CN105832734B - 一种化合物在增加血小板浓度药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物在增加血小板浓度药物中的用途，该化合物CAS号为1884166‑76‑0，该化合物能够增加正常和失血小鼠血小板浓度，该化合物单独或与CAS号为1884166‑77‑1的化合物联用，都能够增加失血小鼠血小板浓度。

Description

一种化合物在增加血小板浓度药物中的用途
技术领域
本发明涉及化合物的新用途，尤其涉及一种化合物在增加血小板浓度药物中的用途。
背景技术
本发明涉及的化合物式(Ⅰ)CAS号为1884166-76-0，化合物式(Ⅱ)CAS号为1884166-75-9，化合物式(Ⅲ)CAS号为1884166-77-1，上述三个化合物是2016年3月18日发表在Journal of the American Chemical Society上的篇名为A General Method forAminoquinoline-Directed,Copper-Catalyzed sp2C-H Bond Amination，作者为JamesRoane and Olafs Daugulis的新化合物，同时公开了上述三个化合物的合成方法。化合物式(Ⅳ)CAS号为402954-20-5的结构及制备方法在WO2010099166和WO2014089378中公开。上述四个化合物的结构式如下：
式(Ⅰ)：
式(Ⅱ)：
式(Ⅲ)：
式(Ⅳ)：
本发明涉及的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)在增加血小板浓度药物中的用途属于首次公开。
发明内容
本发明的目的在于提供式(Ⅰ)在增加血小板浓度药物中的用途；式(Ⅱ)在增加血小板浓度药物中的用途；式(Ⅲ)在增加血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅰ)在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅱ)在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅲ)在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅰ)能够增加正常小鼠血小板浓度。
所述式(Ⅱ)能够增加正常小鼠血小板浓度，维持效力短于所述式(Ⅰ)。
所述式(Ⅲ)对正常小鼠血小板浓度的影响不明显。
所述式(Ⅳ)对正常小鼠血小板浓度的影响不明显。
所述式(Ⅰ)能够增加失血小鼠血小板浓度。
所述式(Ⅱ)能够增加失血小鼠血小板浓度，维持效力短于所述式(Ⅰ)。
所述式(Ⅲ)能够增加失血小鼠血小板浓度，但起效慢于所述式(Ⅰ)、所述式(Ⅱ)，维持效力时间长。
所述式(Ⅳ)对失血小鼠血小板浓度的影响不明显。
所述式(Ⅰ)和所述式(Ⅲ)联用在增加血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅱ)和所述式(Ⅲ)联用在增加血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅰ)和所述式(Ⅲ)联用在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅱ)和所述式(Ⅲ)联用在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
所述式(Ⅰ)0.2mg/kg和所述式(Ⅲ)1mg/kg联合用药明显增加失血小鼠血小板浓度，维持效力时间长，不会引起失血小鼠血小板浓度过高。
所述式(Ⅱ)0.3mg/kg和所述式(Ⅲ)1mg/kg联合用药明显增加失血小鼠血小板浓度，维持效力时间长，不会引起失血小鼠血小板浓度过高。
一种增加血小板浓度的片剂，由式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)或式(Ⅳ)为活性成分添加辅料压制而成。
一种增加血小板浓度的片剂，由式(Ⅰ)和式(Ⅲ)为活性成分添加辅料压制而成。
一种增加血小板浓度的片剂，由式(Ⅱ)和式(Ⅲ)为活性成分添加辅料压制而成。
本发明涉及的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)在增加血小板浓度药物中的用途属于首次公开。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物的制备：
本发明涉及的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的制备方法发表在Journal of theAmerican Chemical Society上的篇名为A General Method for Aminoquinoline-Directed,Copper-Catalyzed sp2C-H Bond Amination，作者为James Roane and OlafsDaugulis。文中式(Ⅰ)纯度为86％，式(Ⅱ)纯度为66％，式(Ⅲ)为64％，分别经过常规的硅胶柱层析，采用石油醚/乙酸乙酯作为流动相进行洗脱，采用薄层板对洗脱液进行点板跟踪，收集对应洗脱液，旋转蒸发仪干燥后，液相分析式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)纯度都可达到99％以上。
实施例2：本发明所涉及化合物片剂的制备：
一种增加血小板浓度药物，由式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)或式(Ⅳ)为活性成分添加辅料压制而成。使用下述成分制备了片剂：
将各组分混合并压制成片剂，每片重200mg。
实施例3：本发明所涉及化合物片剂的制备：
一种增加血小板浓度药物，使用下述成分制备了片剂：
将各组分混合并压制成片剂，每片重200mg。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
一、对正常小鼠外周血血小板浓度的影响
方法：Balb/c小鼠6～8周龄，80只，18-22g雄性，潍坊医学院实验动物中心，下同，按体重分为8组，分别为式(Ⅰ)1mg/kg组和2mg/kg组、式(Ⅱ)1mg/kg组和2mg/kg组、式(Ⅲ)1mg/kg组和2mg/kg组、式(Ⅳ)1mg/kg组和2mg/kg组，连续灌胃给药4天。于给药前、给药后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul，采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自动五分类血细胞分析仪检测。
表1 对正常小鼠外周血血小板浓度的影响
结果：式(Ⅰ)两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加正常小鼠血小板浓度，而且在给药后第7天和第14天小鼠血小板浓度持续增加。
式(Ⅱ)两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加正常小鼠血小板浓度，在给药后第7天小鼠血小板浓度持续增加，给药后第14天下降到正常值。
式(Ⅲ)两个剂量组在给药后第1天、第3天、第7天和第14天均未明显增加。
式(Ⅳ)两个剂量组在给药后第1天、第3天、第7天和第14天均未明显增加。
说明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)能够增加正常小鼠血小板浓度。式(Ⅲ)和式(Ⅳ)对正常小鼠血小板浓度影响较小。
二、对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
方法：Balb/c小鼠6～8周龄，80只，18-22g雄性，潍坊医学院实验动物中心，下同，按体重分为4组，分别为式(Ⅰ)1mg/kg组、式(Ⅱ)1mg/kg组、式(Ⅲ)1mg/kg组、式(Ⅳ)1mg/kg组，每只小鼠从眼眶静脉放血0.5ml，24h后割尾取血20ul，然后连续灌胃给药4天。于给药前、给药后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul，采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自动五分类血细胞分析仪检测。
表2 对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
结果：式(Ⅰ)两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加失血小鼠血小板浓度，而且在给药后第7天、第14天小鼠血小板浓度持续增加。
式(Ⅱ)两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加失血小鼠血小板浓度，在给药后第7天小鼠血小板浓度持续增加，给药后第14天较给药后第7天下降。
式(Ⅲ)两个剂量组在给药后第1天对失血小鼠血小板浓度影响较小，给药后第3天能够明显增加失血小鼠血小板浓度，第7天和第14天能够维持失血小鼠血小板浓度大体恒定。
式(Ⅳ)两个剂量组在给药后第1天、第3天、第7天和第14天失血小鼠血小板浓度均未明显增加。
说明式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)能够增加失血小鼠血小板浓度。式(Ⅳ)对失血小鼠血小板浓度影响较小。
三、联合用药对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
方法：Balb/c小鼠6～8周龄，20只，18-22g雄性，潍坊医学院实验动物中心，下同，按体重分为2组，组一为式(Ⅰ)0.2mg/kg+式(Ⅲ)1mg/kg，组二为式(Ⅱ)0.3mg/kg+式(Ⅲ)1mg/kg，每只小鼠从眼眶静脉放血0.5ml，24h后割尾取血20ul，然后连续灌胃给药4天。于给药前、给药后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul，采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自动五分类血细胞分析仪检测。
表3 联合用药对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
结果：式(Ⅰ)和式(Ⅲ)联合用药在给药后第1天失血小鼠血小板浓度明显增加，给药后第3天增加到正常水平，给药后第7天、第14天小鼠血小板浓度维持在正常水平。未引起失血小鼠血小板浓度过高。
式(Ⅱ)和式(Ⅲ)联合用药在给药后第1天失血小鼠血小板浓度明显增加，给药后第3天增加到正常水平，给药后第7天、第14天小鼠血小板浓度维持在正常水平。未引起失血小鼠血小板浓度过高。
说明式(Ⅰ)和式(Ⅲ)联合用药既发挥了式(Ⅰ)快速增加血小板浓度优势，又发挥了式(Ⅲ)维持血小板浓度在正常值的优势，两者相互配合，使血小板浓度增加又不至于使血小板浓度过高。
说明式(Ⅱ)和式(Ⅲ)联合用药既发挥了式(Ⅱ)快速增加血小板浓度优势，又发挥了式(Ⅲ)维持血小板浓度在正常值的优势，两者相互配合，使血小板浓度增加又不至于使血小板浓度过高。

Claims (6)

1.一种化合物在制备增加血小板浓度药物中的用途，所述化合物结构如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
2.权利要求1所述的式（Ⅰ）在制备增加失血性血小板浓度药物中的用途。
3.权利要求1所述的式（Ⅰ）和式（Ⅲ）联用在制备增加血小板浓度药物中的用途，所述式（Ⅲ）结构式为：
式（Ⅲ）。
4.权利要求1所述的式（Ⅰ）和权利要求3所述的式（Ⅲ）联用在制备增加失血性血小板浓度药物中的用途。
5.一种增加血小板浓度的片剂，其特征是，活性成分为权利要求1所述的式（Ⅰ）。
6.一种增加血小板浓度的片剂，其特征是，活性成分为权利要求1所述的式（Ⅰ）和权利要求3所述的式（Ⅲ）。
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