.20 mmol）於乙酸乙酯（7 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（1.02 g，2.41 mmol），且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到((2S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234），其直接用於下一步驟中。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 578.3 [M+H] +
乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）：
在0℃向((2S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234）（0.48 g，0.83 mmol）於DCM（4.8 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基環丙烷（10）（160 mg，2.49 mmol），然後添加乙酸（0.15 mL，2.49 mmol）且在室溫下攪拌6 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和氯化銨溶液（2×30 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相combi flash（C18），使用50% ACN/0.1%甲酸水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 705.33 [M+H] +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（12）：
在0℃向乙酸(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）（350 mg，0.49 mmol）於THF（3.1 mL）及水（1.05 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（31.2 mg，0.74 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（12）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.4  LCMS (ESI): m/z 663.4 [M+H] +
((2S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A235）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（12）（250 mg，0.37 mmol）於乙酸乙酯（2.5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（320.2 mg，0.75 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。將所得濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得殘餘物，得到((2S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A235）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.65  LCMS (ESI): m/z 661.3 [M+H] + 實例24：化合物A236及A237之合成
Figure 02_image211
乙酸(3S)-3-((2S)-3-環己基-2-(((2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（2）：
在0℃向((S)-3-環己基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A67）（600 mg，1.02 mmol）於二氯甲烷（6 mL）中之經攪拌溶液中添加乙酸（0.18 mL，3.06 mmol）及環丙基異氰（1）（200 mg，3.06mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋且用水（3×40 mL）及鹽水溶液洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相combi-flash（C18）且使用45% ACN/0.1% FA水溶液及3%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到乙酸(3S)-3-((2S)-3-環己基-2-(((2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 715.5 (M+H) +
((2S)-3-環己基-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（3）：
在0℃向乙酸(3S)-3-((2S)-3-環己基-2-(((2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（2）（450 mg，0.63 mmol）於THF（3.6 mL）、水（0.9 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（52 mg，1.26 mmol）且在相同溫度下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物以移除THF。將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-3-環己基-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（3）。TLC系統：10%甲醇/乙酸乙酯  Rf: 0.3  LCMS (ESI): m/z 673.92 (M+H) +
((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A74）：
在0℃向((2S)-3-環己基-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（3）（350 mg，0.52 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（440 mg，1.04 mmol）且在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由方解石墊過濾。將所得濾液用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得化合物，得到((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A74）。TLC系統：5%甲醇/乙酸乙酯  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 671.5 [M+H] +
((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A236）及((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A237）：
藉由對掌性SFC純化化合物((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A74）（250 mg），得到((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A236）及((S)-3-環己基-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A237）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 671.3 [M+H] +實例25：化合物A234、A235、A236及A237之合成
Figure 02_image213
(3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A300）
在0℃向(1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（4）（4.5 g，7.6 mmol）於EtOAc（45 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（6.4 g，15.2 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。用正戊烷濕磨所得物質並過濾，得到(3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A300）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +
乙酸(9S)-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-6-((1-甲基環丁基)甲基)-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（6）：
在0℃向(3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A300）（3.0 g，5.01 mmol）於DCM（30 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基乙烷（5）（1.2 g，25.45 mmol）（於DCM溶液中新鮮製備），然後添加乙酸（6 mL），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，將反應混合物用二氯甲烷（100 mL）稀釋，且用飽和氯化銨溶液（2×30 mL）洗滌，然後用鹽水（30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相combi flash管柱（C18），使用50% ACN/0.1% FA水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到乙酸(9S)-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-6-((1-甲基環丁基)甲基)-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（6）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 705.3 (M+H) +
(1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（7）：
在0℃向乙酸(9S)-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-6-((1-甲基環丁基)甲基)-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（6）（1.3 g，1.84 mmol）於THF（13 mL）、水（4 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（92.94 mg，2.21 mmol）且在相同溫度下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水溶液（60 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（7）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 663.45 (M+H) +
(1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234A）：
在0℃向(1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（7）（0.9 g，1.35 mmol）於乙酸乙酯（9 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.15 g，2.71 mmol）且在室溫下攪拌3 h。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且將濾液用飽和海波溶液（3×100 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×70 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/Et 2O濕磨來純化所得化合物，得到(1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234A）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.65 LCMS (ESI): m/z 661.3 [M+H] +
((R)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234）、((R)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A235）、((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A236）、((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A237）：藉由對掌性SFC純化0.6 g的(1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234A），得到((R)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A234）、((R)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A235）、((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A236）及((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丁基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A237）。LCMS (ESI)：m/z 661.3 [M+H] +實例26：化合物A238之合成
Figure 02_image215
(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸（1）：
在-10℃向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（15 g，52.44 mmol）於MeOH（30 mL）中之經攪拌溶液中添加溶解於80 mL水中的NaOH（8.39，262.23 mmol）且在內部溫度不升高的情況下逐滴添加。將所得反應混合物在-5℃攪拌1h。反應完成後（藉由TLC監測），在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物，將物質用水（200 mL）稀釋，在0℃用1N HCl酸化（直至pH約2）且用EtOAc（3×200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（200 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到( S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  LCMS (ESI): m/z = 173.011 (M+H) +Rf: 0.5
((S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2）：
在0℃向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸（2）（14 g，51.47 mmol，1.0 eq）於DCM（140 mL）中之經攪拌溶液中添加EDCI（10.81 g，56.61 mmol，1.1 eq)、HOBt（6.94 g，51.47 mmol，1.0 eq)、N-甲基
Figure 02_image020
啉（16.95 mL，154.41 mmol，3.0 eq），然後添加N,O-二甲基羥胺.HCl（4.99 g，51.47 mmol，1.0 eq）。將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應完成後（藉由TLC及LC-MS監測），將反應混合物用水（300 mL）稀釋且用DCM（2×250 mL）萃取。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥及且減壓下濃縮。藉由矽膠（100至200）管柱層析，使用0%至5%甲醇/DCM作為溶離劑來純化，得到((S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（3）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  LCMS (ESI): m/z = 216.092 (M+H) +Rf: 0.5
((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4）：
在-78℃向((S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2）（0.5 g，1.58 mmol)於THF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加n-BuLi（8.4 mL，15.87 mmol）且攪拌30 min。此後，在-78℃添加苯并[d]噻唑（3）（1.64 mL，15.87 mmol）且在-60℃至-50℃攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl（50 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠（100至200目）管柱層析，使用0%至5% MeOH/DCM作為溶離劑來純化該物質，得到((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 412.12 (M+Na) +
呈TFA鹽形式之(S)-3-((S)-2-胺基-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-側氧基丙基)吡咯啶-2-酮（5）
在0℃向含經攪拌((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4）（0.5 g，1.28 mmol）之DCM（5 mL）中添加TFA（3 mL）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸餾反應混合物，得到呈TFA鹽形式之(S)-3-((S)-2-胺基-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-側氧基丙基)吡咯啶-2-酮（5）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 290.13 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A238）
在0℃向(S)-3-((S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)丙基)吡咯啶-2-酮（3）（0.25 g，0.62 mmol）於DMF（10 mL）中之經拌溶液中添加(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸（0.26 g，0.62 mmol）、HBTU（0.23 g，0.62 mmol，1.0 eq）、DIPEA（0.33 mL，1.86 mmol），且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後（藉由TLC及LC-MS監測），將反應混合物用水（50 mL）稀釋且用EtOAc（2×25 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。藉由製備型HPLC純化所得物質，得到((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A238）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 2697.2 [M+H] +實例27：化合物A239之合成
Figure 02_image218
((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（2）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（Int-7）（5 g，18.65 mmol）於DCM（40 mL）中之經攪拌溶液中添加吡啶（15 mL，3 vol）及L-苯基丙胺酸甲酯氯化氫（1）（6 g，27.9 mmol），然後添加三光氣（8.25 g，27.9 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用1N HCl（50 mL）淬滅且用DCM（2×40 mL）萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash純化殘餘物，以10%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（2）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 496.1 [M+Na] +
((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（3）
在0℃向((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（2）（2.7 g，5.7 mmol）於THF（20 mL）、水（20 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（719 mg，1.71 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。在減壓下蒸餾溶劑，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2，且用乙酸乙酯（2×40 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（3）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 482.2 [M+Na] +
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（4）
在0℃向((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（3）（2 g，4.35 mmol）於DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（1.27 g，6.53 mmol）、HOBt（881 mg，6.53 mmol）、DIPEA（2.4 mL，13.05 mmol）及(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2）（1.2 g，6.53 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。向反應混合物中添加冰水（150 mL）且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash（正相）純化該物質，以3%甲醇/二氯甲烷溶離化合物，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（4）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 628.3 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（5）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（4）（1.7 g，2.71 mmol）於THF (17 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（2.71 mL，5.42 mmol）且將反應混合物攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（30 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸]2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（5）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 600.3 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A239）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（5）（200 mg，0.3338 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（283 mg，0.6677 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌，將濾液層用飽和海波溶液（3×25 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×25 mL）及鹽水（2×25 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到化合物。藉由逆相管柱層析純化該物質，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 598.2 (M+H) +實例28：化合物A240之合成
Figure 02_image220
乙酸(6 S,9 S)-6-苯甲基-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（2）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A239）（200 mg，0.335 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基乙烷（1）（0.7 mL，0.6700 mmol），然後添加乙酸（0.2 mL，0.167 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和NaHCO 3（3×25 mL）洗滌，然後用鹽水（1×25 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到乙酸(6 S,9 S)-6-苯甲基-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 713.85 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）
在0℃向乙酸(6 S,9 S)-6-苯甲基-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（2）（210 mg，0.2949 mmol）於甲醇（5 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（25 mg，0.5898 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下完全蒸餾反應混合物，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×25 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 671.3 (M+H) +
(( S)-1-((( S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A240）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）（190 mg，0.2835 mmol）於乙酸乙酯（6 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（240 mg，0.5671 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。反應完成後，經由矽藻土墊過濾懸浮液且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將濾液用飽和海波溶液（3×25 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×25 mL）且最後用鹽水（3×25 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到化合物。藉由使用逆相管柱層析（緩衝液：0.1% ABC水溶液/乙腈）來純化該化合物，得到(( S)-1-((( S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A240）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 669.3 (M+H) +實例29：化合物A241之合成
Figure 02_image222
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2)
在0℃向((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A239）（200 mg，0.3349 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中添加吡啶（1.2 mL，6 vol）、異氰基環丙烷（1）（0.04 mL，0.6700 mmol），然後添加TFA（0.01 mL，0.1675 mmol），且在室溫下攪拌6 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用1N HCl（2×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 683.3 [M+H] +
(( S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A241）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）（190 mg，0.278 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（236 mg，0.5571 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，將濾液用飽和海波溶液（3×25 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到化合物。利用combi-flash（逆相）純化該化合物，得到(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A241）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 681.3 (M+H) +實例30：化合物A242之合成
Figure 02_image224
(2 S,6 S,9 S)-1-(3-氯苯基)-6-(環己基甲基)-1,1-二氟-4,7,12-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3,11-二氧雜-5,8-二氮雜十五烷-10-磺酸鈉（A242）
在室溫下向(2 S)-2-(( S)-2-(((( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸鈉（A141）（200 mg，0.282 mmol）於ACN（4 mL）中之經攪拌溶液中添加丁酸酐（0.06 g，0.424 mmol）且在50℃攪拌16 h。藉由LC-MS監測反應進展。濃縮反應混合物，得到物質，將其用戊烷及二乙醚濕磨，然後進行製備型HPLC/凍乾，得到(2 S,6 S,9 S)-1-(3-氯苯基)-6-(環己基甲基)-1,1-二氟-4,7,12-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3,11-二氧雜-5,8-二氮雜十五烷-10-磺酸鈉（A242）。TLC系統：20%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.2 LCMS (ESI): m/z 756.3  [M-Na] +
製備型HPLC條件：管柱/尺寸：KROMOSIL PACKED（25*150mm）10 μm，移動相A：Miili-Q-Water（水溶液），移動相B：乙腈，梯度（時間/%B）：0/10、1/10、10/40、15.8/40、15.81/98、23.90/98、24.0/10、27/10，流速：24 mL/min。溶解性：ACN+水。 實例31：化合物A243及A243A之合成
Figure 02_image226
Figure 02_image228
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮（3）
在-78℃向3-溴吡啶（2）（5.0 g，32.051 mmol）於THF中之經攪拌溶液中添加iPrMgCl.LiCl（50 mL，64.102 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌2 h。2 h之後，接著在0℃添加2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（1）（8.0 g，32.051 mmol）且在室溫下攪拌3h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（100 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（1×50 mL）、鹽水（1×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮（3）。TLC系統：0%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 286.1 [M+H 2O] +
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇（4）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮（3）（6 g，22.471 mmol）於甲醇（60 mL）中之經攪拌溶液中添加NaCNBH 3（5.66 g，89.887 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O（25 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（1×20 mL）、鹽水（1×20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇（4）。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 270.2 [M+H] +
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（6）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇（4）（4.2 g，15.613 mmol）於ACN（42 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸 N, N'二丁二醯亞胺酯（9.99 g，39.033 mmol），然後添加Et 3N（6.4 mL，46.839 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌4 h。TLC證實了非極性斑點之形成。反應物質直接用於後續反應中。
在另一燒瓶中，將( S)-2-胺基己酸甲酯鹽酸鹽（5）（5.65 g，31.226 mmol）溶解於ACN（56 mL）中，且用Et 3N（6.4 mL，46.839 mmol）處理。將所得反應混合物攪拌5 min，隨後逐滴添加以上製備之反應物質，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（50 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取，將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，並藉由正相層析，使用石油醚及乙酸乙酯作為移動相來純化殘餘物，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（6）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 441.19 [M+H] +
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（7）
在室溫下向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（6）（4.0 g，9.090 mmol）於THF（30 mL）、水（10 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（654 mg，27.272 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾THF，將化合物用檸檬酸溶液酸化且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（7）。TLC系統：10% MeOH:DCM  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 427.2 [M+H] +
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）
在0℃向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（7）（1.6 g，3.75 mmol）於DMF（16 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（1.081 g，5.532 mmol）、HOBt（0.760 g，5.632 mmol）、DIPEA（1.9 mL，11.12 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（1.37 g，7.41 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（30 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由combi-flash（C-18）純化該物質，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 595.3 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（9）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）（900 mg，1.512 mmol）於MeOH（10 mL）中之經攪拌溶液中添加NaBH 4（862 mg，22.689 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，且用DCM（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到產物，將其用二乙醚（10 mL）濕磨，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（9）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 567.23 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A243）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（9）（350 mg，0.617 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（523 mg，1.234 mmol）且在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋，且經由方解石墊過濾，並用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由管柱層析combi-flash（RP，緩衝液：0.1% ABC/ACN）純化，得到(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-環丙基苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A243）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +
乙酸(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A243）（150 mg，0.265 mmol）於DCM（3 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基環丙烷（10）（36 mg，0.530 mmol），然後添加乙酸（0.2 mL，0.530 mmol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷（10 mL）稀釋且用1N HCl（2×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到乙酸(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.5 LCMS (ESI): m/z 692.33 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（12）
在室溫下向乙酸(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）（150 mg，0.216 mmol）於MeOH (4.5 mL）中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3（60 mg，0.433 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物在減壓下完全蒸餾且用水（10 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（2×25 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（12）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.5 LCMS (ESI): m/z 650.7 [M+H]
(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A243A）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（12）（100 mg，0.153 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（130 mg，0.307 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，且將濾液用海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由combi-flash（C-18，0.1% ABC/ACN）純化，得到(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A243A）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 648.2 [M+H] +實例32：化合物A244之合成
Figure 02_image230
Figure 02_image232
(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯（3）：
在室溫下向經活化鋅（6.07 mg，3.03 mmol）於DMF（50 ml）中之懸浮液中添加催化量的碘且攪拌10 min，且接著在相同溫度下分數份添加(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯（1）（1 g，3.03 mmol），然後添加催化量的碘且在相同溫度下攪拌60 min。用氬氣球使反應物質脫氣15 min，且在室溫下添加2-溴丙-1-烯（2）（361 mg，3.39 mmol）、Pd 2(dppf)Cl 2（55 mg, 0.060 mmol）及SPHOS（24 mg，0.060 mmol），且加熱至50℃持續12 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌床。將所得濾液用水（50 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及10% EtOAc:石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.6 (S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯（4）：
在0℃向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基戊-4-烯酸酯（4）（7.0 g，28.6 mmol)於DCM（70 mL）中之經攪拌溶液中添加TFA（20 mL）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在起始物質完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到(S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯（4）。LCMS (ESI): m/z 144.42 [M+H] +TLC系統：20%乙酸乙酯/己烷Rf: 0.1
(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯（5）：
在0℃向(S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯（4）（500 mg，3.4 mmol）於THF（8 mL）及水（2 ml）中之經攪拌溶液中添加NaHCO 3（720 mg，8.68 mmol）及Cbz-Cl（880 mg，5.2 mmol）且在室溫下攪拌1h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用冰冷水（20 mL）稀釋且用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由正相層析，使用矽膠（100至200目）及15% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化所得物質，得到(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊-4-烯酸甲基甲酯（5）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 278.1 [M+H] +
(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（6）：
在0℃向(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯（5）（10 g，36.1 mmol）於DCM（100 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加Et 2Zn（1M於THF中，144 mL，144.4 mmol)且在0℃攪拌10 min。此後添加CH 2I 2（2.8 g，108.3 mmol）且將反應物在室溫下攪拌16 h。反應完成後（藉由TLC監測），將反應混合物在0℃用1N HCl溶液（30 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及20%乙酸乙酯作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（6）。TLC系統：10%乙酸乙酯  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 292.14 [M+H] +
(S)-2-胺基-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（Int-6A）：
在室溫下向(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（6）（4 g，13.7 mmol）於EtOH（40 mL）中之經脫氣溶液中添加Pd/C（2 g，50% w/w）且在H 2氣球壓力下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，經由矽藻土墊過濾反應物質且用EtOH（30 mL）洗滌床。在減壓下濃縮所得濾液，得到(S)-2-胺基-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（Int-6）。TLC系統：20%乙酸乙酯/己烷，Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 158.1 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（7）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（共同Int-7）（6.0 g，22.3 mmol）於ACN（40 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺酯（8.59 g，33.5 mmol），然後添加三乙胺（12 mL，89.5 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一RB燒瓶中，用三乙胺（12 ml，89.5 mmol）處理含(S)-2-胺基-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（Int-6A）（int-5）之ACN（40 mL）。將所得反應混合物攪拌5 min，隨後逐滴添加以上製備之反應物質，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用冰水（200 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將有機層合併且用水（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及20%乙酸乙酯作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（7）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 452.20 [M+H] +
((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸（8）：
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸甲酯（7）（3 g，6.65 mmol）於THF（14 mL）及水（7 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（558 mg，13.3 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾THF，並將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用DCM（2×200 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸（8）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.1 LCMS (ESI): m/z 438.2[M+H] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）：
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸（8）（3 g，6.86 mmol）於DMF（30 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（1.5 g，8.2 mmol）、HOBt（1.0 g，8.2 mmol）、DIPEA（3.6 mL，20.5 mmol）及(S)-2-胺基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（2.2 g，12.3 mmol）且在室溫下攪拌5 h。反應完成後（藉由TLC監測），將反應混合物用冰水（30 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×80 mL）萃取。將有機層合併，且用鹽水溶液（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以40%乙酸乙酯溶離化合物，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 606.4 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（10）：
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）（2.0 g，3.30 mmol）於THF（40 mL）中之溶液中緩慢逐滴添加LiBH 4（2M於THF中，3.3 mL，6.6 mmol）且在0℃攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相管柱（C18），用50% ACN/0.1% FA水溶液溶離來純化所得物質，得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（10）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.35 LCMS (ESI): m/z 578.43 [M+H] +
((S)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A244）：
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（10）（700 mg，1.21 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（1.02 g，2.42 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用50% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((S)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A244）。TLC系統：5%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 576.3 [M+H] +實例33：化合物A245之合成
Figure 02_image234
((S)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A244）：
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）（700 mg，1.21 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（1.02 g，2.42 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用乙酸乙酯（50 mL）稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。將所得濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到((S)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A244）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 576.2 [M+H] +
乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）：
在0℃向((S)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A244）（700 mg，1.21 mmol）於二氯甲烷（7 mL）中之經攪拌溶液中添加乙酸（0.6 mL）及環丙基異氰（12）（687 mg，10.25 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋且用水（3×40 mL）、鹽水溶液洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相comb flash管柱（C18），使用50% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 703.3 (M+H) +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）：
在0℃向乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）（400 mg，0.56 mmol）於THF（4 mL）、水（2 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（47 mg，1.13 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取反應混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 661.7 (M+H) +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A245）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）（320 mg，0.48 mmol）於乙酸乙酯（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（411 mg，1.13 mmol）且在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾。將所得濾液用飽和海波溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得化合物，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-甲基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A245）。TLC系統：5%甲醇/DCM  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 659.3 [M+H] +實例34：化合物A246之合成
Figure 02_image236
(4 S, E)-4-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-5-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)戊-2-烯酸甲酯（A246）
向((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A239）（100 mg，0.1672 mmol）於甲苯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加2-(三苯基-伸磷烷基)乙酸甲酯（2）（55.8 mg，0.1672 mmol）且回流3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到(4 S, E)-4-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-5-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)戊-2-烯酸甲酯（A246）。TLC系統：50% EtOAc/石油醚  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 654.3 [M+H] +實例35：化合物A247及A248之合成
Figure 02_image238
((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A48）（500 mg，0.886 mmol）於DCM（10 mL）中之經攪拌溶液中添加丙酮氰胺（0.5 mL，1 vol）、Et 3N（0.5 mL，1 vol)，且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋且用水（2×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到產物。用正戊烷（25 mL）濕磨此物質，得到((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 591.3 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）（1 g，0.8474 mmol）於DMSO（5 mL）中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3（350 mg，2.54 mmol），然後添加30% H 2O 2（4 mL，4 vol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×15 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到物質，將其用正戊烷（15 mL）濕磨，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.39 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A224）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）（640 mg，1.050 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.113 g，2.627 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將濾液用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由逆相層析，使用0.1%碳酸銨水溶液/乙腈作為緩衝液來純化，得到(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A224）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.2 [M+H] +
SFC純化；藉由對掌性SFC純化所獲得之外消旋體（500 mg），得到兩種異構體。(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A247）。(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-( (S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A248）、A247；LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +, A248；LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +實例36：化合物A249之合成
Figure 02_image240
((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A249）：
在0℃向呈TFA鹽形式之(S)-3-((S)-2-胺基-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-側氧基丙基)吡咯啶-2-酮（1）（0.30 g，0.77 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸（2）（0.36 g，0.77 mmol）、HBTU（0.29 g，0.77 mmol）及DIPEA（0.42 mL，2.33 mmol）。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後（藉由TLC及LC-MS監測），將反應混合物用水（50 mL）稀釋且用EtOAc（2×25 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化所得物質，得到((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A249）。TLC系統：80%乙酸乙酯/石油醚 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 737.2 [M+H] +實例37：化合物A250之合成
Figure 02_image242
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸（2）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（1）（5.5 g，9.25 mmol）於THF（30 mL）、水（30 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（569 mg, 13.88 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用1N HCl（20 mL）酸化且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到產物。用正戊烷（50 mL）濕磨此物質，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 580.2 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-氰基-3-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-(四氫-1λ4-噻吩1-亞基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（4）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸（2）（4.8 g，8.275 mmol）於DCM（15 mL）中之經攪拌溶液中添加HATU（4.7 g 12.41 mmol）、溴化1-(氰基甲基)四氫-1 H-噻吩-1-鎓（3）（2 g，9.93 mmol）、DIPEA（4.3 mL，24.82 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，且用飽和NaHCO 3溶液（3×40 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由正相層析，使用乙酸乙酯/石油醚來純化，得到((S)-1-(((S)-4-氰基-3-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（4）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 549.3 [M+H] +
(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-2-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸：A250
在0℃向(( S)-1-((( S)-4-氰基-3-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（4）（3.5 g，5.079 mmol）於THF（20 mL）、水（20 mL）中之經攪拌溶液中添加過硫酸氫鉀（4.67 g,15.239 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（25 mL）稀釋且用水（2×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-2-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸（A250）。將100 mg此物質藉由製備型HPLC純化，得到A250。
製備型HPLC條件：管柱/尺寸：X BRIDGE phenyl（19*250）5µm，移動相A：10 mM ABC/水，移動相B：10mM ABC 乙腈:MeOH（1:1），梯度（時間/%B）：0/5、1/5、8/35、13.5/35、13.51/98、19/98、19.01/5、22/5，流速：18 mL/min。溶解性：ACN。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 608.3 [M+H] +實例38：化合物A251之合成
Figure 02_image244
Figure 02_image246
2-(3-氯苯基)乙醯氯（2）：
在0℃向2-(3-氯苯基)乙酸（1）（40 g，235.29 mmol）於DCM（400 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加催化量的DMF及SOCl 2（25.6 mL，352.94 mmol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，在氬氣氛圍存在下在減壓下蒸發反應混合物，得到2-(3-氯苯基)乙醯氯（2），其直接用於下一步驟中。
2-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（3）：
在0℃向2-(3-氯苯基)乙醯氯（2）（44 g，232.76 mmol）於DCM（440 mL）中之經攪拌溶液中添加N,O-二甲基羥胺.HCl（17.03 g，279.31 mmol）。在0℃向其中緩慢逐滴添加吡啶（51 mL，465.52 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，用鹽水溶液: DCM: DEE之混合物（2:1:1）（160 mL）稀釋反應混合物。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（3）。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚   Rf: 0.3 2-(3-氯苯基)-1-苯基乙-1-酮（5）：
在-30℃向2-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（3）（48 g，224.65 mmol）於THF（480 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加PhMgBr（1M於THF中，450 mL，449.3 mmol）且攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯（500 mL）萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以1% EtOAc:己烷溶離化合物，得到2-(3-氯苯基)-1-苯基乙-1-酮（5）。TLC系統：10%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 231.06 [M+H] +
4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁酸乙酯（7）：
向2-(3-氯苯基)-1-苯基乙-1-酮（5）（10 g，43.47 mmol）於苯:DEE（1:1）（100 mL）中之經攪拌溶液中添加鋅（經新鮮活化，21.19 g，326.08 mmol)、2-溴乙酸乙酯（19.23 mL，173.88 mmol），然後添加I 2（催化性），且將反應物在70℃攪拌6 h。藉由TLC監測反應進展。使反應物質冷卻至室溫且經矽藻土床過濾，並用DEE（50 mL）洗滌。將所得濾液用水（50 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以5% EtOAc:己烷溶離化合物，得到4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁酸乙酯（7）。TLC系統：10% EtoAc:己烷 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 301.10 [M-OH] +
4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁酸（8）：
在0℃向4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁酸乙酯（7）（8.0 g，25.09 mmol）於THF（60 mL）及水（20 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（1.58 g，37.73 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁酸（8）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 288.99 [M-H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己酸甲酯（10）：
在0℃向4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁酸（8）（7 g，24.04 mmol）於DMF（70 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（7 g，36.206 mmol）、HOBt（4.9 g，36.206 mmol）、DIPEA（12.6 mL，72.41 mmol）及(S)-2-胺基己酸甲酯鹽酸鹽（5.25 g，28.96 mmol）且在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用冰水（140 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（2×100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以100%乙酸乙酯溶離化合物，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己酸甲酯（10）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 416.15 [M-H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己酸（11）：
向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己酸甲酯（10）（6 g，14.36 mmol）於THF（45 mL）及水（15 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（906.47 mg，21.58 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己酸（11）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 402.13 [M-H] +
(2S)-2-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（12）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己酸（11）（5 g，12.38 mmol）於DMF（50 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（3.6 g，18.57 mmol）、HOBt（2.5 g，18.57 mmol）、DIPEA（6.5 mL，37.14 mmol）及(S)-2-胺基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2`）（3.3 g，14.85 mmol）且在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（2×100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以100%乙酸乙酯溶離化合物，得到(2S)-2-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（12）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 570.56 [M-H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（13）：
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（12）（3 g，5.25 mmol）於THF（45 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（5.25 mL，10.507 mmol）且將反應混合物在0℃攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（40 mL）淬滅，且用DCM（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱層析，使用60% ACN:水作為溶離劑來純化所得物質，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（13）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 542.19 [M-H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A251）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（13）（1.5 g，2.7 mmol）於乙酸乙酯（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.75 g，6.9 mmol）且在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（30 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相管柱純化該化合物，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A251）。TLC系統：5%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 542.2 [M+H] +實例39：化合物A254及A255之合成
Figure 02_image248
2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙-1-酮
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（1）（6.5 g，26.10 mmol）（1）於二乙醚（65 mL）中之經攪拌溶液中添加溴化環己基鎂（52 mL，52.20 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（100 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（1×50 mL）、鹽水（1×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙-1-酮（3）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 313.14 [M+CH 3CN) +
2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙-1-醇（4）
在0℃向2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙-1-酮（3）（5.5 g，20.22 mmol）於THF（55 mL）中之經攪拌溶液中添加硼氫化鈉（2.29 g，60.66 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用H 2O（50 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（40 mL）、鹽水（40 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙-1-醇（4）。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 297.15 [M+Na) +
((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（6）
在0℃向2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙-1-醇（4）（7.0 g，25.54 mmol）於DCM（70 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加吡啶（21 mL，3 vol）及L-苯基丙胺酸甲酯（5）（17.0 g，51.09 mmol），然後添加三光氣（15.12 g，51.09 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用1N HCl水溶液（100 mL）淬滅，且用DCM（2×100 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash（正相），用20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化該物質，得到((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（6）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 460.48 [M-F] +
((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（7）
在0℃向((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（6）（4.0 g，8.370 mmol）於THF（40 mL）、水（20 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（1.052 g，25.05 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（7）。TLC系統：5% MeOH:DCM  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 446.50 [M-F] +
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）
在0℃向((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（7）（3.8 g，8.172 mmol）於DMF（25 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（2.341 g，12.25 mmol）、HOBt（1.65 g，12.25 mmol）、DIPEA（4.2 mL，24.51 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（1.82 g，9.80 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（150 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由combi-flash（正相）純化該物質，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 634.67 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（9）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）（3.0 g，4.73 mmol）於THF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加LiBH 4（4.7 mL，9.47 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅且用EtOAc（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到產物，將其用二乙醚（50 mL）濕磨，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（9）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 606.6 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（A254）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）（1.0 g，1.6528 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.4 g，3.30 mmol）且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，並用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由combi-flash（C-18，0.1%碳酸氫銨水溶液：乙腈）純化，然後凍乾，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（A254）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 604.3[M+H] +
乙酸(6 S,9 S)-6-苯甲基-1-(3-氯苯基)-2-環己基-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（10）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（A254）（250 mg，0.414 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基乙烷（1 mL，4 vol)，然後在0℃添加乙酸（0.05 mL，0.83 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷（20 mL）稀釋，且用飽和NaHCO 3溶液（3×10 mL）洗滌，然後用鹽水（1×10 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到乙酸(6 S,9 S)-6-苯甲基-1-(3-氯苯基)-2-環己基-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（10）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 719.40 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（11）
在0℃向乙酸(6 S,9 S)-6-苯甲基-1-(3-氯苯基)-2-環己基-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（10）（160 mg，0.2228 mmol）於THF（1.6 mL）、水（0.8 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（28 mg，0.6685 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下移除溶劑，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×10 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（11）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 677.3 (M+H) +
(( S)-1-((( S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（A255）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（11）（100 mg，0.147 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（156 mg，0.37 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。經由矽藻土床過濾懸浮液且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，將濾液用飽和海波溶液（3×25 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到物質，將其用Et 2O/戊烷（10 mL）濕磨，得到(( S)-1-((( S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-環己基-2,2-二氟乙酯（A255）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 675.3 (M+H) +實例40：化合物A256及A257之合成
Figure 02_image250
Figure 02_image252
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮（3）
在0℃向4-溴吡啶鹽酸鹽（1）（5.0 g，25.773 mmol）於THF中之經攪拌溶液中添加iPrMgCl.LiCl（40 mL，51.546 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌2 h。2 h之後，接著在0℃添加2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（2）（6.41 g，25.773 mmol）且在室溫下攪拌2h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（100 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取將合併之有機層用水（1×50 mL）、鹽水（1×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮（3）。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 286.02 [M+H 2O] +
2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇（4）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮（3）（1.5 g，5.617 mmol）於甲醇（15 mL）中之經攪拌溶液中添加NaBH 3CN（1.41 g，22.471 mmol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用水（20 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（1×40 mL）、鹽水（1×40 mL）洗滌，且經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，得到2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇（4）。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 270.1 [M+H]
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲基酯（6）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇（4）（1 g，3.703 mmol）於ACN（10 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸N,N'二丁二醯亞胺酯（2.4 g，9.259 mmol），然後添加Et 3N（1.56 mL，11.109 mmol），且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一RB燒瓶中，將( S)-2-胺基己酸甲酯鹽酸鹽（5）（1.34 g，7.407 mmol）溶解於ACN（10 mL）中，且用Et 3N（1.56 mL，11.109 mmol）處理。將反應混合物攪拌10 min，隨後逐滴添加以上製備之反應物質，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（50 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到物質，其藉由combi-flash（正相），使用乙酸乙酯及石油醚作為移動相來純化，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（6）。TLC系統：50%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 441.19 [M+H] +
(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（7）
在室溫下向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸甲酯（6）（1.3 g，2.947 mmol）於THF（13 mL）、水（5 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（142 mg，5.895 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（25 mL）、鹽水（25 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（7）。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 427.13 [M+H] +
(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）
在0℃向(2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己酸（7）（1.2 g，2.810 mmol）於DMF（12 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（805 mg，4.215 mmol）、HOBt（570 mg，4.215 mmol）、DIPEA（1.5 mL，8.430 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（750 mg，3.372 mmol）且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（30 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由combi-flash（正相）純化該物質，以80%乙酸乙酯溶離化合物，得到(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸乙酯（8）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 595.3 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（9）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）（900 mg，1.512 mmol）於MeOH（10 mL）中之經攪拌溶液中添加NaBH 4（862 mg，22.689 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，且用DCM（2×20 mL）萃取。將有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到產物，將其用二乙醚（10 mL）濕磨，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（9）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 567.23 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（A256）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（9）（350 mg，0.617 mmol）於乙酸乙酯（10.5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（523 mg，1.234 mmol）且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由方解石墊過濾，並用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由combi-flash（C-18，0.1% ABC水溶液/乙腈）純化，得到(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-環丙基苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A256）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +
乙酸(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（A256）（150 mg，0.265 mmol）於DCM（3 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基環丙烷（10）（36 mg，0.530 mmol），然後添加乙酸（0.2 mL，0.530 mmol），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷（10 mL）稀釋且用1N HCl（2×10 mL）洗滌，然後用鹽水（1×10 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到乙酸(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.5 LCMS (ESI): m/z 692.33 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（12）
在室溫下向乙酸(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（11）（150 mg，0.216 mmol）於MeOH (4.5 mL）中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3（60 mg，0.433 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物在減壓下完全蒸餾且用水稀釋，並用乙酸乙酯（2×25 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（12）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.5 LCMS (ESI): m/z 650.7 [M+H]
(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（A257）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（12）（100 mg，0.153 mmol）於乙酸乙酯（3 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（130 mg，0.307 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，且將濾液用海波溶液（3×15 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×15 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由combi-flash（C-18，0.1% ABC水溶液，乙腈）純化，得到(( S)-1-((( S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-4-基)乙酯（A257）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 648.3 [M+H] +實例41：化合物A258之合成
Figure 02_image254
Figure 02_image256
(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（3）：
在室溫下向經活化鋅（7.6 g，91.1 mmol）於DMF（50 ml）中之懸浮液中添加催化量的碘並攪拌10 min，且接著在相同溫度下分數份添加(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯（1）（10 g，30.3 mmol），然後添加催化量的碘並在相同溫度下攪拌60 min。用氬氣球使反應物質脫氣15 min，且在室溫下添加2-溴丁-1-烯（2）（4.8 g，33.3 mmol）、Pd 2(dppf)Cl 2（440 mg，0.60 mmol）及SPHOS（240 mg，0.60 mmol），且加熱至50℃持續16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌床。將所得濾液用水（300 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（250 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及10% EtOAc:石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷 Rf: 0.6 (S)-2-胺基-4-亞甲基己酸甲酯（4）：
在0℃向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（3）（15.0 g，58.3 mmol）於DCM（70 mL）中之經攪拌溶液中添加TFA（15 mL）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在起始物質完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈TFA鹽形式之(S)-2-胺基-4-亞甲基己酸甲酯（4）。TLC系統：20%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.1
(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（5）
在0℃向(S)-2-胺基-4-亞甲基己酸甲酯（4）（10.0 g，63.6 mmol）於THF（60 mL）及水（30 ml）中之經攪拌溶液中添加NaHCO 3（21.37 g，254.4 mmol）及Cbz-Cl（11.8 g 69.96 mmol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用冰冷水（100 mL）稀釋且用EtOAc（2×500 mL）萃取，且將合併之有機層用鹽水溶液（300 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由正相層析，使用矽膠（100至200目）及15% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化所得物質，得到(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲基酯（5）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.5
(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（6）
在0℃向(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-亞甲基己酸甲酯（5）（11 g，37.5 mmol）於DCM（110 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加Et 2Zn（1M於THF中，150 mL，150 mmol)且攪拌10 min。此後，在0℃緩慢逐滴添加CH 2I 2（24.8 g，93.75 mmol）且在室溫下攪拌16 h。反應完成後（藉由TLC監測），將反應混合物在0℃用1N HCl溶液（30 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將有機層合併且用水（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及20%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（6）。TLC系統：10%乙酸乙酯   Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 306.4 [M+H] +
(S)-2-胺基-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（Int-6）：
在室溫下向(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（6）（2.9 g，9.5 mmol）於MeOH（29 mL）中之經脫氣溶液中添加Pd/C（580 mg，20% w/w）且在H2氣球壓力下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，經由矽藻土墊過濾反應物質且用MeOH（50 mL））洗滌床。在減壓下濃縮所得濾液，得到(S)-2-胺基-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（Int-6）。TLC系統：20%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.1
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（8）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（Int-7）（2.0 g，7.4 mmol）於ACN（20 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺酯（4.76 g，18.6 mmol），然後添加三乙胺（4.9 mL，37.3 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質直接用於後續反應中。
在另一RB燒瓶中，用三乙胺（4.9 ml，37.3 mmol）處理含(S)-2-胺基-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（Int-6）（1.53 g，8.9 mmol）之ACN（20 mL）。將所得反應混合物攪拌5 min，隨後在0℃逐滴添加以上製備之反應物質，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠（100至200目）及20%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（8）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 466.17 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸（9）：
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸甲酯（8）（1.8 g，3.86 mmol）於THF（12 mL）及水（6 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（487 mg，11.6 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用DCM（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸（9）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.1 LCMS (ESI): m/z 452.2[M+H] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）：
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙酸（9）（1.4 g，3.1 mmol）於DMF（14 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（0.89 g，4.6 mmol）、HOBt（0.71 g，4.6 mmol）、DIPEA（2.7 mL，15.5 mmol）及(S)-2-胺基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲基酯（胺片段-2）（0.89 g，4.0 mmol）且在室溫下攪拌5 h。反應完成後（藉由TLC監測），將反應混合物用冰水（30 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×80 mL）萃取。將有機層合併，且用鹽水溶液（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash管柱純化殘餘物且以40%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 620.32 [M+H] +
((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）：
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（10）(260 mg，0.41 mmol）於DCM（2.6 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加LiBH 4（2M於THF中）（0.4 mL，0.83 mmol）且在0℃攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，並藉由逆相管柱（C18），用50% ACN/0.1% FA水溶液溶離來純化，得到((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（10）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.35 LCMS (ESI): m/z 592.8 [M+H] +
((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A258）：
在0℃向((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（10）（130 mg，0.21 mmol）於乙酸乙酯（1.3 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（186 mg，0.43 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用50% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A258）。TLC系統：5%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +實例42：化合物A259之合成
Figure 02_image258
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A251）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（13）（1.5 g，2.7 mmol）於乙酸乙酯（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.75 g，6.9 mmol）且在室溫下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（30 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A251）。TLC系統：5%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 542.3 [M+H] +TLC系統：5%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 536.7 [M+H] +
乙酸((3S)-3-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己醯胺基)-1-(乙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（15）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A251）（750 mg，1.38 mmol）於DCM（7.5 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基乙烷（14）（228 mg，4.15 mmol），然後添加乙酸（0.32 mL，5.54 mmol），且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。4 h之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水（15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由逆相管柱層析，使用60% ACN/水作為溶離劑溶離來純化所得殘餘物，且用戊烷/二乙醚濕磨所得固體，得到乙酸((3S)-3-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己醯胺基)-1-(乙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（15）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 657.31 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（16）：
在0℃向乙酸((3S)-3-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)己醯胺基)-1-(乙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（15） (500 mg，0.76 mmol）於THF（3.75 mL）、水（1.25 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（（48 mg，1.14 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取，將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由逆相管柱層析，使用60% ACN/水作為溶離劑溶離來純化此殘餘物，且用戊烷/二乙醚濕磨所得固體，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（16）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 615.31 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（A259）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（16）（300 mg，0.48 mmol）溶解於乙酸乙酯（3.0 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（310 mg，0.732 mmol）且在室溫下攪拌2 h。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。將所得濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得化合物，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丁醯胺基)-N-((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（A259）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 613.3 [M+H] +實例43：化合物A260之合成
Figure 02_image260
2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-酮（2）：
在0℃向2-(3-氯苯基)-1-苯基乙-1-酮（Int-1）（7 g，30.43 mmol）於THF（100 mL）中之經攪拌溶液中添加三級丁醇鉀（8.52 g，76.07 mmol）且在相同溫度下攪拌30 min。隨後在0℃逐滴添加碘代甲烷（5.6 mL，91.3 mmol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，將反應物用冰冷的水淬滅且用乙酸乙酯（2×250 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-酮（2）。TLC系統：5%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 259.26 [M+H] +
4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基戊酸乙酯（4）：
在室溫下向2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-酮（2）（6.0 g 23.71 mmol）於苯:二乙醚（1:1，120 mL）中之經攪拌溶液中同時添加預活化鋅（11.5 g，177.86 mmol）、催化碘及溴乙酸乙酯（3）（15.7 g，94.86 mmol）且在80℃回流6 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（2×50 mL）洗滌。將濾液用1N HCl（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×300 mL）萃取。將合併之有機層用水（250 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基戊酸乙酯（4）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 329.40 [M-OH] -
4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基戊酸（5）：
在0℃向4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基戊酸乙酯（4）（4 g，11.53 mmol）於THF（22.5 mL）及水（5 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（1.2 g，28.65 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基戊酸（5）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 317.31 [M-H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己酸甲酯（7）：
在0℃向4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基戊酸（5）（5.0 g，11.6 mmol）於DMF（100 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（3.3 g，17.4 mmol）、HOBt（2.3 g，17.4 mmol）、DIPEA（4.8 mL，34.8 mmol）及(S)-2-胺基己酸甲酯（6）（3.34 g，15.08 mmol）且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（150 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×80 mL）萃取。將合併之有機層用冰水（2×100 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以80%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己酸甲酯（7）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 446.54 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己酸（8）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己酸甲酯（7）（6.5 g，14.57 mmol）於THF（22.5 mL）及水（4 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（2.44 g，58.29 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙基10%甲醇/DCM（2×150 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己酸（8）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 432.52 [M+H] +
(2S)-2-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己酸（8）（2.7 g，6.26 mmol）於DMF（40 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（1.8 g，9.39 mmol）、HOBt（1.26 g，9.39 mmol）、DIPEA（3 mL，18.78 mmol）及(S)-2-胺基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（2 g，9.39 mmol）且在室溫下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×80 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（80 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以100%乙酸乙酯溶離化合物，得到(2S)-2-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）。TLC系統：100%乙酸乙酯 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 600.30 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（10）：
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（9）（3 g，5 mmol）於DCM（30 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（5 mL，10 mmol），且將反應混合物在0℃攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物在0℃用飽和氯化銨溶液（40 mL）淬滅，且用DCM（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，並藉由正相管柱層析，使用100%乙酸乙酯純化，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（10）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 572.30 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A260）
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（10）（1.0 g，1.75 mmol）溶解於乙酸乙酯（15 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.48 g，3.5 mmol）且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物。藉由逆相管柱純化該化合物，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A260）。此後，將250 mg物質藉由逆相管柱層析純化且用40% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液溶離，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A260）。TLC系統：5%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 570.3 [M+H] +實例44：化合物A261之合成
Figure 02_image262
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（A260）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)己醯胺（1）（2.0 g，3.50 mmol）溶解於乙酸乙酯（30 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（4.4 g，10.507 mmol）且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（40 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×40 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×40 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物。藉由逆相管柱純化該化合物，得到((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1-(3-環丙基苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A260）。TLC系統：5%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 570.3 [M+H] +
乙酸(3S)-3-((2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)己醯胺基)-1-(乙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（3）：
在0℃向((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1-(3-環丙基苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A260）（0.6 g，1.05 mmol）於DCM（6 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基環丙烷（2）（86 mg，1.57 mmol（3 ml DCM），然後添加乙酸（0.12 mL，2.1 mmol），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。4 h之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水（15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由正相管柱層析，使用5% MeOH/DCM溶離來純化此殘餘物且用戊烷/二乙醚濕磨所得固體，得到乙酸(3S)-1-(環丙基胺基)-3-((2S)-2-((((1-(3-環丙基苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊醯胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（3）。TLC系統：乙酸乙酯  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 685.32 [M+H]
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（4）：
在0℃向乙酸(3S)-1-(環丙基胺基)-3-((2S)-2-((((1-(3-環丙基苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊醯胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（3）（0.5 g，0.73 mmol）於THF（4 mL）、水（1 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（61 mg，1.46 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取，將合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（4）。TLC系統：100%乙酸乙酯  Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 643.46 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-4-(乙基胺基) -3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（A261）：
在0℃向(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（4）（350 mg，0.56 mmol）溶解於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（475 mg，1.12 mmol）且在室溫下攪拌2 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化殘餘物，得到(2S)-2-(4-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-3-苯基丙醯胺基)-N-((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)己醯胺（A261）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 641.3 [M+H] +實例45：化合物A262之合成
Figure 02_image264
(S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽（int-5）：
在0℃向(S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸（1）（9.0 g，45 mmol）於MeOH（90 mL）中之經攪拌溶液中添加SOCl 2（18 mL）且在室溫下攪拌16h。藉由TLC監測反應進展。在起始物質完成後，在減壓下濃縮反應混合物，且用二乙醚（50 mL）洗滌物質，得到(S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽（2）。LCMS (ESI): m/z 214.2 [M+H] +
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯（3）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇（int-7）（5 g，18.6 mmol）於DCM（50 mL）中之經攪拌溶液中添加吡啶（35 mL，3 vol），然後添加(S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽（5.9 g，27.98 mmol）。在0℃向其中緩慢分數份添加三光氣（5.5 g，18.6 mmol）並在室溫下攪拌5 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。直接濃縮反應混合物。將所得殘餘物用DCM稀釋且用1N HCl（150 mL）洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash純化殘餘物，以10%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到(2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯（2）。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 508.1 [M+H] +
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙酸（4）：
在室溫下向(2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯（2）（4 g，15.0 mmol）於THF（34 mL）及水（17 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH. H2O（659 mg，15.7 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用DCM（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水溶液（150 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到(2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙酸（4）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.1 LCMS (ESI): m/z 494.09 [M+H] +
(2S)-2-((2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）：
在0℃向(2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙酸（4）（4 g，8.11 mmol）於DMF（40 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（1.8 g，9.73 mmol）、HOBt（1.0 g，9.73 mmol）、DIPEA（5.9 mL，32.44 mmol）及(S)-2-胺基-3-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2`）（2.6 g，14.6 mmol）且在室溫下攪拌3 h。反應完成後（藉由TLC監測），將反應混合物用冰水（30 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將有機層合併，且用鹽水溶液（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由combi-flash NP純化殘餘物，以40%乙酸乙酯溶離化合物，得到(2S)-2-((2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）。TLC系統：5% MeOH/DCM R f: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 662.31 [M+H] +
((S)-3-(4-氯苯基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）：
在0℃向(2S)-2-((2S)-3-(4-氯苯基)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）（3.0 g，5.53 mmol）於DCM（30 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加LiBH 4（2M於THF中，4.5 mL，9.07 mmol）且在0℃攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，並藉由逆相管柱（C18），用50% ACN/0.1% FA水溶液溶離來純化，得到((S)-3-(4-氯苯基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.35 LCMS (ESI): m/z 634.2 [M+H] +
((S)-3-(4-氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A262）：
在0℃向((S)-3-(4-氯苯基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）（2.0 g，3.15 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（2.7 g，6.3 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用50% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((S)-3-(4-氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A262）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 632.2 [M+H] +實例46：化合物A263之合成
Figure 02_image266
((S)-3-(4-氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A262）：
在0℃向((S)-3-(4-氯苯基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（6）（2.0 g，3.15 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（2.7 g，6.3 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用50% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((S)-3-(4-氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A262）。TLC系統：10%甲醇/DCM   R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 632.2 [M+H] +
乙酸(6S,9S)-6-(4-氯苯甲基)-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（8）：
在0℃向((S)-3-(4-氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A262）（800 mg，1.26 mmol）於DCM（4 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基乙烷（7）（於DCM（2 vol）中之溶液），然後添加乙酸（0.8 mL），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和氯化銨溶液（2×30 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相combi flash管柱（C18），使用50% ACN/0.1% FA水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到乙酸(6S,9S)-6-(4-氯苯甲基)-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（8）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 747.3 [M+H] +
((2S)-3-(4-氯苯基)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（9）：
在0℃向乙酸(6S,9S)-6-(4-氯苯甲基)-1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（8）（200 mg，0.28 mmol）於THF（3 mL）及水（1.5 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（22.7 mg，0.56 mmol），且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到((2S)-3-(4-氯苯基)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（9）。TLC系統：10%MeOH/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 705.4 [M+H] +
((S)-3-(4-氯苯基)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A263）：
在0℃向((2S)-3-(4-氯苯基)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（9）（180 mg，0.25 mmol）於乙酸乙酯（3 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（216 mg，0.511 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。將所得濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得殘餘物，得到((S)-3-(4-氯苯基)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A263）。TLC系統：10% MeOH/DCM   Rf: 0.65 LCMS (ESI): m/z 703.2 [M+H] + 實例47：化合物A266之合成
Figure 02_image268
1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-酮（3）
在0℃向2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（1）（5.0 g，20.069 mmol）於二乙醚中之經攪拌溶液中添加 iPrMgCl（77 mL，100.4 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。合併有機層，且用水（1×50 mL）、鹽水溶液（1×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-酮（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/石油醚   Rf: 0.5 LCMS (ESI): 未電離
1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇（4）
在0℃向1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-酮（3）（4.5 g，19.396 mmol）於THF（45 mL）中之經攪拌溶液中添加硼氫化鈉（2.2 g，58.189 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌2 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用1NHCl水溶液（50 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。將合併之有機層用水（40 mL）、鹽水（40 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇（4）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚  Rf: 0.3 LCMS (ESI): 未電離
(((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（6）
在0℃向1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇（4）（3.0 g，12.820 mmol）、L-苯基丙胺酸甲酯（5）（6.092 g，28.204 mmol）於DCM（30 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加吡啶（9 mL，3 vol），然後添加三光氣（8.30 g，28.204 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用1N HCl水溶液（50 mL）淬滅，且用DCM（2×30 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉由矽膠（100至200目）管柱層析，用20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化該物質，得到(((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（6）。TLC系統：20% EtOAc/石油醚  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 440.2 [M+H] +
(((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（7）
在室溫下向(((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（6）(3.8 g，8.656 mmol）於THF（30 mL）、水（10 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（623 mg，25.968 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾過量THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（7）。TLC系統：100%乙酸乙酯 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 406.2 [M-F] +
(2 S)-2-((2 S)-2-((((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）
在0℃向(((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)-L-苯丙胺酸（7）（2.5 g，5.882 mmol）於DMF（25 mL）中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl（1.694 g，8.823 mmol）、HOBt（1.191 g，8.823 mmol）、DIPEA（3.06 mL，17.646 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（胺片段-2）（1.567 g，7.058 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌16 h。將水（150 mL）添加至反應混合物且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由combi-flash（C-18，0.1% ABC:乙腈）純化該物質，得到(2 S)-2-((2 S)-2-((((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷   Rf: 0.4LCMS (ESI): m/z 594.3 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（9）
在0℃向(2 S)-2-((2 S)-2-((((1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（8）（2.2 g，3.709 mmol）於THF (22 mL）中之經攪拌溶液中添加LiBH 4（5.5 mL，11.129 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，且用DCM（2×75 mL）萃取。將有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到物質，將其用二乙醚（25 mL）濕磨，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（9）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 566.3 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A266）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（9）（500 mg，0.884 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.1 g，2.654 mmol）且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由方解石墊過濾，並用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到物質，其藉由combi-flash（C-18，0.1% ABC:乙腈）純化，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A266）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 564.2 [M+H] +實例48：化合物A267及A268之合成
Figure 02_image270
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（1-PK-1）及(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（1-PK-2）
藉由combi-flash（C-18，0.1% ABC水溶液:乙腈）純化800 mg的(( S)-1-(((S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（1），得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（1-PK-1）及(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（1-PK-2）。LCMS (ESI): m/z 567.2 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A267）
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2(S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（1-PK-1）（250 mg，0.441 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（563 mg，1.32 mmol）且在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋，經由矽藻土墊過濾且用飽和海波溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，將其使用Et 2O:戊烷（1:1，15 mL）濕磨，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A267）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A268）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（1-PK-2）（250 mg，0.441 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（563 mg，1.32 mmol）且在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋，經由矽藻土墊過濾且用飽和海波溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，將其使用Et 2O:戊烷（1:1，15 mL）濕磨，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酯（A268）。TLC系統：10%甲醇/DCM  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +實例49：化合物A269之合成
Figure 02_image272
((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（1）：
在內部溫度不升高的情況下在-10℃向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（15 g，52.44 mmol）於MeOH（30 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加NaOH（8.39，262.23 mmol，溶解於80 mL水中）。將所得反應混合物在-5℃攪拌2 h。反應完成後（藉由TLC監測），在減壓下蒸發反應混合物。將所得殘餘物用水（200 mL）稀釋，在0℃用1N HCl酸化（直至pH約2）且用EtOAc（3×200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（200 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到(( S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-三級丁酯（1）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z = 271.14 (M-H) +
((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2）：
在0℃向((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（1）（14 g，54.26 mmol）於DCM（140 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加DMP（34.51 g，81.39 mmol）。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。反應完成後（藉由TLC及LC-MS監測），經由矽藻土床過濾反應混合物且用（10% M/DCM）洗滌。將有機層用飽和硫代硫酸鈉（300 mL）及飽和NaHCO 3溶液（300 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（3）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5
((2S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4）：
在0℃向苯并[d]
Figure 02_image017
唑（3）（6.97 g，58.59 mmol）於THF（30 mL）中之經攪拌溶液中添加iPrMgCl.LiCl（1.3M於THF中，36.05 ml，46.87 mmol）且攪拌2 h。此後在0℃將此溶液添加至((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2）（1.5 g，5.85 mmol）於THF（7 mL）中之溶液中且在0℃攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl（50 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠（100至200目）管柱層析，使用0%至10% MeOH/DCM作為溶離劑來純化所得物質，得到((2S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z = 376.61 (M+H) +
((S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（5）：
在0℃向((2S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4）（0.75 g，2.00 mmol）於EtOAc（21 mL）中之經攪拌溶液中添加DMP（1.69 g，4.00 mmol）。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應完成後（藉由TLC及LC-MS監測），經由矽藻土床過濾反應混合物且用（10% M/DCM）洗滌。將有機層用飽和硫代硫酸鈉（300 mL）及飽和NaHCO 3（300 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相管柱，使用0%至50% (CAN/水)來純化該物質，得到((S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（5）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷   Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 396.17 (M+Na+H) +
呈TFA鹽形式之(S)-3-((S)-3-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-3-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)丙基)吡咯啶-2-酮（6）：
在0℃向含經攪拌((S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（5）（0.5 g，1.34 mmol）之DCM（10 mL）中添加TFA（3 mL）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下完全蒸餾反應混合物，得到呈TFA鹽形式之(S)-3-((S)-3-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-3-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)丙基)吡咯啶-2-酮（6）.TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 274.12 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A269）：
在0℃向呈TFA鹽形式之(S)-3-((S)-3-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-3-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)丙基)吡咯啶-2-酮（6）（0.25 g，0.67 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己酸（0.28 g，0.67 mmol）、HBTU（0.25 g，0.67 mmol）、DIPEA（0.37 mL，2.02 mmol）且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後（藉由TLC及LCMS監測），將反應混合物用水（50 mL）稀釋且用EtOAc（2×25 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化所得物質，得到((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A269）。TLC系統：80%乙酸乙酯/石油醚 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 681.3 [M+H] +實例50：化合物A253及A270之合成
Figure 02_image275
(( S)-1-(((S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1-PK-1）及(( S)-1-(((S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1-PK-2）
藉由對掌性SFC純化400 mg的(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1），得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1-PK-1）及(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1-PK-2）。LCMS (ESI): m/z = 600.3 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A253）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1-PK-1）（140 mg，0.2336 mmol）於乙酸乙酯（7 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（298 mg，0.7009 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌，將濾液用飽和海波溶液（2×25 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（2×25 mL）及鹽水（2×25 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到化合物。藉由正戊烷/Et 2O濕磨該物質，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A253）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5  LCMS (ESI): m/z 598.2 (M+H) +
((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A270）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1-PK-2）（130 mg，0.217 mmol）於乙酸乙酯（6.5 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（276 mg，0.651 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌，將濾液層用飽和海波溶液（2×25 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（2×25 mL）及鹽水（2×25 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到化合物。藉由正戊烷/Et 2O濕磨該物質，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A270）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 598.3 (M+H) +實例51：化合物A271之合成
Figure 02_image277
(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-2-羥基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸（1）
在0℃向(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-2-側氧基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸（A250，1 g，1.644 mmol）於THF（30 mL）中之經攪拌溶液中添加NaCNBH 3（2.466 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液（20 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（2×25 mL）萃取。將合併之有機層用水（25 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到產物。用正戊烷（15 mL）濕磨此物質，得到(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-2-羥基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸（1）。TLC系統：15%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 610.3 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-((2-(二乙基胺基)乙基)胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）
在0℃向(3 S)-3-((2 S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-2-羥基-4-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸（1）（500 mg，0.819 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加HATU（467 mg 1.229 mmol）、DIPEA（0.43 mL,2.45 mmol）及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺（2）（115 mg，0.983 mmol），且在40℃攪拌32 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，且用飽和NaHCO 3溶液（3×10 mL）洗滌，然後用鹽水（1×10 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到物質，其藉由逆相層析，使用0.1% ABC水溶液/乙腈來純化，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-((2-(二乙基胺基)乙基)胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）。TLC系統：15%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 708.3 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-((2-(二乙基胺基)乙基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯-A271
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-((2-(二乙基胺基)乙基)胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（3）（150 mg 0.212 mmol）於DCM（7.5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（134 mg，0.318 mmol）且在室溫下攪拌3 h。依據TLC及LC-MS反應完成後，將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用飽和Na 2S 2O 3（2×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（2×20 mL）及鹽水（2×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到物質，其係藉由製備型HPLC純化，得到(( S)-1-((( S)-4-((2-(二乙基胺基)乙基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A271）。
製備型HPLC條件：管柱/尺寸X BRIDGE PHENYL-（19*250, 5µm），移動相A：10 MM ABC/水；移動相B：5 MM ABC於ACN中/MeOH（80:20），梯度（時間/%B）：0/30、1/30、15/65、19/65、19.05/98、24/98、24.05/30、27/30。流速：16 mL/min；溶解度：乙腈+THF+水。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LC-MS (ESI): m/z 706.4 [M+H] +實例52：化合物A272及A273之合成
Figure 02_image279
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（1-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（1-PK-2）
藉由對掌性SFC純化2.5 g的（1）(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（1-PK-1）(1.2 g，2.0917 mmol，50%產率）及(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（1-PK-2）。LCMS (ESI): m/z 574.36 [M+H] +
(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A272）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（1-PK-1）（500 mg，0.8715 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（739.34 mg，1.743 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。在反應之後，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌，且將濾液用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×50 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質。使用combi-flash（C-18，0.1%碳酸氫銨水溶液:乙腈）來純化所得化合物，得到(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A272）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 572.19[M+H] +
(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A273）
在0℃向(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（1-PK-2）（500 mg，0.8715 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（739.34 mg，1.743 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土床過濾懸浮液且用乙酸乙酯洗滌，且將有機層用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×50 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質。使用combi-flash（C-18，0.1%碳酸氫銨水溶液:乙腈）來純化所得化合物，得到(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A273）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +實例53：化合物A274之合成
Figure 02_image281
乙酸(6 S,9 S)-9-苯甲基-13-((3-氯苯基)二氟甲基)-14-甲基-4,8,11-三側氧基-6-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（2）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A266）（150 mg，0.2487 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中依序添加異腈乙烷（1）（7 mL，4V），然後在0℃添加乙酸（0.04 mL，0.7462 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和NaHCO 3溶液（3×10 mL）洗滌，然後用鹽水（1×10 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到乙酸(6S,9 S)-9-苯甲基-13-((3-氯苯基)二氟甲基)-14-甲基-4,8,11-三側氧基-6-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（2）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 679.3 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（3）
在0℃向乙酸(6 S,9 S)-9-苯甲基-13-((3-氯苯基)二氟甲基)-14-甲基-4,8,11-三側氧基-6-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（2）（160 mg，0.2228 mmol）於THF（1.6 mL）、水（1.6 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（28 mg，0.6685 mmol）且在室溫攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將溶劑在減壓下完全蒸發且用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×10 mL）萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（3）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 637.3 (M+H) +
(( S)-1-((( S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A274）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（3）（150 mg，0.2218 mmol）於乙酸乙酯（7.5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（282 mg，0.6656 mmol）。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。依據TLC反應完成後，經由矽藻土床過濾懸浮液且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將濾液層用飽和海波溶液（3×25 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×25 mL）及鹽水（3×25 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到物質，將其使用Et 2O:戊烷濕磨，得到((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-基酯（A274）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 635.3 (M+H) +實例54：化合物A275及A265之合成
Figure 02_image283
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1-PK-2）：
藉由對掌性SFC純化0.6 g的((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1），得到((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1-PK-1）及((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1-PK-2）。LCMS (ESI): m/z 574.7 [M+H] +
((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（A275）：
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1-PK-1）（180 mg，0.31mmol）於乙酸乙酯（2 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（0.2 g，0.465 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用乙酸乙酯（5 mL）稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。將所得濾液用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相combi flash管柱（C-18）及55% ACN/1%碳酸氫銨水溶液來純化所得物質，得到((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（A275）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.4 [M+H] +
((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1-PK-2）：
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（1-PK-2）（170 mg，0.29 mmol）於乙酸乙酯（2 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（189 g，0.445 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用乙酸乙酯（5 mL）稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。將所得濾液用飽和NaHCO 3溶液（3 ×20 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相combi flash管柱（C-18）及55% ACN/1%碳酸氫銨水溶液來純化所得物質，得到((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-異丙基苯基)-1-苯基乙酯（A265）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +實例55：化合物A276及A277之合成
Figure 02_image285
((3-苯基丙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（3）
在0℃向3-苯基丙烷-1-醇（1）（5 g，36.713 mmol）、 S-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽（8.5 g，44.055 mmol）於DCM（60 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加吡啶（15 mL，3 vol），然後添加三光氣（5.4 g，18.35 mmol），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用1N HCl水溶液（100 mL）淬滅，隨後用DCM（2×75 mL）萃取，用鹽水（1×50 mL）洗滌，將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠（230至400目）管柱層析，用5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化該物質，得到((3-苯基丙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/石油醚  R f : 0.5 LCMS (ESI): m/z 342.17 [M+H] +
((3-苯基丙氧基)羰基)- L-苯丙胺酸（4）
在0℃向((3-苯基丙氧基)羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯（3）（5 g，14.66 mmol）於THF（40 mL）、水（10 mL）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（701 mg，29.29 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取，將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((3-苯基丙氧基)羰基)- L-苯丙胺酸（4）。TLC系統：100% EtOAc  R f: 0.5 LCMS (ESI): m/z 328.43 [M+H]
( S)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-(( S)-3-苯基-2-(((3-苯基丙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)丙酸甲酯（5）
在0℃向(3-苯基丙氧基)羰基)- L-苯丙胺酸（4）（2 g，6.109 mmol）於DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中同時添加EDC.HCl（1.75 g，9.163 mmol）、HOBt（1.23 g，9.163 mmol）、DIPEA（3.1 mL，18.327 mmol）及( S)-2-胺基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2）（1.63 g，7.330 mmol）且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用冰水（2×30 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到化合物。藉由矽膠（230至400目）管柱層析純化該物質，得到( S)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-(( S)-3-苯基-2-(((3-苯基丙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)丙酸甲酯（5）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 496.29 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（6）
在0℃向( S)-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-(( S)-3-苯基-2-(((3-苯基丙氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)丙酸甲酯（5）（1 g，2.017 mmol）於二氯甲烷（15 mL）中之經攪拌溶液中添加含2M LiBH 4之THF（2.0 mL，4.035 mmol）且攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液（25 mL）淬滅且用二氯甲烷（2×30 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到(( S)-1-((( S)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（6）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.3 LCMS (ESI): m/z 468.3 [M+H] +
(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（A277）
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（6）（100 mg，2.147 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（140 mg，2.577 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用乙酸乙酯（15 mL）稀釋反應混合物且經由矽藻土床過濾。將濾液用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和海波溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，此物質係藉由逆相層析，使用0.1% ABC水溶液:乙腈純化，得到(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（A277）。TLC系統：10%甲醇/DCM   R f: 0.5 LCMS (ESI): m/z 466.3 [M+H] +
乙酸(6 S,9 S)-9-苯甲基-4,8,11-三側氧基-6-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-15-苯基-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（8）
在0℃向(( S)-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（A277）（250 mg，0.536 mmol）於DCM（4 mL）中之經攪拌溶液中添加AcOH（0.2 mL，1.610 mmol）、異氰基環丙烷（60 mg，1.072 mmol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷（10 mL）稀釋，且用水（15 mL）及鹽水（15 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到乙酸(6 S,9 S)-9-苯甲基-4,8,11-三側氧基-6-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-15-苯基-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（8）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.3 LCMS (ESI): m/z 581.3 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（9）
在0℃向乙酸(6 S,9 S)-9-苯甲基-4,8,11-三側氧基-6-((( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-15-苯基-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（8）（290 mg，0.499 mmol）於THF: H 2O（3 mL:1 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH（18 mg，0.749 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物濃縮，且用1N HCl酸化，並用EtOAc（2×20 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到物質：藉由逆相層析，使用0.1% ABC水溶液:乙腈純化此物質，得到純((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（9）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.4  LCMS (ESI): m/z 539.6 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（A276）
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（9）（100 mg，0.185 mmol）於乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（157 mg，0.371 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯（15 mL）洗滌，且將濾液用海波溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析，使用0.1% ABC水溶液:乙腈純化化合物，得到(( S)-1-((( S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸3-苯基丙酯（A276）。TLC系統：10% MeOH/DCM  R f: 0.6  LCMS (ESI): m/z 537.3 [M+H] +實例56：化合物A278之合成
Figure 02_image287
((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A278）：
在0℃向(S)-3-((S)-3-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-3-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)丙基)吡咯啶-2-酮（呈TFA鹽形式）（1）（0.14 g，0.37 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸（0.176 g，0.37 mmol）、HBTU（0.143 g，0.37 mmol、1 eq）、DIPEA（0.62 mL，1.13 mmol）且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後（藉由TLC及LC-MS監測），將反應混合物用水（50 mL）稀釋且用EtOAc（2×25 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化所得物質，得到((S)-1-(((S)-1-(苯并[d]
Figure 02_image017
唑-2-基)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A278）。TLC系統：80% EA/石油醚  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 721.3 [M+H] +實例57：化合物A279之合成
Figure 02_image291
(S)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽（2）：
在0℃向(S)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸（1）（5.0 g，21.45 mmol）於MeOH（50 mL）中之經攪拌溶液中添加SOCl 2（4.67mL）且在室溫下攪拌16h。藉由TLC監測反應進展。在起始物質完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到(S)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽（2）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 247.98 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸甲酯（3）：
在0℃向2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-醇（Int-5）（3.0 g，11.53 mmol）於DCM（30 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加吡啶（9 mL，115.38 mmol）及Cpd-2（3.9 g，13.84 mmol），然後添加三光氣（2.73 g，9.22 mmol），且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用1N HCl（50 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×75 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠（230至400目）管柱層析純化該物質，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸甲酯（3）。TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷  Rf: 0.55
(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸（4）：
在室溫下向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸甲酯（3）（2.9 g，5.44 mmol）於THF（20 mL）及水（7 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（0.34 g，8.16 mmol），且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下蒸餾THF，將化合物用1N HCl水溶液酸化直至pH約2且用DCM（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸（4）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.1 LCMS (ESI): m/z 518.26 [M-H] +
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）：
在0℃向(2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸（4）（2.5 g，4.8 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液中添加EDC.HCl（1.38 g，7.2 mmol)）、HOBt（0.972 g 7.2 mmol）、DIPEA（2.5  mL，14.4 mmol）及(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽（胺片段-2）（1.28 g，5.78 mmol）且在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用冰水（50 mL）稀釋且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由使用矽膠（230至400目）的管柱層析純化所得殘餘物，得到(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）。TLC系統：5% MeOH/DCM  R f: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 688.3 [M+H] +
((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（6）：
在0℃向(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯（5）（2.3 g，3.34 mmol）於THF（23 mL）中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加LiBH 4（2M於THF中，3.34 mL，6.69 mmol）且在0℃攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。起始物質完成後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用二氯甲烷（2×150 mL）萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，並藉由逆相管柱（C18），用60% ACN/0.1% FA水溶液溶離來純化，得到((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（6）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  R f: 0.35 LCMS (ESI): m/z 660.4 [M+H] +
((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A279）：
在0℃向((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（6）（400 mg，0.606 mmol）於乙酸乙酯（4 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（386 mg，0.91 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用60% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A279）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 658.2 [M+H] +實例58：化合物A280之合成
Figure 02_image293
乙酸(6S,9S)-14-(3-氯苯基)-9-(3,4-二氯苯甲基)-14-甲基-4,8,11-三側氧基-6-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-13-苯基-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（8）：
在0℃向((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A279）（0.6 g，0.913 mmol）於DCM（6 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基乙烷（7）（150 mg，2.73 mmol），然後添加乙酸（0.22 mL，3.65 mmol），且在室溫下攪拌6 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始物質完成後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和氯化銨溶液（2×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相combi flash管柱（C18），使用60% ACN/0.1% FA水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到乙酸(6S,9S)-14-(3-氯苯基)-9-(3,4-二氯苯甲基)-14-甲基-4,8,11-三側氧基-6-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-13-苯基-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（8）。TLC系統：10% MeOH/DCM Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 773.42 [M+H] +
((2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（9）：
在0℃向乙酸(6S,9S)-14-(3-氯苯基)-9-(3,4-二氯苯甲基)-14-甲基-4,8,11-三側氧基-6-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-13-苯基-12-氧雜-3,7,10-三氮雜十五烷-5-基酯（8）（400 mg，0.518 mmol）於THF (3 mL）及水（1 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（32.6 mg，0.77 mmol）且在室溫攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（9）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.4  LCMS (ESI): m/z 731.6 [M+H] +
((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A280）：
在0℃向((2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（9）（230 mg，0.315 mmol）於乙酸乙酯（2.5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（200 mg，0.47 mmol）且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。將所得濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×20 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得殘餘物，得到((S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯（A280）。TLC系統：10% MeOH/DCM  Rf: 0.65  LCMS (ESI): m/z 729.2 [M+H] + 實例59：化合物A281之合成
Figure 02_image295
((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A258）：
在0℃向((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-(((S)-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（11）（580 mg，0.98 mmol）於乙酸乙酯（5.8 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加戴斯-馬丁高碘烷（830 mg，1.96 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A258）。TLC系統：10%甲醇/DCM    R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +
乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）：
在0℃向((S)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A258）（500 mg，0.84 mmol）於二氯甲烷（5 mL）中之經攪拌溶液中添加乙酸（152.7 mg 2.54 mmol）及環丙烷異腈（12）（170.5 mg，2.54 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋且用水（3×40 mL）、鹽水溶液洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相comb flash管柱（C18），使用50% ACN/0.1%NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷   Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 717.63 (M+H) +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）：
在0℃向乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)丙醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基酯（13）(330 mg，0.46 mmol）於THF（2 mL）及水(1 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（29 mg，0.69 mmol）且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取且用水（30 mL）洗滌。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷   Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 675.58 (M+H) +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A281）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（14）（300 mg，0.44 mmol）於乙酸乙酯（3 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（377 mg，0.88 mmol）且在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且經由方解石墊過濾。將所得濾液用飽和海波溶液（3×50 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×50 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由用正戊烷/DEE濕磨來純化所得化合物，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-(1-乙基環丙基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A281）。TLC系統：5%甲醇/DCM   Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 673.3 [M+H] +實例60：中間物I225之合成
Figure 02_image297
(( 2S)-1-((( 2S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯
在0℃向((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A72）（420 mg，7.44 mmol）於DCM（10 mL）中之經攪拌溶液中添加丙酮氰胺（acetonecyanohydrine）（0.42 mL，1 vol）、Et 3N (0.42 mL，1 vol)，且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋且用水（2×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到產物。將其用正戊烷（15 mL）濕磨，得到((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 591.35 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）（300 mg，5.07 mmol）於DMSO（5 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀（90 mg，7.614 mmol），然後添加30% H 2O 2（0.8 mL，2 vol），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×15 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到物質，將其用正戊烷（15 mL）濕磨，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.39 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）（250 mg，4.105 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（522 mg，1.231 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌。將濾液用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由逆相層析，使用0.1%ABC/乙腈作為緩衝液來純化，得到(( S)-1-(((S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（I225）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +實例61：化合物A282及A273之合成
Figure 02_image299
Figure 02_image301
((2S)-1-(((2S)-1-氰基-1-羥基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯
在0℃向(( S)-4-甲基-1-側氧基-1-((( S)-1-側氧基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（I225A）（1.0 g，1.7761 mmol）於DCM（10 mL）中之經攪拌溶液中添加丙酮氰胺（1 mL，1 vol）、Et 3N (1 mL，1 vol)，且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋且用水（2×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到產物。用正戊烷（15 mL）濕磨此物質，得到((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 591.30 [M+H] +
((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）。在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-1-氰基-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（1）（1.0 g，1.6949 mmol）於DMSO（5 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀（350 mg，2.54 mmol），然後添加30% H 2O 2（4 mL，4 vol）且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用水（25 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×75 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×15 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到物質。用正戊烷（15 mL）濕磨此物質，得到((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.30 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯
在0℃向((2 S)-1-(((2 S)-4-胺基-3-羥基-4-側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（2）（700 mg，1.1513 mmol）於乙酸乙酯（14 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.46 g，3.45 mmol）且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。經由矽藻土床過濾懸浮液，且用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，將濾液用飽和海波溶液（3×20 mL）、飽和NaHCO 3溶液（3×20 mL）洗滌，然後用鹽水（1×15 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由逆相層析，使用0.1%ABC/乙腈作為緩衝液來純化，得到(( S)-1-(((S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（I225）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.2 [M+H] +
(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A282）及(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A273）
藉由對掌性SFC純化中間物I225，得到(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( S)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A282）（150 mg，0.2475 mmol）及(( S)-1-((( S)-4-胺基-3,4-二側氧基-1-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸( R)-2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A273）。TLC系統：10%甲醇/DCM   Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +實例62：化合物A283及A284之合成
Figure 02_image303
乙酸(6S,9S)-6-丁基-1,1-二氟-1-(3-氟苯基)-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（2）：
在0℃向((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A77）（3.7 g，6.76 mmol）於DCM（37 mL）中之經攪拌溶液中添加含異氰基乙烷（1）（1.1 g，20.28 mmol）之DCM（17 mL），然後添加乙酸（1.62 mL，27.05 mmol），且在室溫下攪拌6 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用1N HCl（2×40 mL）洗滌，然後用鹽水（1×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。將所得物質藉由逆相管柱層析純化且用40% ACN/0.1%碳酸氫銨水溶液溶離，得到乙酸(6S,9S)-6-丁基-1,1-二氟-1-(3-氟苯基)-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（2）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 663.41 [M+H] +
((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（3）：
在0℃向乙酸(6S,9S)-6-丁基-1,1-二氟-1-(3-氟苯基)-4,7,11-三側氧基-9-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-苯基-3-氧雜-5,8,12-三氮雜十四烷-10-基酯（2）（2 g，3.02 mmol）於THF（20 mL）、水（2 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（190 mg，4.5 mmol），且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（3）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷  Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 621.64 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A173）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(乙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（3）（1 g，1.61 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（1.36 g，3.22 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯（30 mL）洗滌該床。將所得濾液用海波溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3水溶液（3×20 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到物質，其藉由逆相純化及50% ACN/0.1%甲酸水溶液來純化，得到((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A173）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷 R f: 0.4 LCMS (ESI): m/z 619.60 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A283）及((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A284）：
藉由對掌性SFC純化600 mg ((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A173），得到((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(S)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A283）及((S)-1-(((S)-4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸(R)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)-1-苯基乙酯（A284）。LCMS (ESI): m/z 619.3 [M+H] +實例63：化合物A285之合成
Figure 02_image305
Figure 02_image307
((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A292）：
在0℃向((S)-1-(((S)-1-羥基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（12）（500 mg，0.86 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中緩慢分數份添加NaHCO 3（146 mg, 1.739 mmol）及戴斯-馬丁高碘烷（737 mg，1.739 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。用DEE/戊烷（50%）濕磨所得物質，得到((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A292）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 574.2 [M+H] +
乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基酯（14）：
在0℃向((S)-1-側氧基-1-(((S)-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A292）（500 mg，2.61 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中添加異氰基環丙烷（13）（0.5 g，7.85 mmol），然後添加乙酸（0.47 mL，7.85 mmol），且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。16 h之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水（15 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用50% ACN/0.1% NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化此殘餘物，得到乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基酯（14）。TLC系統：10%甲醇/DCM  R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 701.66 [M+H] +
((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（15）：
在0℃向乙酸(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)己醯胺基)-1-(環丙基胺基)-1-側氧基-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基酯（14）（300 mg，0.42 mmol）於THF（3.0 mL）、水（1.5 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（26.9 mg，0.64 mmol）且在相同溫度下攪拌1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取反應混合物，將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（15）。TLC系統：10%甲醇/DCM    R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 659.61 [M+H] +
((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A285）：
在0℃向((2S)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（15）（250 mg，0.379 mmol）於DCM（2.5 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（322 mg，0.75 mmol），且在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋且經由矽藻土墊過濾，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液（3×30 mL）洗滌，然後用飽和NaHCO 3溶液（3×30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由逆相combiflash管柱（C18），使用50% ACN/0.1% NH 4CO 3水溶液作為溶離劑來純化所得物質，得到((S)-1-(((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯（A285）。TLC系統：10%甲醇/DCM   R f: 0.55 LCMS (ESI): m/z 657.3 [M+H] 測試化合物活性 活體外抗病毒分析
冠狀病毒抗病毒分析：
基於細胞之抗病毒劑分析：抑制劑之抗病毒劑效應在攜帶諾沃克病毒複製子之細胞（HG23細胞）中檢查。簡言之，將融合細胞和半融合細胞與含有DMSO（＜0.1%）或每種化合物（至多100 μM）之介質一起培育48小時。培育後，提取總RNA，且用即時定量RT-PCR（qRT-PCR）定量病毒基因組。由GraphPadPrism軟體測定EC 50值。除諾沃克病毒複製子外，亦使用貓冠狀病毒（feline coronavirus；FCoV）、MERS-CoV（中東呼吸道症候群相關冠狀病毒）、SARS-CoV（嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒）、人類冠狀病毒229E、鼠類諾羅病毒及人類鼻病毒來測定抑制劑之細胞病變效應（cytopathic effect；CPE）抗病毒活性。
病毒蛋白酶分析：藉由螢光共振能量轉移（Fluorescence Resonance Energy Transfer；FRET）分析測定抑制劑之抗病毒活性。將經純化之病毒蛋白酶與蛋白酶受質肽（Edans-DFHLQ/GP-Dabcyl）及抑制劑一起培育，且隨後藉由螢光信號測定IC 50值。
在20 mM HEPES-Na pH 7、120 mM NaCl、0.4 mM EDTA、0.01% Triton、5%丙三醇及4 mM DTT中進行SARS2 FRET蛋白酶分析。藉由Anaspec自定義合成自淬滅肽受質5-FAM-TSA VLQ SGF RKK (5TAMRA)-NH2。將化合物以4倍連續稀釋稀釋至20 µM至0.075 nM之最終濃度。視酶活性程度而定，添加SARS2蛋白酶直至最終濃度為30 nM，且添加肽受質直至最終濃度為1.3 µM。將該分析物在37℃下培育120分鐘，且在Perkin Elmer Envision中讀取，在492 nm下進行激發，且在518 nm下進行發射量測。
SARS-CoV-2蛋白酶抑制分析之結果呈現於下表C中。 表 C
化合物 編號 IC 50（µM）
A1 0.0001
A2 0.004
A3 0.52
A4 0.80
A5 2.79
A6 0.24
A7 0.12
A8 15.03
A9 0.0001
A10 0.005
A11 0.0001
A12 0.876
A13 0.08
A14 0.09
A15 0.31
A16 0.38
A17 30.29
A18 0.01
A19 0.007
A20 0.0003
A20-2 0.0000002
A21 0.06
A22 0.32
A24 21.41
A25-1 0.000001
A30 （0.10）
A31 0.007
A32 10.10
A33 0.30
A34 0.0001
A35 1.07
A36 1.15
A37 0.91
A38 0.0034
A39 2.30
A40 0.003
A41 2.29
A42 0.009
A43 0.26
A44 0.74
A45 0.02
A46 1.74
A47 0.62
A48 0.00003
A49 0.38
A50 0.01
A51 0.13
A52 1.42
A53 0.00
A54 0.14
A55 0.01
A56 0.56
A57 1.13
A58 0.16
A59 16.15
A60 1.91
A61 ＜ 0.0001
A62 0.1479
A63 0.0001
A64 0.003
A65 0.571
A66 0.259
A67 0.002
A68 0.029
A69 0.008
A70 0.028
A71 0.222
A72 ＜ 0.00001
A73 1.395
A74 0.186
A75 0.009
A76 0.053
A77 0.009
A78 0.009
A79 0.013
A80 0.14
A81 0.47
A83 0.51
A84 0.02
A85 0.46
A86 0.37
A87 0.09
A88 0.63
A89 0.02
A90 0.04
A91 0.01
A92 1.12
A93 0.0003
A94 0.0123
A95 0.0009
A96 0.0070
A97 0.0021
A98 0.0019
A99 0.0006
A100 0.25
A101 0.178
A102 0.0001
A103 0.156
A104 0.309
A105 0.51
A106 0.17
A107 0.001
A108 0.41
A109 0.17
A110 0.0002
A111 0.0028
A112 0.1788
A113 0.2411
A114 0.0003
A115 0.8049
A116 0.0289
A117 0.0028
A119 0.00001
A120 ＜ 0.00001
A121 0.018
A122 ＜ 0.0001
A123 5.3
A124 0.0001
A125 0.0042
A126 ＜ 0.00001
A127 0.01
A128 3.95
A129 0.13
A130 0.088
A131 0.0002
A132 0.066
A133 0.002
A134 1.18
A135 0.0022
A136 0.083
A137 0.0005
A138 0.028
A139 0.003
A140 0.045
A141 0.055
A142 0.032
A143 0.004
A144 0.023
A145 0.150
A146 0.038
A147 0.558
A148 0.007
A149 0.0001
A150 ＜ 0.0001
A151 0.0002
A152 0.0078
A153 0.0006
A154 0.334
A155 0.611
A156 0.289
A157 0.0002
A158 0.002
A159 0.003
A160 0.470
A161 0.582
A162 0.0000004
A163 0.017
A164 0.0000090
A165 0.0000001
A166 0.00250
A167 0.000002
A168 0.75
A169 1.25
A170 0.0002
A171 0.0001
A172 0.0185
A173 0.0386
A174 0.0014
A175 1.357
A176 0.002
A177 1.670
A178 1.036
A179 0.006
A180 0.095
A181 0.520
A182 0.001
A183 0.019
A185 0.910
A186 0.319
A187 0.00001
A188 0.392
A189 1.373
A191 0.006
A192 0.978
A193 0.135
A194 0.005
A195 0.211
A196 0.000006
A197 0.027
A198 0.006
A199 0.494
A200 0.0004
A201 0.001
A202 0.021
A203 0.00000001
A204 0.001
A205 0.0002
A206 0.0000004
A207 0.764
A208 0.004
A209 0.00001
A210 0.00001
A211 0.504
A212 4.148
A213 5.016
A214 1.855
A215 1.009
A216 0.006
A217 0.010
A218 0.001
A219 0.160
A220 0.183
A221 0.00001
A222 0.003
A223 0.007
A224 0.0001
A226 0.062
A227 0.412
A228 0.00005
A229 20.000
A230 0.007
A231 0.089
A232 0.022
A233 0.025
A234 0.001
A235 0.00003
A236 0.817
A237 0.003
A238 1.165
A239 0.00001
A240 0.638
A241 0.614
A242 1.199
A243 0.0004
A248 0.0004
A250 0.036
A251 0.000
A252 0.002
A253 0.002
A254 0.002
A255 0.208
A256 0.001
A257 0.0001
A258 0.0000001
A259 0.413
A260 0.002
A261 1.087
A262 0.203
A263 7.02
A264 0.00002
A265 0.0000001
A266 0.0001
A267 0.009
A268 0.00008
A269 0.418
A270 0.00005
A271 0.936
A272 0.001
A273 0.000002
A274 2.880
A275 0.001
A276 4.154
A277 0.218
A278 0.249
A279 0.423
A280 4.502
A281 0.001
A282 0.001
A283 0.122
A284 0.008
A285 1.303
A286 0.0001
A287 1.063
A288 0.260
A289 0.00004
A290 0.000001
A291 ＞20
A292 0.159
A293 16.120
A294 0.486
A295 0.00001
A296 0.000001
A297 0.000000006
A298 0.000002
A299 0.0000002
A300 0.00004
A301 0.03620
A302 0.00007
A303 0.055
A304 0.00002
A305 0.0004
A306 4.41
A307 4.44
A308 0.000001
A309 0.000001
A310 0.00002
A311 0.181
A312 0.640
A313 0.139
A314 0.001
A315 0.051
A316 0.00003
A317 0.0004
A318 0.139
A319 0.001
A320 0.0001
A321 0.0000001
A322 1.722
A323 3.839
A324 0.0003
A325 0.00000002
A326 0.367
A327 5.329
本文提供之所有參考文獻以全文引用的方式併入本文中。如本文所用，所有縮寫、符號及定則與當代科學文獻中所用之縮寫、符號及定則一致。參見例如Janet S. Dodd編, 《ACS風格指南：作者及編輯手冊（The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors）》, 第2版, 華盛頓特區：美國化學學會（Washington, D.C.: American Chemical Society）, 1997。
應理解，雖然本揭示案已結合其實施方式進行描述，但前述描述意欲說明且不限制本揭示案之範疇，本揭示案之範疇係由所附申請專利範圍之範疇限定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
無
無
Figure 111129168-A0101-11-0002-1

Claims (75)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式（I）結構：
    Figure 03_image001
    ， 其中 各R N獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 1a獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基， 或兩個R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的螺4員至8員雜環基，其視情況經C(O)OR N取代； R 1b為氫、鹵基、羥基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； n為0、1或2； 各R x獨立地為鹵基、C 1-6烷基、C 3-6碳環基或C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代； m為0、1或2； 各R y獨立地為鹵基或C 1-6烷基； R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6伸烷基-C 3-8碳環基或C 1-6伸烷基-C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代； R 3為CN、經SO 3H取代之C 1-6伸烷基-O(O)C-C 1-6烷基、C 1-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基、經PO(OCH 2CH 2) 2取代之C 1-6伸烷基-OH、CHO或-[C(O)] 2-NR N-B，其中B為C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 3-8碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基，且該碳環基或雜環基視情況經C 1-6烷基單取代； R 3a為H或C 1-6烷基；且 環A為C 6-10環烷基、C 6-10芳基或包括一個氮雜原子的5員至10員雜芳基， 限制條件為，當各R 1a為氫或各R 1a為甲基、環A為苯基、m為0或1、R y為鹵基且n為1時，則R x不為氯，且 限制條件為該化合物不為： (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-二苯基乙酯； 2-(2-(((1,2-二苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； 2-(2-(((2-(3-氯苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸； 2-(2-(((2-(3-氯苯基)-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(間甲苯基)丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(間甲苯基)丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基己烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-3-環己基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-((4-(乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (3-環己基-1-((4-(二乙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (E)-4-(2-(((1,2-二苯基乙氧基)羰基)胺基)-4-甲基丙醯胺基)-5-(2-側氧基吡咯啶-3-基)戊-2-烯酸乙酯； 3-(2-(((2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-(萘-2-基)丙氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙醯胺基)-2-側氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁酸； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丙基)甲酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯； (1-((4-胺基-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-1-苯基乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酯； (1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)庚烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (3-環己基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丁基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環戊基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)乙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基庚烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環己基)(苯基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(4-氟苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丁基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-乙基-1-苯基丁酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氟苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環戊基)(苯基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (4-甲基-1-((4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丙酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸2-(3-氯苯基)-2-乙基-1-(4-氟苯基)丁酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環戊基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸1,2-雙(3-氯苯基)-2-甲基丙酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氯苯基)環丙基)(4-氟苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氟苯基)環丙基)(苯基)甲酯； (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(1-(3-氟苯基)環丙基)(苯基)甲酯； (4-甲基-1-側氧基-1-((1-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-2-基)胺基)戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丁基)甲酯；或 (1-((4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丁烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸(4-氯苯基)(1-(3-氯苯基)環丁基)甲酯。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中各R N為H。
  3. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中至少一個R 1a為H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R 1a為鹵基。
  5. 如請求項4之化合物或鹽，其中各R 1a為鹵基。
  6. 如請求項4或5之化合物或鹽，其中鹵基為氯或氟。
  7. 如請求項4或5中任一項之化合物或鹽，其中鹵基為氟。
  8. 如請求項1至4、6及7之化合物或鹽，其中至少一個R 1a為C 1-6烷基。
  9. 如請求項8之化合物或鹽，其中各R 1a為C 1-6烷基。
  10. 如請求項8或9之化合物或鹽，其中C 1-6烷基為甲基或乙基。
  11. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中各R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基。
  12. 如請求項11之化合物或鹽，其中該C 3-6碳環基為環丙基、環丁基或環己基。
  13. 如請求項12之化合物或鹽，其中該C 3-6碳環基為環丙基。
  14. 如請求項12之化合物或鹽，其中該C 3-6碳環基為環丁基。
  15. 如請求項12之化合物或鹽，其中該C 3-6碳環基為環己基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或鹽，其中n為0。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或鹽，其中n為1。
  18. 如請求項17之化合物或鹽，其中R x處於間位。
  19. 如請求項17或18之化合物或鹽，其中R x為鹵基。
  20. 如請求項19之化合物或鹽，其中R x為氯。
  21. 如請求項19之化合物或鹽，其中R x為氟。
  22. 如請求項1至15中任一項之化合物或鹽，其中n為2。
  23. 如請求項22之化合物或鹽，其中至少一個R x為鹵基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或鹽，其中m為0。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或鹽，其中m為1。
  26. 如請求項25之化合物或鹽，其中R y處於間位。
  27. 如請求項25之化合物或鹽，其中R y處於對位。
  28. 如請求項25至27中任一項之化合物或鹽，其中R y為鹵基。
  29. 如請求項28之化合物或鹽，其中鹵基為氯。
  30. 如請求項28之化合物或鹽，其中鹵基為氟。
  31. 如請求項1至23中任一項之化合物或鹽，其中m為2。
  32. 如請求項31之化合物或鹽，其中一個R y處於間位。
  33. 如請求項31或32之化合物或鹽，其中一個R y處於對位。
  34. 如請求項31至33中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R y為鹵基。
  35. 如請求項34之化合物或鹽，其中各R y為鹵基。
  36. 如請求項34或35之化合物或鹽，其中至少一個鹵基為氟。
  37. 如請求項36之化合物或鹽，其中各R y為氟。
  38. 如請求項34至36中任一項之化合物或鹽，其中至少一個鹵基為氯。
  39. 如請求項1至25中任一項之化合物或鹽，其中R 2為C 1-6烷基。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物或鹽，其中R 2為
    Figure 03_image310
    。
  41. 如請求項1至39中任一項之化合物或鹽，其中R 2為C 1-6伸烷基-C 5-8碳環基。
  42. 如請求項41之化合物或鹽，其中R 2為
    Figure 03_image312
    。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物或鹽，其中R 3為CHO。
  44. 如請求項1至42中任一項之化合物或鹽，其中R 3為-[C(O)] 2-NR N-B。
  45. 如請求項44之化合物或鹽，其中B為視情況經C 1-6烷基單取代之C 3-8碳環基。
  46. 如請求項45之化合物或鹽，其中B為視情況經C 1-6烷基單取代之C 3碳環基。
  47. 如請求項44之化合物或鹽，其中B為具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基，其視情況經C 1-6烷基單取代。
  48. 如請求項47之化合物或鹽，其中B包括視情況經C 1-6烷基單取代之哌啶基。
  49. 如請求項1之化合物或鹽，其中環A包括苯基，各R 1a為F，R 1b為H，各R N為H，n為1，R x為鹵基，R 2為C 1-6鹵烷基、C 1-6伸烷基-C 3-8碳環基或C 1-6伸烷基-C 6-10芳基，其中該芳基視情況經1或2個獨立地選自OH、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之取代基取代；R 3為CN、經SO 3H取代之C 1-6伸烷基-O(O)C-C 1-6烷基、C 1-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基、經PO(OCH 2CH 2) 2取代之C 1-6伸烷基-OH、CHO或-[C(O)] 2-NR N-B。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物或鹽，該化合物具有式（Ia）之結構：
    Figure 03_image314
    ， 其中 各R N獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 1a獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或兩個R 1a與其所連接之碳一起形成螺C 3-6碳環基； R 1b為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； n為0、1或2； 各R x獨立地為鹵基或C 1-6烷基； m為0、1或2； 各R y獨立地為鹵基或C 1-6烷基； R 2為C 1-6烷基或C 1-6伸烷基-C 5-8碳環基；且 R 3為CHO或-[C(O)] 2-NR N-B，其中B為C 1-6烷基、C 3-8碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的4員至12員雜環基，且該碳環基或雜環基視情況經C 1-6烷基單取代。
  51. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式（Ib）之結構：
    Figure 03_image316
    ， 其中 R x為Cl、F、環丙基或苯基； R y為F； m為0或1； R 2為C 4-5烷基、C 3-5鹵烷基、CH 2C 3-6碳環基或苯甲基，且該碳環基視情況經甲基或乙基取代；且 R 3為CHO、C(O)C(O)NH 2、C(O)C(O)NH環丙基或C(O)C(O)NH乙基， 限制條件為當R x為Cl、m為0及R 3為CHO、C(O)C(O)NH 2或C(O)C(O)NH環丙基時，則R 2不為2-甲基-丙基。
  52. 如請求項51之化合物或鹽，其中R 2為2-甲基-丙基、丁基、戊基、2-甲基-丁基、3,3-二氟丙基、CH 2-環丙基、CH 2環丁基、CH 2環戊基、CH 2-環己基、CH 2-(1-乙基環丙基)、CH 2-(1-甲基環丁基)、CH 2-(1-乙基環丁基)、CH 2-(1-乙基環戊基)或苯甲基。
  53. 如請求項52之化合物或鹽，其中R 2為丁基、戊基、2-甲基-丁基、3,3-二氟丙基、CH 2-環丙基、CH 2環丁基、CH 2環戊基、CH 2-環己基、CH 2-(1-乙基環丙基)、CH 2-(1-甲基環丁基)、CH 2-(1-乙基環丁基)、CH 2-(1-乙基環戊基)或苯甲基。
  54. 如請求項51至53中任一項之化合物或鹽，其中R x為Cl。
  55. 如請求項51至54中任一項之化合物或鹽，其中m為0。
  56. 如請求項51至54中任一項之化合物或鹽，其中R y為F，更具體地為間F。
  57. 如請求項51至56中任一項之化合物或鹽，其中R 2為CH 2環己基。
  58. 如請求項51至56中任一項之化合物或鹽，其中R 2為丁基或2-甲基-丁基。
  59. 如請求項51至58中任一項之化合物或鹽，其中R 3為CHO。
  60. 如請求項51至58中任一項之化合物或鹽，其中R 3為C(O)C(O)NH環丙基。
  61. 一種如表A或表B中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項61之化合物或鹽，其係選自化合物A20及A25至A29。
  63. 如請求項61之化合物或鹽，其係選自A20、A20-1、A20-2、A25-1、A48、A72、A119、A126、A164、A165、A167、A187、A196、A206、A209、A210、A228、A235、A239、A258、A265、A268、A270、A273、A289、A290、A295、A296、A297、A298、A299、A300、A302、A308、A309、A310、A316、A321及A325。
  64. 一種醫藥調配物，其包括如請求項1至63中任一項之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  65. 一種治療或預防宿主之病毒感染之方法，其包括向該宿主投予治療量之如請求項1至63中任一項之化合物或鹽。
  66. 如請求項65之方法，其中該病毒感染為冠狀病毒感染、杯狀病毒（calicivirus）感染或小核糖核酸病毒（picornavirus）感染。
  67. 如請求項66之方法，其中該病毒感染為杯狀病毒感染。
  68. 如請求項67之方法，其中該杯狀病毒感染為諾羅病毒（norovirus）感染。
  69. 如請求項66之方法，其中該病毒感染為小核糖核酸病毒感染。
  70. 如請求項69之方法，其中該小核糖核酸病毒感染為鼻病毒（rhinovirus）感染。
  71. 如請求項70之方法，其中該鼻病毒感染為鼻病毒A、鼻病毒B或鼻病毒C感染。
  72. 如請求項66之方法，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
  73. 如請求項72之方法，其中該冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群（severe acute respiratory syndrome；SARS）、中東呼吸道症候群（Middle East respiratory syndrome；MERS）或冠狀病毒疾病2019（Coronavirus disease 2019；COVID-19）。
  74. 如請求項72之方法，其中該冠狀病毒為α冠狀病毒。
  75. 如請求項72之方法，其中該冠狀病毒為β冠狀病毒。
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