CN106478628B - 一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6‑a]吡咯盐及其合成方法。本发明通过惰性气体保护下,在反应管中依次加入2‑(1H‑吡咯‑1‑基)吡啶,芳香炔烃,钴催化剂,醋酸银AgOAc,一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O,四氟硼酸银AgBF4和有机溶剂,130‑140℃条件下搅拌反应16‑30h,反应完毕后,反应管冷却至室温,将反应混合物除盐,洗涤,浓缩,纯化,即得到目标产物。本发明吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6‑a]吡咯盐是一种重要的生物碱,具有高的生物活性甚至药用价值,合成方法步骤简单,收率可达84%,收率高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐及其合成方法。
背景技术
吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐作为一种重要的生物碱,具有重要的生物活性以及一定药用价值,吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐是一种新的生物碱,现有技术中还没有报道这种生物碱及其合成方法。
中国专利CN102741251B公开了一种吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:其中R1、R2、R3、Q、X和Y如说明书中所定义;本发明还涉及这些化合物的制备方法,含有这些化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。但是,上述专利步骤复杂,产率低。
发明内容
为克服上述缺陷,本发明的目的在于提供一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐及其合成方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其化学结构通式为:
其中,Ar为苯环、噻吩环、呋喃环或者吡啶环。
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)惰性气体保护下,在反应管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶,芳香炔烃,钴催化剂,醋酸银AgOAc,一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O,四氟硼酸银 AgBF4和有机溶剂;
(2)将步骤(1)反应管置于130-140℃油浴条件下搅拌反应16-30h;
(3)反应完毕后,反应管冷却至室温,将反应混合物除盐,洗涤,浓缩,纯化,即得到目标产物。
优选地,所述步骤(1)2-(1H-吡咯-1-基)吡啶、芳香炔烃、钴催化剂、醋酸银、一水醋酸铜、四氟硼酸银的物质的量比为:1:1-1.2:0.018-0.022: 0.036-0.043:0.9-1.1:0.9-1.1,所述2-(1H-吡咯-1-基)吡啶与有机溶剂的用量比为 1mmol:8-15mL。
优选地,所述步骤(1)钴催化剂为CoCp·(CO)I2。
优选地,所述步骤(1)有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
优选地,所述步骤(3)洗涤用溶剂为甲醇或者二氯甲烷。
优选地,所述步骤(3)纯化为硅胶柱柱层析,柱层析条件为:200-300目硅胶,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液,两者体积比为20:1。
本发明吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法,其反应通式如下:
其中,Ar为苯环、噻吩环、呋喃环或者吡啶环。
本发明的积极有益效果:
1.本发明吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐为含氮杂环化合物,是一种重要的生物碱,具有高的生物活性和药用价值,而且本发明吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶 [1,6-a]吡咯盐的合成方法步骤简单,收率可达84%,收率高,熔点范围窄。
具体实施方式
下面结合一些具体实施方式,对本发明进一步说明。
实施例1
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其化学结构通式为:
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)氮气保护下,在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20 mmol,二苯乙炔0.22mmol,钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol%,醋酸银AgOAc 4.0mol%,一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol,四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol 和1,2-二氯乙烷2mL;
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h;
(3)反应完毕后,反应管冷却至室温,将反应混合物除盐,用二氯甲烷洗涤,浓缩,柱层析纯化,柱层析条件为:200-300目硅胶,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液,两者体积比为20:1,即得到目标产物红色固体,66.9mg,收率82%, mp.131-133℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J=8.7Hz,1H),8.86(s, 1H),8.66(t,J=7.8Hz,1H),8.39(d,J=6.6Hz,1H),7.78(t,J=6.7Hz,1H),7.48(s, 5H),7.39-7.21(m,6H),6.48(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.05, 141.15,136.58,133.37,132.29,130.78,130.36,129.85,129.82,129.62,129.23, 129.00,128.93,128.31,121.57,119.28,118.36,116.05,108.70.HRMSm/z(ESI) [M-BF4]calculated for C23H17N2:321.1392,found 321.1383。
实施例2
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其化学结构通式为:
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)氮气保护下,在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20 mmol,1,2-二(噻吩-2-基)乙炔0.22mmol,钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol%,醋酸银AgOAc 4.0mol%,一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol,四氟硼酸银 AgBF4 0.20mmol和1,2-二氯乙烷2mL;
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h;
(3)反应完毕后,反应管冷却至室温,将反应混合物除盐,用二氯甲烷洗涤,浓缩,柱层析纯化,柱层析条件为:200-300目硅胶,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液,两者体积比为20:1,即得到目标产物红色固体,70.6mg,收率84%,mp.136-138℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J=8.8Hz,1H), 8.86(s,1H),8.65(t,J=8.0Hz,1H),8.59(d,J=6.8Hz,1H),7.99(d,J=4.9Hz, 1H),7.81(t,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=4.8Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.35 (d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=3.5Hz,2H),7.19-7.07(m,1H),6.95(d,J=3.0Hz, 1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.32,141.27,136.52,135.66,133.26, 132.99,131.00,130.14,128.98,128.77,128.03,127.66,124.79,123.63,121.69, 119.35,119.33,115.90,110.34.HRMS m/z(ESI)[M-BF4]calculated for C19H13N2S2: 333.0520,found 333.0515。
实施例3
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其化学结构通式为:
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)氮气保护下,在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20 mmol,二苯乙炔0.22mmol,钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.2mol%,醋酸银AgOAc 4.3mol%,一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.22mmol,四氟硼酸银AgBF4 0.22mmol 和1,2-二氯乙烷3mL;
(2)将步骤(1)反应管置于140℃油浴条件下搅拌反应16h;
(3)反应完毕后,反应管冷却至室温,将反应混合物除盐,用甲醇洗涤,浓缩,柱层析纯化,柱层析条件为:200-300目硅胶,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液,两者体积比为20:1,即得到目标产物红色固体,51.4mg,收率63%。
实施例4
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其化学结构通式为:
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)氮气保护下,在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20 mmol,1,2-二(噻吩-2-基)乙炔0.2mmol,钴催化剂CoCp·(CO)I2 1.8mol%,醋酸银AgOAc 3.6mol%,一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.18mmol,四氟硼酸银 AgBF4 0.18mmol和1,2-二氯乙烷1.6mL;
(2)将步骤(1)反应管置于130℃油浴条件下搅拌反应30h;
(3)反应完毕后,反应管冷却至室温,将反应混合物除盐,用二氯甲烷洗涤,浓缩,柱层析纯化,柱层析条件为:200-300目硅胶,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液,两者体积比为20:1,即得到目标产物红色固体,43.7mg,收率 52%。
生物活性试验
1.实验材料:DPPH自由基,维生素C,紫外分光光度计。
2.实验步骤:a.分别准确称量2.0mg本发明实施例1-4的吡啶并[2’,1’:2,3] 哌啶[1,6-a]吡咯盐,用无水乙醇溶剂定容至l0mL,分别配制成浓度为0.20mg/mL 的样品待测液,将上述待测液按2倍、4倍、8倍、16倍、32倍、64倍、128 倍稀释成系列浓度备用;再准确称量2.0mg维生素C,同样用无水乙醇溶剂定容至l0mL,配制成0.20mg/mL的阳性对照样品待测液;设无水乙醇作为空白对照。
b.准确称量8.5mg DPPH,用无水乙醇配制成浓度为0.085mg/mL溶液备用,同时,准确称量各待测液2mL,分别加入2mL的DPPH溶液(0.085mg/mL),摇匀后静置30min,在517nm处测定吸光度,计算各化合物对DPPH自由基的清除率,实验结果见表1。
DPPH自由基清除率计算公式:清除率(%)=[1-(A1-A2)/A3]×100%,
其中,A1-2mL样品待测液+2mLDPPH溶液,A2-2mL样品待测液+2mL 无水乙醇,A3-2mL DPPH溶液+2mL无水乙醇。
表1实施例1-4吡咯盐对DPPH自由基的清除率(n=6)
注:*代表P<0.01。
由表1可知,本发明实施例1-4的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐对DPPH自由基具有明显的清除作用,明显强于阳性对照药维生素C,因此,本发明实施例1-4的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐具有很强的生物活性。
Claims (4)
1.一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其特征在于,其化学结构通式为:
其中,Ar为苯环、噻吩环、呋喃环或者吡啶环;
所述的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)惰性气体保护下,在反应管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶,芳香炔烃,钴催化剂,醋酸银AgOAc,一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O,四氟硼酸银AgBF4和有机溶剂;
(2)将步骤(1)反应管置于130-140℃条件下搅拌反应16-30h;
(3)反应完毕后,反应管冷却至室温,将反应混合物除盐,洗涤,浓缩,纯化,即得到目标产物;
所述步骤(1)2-(1H-吡咯-1-基)吡啶、芳香炔烃、钴催化剂、醋酸银、一水醋酸铜、四氟硼酸银的物质的量比为:1:1-1.2:0.018-0.022:0.036-0.043:0.9-1.1:0.9-1.1,所述2-(1H-吡咯-1-基)吡啶与有机溶剂的用量比为1mmol:8-15mL;
所述步骤(1)钴催化剂为CoCp·(CO)I2。
2.根据权利要求1所述的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其特征在于,所述步骤(1)有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其特征在于,所述步骤(3)洗涤用溶剂为甲醇或者二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐,其特征在于,所述步骤(3)纯化为硅胶柱柱层析,柱层析条件为:200-300目硅胶,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液,两者体积比为20:1。
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