CN102266318A - 咖啡酰奎宁酸及其衍生物在制备抗补体药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及抗补体药物,具体涉及咖啡酰奎宁酸及其衍生物在制备抗补体药物中的应用。
背景技术
补体系统是人体重要的免疫防御系统之一,但激活的补体有生理和病理两方面作用:补体系统的正常激活在消灭外来微生物、清除肌体内损伤或死亡的细胞和组织以及维持机体的平衡中起着重要的作用;补体系统非正常激活会引起人体免疫系统的过度反应,造成人体自身正常组织的损伤,参与多种疾病的病理过程。目前已证明,类风湿性关节炎、脑卒中、肾炎、系统性红斑狼疮、老年性痴呆、缺血性再灌注、急性心肌梗死、急性呼吸窘迫综合症等多种疾病均与补体的过度激活相关。虽然大量的免疫抑制剂已投入使用,并取得了良好的效果,但长期应用会降低机体的防御能力,产生多种并发症,造成感染等潜在的副作用。为了充分发挥补体抑制剂的疗效,降低不良反应,高效低毒的具有抗补体活性的天然产物的研究与开发受到国内外学者的广泛关注。
咖啡酰奎宁酸类(caffeoylquinic acid)化合物是一类由奎宁酸和不同数目的咖啡酸通过酯化反应缩合而成的酚酸类天然化合物。根据咖啡酰基的数目不同可分为单咖啡酰奎宁酸、二咖啡酰奎宁酸、三咖啡酰奎宁酸和多咖啡酰奎宁酸。单咖啡酰奎宁酸类化合物在植物界分布较广,最常见的是绿原酸(3-O-咖啡酰奎宁酸)。此外,还有1-O-咖啡酰奎宁酸、4-O-咖啡酰奎宁酸、5-O-咖啡酰奎宁酸;二咖啡酰奎宁酸类化合物是目前研究的热点,在菊科、豆科、伞形科、忍冬科、旋花科等植物中广泛存在,除了常见的1,3-二咖啡酰奎宁酸、1,4-二咖啡酰奎宁酸、1,5-二咖啡酰奎宁酸、3,4-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸4,5-二咖啡酰奎宁酸外,人们还发现了二咖啡酰奎宁酸甲酯和丁酯;三咖啡酰奎宁酸和多咖啡酰奎宁酸仅在少数几种植物中存在,3,4,5-三咖啡酰奎宁酸是在植物中存在形式最多的,主要存在于甘薯的叶、Lychnophora ericoides的根和巴西蜂胶等植物中。近年来随着人们对植物化学成分的不断探索,一些罕见的咖啡酰奎宁酸类化合物如1,3,4-三咖啡酰奎宁酸、1,3,5-三咖啡酰奎宁酸、1,4,5-三咖啡酰奎宁酸以及1,3,4,5-四咖啡酰奎宁酸也被发现,具有抗氧化、抗炎、抗微生物作用、肝细胞保护作用、抑制血小板聚集作用、神经保护作用等。这类化合物对糖代谢相关的酶、黄嘌呤氧化酶、血管紧张素转换酶都有抑制作用。其中二咖啡酰奎宁酸片已被开发成新药,具有显著的抗乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病病毒(HIV)的作用(CN 96111691.9;EP1008344;US6331565)。二咖啡酰奎宁酸还可用于治疗冠状病毒感染的疾病(CN03128729.8)、支原体感染的疾病(CN201010182593.X)、糖尿病及相关疾病(CN200610065080.4)等。咖啡酰奎宁酸类化合物在植物中分布广泛,并且具有多种药理活性,但综观国内外的报道,均未见咖啡酰奎宁酸及其衍生物抗补体及其制备补体抑制性药物的报道。
本发明人曾研究报道了鼠曲草提取物用于制药(中国专利申请号:201110059384.0),现进一步研究发现从鼠曲草中分离得到的单体化合物咖啡酰奎宁酸有显著的抗补体活性,而且各单体化合物的活性均要强于鼠曲草总提物的活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究咖啡酰奎宁酸及其衍生物的抗补体活性,进一步设计开发新药。
本发明提供了咖啡酰奎宁酸及其衍生物在制备抗补体药物中的应用,所述咖啡酰奎宁酸及其衍生物如下列结构式I:
式I
其中R1、R2,、R3,或R4可为相同或不同,它们分别为H或咖啡酰基,条件是不能同时为H。
R5为H,CH3、CH2CH3或CH2CH2CH2CH3。
所述咖啡酰奎宁酸及其衍生物包括它们的对映体。
本发明所述咖啡酰奎宁酸及其衍生物包括下列化合物:
3-O-咖啡酰奎宁酸(绿原酸)1;
4,5-二咖啡酰奎宁酸甲酯2;
1,4-二咖啡酰奎宁酸3;
1,3-二咖啡酰奎宁酸4;
1,5-二咖啡酰奎宁酸5;
3,4-二咖啡酰奎宁酸6;
1,4,5-三咖啡酰奎宁酸7
本发明所述的咖啡酰奎宁酸及其衍生物,经过体外试验,证实能抑制补体经典途径激活引起的细胞溶血,有显著的抗补体活性,各单体化合物的活性均要强于鼠曲草总提物的活性,可用于制备抗补体药物。
本发明的咖啡酰奎宁酸及其衍生物从鼠曲草提取得到,可通过下述方法制备:
鼠曲草全草25kg粉碎,80%乙醇热回流提取3次,得浸膏后分步萃取,得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水液四个部分。乙酸乙酯部位经硅胶(100~200目)柱色谱,以二氯甲烷∶甲醇(70∶1,50∶1,30∶1,20∶1,10∶1,5∶1,3∶1,1∶1)梯度洗脱,收集二氯甲烷∶甲醇(3∶1)洗脱流份进行反复硅胶柱色谱、反相柱色谱纯化,分离得到化合物1、2、3、4、5、6、7。
本发明使用的鼠曲草市售得到。
本发明所述药物由式I化合物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物,该药物组合物具有显著的抗补体活性。可用于补体非正常激活引起的各种疾病。
本发明所述药物由化合物1作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明所述药物由化合物2作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明所述药物由化合物3作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明所述药物由化合物4作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明所述药物由化合物5作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明所述药物由化合物6作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明所述药物由化合物7作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明所述的咖啡酰奎宁酸及其衍生物,各单体化合物的活性均要强于鼠曲草总提物的活性,是一类很好的补体抑制剂,可用于补体非正常激活引起的各种疾病,且有效浓度低,毒性低,用药安全,原料来源丰富,有较大的临床应用价值。
具体实施方式
下面用非限定性实施例对本发明进一步说明。
实施例1制备咖啡酰奎宁酸及其衍生物
鼠曲草干燥全草(购于中国安徽毫州药材市场)25kg粉碎,80%乙醇热回流提取3次(200L×3),合并提取液回收乙醇,60℃减压浓缩至干,得鼠曲草总提物2.9kg,取总提物2.5kg用水(15L)混悬,依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次,合并乙酸乙酯萃取液60℃减压浓缩至干,即得乙酸乙酯萃取物450g。取乙酸乙酯萃取物400g经硅胶柱(4kg,100~200目,10cm×100cm)色谱,以二氯甲烷∶甲醇(70∶1,50∶1,30∶1,20∶1,10∶1,5∶1,3∶1,1∶1)梯度洗脱,每个梯度洗脱20L,收集二氯甲烷∶甲醇(3∶1)洗脱流份20L,60℃减压回收溶剂,得45g浸膏,再经硅胶柱(1kg,200~300目,10cm×60cm)层析,以二氯甲烷∶甲醇(20∶1,10∶1,5∶1,3∶1,1∶1,0∶1)洗脱,每个梯度洗脱6L,得到6个流份(Fr1-Fr6),其中流份Fr2(6.9g)经反相硅胶柱(100g,5cm×15cm)纯化,以甲醇/水(1∶4,1∶2,1∶1,纯甲醇)梯度洗脱,每个梯度洗脱1L,收集1∶2部分1L,60℃减压回收溶剂,得化合物1(82.0mg);流份Fr3(3.4g)经硅胶柱(40g,2cm×25cm)以正丁醇∶乙酸乙酯∶水(4∶1∶1)500ml进行纯化,然后用同样的方法反复纯化2次,60℃减压回收溶剂,得化合物2(16.7mg);流份Fr4(17.6g)用反相硅胶(125g,5cm×20cm)以甲醇/水(1∶4,1∶2,1∶1,纯甲醇)梯度洗脱,每个梯度洗脱1.5L,得到四个流份:Fr4A-Fr4D,其中Fr4A,Fr4B和Fr4C分别用凝胶(100g,2cm×150cm)以甲醇/水(1∶1)500ml洗脱,60℃减压回收溶剂,得化合物3(19.4mg)、4(83.8mg)和5(97.8mg);流份Fr5(4.9g)用甲醇(10ml)溶解后静置,析出黄色粉末为化合物6(9.4mg);流份Fr5(8.3g)用甲醇(20ml)溶解后静置,析出黄色粉末为化合物7(43.4mg)。
得到的化合物经检测确证:
其中,化合物1:黄色粉末,C16H18O9,ESI-MS m/z:353[M-H]-,核磁数据与文献(中草药,2010,41(1):29-32)报道的一致,因此确定化合物1为3-O-咖啡酰奎宁酸(绿原酸)。
其中,化合物2:黄色粉末,C26H26O12,ESI-MS m/z:531[M+H]+,核磁数据与文献(中草药,2006,37(2):178-181)报道的一致,因此确定化合物2为4,5-二咖啡酰奎宁酸甲酯。
其中,化合物3:黄色粉末,C25H24O12,ESI-MS m/z:517[M+H]+,核磁数据与文献(天然产物研究与开发,1997,10(4):34-37)报道的一致,因此确定化合物3为1,4-二咖啡酰奎宁酸。
其中,化合物4:黄色粉末,C25H24O12,ESI-MS m/z:517[M+H]+,核磁数据与文献(J.Agric.Food Chem.,2004,52(12):3679)报道的一致,因此确定化合物4为1,3-二咖啡酰奎宁酸。
其中,化合物5:黄色粉末,C25H24O12,ESI-MS m/z:517[M+H]+,核磁数据与文献(Phytochemistry,1992,31(6):2111-21113)报道的一致,因此确定化合物5为1,5-二咖啡酰奎宁酸。
其中,化合物6:黄色粉末,C25H24O12,ESI-MS m/z:517[M+H]+,核磁数据与文献(中国中药杂志,2009,34(18):2346-2348)报道的一致,因此确定化合物6为3,4-二咖啡酰奎宁酸。
其中,化合物7:黄色粉末,C34H30O15,ESI-MS m/z:679[M+H]+,核磁数据与文献(Phytochemistry,1992,31(6):2111-21113)报道的一致,因此确定化合物7为1,4,5-三咖啡酰奎宁酸。
实施例2经典途径补体抑制试验
1仪器与试剂
低温高速离心机(Jouan MR22i)、酶标仪(Thermo Labsystems,well scanMK3)、绵羊红细胞、抗绵羊红细胞抗体(sigma公司)、人血清、巴比妥-巴比妥钠缓冲盐(BBS2+,pH=7.4,含0.5mM Mg2+和0.15mM Ca2+)、三蒸水、肝素钠、恒温水浴锅。
2试验药物
实施例1制备的鼠曲草总提取物和从中分离得到的咖啡酰奎宁酸类化合物1-7
3实验方法
取人血清,以VBS2+缓冲液(巴比妥缓冲液,pH=7.4,含0.5mM Mg2+和0.15mM Ca2+)稀释为1∶10,作为经典途径的“补体”来源。将抗羊红细胞的抗体以VBS2+缓冲液稀释为1∶1000作为溶血素;将绵羊红细胞用VBS2+缓冲液配置成2%绵羊红细胞。分别精密称量样品(包括阳性药肝素钠,实施例1制备的鼠曲草总提取物和从中分离得到的咖啡酰奎宁酸类化合物(1-7)2mg,加入VBS2+缓冲液1ml溶解(加入1%的二甲亚砜助溶),配成2mg/ml的样品溶液,然后用VBS2+缓冲液对倍稀释成1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml、0.0625mg/ml、0.03125mg/ml、0.015625mg/ml、0.0078125mg/ml 8个不同浓度。不同浓度的样品溶液0.2ml与1∶10的“补体”0.2ml在37℃预孵育10min后,依次加入0.1ml抗羊红细胞抗体(1∶1000)和0.1ml 2%绵羊红细胞,在37℃水浴孵育30min后放入低温高速离心机,在5000rpm,4℃条件下离心10min。分别取每管上清0.2ml于酶标板上,在酶标仪(Thermo Labsystems,Well scan MK3)405nm下测定吸光度。实验同时设置样品对照组(0.2ml相应浓度的样品溶液加0.4ml VBS2+缓冲液)、补体对照组(以0.2ml VBS2+缓冲液代替样品溶液)和全溶血组(0.1ml 2%绵羊红细胞溶于0.5ml三次蒸馏的水中)。将各浓度的样品组吸光度值扣除相应样品对照组吸光度值后计算溶血抑制率。以样品浓度的对数作为X轴,溶血抑制率作为Y轴作图,得到的拟合直线计算半数抑制浓度IC50值。
4实验结果
以肝素钠作为阳性对照药,结果显示以上实施例制备的咖啡酰奎宁酸及其衍生物可抑制补体经典途径激活所导致的细胞溶血,具有显著的抗补体活性。结果见表1
5实验小结
咖啡酰奎宁酸能抑制补体经典途径激活引起的细胞溶血,有显著的抗补体活性,各单体化合物的活性均要强于鼠曲草总提物的活性,可见这类化合物是一类很好的补体抑制剂,可用于补体非正常激活引起的疾病。通过分析各化合物的构效关系发现三咖啡酰奎宁酸化合物活性最强,二咖啡酰奎宁酸化合物活性次之,而单咖啡酰奎宁酸化合物活性最弱,提示咖啡酰取代基是抗补体的活性基团。咖啡酰奎宁酸在植物中分布广泛,并且具有多种药理活性,作为药用植物的一部分可以直接被机体消化吸收,从天然产物中开发的补体抑制剂还有成本低的优点,预示着这类化合物具有良好的应用前景。
Claims (10)
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的药物是由式I化合物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的药物是由化合物1作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的药物是由化合物2作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
6.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的药物是由化合物3作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
7.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的药物是由化合物4作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
8.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的药物是由化合物5作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
9.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的药物是由化合物6作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
10.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的药物是由化合物7作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111207 |