CN102395273B - 用于治疗和预防登革热病毒感染的噻吩并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了通过以治疗有效量给药某些噻吩并吡啶衍生物来治疗病毒感染的方法和药物组合物。还公开了化合物及其药物组合物的使用方法。具体来说，公开了由例如黄病毒引起的病毒感染的治疗和预防，所述病毒包括但不限于登革热病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。

Description

用于治疗和预防登革热病毒感染的噻吩并吡啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月27日提交的美国临时专利申请No.61/156,132的优先权和权益，其公开内容在此以其全文引为参考。
技术领域
本发明涉及噻吩并吡啶衍生物和类似物以及含有它们的组合物的应用，用于治疗或预防与黄病毒科相关的病毒性疾病例如登革热、黄热病、西尼罗病、圣路易斯脑炎、丙型肝炎、墨莱溪谷脑炎和日本脑炎。
背景技术
登革热(DF)是由四种密切相关的病毒血清型(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)之一引起的急性热病。登革热根据其临床特征被分为经典登革热或更严重的形式登革出血热综合征(DHF)和登革热休克综合征(DSS)。从一种血清型感染恢复将产生对该特定血清型的终生免疫，但针对任何其他血清型仅提供短期和有限的保护(32)。登革热病毒是黄病毒(Flavivirdae)科的成员，该科是包膜的正义RNA病毒，其人类病原体还包括西尼罗病毒(WNV)、黄热病病毒(YFV)、日本脑炎病毒(JEV)和蜱传脑炎病毒(TBEV)等。登革热通过被感染的埃及伊蚊(Aedes aegypti)的叮咬传播，所述埃及伊蚊发现在世界的热带和亚热带地区。
每年，登革热的地区性流行都造成大量发病和死亡、社会混乱以及受影响的社会在医疗保险和蚊虫控制方面的经济负担。登革热被世界卫生组织(World Health Organization)(WHO)认为是最重要的节肢动物传播的病毒疾病，在世界范围内每年估计有5千万例登革热感染，包括500,000例DHF和24,000例死亡(32，33)。WHO估计，世界人口的40％(25亿人)处于DF、DHF和DSS的风险中(32)。登革热也是NIAID A类病原体，就生物防御来说，代表了对美国海外部队的重要威胁。随着过去25年中严重疾病的急剧增加，包括在古巴和委内瑞拉的大流行和在德克萨斯和夏威夷的爆发(4)，登革热成为新出现的对北美洲的威胁。控制蚊虫媒介的失败和长途旅行的增加，对于登革热疾病的增加和传播有贡献。登革热病毒作为病毒性出血热病毒的特征(节肢动物传播，广泛传播，能够诱导大量细胞损伤并引发免疫应答，其可能导致严重出血、休克和死亡)使得该病毒对于部署在世界各地的军事人员以及前往热带地区的旅行者来说是，具有独特的威胁。为登革热所引起的生物防御和公共卫生两方面的挑战进行准备，需要开发新的疫苗和抗病毒疗法。
登革热病毒引起的几种疾病具有逐渐增加的严重性，其部分由以前被不同血清型病毒的感染所决定。经典登革热(DF)始于被感染的蚊子叮咬后3-8天，其特征为突发发热、头痛、背痛、关节痛、麻疹样皮疹以及恶心和呕吐(20)。由于这些症状，DF通常被称为“断骨(breakbone)”热。疾病通常在两周后消散，但是伴有虚弱和抑郁的延长的恢复也是常见的。疾病的更严重形式登革出血热(DHF)与登革热具有相似的疾病发作和早期阶段。但是，在发作后不久，疾病表现出高热、肝增大和由血管渗透性引起的出血现象例如从鼻、口和内部器官流血的特征(33)。在登革热休克综合征(DSS)中，发生由血浆渗漏引起的循环衰竭和血量减少性休克，并且在没有替换血浆的情况下可能在12-24小时内导致死亡(33)。不进行治疗的话，DHF/DSS的病例致死率可以高达20％。在许多国家中，DHF已成为儿童中住院治疗和死亡的主要原因，据估计每年有500,000例需要住院治疗，病例致死率约为5％(32)。
DHF/DSS的致病机理仍在研究中，但据认为部分是由于病毒在巨噬细胞中的复制被异型抗体增强，其被称为抗体依赖性增强(ADE)(8)。在被不同血清型的登革热病毒二次感染期间，非中和性交叉反应抗体形成病毒-抗体复合物，其被吸收到单核细胞和朗格汉斯细胞(树突状细胞)中，并增加了被感染细胞的数量(7)。这导致细胞毒性淋巴细胞的活化，其能够引起DHF和DSS特征性的血浆渗漏和出血特点(20)。这种感染的抗体依赖性增强是为何开发成功的疫苗被证明是如此困难的一个原因。尽管不太常见，但在初次感染后也可能发生DHF/DSS(29)，因此相信病毒毒力(15)和免疫活化也对疾病的发病机理有贡献(25)。
登革热在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋地区的100多个国家是常发地方病。在流行期间，发病率可以高达易感人群的80-90％。所有四种病毒亚型都在世界各地出现，疾病病例的数量以及爆炸性爆发的数量不断增加。例如在2002年，仅在美洲就有1,015,420例登革热报告病例，其中有14,374例是DHF，其超过1995年在美洲报告的登革热病例数量的三倍(23)。
登革热病毒的基因组长度约为11kb，由线性单链感染性正义RNA构成，其翻译成单个长的多蛋白(综述在(27)中)。基因组由7个非结构(NS)蛋白基因和编码核衣壳蛋白(C)、膜结合蛋白(M)和包膜蛋白(E)的3个结构蛋白基因构成。非结构蛋白参与病毒RNA复制(31)、病毒组装和疾病的炎性组分(18)。结构蛋白主要参与病毒粒子形成(21)。前体多蛋白被细胞的蛋白酶切割以将结构蛋白分开(17)，而病毒编码的蛋白酶切开多蛋白的非结构区(6)。基因组被加帽，并且在3’末端没有poly(A)尾巴，而是具有基因组RNA的稳定性和复制所需的稳定的茎环结构(3)。病毒通过E蛋白与细胞受体结合并经历受体介导的胞吞作用，随后在溶酶体中进行低pH融合(19)。然后病毒的基因组脱衣壳并翻译成病毒前体多蛋白。转录同时或转录后的蛋白水解加工将结构蛋白与非结构蛋白分开。RNA依赖性RNA聚合酶与辅因子一起合成负链RNA，其用作模板合成后代正链RNA(24)。病毒的复制是膜结合性的(1，30)。复制后，基因组被壳体包裹，并且被脂质包膜围绕的未成熟的病毒出芽到细胞腔中(9)。包膜蛋白被糖基化，并且成熟病毒被释放到细胞外。病毒生命周期中的重要阶段或过程将成为抗病毒药物进行抑制的可能靶点，其包括病毒通过E蛋白与细胞的结合、病毒摄入到细胞中、加帽机制、病毒的蛋白酶、病毒的RNA依赖性RNA聚合酶和病毒的解旋酶。
目前，登革热病毒相关疾病的管理仅仅依靠媒介控制。没有用于登革热治疗或预防的已批准的抗病毒剂或疫苗。利巴韦林、一种鸟苷类似物，已显示处有效对抗多种RNA病毒感染，并在组织培养物中通过抑制登革热病毒的2’-O-甲基转移酶NS5结构域起到抗登革热病毒作用(2，10)。然而，在小鼠模型(14)或恒河猴模型(16)中，利巴韦林没有显示出针对登革热病毒的保护作用，相反它诱导贫血和血小板增多症。尽管目前没有可用的已批准疫苗，但多价登革热疫苗已在人类中显示出一些有限的潜力(5，11，12，26)。然而，由于存在四种各自都能引起疾病的不同病毒血清型，疫苗开发是困难的。疫苗开发还面临ADE的挑战，其中针对病毒不同毒株的不相等的保护作用可能事实上增加更严重疾病的风险。因此，对于靶向所有登革热病毒血清型的抗病毒药物存在着需求。在登革热病毒感染早期给药抑制病毒复制的抗病毒药物，将阻止与DHF相关的高病毒载量，并成为疾病的治疗和预防中的有吸引力的策略。可以在到登革热流行地区旅行之前给药抑制病毒复制的抗病毒药物以预防得病，或者对于以前已暴露于登革热的人，能够防止被另一种血清型的病毒感染并降低威胁生命的DHF和DSS的机会。使用抗病毒药物也将通过为可能由针对不同血清型的不相等的免疫保护而产生的并发症提供治疗工具，来协助疫苗开发。尽管成功的疫苗可能是有效生物防御的关键组分，但典型的免疫性发生的延迟、潜在的副作用、成本、以及与进行大规模平民免疫接种以对抗低威胁性风险因素相关的后勤，建议全面的生物防御应包括独立的快速响应要素。因此，对于开发安全有效的产品以针对黄病毒感染提供保护，仍存在着迫切需求。
发明概述
本发明提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和下面通式I的化合物或其可药用盐：
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；
R选自卤素、氰基、异氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基和取代的氨基羰基，或R和R1与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环；并且
A、B、D和E分别独立地是N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳香族或非芳香族的，并且可以在环中包含一个或多个杂原子，并可以与芳香族或脂肪族的环稠合。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和下面通式II的化合物或其可药用盐：
其中X选自O、S或N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；
B是N或C-R2，其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
G选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-和-C(＝NR5)-，其中R5选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基，或R5和R6或R7与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R5和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；或R6或R7和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R8或R9和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，或R6或R7和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳或硫和含有X的5元环的两个碳一起，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；并且
是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的7或8元环，或是可以任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4元环。环可以是取代或未取代，或与另一个环稠合，所述另一个环可以是芳香族或非芳香族的，可以在环中包含一个或多个杂原子，并可以与芳香族或脂肪族的环稠合。
本发明还提供了用于治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法，所述方法包含以治疗有效量向需要的哺乳动物给药下面的式I化合物或其可药用盐：
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；
R选自卤素、氰基、异氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基和取代的氨基羰基，或R和R1与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环；并且
A、B、D和E分别独立地是N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳香族或非芳香族的，并且可以在环中包含一个或多个杂原子，并可以与芳香族或脂肪族的环稠合。
本发明还提供了用于治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法，所述方法包含以治疗有效量向需要的哺乳动物给药下面的式II化合物或其可药用盐：
其中X选自O、S或N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；
B是N或C-R2，其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
G选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-和-C(＝NR5)-，其中R5选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基，或R5和R6或R7与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R5和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；或R6或R7和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R8或R9和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，或R6或R7和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳或硫和含有X的5元环的两个碳一起，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；并且
是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的7或8元环，或是可以任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4元环。环可以是取代或未取代，或与另一个环稠合，所述另一个环可以是芳香族或非芳香族的，可以在环中包含一个或多个杂原子，并可以与芳香族或脂肪族的环稠合。
本发明还提供了下面通式II的化合物或其可药用盐：
其中X选自O、S或N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；
B是N或C-R2，其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
G选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-和-C(＝NR5)-，其中R5选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基，或R5和R6或R7与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R5和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；或R6或R7和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R8或R9和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，或R6或R7和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳或硫和含有X的5元环的两个碳一起，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；并且
是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的7或8元环，或是可以任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4元环。环可以是取代或未取代，或与另一个环稠合，所述另一个环可以是芳香族或非芳香族的，可以在环中包含一个或多个杂原子，并可以与芳香族或脂肪族的环稠合。
本发明还提供了用于合成本发明化合物的新的中间体化合物。这些中间体化合物选自：(4E)-4-(羟基亚甲基)-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，(3E)-3-(羟基亚甲基)-4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，3-氰基-2-硫代-1，2，5，6，8，9-六氢-7H-吡啶并[2，3-d]氮杂-7-甲酸叔丁酯，3-氰基-2-硫代-1，2，5，7，8，9-六氢-6H-吡啶并[3，2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯，以及3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺和3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。
本发明还提供了用于制备(4E)-4-(羟基亚甲基)-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与(3E)-3-(羟基亚甲基)-4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物的方法，所述方法包含将4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与N-[叔丁氧基(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲基胺进行反应。
本发明还提供了用于制备3-氰基-2-硫代-1，2，5，6，8，9-六氢-7H-吡啶并[2，3-d]氮杂环庚烷-7-甲酸叔丁酯与3-氰基-2-硫代-1，2，5，7，8，9-六氢-6H-吡啶并[3，2-c]氮杂环庚烷-6-甲酸叔丁酯的混合物的方法，所述方法包含将(4E)-4-(羟基亚甲基)-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与(3E)-3-(羟基亚甲基)-4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物在2-氰基硫代乙酰胺和哌啶乙酸的存在下进行反应。
本发明还提供了用于制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氰基-2-硫代-1，2，5，6，8，9-六氢-7H-吡啶并[2，3-d]氮杂-7-甲酸叔丁酯与2-氯-N-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺进行反应。
本发明还提供了用于制备3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺与HCl进行反应。
本发明还提供了用于制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氰基-2-硫代-1，2，5，7，8，9-六氢-6H-吡啶并[3，2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯与2-氯-N-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺进行反应。
本发明还提供了用于制备3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺与HCl进行反应。
从下面的描述和权利要求书，本发明的其他目的和优点将变得明显。
发明详述
本发明的化合物具有下列通式I：
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；
R选自卤素、氰基、异氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基和取代的氨基羰基，或R和R1与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环；并且
A、B、D和E分别独立地是N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳香族或非芳香族的，并且可以在环中包含一个或多个杂原子，并可以与芳香族或脂肪族的环稠合。
优选情况下，对于式I的化合物来说，X是S；A是C-NH2；B是C-R2并且R2是氟取代的苯基，或B是C-H；D是C-H；E是C-R4并且R4是噻吩基，或D是C-R3，E是C-R4，并且R3和R4形成环；和/或R是取代的氨基羰基。
优选情况下，本发明的式I化合物选自：3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺，1-氨基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-噻吩并[2，3-c]异喹啉-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，3，6-二氨基-5-氰基-4-呋喃-2-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，3-氨基-6-乙基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b][1，6]萘啶-2-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，4-[(3-氨基-6-异丙基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b][1，6]萘啶-2-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯，和3-氨基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b][1，6]萘啶-2-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。
更优选情况下，本发明的式I化合物是3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。
本发明的化合物还由下面的通式II表示：
其中X选自O、S或N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；
B是N或C-R2，其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
G选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-和-C(＝NR5)-，其中R5选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基，或R5和R6或R7与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R5和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；或R6或R7和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R8或R9和R5与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，或R6或R7和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳或硫和含有X的5元环的两个碳一起，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；并且
是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的7或8元环，或是可以任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4元环。环可以是取代或未取代，或与另一个环稠合，所述另一个环可以是芳香族或非芳香族的，可以在环中包含一个或多个杂原子，并可以与芳香族或脂肪族的环稠合。
优选情况下，对于式II的化合物来说，X是S；B是CH；R8和R9均是H；G是-C(＝O)-；R6是氢；R7是杂芳基；并且
是含有N作为杂原子的7元环。
头癣情况下，本发明的式II化合物是3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。
此外，优选情况下，本发明的式II化合物是3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。
本发明的方法用于治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病，其包含以治疗有效量向需要的哺乳动物给药上述的式I或式II的化合物。
优选情况下，哺乳动物是人类并且病毒感染是黄病毒感染。更优选情况下，黄病毒选自登革热病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。最优选情况下，黄病毒是选自DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4的登革热病毒。
优选情况下，病毒感染与选自登革热、黄热病、西尼罗病、圣路易斯脑炎、丙型肝炎、墨莱溪谷脑炎和日本脑炎的病症相关。最优选情况下，病毒感染与登革热相关，其中所述登革热选自经典登革热、登革出血热综合征和登革热休克综合征。
本发明的方法还可以包含共同给药：a)其他抗病毒剂例如利巴韦林或西多福韦；b)疫苗；和/或c)干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
本发明还提供了用于合成本发明的化合物，特别是3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺和3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法。这些合成方法提供在下面的实施例14和15中。
本发明化合物合成中的新的中间体包括但不限于下列每种：(4E)-4-(羟基亚甲基)-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，(3E)-3-(羟基亚甲基)-4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，3-氰基-2-硫代-1，2，5，6，8，9-六氢-7H-吡啶并[2，3-d]氮杂-7-甲酸叔丁酯，3-氰基-2-硫代-1，2，5，7，8，9-六氢-6H-吡啶并[3，2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯，以及3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺和3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。
定义
在本详细描述中，使用了下列缩写和定义。必须指出，当在本文中使用时，不带具体数量的指称包括其复数形式，除非上下文明确叙述不是这样。
本文中讨论的出版物仅仅因其公开内容而被提供。本文中没有任一处将被解释为承认出版物时间在前。此外，所提供的出版物日期可能与实际出版日期不同，其可能需要独立证实。
当提供数值范围时，应该理解涵盖了每个居间值。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在所陈述范围内的进行了任何具体排除的更小限度内。当所陈述范围包括一个或两个限度时，排除了这些任一或两个所包含的限度的范围，也包含在本发明中。此外，考虑到了落于所引述范围内的任何值。
除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语与本技术领域的普通专业人员所通常理解的具有相同意义。与本文所述相似或等同的任何方法和材料也可用于实践或试验中。本文提到的所有出版物在此引为参考，以公开和描述与出版物所引述的相关的方法和/或材料。
“患者”或“对象”是指包括任何哺乳动物。出于治疗的目的，“哺乳动物”是指任何被分类为哺乳动物的动物，包括但不限于人类、实验动物如大鼠、小鼠和豚鼠、家养和农用动物以及动物园、体育运动动物或宠物例如狗、马、猫、牛等。
当在本文中使用时，术语“效能”是指特定治疗方案的有效性。效能可以根据疾病过程对药剂做出响应的变化来测量。
当在本文中使用时，在长期治疗方案的情形中，术语“成功”是指特定治疗方式的有效性。其包括效能、毒性(例如制剂或剂量单位的副作用和患者耐受性)、患者顺从性等的平衡。对于被认为“成功的”长期给药方案来说，它必须平衡患者护理和效能的不同方面，以产生有利的患者预后。
术语“治疗”等在本文中用于指称获得了所需药理学和生理学效应。效应可以是预防性的，其阻止或部分阻止疾病、症状或其病症，和/或可以是治疗性的，其部分或完全治愈疾病、病症、症状或归属于疾病的不利影响。当在本文中使用时，术语“治疗”涵盖了哺乳动物例如人类中疾病的任何治疗，并包括：(a)在可能对疾病易感但是尚未被诊断为患有疾病的对象中防止疾病发生，即在可能对疾病易感但是尚未经历或显示出疾病症状的对象中使疾病的临床症状不会发生；(b)抑制疾病，即使疾病或其临床症状的发生中止或减弱；以及(c)缓解疾病，即使疾病和/或其症状或病症消退。考虑到了治疗患有与病理性炎症相关的疾病的患者。还考虑到了预防、抑制或缓解由长时间病理性炎症引起的不利效应，和/或由对生物系统中长时间存在的不适当炎症的生理学响应所引起的不利效应。
当在本文中使用时，“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代杂环基-C(O)-，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文中所定义。
“烷基氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基，并且其中每个R与氮原子一起联合形成杂环基环或取代的杂环基环，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文中所定义。
“烯基”是指优选具有2至10个碳原子、更优选2至6个碳原子并具有至少1个、优选1-2个烯基不饱和度的烯基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“烷基”是指具有1至10个碳原子、可选地具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。该术语的示例基团例如甲基、叔丁基、正庚基、辛基等。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”或“Ar”是指含6至14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团，其具有单个环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)，其中稠合环可以是或可以不是芳香族的(例如2-苯并唑啉酮、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮等)，只要连接点通过芳香环原子即可。
“取代芳基”是指被1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、硫基羰基氨基、酰基氧基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、脒基、烷基脒基、硫基脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代烷基、羧基-环烷基、羧基-取代环烷基、羧基芳基、羧基-取代芳基、羧基杂芳基、羧基-取代杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代杂环基、羧基酰胺基、氰基、硫醇基、硫基烷基、取代硫基烷基、硫基芳基、取代硫基芳基、硫基杂芳基、取代硫基杂芳基、硫基环烷基、取代硫基环烷基、硫基杂环基、取代硫基杂环基、环烷基、取代环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫基羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代环烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-取代烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代杂环基、其中R是氢或烷基的-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、其中R是氢或烷基的-NRS(O)2-NR-取代杂环基、单或二烷基氨基、单或二(取代烷基)氨基、单或二芳基氨基、单或二取代芳基氨基、单或二杂芳基氨基、单或二取代杂芳基氨基、单或二杂环基氨基、单或二取代杂环基氨基，具有不同取代基的不对称二取代胺，所述不同取代基独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且取代芳基上的氨基被常规阻断基团例如Boc、Cbz、甲酰基等阻断或被其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代。
“环烷基”是指3至8个碳原子的具有单一环的环状烷基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。该定义排除了多环烷基例如金刚烷基等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”是指在环中含有2至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族碳环基团或其氧化物。这样的杂芳基可以具有单一环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中一个或多个稠合环可以是或可以不是芳香族的，只要连接点通过芳香环原子即可。此外，杂芳基的杂原子可以被氧化，即形成吡啶N-氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑等。此外，环的碳原子可以被氧代(＝O)取代。术语“在杂芳基环中具有两个氮原子的杂芳基”是指在杂芳基环中具有两个并且只有两个氮原子的杂芳基，并且在杂芳基环中任选含有1或2个其他杂原子例如氧或硫。
“取代杂芳基”是指被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、硫基羰基氨基、酰基氧基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、脒基、烷基脒基、硫基脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代烷基、羧基-环烷基、羧基-取代环烷基、羧基芳基、羧基-取代芳基、羧基杂芳基、羧基-取代杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代杂环基、羧基酰胺基、氰基、硫醇基、硫基烷基、取代硫基烷基、硫基芳基、取代硫基芳基、硫基杂芳基、取代硫基杂芳基、硫基环烷基、取代硫基环烷基、硫基杂环基、取代硫基杂环基、环烷基、取代环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫基羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代环烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-取代烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代杂环基、其中R是氢或烷基的-OSO2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、其中R是氢或烷基的-NRS(O)2-NR-取代杂环基、单或二烷基氨基、单或二(取代烷基)氨基、单或二芳基氨基、单或二取代芳基氨基、单或二杂芳基氨基、单或二取代杂芳基氨基、单或二杂环基氨基、单或二取代杂环基氨基，具有不同取代基的不对称二取代胺，所述不同取代基独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且取代芳基上的氨基被常规阻断基团例如Boc、Cbz、甲酰基等阻断或被其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文中所定义。
“任选取代的”是指所述基团可以是未取代的，或者所述基团可以是取代的。
“可药用载体”是指用于制备药物组合物或制剂的载体，其一般是安全、无毒的并且在生物学和其他方面都不是不希望的，包括可接受用于兽医应用以及人类制药应用的载体。
“可药用阳离子”是指可药用盐的阳离子。
“可药用盐”是指保留了在生物学和其他方面不是不希望的化合物的生物学有效性和性质的盐类。可药用盐是指化合物的可药用盐，所述盐源自于本技术领域公知的各种有机和无机平衡离子，包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当分子含有碱性官能团时，源自于有机酸或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
可药用碱加成盐可以从无机碱和有机碱制备。源自于无机碱的盐包括例如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。源自于有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐，所述胺例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代环烷基胺、二取代环烷基胺、三取代环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代环烯基胺、二取代环烯基胺、三取代环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺，混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的，并选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基的氮原子一起形成杂环基或杂芳基的胺。
适合的胺的实例包括例如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。还应该理解，其他羧酸衍生物也是有用的，例如羧酸酰胺，包括碳酰胺、短链烷基碳酰胺、二烷基碳酰胺等。
可药用酸加成盐可以从无机酸和有机酸制备。源自于无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。源自于有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸等的盐。
化合物可以用作前体药物。前体药物是指当将该前体药物给药到哺乳动物对象时在体内释放出活性母体药物的任何化合物。前体药物通过对存在的功能基团进行修饰使得修饰可以在体内发生裂解以释放出母体药物来制备。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基与任何可以在体内发生裂解以分别再生出游离的羟基、氨基或巯基的基团键合的化合物。前体药物的实例包括但不限于酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、羟基官能团的氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基-羰基)等。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即在可能暴露于疾病或对疾病易感但是尚未经历或表现出疾病症状的对象中使疾病的临床症状不发生，
(2)抑制疾病，即中止或减弱疾病或其临床症状的发生，或
(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当给药于哺乳动物以治疗疾病时，足以执行这种疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、疾病及其严重性和待治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而变。
化合物的药物制剂
总的来说，化合物将以治疗有效量通过这些化合物的任一可接受的给药方式给药。化合物可以通过各种途径给药，包括但不限于经口、肠胃外(例如皮下、硬膜下、静脉内、肌肉内、气管内、腹膜内、脑内、动脉内或病灶内给药途径)、表面、鼻内、局部(例如手术施用或外科栓剂)、直肠、和经肺(例如气雾剂、吸入或粉末)途径。因此，这些化合物作为注射和经口组合物两者都有效。化合物可以通过输注或通过浓注进行连续给药。
化合物即活性成分的实际量，取决于多种因素，例如疾病的严重性、即待治疗的病症或疾病，对象的年龄和相对健康，所用化合物的效能，给药途径和形式以及其他因素而异。
这些化合物的毒性和治疗效能可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如测定LD50(使50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效能之间的剂量比率是治疗指数，它可以表示成比率LD50/ED50。
从细胞培养物测定和动物研究获得的数据可用于制定在人类中施用的剂量范围。这些化合物的剂量位于包含ED50并具有很少或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内随着使用的剂量形式和利用的给药途径而变。对于任何使用的化合物来说，最初可以从细胞培养物测定估算治疗有效剂量。可以在动物模型中配制药剂，以获得包含了在细胞培养物中测定的IC50(即实现症状的半数最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这样的信息可用于更准确地确定人类中的可用剂量。血浆水平可以例如通过高效液相色谱测量。
给药到患者的药物组合物的量将随着给药的药剂、给药的目的例如预防或治疗、患者状态、给药方式等而变化。在治疗性应用中，向已患有疾病的患者给药其量足以治愈或至少部分遏制疾病症状及其并发症的化合物。足以实现此目的的量被定义为“治疗有效剂量”。有效用于这种应用的量将取决于待治疗的疾病状态，以及主治临床医生根据各种因素例如炎症的严重性、患者的年龄、体重和总体状态等而做出的判断。
给药于患者的组合物采用上述的药物组合物形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或可以过滤除菌。得到的水性溶液可以原样包装备用或进行冷冻干燥，冷冻干燥的制剂在给药前与无菌水性载体混合。应该理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。
活性化合物在广泛的剂量范围内有效，并一般以药学有效量或治疗有效量给药。化合物的治疗剂量将随着例如治疗的具体用途、化合物的给药方式、患者的健康和状况、以及处方医生的判断的不同而异。例如，对于静脉内给药来说，剂量典型地在每千克体重约0.5mg至约100mg的范围内。有效剂量可以从源自于体外或动物模型试验系统的剂量响应曲线外推得到。典型情况下，临床医生将给药化合物直到达到实现所需效果的剂量。
当用作药物时，化合物通常以药物组合物的形式给药。药物组合物含有一种或多种上述化合物作为活性成分，以及一种或多种可药用载体或赋形剂。所使用的赋形剂典型为适合于给药到人类对象或其他动物的赋形剂。在组合物的制造中，活性成分通常与赋形剂混合、用赋形剂稀释或被封闭在可以采用胶囊、袋、纸或其他容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可以采取片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10％重量的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。
在制剂的制备中，在与其他成分混合之前，可能需要碾磨活性化合物以提供适合的颗粒尺寸。如果活性化合物是基本上不溶性的，一般将其碾磨到小于200目的颗粒尺寸。如果活性化合物是基本上水溶性的，一般通过碾磨将颗粒尺寸调整到提供在制剂中基本上均匀的分布，例如约40目。
适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以附加地包含：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可以使用本技术领域已知的程序配制成提供活性成分在给药至患者后快速、持续或延迟的释放。
药物组合物及其单位剂量形式中的活性化合物的量，可以根据具体应用、方式或导入、具体化合物的效能和所需浓度进行改变或调整。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类对象和其他哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单位，每个单位含有经计算能产生所需疗效的预定量的活性材料，以及适合的药学赋形剂。
化合物可以在适合的惰性载体例如无菌生理盐水溶液中配制，用于肠胃外给药。给药的剂量将由给药途径来决定。
治疗性药剂通过静脉内制剂的给药在制药工业中是公知的。静脉内制剂除了仅仅是其中溶解有治疗药剂的组合物之外，还应该具有某些特性。例如，制剂应该促进活性成分的总体稳定性，并且制剂的制造应该是成本效益高的。所有这些因素最终决定了静脉内制剂的总体成功和效用。
可被包含在药物制剂和化合物中的其他辅助添加剂如下：溶剂：乙醇、甘油、丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸；抗微生物防腐剂：苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯；缓冲剂：柠檬酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、乙酸/乙酸钠、马来酸/马来酸钠、邻苯二甲酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、磷酸/磷酸氢二钠；以及渗透压调节剂：氯化钠、甘露糖醇、葡萄糖。
为了将水性pH维持在约4至约8的范围内，缓冲剂的存在是必需的。缓冲系统一般是弱酸及其可溶性盐的混合物，例如柠檬酸钠/柠檬酸；或二元酸的单阳离子或二阳离子盐，例如酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾和磷酸/磷酸氢二钠。
使用的缓冲系统的量取决于(1)所需pH以及(2)药物的量而异。一般来说，使用的缓冲剂的量能够将制剂的pH维持在4至8的范围内。一般来说，使用1∶1至10∶1摩尔比的缓冲剂(其中缓冲剂的摩尔数被取为缓冲剂成分例如柠檬酸钠和柠檬酸的合并的摩尔数)与药物比率。
有用的缓冲剂是柠檬酸钠/柠檬酸，其中柠檬酸钠在每毫升5至50mg范围内，柠檬酸在每毫升1至15mg范围内，其足以将组合物的水性溶液维持在pH 4-6。
缓冲剂的存在也可以通过可溶性金属络合物形成来阻止药物与溶解的金属离子例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba的沉淀，所述金属离子可能从玻璃容器或橡胶塞浸出或存在于普通自来水中。缓冲剂可以起到药物的竞争性络合剂的作用并产生可溶性金属络合物，导致出现不想要的颗粒。
此外，可能需要存在试剂例如量为约1-8mg/ml的氯化钠以将渗透压调整到与人类血液相同的值，从而避免静脉内制剂给药后引起不希望的副作用例如恶心或腹泻并可能导致相关血液障碍的红细胞的膨胀或收缩。一般来说，制剂的渗透压与人类血液的渗透压相匹配，其在282至288mOsm/kg的范围内，一般为285mOsm/kg，其相当于对应于0.9％氯化钠溶液的渗透压。
静脉内制剂可以通过直接静脉内注射、静脉内浓注来给药，或者可以添加到适合的输注溶液例如0.9％氯化钠注射液或其他相容的输注溶液中通过输注来给药。
组合物优选配制成单位剂量形式，每个剂量含有约5至约100mg、更常见约10至约30mg活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类对象和其他哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单位，每个单位含有经计算能产生所需疗效的预定量的活性材料，以及适合的药物赋形剂。
活性化合物在广泛的剂量范围内有效，并一般以治疗有效量被给药。然而，应该理解，实际给药的化合物的量将由医生根据相关情况来决定，包括待治疗的病症、所选的给药路径、给药的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合物以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意味着活性成分均匀分散在整个组合物中，使得组合物可以随时再分成同等有效的单位剂量形式例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂再分成上述类型的单位剂量形式，其含有例如0.1mg至约2000mg活性成分。
片剂或丸剂可被包衣或以其它方式进行配合，以提供能提供长效作用优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者采取包膜形式覆盖在前者上。两种组分可以由肠溶层分隔开，用于抵抗在胃中的崩解并允许内部组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。各种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种高分子酸和高分子酸与材料例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可以并入新组合物的用于经口或通过注射给药的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液，以及酏剂和类似的药物溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的可药用赋形剂。可药用溶剂中的组合物可以使用惰性气体被雾化。可以直接从雾化装置呼吸雾化溶液，或者雾化装置可以与面罩或间歇式正压呼吸机相连。溶液、混悬剂或粉末组合物可以从以适合方式递送制剂的装置给药。
化合物可以以持续释放形式给药。持续释放制剂的适合的实例包括含有化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质采取有型物品例如薄膜或微胶囊的形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如Langer等，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.12：98-105(1982)所描述的聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯，或聚乙烯醇)、聚丙交酯(美国专利No.3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等，Biopolymers 22：547-556，1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等，同上)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(即由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988)。
化合物可以以持续释放形式例如储库注射、植入物制剂或渗透泵给药，其可以以允许活性成分持续释放的方式进行配制。用于持续释放制剂的植入物在本技术领域中是公知的。植入物可以用可生物降解或不可生物降解的聚合物配制成，包括但不限于，微球、块状物。例如，乳酸和/或乙醇酸的聚合物形成被宿主良好耐受的可侵蚀聚合物。
也可以使用透皮递送装置(“贴片”)。可以使用这样的透皮贴片以提供化合物以受控的量连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴片的构造和使用在本技术领域中是公知的。参见例如1991年6月11日出版的美国专利No.5,023,252，在此引为参考。这样的贴片可以被构造用于连续、脉冲或按照需要递送药剂。
当希望或需要将药物组合物导入脑时，可以使用直接或间接放置技术。直接技术通常包括将药物递送导管置于宿主的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将生物因子运输到身体特定解剖区域中的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472中，其在此引为参考。
间接技术通常包括通过将亲水性药物转变成脂溶性药物对组合物进行配制，以提供药物潜化作用。潜化作用一般通过阻断药物上存在的羟基、羰基、硫酸和伯胺基团来实现，以赋予药物更高的脂溶性，更易于跨过血脑屏障运输。可选地，亲水性药物的递送可以通过高渗溶液的动脉内输注来增强，其能够暂时打开血脑屏障。
为了增加血清半衰期，可以将化合物包封、导入到脂质体的腔内、制备成胶体，或者可以使用提供化合物延长的血清半衰期的其他常规技术。有多种方法可用于制备脂质体，例如在Szoka等的美国专利No.4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述，其每个在此引为参考。
药物组合物适合用于各种药物递送系统中。适合用于本发明的剂型可以在《雷明顿药物学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA)第17版(1985)中发现。
在下面的实施例中，如果缩写没有在上文中定义，它具有其广泛接受的意义。此外，所有温度都以℃为单位(除非另有指明)。使用下面的方法按照指示制备下面提出的化合物。
实施例1-制剂1
制备了含有下列成分的硬明胶胶囊：
将上述成分混合并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
实施例2-制剂2
使用下述成分制备了片剂制剂：
将组分混合并压制成片剂，每片重240mg。
实施例3-制剂3
制备了含有下列组分的干粉吸入剂制剂：
将活性混合物与乳糖混合，并将混合物添加到干粉吸入器具中。
实施例4-制剂4
如下制备了每片含有30mg活性成分的片剂：
将活性成分、淀粉和纤维素经过美国20号筛网并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其经过美国16号筛网。然后将事先经过美国30号筛网的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉添加到颗粒中，在混合后将其在制片机上压制，得到每片重150mg的片剂。
实施例5-制剂5
如下制造了每粒含40mg药物的胶囊：
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国20号筛网，并以150mg的量装填到硬明胶胶囊中。
实施例6-制剂6
如下制造了每粒含25mg活性成分的栓剂：
将活性成分经过美国60号筛网，并悬浮在事先使用最小所需热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入标称2.0g容量的栓剂模具中，并使其冷却。
实施例7-制剂7
如下制造了每粒含50mg药物/5.0ml剂量的栓剂：
将药物、蔗糖和黄原胶混合，经过美国10号筛网，然后与事先制造的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用适量水稀释，在搅拌下加入。然后加入足量水以产生所需体积。
实施例8-制剂8
如下制造了每粒含15mg活性成分的硬明胶片剂：
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，经过美国20号筛网，并以560mg的量填充到硬明胶胶囊中。
实施例9-制剂9
可以如下制备静脉内制剂：
一般将治疗性化合物组合物置于具有无菌进入孔的容器例如静脉内溶液袋，或具有可以用皮下注射针头或类似的锋利器具刺穿的塞子的小瓶中。
实施例10-制剂10
可以如下制备局部制剂：
将白色软石蜡加热至熔融。掺入液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。加入活性成分并继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却至固体。
实施例11-制剂11
气雾剂制剂可以如下制备：使用下列步骤制备浓度为30.0mg/mL的候选化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的溶液：
0.5％碳酸氢钠/盐水储液的制备：100.0mL
  成分   克/100.0mL  终浓度
  碳酸氢钠   0.5g  0.5％
  盐水   添加足量至100.0mL  添加足量至100％
步骤：
1.将0.5g碳酸氢钠加入到100mL容量瓶中。
2.加入约90.0mL盐水并超声至溶解。
3.添加足量盐水至100.0mL并充分混合。
30.0mg/mL候选化合物的制备：10.0mL
  成分   克/100.0mL  终浓度
  候选化合物   0.300g  30.0mg/mL
  .05％碳酸氢钠/盐水储液   添加足量至10.0mL  添加足量至100％
步骤：
1.将0.300g候选化合物添加到10.0mL容量瓶中。
2.加入约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水储液。
3.超声至候选化合物完全溶解。
4.添加足量0.5％碳酸氢钠/盐水储液至10.0mL并混合。
实施例12-用于测量由登革热病毒诱导的细胞病理效应的高通量筛选 测定方法的开发
已经建立敏感和可重复的高通量筛选(HTS)测试来测量登革热病毒-诱导的细胞病理效应(CPE)。为了测定在5天中用于产生完全CPE所需要的登革热病毒原料的量，将Vero细胞单层接种到96-孔板上，并且感染10-倍系列稀释的登革热病毒原料，这表示约0.001PFU/细胞至0.1PFU/细胞的多重性感染(MOI)。在感染后5天，将培养基用5％戊二醛固定，并用0.1％结晶紫进行染色。病毒-诱导的CPE在OD570处分光光度法定量。由该分析，0.1PFU/细胞的MOI的登革热病毒原料被选择用在HTS测试中。为了建立96-孔测试的信号噪声比(S/N)和评价孔-至-孔和测试-至-测试的可变性，进行5个独立地试验。使Vero细胞单层感染0.1PFU/细胞的登革热病毒原料。各板包含下列对照：一式四份病毒-感染的孔、一式四份未感染的细胞孔，和在500，250，125和62μM的利巴韦林(作为参照标准)的一式两份的剂量响应曲线。在感染后5天，如上所述将板进行加工。
登革热病毒CPE测试用于评价来自SIGA化学库的化合物以用于抑制登革热病毒-诱导的CPE的那些。各评价操作包括48个96-孔板，80种化合物/板，以产生4,608个数据点/操作。在该通量处，我们能够在约52周内评价200,000种化合物。将化合物溶解于DMSO并且在培养基中稀释，使得各孔中的最终浓度为5μM化合物和0.5％DMSO。利用PerkinElmer MultiPROBEII HT PLUS机器人系统将化合物用机器人加入培养基。在加入化合物后，将培养基感染登革热病毒(DEN-2菌株New Guinea C)。在孵育5天时，将板加工并且在PerkinElmerEnVision II读板系统上进行CPE量化。
这些试验的结果表示96-孔测试格式是机器人和可重复的。S/N比(细胞对照孔(信号)的信号与细胞对照孔(噪音)的比)是5.0±1.2。对于各个板测定孔-至-孔的可变性，并且发现对于阳性对照和阴性对照孔变异系数都小于10％，并且总的测试-至-测试的可变性小于15％。使用该测试，利巴韦林的EC50值分别测定为125±25μM。利巴韦林针对登革热的有效性随着使用的细胞类型的变化而变化，但是我们获得的数值在该化合物(2，13，28)公开的数值范围内。一起考虑，这些结果显示已经成功地开发敏感和可重复的HTS测试来评价我们化合物库以用于登革热病毒复制的抑制剂。
实施例13-测定本发明化合物的抗登革热病毒-2的活性：
实施例12中所述的测试是高通量筛选登革热病毒抑制剂的基础，针对于此测试了210,000种化合物的库。至少50％抑制登革热病毒诱导的CPE的化合物被进一步研究化学可追踪性、效果和选择性。
初始，考察命中化合物的化学结构的化学可追踪性。化学可追踪的化合物定义为这样的化合物，其是使用合理的化学方法合成取得的，并且具有化学稳定的官能度和潜在的药物-样质量。通过该药物化学过滤器的命中被评价它们的效果。化合物效果通过评价大范围浓度内的抑制活性来确定。非线性回归用于产生最佳-拟合抑制曲线，并且计算50％有效浓度(EC50)。给定化合物的选择性或特异性典型地表示为其细胞毒性和其生物效果的比。细胞增殖试验用于计算50％细胞毒性浓度(CC50)；该数值和EC50的比称为治疗指数(T.I.＝CC50/EC50)。两种类型的测试已经用于测定细胞毒性，两种都是定量代谢活性细胞中产生的还原酶活性的标准方法(22)。一种方法是比色法，其测量3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-溴化四唑(MTT)的减少，另一种方法使用荧光测定法来测量刃天青(Alamar Blue)的减少。选择性可进一步表征为评价针对来自未改变的病毒家族的病毒的抑制作用。在来自HTS筛选的初始命中的库中发现16种质量的登革热命中，所有的EC50数值小于25μM。这些化合物针对四种血清型的登革热中的每种发挥作用使用在数种药物浓度下进行的收率测试来进行，并且对于每种进行滴定确定。
在初步筛选中是活性的化合物被测试在病毒收率测试中的活性。表1示出一些化合物，其被测试在病毒收率测试中在一定范围的浓度内针对登革热-2(菌株New Guinea C)的活性。将12-孔板中的Vero细胞以0.1的多重性感染(MOI)感染登革热-2病毒，用化合物(或DMSO作为对照)进行处理，在37℃孵育，感染后48小时收获，并且如上所述对于Vero细胞进行滴定。EC50通过ExcelFit来计算。以类似方式确定针对其他血清型的登革热病毒的活性。
化合物1鉴定为初始质量命中的库内最有效和选择性化合物中的一种，其针对所有四种血清型登革热具有活性。获得该化合物的化学类似物，并且如所述测试这些类似物以定义化学结构和生物活性之间的关系(参见表1)。表1中的所有化合物标记为A或B，以在25μM或之下的EC50数值针对登革热具有活性。
表1：在Vero细胞中具有抗登革热-2病毒活性的化合物
实施例14-3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚 -2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺盐酸盐(C12或表1中的化合物 115)的合成
步骤A-2-氯-N-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺(C3)的合成
向5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(C1，1.06g，6mmol)和K2CO3(0.83g，6mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物加入氯乙酰氯(C2，0.48mL，6mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物倒入冰水中(100mL)，搅拌，然后过滤。将得到的固体用水洗涤，然后在烤箱中在真空下干燥，以产生作为白色固体的化合物C3(1.15g，76％)。
步骤B-(4E)-4-(羟基亚甲基)-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(C6)和(3E)-3-(羟基亚甲基)-4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(C7)的合成
将4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(C4，2.56g，12.0mmol)和N-[叔丁氧基(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲基胺(C5，2.97mL，14.4mmol)在THF(30mL)中的溶液回流8小时。冷却后，将反应混合物用水(20mL)处理，在室温下搅拌15分钟，然后用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩以给出作为无色油状物的C6(主要)和C7(次要)(2.63g，91％)，其作为混合物直接用于下一步骤中。
步骤C-3-氰基-2-硫代-1，2，5，6，8，9-六氢-7H-吡啶并[2，3-d]氮杂-7-甲酸叔丁酯(C9)和3-氰基-2-硫代-1，2，5，7，8，9-六氢-6H-吡啶并[3，2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯(C10)的合成
将C6和C7(2.36g，9.8mmol)、2-氰基硫代乙酰胺(C8，0.98g，9.8mmol)和乙酸哌啶(10mL)[从冰醋酸(4.2mL)、水(10mL)和哌啶(7.2mL)制备]的混合物在H2O(50mL)中的溶液回流2小时。在冷却后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷60∶40)纯化，以产生作为主要产物的目标化合物C9，为黄色固体(0.75g，25％)，MS：MH+＝306，以及作为次要产物的C10(0.188g，6.3％)，MS：MH+＝306。
步骤D-3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺(C11)的合成
将C9(750mg，2.46mmol)、C3(623mg，2.46mmol)和乙酸钠(302mg，3.68mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流4小时。冷却后，将反应混合物倒入水中(100mL)，搅拌，然后过滤。将得到的固体在烤箱中在真空下干燥，然后在EtOAc中重结晶，以产生作为黄色固体的化合物C11(500mg，39％)。MS：MNa+＝545。
步骤E-3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-7，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺盐酸盐(C12，表中的化合物115)的合成
将Boc保护的胺C11(150mg，0.29mmol)在4M HCl在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中在室温下搅拌2小时。然后将混合物在减压下浓缩，并将产物在己烷中沉淀出来。将得到的固体通过从MeOH/CH2Cl2中重结晶进行进一步纯化，以产生作为红色固体的目标化合物C12(100mg，76％)。HPLC：纯度＞97％。MS：MH+＝423。1H NMR(DMSO-d6+D2O)：δ8.02(s，1H)，7.60(d，2H)，7.42(m，3H)，4.26(s，2H)，3.45(s，2H)，3.12(m，2H)，1.96(s，2H)。
实施例15-3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺盐酸盐(C14或表1中的化合物52)的合成
利用分离的3-氰基-2-硫代-1，2，5，7，8，9-六氢-6H-吡啶并[3，2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯(C10)以与化合物115(C12)相似的方式合成化合物C14。化合物3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-6，10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺(C13)使用质谱进行验证。作为黄色固体获得了C14。MS：MH+＝423。1H NMR(DMSO-d6+D2O)：δ8.24(s，1H)，7.86(s，2H)，7.53(s，3H)，3.36(s，2H)，3.28(s，4H)，3.17(s，2H)。
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本文引用的所有参考文献在此为所有目的以其全文引为参考。
已经根据优选实施方案对本发明进行了描述，但是正如本技术领域的专业人员将会理解的，其可以更广泛地应用。本发明的范围只受权利要求书的限制。

Claims (18)

1.药物组合物，其包含可药用载体和选自以下的化合物：3-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺，1-氨基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-噻吩并[2,3-c]异喹啉-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，3,6-二氨基-5-氰基-4-呋喃-2-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，3-氨基-6-乙基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-2-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，4-[(3-氨基-6-异丙基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯；3-氨基-6-甲基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-2-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；和3-氨基-6-噻吩-2-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基)-苯基-酰胺。
2.权利要求1的药物组合物，其中化合物是3-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺。
3.治疗有效量的选自以下的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防需要的哺乳动物的登革热感染的药物中的应用：3-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺，1-氨基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-噻吩并[2,3-c]异喹啉-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，3,6-二氨基-5-氰基-4-呋喃-2-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，3-氨基-6-乙基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-2-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，4-[(3-氨基-6-异丙基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯，3-氨基-6-甲基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-2-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；和3-氨基-6-噻吩-2-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基)-苯基-酰胺。
4.权利要求3的应用，其中化合物是3-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺。
5.权利要求3的应用，其中哺乳动物是人类。
6.权利要求3的应用，其中所述登革热感染与选自登革热、黄热病、西尼罗病、圣路易斯脑炎、丙型肝炎、墨莱溪谷脑炎和日本脑炎的病症相关。
7.权利要求3的应用，其中所述登革热病毒选自DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4。
8.权利要求3的应用，其中所述登革热感染与登革热相关。
9.权利要求3的应用，其中所述登革热选自经典登革热、登革出血热综合征和登革热休克综合征。
10.权利要求3的应用，其还包含共同给药至少一种选自抗病毒剂、疫苗和干扰素的药剂。
11.权利要求10的应用，其中所述干扰素是聚乙二醇化的。
12.化合物，其选自：3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-7H-吡啶并[2,3-d]氮杂-7-甲酸叔丁酯，3-氰基-2-硫代-1,2,5,7,8,9-六氢-6H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯，3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺以及3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺。
13.用于制备3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-7H-吡啶并[2,3-d]氮杂-7-甲酸丁基酯与3-氰基-2-硫代-1,2,5,7,8,9-六氢-6H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯的混合物的方法，所述方法包含将(4E)-4-(羟基亚甲基)-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与(3E)-3-(羟基亚甲基)-4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物在2-氰基硫代乙酰胺和哌啶乙酸的存在下进行反应。
14.用于制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-7H-吡啶并[2,3-d]氮杂-7-甲酸叔丁酯与2-氯-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺进行反应。
15.用于制备3-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺与HCl进行反应。
16.用于制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氰基-2-硫代-1,2,5,7,8,9-六氢-6H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6-甲酸叔丁酯与2-氯-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺进行反应。
17.用于制备3-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺的方法，所述方法包含将3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5H-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺与HCl进行反应。
18.权利要求1的药物组合物，其包含赋形剂，所述赋形剂是用作稀释剂的固体或半固体材料。
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