JP2007513971A - C型肝炎ウイルスns3/ns4aプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
C型肝炎ウイルスns3/ns4aプロテアーゼの阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、新規C型肝炎ウイルス(「HCV」)のプロテアーゼ阻害剤、1種またはそれ以上のこのような阻害剤を含有する医薬組成物、このような阻害剤を調製する方法、およびこのような阻害剤を使用してC型肝炎および関連障害を治療する方法に関する。本発明は、さらに、このHCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大環状化合物を開示している。本願は、2003年12月11日に出願された米国仮特許出願第60/528845号から優先権を主張している。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、非A非B型肝炎(NANBH)における(特に、血液関連NANBH(BB−NANBH)における)主要な原因因子として関係している(+)−センス一本鎖RNAウイルスである(特許文献1および特許文献2を参照のこと)。NANBHは、他の型のウイルス誘発性肝疾患(例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ型肝炎ウイルス(HDV)、サイトメガロウイルス(CMV)およびエプスタイン−バーウイルス(EBV))ならびに他の形態の肝疾患(例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変)と区別されるべきである。
(a)N末端アミノ酸の約200個からなるセリンプロテアーゼドメイン;および
(b)このタンパク質のC末端におけるRNA依存性ATPアーゼドメイン
を有する。NS3プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の3次元構造および触媒作用の機構の類似性により、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Xa因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、tPAおよびPSAである。このHCV NS3セリンプロテアーゼは、NS3/NS4a連結、NS4a/NS4b連結、NS4b/NS5a連結およびNS5a/NS5b連結におけるポリペプチド(ポリタンパク質)のタンパク質分解を担い、それゆえウイルスの複製の間に、4種のウイルス性タンパク質を生成することを担う。これが、上記HCV NS3セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法のための魅力的な標的にしている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、C型肝炎ウイルス(HCV)ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
前述のWO 02/08244公報は、いくつかの方法を広く開示している。出願人は、特定の種類の化合物が、驚くべきことに、良好なHCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼ阻害活性を示すことを発見した。それゆえ、その多くの実施態様では、本発明は、HCVプロテアーゼの新規種類の阻害剤、1種またはそれ以上の該化合物を含有する医薬組成物、1種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、および1種またはそれ以上のこのような化合物または1種またはそれ以上のこのような処方を使用してHCVを治療または予防するかC型肝炎の1つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、HCVポリペプチドとHCVプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、HCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、それゆえ、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、該化合物は、式1で示される一般構造を有する:
R1は、H、OR8、NR9R10またはCHR9R10であり、ここで、R8、R9およびR10は、同一または異なり得、各々は、別個に、H、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
EおよびJは、同一または異なり得、各々は、別個に、R、OR、NHR、NRR7、SR、ハロおよびS(O2)Rからなる群から選択されるか、またはEおよびJは、互いに直接結合して、3員〜8員シクロアルキル部分または3員〜8員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成できる;
Zは、N(H)、N(R)またはOであるが、但し、ZがOであるとき、Gは、存在しているか存在せず、もし、Gが存在しZがOであるなら、Gは、C(=O)である;
Gは、存在し得るか存在し得ず、もし、Gが存在するなら、Gは、C(=O)またはS(O2)であり、そしてGが存在しないとき、Zは、Yに直接結合される;
Yは、以下からなる群から選択される:
1実施態様では、本発明は、構造式1で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためにメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンまたはデンプンで作られた特別な容器または囲壁を意味する。硬質殻カプセルは、典型的には、比較的な高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
AcOH:酢酸
HOOBt:3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン
EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
NMM:N−メチルモルホリン
ADDP:1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
DMSO:ジメチルスルホキシド
HOBt:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
PyBrOP:ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DCM:ジクロロメタン
DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ
Phg:フェニルグリシン
Chg:シクロヘキシルグリシン
Bn:ベンジル
Bzl:ベンジル
Et:エチル
Ph:フェニル
iBoc:イソブトキシカルボニル
iPr:イソプロピル
tBuまたはBut:第三級ブチル
Boc:第三級ブチルオキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
Cp:シクロペンチルジエニル
Ts:p−トルエンスルホニル
Me:メチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロホスフェート
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム
KHMDS:カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス(トリメチルシリルアミド)
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス(トリメチルシリルアミド)
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス(トリメチルシリルアミド)
10% Pd/C:10%炭素担持パラジウム(重量基準)。
(分光測光アッセイ)
HCVセリンプロテアーゼについての分光測光アッセイを、R.Zhangら、Analytical Biochemistry,270(1999)268−275(この開示は、本明細書中に参考として援用される)に記載される手順に従って、本発明の化合物について実施した。色素生産性エステル基質のタンパク質分解に基づいたこのアッセイは、HCV NS3プロテアーゼ活性の連続的モニタリングに適している。この基質を、C末端カルボキシル基が、4種の異なる色素性アルコール(3−ニトロフェノールもしくは4−ニトロフェノール、7−ヒドロキシ−4−メチル−クマリンまたは4−フェニルアゾフェノール)のうちの1種でエステル化された、NS5A−NS5B連結配列(Ac−DTEDVVX(Nva)、ここで、X=AまたはP)のP部位から誘導した。以下に説明されるのは、HCV NS3プロテアーゼインヒビターのハイスループットスクリーニングおよび詳細な反応速度評価のための、これら新規の分光測光エステル基質の合成、特徴付けおよび用途である。
(材料)
アッセイ関連緩衝液用の化学試薬を、Sigma Chemical Company(St.Louis,Missouri)から入手した。ペプチド合成用の試薬を、Aldrich Chemicals,Novabiochem(San Diego,California)、Applied Biosystems(Foster City,California)およびPerseptive Biosystems(Framingham,Massachusetts)から入手した。ペプチドを、手動で合成するか、または自動ABI model 431Aシンセサイザー(Applied Biosystems製)において合成した。UV/VIS Spectrometer model LAMBDA 12は、Perkin Elmer(Norwalk,Connecticut)製であり、96ウェルUVプレートは、Corning(Corning,New York)から入手した。予熱ブロックは、USA Scientific(Ocala,Florida)製であり、そして96ウェルプレートボルテックス器(vortexer)は、Labline Instruments(Melrose Park,Illinois)製であった。モノクロメータを備えるSpectramax Plusマイクロタイタープレートリーダーは、Molecular Devices(Sunnyvale,California)から入手した。
組み換えヘテロ二量体HCV NS3/NS4Aプロテアーゼ(1a株)を、以前に公表された手順(D.L.Saliら、Biochemistry,37(1998)3392−3401)を使用することにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により予め定量された組み換えHCVプロテアーゼ標準を使用して、Bioradの染色法によって決定した。アッセイの開始に先立って、Biorad Bio−Spin P−6包装済みカラムを利用して、酵素保存緩衝液(50mMリン酸ナトリウム(pH8.0)、300mM NaCl、10%グリセロール、0.05%ラウリルマルトシド(lauryl maltoside)および10mM DTT)を、アッセイ緩衝液(25mM MOPS(pH6.5)、300mM NaCl、10%グリセロール、0.05%ラウリルマルトシド、5μM EDTAおよび5μM DTT)に交換した。
基質の合成は、R.Zhangら(同書)によって報告されたように実施し、標準的なプロトコル(K.Barlosら、Int.J.Pept.Protein Res.,37(1991),513−520)を使用して、Fmoc−Nva−OHを2−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することにより開始する。続いて、Fmoc化学を使用して、手動かまたは自動ABI model 431ペプチドシンセサイザーにおいてかのいずれかで、ペプチドを組み立てた。N−アセチル化され、かつ完全に保護されたペプチドフラグメントを、ジクロロメタン(DCM)中の10%酢酸(HOAc)および10%トリフルオロエタノール(TFE)で30分間によってか、またはDCM中の2%トリフルオロ酢酸TFAで10分間かのいずれかによって、樹脂から切断した。合わせた濾液およびDCM洗浄液を、共沸させながらエバポレート(または、Na2CO3水溶液により繰り返し抽出)して、切断に使用された酸を除去した。DCM相をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートした。
基質およびその対応する発色団生成物のスペクトルを、pH6.5のアッセイ緩衝液において得た。吸光係数を、複数の希釈度を使用して、1cmキュベットにおいて、最適オフピーク波長(3−NpおよびHMCに対して340nm、PAPに対して370nm、および4−Npに対して400nm)にて決定した。この最適オフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において最大の分数の差異((生成物のOD−基質のOD)/基質のOD)をもたらす波長として定義された。
HCVプロテアーゼアッセイを、96ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、200μlの反応混合物を使用して、30℃にて実施した。アッセイ緩衝液条件(25mM MOPS(pH6.5)、300mM NaCl、10%グリセロール、0.05%ラウリルマルトシド、5μM EDTAおよび5μM DTT)を、NS3/NS4Aヘテロ二量体に対して最適化した(D.L.Saliら、同書)。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの150μlの混合物をウェルに入れ(DMSOの最終濃度は、4%v/v以下)、30℃で約3分間プレインキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の50μlの予熱したプロテアーゼ(12nM、30℃)を、反応を開始するために使用した(最終容量200μl)。そのプレートをアッセイの間(60分間)にわたって、モノクロメーターを備えたSpectromax Plusマイクロタイタープレートリーダーを使用して(受容可能な結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて得られ得る)、適切な波長(3−NpおよびHMCに対して340nm、PAPに対して370nm、4−Npに対して400nm)における吸光度の変化についてモニターした。Nvaと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解性の切断を、非酵素性加水分解についてのコントロールとしての酵素なしのブランクに対して、適切な波長にてモニターした。基質の反応速度パラメーターの評価を、30倍の基質濃度範囲(約6〜200μM)にわたって実施した。初速度を、線形回帰を使用して決定し、反応速度定数を、非線形回帰分析(Mac Curve Fit 1.1,K.Raner)を使用して、Michaelis−Menten式にデータを当てはめることにより得る。ターンオーバー数(kcat)を、酵素が完全に活性であると仮定して計算した。
競合的インヒビターであるAc−D−(D−Gla)−L−I−(Cha)−C−OH(27)、Ac−DTEDVVA(Nva)−OHおよびAc−DTEDVVP(Nva)−OHについての阻害定数(Ki*)を、競合的阻害反応速度についての再変換したMichaelis−Menten式:v0/vi=1+[I]0/(Ki(1+[S]0/Km))に従って、v0/vi対インヒビター濃度([I]0)をプロットすることにより、固定濃度の酵素および基質において、実験的に決定した。v0/vi=1+[I]0/(Ki(1+[S]0/Km))において、v0は、阻害されていない初速度、viは、任意の所与のインヒビター濃度([I]0)のインヒビターの存在下における初速度、そして[S]0は、使用される基質濃度である。結果のデータを、線形回帰を使用して当てはめ、結果の勾配である1/(Ki(1+[S]0/Km)を使用して、Ki*値を計算した。本発明の化合物のいくつかについてそのように得たKi*は、表2および表3で示す。
Claims (37)
- 化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、式1で示される一般構造を有する:
R1は、H、OR8、NR9R10またはCHR9R10であり、ここで、R8、R9およびR10は、同一または異なり得、各々は、別個に、H、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
EおよびJは、同一または異なり得、各々は、別個に、R、OR、NHR、NRR7、SR、ハロおよびS(O2)Rからなる群から選択されるか、またはEおよびJは、互いに直接結合して、3員〜8員シクロアルキル部分または3員〜8員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成できる;
Zは、N(H)、N(R)またはOであるが、但し、ZがOであるとき、Gは、存在しているか存在せず、もし、Gが存在しZがOであるなら、Gは、C(=O)である;
Gは、存在し得るか存在し得ず、もし、Gが存在するなら、Gは、C(=O)またはS(O2)であり、そしてGが存在しないとき、Zは、Yに直接結合される;
Yは、以下からなる群から選択される:
化合物。 - R1が、NR9R10であり、そしてR9が、Hであり、R10が、HまたはR14であり、ここで、R14が、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール−、アルキル−ヘテロアリール−、アリール−アルキル−、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、NHである、請求項1に記載の化合物。
- Zが、N(R)である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、Oであり、Gが、存在しているか存在せず、もし、Gが存在しているなら、Gが、C(=O)である、請求項1に記載の化合物。
- Gが、存在しており、そしてC(=O)またはS(O2)である、請求項1に記載の化合物。
- Gが、存在していない、請求項1に記載の化合物。
- 活性成分として、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、医薬組成物。
- HCVに関連した障害を治療する際に使用するのに適当な、請求項15に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1種の抗ウイルス薬を含有する、請求項17に記載の医薬組成物。
- さらに追加して、少なくとも1種のインターフェロンを含有する、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも1種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項19に記載の医薬組成物。
- HCVに関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記投与が、経口または皮下である、請求項21に記載の方法。
- HCVに関連した障害を治療する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- HCVに関連した障害を治療する医薬組成物を調製する方法であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを密接に接触させる工程を包含する、方法。
- HCVに関連した障害を治療する医薬組成物であって、請求項26に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
- さらに、少なくとも1種の抗ウイルス薬を含有する、請求項27に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1種のインターフェロンまたはPEG−インターフェロンα結合体を含有する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも1種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項29に記載の医薬組成物。
- C型肝炎ウイルスに関連した障害を治療する方法であって、請求項26に記載の1種またはそれ以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- C型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼの活性を調節する方法であって、HCVプロテアーゼを請求項26に記載の1種またはそれ以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- C型肝炎(HCV)の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または軽減する方法であって、請求項26に記載の1種またはそれ以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記HCVプロテアーゼが、NS3/NS4aプロテアーゼである、請求項33に記載の方法。
- 前記化合物が、HCV NS3/NS4aプロテアーゼを阻害する、請求項33に記載の方法。
- C型肝炎ウイルス(HCV)ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ポリペプチドがプロセスされる条件下にて、該HCVポリペプチドを請求項26に記載の1種またはそれ以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 精製形状での請求項1に記載の化合物。
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