CN105418635A - 一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法 - Google Patents

一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法 Download PDF

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薛楠楠
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法。本发明方法以丙二腈为原料，经六步反应制备而成。本发明的噻吩并吡啶类医药中间体为3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺，本发明从2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈制备3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺时采用了两种全新合成方法，方法操作简单易行，原子经济性高。

Description

一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
L-谷氨酸是存在于哺乳动物中枢神经系统中最显著的兴奋性神经递质之一，在疼痛、神经退行性病变、神经分裂症和癫痫等许多病理生理过程中发挥重要作用。谷氨酸受体主要分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。代谢型谷氨酸受体分为8种不同亚型，包括mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5、mGluR6、mGluR7和mGluR8。相比之下，选择性mGluR1拮抗剂具有较高的拮抗活性。有研究发现，一些有效的变构拮抗剂能选择性阻断mGluR1，在体外和体内模型中发挥神经退行性疾病的治疗中显示出一定的潜力。
3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺(结构Ⅰ)是一类三氮杂芴酮类选择性mGluR1拮抗剂制备过程中的重要中间体，可通过该中间体合成三氮杂芴酮类选择性mGluR1拮抗剂。该类化合物与受体结合后，可阻断天然谷氨酸盐与受体结合引起的一系列生物效应。
目前，3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺的主要制备方法是以丙二腈为原料经过五步反应制备得到，现有技术在从2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈制备3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺过程是经过亲核加成和闭环反应。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法。本发明方法操作过程简单，反应条件温和，原子经济性高。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案实现。
本发明提供一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法，具体步骤如下：
(1)以丙二腈为原料，依次和N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛进行亲核加成反应，得到(E)-2-(1,3-双(二甲氨基)-2-丙烯基)丙二腈；再将(E)-2-(1,3-双(二甲氨基)-2-丙烯基)丙二腈在甲醇的氯化氢溶液中，发生闭环反应，制备得化合物2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈；
(2)2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈与巯基乙酸乙酯、在碱的作用下反应制备2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酯；
(3)乙基2-(3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酯和氨甲醇溶液，密封罐中80-120℃反应，制备得到2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
(4)2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺在碱作用下，在有机溶剂中制备得到噻吩并吡啶类医药中间体，即3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺；其制备方法的反应方程式如下：
上述步骤(4)中，所述碱为NaH或者t-BuOK中任意一种。
上述步骤(4)中，碱为NaH时，2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺和NaH的摩尔比为1:2～1:2.5。
上述步骤(4)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇或吡啶中的一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明制备2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈的过程与现有技术相同，但从2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈制备3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺方法不同。本发明的操作过程简单，反应条件温和，原子经济性高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案进一步详细阐述。
实施例1
2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酯(3.1g)溶解在7NNH3/MeOH(90mL)密封罐中100℃反应过夜，反应24小时。冷却到室温，大部分溶剂旋干，析出固体过滤为化合物5(1.8g)，母液为含有2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺的混合物(1.2g)。
实施例2
将实施例1得到的含有2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺的混合物(1.8g)溶解在DMF(10mL)中，冰水浴条件下慢慢加入NaH(2.2eq)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应得3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺(800mg)。
实施例3
将实施例1得到的含有2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺的混合物(1.2g)(1.8g)溶解在THF(20mL)，MeOH(5mL)，Py(0.5ml)，加入t-BuOK(2.0g)，加热回流3小时，TLC显示反应结束，大部分溶剂旋干，然后倒入水中析出固体过滤，水洗，干燥得到3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺1.3g。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.39(s，1H),7.09(s,2H),6.99(t,J＝7.5Hz,3H),2.86(s,6H)。

Claims (4)

1.一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)以丙二腈为原料，依次和N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛进行亲核加成反应，得到(E)-2-(1,3-双(二甲氨基)-2-丙烯基)丙二腈；再将(E)-2-(1,3-双(二甲氨基)-2-丙烯基)丙二腈在甲醇的氯化氢溶液中，发生闭环反应，制备得化合物2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈；
(2)2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈与巯基乙酸乙酯、在碱的作用下反应制备2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酯；
(3)乙基2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酯和氨甲醇溶液，密封罐中80-120℃反应，制备得到2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；(4)2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺在碱作用下，在有机溶剂中制备得到噻吩并吡啶类医药中间体，即3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺；其制备方法的反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱为NaH或者t-BuOK中任意一种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，碱为NaH时，2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺和NaH的摩尔比为1:2～1:2.5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇或吡啶中的一种或多种。
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