CN102741251B - 吡啶并环衍生物 - Google Patents

吡啶并环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102741251B
CN102741251B CN201180006084.4A CN201180006084A CN102741251B CN 102741251 B CN102741251 B CN 102741251B CN 201180006084 A CN201180006084 A CN 201180006084A CN 102741251 B CN102741251 B CN 102741251B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
base
compound
dihydro
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180006084.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102741251A (zh
Inventor
黄振华
张艳
宋运涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jilin Huisheng Biopharmaceutical Co ltd
Beijing Huizhiheng Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority to CN201180006084.4A priority Critical patent/CN102741251B/zh
Publication of CN102741251A publication Critical patent/CN102741251A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102741251B publication Critical patent/CN102741251B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：其中R1、R2、R3、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA00001884765900011.GIF" wi="38" he="24" img-format="tif"

Description

吡啶并环衍生物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。
目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。
二肽酶-IV(DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-l(glucagons-like peptide 1，GLP-1)、葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、神经肽、P物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了GLP-1和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复β-细胞的功能。
西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段：勃明格殷格瀚的BI-1356(linagliptin)、辉瑞的PF-734200(gosogliptin)、phenomix公司的PHX1149(dutogliptin)。处于phase II的药物有9个，处于phase I的有7个。
然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多新的、安全有效的DPP-IV抑制剂的药物来满足临床用药。
发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
其中：R1为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C1-6烷基、C3-6烯基或C2-6炔基，或
未被取代或被1-5个取代基V取代的芳香基C1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C3-6环烷基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R2、R3连接与所连接的碳原子一起形成苯基、5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基或C3-6环烷基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子、氨基甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳香基C0-6烷基或芳香基C0-6烷氧基；
Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，
所述取代基W独立地选自氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素原子、亚胺甲基、C1-6烷基羰基胺基甲基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷胺甲酰基或C1-6烷氧甲酰基。
在本发明的一个实施方案中，优选下列的化合物：
其中：R1为C3-6烯基，C3-6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R2、R3连接与所连接的碳原子一起形成苯基、5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基或C5-6环烷基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子、C3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基C0-6烷基或苯基C0-6烷氧基；
Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，
所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、亚胺甲基、C1-6烷基羰基胺基甲基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷胺甲酰基或C1-6烷氧甲酰基。
在本发明的一个实施方案中，优选下列的化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基C1-4烷基、C2-4炔基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、羟基、羟基C1-4烷基或氨基甲酰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，羧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，或R2、R3连接与所连接的碳原子一起形成苯基、吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、环戊烷基或环己烷基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C3-5环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子或C1-4烷基；
Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、4，5-二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基、哌嗪基或吗啉基，
所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲酰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚胺甲基、C1-4烷基羰基胺基甲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷胺甲酰基、C1-4烷氧甲酰基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。
在本发明的一个实施方案中，优选下列的化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲胺基、羟甲基或氨基甲酰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，甲氧基，三氟甲氧基，或R2、R3连接与所连接的碳原子一起形成苯基或吡啶基；
X为O，S，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基或环丙烷基，
R5、R6独立的选自氢原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子或甲基；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、二(甲基)胺基、氨基甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧甲酰基、羟甲基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。
在本发明的一个实施方案中，进一步优选下列的化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，甲氧基，或R2、R3连接与所连接的碳原子一起形成苯基或吡啶基；
X为O、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
R5、R6独立的选自氢原子、氟原子、甲基、乙基或三氟甲基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、甲基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。
在本发明的一个实施方案中，更进一步优选下列的化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基甲基或萘基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子或甲基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，或R2、R3连接与所连接的碳原子一起形成苯基；
X为O，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、甲基、乙基或异丙基，
R5、R6独立的选自氢原子、甲基或乙基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氨基、甲胺基、甲基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。
在本发明的一个实施方案中，更进一步优选下列的化合物：
其中：R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苯基甲基或萘基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子或氯原子；
R2、R3分别独立地为氢原子，氯原子，甲基，乙基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，或R2、R3连接与所连接的碳原子一起形成苯基；
X为O，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、甲基、乙基或异丙基，
R5、R6独立的选自氢原子或甲基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W选自氨基、甲胺基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基胺基甲基、芳香基C1-6烷基”中的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。术语“C1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
本发明所述“卤代C1-6烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基”中的“卤代”是指C1-6烷基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
本发明所述的“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基胺基、C1-6烷氧甲酰基”中的“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C1-4烷氧基”指术语“C1-4烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。本发明所述“C3-4烯基”是指含有双键的碳原子数为3～4的直链或支链或环状的烯基的实例。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。本发明所述“C3-4炔基”是指含有双键的碳原子数为3～4的直链或支链或环状的炔基的实例。
本发明所述“芳香基”是指芳香族环例如苯基、萘基、蒽基等。
本发明所述“3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”包括“3-8元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”和“3-8元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”。
“3-8元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”的具体实例如氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基(即吖丁啶基)、1，2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂卓、1，4-二氮杂环庚烷等。优选“4-7元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”，如氮杂环丁烷基(即吖丁啶基)、1，2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂卓、1，4-二氮杂环庚烷等。进一步一优选为“5-6元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”，如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。
“3-8元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”的具体实例如2H-氮杂环丙烯基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪等。优选“4-7元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”，如氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪等。进一步一优选为“5-6元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”，如吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
在本发明的一个实施方案中，更进一步优选下列的化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
当Y为O时：
步骤1式A化合物的制备
于干燥的反应瓶中加入乙醇，原料1，原料2，三乙胺，室温搅拌，反应液减压干燥，析出黄色固体，得式A化合物。
步骤2式B化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入式A化合物，溶于丁醇中，加入甲胺乙醇溶液，高温搅拌，反应液减压干燥，析出黄色固体，得式B化合物。
步骤3式C化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入式B化合物，溶于甲醇中，室温下加入Pd-C，通入氢气，搅拌，反应液过滤，真空干燥，通过柱层析纯化，得式C化合物。
步骤4式D化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入三光气(triphosgene)，三乙胺，溶于四氢呋喃中，低温加入式C化合物，溶于四氢呋喃中，搅拌，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得式D化合物。
步骤5式I-1化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入式D化合物，溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，低温滴入原料4，碳酸钾，室温下搅拌反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得式I-1化合物。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、Q和X如前文所述。
当Y为S时：
步骤1-3同当Y为O时的反应步骤1-3。
步骤4式E化合物的制备
将CS2和NaOH溶于乙醇中，加入式C化合物，高温搅拌1-3天，加入乙酸乙酯稀释，依次用NH4Cl、H2O、食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，旋干得式E化合物。
步骤5同当Y为O时的反应步骤5。
Y为NR7时，制备方法参考Y为O或Y为S时的制备方法制备。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等，特别优选苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸。无机酸包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等，特别优选氢溴酸、氢氯酸、硫酸、磷酸。有机碱包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚酰树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡的碱性化合物。呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以以溶剂化合物形式存在，例如水合物的形式。
实施例中获得的产物多为药用盐的形式，本领域技术人员可以采用本领域常规的方法将它们转化为游离碱的形式，或进一步转化为其它的药用盐形式。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化合物形式。溶剂化合物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式(I)化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为含所述其它药物和式(I)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)化合物联合用药或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分包括，但不限于：
(a)其它二肽酶IV抑制剂；
(b)胰岛素敏化物包括：(i)PPARγ激动剂，如glitazones(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；(ii)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；(iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如acarbose)
(f)高血糖素受体拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；
(h)GLP和GLP模拟物和GLP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；
(j)胆固醇降低剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297；(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和
(n)用于炎症的药物，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。
上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式(I)的化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DPP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将采用各自的有效剂量。因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选为约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物与其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物1mg～100mg，可以为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg等所述的活性成分。可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，可以以口服的方式施用于需要这种治疗的患者。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。
药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-1活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果；DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。
本发明还提供了新的DPP-IV抑制剂在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途。
II型糖尿病和相关疾病，现已完全确认GLP-1和GIP可被DPP-IV在体内快速灭活，因此本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。下列疾病、病症和症状与II型糖尿病有关，因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合症，(15)肠炎，包括crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合症，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾病；以及生长素缺乏症，肠损伤，免疫抑制作用，HIV感染，血细胞生成，神经元疾病，脑瘤侵入和转移，良性前列腺肥大，精液能动性，龈炎，骨质疏松症等。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称和结构式如前文所述。
实验方法：反应液的制备DPPIV-GloTM缓冲液需要提前融化，冻干荧光素需要提前从冰箱里拿出来放至室温。将DPPIV-GloTM底物溶解到110μl的水中涡旋混匀作为母液(浓度为10mmol)，将荧光素放入盛有50mL DPPIV-GloTM缓冲液安瓿瓶中。然后将100μl含DPPIV-GloTM底物的溶液与50mL含荧光素的DPPIV-GloTM缓冲液混合得到反应液。反应液需要在-20℃冰箱保存。
1、荧光法检测对DPP-IV的抑制作用：
DPP-IV酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(66pM DPP-4溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-IV酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。
2、荧光法检测化合物对DPP-8的抑制作用：
DPP-8酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(111.9pM DPP-8溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-8酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。
3、荧光法检测化合物对DPP-9的抑制作用：
DPP-9酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(26pM DPP-9溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-9酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。
实验结果和结论：
表1本发明化合物的活性
由表1可见，本发明化合物对DPP-IV均具有优异的抑制活性，对DPP-8、DPP-9在100000nM仍无抑制活性，对DPP-IV具有较高的选择性。本发明化合物安全有效。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物1)三氟乙酸盐的制备
(1)(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
于干燥的反应瓶中加入乙醇8mL，2，4-二氯-3-硝基吡啶579mg(3.0mmol)，R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯600mg(3.0mmol)，三乙胺0.63mL，室温搅拌2小时，反应液减压干燥，析出黄色固体，得产物1.1g。
(2)(R)-1-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.1g(3.0mmol)，溶于10mL丁醇中，加入27％的甲胺乙醇溶液10mL，110℃下搅拌24小时，反应液减压干燥，析出黄色固体，得产物1.0g。
(3)(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.0g(3.0mmol)，溶于15mL甲醇中，室温下加入10％Pd-C 0.09g，通入氢气，搅拌3小时，反应液过滤，真空干燥，通过柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1)，得红色固体600mg，收率65.5％。
(4)(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入三光气489mg(1.65mmol)，0.83mL三乙胺6.0mmol，溶于50mL四氢呋喃中，-10℃下，加入(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.5g(1.5mmol)，溶于10mL四氢呋喃中，搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得白色粉末500mg，收率92.3％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(500mg，1.44mmol)，溶于2mLDMF，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈282mg(1.44mmol)，碳酸钾397mg(2.88mmol)，室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色粉末200mg，收率30.0％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯160mg(0.35mmol)溶于12mL CH2Cl2，0℃滴入三氟醋酸2.4mL，室温下搅拌1小时，反应液蒸干，残渣用少量甲醇和乙醚溶解，析出白色固体，得产物110.0mg，收率87.8％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363.2
1H-NMR(CDCl3-D2O，600MHz)：δ8.01(d，1H)，7.67(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.34(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.79(d，1H)，5.49(s，2H)，3.53(s，3H)，3.25(m，2H)，2.70(m，2H)，259(m，1H)，2.05(m，1H)，1.61(m，1H)，1.43(m，1H)，1.28(m，1H).
实施例2(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物2)三氟乙酸盐的制备
根据上述的反应路线，制备题述化合物，具体的实验步骤和条件参见实施例1，得到产物130mg，收率51.4％。
分子式：C22H26N6O    分子量：390.48质谱(M+H)：391.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.03(d，1H)，7.88(d，1H)，7.62(t，1H)，7.48(t，1H)，6.95(d，1H)，6.92(d，1H)，5.44(d，1H)，5.35(d，1H)，4.74(m，1H)，3.15(d，1H)，2.93(s，1H)，2.82(d，1H)，2.65(d，1H)，2.53(m，1H)，1.95(d，1H)，1.65(d，1H)，1.51(d，6H)，1.30(m，2H).
实施例3(R)-1-(2-氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -2(3H)-酮(化合物3)三氟乙酸盐的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(2-氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯347mg(1mmol)，1-(溴甲基)-2-氟苯189mg(1mmol)，碳酸钾276mg(2mmol)。得产物230mg，收率50.5％。
(6)(R)-1-(2-氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3h)-酮三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的6，投(R)-1-[1-(2-氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯200mg(0.44mmol)，三氟醋酸2.4mL，得产物100mg，收率64.10％。
分子式：C19H22FN5O  分子量：355.41质谱(M+H)：356.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ7.99(d，1H)，7.31(d，1H)，7.21(t，1H)，7.08(t，1H)，6.91(d，1H)，6.87(s，1H)，5.29(d，1H)，5.22(d，1H)，3.40(s，3H)，3.20(d，1H)，3.02(s，1H)，2.84(d，1H)，2.67(s，1H)，2.53(s，1H)，1.98(s，1H)，1.67(s，1H)，1.34(s，2H).
实施例4(R)-1-(2，5-二氟苄基)-7-（3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-2(3H)-酮(化合物4)三氟乙酸盐的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(2，5-二氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1.0mmol)，2，5-二氟苄基溴0.14mL(1.1mmol)，碳酸钾276mg(2.0mmol)，得产物273mg，收率57.7％。
(6)(R)-1-(2，5-二氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2，5-二氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯264mg(0.558mmol)，三氟醋酸3.83mL，得产物161mg，收率77.4％。
分子式：C19H21F2N5O    分子量：373.4质谱(M+H)：374.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.00(s，1H)，7.28(m，1H)，7.16(m，1H)，6.92(d，1H)，6.79(s，1H)，5.28(d，1H)，5.20(d，1H)，3.38(s，3H)，3.20(d，1H)，3.04(s，1H)，2.84(d，1H)，2.68(s，1H)，2.58(s，1H)，1.33(m，2H)，1.67(d，1H)，1.98(d，1H).
实施例5(R)-1-(2-氯苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -2(3H)-酮(化合物5)三氟乙酸盐的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1.0mmol)，2-氯苄基氯0.14mL(1.1mmol)，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)纯化，得产物165mg，收率35.0％。
(6)(R)-1-(2-氯苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯161mg(0.342mmol)，2.4mL三氟乙酸，得产物100mg，收率60.2％。
分子式：C19H22ClN5O  分子量：371.86质谱(M+H)：372.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.03(d，1H)，7.52(d，1H)，7.32(t，1H)，7.24(t，1H)，6.95(d，1H)，6.73(d，1H)，5.31(d，1H)，5.17(d，1H)，3.41(s，3H)，3.11(d，1H)，2.82(s，1H)，2.74(d，1H)，2.65(t，1H)，2.51(s，1H)，1.91(d，1H)，1.55(d，1H)，1.30(d，1H)，1.13(d，1H).
实施例6(R)-2-[[3-甲基-7-[3-(甲基胺基)哌啶-1-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物6)三氟乙酸盐的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯694mg(2mmol)，2-(溴甲基)苯腈470mg(2.4mmol)，得粗产物830mg，直接用于下一步反应。
(6)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
干燥的反应瓶中，将(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯831.6mg(1.8mmol)溶于8mL DMF，温度为0℃加入60％的氢化钠86mg(2.16mmol)，室温搅拌30min，滴加0.12mL CH3I(1.89mmol)，室温搅拌4小时，过量的NaH缓慢加水，淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取，有机层分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得产物0.25g，收率29.0％。
(7)(R)-2-[[3-甲基-7-[3-(甲基胺基)哌啶-1-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯247.5mg(0.52mmol)，2mL三氟乙酸，得产物80mg，收率31.3％。
分子式：C21H24N6O    分子量：376.45质谱(M+H)：377.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.51(t，1H)，7.38(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.81(d，1H)，5.52(q，2H)，3.56(s，3H)，3.16(d，1H)，2.82(s，1H)，2.81(d，1H)，2.60(m，1H)，2.50(s，3H)，2.16(m，1H)，1.72(m，1H)，1.49(m，2H).
实施例7(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物7)三氟乙酸盐的制备
(1)(R)-叔丁基1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯
操作参考实施例1中的(1)。
(2)(R)-叔丁基1-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯2.0g(5.6mmol)，锌粉3.6g(56mmol)，氯化铵2.97g(56mmol)，溶于甲醇和四氢呋喃溶液(V∶V＝1∶1)40mL，室温下搅拌5小时，抽滤，甲醇洗涤，滤液浓缩，柱层析纯化(10％-25％的乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得白色固体1.4g，收率78.0％。
(3)(R)-1-(2-氯-3-甲基丙烯酰胺吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入2-甲基丙烯酸480mg(5.6mmol)，溶于10mL N，N-二甲基乙酰胺中，0℃滴入SOCl2658mg(5.6mmol)，搅拌0.5小时，加入(R)-1-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.4g(4.37mmol)，搅拌过夜，加入水30mL，乙酸乙酯30mL×3，萃取，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得固体1.3g，收率77.0％。
(4)(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氯-3-甲基丙烯酰胺吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.3g(3mmol)，二乙酰氧基钯56mg(0.3mmol)，溴代四丁基铵8.5mg(2.5mmol)，甲酸钠173mg(3mmol)，溶于20mL DMF，通入氮气，80℃反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得固体250mg，收率23.1％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯250mg(0.69mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈161mg(0.83mmol)，碳酸钾191mg(1.4mmol)，得产物140mg，收率42％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯140mg(0.29mmol)，三氟醋酸2.4mL，得产物95mg，收率66.9％。
分子式：C22H25N5O  分子量：375.47质谱(M+H)：376.3
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.20(d，1H)，7.90(d，1H)，7.62(t，1H)，7.47(t，1H)，7.16(d，1H)，6.98(d，1H)，5.37(d，1H)，5.27(d，1H)，3.06(s，1H)，2.76(d，2H)，2.52(s，2H)，1.93(d，1H)，1.63(d，1H)，1.37(s，6H)，1.24(t，2H).
实施例8(R)-4-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[4，5-b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物8)三氟乙酸盐的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(4-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1mmol)，4-(溴甲基)苯腈235mg(1.2mmol)，柱层析得产物350mg，收率75.6％。
(6)(R)-4-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(4-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯348mg(0.75mmol)，三氟醋酸2.0mL，得产物270mg，收率99％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.00(d，1H)，7.77(d，2H)，7.35(d，2H)，6.91(d，1H)，5.30(d，1H)，5.22(d，1H)，3.38(s，3H)，3.16(d，1H)，3.04(m，1H)，2.87(d，1H)，2.69(m，1H)，2.56(m，1H)，1.97(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H).
实施例9(R)-3-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[4，5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈(化合物9)三氟乙酸盐的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(3-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1mmol)，3-(溴甲基)苯腈235mg(1.2mmol)，柱层析得产物292mg，收率63.2％。
(6)(R)-3-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(3-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯290mg(0.63mmol)，三氟醋酸1.0mL，得产物150mg，收率50％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.01(d，1H)，7.72(d，1H)，7.68(s，1H)，7.53(t，1H)，7.48(d，1H)，6.92(d，1H)，5.25(s，2H)，3.38(s，3H)，3.22(d，1H)，3.15(m，1H)，2.85(d，1H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，1.99(m，1H)，1.66(m，1H)，1.36(m，2H).
实施例10(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡 啶-1-基]甲基]-5-氯苯甲腈(化合物10)三氟乙酸盐的制备
2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈
将5-氯-2-甲基苯甲腈(3.02g，20mmol)溶解于70mL四氯化碳中，加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)(3.916g，22mmol)和BPO(过氧苯甲酰)(0.194g)，回流4小时，将热溶液过滤，把滤液旋干后溶解于20mL氯仿中，用饱和碳酸钠、水洗涤，Na2SO4干燥，旋干，石油醚柱层析得到白色固体3.532g，收率77.1％。
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(4-氯-2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1mmol)，2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈251mg(1.1mmol)，柱层析得产物300mg，收率60.5％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]-5-氯苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(4-氯-2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯300mg(0.605mmol)，三氟醋酸4.15mL，得产物112mg，收率36.2％。
分子式：C20H21ClN6O  分子量：396.87质谱(M+H)：397.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.05(d，1H)，8.04(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.98(d，1H)，5.43(d，1H)，5.34(d，1H)，3.38(s，3H)，3.18(d，1H)，3.01(m，1H)，2.86(d，1H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，1.97(m，1H)，1.70(m，1H)，1.35(m，2H).
实施例11(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-噁唑[5，4-b]吡啶-1(2H)-基]甲基]苯 甲腈(化合物11)三氟乙酸盐的制备
(1)4-氯-3-硝基吡啶-2-醇
将3-硝基吡啶-2，4-二醇(1.56g，10mmol)溶解于10mL MeOH，加入异丙胺(2.14mL，25mmol)，加热到50℃反应2小时，旋去溶剂，溶解于POCl3(6mL)，室温下继续搅拌36小时，倒入冷水中，过滤得到固体，真空干燥得到浅黄色固体1.2g，收率69％。
(2)(R)-1-(2-羟基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(1)，投4-氯-3-硝基吡啶-2-醇1.2g(6.89mmol)，R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯1.6g(8.0mmol)，得产物1.7g，收率72.9％。
(3)(R)-1-(2-羟基-3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
将(R)-1-(2-羟基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(0.676g，2mmol)、锌粉(1.3g，20mmol)、NH4Cl(1.06g，20mmol)混合在MeOH和THF(20mL，V∶V＝1∶1)中，室温搅拌过夜，过滤，用MeOH洗滤饼，滤液旋干，柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)，得固体320mg，收率52％。
(4)(R)-1-(2-氧代-1，2-二氢噁唑)[5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(4)，投(R)-1-(2-羟基-3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯320mg(1.04mmol)，三光气0.339g(1.14mmol)，得产物300mg，收率86.4％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-2-氧代-1，2-二氢噁唑][5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(2-氧代-1，2-二氢噁唑)[5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯300mg(0.89mmol)，邻氰基苄溴192mg(0.98mmol)，得产物220mg，产率54.9％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-噁唑[5，4-b]吡啶-1(2h)-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2氰基苄基)-2-氧代-1，2-二氢噁唑][5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯220mg(0.489mmol)，三氟乙酸4mL，得产物160mg，收率70.6％。
分子式：C19H19N5O2分子量：349.39质谱(M+H)：350.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.01(d，1H)，7.89(d，1H)，7.69(t，1H)，7.53(t，1H)，7.40(d，1H)，7.13(d，1H)，5.41(d，1H)，5.30(d，1H)，3.25(d，1H)，3.05(m，1H)，2.93(d，1H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，1.95(m，1H)，1.66(m，1H)，1.46-1.26(m，2H).
实施例12(R)-2-[[-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物12)三氟乙酸盐的制备
(1)(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-3-硝基吡啶960mg(5mmol)，R-叔丁基吡咯烷-3-基-胺基甲酸酯931mg(5mmol)，得产物1.55g，收率91.2％。
(2)(R)-1-(2-甲胺-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(2)，投(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1550mg(4.52mmol)，甲胺醇溶液15mL，得产物1.30g，收率85.0％。
(3)(R)-1-(2-甲胺-3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(3)，投(R)-1-(2-甲胺-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.30g(3.86mmol)，10％Pd-C 130mg，得产物0.91g，收率76.8％。
(4)(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(4)，投(R)-1-(2-甲胺-3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.91g(2.96mmol)，三光气879mg(2.96mmol)，得产物0.89g，收率90.3％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.89g(2.67mmol)，邻氰基苄溴523mg(2.67mmol)，得产物600mg，收率50.2％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯600mg(1.34mmol)，三氟乙酸5mL，得产物360mg，收率77.2％。
分子式：C19H20N6O  分子量：348.40质谱(M+H)：349.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.86(d，1H)，7.66(d，1H)，7.46(t，1H)，7.33(t，1H)，7.09(d，1H)，6.86(d，1H)，5.42(d，1H)，5.38(d，1H)，3.84(d，1H)，3.37(m，1H)，3.32(s，3H)，3.12(m，1H)，3.03(m，1H)，2.94(m，1H)，2.26(m，1H)，1.82(m，1H).
实施例13(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物13)三氟乙酸盐的制备
(1)-(3)同化合物1的制备实施例中的(1)-(3)。
(4)(R)-1-(3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯
将CS2(167mg，2.2mmol)和1N NaOH(0.22mL，2.2mmol)溶于EtOH(3mL)，加入(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(321mg，1.0mmol)，在50℃下搅拌2天，加入EA稀释，依次用NH4Cl、H2O、食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，旋干得产品320mg白色固体，收率88％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯160mg(0.44mmol)，邻氰基苄溴95mg(0.48mmol)，柱层析得产物白色固体150mg，收率71.0％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯150mg(0.31mmol)，三氟醋酸1.8mL，得产物102mg，收率86.0％。
分子式：C20H22N6S  分子量：378.49质谱(M+H)：379.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.79(d，1H)，7.50(m，2H)，7.43(d，1H)，7.30(t，1H)，6.71(d，1H)，4.65(m，1H)，4.38(s，2H)，4.23(m，1H)，3.73(m，1H)，3.60(s，3H)，3.50(m，1H)，3.39(m，1H)，2.09(m，1H)，1.83(m，1H)，1.66(m，2H).
实施例14 2-[[7-(1，4-高哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈(化合物14)三氟乙酸盐的制备
(1)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪
具体操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-3-硝基吡啶3.072g(16.0mmol)，高哌嗪1.75g(17.5mmol)，得产物2.873g，收率70.1％。
(2)4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯
将1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪(2.873g，11.223mmol)，Boc2O(2.93mL，13.441mmol)和三乙胺(3.13mL，22.483mmol)溶于乙腈/水(1∶1)110mL，室温下继续搅拌3小时，加入CH2Cl2和水，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，黄色固体4.484g。
(3)4-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(2)，投4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯3.965g(11.138mmol)，27％甲胺醇溶液6.279g，得粗产物4.07g。
(4)4-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(3)，投4-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(3.558g，10.138mmol)，10％Pd-C 0.356g，得粗产物3.614g。
(5)4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(4)，投4-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(3.185g，9.922mmol)，三光气(3.238g，10.913mmol)，三乙胺(5.52mL，39.651mmol)，柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)得产物0.505g，收率14.7％。
(6)4-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(0.505g，1.455mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈(0.284g，1.456mmol)，碳酸钾(0.402g，2.913mmol)，柱层析(EA∶CH2Cl2＝1∶1)，得产物0.287g，收率42.7％。
(7)2-[[7-(1，4-高哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投4-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(0.285g，0.618mmol)，三氟乙酸4mL，得产物0.238g，收率80.9％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，400MHz)：δ8.00(1H，d)，7.88(1H，d)，7.60(1H，t)，7.47(1H，t)，7.07(1H，d)，7.01(1H，d)，5.41(2H，s)，3.37(3H，s)，3.23-3.21(m，2H)，3.18-3.15(m，2H)，3.01-2.94(m，4H)，1.76(s，2H).
实施例15 2-[[7-(3-氨基高哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物15)三氟乙酸盐的制备
(1)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-3-氨基高哌啶
具体操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-3-硝基吡啶(1.417g，7.38mmol)，3-氨基高哌啶(0.914g，8.018mmol)，得产物2.765g，粗品收率100％。
(2)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例14中的(2)，投将1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-3-氨基高哌啶(1.993g，7.38mmol)，Boc2O(1.93mL，8.858mmol)，柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到1.886g黄色固体，收率69.1％。
(3)1-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(2)，投1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.882g，5.086mmol)，27％甲胺醇溶液9.13g，得产物1.59g，收率85.7％。
(4)1-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(3)，投1-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.59g，4.356mmol)，10％Pd-C 0.159g，得产物1.446g，收率99.1％。
(5)1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(4)，投1-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.441g，4.301mmol)，三光气(1.403g，4.729mmol)，三乙胺(2.4mL，17.24mmol)，柱层析(EA∶CH2Cl2＝1∶1)得产物0.41g，收率26.4％。
(6)1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(0.41g，1.136mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈(0.222g，1.138mmol)，碳酸钾(0.314g，2.275mmol)，柱层析(EA∶PE＝1∶1)，得产物0.255g，收率47.1％。
(7)2-[[7-(3-氨基高哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(0.255g，0.536mmol)，三氟乙酸3.7mL，得产物144mg，收率71.5％。
分子式：C21H24N6O  分子量：376.45质谱(M+H)：377.2
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，400MHz)：δ8.01(1H，d)，7.90(1H，d)，7.60(1H，t)，7.47(1H，t)，7.01(1H，d)，6.98(1H，m)，5.46(2H，m)，3.38(3H，s)，3.26-3.14(m，2H)，2.93-2.91(m，2H)，2.84-2.83(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.52-1.47(m，1H)，1.37(br s，1H)，1.22(br s，3H).
实施例16(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-1-基]甲基]萘甲腈(化合物16)三氟乙酸盐的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)2-甲基-1-萘甲腈
将1-溴-2-甲基萘(4.42g，20mmol)溶于25mL of DMSO加入氰化亚铜(1.8g，20mmol)，在120℃反应24小时，冷却至室温，加入约100mL水，过滤除去固体，柱层析(EtOAc∶PE＝5∶1)得到白色固体2.335g，收率69.6％。
(6)2-溴甲基-1-萘甲腈
将2-甲基-1-萘甲腈(1.17g，7.00mmol)溶于20mLCCl4，加入NBS(1.31g，7.36mmol)过氧苯甲酰(55mg)回流18小时，趁热过滤，旋干滤液，溶解于20mL CHCl3，用饱和碳酸钠，水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(EtOAc∶PE＝5∶1)得到白色固体1.05g，收率61.0％。
(7)(R)-1-[1-(1-氰基-2-萘亚甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(378mg，1.09mmol)，2-溴甲基-1-萘甲腈(294mg，1.19mmol)，碳酸钾(310mg，2.25mmol)，得产物283mg，收率50.4％。
(8)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]萘甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(1-氰基-2-萘亚甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(280mg，0.546mmol)，三氟乙酸3.08mL，得产物220mg，收率76.6％。
分子式：C24H24N6O  分子量：412.49质谱(M+H)：413.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.91(m，3H)，7.80(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(d，1H)，7.06(t，1H)，6.92(d，1H)，5.54(t，1H)，5.41(t，1H)，3.35(s，3H)，3.11(d，1H)，2.89(s，1H)，2.74(m，2H)，2.52(d，1H)，1.87(d，1H)，1.48(d，1H)，1.28(m，2H).
实施例17(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物17)三氟乙酸盐的制备
(1)2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶
将6-甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(1.7g，10mmol)溶解于10mL POCl3，加热到95℃，搅拌1.5小时，旋去过量的POCl3，小心加入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得1.773g黄色粉末，收率85.7％。
(2)(R)-1-(2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶0.96g(4.64mmol)，R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯0.933g(4.66mmol)，得产物1.1g，收率63.9％。
(3)(R)-1-(2-甲胺基-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(2)，投(R)-1-(2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.1g(2.97mmol)，27％甲胺醇溶液5mL，得产物1.0g，收率92.1％。
(4)(R)-1-(2-甲胺基-3-胺基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(3)，投(R)-1-(2-甲胺基-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.0g(2.74mmol)，10％Pd-C 0.1g，得产物0.873g，收率95％。
(5)(R)-1-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(4)，投((R)-1-(2-甲胺基-3-胺基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯873mg(2.60mmol)，三光气849mg(2.86mmol)，三乙胺1.39mL(10.4mmol)，得产物0.813g，收率86.5％。
(6)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯813mg(2.25mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈441mg(2.25mmol)，碳酸钾621mg(4.50mmol)，得产物0.757g，收率70.5％。
(7)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯750mg(1.57mmol)，三氟乙酸8.5mL，得产物0.680g，收率88.3％。
分子式：C21H24N6O  分子量：376.45质谱(M+H)：377.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.64(d，1H)，7.42(t，1H)，7.29(d，1H)，6.93(d，1H)，6.76(s，1H)，5.39(d，1H)，5.25(d，1H)，3.27(s，3H)，3.04(m，1H)，2.90(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.48(m，1H)，2.32(s，3H)，1.90(m，1H)，1.54(m，1H)，1.32(m，1H).
实施例18(R)-2-[[9-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 喹啉-1-基]甲基]苯甲腈(化合物18)三氟乙酸盐的制备
(1)3-硝基喹啉-2，4-二醇
向50mL的圆底烧瓶中依次加入喹啉-2，4-二醇(2g，12.4mmol)、冰醋酸12.5mL、浓硝酸3.25mL，在室温下搅拌30分钟，然后在105℃的油浴下搅拌10分钟后冷却到室温，加入25mL水，有沉淀形成，抽滤，依次用水、乙醚洗涤，固体在真空下干燥，得产物2g，收率78.2％。
(2)2，4-二氯-3-硝基喹啉
向20mL的圆底烧瓶中依次加入3-硝基喹啉-2，4-二醇(1g，4.85mmol)、三氯氧磷5mL、N，N-二甲基苯胺0.19mL，然后在90℃下反应2小时后冷却到室温，将反应物倒入冰水中搅拌半小时，有沉淀形成，抽滤，在真空下干燥过夜，所得固体用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)后得到白色固体0.7g，收率59.4％。
(3)2-氯-3-硝基喹啉-4-醇
向20mL的圆底烧瓶中依次加入2，4-二氯-3-硝基喹啉(0.48g，1.97mmol)、N，N-二甲基甲酰胺5mL、醋酸铯(115g，6mmol)，在80℃下反应14小时，冷却到室温，用1N的盐酸调pH≈6，有沉淀形成，抽滤，固体在真空下干燥，得产物0.43g，收率97.2％。
(4)2-(甲胺基)-3-硝基喹啉-4-醇
向20mL的圆底烧瓶中依次加入2-氯-3-硝基喹啉-4-醇(0.47g，2.09mmol)、乙醇20mL、27％的甲胺醇溶液0.8mL，回流搅拌14小时，冷却到室温，在旋转蒸发仪下旋干，得到产品0.4g，收率87.3％。
(5)4-氯-N-甲基-3-硝基喹啉-2-胺
向20mL的圆底烧瓶中依次加入2-(甲胺基)-3-硝基喹啉-4-醇(0.35g，1.60mmol)、三氯氧磷0.825mL、N，N-二甲基苯胺0.03mL，然后在90℃下反应2小时后冷却到室温，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸钠溶液调pH≈8，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶石油醚＝3∶1)后得到白色固体0.26g，收率68.4％。
(6)(R)-1-[2-(甲胺基)-3-硝基喹啉-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
向15mL的4-氯-N-甲基-3-硝基喹啉-2-胺(0.26g，1.09mmol)的乙醇溶液中加入三乙胺(03mL，2.2mmol)，冰浴下搅拌，由恒压滴液漏斗慢慢滴加10mL的R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯(0.22g，1.1mmol)乙醇溶液，滴加完毕后反应在室温下搅拌14小时，浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)后得到产物0.27g，收率61.7％。
(7)(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)喹啉-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[2-(甲胺基)-3-硝基喹啉-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(282mg，0.702mmol)，溶于10mL甲醇中，室温下加入10％Pd-C 0.03g，通入氢气，搅拌3小时，反应液过滤，浓缩，真空干燥，得红色固体224mg，收率85.9％。
(8)(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-9-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，将三光气(197mg，1.65mmol)、三乙胺(0.37mL，2.65mmol)溶于50mL四氢呋喃中，-10℃下由恒压滴液漏斗慢慢滴加(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)喹啉-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(224mg，0.603mmol)的10mL四氢呋喃，搅拌0.5小时，用饱和碳酸钠溶液调pH≈8，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到0.239g固体，收率100％。
(9)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-9-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-9-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(239mg，0.601mmol)，溶于2mL DMF，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈179mg(0.91mmol)，碳酸钾253mg(1.82mmol)，室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色粉末142mg，收率46.1％。
(10)(R)-2-[[9-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-9-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(142mg，0.277mmol)溶于5mL CH2Cl2，0℃滴入三氟醋酸3mL，室温下搅拌1小时，反应液蒸干，残渣用少量甲醇和乙醚溶解，析出白色固体，得产物110.5mg，收率75.8％。
分子式：C24H24N6O  分子量：412.49质谱(M+H)：413.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ8.01(d，1H)，7.84(d，1H)，7.78(d，1H)，7.53(m，2H)，7.39(dd，2H)，7.02(d，1H)，5.54(d，1H)，5.32(d，1H)，3.42(s，3H)，3.32(t，2H)，2.91(d，1H)，2.67(d，1H)，1.86(m，2H)，1.58(d，1H)，1.31(m，1H)，1.06(m，1H).
实施例19(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1- 基]甲基]苯甲腈(化合物19)三氟乙酸盐的制备
(1)(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(1)，得产物907mg，收率85.0％。
(2)(R)-1-[2-(苄胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.07g(3.0mmol)，溶于10mL乙醇中，加入苄胺0.49mL(4.5mmol)，90℃下搅拌48小时，反应液浓缩，柱层析，得产物1.2g，收率93.6％。
(3)(R)-1-(2，3-二氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[2-(苄胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯800mg(1.87mmol)，溶于13mL乙醇中，室温下加入10％Pd-C 0.2g，通入氢气，50℃下反应过夜，反应液过滤，浓缩，CH2Cl2溶解，水、饱和食盐水洗，干燥，浓缩得产品455mg，收率79.1％。
(4)(R)-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入三光气489mg(1.65mmol)，0.83mL(6.0mmol)三乙胺，溶于50mL四氢呋喃中，-10℃下，加入(R)-1-(2，3-二氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.455g(1.48mmol)，溶于10mL四氢呋喃中，搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得产品314mg，收率63.6％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(314mg，0.942mmol)，溶于2mL DMF，0℃下加入2-(溴甲基)苯甲腈204mg(1.04mmol)，碳酸钾195mg(1.41mmol)，室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)，得产品120mg，收率28.5％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯120mg(0.268mmol)1.8mL三氟醋酸，得产物82mg，收率66.0％。
分子式：C19H20N6O  分子量：348.40质谱(M+H)：349.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.89(d，1H)，7.72(d，1H)，7.50(m，1H)，7.36(t，1H)，7.05(d，1H)，6.97(d，1H)，5.44(d，1H)，5.33(d，1H)，3.23(s，1H)，3.20(s，1H)，3.03(m，1H)，2.92(d，1H)，2.80(t，1H)，2.63(m，1H)，1.97(m，1H)，1.62(m，1H)，1.38(m，2H).
实施例20 2-[[7-(3-氨基吖丁啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物20)三氟乙酸盐的制备
(1)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吖丁啶-3-醇
于干燥的反应瓶中加入乙醇10mL，2，4-二氯-3-硝基吡啶1g(5.18mmol)，3-羟基吖丁啶盐酸盐1.38g(12.75mmol)，三乙胺1.38mL，室温搅拌16小时，反应液中析出黄色固体，抽滤得产物780mg，收率65.6％。
(2)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吖丁啶-3-甲磺酸酯
于干燥的反应瓶中依次加入二氯甲烷30mL、1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吖丁啶-3-醇0.459g(2mmol)、三乙胺1mL，在冰浴下搅拌半小时，由恒压滴液漏斗慢慢滴加0.19mL的甲基磺酰氯，反应在冰浴下搅拌2小时后，加入水30mL，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品0.6g，收率97.5％。
(3)2-[1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
于30mL的甲苯中依次加入1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吖丁啶-3-甲磺酸酯(1.53g，5mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.13g，6.05mmol)和十六烷基三丁基溴化磷(0.313g，0.62mmol)，反应回流搅拌6小时，冷却到室温，抽滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤沉淀，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到黄色固体0.25g，收率14％。
(4)4-(3-氨基吖丁啶-1-基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
干燥的反应瓶中，加入2-[1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]异二氢吲哚-1，3-二酮0.25g(0.7mmol)，溶于10mL乙醇中，加入27％的甲胺乙醇溶液1mL，110℃下搅拌24小时，反应液减压干燥，析出黄色固体，得粗品245mg。
(5)1-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]吖丁啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
向10mL的4-(3-氨基吖丁啶-1-基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(粗品0.245g，0.7mmol)的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺0.2mL、Boc2O(0.183g，0.84mmol)，反应在室温下搅拌5小时，反应液减压干燥，粗产物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)得到黄色固体0.22g，收率97.1％。
(6)1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入1-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]吖丁啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(220mg，0.68mmol)溶于10mL甲醇中，室温下加入10％Pd-C 0.02g，通入氢气，搅拌3小时，反应液过滤，减压蒸除溶剂得红色固体199mg，收率100％。
(7)1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吖丁啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入三光气(185mg，0.93mol)，0.83mL三乙胺6.0mmol，溶于50mL四氢呋喃中，-10℃下，1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(250mg，0.85mmol)10mL的四氢呋喃中，搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得白色粉末200mg，收率73.6％。
(8)1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吖丁啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吖丁啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(200mg，0.626mmol)，溶于2mL DMF，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈(123mg，0.626mmol)，碳酸钾173mg(1.254mmol)，室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色粉末78mg，收率28.8％。
(9)2-[[7-(3-氨基吖丁啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]亚甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
操作参考实施例1中的(6)，投1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吖丁啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(78mg，0.18mmol)，三氟醋酸1.2mL，得产物51mg，收率63.3％。
分子式：C18H18N6O  分子量：334.38质谱(M+H)：335.1
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.83(d，1H)，7.73(d，1H)，7.52(t，1H)，7.37(t，1H)，7.12(d，1H)，6.50(d，1H)，5.34(s，2H)，4.14(t，2H)，3.99(m，1H)，3.84(m，2H)，3.32(s，3H).
实施例21(R)-2-[[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物21)三氟乙酸盐的制备
(1)2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶
将6-甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(1.7g，10mM)溶解于10mL POCl3中，加热到95℃，搅拌1.5小时，旋去过量的POCl3，小心加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得黄色粉末1.34g，收率64.7％。
(2)(R)-1-(2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶1.34g(6.47mmol)，(R)-吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.21g(6.5mmol)，三乙胺1.81mL，得产物1.7g，收率73.6％。
(3)(R)-1-(2-甲胺基-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(2)，投(R)-1-(2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.7g(4.76mmol)，得产物1.65g，收率98.6％。
(4)(R)-1-(2-甲胺基-3-胺基-6-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(3)，投(R)-1-(2-甲胺基-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.65g(4.70mmol)，得产品1.4g，收率92.7％。
(5)(R)-1-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(4)，投(R)-1-(2-甲胺基-3-胺基-6-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.4g(4.36mmol)，得白色粉末1.4g，收率92.5％。
(6)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.4g，4.03mmol)，得白色粉末1.05g，收率56.3％。
(7)(R)-2-[[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.05g(2.27mmol)，得产物770mg，收率71.2％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363.2
1H-NMR(DMSO-D2O，400MHz)：δ7.82(d，1H)，7.59(t，1H)，7.44(t，1H)，7.06(d，1H)，6.75(s，1H)，5.36(d，1H)，5.31(d，1H)，3.76(br s，1H，)，3.32(s，3H)，3.35-3.25(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00-2.85(m，2H)，2.40(s，3H)，2.28-2.08(m，1H)，1.87-1.73(m，1H).
实施例22(R)-2-[[(7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物22)三氟乙酸盐的制备
(1)2，6-二氯吡啶-N-氧化物
将三氟乙酸(485mL，6.3mol)、2，6-二氯吡啶(4g，324mmol)和35％的双氧水(85.0mL，971mmol)的反应液于回流状态下搅拌6.5小时后，冷却到室温。将反应液倒入含水2.4L的烧杯中，0℃冷却过夜，抽滤除去固体(未反应的2，6-二氯吡啶)，将滤液浓缩，加入500mL氯仿，加入碳酸钾直到没气体产生，过滤，滤液真空下浓缩，得到浅黄色固体46.6g，87.6％。
(2)2，6-二氯-4-硝基吡啶
向95％浓硝酸(21mL)和98％的浓硫酸(50mL)溶液中加入2，6-二氯吡啶-N-氧化物(12.8g，78mmol)，反应在148℃下搅拌1小时后再升至156℃下反应，直到没有二氧化氮放出，冷却至室温，倒入150g冰水中，用氨水调pH＝6，有固体析出，抽滤，粗品用石油醚重结晶，得黄色固体10g，收率66.4％。
(3)2，6-二氯吡啶-4-胺
向2，6-二氯-4-硝基吡啶(14.82g，76.79mmol)的350mL乙醇溶液中依次加入铁粉(19.91g，356.58mmol)、水(65.8mL，3.6mol)和浓盐酸(14.1mL，464.1mmol)，反应在95℃下搅拌16小时后冷却至室温，调pH至中性，抽滤，滤液浓缩后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，旋蒸得产物11.9g，收率95.1％。
(4)N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺
在冰浴下向11mL的浓硫酸中加入2，6-二氯吡啶-4-胺(2.18g，13.4mmol)，冷却到0℃后滴加4.4mL的90％硝酸，反应在室温下搅拌1小时后，将反应液倒入冰水中，有固体析出，抽滤，水洗，干燥固体得产物2.28g，收率81.8％。
(5)2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺
将N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺(2.27g，10.9mmol)加入到18mL浓硫酸中，在100℃下反应20分钟，冷却到室温，将反应液倒入冰水中，用浓氨水调pH＝8，白色固体析出，将体系置于10℃以下过夜，抽滤，水洗，干燥得白色固体2.27g，收率100％。
(6)2，4，6-三氯-3-硝基吡啶
将2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(2.27g，10.9mmol)加入到48mL浓盐酸中，冷却到0-5℃，分批次向溶液中加入亚硝酸钠(2.26g，32.7mmol)，加毕，反应在0-5℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌2小时，用40％的氢氧化钠溶液调到pH＝7，乙醚萃取，有机相干燥(Na2SO4)，浓缩后用用石油醚柱层析，得白色固体2g，收率80.7％。
(7)(R)-1-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
-10℃向30mL的2，4，6-三氯-3-硝基吡啶(1.14g，5.0mmol)的乙醇溶液中加入三乙胺(1.4mL，10mmol)，冰浴下搅拌，由恒压滴液漏斗慢慢滴加15mL的R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯(1g，5.0mmol)乙醇溶液，滴加完毕后反应在-10℃下搅拌1小时，浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)后得产物0.78g，产率39.9％。
(8)(R)-1-[6-氯-2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
向100mL的圆底烧瓶中依次加入(R)-1-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(2.7g，6.9mmol)、乙醇30mL、27％的甲胺醇溶液4mL，室温下搅拌24小时，浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得黄色固体1.62g，收率60.9％。
(9)(R)-1-(3-氨基-6-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[6-氯-2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(217mg，0.563mmol)，溶于10mL四氢呋喃与10mL甲醇中，室温下加入锌粉(0.366g，5.60mmol)、氯化铵(0.302g，5.70mmol)，室温下搅拌16小时，过滤，反应液浓缩得产物193mg，收率96.1％。
(10)(R)-1-(5-氯-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(4)，投(R)-1-[3-氨基-6-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(150mg，0.422mmol)，得产物152mg，收率94.4％。
(11)(R)-1-[5-氯-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(5-氯-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(152mg，0.398mmol)，得白色粉末110mg，产率55.6％。
(12)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[5-氯-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(110mg，0.22mmol)，得产物74mg，收率65.8％。
分子式：C20H21ClN6O分子量：396.87质谱(M+H)：397.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.72(d，1H)，7.50(t，1H)，7.37(t，1H)，7.03(d，1H)，7.00(s，1H)，5.47(d，1H)，5.36(d，1H)，3.33(s，3H)，3.13(d，1H)，3.00(br s，1H)，2.87(d，1H)，2.73(t，1H)，2.68-2.47(br s，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.70-1.53(m，1H)，1.45-1.26(m，2H).
实施例23(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪 唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物23)三氟乙酸盐的制备
(1)-(8)同化合物22的制备实施例中的(1)-(8)。
(9)(R)-1-[6-(二甲氨基)-2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
向100mL的圆底烧瓶中依次加入(R)-1-[6-氯-2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(0.3g，0.778mmol)、乙醇10mL、33％的二甲胺水溶液0.12mL，室温下搅拌24小时，浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)后得黄色固体0.196g，收率63.9％。
(10)(R)-1-[3-氨基-6-(二甲氨基)-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[6-(二甲氨基)-2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(124mg，0.314mmol)，溶于10mL四氢呋喃中，室温下加入0.09g雷尼镍，通入氢气，搅拌1小时，过滤，反应液直接用于下一步。
(11)(R)-1-[5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，将三光气(100mg，0.34mmol)、三乙胺(0.19mL，1.38mmol)溶于20mL四氢呋喃中，-10℃下，由恒压滴液漏斗慢慢滴加上步的反应液(即(R)-1-[3-氨基-6-(二甲氨基)-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯的四氢呋喃溶液)，搅拌0.5小时，用饱和碳酸钠溶液调pH≈8，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物36mg(两步收率29.1％)。
(12)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，依次加入(R)-1-[5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(36mg，0.0922mmol)、2mL DMF和碳酸钾K2CO3(25mg，0.184mmol)，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈(19.9mg，0.101mmol)2mLDMF溶液，室温下搅拌反应3小时，反应液滴入水中，析出固体，干燥，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)，得黄色粉末25mg，收率54.1％。
(13)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(100mg，0.198mmol)，得产物60mg，收率58.4％。
分子式：C22H27N7O分子量：405.23质谱(M+H)：406.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.69(d，1H)，7.47(t，1H)，7.33(t，1H)，6.95(d，1H)，6.06(s，1H)，5.38(d，1H)，5.27(d，1H)，3.30(s，3H)，3.09(d，1H)，2.89(s，6H)，2.82(m，1H)，2.79(d，1H)，2.72(m，1H)，2.49(m，1H)，1.94(m，1H)，1.59(m，1H)，1.34(m，2H).
实施例24 2-[[3-甲基-2-氧代-7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基] 甲基]苯甲腈(化合物24)三氟乙酸盐的制备
(1)4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
具体操作参见实施例1中的(1)，投2，4-二氯-3-硝基吡啶(772mg，4.0mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(744mg，4.0mmol)得粗品1.299g，收率94.7％，直接用于下一步。
(2)4-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
具体操作参见实施例1中的(2)，投4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1.299g(3.79mmol)，得产品1.102g，收率86.2％。
(3)4-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
具体操作参见实施例1中的(3)，投4-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯1.102g(3.266mmol)，得产品0.556g，收率55.4％。
(4)4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
具体操作参见实施例1中的(4)，投4-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.556g(1.81mmol)，得产品0.60g，收率99.4％。
(5)4-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
具体操作参见实施例1中的(5)，投4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.60g(1.80mmol)，得产品0.514g，收率63.7％。
(6)2-[[3-甲基-2-氧代-7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参见实施例1中的(6)，投4-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.51g(1.14mmol)，得产品0.30g，收率75.5％。
分子式：C19H20N6O  分子量：348.4质谱(M+H)：349.2
1H NMR(600MHz，d6-DMSO+D2O)：δ8.05(d，1H)，7.88(d，1H)，7.62(t，1H)，7.49(t，1H)，7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，5.43(s，2H)，3.39(s，3H)，3.00(s，8H).
实施例25(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑 并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物25)三氟乙酸盐的制备
(1)(R)-1-(2-氯-6-乙基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
干燥的反应瓶中，将3.74g(16.92mmol)2，4-二氯-6-乙基-3-硝基吡啶、4.74mL三乙胺，依次加入到83mL醇中，室温下将R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯4.04g(20.172mmol)的55mL乙醇溶液滴加到上述体系中，室温搅拌21小时，反应液减压浓缩，通过柱层析纯化(EA∶PE＝1∶10)，得黄色固体3.598g，收率55.3％。
(2)-(5)同化合物1的制备实施例中的(2)-(5)。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苯基)-5-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.69g(1.406mmol)，得产物的三氟乙酸盐0.458g，收率64.5％。
分子式：C22H26N6O  分子量：390.48质谱(M+H)：391.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.68(d，1H)，7.47(t，1H)，7.34(t，1H)，7.00(d，1H)，6.85(s，1H)，5.43(d，1H)，5.32(d，1H)，3.36(s，3H)，3.19-3.17(m，1H)，3.01(br s，1H)，2.89-2.71(m，2H)，2.68(q，2H)，2.64-2.55(m，1H)，1.98(br s，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.41-1.37(m，2H)，1.14(t，3H)。
实施例26(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑 [4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物26)三氟乙酸盐的制备
(1)-(2)同实施例17中的(1)-(2)。
(3)(R)-1-(2-乙基胺基-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
单口瓶中加入10mL乙醇，加入(R)-1-(2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.9g(5.1mmol)低温下再加入70％浓度的乙胺水溶液0.66g(10.2mmol)升温至60℃反应5小时，体系旋干，柱纯化得到黄色产物1.2g，收率62.0％。
(4)(R)-1-(3-氨基-2-乙基胺基-6-甲基-吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
(R)-1-(2-乙基胺基-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.2g(3.16mmol)溶解到40mL甲醇中，加入10％Pd-C 0.2g，室温下通氢气反应3小时，TLC监测原料反应完毕，体系抽滤，滤液旋干后再加水10mL，用(3×10mL)二氯甲烷萃取，水洗，干燥，旋干得到产物1.0g，收率90.5％。
(5)(R)-1-(3-乙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
-10℃下将固体三光气0.936g(3.15mmol)加到30mLTHF中，加入三乙胺1.16g(11.46mmol)，滴加(R)-1-(3-氨基-2-乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.0g(2.86mmol)的20mL THF溶液，低温反应2小时，后处理加饱和的NaHCO3溶液，再用二氯甲烷萃取，干燥，旋干，柱层析得到产物0.3g，收率27.9％。
(6)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-乙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-乙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.3g(0.80mmol)，得到粗品200mg，重结晶后得到纯品150mg，收率38.2％。
(7)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
0℃将(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-乙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯150mg(0.306mmol)溶于2.5mL二氯甲烷中，滴加3.2mL三氟乙酸，0℃反应0.5小时后，室温反应0.5小时，反应完体系旋干，加二氯甲烷再蒸干，后处理体系加2滴乙醇略溶解，滴加到20mL乙醚中，乙醚层倒出，剩余未溶解油状物加二氯甲烷溶解旋干得到白色固体(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐100mg，收率64.8％。
分子式：C22H26N6O  分子量：390.48质谱(M+H)：391.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.70(d，1H)，7.50(t，1H)，7.36(t，1H)，7.05(d，1H)，6.86(s，1H)，5.44(d，1H)，5.34(d，1H)，3.92(q，2H)，3.28-3.20(m，1H)，3.15-3.02(br s，1H)，2.97(d，1H)，2.82(t，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.43(s，3H)，2.05-1.92(m，1H)，1.68-1.52(br s，1H)，1.50-1.31(m，2H)，1.19(t，3H).
实施例27(R)-N-[1-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b] 吡啶-7-基]哌啶-3-基]乙酰胺(化合物27)的制备
0℃将(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈430mg(1.14mmol)溶于5mL二氯甲烷中，滴加0.35mL(2.5mmol)三乙胺，123mg(1.2mmol)醋酸酐，0℃反应1小时后，加入乙酸乙酯至出现浑浊，置于-5℃冷却，析出较多固体，过滤得到白色粉末270mg，收率56.6％。分子式：C23H26N6O2分子量：418.49质谱(M+H)：419.2
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.84(d，1H)，7.73(d，1H)，7.58(t，1H)，7.43(t，1H)，7.00(d，1H)，6.74(s，1H)，5.46(d，1H)，5.34(d，1H)，3.65-3.52(m，1H)，3.32(s，3H)，3.08(m，1H)，2.87(m，1H)，2.58-2.42(m，2H)，2.50(s，3H)，1.76(m，1H)，1.72(s，3H)，1.59(m，1H)，1.40-1.17(m，2H).
实施例28(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物28)二盐酸盐的制备
(1)(R)-1-[2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯1.85g(5mmol)溶于10mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺1.4mL(10mmol)，再加入2，4-二甲氧基苄胺1.25g(7.5mmoL)，80℃反应24小时，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，水洗三次，干燥，蒸干，粗品柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)得产物1.83g，收率73.1％。
(2)(R)-1-[2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基-6-甲基-3-氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-[[2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯1.83g(3.65mmol)溶于10mL乙醇中，加入0.14g(8％)Pd/C，H2下室温反应16小时，抽滤回收钯炭，滤液旋干得粗产品1.5g，收率87.3％。
(3)(R)-1-[3-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
将三光气1.42g(4.78mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冷却到-10℃，加入三乙胺1.77mL(12.72mmol)，-10℃下缓慢滴加(R)-1-[2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基-6-甲基-3-氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯1.5g(3.18mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，待反应完全，加入饱和碳酸钠调至碱性，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，粗品用二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得产品1.03g，收率65.2％。
(4)(R)-1-[1-(2氰基苄基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-[3-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯1.03g(2.07mmol)溶于5mL DMF中，加碳酸钾0.57g(4.14mmol)，然后加2-氰基溴苄0.45g(2.28mmol)，室温搅拌5小时，将其缓慢倒入100mL水中，析出固体，过滤，干燥得粗品1.24g，收率97.9％。
(5)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈
将(R)-1-[1-(2氰基苄基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯1.24g(2.02mmol)溶于8mL苯甲醚中，加入三氟乙酸1.5mL，90℃反应24h，反应液蒸干，残渣用少量水溶解，乙酸乙酯洗涤，水相用饱和碳酸钠溶液调至碱性，二氯甲烷萃取五次，合并二氯甲烷相，干燥蒸干得产物0.4g，收率54.5％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈二盐酸盐
取(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈0.4g(1.1mmol)加入反应瓶中，加入2mL乙醇，升温至60℃，完全溶解后，缓慢滴加0.18mL浓盐酸，滴加完毕，室温搅拌1小时，过滤，得终产物0.18g，收率41.0％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.76(d，1H)，7.56(t，1H)，7.41(t，1H)，7.36(t，1H)，7.15(d，1H)，6.91(s，1H)，5.39(q，2H)，3.37(d，1H)，3.15(s，1H)，3.07(m，1H)，2.91(t，1H)，2.73(m，1H)，2.47(s，3H)，2.02(s，1H)，1.70(m，1H)，1.46(m，2H).
实施例29(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪 唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物29)二盐酸盐的制备
(1)2-甲酸基-4，6-二氯-5-硝基吡啶
干燥的反应瓶中，加入2，4-二氯-3-硝基-6-甲基吡啶10.3g(49.8mmol)与50mL浓硫酸，将三氧化铬15g(150mmol)分批加入反应液中，60℃油浴加热搅拌2.5小时，将反应液加入冰水中析出白色固体，过滤，真空干燥得10.94g，收率92.7％。
(2)(R)-1-[2-甲酸基-5-硝基-6氯吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
干燥的反应瓶中，将(R)-3-Boc-氨基哌啶8.4g(42.2mmol)溶于30mL乙醇中，室温下滴加到50mL乙醇与2-甲酸基-4，6-二氯-5-硝基吡啶10g(42.2mmol)的混合物中，室温搅拌2天，反应液减压干燥得粗品黄色固体16g，并直接投于下一步反应。
(3)(R)-1-[2-甲酸基-5-硝基-6-甲氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[2-甲酸基-5-硝基-6-氯吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯16g(40mmol)，溶于50mL乙醇中，加入40％的甲胺水溶液31g(400mmol)，60℃下搅拌2天，反应液用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干得黄色固体粗品，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得产品12g，收率75.9％。
(4)(R)-1-[2-甲氧羰基-5-硝基-6-甲氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
干燥的反应瓶中，-20℃将128mL 50％的氢氧化钾溶液滴加到15.93g亚硝基甲基脲与300mL乙醚混合物中，在同样的温度下将制得的溶液滴加到(R)-1-[2-甲酸基-5-硝基-6-甲氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯11.85g(30mmol)与240mL四氢呋喃混合物中，滴加完毕后停止反应，加入冰乙酸，然后加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(EA∶PE＝1∶8)，过柱后固体用乙酸乙酯与正己烷重结晶，旋干母液得黄色固体6.6g，收率53.8％。
(5)(R)-1-[2-甲氧羰基-5-氨基-6-甲氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[2-甲氧羰基-5-硝基-6-甲氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯6.54g(16mmol)，溶于200mL乙醇中，室温下加入10％Pd-C 0.65g，通入氢气，搅拌4小时，反应液过滤，蒸干得淡黄色固体5.6g，收率92.3％。
(6)(R)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
干燥的反应瓶中，加入三光气8.32g(28mmol)，7.8mL三乙胺(56mmol)，溶于240mL四氢呋喃中，-10℃下，滴加(R)-1-[2-甲氧羰基-5-氨基-6-甲氨基吡啶-4-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯5.31g(14mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液，滴加完毕，用饱和碳酸钠溶液调至中性，反应液加入水与二氯甲烷，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷，用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥的白色固体产品4.1g，收率72.3％。
(7)(R)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶4.1g(10.1mmol)，得淡黄色固体5.16g，收率98.1％。
(8)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯
取(R)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶1.04g(2mmol)溶于20mL乙醇中，冰浴下加入硼氢化钾0.42g(8mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应。反应完毕，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗产品0.84g，收率85.4％。
(9)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈二盐酸盐
取(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯0.84g(1.7mmol)加入反应瓶中，再加入浓盐酸1mL，室温反应3小时，蒸干，制备液相纯化得白色固体(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈二盐酸盐0.42g，收率53.1％。
分子式：C21H24N6O2分子量：392.45质谱(M+H)：393.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.73(d，1H)，7.50(t，1H)，7.37(t，1H)，7.02(s，2H)，5.50(d，1H)，5.39(d，1H)，4.60(s，2H)，3.38(s，3H)，3.13(d，1H)，2.97(s，1H)，2.85(d，1H)，2.77(m，1H)，2.60(s，1H)，1.97(s，1H)，1.61(s，1H)，1.38(s，2H).
实施例30(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-23-二氢-1H- 咪唑[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物30)二盐酸盐的制备
(1)(R)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸
取(R)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯1.04g(2.0mmol)加入反应瓶中，加入5mL二氯甲烷和5mL甲醇，完全溶解后，加入0.32g氢氧化钠和1mL水，TLC监测反应，待反应完毕，加水，用盐酸调pH到5左右，用二氯甲烷萃取5次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得产品0.78g，收率77.1％。
(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-甲酸二盐酸盐
将(R)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-甲酸基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶0.78g(1.54mmol)加入反应瓶中，加浓盐酸1mL，室温搅拌4小时，反应液蒸干，制备液相纯化得白色固体(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-甲酸基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐0.23g，收率31.2％。
分子式：C21H22N6O3分子量：406.44质谱(M+H)：407.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.81(q，1H)，7.72(s，1H)，7.58(m，1H)，7.46(t，1H)，6.99(d，1H)，5.62(d，1H，d)，5.49(d，1H)，3.58(s，3H)，3.20(d，1H)，3.14(m，1H)，2.90(d，1H)，2.78(t，1H)，2.65(t，1H)，，2.08(d，1H)，1.72(m，1H)，1.49(m，2H).
实施例31(R)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶-1-基]-1-2-氰基苄基)-3，5-二甲基2-氧 代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物31)盐酸盐的制备
(1)(R)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
取(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈15.1g(40.1mmol)加入反应瓶中，加入30mL DMF，0℃下加入2-氰基溴苄8.6g(44mmol)，碳酸钾11g(80mmol)，室温下搅拌反应3小时，反应液用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得粗产品19.68g，收率99.8％。
(2)(R)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
取(R)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶14.7g(30mmol)加入反应瓶中，加入44mL乙醇，升温至60℃，完全溶解后，缓慢滴加3mL浓盐酸，滴加完毕，室温搅拌1小时，转移至冰箱中，析出白色固体，过滤得(R)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐11.51g，收率72.6％。
分子式：C29H29N7O  分子量：491.59质谱(M+H)：492.2
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.80(d，1H)，7.66(t，1H)，7.55(d，1H)，7.48(m，2H)，7.26(d，1H)，7.20(t，1H)，6.90(s，1H)，6.71(t，1H)，5.45(d，1H)，5.24(d，1H)，4.59(d，1H)，4.17(d，1H)，3.79(m，1H)，3.41(s，1H)，3.40(s，3H)，3.02(t，1H)，2.92(t，1H)，2.60(s，3H)，2.04(d，1H)，2.01(s，1H)，1.90(d，1H)，1.74(m，1H)，1.64(m，2H).
参照上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims (7)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基甲基，所述取代基V独立地选自氰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基或二(甲基)胺基；
X为O或NR4，
R4选自氢原子、甲基、乙基或异丙基；
Y为O；
Q为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基，所述取代基W独立地选自氨基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苯基甲基，所述取代基V独立地选自氰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氯原子，甲基，乙基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基或二(甲基)胺基；
X为O或NR4，
R4选自氢原子、甲基、乙基或异丙基；
Y为O；
Q为被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基，所述取代基W选自氨基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
4.如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸盐，氢溴酸、氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸盐、甲酸、乙酸或三氟乙酸盐。
5.包含权利要求1～3任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
6.如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
7.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，
其中R1、R2、R3、X、Q、Y如权利要求1中所定义，
包括将式B化合物在氢气下与Pd-C反应，
得到式C化合物：
将式C化合物与三光气反应，得到式D化合物：
将式D化合物与R1-Br反应，其中R1如权利要求1中所定义，得到式I化合物：
CN201180006084.4A 2010-01-15 2011-01-17 吡啶并环衍生物 Active CN102741251B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201180006084.4A CN102741251B (zh) 2010-01-15 2011-01-17 吡啶并环衍生物

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010011869.8 2010-01-15
CN201010011869 2010-01-15
CN201010175404.6 2010-04-29
CN2010101754046A CN102127070A (zh) 2010-01-15 2010-04-29 吡啶并环衍生物
CN201010230754.8 2010-07-10
CN2010102307548A CN102127071A (zh) 2010-01-15 2010-07-10 吡啶并环衍生物
CN2010102910569A CN102127072A (zh) 2010-01-15 2010-09-17 吡啶并环衍生物
CN201010291056.9 2010-09-17
PCT/CN2011/000068 WO2011085643A1 (zh) 2010-01-15 2011-01-17 吡啶并环衍生物
CN201180006084.4A CN102741251B (zh) 2010-01-15 2011-01-17 吡啶并环衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102741251A CN102741251A (zh) 2012-10-17
CN102741251B true CN102741251B (zh) 2015-03-25

Family

ID=44265377

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101754046A Pending CN102127070A (zh) 2010-01-15 2010-04-29 吡啶并环衍生物
CN2010102307548A Pending CN102127071A (zh) 2010-01-15 2010-07-10 吡啶并环衍生物
CN2010102910569A Pending CN102127072A (zh) 2010-01-15 2010-09-17 吡啶并环衍生物
CN201180006084.4A Active CN102741251B (zh) 2010-01-15 2011-01-17 吡啶并环衍生物

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101754046A Pending CN102127070A (zh) 2010-01-15 2010-04-29 吡啶并环衍生物
CN2010102307548A Pending CN102127071A (zh) 2010-01-15 2010-07-10 吡啶并环衍生物
CN2010102910569A Pending CN102127072A (zh) 2010-01-15 2010-09-17 吡啶并环衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8680089B2 (zh)
EP (1) EP2524917B1 (zh)
JP (1) JP5719382B2 (zh)
CN (4) CN102127070A (zh)
WO (1) WO2011085643A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127070A (zh) * 2010-01-15 2011-07-20 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并环衍生物
EP2730575B1 (en) * 2011-07-09 2015-09-16 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Crystal form i of salt of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and preparation method and use thereof
WO2013119928A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Arch Chemicals, Inc. Process for the preparation of 1-hydroxy-6-substituted pyridones
CN104003934B (zh) * 2014-06-13 2016-04-13 西华大学 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
GB201516396D0 (en) * 2015-09-16 2015-10-28 Givaudan Sa Improvements in or relating to organic compounds
CN108602817B (zh) * 2015-12-24 2020-12-25 吉林惠升生物制药有限公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的苯甲酸盐的晶型
JP6969800B2 (ja) * 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
WO2017211293A1 (zh) * 2016-06-08 2017-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的丁二酸盐的晶型
CN106478628B (zh) * 2016-10-11 2018-09-28 南阳师范学院 一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐及其合成方法
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
CN114349758B (zh) * 2022-01-21 2023-12-15 中国药科大学 一种母核为吡啶并咪唑的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
AU2003302657B8 (en) * 2002-12-04 2009-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused 1,3-dihydroimidazole ring compounds
RU2007140903A (ru) * 2005-04-05 2009-05-20 Фармакопия, Инк. (Us) Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии
AR057525A1 (es) * 2005-10-03 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores selectivos de gsk3 y un proceso para su preparacion
CA2637392A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Crystalgenomics, Inc. Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
BRPI0707245A2 (pt) * 2006-01-23 2011-04-26 Crystalgenomics Inc derivados de imidazopiridina que inibem a atividade de proteìna quinase, método para a preparação destes e composição farmacêutica contendo os mesmos
CN101600715A (zh) * 2006-12-21 2009-12-09 辉瑞产品公司 具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARγ活化活性的化合物
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
CN101397300B (zh) * 2007-09-04 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂衍生物
JP2011510985A (ja) * 2008-02-04 2011-04-07 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物および方法
CN102127070A (zh) * 2010-01-15 2011-07-20 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并环衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN102127071A (zh) 2011-07-20
EP2524917B1 (en) 2018-06-27
JP2013517225A (ja) 2013-05-16
JP5719382B2 (ja) 2015-05-20
US8680089B2 (en) 2014-03-25
US20120289497A1 (en) 2012-11-15
EP2524917A1 (en) 2012-11-21
CN102127070A (zh) 2011-07-20
WO2011085643A1 (zh) 2011-07-21
CN102127072A (zh) 2011-07-20
EP2524917A4 (en) 2015-03-11
WO2011085643A8 (zh) 2012-07-05
CN102741251A (zh) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102741251B (zh) 吡啶并环衍生物
CA3009193C (en) 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases
CN110062758A (zh) 作为rho-激酶抑制剂的二环二氢嘧啶-甲酰胺衍生物
IL205142A (en) Pyridinone derivatives, their use in curing and the pharmaceutical composition containing them
CN116406360A (zh) 杂环glp-1激动剂
US10780092B2 (en) Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
JP2018138609A (ja) ナフチリジンジオン誘導体
US8367690B2 (en) Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
EP2900664B1 (en) Crystalline forms of dihydropyrimidine derivatives
CN106478631B (zh) 长效二肽基肽酶-iv抑制剂、用途及其中间体的制备方法
JP6526064B2 (ja) ピリドピリミジンジオン誘導体
CN102153538B (zh) 苯并环衍生物
CN116615430A (zh) 杂环glp-1激动剂
CN102276627B (zh) 吡啶并杂环衍生物
CN102617566B (zh) 吡啶并咪唑烷衍生物
CN110256420B (zh) 四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP4126874A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors
CN102234281B (zh) 嘧啶并环衍生物
CA3195014A1 (en) Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
US20230312601A1 (en) Thiazolo[5,4-b]pyridine malt-1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171227

Address after: Room 4905, exhibition square, 1 Hong Kong Bay Road, Wan Chai, Hongkong, China

Co-patentee after: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Patentee after: SIHUAN PHARMACEUTICAL HOLDINGS Group Ltd.

Address before: Tianchen Avenue, Ji'nan hi tech Development Zone of Shandong Province, No. 2518 250101

Patentee before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190711

Address after: No. 2518, Tianchen Road, Ji'nan high tech Zone, Shandong, Shandong

Patentee after: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Address before: Room 4905, Office Building, Exhibition Plaza, 1 Harbour Road, Wanchai, Hong Kong, China

Co-patentee before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Patentee before: SIHUAN PHARMACEUTICAL HOLDINGS Group Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191025

Address after: Room 510, building 2, No. 88, Kechuang 6th Street, Beijing Economic and Technological Development Zone, Beijing 100176

Patentee after: Xuanzhu (Beijing) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 2518

Patentee before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201009

Address after: 135000 No. 666, Kangmei Avenue, Meihekou City, Tonghua City, Jilin Province

Patentee after: Jilin Huisheng biopharmaceutical Co.,Ltd.

Patentee after: Beijing huizhiheng Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: Room 510, building 2, No. 88, Kechuang 6th Street, Beijing Economic and Technological Development Zone, Beijing 100176

Patentee before: Xuanzhu (Beijing) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 135007 No. 666, Kangmei Avenue, Meihekou City, Tonghua City, Jilin Province

Patentee after: Jilin Huisheng Biopharmaceutical Co.,Ltd.

Patentee after: Beijing huizhiheng Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: NO.666 Kangmei Avenue, Meihekou City, Tonghua City, Jilin Province

Patentee before: Jilin Huisheng biopharmaceutical Co.,Ltd.

Patentee before: Beijing huizhiheng Biotechnology Co.,Ltd.