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噻吩并吡啶衍生物

Abstract

本发明提供促进骨形成的化合物。(1)具有下述通式(I)的化合物或其可药用的盐。[R¹：H、烷基，R²：R^aS－、R^aO－、R^aNH－、R^a (R^b)N－或环状氨基，R^a、R^b：可被取代烷基、可被取代环烷基等]。

Classifications

C07D495/04

Ortho-condensed systems

A61K31/4365

Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine

A61K31/553

Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine

A61K31/554

Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem

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Inventor: 大泉喜代志; 内藤觉; 中尾彰; 筱塚刚; 松井智; 岛田神生
Current Assignee The listed assignees may be inaccurate. : Sankyo Co Ltd

2005

2006

2005-04-11

Application filed by Sankyo Co Ltd

2007-05-23

Publication of CN1968954A

Status

Pending

Info: Patent citations (4); Cited by (43); Legal events; Similar documents; Priority and Related Applications
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Description

噻吩并吡啶衍生物

技术领域

本发明涉及促进骨形成的化合物。

背景技术

已知噻吩并吡啶衍生物具有IκB激酶复合物抑制作用(参照专利文献1)。另外还已知3-氨基-4-(二甲基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-氨基-4-苯胺基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺为公知化合物(参照非专利文献1)。但是并没有关于这些化合物对骨的影响的报道。

专利文献1：国际公开第03/103661号说明书

非专利文献1：Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)，26，870-874(1992)

发明内容

本发明人对于促进骨形成的化合物进行了深入地研究，结果发现噻吩并吡啶衍生物具有优异的药理效果，从而完成了本发明。

本发明涉及：

(1)具有下述通式(I)的化合物或其可药用的盐：

[化1]

[式中，

R¹表示氢原子、环丙基或C₁-C₆烷基，

R²表示R^aS-、R^aO-、R^aNH-、R^a(R^b)N-或具有

[化2]

的基团，

R^a和R^b可以相同或不同，分别表示可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₃-C₈环烷基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基；或者可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，

R³和R⁴可以相同或不同，分别表示氢原子；选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的一个基团；可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基；或可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷氧基，

并且，在R³和R⁴与相邻碳原子结合时，包含它们所结合的碳原子，R³和R⁴可以形成可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₃-C₈环烷基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基；或可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，

Z表示单键；双键；氧原子；硫原子；亚硫酰基；磺酰基；或具有式R⁵N＜的基团，

R⁵表示氢原子；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₆烯基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₃-C₈环烷基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；甲酰基；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷基羰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基羰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₇-C₁₁芳基羰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基羰基；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基磺酰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基磺酰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷氧基羰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₇-C₁₁芳氧基羰基；或具有式R^c(R^d)N-CO-(式中，R^c和R^d相同或不同，分别表示氢原子或可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基)的基团，

n表示1-4的整数，

取代基组α表示含有卤素原子；硝基；氰基；羟基；具有式R⁶-CO-、式R^e(R^f)N-、式R^e(R^f)N-CO-或式R^e(R^f)N-SO₂-的基团(式中，R⁶表示氢原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基或C₆-C₁₀芳氧基，R^e和R^f相同或不同，分别表示氢原子；C₁-C₆烷基；C₁-C₆烷氧基；C₆-C₁₀芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；甲酰基；C₂-C₇烷基羰基；C₂-C₇烷氧基羰基；C₇-C₁₁芳基羰基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基羰基；C₁-C₆烷基磺酰基；C₆-C₁₀芳基磺酰基；或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基，或者R^e和R^f包括它们所结合的氮原子，形成含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的4-7元杂环基(该杂环基可以具有选自羟基和甲基的1或2个基团))；羟基亚氨基、C₁-C₆烷氧基亚氨基；C₁-C₆烷氧基；C₃-C₈环烷基氧基；C₁-C₆卤代烷氧基；C₁-C₆烷硫基；C₁-C₆烷基亚硫酰基；和C₁-C₆烷基磺酰基的组，

取代基组β表示含有可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷基；以及可被5-7元杂环基取代的C₁-C₆烷基的组，所述5-7元杂环基可被选自取代基组α和C₁-C₆烷基的基团取代，并含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子，

取代基组γ表示含有可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷氧基；可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷硫基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₃-C₈环烷基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₃-C₈环烷基氧基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环氧基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳氧基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳氧基；以及芳基部分可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷氧基的组]。

上述中，优选的化合物是下述化合物及其可药用的盐：

(2)R¹为氢原子、环丙基或C₁-C₄烷基的化合物。

(3)R¹为氢原子、甲基、乙基、丙基或环丙基的化合物。

(4)R¹为氢原子或甲基的化合物。

(5)R²为具有R^a(R^b)N-的基团，R^a和R^b相同或不同，分别为可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基的化合物。

(6)R^a为可被选自取代基组α和取代基组γ的一个基团取代的C₁-C₆烷基，R^b为C₁-C₆烷基，取代基组α为含有C₁-C₆烷氧基的组，取代基组γ为含有可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷氧基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳氧基；以及可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳氧基的组的化合物。

(7)R²为具有

[化3]

的基团，R⁴为氢原子，或与R³一起形成可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₃-C₈环烷基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基；或可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基的化合物。

(8)R²为具有

[化4]

的基团，Z为具有单键、氧原子、硫原子或式R⁵N＜的基团，R⁵为可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；甲酰基；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷基羰基；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基磺酰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基磺酰基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基；可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷氧基羰基；或具有式R^c(R^d)N-CO-的基团，n为1-3的整数的化合物。

(9)R³为C₁-C₆烷氧基；可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷基；可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷氧基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳氧基；可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基；或可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷氧基，Z为单键，n为2的化合物。

(10)R³为氢原子，Z为硫原子，n为1的化合物。以及

(11)R³为氢原子，Z为具有式R⁵N＜的基团，R⁵为可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基；或可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，n为2的化合物。

特别优选的化合物为：

(12)选自下述之一的化合物或其可药用的盐：

1.3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

2.3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

3.3-氨基-4-{3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

4.3-氨基-4-{(3S)-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

5.3-氨基-4-{(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

6.3-氨基-4-(3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

7.3-氨基-4-(3-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

8.4-[4-(4-乙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

9.3-氨基-4-[4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

10.3-氨基-4-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

11.3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

12.4-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

13.3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

14.3-氨基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

15.3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

16.3-氨基-4-(4-{4-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

17.3-氨基-4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

18.3-氨基-4-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

19.3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

20.3-氨基-4-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

21.3-氨基-4-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

22.3-氨基-4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

23.3-氨基-4-{4-[4-(1-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

24.3-氨基-4-{4-[4-(2-氧代丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

25.3-氨基-4-{4-[4-(N-羟基乙亚氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

26.3-氨基-4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

27.3-氨基-4-[4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

28.3-氨基-4-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

29.3-氨基-4-[4-(4-羟基亚氨基-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

30.4-[4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

31.4-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

32.3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。

本发明还涉及：

(13)药物，该药物是特别用于骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗的药物，所述骨疾病例如骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症)、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全，该药物含有选自上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。

(14)作为有效成分的选自上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐在制备药物过程中的应用，其中，所述药物是特别用于骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗的药物，所述骨疾病例如骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症)、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全。以及

(15)促进骨形成、抑制骨吸收和/或改善骨密度的方法，该方法优选为骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗方法，所述骨疾病例如骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症)、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全，该方法包含将有效量的选自上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐给子哺乳动物(例如人、马、牛或猪，优选人)或鸟类(优选鸡，进一步优选母鸡)。

上述通式(I)中，R¹、R⁶、R^e和R^f定义中的“C₁-C₆烷基”；R^a、R^b、R⁵、R^c和R^d定义中的“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基”的C₁-C₆烷基；R³和R⁴定义中的“可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基”的C₁-C₆烷基；R⁵定义中的“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷基羰基”和“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基磺酰基”的烷基部分；R^e和R^f定义中的“C₂-C₇烷基羰基”和“C₁-C₆烷基磺酰基”的烷基部分；取代基组α定义中的“C₁-C₆烷硫基”、“C₁-C₆烷基亚硫酰基”和“C₁-C₆烷基磺酰基”的烷基部分；取代基组β定义中的“可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷基”的C₁-C₆烷基；取代基组β定义中的“可被5-7元杂环基取代的C₁-C₆烷基，其中所述5-7元杂环基可被选自取代基组α和C₁-C₆烷基的基团取代，并含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子”的C₁-C₆烷基部分；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷硫基”的烷基部分可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基等直链或支链烷基，优选C₁-C₄直链或支链烷基，进一步优选C₁-C₃直链或支链烷基，更进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基。

R⁶定义中的“C₃-C₈环烷基”；R^a、R^b和R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₃-C₈环烷基”的C₃-C₈环烷基；R³和R⁴包括它们所结合的碳原子形成的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₃-C₈环烷基”的C₃-C₈环烷基；取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₃-C₈环烷基”的C₃-C₈环烷基；取代基组α定义中的“C₃-C₈环烷基氧基”的C₃-C₈环烷基部分；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₃-C₈环烷基氧基”的C₃-C₈环烷基部分可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选C₃-C₇环烷基，进一步优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

R^e和R^f包括它们所结合的氮原子形成的“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的4-7元杂环基”例如可以是氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、_唑烷基、噻唑烷基、_二唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或高哌啶基(ホモピベリジル)，优选含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的4-6元杂环基，特别优选氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

上述“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基”可以与其它环式基团(例如苯基)缩环，形成的基团例如有1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、二氢吲哚基或异二氢氮茚基。

R^a、R^b和R³定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基”的5-7元杂环基；R³和R⁴包括它们所结合的碳原子形成的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基”的5-7元杂环基；R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基羰基”的5-7元杂环基部分；取代基组β定义中的“可被5-7元杂环基取代的C₁-C₆烷基，该5-7元杂环基可被选自取代基组α和C₁-C₆烷基的基团取代，并含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子”的5-7元杂环基部分；取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基”的5-7元杂环基；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基氧基”的5-7元杂环基部分例如可以是吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、_唑烷基、二氧戊环基、噻唑烷基、_二唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、2H-吡喃基、2-氧代-2H-吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、二_烷基、硫代吗啉基或高哌啶基，优选含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂环基，特别优选二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

上述“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基”可以与其它环式基团(例如苯基)缩环，形成的基团例如有1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基或异二氢氮茚基。

R⁶定义中的“C₆-C₁₀芳基”；R^a、R^b和R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基”的C₆-C₁₀芳基；R³和R⁴包括它们所结合的碳原子形成的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基”的C₆-C₁₀芳基；R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₇-C₁₁芳基羰基”、“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基磺酰基”和“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₇-C₁₁芳基氧基羰基”的芳基部分；R⁶定义中的“C₆-C₁₀芳基氧基”的芳基部分；R^e和R^f定义中的“C₆-C₁₀芳基”；R^e和R^f定义中的“C₇-C₁₁芳基羰基”和“C₆-C₁₀芳基磺酰基”的芳基部分；取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳基”的C₆-C₁₀芳基；取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳基氧基”的芳基部分；以及取代基组γ定义中的“芳基部分可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷氧基”的芳基部分例如可以是苯基或萘基，优选苯基。

上述“C₆-C₁₀芳基”可以与C₃-C₁₀环烷基(优选C₅-C₆环烷基)、上述“杂环基”或下述“杂芳基”缩环，形成的基团例如有：5-茚满基(インダニル)、5-异二氢氮茚基、1-氧代-2-甲基-5-异二氢氮茚基、1，3-苯并_唑-5-基、1，3-苯并_唑-6-基、苯并二氢吡喃-7-基、1，2-苯并异_唑-6-基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、喹啉-6-基、异喹啉-6-基、1，3-苯并噻唑-6-基和吲哚-5-基等。

R^a、R^b和R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”的5-7元杂芳基；R³和R⁴包括它们所结合的碳原子形成的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”的5-7元杂芳基；R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基羰基”和“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基”的5-7元杂芳基部分；R^e和R^f定义中的“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”；R^e和R^f定义中的“含有1-3个选自硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基羰基”和“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基”的5-7元杂芳基部分；取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”的5-7元杂芳基；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基氧基”的5-7元杂芳基部分例如可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或吖庚因基(アゼピニル)，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基等含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂芳基。

上述“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”可以与其它环式基团[例如C₆-C₁₀芳基或C₃-C₈环烷基(优选C₅-C₆环烷基)]缩环，形成的基团例如可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、或5，6，7，8-四氢异喹啉基。

R³和R⁴定义中的“可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷氧基”的C₁-C₆烷氧基；R⁵定义中的“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷氧基羰基”的烷氧基部分；R⁶和取代基组α定义中的“C₁-C₆烷氧基”；R^e和R^f定义中的“C₁-C₆烷氧基”；取代基组α定义中的“C₁-C₆烷氧基亚氨基”的C₁-C₆烷氧基部分；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷氧基”的C₁-C₆烷氧基是氧原子与上述“C₁-C₆烷基”结合的基团，优选C₁-C₄直链或支链烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，更进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，特别优选甲氧基或乙氧基。

R⁵定义中的“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₆烯基”的C₂-C₆烯基可以是乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基等直链或支链烯基，优选C₂-C₄直链或支链烷基，进一步优选乙烯基或2-丙烯基，特别优选乙烯基。

R^e和R^f定义中的“C₂-C₇烷基羰基”；以及R⁵定义中的“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷基羰基”的C₂-C₇烷基羰基是羰基与上述“C₁-C₆烷基”结合的基团，优选C₂-C₅直链或支链烷基羰基，进一步优选乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基或叔丁基羰基，更进一步优选乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基或丁基羰基，特别优选乙酰基或丙酰基。

R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基羰基”的5-7元杂环基羰基是羰基与上述“5-7元杂环基”结合的基团，优选为含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5或6元杂环基羰基，特别优选哌啶基羰基、哌嗪基羰基或吗啉基羰基。

R^e和R^f定义中的“C₇-C₁₁芳基羰基”；以及R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₇-C₁₁芳基羰基”的C₇-C₁₁芳基羰基是羰基与上述“C₆-C₁₀芳基”结合的基团，优选苯甲酰基。

R^e和R^f定义中的“含有1-3个选自硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基羰基”；以及R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基羰基”的5-7元杂芳基羰基是羰基与上述“5-7元杂芳基”结合的基团，优选为含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂芳基羰基。

取代基组α、R^e和R^f定义中的“C₁-C₆烷基磺酰基”；以及R⁵定义中的“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基磺酰基”的C₁-C₆烷基磺酰基是磺酰基与上述“C₁-C₆烷基”结合的基团，优选C₁-C₄直链或支链烷基磺酰基，进一步优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基或叔丁基磺酰基，更进一步优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基或丁基磺酰基，特别优选甲基磺酰基或乙基磺酰基。

R^e和R^f定义中的“C₆-C₁₀芳基磺酰基”；以及R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基磺酰基”的C₆-C₁₀芳基磺酰基是磺酰基与上述“C₆-C₁₀芳基”结合的基团，优选苯基磺酰基。

R^e和R^f定义中的“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基”；以及R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基”的5-7元杂芳基磺酰基是磺酰基与上述“5-7元杂芳基”结合的基团，优选为含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂芳基磺酰基。

R^e和R^f定义中的“C₂-C₇烷氧基羰基”；以及R⁵定义中的“可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₂-C₇烷氧基羰基”的C₂-C₇烷氧基羰基是羰基与上述“C₁-C₆烷氧基”结合的基团，优选为C₂-C₅直链或支链烷氧基羰基，进一步优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，更进一步优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基，特别优选甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。

R⁶定义中的“C₆-C₁₀芳基氧基”；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳基氧基”的C₆-C₁₀芳基氧基是氧原子与上述“C₆-C₁₀芳基”结合的基团，优选苯氧基。

R⁵定义中的“可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₇-C₁₁芳基氧基羰基”的C₇-C₁₁芳基氧基羰基是羰基与上述“C₆-C₁₀芳基氧基”结合的基团，优选苯氧基羰基。

取代基组α定义中的“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。

R⁶定义中的“C₁-C₆卤代烷基”是上述“C₁-C₆烷基”的1个或2个或以上氢原子被上述“卤素原子”取代的基团，优选C₁-C₄卤代烷基，进一步优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更进一步优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，最优选三氟甲基。

取代基组α定义中的“C₁-C₆卤代烷氧基”是上述“C₁-C₆烷氧基”的1个或2个或以上氢原子被上述“卤素原子”取代的基团，优选C₁-C₄卤代烷氧基，进一步优选三氟甲基氧基、三氯甲基氧基、二氟甲基氧基、二氯甲基氧基、二溴甲基氧基、氟甲基氧基、2，2，2-三氯乙基氧基、2，2，2-三氟乙基氧基、2-溴乙基氧基、2-氯乙基氧基、2-氟乙基氧基或2，2-二溴乙基氧基，更进一步优选三氟甲基氧基、三氯甲基氧基、二氟甲基氧基或氟甲基氧基。

取代基组α定义中的“C₁-C₆烷硫基”；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷硫基”的C₁-C₆烷硫基是硫原子与上述“C₁-C₆烷基”结合的基团，优选C₁-C₄直链或支链烷硫基，进一步优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基，更进一步优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基，特别优选甲硫基或乙硫基。

取代基组α定义中的“C₁-C₆烷基亚硫酰基”是亚硫酰基与上述“C₁-C₆烷基”结合的基团，优选C₁-C₄直链或支链烷基亚硫酰基，进一步优选甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基或叔丁基亚硫酰基，更进一步优选甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基或丁基亚硫酰基，特别优选甲基亚硫酰基或乙基亚硫酰基。

取代基组α定义中的“C₃-C₈环烷基氧基”；以及取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₃-C₈环烷基氧基”的C₃-C₈环烷基氧基是氧原子与上述“C₃-C₈环烷基”结合的基团，优选C₃-C₇环烷基氧基，进一步优选环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或环庚基氧基。

取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基氧基”的5-7元杂环基氧基是氧原子与上述“5-7元杂环基”结合的基团，优选为含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5或6元杂环基氧基，特别优选哌啶基氧基。

取代基组γ定义中的“可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基氧基”的5-7元杂芳基氧基是氧原子与上述“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”结合的基团，优选为含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂芳基氧基，进一步优选呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、吡唑基氧基、咪唑基氧基、_唑基氧基、异_唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基或吡嗪基氧基。

取代基组γ定义中的“芳基部分可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷氧基”的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷氧基是被上述“C₆-C₁₀芳基”取代的下述“C₁-C₆烷氧基”，优选苄氧基、苯乙氧基或3-苯基丙基氧基，特别优选苄氧基。

本发明的化合物(I)具有氨基等碱性官能基团时通过与酸反应，或具有羧基等酸性官能基团时通过与碱反应，可生成盐，因此“其可药用的盐”表示该盐。

基于碱性官能基团的盐例如可以是盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐等低级链烷磺酸盐，苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐或乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐等羧酸盐等有机酸盐；或者为甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等氨基酸盐。

基于酸性官能基团的盐例如有钠盐、钾盐或锂盐等碱金属盐，钙盐或镁盐等碱土金属盐，铝盐或铁盐等金属盐；铵盐；叔丁胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐或三(羟基甲基)氨基甲烷盐等有机胺盐；或者甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等氨基酸盐。

具有本发明的通式(I)的化合物或其可药用的盐放置在大气中或通过重结晶，可以吸收水分，有吸附水附着，形成水合物，该水合物也包含在本发明中。

具有本发明的通式(I)的化合物可能存在基于分子内的不对称中心的光学异构体。本发明的化合物中，这些异构体以及这些异构体的混合物都用单一的式、即通式(I)表示。因此，本发明也全部包含这些异构体以及这些异构体的任意比例的混合物。

具有本发明通式(I)的化合物的具体例子例如有以下例举化合物表1-例举化合物表3的化合物。

例举化合物表1-例举化合物表3中，“Ac”表示乙酰基，“AZe”表示氮杂环丁基，“perhydro-1-Azep”表示全氢吖庚因-1-基，“perhydro-1-Azoc”表示全氢吖辛因-1-基，“Bn”表示苄基，“Bu”表示丁基，“iBu”表示异丁基，“tBu”表示叔丁基，“BzIox”表示1，2-苯并异_唑基，“BzDioxa”表示1，4-苯并二_烷基，“BzDioxo”表示1，3-苯并二氧杂戊环基，“BzFur”表示1-苯并呋喃基，“Bzhy”表示二苯甲基，“BzOxaz”表示1，3-苯并_唑基，“BzThaz”表示1，3-苯并噻唑基，“Chr”表示苯并二氢吡喃基，“Dioxa”表示1，3-二_烷基，“Dioxo”表示1，3-二氧杂戊环基，“Et”表示乙基，“Fur”表示呋喃基、“cHep”表示环庚基，“cHx”表示环己基，“IIndn”表示异二氢氮茚基，“Ind”表示吲哚基，“Iqui”表示异喹啉基，“decahydro-2-Iqui”表示1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢异喹啉-2-基，“1，2，3，4-tetrahydro-2-Iqui”表示1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，“Me”表示甲基，“Mor”表示吗啉-4-基，“Oxaz”表示_唑基，“1，4-Oxazep”表示1，4-オキサゼパン-4-基，“Oxazn”表示_唑啉基，“Ph”表示苯基，“Phet”表示苯乙基，“Pip”表示哌啶-4-基，“3，4-dehydro-Pip”表示3，4-脱氢哌啶-4-基，“Pipo”表示哌啶子基，“Pipra”表示ピペラジノ，“cPn”表示环戊基，“neoPn”表示新戊基，“Pr”表示丙基，“iPr”表示异丙基，“Py”表示吡啶基，“Pydz”表示哒嗪基，“Pym”表示嘧啶基，“Pyrld”表示吡咯烷-1-基，“Qui”表示喹啉基，“Qunz”表示喹唑啉基，“Thaz”表示噻唑基，“Thazn”表示噻唑啉基，“Thi”表示噻吩基，“1，4-Thiazep”表示1，4-チアゼピン-4-基，“Thmor”表示硫代吗啉-4-基。

表1

[化5]

化合物
化合物			编号	R¹	R²
1-11-21-31-41-51-61-71-81-91-101-111-121-13	HHHHHHHHHHHHH	MeOEtOiPrOBnO(HOOC)-CH₂OcPnOcHxOcHepOMeSEtSiPrSBnScHxS	编号	R¹	R²

1-141-151-161-171-181-191-201-211-221-231-241-251-261-271-281-291-301-311-321-331-341-351-361-371-381-391-401-41

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

cHepSPyrldPip3-Me-Pip4-Me-Pip4-Bn-Pip3-(HO-CH₂)-Pip3-(MeO-CH₂)-Pip3-(EtO-CH₂)-Pip3-(PrO-CH₂)-Pip3-(BnO-CH₂)-Pip3-Ph-Pip4-Ph-Pip3-HO-Pip3-MeO-Pip3-EtO-PiP3-PrO-Pip3-BnO-Pip4-HO-Pip3-AcO-Pip4-AcO-Pip1，2，3，4-四氢-2-Iquidecahydro-2-Iqui3，4-dehydro-Pip4-Ph-3，4-dehydro-1-Pipperhydro-1-Azepperhydro-1-AzocMor

1-421-431-441-451-461-471-481-491-501-511-521-531-541-551-561-571-581-591-601-611-621-631-641-651-661-671-681-69

HHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

2，6-二Me-Mor1，4-OxazepThmor1-氧代-Thmor1，4-Thiazep1-氧代-1，4-ThiazepMeOEtOiPrOBnO(HOOC)-CH₂OcPnOcHxOcHepOMeSEtSiPrSBnScHxScHepSPyrldPip3-Me-Pip4-Me-Pip4-Bn-Pip3-(HO-CH₂)-Pip3-(MeO-CH₂)-Pip3-(EtO-CH₂)-Pip

1-701-711-721-731-741-751-761-771-781-791-801-811-821-831-841-851-861-871-881-891-901-911-921-931-941-951-961-97

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeHHH

3-(PrO-CH₂)-Pip3-(BnO-CH₂)-Pip3-Ph-Pip4-Ph-Pip3-HO-Pip3-MeO-Pip3-EtO-Pip3-PrO-Pip3-BnO-Pip4-HO-Pip3-AcO-Pip4-AcO-Pip1，2，3，4-四氢-2-Iquidecahydro-2-Iqui3，4-dehydro-Pip4-Ph-3，4-dehydro-1-Pipperhydro-1-Azepperhydro-1-AzocMor2，6-二Me-Mor1，4-OxazepThmor1-氧代-Thmor1，4-Thiazep1-氧代-1，4-Thiazep3-[HO-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₃]-Pip3-[HO-(CH₂)₄]-Pip

1-981-991-1001-1011-1021-1031-1041-1051-1061-1071-1081-1091-1101-1111-1121-1131-1141-1151-1161-1171-1181-1191-1201-1211-1221-1231-1241-125

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[HO-(CH₂)₅]-Pip3-[HO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[HO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[HO-(CH₂)₄-O-CH₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄]-Pip3-[MeO-(CH₂)₅]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄-O-CH₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₃]-Pip3-[EtO-(CH₂)₂]-Pip3-[EtO-(CH₂)₃]-Pip3-[EtO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[EtO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[EtO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip

1-1261-1271-1281-1291-1301-1311-1321-1331-1341-1351-1361-1371-1381-1391-1401-1411-1421-1431-1441-1451-1461-1471-1481-1491-1501-1511-1521-153

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[PrO-(CH₂)₂]-Pip3-[PrO-(CH₂)₃]-Pip3-[BnO-(CH₂)₂]-Pip3-[BnO-(CH₂)₃]-Pip3-[PhO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[PhO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[PhO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-(CN-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[CN-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[CN-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[CN-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[CN-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip

1-1541-1551-1561-1571-1581-1591-1601-1611-1621-1631-1641-1651-1661-1671-1681-1691-1701-1711-1721-1731-1741-]751-1761-1771-1781-1791-1801-181

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[CN-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Me₂NCO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Me₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Et₂NCO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Et₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-O-(CH₃)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me-(CH₂)₄-CONH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip

1-1821-1831-1841-1851-1861-1871-1881-1891-1901-1911-1921-1931-1941-1951-1961-1971-1981-1991-2001-2011-2021-2031-2041-2051-2061-2071-2081-209

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[BocNH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[NC-(CH₂)₂-CONH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-(H₂N-CH₂)-Pip3-[HO-(CH₂)₂-NH-CH₂]-Pip3-(BocNH-CH₂)-pip3-(MeNH-CH₂)-Pip3-[Me-(CH₂)₃-NH-CH₂]-Pip3-(Me₂N-CH₂)-Pip2-(MeO-CH₂)-Mor3-[Et₂N-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Mor-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Mor(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Mor-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Mor-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Mor-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip

1-2101-2111-2121-2131-2141-2151-2161-2171-2181-2191-2201-2211-2221-2231-2241-2251-2261-2271-2281-2291-2301-2311-2321-2331-2341-2351-2361-237

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[Mor-(CH₂)₃-Q-(CH₂)₃]-Pip3-[Mor-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-{popo-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-(Pyrld-CO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Pyrld-CO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pyrld-CO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Mor-CO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Mor-CO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Mor-CO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Pipo-CO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Pipo-CO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pipo-CO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂-O-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip

1-2381-2391-2401-2411-2421-2431-2441-2451-2461-2471-2481-2491-2501-2511-2521-2531-2541-2551-2561-2571-2581-2591-2601-2611-2621-2631-2641-265

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

3-[HO-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₃]-Pip3-[HO-(CH₂)₄]-Pip3-[HO-(CH₂)₅]-Pip3-[HO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[HO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[HO-(CH₂)₄-O-CH₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₂]-Pip3-[HO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄]-Pip3-[MeO-(CH₂)₆]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄-O-CH₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₂]-Pip3-[MeO-(CH₂)₄-O-(CH₂)₃]-Pip3-[EtO-(CH₂)₂]-Pip3-[EtO-(CH₂)₃]-Pip

1-2661-2671-2681-2691-2701-2711-2721-2731-2741-2751-2761-2771-2781-2791-2801-2811-2821-2831-2841-2851-2861-2871-2881-2891-2901-2911-2921-293

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

3-[EtO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[EtO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[EtO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[PrO-(CH₂)₂]-Pip3-[PrO-(CH₂)₃]-Pip3-[BnO-(CH₂)₂]-Pip3-[BnO-(CH₂)₃]-Pip3-[PhO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[PhO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[PhO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[H₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Me₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-(CN-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[CN-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip

1-2941-2951-2961-2971-2981-2991-3001-3011-3021-3031-3041-3051-3061-3071-3081-3091-3101-3111-3121-3131-3141-3151-3161-3171-3181-3191-3201-321

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

3-[CN-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[CN-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[CN-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[CN-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Me₂NCO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Me₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Me₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Et₂NCO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Et₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂NCO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂NCO-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip

1-3221-3231-3241-3251-3261-3271-3281-3291-3301-3311-3321-3331-3341-3351-3361-3371-3381-3391-3401-3411-3421-3431-3441-3451-3461-3471-3481-349

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

3-[AcNH-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[AcNH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Me-(CH₂)₄-CONH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[BocNH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[NC-(CH₂)₂-CONH-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-(H₂N-CH₂)-Pip3-[HO-(CH₂)₂-NH-CH₂]-Pip3-(BocNH-CH₂)-Pip3-(MeNH-CH₂)-Pip3-[Me-(CH₂)₃-NH-CH₂]-Pip3-(Me₂N-CH₂)-Pip2-(MeO-CH₂)-Mor3-[Et₂N-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Et₂N-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Pyrld-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Mor-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Mor-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip

1-3501-3511-3521-3531-3541-3551-3561-3571-3581-3591-3601-3611-3621-3631-3641-3651-3661-3671-3681-3691-3701-3711-3721-3731-3741-3751-3761-377

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

3-[Mor-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Mor-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Mor-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Mor-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Mor-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[Pipo-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-O-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₃-O-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-(CH₂)₂-S-CH₂]-Pip3-(Pyrld-CO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Pyrld-CO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pyrld-CO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Mor-CO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Mor-CO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Mor-CO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip3-(Pipo-CO-CH₂-O-CH₂)-Pip3-[Pipo-CO-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[Pipo-CO-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip

1-3781-3791-380

MeMeMe

3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂-O-CH₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-CH₂-O-(CH₂)₂]-Pip3-[(4-Me-Pipra)-CH₂-O-(CH₂)₃]-Pip

表2

[化6]

化合物
化合物				编号	R¹	R^a	R^b
2-12-22-32-42-52-62-72-82-92-102-112-122-132-14	HHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHH	MeEtPriPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂	编号	R¹	R^a	R^b

2-152-162-172-182-192-202-212-222-232-242-252-262-272-282-292-302-312-322-332-342-352-362-372-382-392-402-412-42

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

HHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEtEtEtEt

MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂MeEtPriPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtPriPrBuiBuneoPncPncHxcHepBn

2-432-442-452-462-472-482-492-502-512-522-532-542-552-562-572-582-592-602-612-622-632-642-652-662-672-682-692-70

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

EtEtEtEtEtPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrMeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂

PhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂PriPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂iPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhet

2-712-722-732-742-752-762-772-782-792-802-812-822-832-842-852-862-872-882-892-902-912-922-932-942-952-962-972-98

HHHHHHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂HHHHHHHHHHHHH

Ph-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂iPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂EtOCH₂CH₂MeEtiPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃

2-992-1002-1012-1022-1032-1042-1052-1062-1072-1082-1092-1102-1112-1122-1132-1142-1152-1162-1172-1182-1192-1202-1212-1222-1232-1242-1252-126

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

HHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEtEtEt

cHxCH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂MeEtPriPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtPriPrBuiBuneoPncPncHxcHep

2-1272-1282-1292-1302-1312-1322-1332-1342-1352-1362-1372-1382-1392-1402-1412-1422-1432-1442-1452-1462-1472-1482-1492-1502-1512-1522-1532-154

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

EtEtEtEtEtEtPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrPrMeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂

BnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂PriPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂iPrBuiBuneoPncPncHxcHepBn

2-1552-1562-1572-1582-1592-1602-1612-1622-1632-1642-1652-1662-1672-1682-1692-170

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂MeOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂EtOCH₂CH₂

PhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂MeOCH₂CH₂iPrBuiBuneoPncPncHxcHepBnPhetPh-(CH₂)₃cHxCH₂EtOCH₂CH₂

表3

[化7]

化合物
化合物					编号	R¹	n	R³	R⁶

3-13-23-33-43-53-63-73-83-93-103-113-123-133-143-153-163-173-183-193-203-213-223-233-243-253-263-273-28

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HMeEtPriPrBnBzhyPhCH＝CHCH₂Ph5-BzDioxo6-BzDioxa4-F-Ph3，4-二F-Ph3-Cl-4-F-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Cl-Ph4-Br-Ph3-NO₂-Ph4-NO₂-Ph4-CN-Ph4-Ac-Ph4-EtCO-Ph4-(HOOC)-Ph4-(MeOOC)-Ph4-(EtOOC)-Ph4-Me₂N-Ph4-(H₂NCO)-Ph

3-293-303-313-323-333-343-353-363-373-383-393-403-413-423-433-443-453-463-473-483-493-503-513-523-533-543-553-56

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4-(MeNHCO)-Ph4-(Me₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO)-Ph2-Me-Ph3-Me-Ph4-Me-Ph4-Et-Ph4-Pr-Ph4-iPr-Ph4-tBu-Ph3，4-二Me-Ph3-F-4-Me-Ph4-F-3-Me-Ph3-NO₂-4-Me-Ph3-CF₃-Ph4-CF₃-Ph2-MeO-Ph3-MeO-Ph4-MeO-Ph3，4-二MeO-Ph3，4，5-三MeO-Ph4-EtO-Ph4-PrO-Ph4-iPrO-Ph4-CF₃O-Ph4-MeS-Ph4-MeSO-Ph4-MeSO₂-Ph

3-573-583-593-603-613-623-633-643-653-663-673-683-693-703-713-723-733-743-753-763-773-783-793-803-813-823-833-84

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4-BnO-Ph2-Oxaz2-Thaz2-BzOxaz2-BzThaz2-Py3-Py4-Py5-Ac-2-Py5-Me-2-Py6-MeO-3-Py2，3，5，6-四F-4-Py2-Pym4-Qunz6-Cl-3-PydzAcPh-COMeSO₂tBuO-COPh3-Me-PhHMeEtPriPrBnBzhy

3-853-863-873-883-893-903-913-923-933-943-953-963-973-983-993-1003-1013-1023-1033-1043-1053-1063-1073-1083-1093-1103-1113-112

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PhCH＝CHCH₂Ph5-BzDioxo6-BzDioxa4-F-Ph3，4-二F-Ph3-Cl-4-F-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Cl-Ph4-Br-Ph3-NO₂-Ph4-NO₂-Ph4-CN-Ph4-Ac-Ph4-EtCO-Ph4-(HOOC)-Ph4-(MeOOC)-Ph4-(EtOOC)-Ph4-Me₂N-Ph4-(H₂NCO)-Ph4-(MeNHCO)-Ph4-(Me₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO)-Ph2-Me-Ph3-Me-Ph4-Me-Ph4-Et-Ph

3-1133-1143-1153-1163-1173-1183-1193-1203-1213-1223-1233-1243-1253-1263-1273-1283-1293-1303-1313-1323-1333-1343-1353-1363-1373-1383-1393-140

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4-Pr-Ph4-iPr-Ph4-tBu-Ph3，4-二Me-Ph3-F-4-Me-Ph4-F-3-Me-Ph3-NO₂-4-Me-Ph3-CF₃-Ph4-CF₃-Ph2-MeO-Ph3-MeO-Ph4-MeO-Ph3，4-二MeO-Ph3，4，5-三MeO-Ph4-EtO-Ph4-PrO-Ph4-iPrO-Ph4-CF₃O-Ph4-MeS-Ph4-MeSO-Ph4-MeSO₂-Ph4-BnO-Ph2-Oxaz2-Thaz2-BzOxaz2-BzThaz2-Py3-Py

3-1413-1423-1433-1443-1453-1463-1473-1483-1493-1503-1513-1523-1533-1543-1553-1563-1573-1583-1593-1603-1613-1623-1633-1643-1653-1663-1673-168

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4-Py5-Ac-2-Py5-Me-2-Py6-MeO-3-Py2，3，5，6-四F-4-Py2-Pyu4-Qunz6-Cl-3-PydzAcPh-COMeSO₂tBuO-COHMeEtPriPrBnBzhyPhCH＝CHCH₂Ph5-BzDioxo6-BzDioxa4-F-Ph3，4-二F-Ph3-Cl-4-F-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph

3-1693-1703-1713-1723-1733-1743-1753-1763-1773-1783-1793-1803-1813-1823-1833-1843-1853-1863-1873-1883-1893-1903-1913-1923-1933-1943-1953-196

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4-Cl-Ph4-Br-Ph3-NO₂-Ph4-NO₂-Ph4-CN-Ph4-Ac-Ph4-EtCO-Ph4-(HOOC)-Ph4-(MeOOC)-Ph4-(EtOOC)-Ph4-Me₂N-Ph4-(H₂NCO)-Ph4-(MeNHCO)-Ph4-(Me₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO)-Ph2-Me-Ph3-Me-Ph4-Me-Ph4-Et-Ph4-Pr-Ph4-iPr-Ph4-tBu-Ph3，4-二Me-Ph3-F-4-Me-Ph4-F-3-Me-Ph3-NO₂-4-Me-Ph3-CF₃-Ph4-CF₃-Ph

3-1973-1983-1993-2003-2013-2023-2033-2043-2053-2063-2073-2083-2093-2103-2113-2123-2133-2143-2153-2163-2173-2183-2193-2203-2213-2223-2233-224

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2-MeO-Ph3-MeO-Ph4-MeO-Ph3，4-二MeO-Ph3，4，5-三MeO-Ph4-EtO-Ph4-PrO-Ph4-iPrO-Ph4-CF₃O-Ph4-MeS-Ph4-MeSO-Ph4-MeSO₂-Ph4-BnO-Ph2-Oxaz2-Thaz2-BzOxaz2-BzThaz2-Py3-Py4-Py5-Ac-2-Py5-Me-2-Py6-MeO-3-Py2，3，5，6-四F-4-Py2-Pym4-Qunz6-Cl-3-PydzAc

3-2253-2263-2273-2283-2293-2303-2313-2323-2333-2343-2353-2363-2373-2383-2393-2403-2413-2423-2433-2443-2453-2463-2473-2483-2493-2503-2513-252

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Ph-COMeSO₂tBuO-COHMeEtPriPrBnBzhyPhCH＝CHCH₂Ph5-BzDioxo6-BzDioxa4-F-Ph3，4-二F-Ph3-Cl-4-F-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Cl-Ph4-Br-Ph3-NO₂-Ph4-NO₂-Ph4-CN-Ph4-Ac-Ph4-EtCO-Ph4-(HOOC)-Ph4-(MeOOC)-Ph

3-2533-2543-2553-2563-2573-2583-2593-2603-2613-2623-2633-2643-2653-2663-2673-2683-2693-2703-2713-2723-2733-2743-2753-2763-2773-2783-2793-280

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4-(EtOOC)-Ph4-Me₂N-Ph4-(H₂NCO)-Ph4-(MeNHCO)-Ph4-(Me₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO)-Ph2-Me-Ph3-Me-Ph4-Me-Ph4-Et-Ph4-Pr-Ph4-iPr-Ph4-tBu-Ph3，4-二Me-Ph3-F-4-Me-Ph4-F-3-Me-Ph3-NO₂-4-Me-Ph3-CF₃-Ph4-CF₃-Ph2-MeO-Ph3-MeO-Ph4-MeO-Ph3，4-二MeO-Ph3，4，5-三MeO-Ph4-EtO-Ph4-PrO-Ph4-iPrO-Ph4-CF₃O-Ph

3-2813-2823-2833-2843-2853-2863-2873-2883-2893-2903-2913-2923-2933-2943-2953-2963-2973-2983-2993-3003-3013-3023-3033-3043-3053-3063-3073-308

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4-MeS-Ph4-MeSO-Ph4-MeSO₂-Ph4-BnO-Ph2-Oxaz2-Thaz2-BzOxaz2-BzThaz2-Py3-Py4-Py5-Ac-2-Py5-Me-2-Py6-MeO-3-Py2，3，5，6-四F-4-Py2-Pym4-Qunz6-Cl-3-PydzAcPh-COMeSO₂tBuO-COHMeEtPriPrBn

3-3093-3103-3113-3123-3133-3143-3153-3163-3173-3183-3193-3203-3213-3223-3233-3243-3253-3263-3273-3283-3293-3303-3313-3323-3333-3343-3353-336

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BzhyPhCH＝CHCH₂Ph5-BzDioxo6-BzDioxa4-F-Ph3，4-二F-Ph3-Cl-4-F-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Cl-Ph4-Br-Ph3-NO₂-Ph4-NO₂-Ph4-CN-Ph4-Ac-Ph4-EtCO-Ph4-(HOOC)-Ph4-(MeOOC)-Ph4-(EtOOC)-Ph4-Me₂N-Ph4-(H₂NCO)-Ph4-(MeNHCO)-Ph4-(Me₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO)-Ph2-Me-Ph3-Me-Ph4-Me-Ph

3-3373-3383-3393-3403-3413-3423-3433-3443-3453-3463-3473-3483-3493-3503-3513-3523-3533-3543-3553-3563-3573-3583-3593-3603-3613-3623-3633-364

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4-Et-Ph4-Pr-Ph4-iPr-Ph4-tBu-Ph3，4-二Me-Ph3-F-4-Me-Ph4-F-3-Me-Ph3-NO₂-4-Me-Ph3-CF₃-Ph4-CF₃-Ph2-MeO-Ph3-MeO-Ph4-MeO-Ph3，4-二MeO-Ph3，4，5-三MeO-Ph4-EtO-Ph4-PrO-Ph4-iPrO-Ph4-CF₃O-Ph4-MeS-Ph4-MeSO-Ph4-MeSO₂-Ph4-BnO-Ph2-Oxaz2-Thaz2-BzOxaz2-BzThaz2-Py

3-3653-3663-3673-3683-3693-3703-3713-3723-3733-3743-3753-3763-3773-3783-3793-3803-3813-3823-3833-3843-3853-3863-3873-3883-3893-3903-3913-392

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3-Py4-Py5-Ac-2-Py5-Me-2-Py6-MeO-3-Py2，3，5，6-四F-4-Py2-Pym4-Qunz6-Cl-3-PydzAcPh-COMeSO₂tBuO-CO4-(MeO-CH₂)-Ph3-(MeO-CH₂)-Ph4-[MeO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeO-(CH₂)₂]-Ph4-[MeO-(CH₂)₃]-Ph3-[MeO-(CH₂)₃]-Ph4-(EtO-CH₂)-Ph3-(EtO-CH₂)-Ph4-[EtO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtO-(CH₂)₂]-Ph4-[EtO-(CH₂)₃]-Ph3-(EtO-(CH₂)₃]-Ph4-cPrO-Ph3-cPrO-Ph4-(cPrO-CH₂)-Ph

3-3933-3943-3953-3963-3973-3983-3993-4003-4013-4023-4033-4043-4053-4063-4073-4083-4093-4103-4113-4123-4133-4143-4153-4163-4173-4183-4193-420

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3-(cPrO-CH₂)-Ph4-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph3-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph4-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph3-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph4-CHF₂O-Ph3-CHF₂O-Ph4-(CHF₂O-CH₂)-Ph3-(CHF₂O-CH₂)-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph3-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph3-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph3-(H₂NCO)-Ph4-(H₂NCO-CH₂)-Ph3-(H₂NCO-CH₂)-Ph4-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-(MeNHCO)-Ph4-(MeNHCO-CH₂)-Ph3-(MeNHCO-CH₂)-Ph4-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrNHCO)-Ph3-(iPrNHCO)-Ph4-(iPrNHCO-CH₂)-Ph3-(iPrNHCO-CH₂)-Ph4-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph

3-4213-4223-4233-4243-4253-4263-4273-4283-4293-4303-4313-4323-4333-4343-4353-4363-4373-4383-4393-4403-4413-4423-4433-4443-4453-4463-4473-448

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3-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(EtNMeCO)-Ph3-(EtNMeCO)-Ph4-(EtNMeCO-CH₂)-Ph3-(EtNMeCO-CH₂)-Ph4-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-(Me₂NCO)-Ph4-(Me₂NCO-CH₂)-Ph3-(Me₂NCO-CH₂)-Ph4-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-(Et₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO-CH₂)-Ph3-(Et₂NCO-CH₂)-Ph4-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO]-Ph3-[(MeO)NMeCO]-Ph4-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph4-(Aze-CO)-Ph3-(Aze-CO)-Ph4-(Aze-CO-CH₂)-Ph3-(Aze-CO-CH₂)-Ph4-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph

3-4493-4503-4513-4523-4533-4543-4553-4563-4573-4583-4593-4603-4613-4623-4633-4643-4653-4663-4673-4683-4693-4703-4713-4723-4733-4743-4753-476

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3-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph3-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph3-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pyrld-CO)-Ph3-(Pyrld-CO)-Ph4-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph3-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph4-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pipo-CO)-Ph3-(Pipo-CO)-Ph4-(Pipo-CO-CH₂)-Ph3-(Pipo-CO-CH₂)-Ph4-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Mor-CO)-Ph3-(Mor-CO)-Ph4-(Mor-CO-CH₂)-Ph

3-4773-4783-4793-4803-4813-4823-4833-4843-4853-4863-4873-4883-4893-4903-4913-4923-4933-4943-4953-4963-4973-4983-4993-5003-5013-5023-5033-504

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3-(Mor-CO-CH₂)-Ph4-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-Me₂N-Ph4-(Me₂N-CH₂)-Ph3-(Me₂N-CH₂)-Ph4-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph4-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph4-Mor-Ph3-Mor-Ph4-(Mor-CH₂)-Ph3-(Mor-CH₂)-Ph4-[Mor-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-(CH₂)₂]-Ph4-[Mor-(CH₂)₃]-Ph3-[Mor-(CH₂)₃]-Ph4-Pipo-Ph3-Pipo-Ph4-(Pipo-CH₂)-Ph3-(Pipo-CH₂)-Ph4-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph4-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph4-HO-Ph3-HO-Ph

3-5053-5063-5073-5083-5093-5103-5113-5123-5133-5143-5153-5163-5173-5183-5193-5203-5213-5223-5233-5243-5253-5263-5273-5283-5293-5303-5313-532

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4-(HO-CH₂)-Ph3-(HO-CH₂)-Ph4-[HO-(CH₂)₂]-Ph3-[HO-(CH₂)₂]-Ph4-[HO-(CH₂)₃]-Ph3-[HO-(CH₂)₃]-Ph4-[MeCH(OH)]-Ph3-[MeCH(OH)]-Ph4-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph3-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph4-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph3-CN-Ph4-(CN-CH₂)-Ph3-(CN-CH₂)-Ph4-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-Ac-Ph4-(Ac-CH₂)-Ph3-(Ac-CH₂)-Ph4-[Ac-(CH₂)₂]-Ph3-[Ac-(CH₂)₂]-Ph4-(CF₃CO)-Ph4-(EtCO)-Ph3-(EtCO)-Ph4-(EtCO-CH₂)-Ph3-(EtCO-CH₂)-Ph4-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph

3-5333-5343-5353-5363-5373-5383-5393-5403-5413-5423-5433-5443-5453-5463-5473-5483-5493-5503-5513-5523-5533-5543-5553-5563-5573-5583-5593-560

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3-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrCO)-Ph4-(cBuCO)-Ph4-(cPrCO)-Ph4-(Ph-CO)-Ph4-Ac-3-MeO-Ph4-Ac-3-OH-Ph4-Ac-3-Cl-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph4-(Me₂NSO₂)-Ph4-[(MeO)₂CH]-Ph3-[(MeO)₂CH]-Ph4-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C]-Ph

3-5613-5623-5633-5643-5653-5663-5673-5683-5693-5703-5713-5723-5733-5743-5753-5763-5773-5783-5793-5803-5813-5823-5833-5843-5853-5863-5873-588

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3-[Me(MeO)₂C]-Ph4-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph3-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-[(EtO)₂CH]-Ph3-[(EtO)₂CH]-Ph4-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph3-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C]-Ph3-[Me(EtO)₂C]-Ph4-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxo)-Ph3-(2-Dioxo)-Ph4-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph

3-5893-5903-5913-5923-5933-5943-5953-5963-5973-5983-5993-6003-6013-6023-6033-6043-6053-6063-6073-6083-6093-6103-6113-6123-6133-6143-6153-616

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3-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxa)-Ph3-(2-Dioxa)-Ph4-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph3-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph2-Me-1-氧代-5-IIndn6-BzOxaz4-(HO-N＝)-7-Chr3-Me-6-Bzlox2-Me-6-BzOxaz2-Me-5-BzOxaz2，3-二氢-5-BzFur6-Qui6-Iqui3-(HO-N＝)-2，3-二氢-6-BzFur2-Me-6-BzThaz5-Ind4-Ac-2-Thaz5-Ac-2-Thi5-Ac-2-Fur

3-6173-6183-6193-6203-6213-6223-6233-6243-6253-6263-6273-6283-6293-6303-6313-6323-6333-6343-6353-6363-6373-6383-6393-6403-6413-6423-6433-644

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5-Me₂NCO-2-Py5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Py5-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-2-Py4-Me₂NCO-2-Thaz5-Me₂NCO-2-Thaz4-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz2-Thazn2-Oxazn4-(MeO-CH₂)-Ph3-(MeO-CH₂)-Ph4-[MeO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeO-(CH₂)₂]-Ph4-[MeO-(CH₂)₃]-Ph3-[MeO-(CH₂)₃]-Ph4-(EtO-CH₂)-Ph3-(EtO-CH₂)-Ph4-[EtO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtO-(CH₂)₂]-Ph4-[EtO-(CH₂)₃]-Ph3-[EtO-(CH₂)₃]-Ph4-cPrO-Ph3-cPrO-Ph4-(cPrO-CH₂)-Ph3-(cPrO-CH₂)-Ph4-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph3-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph4-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph

3-6453-6463-6473-6483-6493-6503-6513-6523-6533-6543-6553-6563-6573-6583-6593-6603-6613-6623-6633-6643-6653-6663-6673-6683-6693-6703-6713-672

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3-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph4-CHF₂O-Ph3-CHF₂O-Ph4-(CHF₂O-CH₂)-Ph3-(CHF₂O-CH₂)-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph3-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph3-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph3-(H₂NCO)-Ph4-(H₂NCO-CH₂)-Ph3-(H₂NCO-CH₂)-Ph4-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-(MeNHCO)-Ph4-(MeNHCO-CH₂)-Ph3-(MeNHCO-CH₂)-Ph4-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrNHCO)-Ph3-(iPrNHCO)-Ph4-(iPrNHCO-CH₂)-Ph3-(iPrNHCO-CH₂)-Ph4-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph3-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(EtNMeCO)-Ph3-(EtNMeCO)-Ph4-(EtNMeCO-CH₂)-Ph

3-6733-6743-6753-6763-6773-6783-6793-6803-6813-6823-6833-6843-6853-6863-6873-6883-6893-6903-6913-6923-6933-6943-6953-6963-6973-6983-6993-700

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3-(EtNMeCO-CH₂)-Ph4-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-(Me₂NCO)-Ph4-(Me₂NCO-CH₂)-Ph3-(Me₂NCO-CH₂)-Ph4-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-(Et₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO-CH₂)-Ph3-(Et₂NCO-CH₂)-Ph4-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO]-Ph3-[(MeO)NMeCO]-Ph4-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph4-(Aze-CO)-Ph3-(Aze-CO)-Ph4-(Aze-CO-CH₂)-Ph3-(Aze-CO-CH₂)-Ph4-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph3-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph

3-7013-7023-7033-7043-7053-7063-7073-7083-7093-7103-7113-7123-7133-7143-7153-7163-7173-7183-7193-7203-7213-7223-7233-7243-7253-7263-7273-728

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3-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pyrld-CO)-Ph3-(Pyrld-CO)-Ph4-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph3-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph4-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pipo-CO)-Ph3-(Pipo-CO)-Ph4-(Pipo-CO-CH₂)-Ph3-(Pipo-CO-CH₂)-Ph4-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Mor-CO)-Ph3-(Mor-CO)-Ph4-(Mor-CO-CH₂)-Ph3-(Mor-CO-CH₂)-Ph4-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-Me₂N-Ph

3-7293-7303-7313-7323-7333-7343-7353-7363-7373-7383-7393-7403-7413-7423-7433-7443-7453-7463-7473-7483-7493-7503-7513-7523-7533-7543-7553-756

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4-(Me₂N-CH₂)-Ph3-(Me₂N-CH₂)-Ph4-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph4-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph4-Mor-Ph3-Mor-Ph4-(Mor-CH₂)-Ph3-(Mor-CH₂)-Ph4-[Mor-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-(CH₂)₂]-Ph4-[Mor-(CH₂)₃]-Ph3-[Mor-(CH₂)₃]-Ph4-Pipo-Ph3-Pipo-Ph4-(Pipo-CH₂)-Ph3-(Pipo-CH₂)-Ph4-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph4-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph4-HO-Ph3-HO-Ph4-(HO-CH₂)-Ph3-(HO-CH₂)-Ph4-[HO-(CH₂)₂]-Ph3-[HO-(CH₂)₂]-Ph

3-7573-7583-7593-7603-7613-7623-7633-7643-7653-7663-7673-7683-7693-7703-7713-7723-7733-7743-7753-7763-7773-7783-7793-7803-7813-7823-7833-784

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4-[HO-(CH₂)₃]-Ph3-[HO-(CH₂)₃]-Ph4-[MeCH(OH)]-Ph3-[MeCH(OH)]-Ph4-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph3-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph4-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph3-CN-Ph4-(CN-CH₂)-Ph3-(CN-CH₂)-Ph4-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-Ac-Ph4-(Ac-CH₂)-Ph3-(Ac-CH₂)-Ph4-[Ac-(CH₂)₂]-Ph3-[Ac-(CH₂)₂]-Ph4-(CF₃CO)-Ph4-(EtCO)-Ph3-(EtCO)-Ph4-(EtCO-CH₂)-Ph3-(EtCO-CH₂)-Ph4-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrCO)-Ph4-(cBuCO)-Ph4-(cPrCO)-Ph

3-7853-7863-7873-7883-7893-7903-7913-7923-7933-7943-7953-7963-7973-7983-7993-8003-8013-8023-8033-8043-8053-8063-8073-8083-8093-8103-8113-812

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4-(Ph-CO)-Ph4-Ac-3-MeO-Ph4-Ac-3-OH-Ph4-Ac-3-Cl-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph4-(Me₂NSO₂)-Ph4-[(MeO)₂CH]-Ph3-[(MeO)₂CH]-Ph4-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C]-Ph3-[Me(MeO)₂C]-Ph4-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph

3-8133-8143-8153-8163-8173-8183-8193-8203-8213-8223-8233-8243-8253-8263-8273-8283-8293-8303-8313-8323-8333-8343-8353-8363-8373-8383-8393-840

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3-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-[(EtO)₂CH]-Ph3-[(EtO)₂CH]-Ph4-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph3-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C]-Ph3-[Me(EtO)₂C]-Ph4-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxo)-Ph3-(2-Dioxo)-Ph4-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxa)-Ph3-(2-Dioxa)-Ph4-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph

3-8413-8423-8433-8443-8453-8463-8473-8483-8493-8503-8513-8523-8533-8543-8553-8563-8573-8583-8593-8603-8613-8623-8633-8643-8653-8663-8673-868

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3-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph2-Me-1-氧代-5-IIndn6-BzOxaz4-(HO-N＝)-7-Chr3-Me-6-BzIox2-Me-6-BzOxaz2-Me-5-BzOxaz2，3-二氢-5-BzFur6-Qui6-Iqui3-(HO-N＝)-2，3-二氢-6-BzFur2-Me-6-BzThaz5-Ind4-Ac-2-Thaz5-Ac-2-Thi5-Ac-2-Fur5-Me₂NCO-2-Py5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Py5-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-2-Py4-Me₂NCO-2-Thaz

3-8693-8703-8713-8723-8733-8743-8753-8763-8773-8783-8793-8803-8813-8823-8833-8843-8853-8863-8873-8883-8893-8903-8913-8923-8933-8943-8953-896

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5-Me₂NCO-2-Thaz4-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz2-Thazn2-Oxazn4-(MeO-CH₂)-Ph3-(MeO-CH₂)-Ph4-[MeO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeO-(CH₂)₂]-Ph4-[MeO-(CH₂)₃]-Ph3-[MeO-(CH₂)₃]-Ph4-(EtO-CH₂)-Ph3-(EtO-CH₂)-Ph4-[EtO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtO-(CH₂)₂]-Ph4-[EtO-(CH₂)₃]-Ph3-[EtO-(CH₂)₃]-Ph4-cPrO-Ph3-cPrO-Ph4-(cPrO-CH₂)-Ph3-(cPrO-CH₂)-Ph4-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph3-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph4-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph3-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph4-CHF₂O-Ph3-CHF₂O-Ph4-(CHF₂O-CH₂)-Ph

3-8973-8983-8993-9003-9013-9023-9033-9043-9053-9063-9073-9083-9093-9103-9113-9123-9133-9143-9153-9163-9173-9183-9193-9203-9213-9223-9233-924

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3-(CHF₂O-CH₂)-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph3-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph3-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph3-(H₂NCO)-Ph4-(H₂NCO-CH₂)-Ph3-(H₂NCO-CH₂)-Ph4-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-(MeNHCO)-Ph4-(MeNHCO-CH₂)-Ph3-(MeNHCO-CH₂)-Ph4-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrNHCO)-Ph3-(iPrNHCO)-Ph4-(iPrNHCO-CH₂)-Ph3-(iPrNHCO-CH₂)-Ph4-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph3-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(EtNMeCO)-Ph3-(EtNMeCO)-Ph4-(EtNMeCO-CH₂)-Ph3-(EtNMeCO-CH₂)-Ph4-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-(Me₂NCO)-Ph

3-9253-9263-9273-9283-9293-9303-9313-9323-9333-9343-9353-9363-9373-9383-9393-9403-9413-9423-9433-9443-9453-9463-9473-9483-9493-9503-9513-952

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4-(Me₂NCO-CH₂)-Ph3-(Me₂NCO-CH₂)-Ph4-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-(Et₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO-CH₂)-Ph3-(Et₂NCO-CH₂)-Ph4-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO]-Ph3-[(MeO)NMeCO]-Ph4-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph4-(Aze-CO)-Ph3-(Aze-CO)-Ph4-(Aze-CO-CH₂)-Ph3-(Aze-CO-CH₂)-Ph4-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph3-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph3-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pyrld-CO)-Ph

3-9533-9543-9553-9563-9573-9583-9593-9603-9613-9623-9633-9643-9653-9663-9673-9683-9693-9703-9713-9723-9733-9743-9753-9763-9773-9783-9793-980

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3-(Pyrld-CO)-Ph4-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph3-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph4-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pipo-CO)-Ph3-(Pipo-CO)-Ph4-(Pipo-CO-CH₂)-Ph3-(Pipo-CO-CH₂)-Ph4-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Mor-CO)-Ph3-(Mor-CO)-Ph4-(Mor-CO-CH₂)-Ph3-(Mor-CO-CH₂)-Ph4-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-Me₂N-Ph4-(Me₂N-CH₂)-Ph3-(Me₂N-CH₂)-Ph4-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph

3-9813-9823-9833-9843-9853-9863-9873-9883-9893-9903-9913-9923-9933-9943-9953-9963-9973-9983-9993-10003-10013-10023-10033-10043-10053-10063-10073-1008

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4-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph4-Mor-Ph3-Mor-Ph4-(Mor-CH₂)-Ph3-(Mor-CH₂)-Ph4-[Mor-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-(CH₂)₂]-Ph4-[Mor-(CH₂)₃]-Ph3-[Mor-(CH₂)₃]-Ph4-Pipo-Ph3-Pipo-Ph4-(Pipo-CH₂)-Ph3-(Pipo-CH₂)-Ph4-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph4-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph4-HO-Ph3-HO-Ph4-(HO-CH₂)-Ph3-(HO-CH₂)-Ph4-[HO-(CH₂)₂]-Ph3-[HO-(CH₂)₂]-Ph4-[HO-(CH₂)₃]-Ph3-[HO-(CH₂)₃]-Ph4-[MeCH(OH)]-Ph3-[MeCH(OH)]-Ph

3-10093-10103-10113-10123-10133-10143-10153-10163-10173-10183-10193-10203-10213-10223-10233-10243-10253-10263-10273-10283-10293-10303-10313-10323-10333-10343-10353-1036

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2222222222222222222222222222

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4-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph3-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph4-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph3-CN-Ph4-(CN-CH₂)-Ph3-(CN-CH₂)-Ph4-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-Ac-Ph4-(Ac-CH₂)-Ph3-(Ac-CH₂)-Ph4-[Ac-(CH₂)₂]-Ph3-[Ac-(CH₂)₂]-Ph4-(CF₃CO)-Ph4-(EtCO)-Ph3-(EtCO)-Ph4-(EtCO-CH₂)-Ph3-(EtCO-CH₂)-Ph4-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrCO)-Ph4-(cBuCO)-Ph4-(cPrCO)-Ph4-(Ph-CO)-Ph4-Ac-3-MeO-Ph4-Ac-3-OH-Ph4-Ac-3-Cl-Ph

3-10373-10383-10393-10403-10413-10423-10433-10443-10453-10463-10473-10483-10493-10503-10513-10523-10533-10543-10553-10563-10573-10583-10593-10603-10613-10623-10633-1064

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

4-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph4-[CH₂C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph4-(Me₂NSO₂)-Ph4-[(MeO)₂CH]-Ph3-[(MeO)₂CH]-Ph4-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C]-Ph3-[Me(MeO)₂C]-Ph4-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph3-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-[(EtO)₂CH]-Ph3-[(EtO)₂CH]-Ph4-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph

3-10653-10663-10673-10683-10693-10703-10713-10723-10733-10743-10753-10763-10773-10783-10793-10803-10813-10823-10833-10843-10853-10863-10873-10883-10893-10903-10913-1092

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C]-Ph3-[Me(EtO)₂C]-Ph4-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxo)-Ph3-(2-Dioxo)-Ph4-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxa)-Ph3-(2-Dioxa)-Ph4-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph3-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph

3-10933-10943-10953-10963-10973-10983-10993-11003-11013-11023-11033-11043-11053-11063-11073-11083-11093-11103-11113-11123-11133-11143-11153-11163-11173-11183-11193-1120

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph2-Me-1-氧代-5-IIndn6-BzOxaz4-(HO-N＝)-7-Chr3-Me-6-BzIox2-Me-6-BzOxaz2-Me-5-BzOxaz2，3-二氢-5-BzFur6-Qui6-Iqui3-(HO-N＝)-2，3-二氢-6-BzFur2-Me-6-BzThaz5-Ind4-Ac-2-Thaz5-Ac-2-Thi5-Ac-2-Fur5-Me₂NCO-2-Py5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Py5-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-2-Py4-Me₂NCO-2-Thaz5-Me₂NCO-2-Thaz4-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz2-Thazn

3-11213-11223-11233-11243-11253-11263-11273-11283-11293-11303-11313-11323-11333-11343-11353-11363-11373-11383-11393-11403-11413-11423-11433-11443-11453-11463-11473-1148

HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

2-Oxazn4-(MeO-CH₂)-Ph3-(MeO-CH₂)-Ph4-[MeO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeO-(CH₂)₂]-Ph4-[MeO-(CH₂)₃]-Ph3-[MeO-(CH₂)₃]-Ph4-(EtO-CH₂)-Ph3-(EtO-CH₂)-Ph4-[EtO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtO-(CH₂)₂]-Ph4-[EtO-(CH₂)₃]-Ph3-[EtO-(CH₂)₃]-Ph4-cPrO-Ph3-cPrO-Ph4-(cPrO-CH₂)-Ph3-(cPrO-CH₂)-Ph4-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph3-[cPrO-(CH₂)₂]-Ph4-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph3-[cPrO-(CH₂)₃]-Ph4-CHF₂O-Ph3-CHF₂O-Ph4-(CHF₂O-CH₂)-Ph3-(CHF₂O-CH₂)-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph3-[CHF₂O-(CH₂)₂]-Ph4-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph

3-11493-11503-11513-11523-11533-11543-11553-11563-11573-11583-11593-11603-11613-11623-11633-11643-11653-11663-11673-11683-11693-11703-11713-11723-11733-11743-11753-1176

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[CHF₂O-(CH₂)₃]-Ph3-(H₂NCO)-Ph4-(H₂NCO-CH₂)-Ph3-(H₂NCO-CH₂)-Ph4-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[H₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-(MeNHCO)-Ph4-(MeNHCO-CH₂)-Ph3-(MeNHCO-CH₂)-Ph4-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph3-[MeNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrNHCO)-Ph3-(iPrNHCO)-Ph4-(iPrNHCO-CH₂)-Ph3-(iPrNHCO-CH₂)-Ph4-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph3-[iPrNHCO-(CH₂)₂]-Ph4-(EtNMeCO)-Ph3-(EtNMeCO)-Ph4-(EtNMeCO-CH₂)-Ph3-(EtNMeCO-CH₂)-Ph4-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtNMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-(Me₂NCO)-Ph4-(Me₂NCO-CH₂)-Ph3-(Me₂NCO-CH₂)-Ph4-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-Ph

3-11773-11783-11793-11803-11813-11823-11833-11843-11853-11863-11873-11883-11893-11903-11913-11923-11933-11943-11953-11963-11973-11983-11993-12003-12013-12023-12033-1204

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-(Et₂NCO)-Ph4-(Et₂NCO-CH₂)-Ph3-(Et₂NCO-CH₂)-Ph4-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph3-[Et₂NCO-(CH₂)₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO]-Ph3-[(MeO)NMeCO]-Ph4-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-CH₂]-Ph4-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)NMeCO-(CH₂)₂]-Ph4-(Aze-CO)-Ph3-(Aze-CO)-Ph4-(Aze-CO-CH₂)-Ph3-(Aze-CO-CH₂)-Ph4-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Aze-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph3-[(3-HO-1-Aze)-CO]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph3-[(3-HO-Aze)-CO-CH₂]-Ph4-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(3-HO-Aze)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pyrld-CO)-Ph3-(Pyrld-CO)-Ph4-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph3-(Pyrld-CO-CH₂)-Ph4-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph

3-12053-12063-12073-12083-12093-12103-12113-12123-12133-12143-12153-12163-12173-12183-12193-12203-12213-12223-12233-12243-12253-12263-12273-12283-12293-12303-12313-1232

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[Pyrld-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Pipo-CO)-Ph3-(Pipo-CO)-Ph4-(Pipo-CO-CH₂)-Ph3-(Pipo-CO-CH₂)-Ph4-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-CO-(CH₂)₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH₂]-Ph4-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH₂)₂]-Ph4-(Mor-CO)-Ph3-(Mor-CO)-Ph4-(Mor-CO-CH₂)-Ph3-(Mor-CO-CH₂)-Ph4-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-CO-(CH₂)₂]-Ph3-Me₂N-Ph4-(Me₂N-CH₂)-Ph3-(Me₂N-CH₂)-Ph4-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₂]-Ph4-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph3-[Me₂N-(CH₂)₃]-Ph4-Mor-Ph3-Mor-Ph

3-12333-12343-12353-12363-12373-12383-12393-12403-12413-12423-12433-12443-12453-12463-12473-12483-12493-12503-12513-12523-12533-12543-12553-12563-12573-12583-12593-1260

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2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

4-(Mor-CH₂)-Ph3-(Mor-CH₂)-Ph4-[Mor-(CH₂)₂]-Ph3-[Mor-(CH₂)₂]-Ph4-[Mor-(CH₂)₃]-Ph3-[Mor-(CH₂)₃]-Ph4-Pipo-Ph3-Pipo-Ph4-(Pipo-CH₂)-Ph3-(Pipo-CH₂)-Ph4-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₂]-Ph4-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph3-[Pipo-(CH₂)₃]-Ph4-HO-Ph3-HO-Ph4-(HO-CH₂)-Ph3-(HO-CH₂)-Ph4-[HO-(CH₂)₂]-Ph3-[HO-(CH₂)₂]-Ph4-[HO-(CH₂)₃]-Ph3-[HO-(CH₂)₃]-Ph4-[MeCH(OH)]-Ph3-[MeCH(OH)]-Ph4-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph3-[MeCH(OH)-CH₂]-Ph4-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[MeCH(OH)-(CH₂)₂]-Ph

3-12613-12623-12633-12643-12653-12663-12673-12683-12693-12703-12713-12723-12733-12743-12753-12763-12773-12783-12793-12803-12813-12823-12833-12843-12853-12863-12873-1288

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2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-CN-Ph4-(CN-CH₂)-Ph3-(CN-CH₂)-Ph4-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-[CN-(CH₂)₂]-Ph3-Ac-Ph4-(Ac-CH₂)-Ph3-(Ac-CH₂)-Ph4-[Ac-(CH₂)₂]-Ph3-[Ac-(CH₂)₂]-Ph4-(CF₃CO)-Ph4-(EtCO)-Ph3-(EtCO)-Ph4-(EtCO-CH₂)-Ph3-(EtCO-CH₂)-Ph4-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph3-[EtCO-(CH₂)₂]-Ph4-(iPrCO)-Ph4-(cBuCO)-Ph4-(cPrCO)-Ph4-(Ph-CO)-Ph4-Ac-3-MeO-Ph4-Ac-3-OH-Ph4-Ac-3-Cl-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)]-Ph4-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-CH₂]-Ph

3-12893-12903-12913-12923-12933-12943-12953-12963-12973-12983-12993-13003-13013-13023-13033-13043-13053-13063-13073-13083-13093-13103-13113-13123-13133-13143-13153-1316

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2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

4-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OH)-(CH₂)₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-CH₂]-Ph4-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph3-[CH₃C(＝N-OMe)-(CH₂)₂]-Ph4-(Me₂NSO₂)-Ph4-[(MeO)₂CH]-Ph3-[(MeO)₂CH]-Ph4-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(MeO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C]-Ph3-[Me(MeO)₂C]-Ph4-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(MeO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph3-[Me(MeO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-[(EtO)₂CH]-Ph3-[(EtO)₂CH]-Ph4-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph3-[(EtO)₂CH-CH₂]-Ph4-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph3-[(EtO)₂CH-(CH₂)₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C]-Ph

3-13173-13183-13193-13203-13213-13223-13233-13243-13253-13263-13273-13283-13293-13303-13313-13323-13333-13343-13353-13363-13373-13383-13393-13403-13413-13423-13433-1344

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

2222222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[Me(EtO)₂C]-Ph4-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-CH₂]-Ph4-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph3-[Me(EtO)₂C-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxo)-Ph3-(2-Dioxo)-Ph4-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxo)-(CH₂)₂]-Ph4-(2-Dioxa)-Ph3-(2-Dioxa)-Ph4-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph3-[(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph3-[(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph3-[2-Me-(2-Dioxa)-CH₂]-Ph4-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph

3-13453-13463-13473-13483-13493-13503-13513-13523-13533-13543-13553-13563-13573-13583-13593-13603-13613-13623-13633-13643-13653-13663-13673-13683-1369

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

2222222222222222222222222

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

3-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH₂)₂]-Ph2-Me-1-氧代-5-IIndn6-BzOxaz4-(HO-N＝)-7-Chr3-Me-6-BzIox2-Me-6-BzOxaz2-Me-5-BzOxaz2，3-二氢-5-BzFur6-Qui6-Iqui3-(HO-N＝)-2，3-二氢-6-BzFur2-Me-6-BzThaz5-Ind4-Ac-2-Thaz5-Ac-2-Thi5-Ac-2-Fur5-Me₂NCO-2-Py5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Py5-[Me₂NCO-(CH₂)₂]-2-Py4-Me₂NCO-2-Thaz5-Me₂NCO-2-Thaz4-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz5-(Me₂NCO-CH₂)-2-Thaz2-Thazn2-Oxazn

上述例举化合物表1-表3中，优选的化合物有：例举化合物编号1-7、1-16、1-17、1-20、1-21、1-22、1-23、1-27、1-28、1-29、1-36、1-39、1-40、1-44、1-68、1-95、1-96、1-97、1-99、1-100、1-101、1-102、1-105、1-109、1-112、1-115、1-118、1-123、1-133、1-139、1-140、1-141、1-143、1-144、1-146、1-149、1-152、1-155、1-156、1-157、1-164、1-173、1-181、1-182、1-183、1-190、1-229、2-33、2-102、3-22、3-30、3-86、3-87、3-88、3-89、3-97、3-98、3-99、3-100、3-104、3-105、3-106、3-107、3-110、3-111、3-112、3-116、3-117、3-123、3-124、3-125、3-127、3-131、3-132、3-136、3-138、3-139、3-140、3-142、3-143、3-161、3-182、3-429、3-430、3-431、3-432、3-876、3-886、3-894、3-912、3-918、3-924、3-925、3-927、3-934、3-940、3-946、3-952、3-970、3-979、3-1003、3-1004、3-1005、3-1007、3-1018、3-1019、3-1023、3-1030、3-1031、3-1032、3-1034、3-1035、3-1037、3-1043、3-1082、3-1098、3-1099、3-1100、3-1101、3-1102、3-1103、3-1104、3-1105、3-1107、3-1108、3-1109、3-1110、3-1111、3-1112、3-1113、3-1116、3-1117、3-1118和3-1120的化合物，

更优选的化合物有：例举化合物编号1-17、1-21、1-22、1-28、1-29、1-68、1-99、1-101、1-102、1-105、1-109、1-112、1-115、1-123、1-143、1-144、1-146、1-152、1-155、1-157、1-164、1-229、3-30、3-86、3-87、3-88、3-99、3-100、3-104、3-106、3-107、3-111、3-116、3-124、3-127、3-136、3-142、3-143、3-161、3-182、3-429、3-430、3-876、3-924、3-925、3-927、3-934、3-940、3-952、3-970、3-979、3-1003、3-1004、3-1005、3-1007、3-1018、3-1019、3-1031、3-1034、3-1035、3-1037、3-1043、3-1082、3-1098、3-1099、3-1100、3-1101、3-1102、3-1104、3-1110、3-1111、3-1113、3-1116和3-1117的化合物。

其中，特别优选的化合物为：

1. 3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-21)、

2. 3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-68)、

3. 3-氨基-4-{3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-101)、

4. 3-氨基-4-{(3S)-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(例举化合物编号1-112)、

5. 3-氨基-4-{(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-115)、

6. 3-氨基-4-(3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-155)、

7. 3-氨基-4-(3-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-157)、

8. 4-[4-(4-乙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-99)、

9. 3-氨基-4-[4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-100)、

10. 3-氨基-4-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-104)、

11. 3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-107)、

12. 4-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-142)、

13. 3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-182)、

14. 3-氨基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-876)、

15. 3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-925)、

16. 3-氨基-4-(4-{4-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-927)、

17. 3-氨基-4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-940)、

18. 3-氨基-4-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

19. 3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-979)、

20. 3-氨基-4-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1003)、

21. 3-氨基-4-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1004)、

22. 3-氨基-4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1005)、

23. 3-氨基-4-{4-[4-(1-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼバン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1007)、

24. 3-氨基-4-{4-[4-(2-氧代丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1019)、

25. 3-氨基-4-{4-[4-((1E)-N-羟基乙亚氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1037)、

26. 3-氨基-4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1082)、

27. 3-氨基-4-[4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1098)、

28. 3-氨基-4-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1099)、

29. 3-氨基-4-{4-[(4E)-4-(羟基亚氨基)-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1100)、

30. 4-[4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1110)、

31. 4-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1111)、

32. 3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1116)。

实施发明的方式

具有本发明的通式(I)的化合物可通过以下方法制备。

<A法>

通式(I)中，R¹为氢原子、R²为R^aNH-、R^a(R^b)N-或具有

[化8]

的化合物可按照A法制备。

[化9]

[式中，R^2’表示R²定义中的R^aNH-、R^a(R^b)N-或具有

[化10]

的基团，

R⁷表示甲基或乙基，

R⁸和R⁹分别表示C₁-C₆烷基(优选甲基、乙基或异丙基，特别优选甲基)或包括它们所结合的氮原子，形成含有1-2个硫原子、氧原子和/或氮原子的4-7元杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)，

R¹⁰和R¹¹分别表示C₁-C₆烷基(优选甲基、乙基或异丙基，特别优选甲基)，

X表示卤素原子(优选氯原子或溴原子，特别优选氯原子)]。

第1步骤是在惰性溶剂中，使化合物(1)和胺化合物(2)反应，制备化合物(3)的步骤，可按照J.Org.Chem，(1962)27，2433-2439所述方法实施。

所使用的惰性溶剂例如可以是甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类；或二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等卤代烃类，优选甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度根据原料化合物或所使用的溶剂而变化，通常为0℃-反应混合物的回流温度，优选室温-反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为30分钟-96小时，优选30分钟-24小时。

反应终止后，过滤反应液所得的沉淀物或馏去溶剂所得的残余物无需特别纯化，即可在以下的步骤(第2步骤)中使用。使用酰胺类作为惰性溶剂时，可以将反应溶液直接在以下步骤中使用。

第2步骤是在惰性溶剂中，使化合物(3)和N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(4)反应，制备脒衍生物(5)的步骤。

反应中所使用的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(4)的量优选相对于1当量化合物(3)为1-2当量。

反应温度根据原料化合物或所使用的溶剂而变化，通常为0℃-反应混合物的回流温度，优选室温。

反应终止后，过滤反应液所得的沉淀物或馏去溶剂所得的残余物无需特别纯化，即可用于以下步骤(第3步骤)。使用酰胺类作为惰性溶剂时，可以将反应溶液直接用于以下步骤。

第3步骤是通过在惰性溶剂中对脒衍生物(5)进行处理，制备硫代吡啶酮衍生物(6)的步骤。

反应温度根据原料化合物、所使用的溶剂而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度，优选50℃-120℃。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为10分钟-6小时，优选10分钟-2小时。

反应终止后，可以根据需要，按照常规方法(萃取、柱层析、过滤和浓缩)从反应混合物中收集目标化合物。使用酰胺类作为惰性溶剂时，可以将反应溶液直接用于以下步骤(第4步骤)。

第4步骤是在惰性溶剂中、在碱的存在下，使硫代吡啶酮衍生物(6)和α-卤代乙酰胺(7)反应，制备噻吩并吡啶衍生物(Ia)的步骤。

所使用的惰性溶剂例如可以是甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；或N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类，优选乙醇或N，N-二甲基甲酰胺。

所使用的碱例如有三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；或者碱金属氢氧化物的水溶液，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、乙醇钠或氢氧化钠水溶液。

反应温度根据原料化合物、所使用的溶剂或碱而变化，通常为0℃至反应混合物的回流温度，优选室温至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂、碱或反应温度而不同，通常为10分钟-6小时，优选30分钟-2小时。

反应终止后，可根据需要，按照常规方法从反应混合物中收集目标化合物。

例如向反应混合物中加入水，过滤析出的目标化合物；或者将反应混合物适当中和，在存在不溶物时通过过滤除去，然后加入水，用乙酸乙酯或甲苯等不与水混合的有机溶剂萃取，用水等洗涤，用无水硫酸镁等干燥萃取液，然后馏去溶剂得到。

所得化合物可以根据需要，通过常规方法、例如硅胶柱层析进行分离、纯化。

第5步骤是在惰性溶剂中，使化合物(3)与N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(4)反应，制备脒衍生物(8)的步骤。

反应中所使用的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(4)的量优选相对于1当量化合物(3)为2-3当量。

反应温度根据原料化合物或所使用的溶剂而变化，通常为0℃至反应混合物的回流温度，优选室温至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为3分钟-6小时，优选3分钟-2小时。

反应终止后，减压馏去溶剂，所得的残余物无需特别纯化，即可用于以下步骤(第6步骤)。

第6步骤是用碱性水溶液对脒衍生物(8)进行处理，由此制备硫代吡啶酮衍生物(6)的步骤。

所使用的碱性水溶液例如可以是碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)的水溶液，优选氢氧化钠水溶液。

反应温度根据原料化合物或所使用的溶剂而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度，优选反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为10分钟-2小时，优选30分钟-1小时。

反应终止后，可以根据需要，按照常规方法(萃取、柱层析、过滤和浓缩)从反应混合物中收集目标化合物。

<B法>

通式(I)中，R¹为C₁-C₆烷基、R²为R^aNH-、R^a(R^b)N-或具有

[化11]

基团的化合物可按照B法制备。

[化12]

(式中，R^2′、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和X表示与上述相同的含义，R^1’表示R¹定义中的C₁-C₆烷基，Y表示CONH₂或CN)。

第7步骤是在惰性溶剂中，使化合物(9)与胺化合物(2)反应，制备化合物(10)的步骤，按照与第1步骤的方法相同的方法实施。

第8步骤是在惰性溶剂中，使Y为CONH₂的化合物(10)与(N，N-二烷基)烷基酰胺二烷基缩醛(11)反应，制备吡啶酮衍生物(12)的步骤，可按照Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)25，(1991)，623-628的方法实施。

所使用的惰性溶剂例如可以是苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；或者是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类，优选酰胺类，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度根据原料化合物或所使用的溶剂而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度，优选50℃至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为1小时-24小时，优选1小时-5小时。

反应终止后，可以根据需要，按照常规方法，从反应混合物中收集目标化合物。

例如，将反应混合物适当中和，在存在不溶物时通过过滤除去，然后加入水，用乙酸乙酯或甲苯等不与水混合的有机溶剂萃取，用水等洗涤，用无水硫酸镁等干燥萃取液，然后馏去溶剂获得。

所得化合物可根据需要，通过常规方法、例如硅胶柱层析进行分离、纯化。

第9步骤是在碱存在下，使用卤化剂对吡啶酮衍生物(12)进行卤化，由此制备氯吡啶衍生物(13)的步骤。

在惰性溶剂中进行反应时，溶剂例如可使用苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；或二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类，优选使用甲苯或二_烷。

所使用的碱例如有三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机胺类，特别优选N，N-二甲基苯胺。

所使用的卤化剂例如有三氯化磷、五氯化磷或磷酰氯等氯化磷类；或者亚硫酰氯，优选五氯化磷、磷酰氯或亚硫酰氯。

反应温度根据原料化合物、溶剂、碱或卤化剂而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度，优选50℃至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、溶剂、碱、卤化剂或反应温度而不同，通常为1小时-24小时，优选1小时-8小时。

反应终止后，根据需要，可按照常规方法从反应混合物中收集目标化合物。

例如将反应混合适当中和，在存在不溶物时通过过滤除去，然后加入水，用乙酸乙酯或甲苯等不与水混合的有机溶剂萃取，用水等洗涤，用无水硫酸镁等干燥萃取液，然后馏去溶剂获得。

所得化合物可以根据需要，按照常规方法例如硅胶柱层析进行分离、纯化。

第10步骤是在惰性溶剂中、碱的存在下使氯吡啶衍生物(13)和2-巯基乙酰胺(14)反应，制备噻吩并吡啶衍生物(Ib)的步骤。

所使用的惰性溶剂例如可以是甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类，优选醇类或酰胺类，进一步优选乙醇或N，N-二甲基甲酰胺。

所使用的碱例如可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；或者碱金属氢氧化物的水溶液，优选乙醇钠或氢氧化钠水溶液。

反应温度根据原料化合物、所使用的溶剂或碱而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂、碱或反应温度而不同，通常为1小时-24小时，优选1小时-2小时。

所得化合物可以根据需要，按照常规方法、例如硅胶柱层析进行分离、纯化。

2-巯基乙酰胺(14)可以使用2-(乙酰硫代)乙酰胺，在反应体系内产生。

第11步骤是在惰性溶剂中，使Y为CN的化合物(10)和(N，N-二烷基)烷基酰胺二烷基缩醛(11)反应，制备烯胺衍生物(15)的步骤。

所使用的惰性溶剂例如可以是甲醇或乙醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；或N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类，优选醇类或芳族烃类，进一步优选乙醇、甲苯或二甲苯。

反应温度根据原料化合物或所使用的溶剂而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度，优选100℃至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为1小时-24小时，优选1小时-8小时。

反应终止后，根据需要，可按照常规方法，从反应混合物中收集目标化合物。

第12步骤是用酸对烯胺衍生物(15)进行处理，制备吡啶酮衍生物(12)的步骤。

所使用的酸可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸或多磷酸等有机酸类；或者盐酸等无机酸类，优选乙酸或多磷酸。

在惰性溶剂中进行反应时，溶剂例如可以是苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类；甲醇或乙醇等醇类；或者水或水与上述溶剂的混合溶剂，特别优选水。

反应温度根据原料化合物或所使用的酸而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度，优选50℃至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的酸或反应温度而不同，通常为1小时-24小时，优选1小时-8小时。

第12B步骤是使卤化剂与烯胺衍生物(15)反应，制备氯吡啶衍生物(13)的步骤。

在惰性溶剂中进行反应时，溶剂例如使用苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类；或甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类，优选使用甲醇或乙醇。

所使用的卤化剂例如有三氯化磷、五氯化磷或磷酰氯等氯化磷类；亚硫酰氯等氯磺酸类；氯化三甲基硅烷、氯化叔丁基二甲基硅烷等氯硅烷类；草酰氯等酰氯类；或者盐酸或氢溴酸等元机酸类，优选亚硫酰氯、氯化三甲基硅烷或草酰氯。

使用氢溴酸时，可得到溴吡啶衍生物。

反应温度根据原料化合物、溶剂或卤化剂而变化，通常为0℃至反应混合物的回流温度，优选室温至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、溶剂或卤化剂而不同，通常为10分钟-24小时，优选30分钟-2小时。

反应终止后，可根据需要，按照常规方法，从反应混合物中收集目标化合物。

第13步骤是在惰性溶剂中使氯吡啶衍生物(13)和硫脲或硫化钠(优选硫脲)反应，制备硫代吡啶酮衍生物(16)的步骤。

所使用的惰性溶剂例如是甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类；或上述溶剂的混合物，优选醇类、芳族烃类或醇类与芳族烃类的混合物，进一步优选乙醇、甲苯或乙醇和甲苯的混合物。

反应温度根据原料化合物或所使用溶剂而变化，通常为室温至反应混合物的回流温度，优选50℃至反应混合物的回流温度。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为1小时-48小时，优选1小时-24小时。

第14步骤是在惰性溶剂中、在碱的存在下使硫代吡啶酮衍生物(16)和α-卤代乙酰胺(7)反应，制备噻吩并吡啶衍生物(Ib)的步骤，可按照与第4步骤的方法同样的方法实施。

<C法>

通式(I)中，R²为R^aO-的化合物可按照C法制备。

[化13]

(式中，R¹、R^a和X与上述含义相同)。

第15步骤是对甲氧基吡啶衍生物(17)进行脱甲基、制备化合物(18)的步骤，例如在乙酸溶剂中，可通过在回流下将甲氧基吡啶衍生物(17)和浓盐酸加热来实施。

第16步骤是在惰性溶剂中、在碱的存在下，(a)使化合物(18)和卤素化合物(19)反应，或(b)使化合物(18)和醇衍生物(20)，进行光延反应，制备4-烷氧基吡啶衍生物(21)的步骤。

(a)使用卤素化合物(19)的方法(醚化反应)

所使用的惰性溶剂例如有甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类，优选醚类或酰胺类，特别优选四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺。

所使用的碱例如有碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；或者氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类，优选碱金属碳酸盐类或碱金属氢化物类，进一步优选碳酸钾或氢化钠。

反应温度根据原料化合物、所使用溶剂或碱而变化，通常为0℃至反应混合物的回流温度，优选0℃至室温。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂、碱或反应温度而不同，通常为1小时-48小时，优选1小时-24小时。

(b)使用醇衍生物(20)的方法(光延反应)

反应通常在惰性溶剂中进行，所使用的惰性溶剂例如有苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；或二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类，优选甲苯或四氢呋喃。

光延反应中所使用的试剂例如有偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯等偶氮二羧酸二(C₁-C₆烷基)酯类或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羰基类等偶氮化合物与三苯膦等三(C₆-C₁₀芳基)膦类或三正丁基膦等三(C₁-C₆烷基)膦类等膦类的组合，进一步优选偶氮二羧酸二(C₁-C₆烷基)酯类和三(C₆-C₁₀芳基)膦类的组合，最优选偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的组合。

反应温度根据原料化合物、所使用溶剂或试剂而变化，通常为0℃至溶剂的回流温度，优选0℃至室温。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂、试剂或反应温度而不同，通常为1小时-48小时，优选1小时-24小时。

是时间。

第17步骤是在惰性溶剂中、在碱的存在下，使4-烷氧基吡啶衍生物(21)与2-巯基乙酰胺(14)反应，制备噻吩并吡啶衍生物(Ic)的步骤，可按照与第10步骤的方法同样的方法实施。

<D法>

通式(I)中，R²为R^aS-的化合物可按照D法制备。

[式14]

(式中，R¹、R^a和X表示与上述相同的含义)。

第18步骤是在惰性溶剂中、在碱存在下或不存在下，使二氯吡啶化合物(22)与硫醇化合物(23)或其碱金属盐(例如钠盐)反应，制备4-烷硫基吡啶衍生物(24)的步骤。

所使用的惰性溶剂例如可以是甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类，优选醚类或酰胺类，特别优选四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺。

所使用的碱例如有氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；或者氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类，优选氢化钠或氢氧化钠。

反应温度根据原料化合物、所使用的溶剂或碱而变化，通常为0℃至反应混合物的回流温度，优选0℃-室温。

反应时间根据原料化合物、所使用的溶剂或反应温度而不同，通常为1小时-24小时，优选1小时-6小时。

本步骤中，通过使用醇衍生物(20)代替硫醇化合物(23)，可以制备与化合物(24)对应的4-烷氧基吡啶衍生物。

第19步骤是在惰性溶剂中、在碱的存在下，使4-烷基硫吡啶衍生物(24)和2-巯基乙酰胺(14)反应，制备噻吩并吡啶衍生物(Id)的步骤，可按照与第10步骤的方法同样的方法实施。

具有本发明的通式(I)的化合物或其可药用的盐具有促进骨形成作用、抑制骨吸收作用和/或改善骨密度的作用，因此可以用作药物、特别是用于骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗的药物，所述骨疾病例如骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症)、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全，可以给予哺乳动物(例如人、马、牛或猪，优选人)或鸟类(优选鸡，进一步优选母鸡)。其给药形式例如可以是通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服给予，或者通过注射剂或栓剂等非口服给予，其制剂可以使用赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂，按照周知的方法制备。

赋形剂例如可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖或山梨糖等糖衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉等淀粉衍生物，结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物，阿拉伯树胶、葡聚糖或支链淀粉等有机系赋形剂；或轻质硅酸酐、合成硅酸铝或偏硅铝酸镁等硅酸盐衍生物，磷酸钙等磷酸盐，碳酸钙等碳酸盐，或硫酸钙等硫酸盐等无机系赋形剂。

润滑剂例如可以是硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；胶态二氧化硅；蜂胶(ビ一ガム)或鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐或硅酸水合物等硅酸类；或上述淀粉衍生物。

粘结剂例如可以是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇、或者与上述赋形剂相同的化合物。

崩解剂例如可以是与上述赋形剂同样的化合物、或者交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮等化学改性的淀粉、纤维素类。

稳定剂例如可以是对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；或山梨酸。

矫味矫臭剂可以是通常使用的甜味剂、酸味剂或香精等。

具有本发明通式(I)的化合物或其可药用的盐的使用量根据症状、年龄、给药方法等而不同，例如口服给药时，每天的下限为0.001mg/kg(优选0.01mg/kg)，上限为100mg/kg(优选10mg/kg)，根据症状一次或分数次给药。静脉内给药时，成人每天的下限为0.0001mg/kg(优选0.001mg/kg)，上限为1mg/kg(优选0.1mg/kg)，根据症状一次或分数次给药。

具体实施方式

以下，给出实施例、制剂例和试验例，进一步具体说明本发明，但本发明并不受其限定。

(实施例)

(实施例1)3-氨基-4-(二甲基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-17)

参考Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)，26，(1992)，870-874的方法，按以下方法制备。

(1a)(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

将1.00g(10mmol)氰基硫代乙酰胺和1.73g(13mmol)N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛溶解于5mL乙腈中，在室温下搅拌1小时。滤取析出的晶体，再用乙腈洗涤晶体，得到1.05g标题化合物(收率62％)。

Mp 155-158℃；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.27(3H，s)，3.03(6H，s)，8.08(1H，br)，8.83(1H，br).

(1b)4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将1.05g(6.2mmol)实施例1(1a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺与2.22g(18.6mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于10mL甲苯中，加热回流下搅拌2小时。减压浓缩混合物，将所得残余物悬浮于10mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入15mL 1N盐酸。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到0.87g标题化合物(收率78％)。

Mp 246-250℃；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.12(6H，s)，6.25(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29-7.33(1H，m)，12.40(1H，br).

(1c)3-氨基-4-(二甲基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

向0.87g实施例1(1b)中制备的4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2mL 8N氢氧化钠水溶液和0.54g(5.8mmol)2-氯乙酰胺，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入100mL水，滤取析出的晶体，再用水和乙醇洗涤，得到0.79g标题化合物(收率54％)。

Mp 208-211℃；

IR(KBr)v_max3430，3296，3132，1673，1582，1372，979cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.80(6H，s)，6.96(1H，d，J＝5.5Hz)，6.97(2H，br)，7.04(2H，br)，8.36(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：237[M+H]⁺；

C₁₀H₁₂N₄SO元素分析计算值：C，50.83；H，5.12；N，23.71；S，13.57.实测值：C，50.70；H，4.98；N，23.53；S，13.38.

(实施例2)3-氨基-4-(二乙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-33)

(2a)(2Z)-2-氰基-3-(二乙基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

将406mg(2.38mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.0rg.Chem.，(1962)，27，2433-2439)和0.36mL(3.53mmol)二乙胺悬浮于5mL乙醇中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)纯化，得到237mg标题化合物(收率50％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.32(6H，t，J＝7.04Hz)，2.71(3H，s)，3.65(4H，q，J＝7.05Hz)，6.69(2H；br s).

(2b)4-(二乙基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例2(2a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(二乙基氨基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为54％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.19(6H，t，J＝6.8Hz)，3.21(1H，s)，3.615(4H，q，J＝6.8Hz)，6.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz).

(2c)3-氨基-4-(二乙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例2(2b)中制备的4-(二乙基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为65％。

Mp 127-129℃；

IR(KBr)v_max3426，3304，3143，2974，1672，1647，1581，1504，1376，1345，1262，1158，1050，790，616cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.98(6H，t，J＝7.0Hz)，3.17(4H，q，J＝7.0Hz)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，7.09(2H，s)，7.36(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：264.10[M+H]⁺；

C₁₂H₁₆N₄OS元素分析计算值：C，54.52；H，6.10；N，21.19；S，12.13.实测值：C，54.18；H，5.86；N，21.34；S，12.18.

(实施例3)3-氨基-4-(二甲基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-102)

(3a)4-(二甲基氨基)-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将1.46g(7.5mmol)2-氯-4-(二甲基氨基)-6-甲基烟腈(Pharm.Chem.J.，(Engl.Transl.)，25，(1991)，623-628.)和0.74g(9.7mmol)硫脲悬浮于25mL甲苯中，加热回流下搅拌4小时。向反应混合物中加入40mL乙醇，再加热回流30分钟。在室温下放置过夜，滤取析出的固体，用乙醇、水、乙醇依次洗涤，得到0.64g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.20(3H，s)，3.18(6H，s)，6.23(1H，s)，12.41(1H，br).

(3b)3-氨基-4-(二甲基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将0.19g(1.0mmol)实施例3(3a)中制备的4-(二甲基氨基)-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.5mL 8 N氢氧化钠水溶液和0.11g(1.2mmol)2-氯乙酰胺。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入50mL水。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层，将萃取液用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，得到0.16g标题化合物(收率62％)。

Mp 167-170℃；

IR(KBr)v_max3442，3327，3170，1647，1580，1368，992cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.48(3H，s)，2.78(6H，s)，6.84(1H，s)，6.93(2H，br)，6.95(2H，br)；

MS(EI)m/z：250[M⁺]，218，205，190；

C₁₁H₁₄N₄SO·0.5H₂O元素分析计算值：C，50.95；H，5.83；N，21.60；S，12.36.实测值：C，50.84；H，5.94；N，21.51；S，12.19.

(实施例4)4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈(例举化合物编号3-3)

(4a)(2Z)-2-氰基-3-(丙基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

将0.34g(2.0mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.，(1962)，27，2433-2439)和0.15g(2.5mmol)丙胺悬浮于5mL乙醇中，在室温下搅拌15小时。滤取析出的固体，再用乙醇洗涤，得到0.29g标题化合物(收率79％)。

Mp 149-151℃；

IR(KBr)v_max3400，3287，3187，2190，1612cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 0.97(3H，t，J＝7.4Hz)， 1.55-1.64(2H，m)，2.30(3H，s)，3.35-3.40(2H，m)，7.65(1H，br)，8.45(1H，br)，12.74(1H，br)；

MS(FAB)m/z：184[M+H]⁺；

C₈H₁₃N₃S元素分析计算值：C，52.43；H，7.15；N，22.93；S，17.49.实测值：C，52.59；H，7.25；N，22.83；S，17.51.

(4b)3-氨基-4-(丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将0.29g(1.6mmol)实施例4(4a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(丙基氨基)丁-2-烯硫代酰胺和0.57g(4.7mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与3mL甲苯混合，加热回流下搅拌2小时。减压馏去溶剂，向所得残余物中加入5mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入20mL乙醚，分层。再用5mL 1N氢氧化钠水溶液萃取有机层。将合并的水层用1N盐酸中和，滤取析出的固体，再用水和少量的乙醇洗涤固体，得到0.17g含有2-硫代-1，2-二氢吡啶衍生物作为主要成分的固体。

将所得固体溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.5mL 8N氢氧化钠水溶液和0.10g(1.1mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入3mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到106mg的标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(丙基氨基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为27％。

Mp 214-215℃；

IR(KBr)v_max3348，3319，3189，1650，1592，1504，1364cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.59-1.68(2H，m)，3.16-3.21(2H，m)，6.41(1H，d，J＝5.6Hz)，6.44(1H，brt，J＝5.4Hz)，6.81(2H，br)，7.02(2H，br)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)；

MS(EI)m/z：250[M⁺]，204；

C₁₁H₁₄N₄OS·1.1H₂O元素分析计算值：C，48.91；H，6.04；N，20.74；S，11.87.实测值：C，49.06；H，5.92；N，20.71；S，11.90.

(实施例5)3-氨基-4-(异丁基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-6)

(5a)(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

将340mg(2.0mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.，(1962)，27，2433-2439)和183mg(2.5mmol)异丁胺悬浮于3mL乙醇中，在室温下搅拌6小时。滤取析出的固体，然后用乙醇洗涤，得到378mg标题化合物(96％)。

Mp 165-167℃；

IR(KBr)v_max3373，3291，3198，2190，1608cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，1.82-1.92(1H，m)，2.30(3H，s)，3.25-3.28(2H，m)，7.67(1H，br)，8.48(1H，br)，12.76(1H，br)；

MS(FAB)m/z：198[M+H]⁺；

C₉H₁₅N₃S元素分析计算值：C，54.79；H，7.66；N，21.30；S，16.25.实测值：C，54.73；H，7.84；N，21.24；S，16.18.

(5b)4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将360mg(1.8mmol)实施例5(5a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺和652mg(5.5mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与5mL甲苯混合，加热回流下搅拌2小时。减压馏去溶剂，向所得残余物中加入5mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用50mL乙醚和20mL水分层，将所得水层用5mL 1N盐酸中和，滤取析出的固体，再用水和少量乙醇洗涤，得到217mg含有标题化合物作为主要成分的固体。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.87(6H，d，J＝6.7Hz)，1.78-1.88(1H，m)，3.06-3.12(2H，m)，6.33(1H，d，J＝7.4Hz)，7.41(1H，br)，7.50(1H，br)，12.35(1H，br).

(5c)3-氨基-4-(异丁基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将215mg(1.0mmol)实施例5(5b)中制备的4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.3mL 8N氢氧化钠水溶液和126mg(1.3mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入3mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到109g标题化合物。自4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的收率为23％。

Mp 117-119℃；

IR(KBr)v_max3399，3352，3250，3121，1676，1595，860cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.95(6H，d，J＝6.7Hz)，1.90-2.01(1H，m)，3.04-3.08(2H，m)，6.43(1H，d，J＝5.5Hz)，6.52(1H，br)，6.83(2H，br)，7.08(2H，br)，8.07(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(EI)m/z：264[M⁺]，204；

C₁₂H₁₆N₄OS·0.1H₂O元素分析计算值：C，54.15；H，6.14；N，21.05；S，12.05.实测值：C，54.11；H，5.94；N，21.06；S，12.17.

(实施例6)3-氨基-4-(新戊基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-7)

(6a)(2Z)-2-氰基-3-(新戊基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

使用新戊胺代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为54％。

Mp 143-144℃；

IR(KBr)v_max3376，3297，3202，2188，1607cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.99(9H，s)，2.30(3H，s)，3.23(2H，d，J＝5.5Hz)，7.67(1H，br)，8.49(1H，br)，12.78(1H，br)；

MS(FAB)m/z：212[M+H]⁺；

C₁₀H₁₇N₃S元素分析计算值：C，56.84；H，8.11；N，19.88；S，15.17.实测值：C，56.59；H，8.09；N，19.76；S，14.90.

(6b)3-氨基-4-(新戊基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例6(6a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(新戊基氨基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(丙基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例4(4b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为16％。

Mp 238-240℃；

IR(KBr)v_max3318，3190，1653，1587，1105cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.97(9H，s)，3.08(2H，d，J＝6.1Hz)，6.46(1H，brt，J＝6.1Hz)，6.54(1H，d，J＝5.7Hz)，6.63(2H，br)，7.14(2H，br)，8.06(1H，d，J＝5.7Hz)；

MS(FAB)m/z：279[M+H]⁺；

C₁₃H₁₈N₄OS·1.2H₂O元素分析计算值：C，52.05；H，6.85；N，18.68；S，10.69.实测值：C，52.31；H，6.69；N，18.68；S，10.67.

(实施例7)3-氨基-4-(苄基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-11)

(7a)(2Z)-3-(苄基氨基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用苄胺代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为97％。

Mp 157-159℃；

IR(KBr)v_max3355，3287，3193，2193，1627，1608，853，739cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.34(3H，s)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，7.31-7.43(5H，m)，7.74(1H，br)，8.55(1H，br)，13.02(1H，br)；

MS(FAB)m/z：232[M+H]⁺；

C₁₂H₁₃N₃S元素分析计算值：C，62.31；H，5.66；N，18.17；S，13.86.实测值：C，62.19；H，5.88；N，18.27；S，13.66.

(7b)4-(苄基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用0.41g实施例7(7a)中制备的(2Z)-3-(苄基氨基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到0.38g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ4.54(2H，d，J＝6.3Hz)，6.19(1H，d，J＝7.4Hz)，7.24-7.44(5H，m)，8.12(1H，br)，12.45(1H，br).

(7c)3-氨基-4-(苄基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.38g实施例7(7b)中制备的4-(苄基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，得到0.39g标题化合物。自(2Z)-3-(苄基氨基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺的收率为73％。

Mp 260-262℃；

IR(KBr)v_max3460，3394，3351，3112，1654，1627，1598cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，6.28(1H，d，J＝5.7Hz)，6.95(2H，br)，7.07(2H，br)，7.16(1H，brt，J＝5.8Hz)，7.23-7.42(5H，m)，8.00(1H，d，J＝5.7Hz)；

MS(FAB)m/z：299[M+H]⁺；

C₁₅H₁₄N₄OS元素分析计算值：C，60.38；H，4.73；N，18.78；S，10.75.实测值：C，60.37；H，4.85；N，18.87；S，10.65.

(实施例8)3-氨基-4-[(2-苯乙基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-12)

(8a)(2Z)-2-氰基-3-[(2-苯乙基)氨基]丁-2-烯硫代酰胺

使用苯乙胺代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为75％。

Mp 95-96℃；

IR(KBr)v_max3353，3300，3203，2189，1626，1595，749，699cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.22(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64-3.69(1H，m)，7.18-7.31(5H，m)，7.60(1H，br)，8.40(1H，br)，12.70(1H，br)；

MS(FAB)m/z：246[M+H]⁺；

C₁₃H₁₅N₃S元素分析计算值：C，63.64；H，6.16；N，17.13；S，13.07.实测值：C，63.73；H，6.11；N，17.20；S，13.14.

(8b)3-氨基-4-[(2-苯乙基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.37g(1.5mmol)实施例8(8a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[(2-苯乙基)氨基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到0.34g 2-硫代-1，2-二氢吡啶衍生物的粗产物。

使用所得2-硫代-1，2-二氢吡啶衍生物，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，得到0.25g标题化合物(收率53％)。

Mp 206-208℃；

IR(KBr)v_max3449，3358，3121，1656，1598，1514，1103，753，703cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.93(2H，t，J＝7.5Hz)，3.44-3.49(2H，m)，6.49(1H，d，J＝5.7Hz)，6.50(1H，br)，6.76(2H，br)，7.04(2H，br)，7.18-7.32(5H，m)，8.07(1H，d，J＝5.7Hz)；

MS(FAB)m/z：313[M+H]⁺；

C₁₆H₁₆N₄OS元素分析计算值：C，61.52；H，5.16；N，17.93；S，10.26.实测值：C，61.47；H，5.25；N，17.95；S，10.33.

(实施例9)3-氨基-4-[(3-苯基丙基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-13)

(9a)(2Z)-2-氰基-3-[(3-苯基丙基)氨基]丁-2-烯硫代酰胺

使用3-苯基丙胺代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率94％。

Mp 125-126℃；

IR(KBr)v_max3399，3285，3173，2189，1612，1603，754，531cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.85-1.92(2H，m)，2.27(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.7Hz)，3.37-3.42(2H，m)，7.16-7.29(5H，m)，7.64(1H，br)，8.45(1H，br)，12.79(1H，br)；

MS(FAB)m/z：260[M+H]⁺；

C₁₄H₁₇N₃S元素分析计算值：C，64.85；H，6.61；N，16.20；S，12.36.实测值：C，65.02；H，6.52；N，16.28；S，12.37.

(9b)3-氨基-4-[(3-苯基丙基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.49g(1.9mmol)实施例9(9a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[(3-苯基丙基)氨基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到0.45g 2-硫代-1，2-二氢吡啶衍生物的粗产物。

使用所得2-硫代-1，2-二氢吡啶衍生物，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，得到0.30g标题化合物(收率49％)。

Mp 232-234℃；

IR(KBr)v_max3424，3326，3125，1659，1603，1517，1362cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.89-1.97(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.21-3.26(2H，m)，6.37(1H，d，J＝5.6Hz)，6.47(1H，brt，J＝5.3Hz)，6.81(2H，br)，7.02(2H，br)，7.15-7.29(5H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)；

MS(FAB)m/z：327[M+H]⁺；

C₁₇H₁₈N₄OS元素分析计算值：C，62.55；H，5.56；N，17.16；S，9.82.实测值：C，62.33；H，5.76；N，17.32；S，9.68.

(实施例10)3-氨基-4-(环戊基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-8)

(10a)(2Z)-2-氰基-3-(环戊基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

使用环戊胺代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率89％。

Mp 162-163℃；

IR(KBr)v_max3368，3287，3196，2192，1612cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.53-1.74(6H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.33(3H，s)，4.11-4.19(1H，m)，7.63(1H，br)，8.44(1H，br)，12.94(1H，brd，J＝7.5Hz)；

MS(FAB)m/z：210[M+H]⁺；

C₁₀H₁₅N₃S元素分析计算值：C，57.38；H，7.22；N，20.08；S，15.32.实测值：C，57.39；H，7.21；N，19.98；S，15.26.

(10b)4-(环戊基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用358mg实施例10(10a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(环戊基氨基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到318mg标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.51-1.73(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，3.94-4.04(1H，m)，6.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44-7.49(1H，m)，12.42(1H，br).

(10c)3-氨基-4-(环戊基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用318mg实施例10(10b)中制备的4-(环戊基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，得到261mg标题化合物。自(2Z)-3-(环戊基氨基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺的收率为55％。

Mp 212-213℃；

IR(KBr)v_max3311，3177，1649，1594，1513，1497cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.52-1.73(6H，m)，2.01-2.08(2H，m)，3.85-3.92(1H，m)，6.21(1H，brd，J＝6.4Hz)，6.43(1H，d，J＝5.6Hz)，6.72(2H，br)，7.07(2H，br)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)；

MS(EI)m/z：276[M⁺]，231；

C₁₃H₁₆N₄OS元素分析计算值：C，56.50；H，5.84；N，20.27；S，11.60.实测值：C，56.31；H，5.73；N，20.13；S，11.33.

(实施例11)3-氨基-4-(环己基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-9)

(11a)(2Z)-2-氰基-3-(环己基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

使用环己胺代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为76％。

Mp 142-144℃；

IR(KBr)v_max3412，3297，3188，2187，1613，1493，1410cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.33-1.61(6H，m)，1.81-1.93(4H，m)，2.37(3H，s)，3.55-3.64(1H，m)，6.38(1H，br)，6.69(1H，br)，12.92(1H，br)；

MS(EI)m/z：223[M⁺]，190.

(11b)3-氨基-4-(环己基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.33g(1.5mmol)实施例11(11a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(环己基氨基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到0.11g 2-硫代-1，2-二氢吡啶衍生物的粗产物。

使用所得2-硫代-1，2-二氢吡啶衍生物，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，得到0.06g标题化合物(收率14％)。

Mp 244-247℃；

IR(KBr)v_max3141，1664，1598，1513，1497，1108cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.20-1.98(10H，m)，3.43-3.50(1H，m)，6.16(1H，d，J＝7.5Hz)，6.46(1H，d，J＝5.7Hz)，6.71(2H，br)，7.08(2H，br)，8.06(1H，d，J＝5.7Hz)；

MS(FAB)m/z：291[M+H]⁺；

C₁₄H₁₈N₄OS·0.3H₂O元素分析计算值：C，56.85；H，6.34；N，18.94；S，10.85.实测值：C，57.00；H，6.27；N，18.95；S，10.61.

(实施例12)3-氨基-4-(环庚基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号2-10)

(12a)(2Z)-2-氰基-3-(环庚基氨基)丁-2-烯硫代酰胺

使用环庚胺代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为74％。

Mp 132-134℃；

IR(KBr)v_max3380，3295，3200，2189，1609，853cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.48-1.63(10H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.32(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，7.62(1H，br)，8.43(1H，br)，12.94(1H，brd，J＝8.9Hz)；

MS(FAB)m/z：238[M+H]⁺；

C₁₂H₁₉N₃S元素分析计算值：C，60.72；H，8.07；N，17.70；S，13.51.实测值：C，60.69；H，8.12；N，17.68；S，13.41.

(12b)4-(环庚基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用339mg实施例12(12a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(环庚基氨基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到306mg标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.40-1.72(10H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.61-3.73(1H，m)，6.30(1H，d，J＝7.4Hz)，6.82(1H，br)，7.43(1H，br)，12.35(1H，br).

(12c)3-氨基-4-(环庚基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用306mg实施例12(12b)中制备的4-(环庚基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到201mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(环庚基氨基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为46％。

Mp 206-208℃；

IR(KBr)v_max3334，1652，1594，1514，1498，1365cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.49-1.71(10H，m)，1.93-1.98(2H，m)，3.60-3.63(1H，m)，6.21(1H，d，J＝7.5Hz)，6.35(1H，d，J＝5.8Hz)，6.70(2H，br)，7.10(2H，br)，8.08(1H，d，J＝5.8Hz)；

MS(FAB)m/z：305[M+H]⁺；

C₁₅H₂₀N₄OS·0.1H₂O元素分析计算值：C，58.84；H，6.65；N，18.30；S，10.47.实测值：C，58.77；H，6.48；N，18.22；S，10.34.

(实施例13)3-氨基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-15)

(13a)(2Z)-2-氰基-3-吡咯烷-1-基丁-2-烯硫代酰胺

使用吡咯烷代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为86％。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ2.00(4H，s)，2.47(3H，s)，3.63(4H，s).

(13b)4-吡咯烷-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例13(13a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-吡咯烷-1-基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为80％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91(4H，s)，3.55-3.75(4H，br s)，6.21(1H，d，J＝7.3Hz)，7.365(1H，dd，J＝5.9，7.3Hz).

(13c)3-氨基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例13(13b)中制备的4-吡咯烷-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为85％。

Mp 275-283℃；

IR(KBr)v_max3429，3297，3138，2999，2877，1673，1611，1584，1503，1372，1341，1273，1113，1056，1002，618，486cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91(4H，s)，3.30(4H，s)，6.87(1H，d，J＝5.8Hz)，6.88(2H，s)，7.02(2H，br s)，8.255(1H，d，J＝5.8Hz)；

MS(FAB)m/z：262.08[M+H]⁺；

C₁₂H₁₄N₄OS元素分析计算值：C，54.94；H，5.38；N，21.36；S，12.22.实测值：C，54.54；H，5.15；N，21.10；S，12.03.

(实施例14)3-氨基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-16)

(14a)(2Z)-2-氰基-3-哌啶-1-基丁-2-烯硫代酰胺

将1.70g(10mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺和1.02g(12mmol)哌啶的30mL乙醇溶液在加热回流下搅拌2小时，在室温下放置过夜。滤取析出的固体，用乙醇(3×3mL)洗涤，得到1.36g标题化合物(收率65％)。

Mp 161-166℃；

IR(KBr)v_max3381，3268，3170，2182，1600，1534，873，838，636cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.58-1.63(6H，m)，2.27(3H，s)，3.31-3.36(4H，m)，8.15(1H，br)，8.86(1H，br)；

MS(EI)m/z：209[M⁺]，150，44；

C₁₀H₁₅N₃S元素分析计算值：C，57.38；H，7.22；N，20.08；S，15.32.实测值：C，57.27；H，7.16；N，20.03；S，15.47.

(14b)4-哌啶-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将0.42g(2.0mmol)实施例14(14a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-哌啶-1-基丁-2-烯硫代酰胺和0.72g(6.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与3mL甲苯混合，回流下搅拌2小时。减压馏去溶剂，向所得残余物中加入3mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入4mL 1N盐酸，滤取析出的固体，再用水和少量乙醇洗涤，得到0.30g含有标题化合物作为主要成分的固体。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.50-1.55(6H，m)，3.48-3.52(4H，m)，6.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，d，J＝7.3Hz).

(14c)3-氨基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将0.30g实施例14(14b)中制备的4-哌啶-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.6mL 8N氢氧化钠水溶液和0.15g(1.6mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入5mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到0.30g固体。将所得固体通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，得到0.21g标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-哌啶-1-基丁-2-烯硫代酰胺的收率为38％。

Mp 191-192℃；

IR(KBr)v_max3460，3329，3176，1651，1589，1501，1378，963cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.72-1.79(6H，m)，2.55-3.40(4H，m)，6.93(2H，br)，6.99(1H，d，J＝5.1Hz)，7.07(2H，br)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：277[M+H]⁺；

C₁₃H₁₆N₄SO·0.5H₂O元素分析计算值：C，54.72；H，6.00；N，19.63；S，11.24.实测值：C，54.68；H，6.03；N，19.67；S，11.05.

(实施例15)3-氨基-4-(4-甲基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-18)

(15a)(2Z)-2-氰基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用4-甲基哌啶代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为87％。

Mp 156-159℃；

IR(KBr)v_max3387，3262，3162，2177，1604，1540，868cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.91(3H，d，J＝6.1Hz)，1.15-1.25(2H，m)，1.62-1.73(3H，m)，2.27(3H，s)，3.04-3.10(2H，m)，3.62(2H，brd，J＝13.5Hz)，8.14(1H，br)，8.85(1H，br)；

MS(EI)m/z：223[M⁺]，190；

C₁₁H₁₇N₃S·0.1H₂O元素分析计算值：C，58.68；H，7.70；N，18.66；S，14.27.实测值：C，58.92；H，7.73；N，18.77；S，14.06.

(15b)4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用0.39g实施例15(15a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应。反应终止后加入甲苯，分层。然后用1N盐酸中和水层，滤取析出的固体，再用水和乙醇洗涤，得到0.24g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，1.14-1.24(2H，m)，1.65-1.76(3H，m)，3.10-3.16(2H，m)，4.08(2H，brd，J＝13.2Hz)，6.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝7.5Hz)，12.60(1H，br).

(15c)3-氨基-4-(4-甲基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.24g实施例15(15b)中制备的4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到0.24g标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为41％。

Mp 252-254℃；

IR(KBr)v_max3430，3311，3159，1667，1611，1580，1504，1367，1341cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.98(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.76(5H，m)，2.66-2.80(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，6.91(2H，br)，6.99(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05(2H，br)，8.39(1H，d，J＝5.2Hz)；

MS(FAB)m/z：291[M+H]⁺；

C₁₄H₁₈N₄SO元素分析计算值：C，57.91；H，6.25；N，19.29；S，11.04.实测值：C，57.89；H，6.31；N，19.29；S，11.06.

(实施例16)3-氨基-4-(3-甲基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-17)

(16a)4-(3-甲基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将340mg(2.0mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺和248mg(2.5mmol)3-甲基哌啶与2mL乙醇混合，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于6mL甲苯中，加入714mg(6.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流下搅拌2小时。减压馏去溶剂，然后向残余物中加入4mL 1N氢氧化钠水溶液。将混合物在加热回流下搅拌1小时，冷却，然后加入5mL 1N盐酸。滤取析出的固体，然后用水和乙醇洗涤。得到211mg含有标题化合物作为主要成分的固体。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，1.14-1.25(1H，m)，1.47-1.83(4H，m)，2.82(1H，dd，J＝10.6，13.3Hz)，3.08-3.15(1H，m)，3.96-4.05(2H，m)，6.50(1H，d，J＝6.5Hz)，7.42-7.45(1H，m)，12.59(1H，br).

(16b)3-氨基-4-(3-甲基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将211mg以实施例16(16a)中制备的4-(3-甲基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈作为主要成分的固体溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.2mL 8N氢氧化钠水溶液和122mg(1.3mmol)2-氯乙酰胺，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2mL水，滤取析出的固体，再用水和乙醇洗涤，得到158mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺的收率为27％。

Mp 201-204℃；

IR(KBr)v_max3422，3325，3162，1657，1580，1501，1371cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.95(4H，m)，2.23-2.70(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，6.90(2H，br)，6.99(1H，d，J＝5.1Hz)，7.08(2H，br)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：291[M+H]⁺；

C₁₄H₁₈N₄SO·0.1H₂O元素分析计算值：C，57.55；H，6.28；N，19.17；S，10.97.实测值：C，57.45；H，6.10；N，19.35；S，11.12.

(实施例17)3-氨基-4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-20)

将340mg(2.0mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺和288mg(2.5mmol)3-(羟基甲基)哌啶与3mL乙醇混合，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入250mg(2.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌1小时，再在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入0.4mL 8N氢氧化钠水溶液和281mg(3.0mmol)2-氯乙酰胺，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，进行分层，再用30mL乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)纯化，得到146mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺的收率为24％。

Mp 125-130℃；

IR(KBr)v_max3441，3335，3183，1661，1595，1583，1503，1375，1037cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.95-1.15(1H，m)，1.70-1.99(4H，m)，2.26-2.70(2H，m)，3.21-3.43(4H，m)，4.56(1H，t，J＝5.3Hz)，6.94(2H，br)，7.02(1H，d，J＝5.1Hz)，7.11(2H，br)，8.44(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：307[M+H]⁺；

C₁₄H₁₈N₄SO₂·1H₂O元素分析计算值：C，51.84；H，6.21；N，17.27；S，9.88.实测值：C，51.72；H，6.15；N，17.37；S，9.70.

(实施例18)3-氨基-4-(4-苄基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-19)

(18a)(2Z)-3-(4-苄基哌啶-1-基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用4-苄基哌啶代替异丁基胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为88％。

Mp 151-154℃；

IR(KBr)v_max3283，3173，2187，1605，1542，867，749，702cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.26-1.32(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.53(2H，d，J＝7.2Hz)，3.02-3.08(2H，m)，3.65(2H，brd，J＝13.6Hz)，7.17-7.31(1H，m)，8.18(1H，br)，8.88(1H，br)；

MS(EI)m/z：299[M⁺]，240，91；

C₁₇H₂₁N₃S·0.3H₂O元素分析计算值：C，66.98；H，7.14；N，13.78；S，10.52.实测值：C，67.03；H，6.97；N，13.78；S，10.36.

(18b)4-(4-苄基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用0.53g实施例18(18a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-苄基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应。反应终止后加入甲苯进行分层，然后用1N盐酸中和水层，滤取析出的固体，再用水和乙醇洗涤，得到0.23g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.20-1.31(2H，m)，1.69(2H，brd，J＝10.9Hz)，1.82-1.88(1H，m)，2.54(2H，d，J＝7.1Hz)，3.05-3.11(2H，m)，4.07(2H，brd，J＝13.2Hz)，6.45(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，7.40-7.44(1H，m)，12.57(1H，br).

(18c)3-氨基-4-(4-苄基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.53g实施例18(18b)中制备的4-(4-苄基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到0.20g标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(4-苄基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为27％。

Mp 220-221℃；

IR(KBr)v_max3446，3330，3156，1649，1579，1502，1367，958，748，700cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.48-1.72(5H，m)，2.52-2.73(2H，m)，2.59(2H，d，J＝6.4Hz)，3.30-3.33(2H，m)，6.94(2H，br)，6.99(1H，d，J＝5.3Hz)，7.09(2H，br)，7.18-7.32(5H，m)，8.41(1H，d，J＝5.3Hz)；

MS(FAB)m/z：367[M+H]⁺；

C₂₀H₂₂N₄SO·0.1H₂O元素分析计算值：C，65.23；H，6.08；N，15.21；S，8.71.实测值：C，65.18；H，6.15；N，15.35；S，8.54.

(实施例19)3-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-32)

(19a)(2Z)-2-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用4-羟基哌啶代替异丁基胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为93％。

Mp 160-163℃；

IR(KBr)v_max3368，3167，2180，1634，1536，1415cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.44-1.52(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，2.27(3H，s)，3.15-3.22(2H，m)，3.50-3.56(2H，m)，3.75-3.79(1H，m)，4.82(1H，d，J＝3.8Hz)，8.18(1H，br)，8.88(1H，br)；

MS(FAB)m/z：226[M+H]⁺；

C₁₀H₁₅N₈SO元素分析计算值：C，53.31；H，6.71；N，18.65；S，14.23.实测值：C，53.14；H，6.65；N，18.54；S，14.03.

(19b)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-(4-羟基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

将0.22g(1.0mmol)实施例19(19a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和0.13g(1.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与3mL乙醇混合，在室温下搅拌3小时。滤取析出的固体，再用乙醇洗涤，得到0.27g标题化合物(收率96％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.49-1.57(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.50(3H，s)，2.99(3H，s)，3.15(3H，s)，3.32-3.39(2H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.80-3.86(1H，m)，4.88(1H，d，J＝3.9Hz)，8.50(1H，s)；

(19c)3-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将0.27g实施例19(19b)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-(4-羟基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，在120℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加入0.3mL 8N氢氧化钠水溶液和0.11g(1.2mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入5mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到0.05g标题化合物(收率18％)。

Mp 239-241℃；

IR(KBr)v_max3445，3425，3330，1645，1592，1376，1045cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.63-1.71(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.70-3.30(4H，m)，3.50-3.80(1H，m)，4.77(1H，br)，6.91(2H，br)，7.00(1H，d，J＝5.3Hz)，7.06(2H，br)，8.39(1H，d，J＝5.3Hz)；

MS(FAB)m/z：293[M+H]⁺；

C₁₃H₁₆N₄SO₂·0.1H₂O元素分析计算值：C，53.08；H，5.55；N，19.05；S，10.90.实测值：C，53.09；H，5.37；N，18.77；S，10.99.

(实施例20)3-氨基-4-(4-乙酰氧基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-34)

在5mL四氢呋喃溶剂中、在催化剂量的N，N-二甲基氨基吡啶存在下、在室温下，将0.10g(0.3mmol)实施例19(19c)中制备的3-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺与0.2mL乙酸酐反应过夜。向反应混合物中加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL乙酸乙酯萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂。将所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到0.04g标题化合物(收率35％)。

Mp 231-235℃；

IR(KBr)v_max3439，3422，3323，1710，1645，1580，1268，1035，963cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.82-2.10(4H，m)，2.04(3H，s)，2.70-3.45(4H，m)，4.65-5.00(1H，m)，6.91(2H，br)，7.02(1H，d，J＝5.3Hz)，7.09(2H，br)，8.41(1H，d，J＝5.3Hz)；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺；

C₁₅H₁₈N₄SO₃·0.24H₂O元素分析计算值：C，53.19；H，5.50；N，16.54；S，9.47.实测值：C，53.47；H，5.27；N，16.20；S，9.22.

(实施例21)3-氨基-4-(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-38)

(21a)(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物，收率为99％。

Mp 170-171℃；

IR(KBr)v_max3342，3293，3189，2176，1637，1555，1410，872，750cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.36(3H，s)，2.64-2.71(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.5Hz)，3.98-4.04(2H，m)，6.16(1H，brs)，7.24-7.45(5H，m)，8.33(1H，br)，9.02(1H，br)；

MS(FAB)m/z：284[M+H]⁺；

C₁₆H₁₇N₃S·0.2H₂O元素分析计算值：C，66.96；H，6.11；N，14.64；S，11.17.实测值：C，67.02；H，6.12；N，14.62；S，10.81.

(21b)4-苯基-2’-硫代-1’，2’，3，6-四氢-2H-1，4’-联吡啶-3’-腈

使用1.13g实施例21(21a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到0.13g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.66-2.72(2H，m)，3.88-3.91(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，6.24(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27-7.53(6H，m)，12.70(1H，br)

(21c)3-氨基-4-(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.13g实施例21(21b)中制备的4-苯基-2’-硫代-1’，2’，3，6-四氢-2H-1，4’-联吡啶-3’-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到0.06g标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为4％。

Mp 235℃(分解)；

IR(KBr)v_max3435，3325，1646，1583，1369，954，747cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.62-2.76(2H，m)，3.30-3.46(2H，m)，3.77-3.86(2H，m)，6.35(1H，brs)，6.90(2H，br)，7.09(1H，d，J＝5.3Hz)，7.10(2H，br)，7.25-7.51(5H，m)，8.43(1H，d，J＝5.3Hz)；

MS(FAB)m/z：351[M+H]⁺；

C₁₉H₁₈N₄SO·0.7H₂O元素分析计算值：C，62.86；H，5.39；N，15.43；S，8.87.实测值：C，63.16；H，5.04；N，15.23；S，8.45.

(实施例22)3-氨基-4-吗啉-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-41)

(22a)(2Z)-2-氰基-3-吗啉-1-基丁-2-烯硫代酰胺

使用吗啉代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为85％。

Mp 156-160℃；

IR(KBr)v_max3374，3255，3165，2177，1605，1540，1119，985，884cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.26(3H，s)，3.36-3.39(4H，m)，3.64-3.67(4H，m)，8.38(1H，br)，9.06(1H，br)；

MS(FAB)m/z：212[M+H]⁺；

C₉H₁₃N₃SO元素分析计算值：C，51.16；H，6.20；N，19.89；S，15.18.实测值：C，51.15；H，6.14；N，19.73；S，15.17.

(22b)4-吗啉-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用4-(二甲氧基甲基)吗啉(Nucleosides and Nucleotides，12，1033-1046，(1993))代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，使用(2Z)-2-氰基-3-吗啉-1-基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-哌啶-1-基丁-2-烯硫代酰胺，与实施例14(14b)的方法同样地进行反应。从反应混合物中过滤除去不溶物，将所得水溶液用1N盐酸中和。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到标题化合物的粗产物。收率为43％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.62-3.65(4H，m)，3.69-3.71(4H，m)，6.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)12.75(1H，br).

(22c)3-氨基-4-吗啉-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例22(22b)中制备的4-吗啉-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-哌啶-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例14(14c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为64％。

Mp 232-234℃；

IR(KBr)v_max3427，3377，3170，1670，1579，1501，1373，1112，969cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.90-3.15(4H，m)，3.84-3.86(4H，m)，6.95(2H，br)，7.05(1H，d，J＝5.3Hz)，7.13(2H，br)，8.46(1H，d，J＝5.3Hz)；

MS(FAB)m/z：279[M+H]⁺；

C₁₂H₁₄N₄SO₂·0.3H₂O元素分析计算值：C，50.80；H，5.19；N，19.75；S，11.30.实测值：C，50.95；H，4.86；N，19.72；S，11.28.

(实施例23)3-氨基-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-42)

将340mg(2.0mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺和288mg(2.5mmol)顺式-2，6-二甲基吗啉与3mL乙醇混合，在室温下搅拌4小时。减压馏去溶剂，将所得残余物溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入262mg(2.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后在100℃搅拌1小时。冷却至室温，然后向反应混合物中加入0.4mL 8N氢氧化钠水溶液和243mg(2.6mmol)2-氯乙酰胺。在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物用50mL水和50mL乙酸乙酯分层。用硫酸钠干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝30∶1∶1)纯化，得到100mg标题化合物(16％)。

Mp 242-244℃；

IR(KBr)v_max3441，3326，3172，1650，1584，1502，1373，1082，1010cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.13(6H，d，J＝6.3Hz)，2.40-2.50(2H，m)，3.24(2H，brd，J＝11.3Hz)，3.90-3.98(2H，m)，6.92(2H，br)，7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.16(2H，br)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(EI)m/z：306[M⁺]，202；

C₁₄H₁₈N₄SO₂元素分析计算值：C，54.88；H，5.92；N，18.29；S，10.47.实测值：C，54.88；H，5.99；N，18.37；S，10.43.

(实施例24)3-氨基-4-硫代吗啉-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-44)

(24a)(2Z)-2-氰基-3-硫代吗啉-4-基丁-2-烯硫代酰胺

使用硫代吗啉代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为73％。

Mp 157-160℃(分解)；

IR(KBr)v_max3346，3285，3180，2183，1534，953，865cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.26(3H，s)，2.72-2.74(4H，m)，3.58-3.61(4H，m)，8.43(1H，br)，9.11(1H，br)；

MS(FAB)m/z：228[M+H]⁺；

C₉H₁₃N₃S₂·0.1H₂O元素分析计算值：C，47.17；H，5.81；N，18.34；S，27.98.实测值：C，47.27；H，5.82；N，18.62；S，27.84.

(24b)4-硫代吗啉-4-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用250mg实施例24(24a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-硫代吗啉-4-基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到157mg标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.74-2.77(4H，m)，3.84-3.87(4H，m)，6.49(1H，d，J＝7.4Hz)，7.48(1H，brd，J＝7.4Hz)，12.73(1H，br).

(24c)3-氨基-4-硫代吗啉-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将157mg实施例24(24b)中制备的4-硫代吗啉-4-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.2mL 8N氢氧化钠水溶液和74mg(0.8mmol)2-氯乙酰胺。在室温下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入2mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤。再将所得晶体在乙酸乙酯中加热搅拌。冷却后滤取晶体，得到37mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-硫代吗啉-4-基丁-2-烯硫代酰胺的收率为11％。

Mp 255-258℃；

IR(KBr)v_max3439，3322，3166，1656，1582，1502，1374，1344，935cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.50-3.60(8H，m)，6.93(2H，br)，7.04(1H，d，J＝5.3Hz)，7.10(2H，br)，8.43(1H，d，J＝5.3Hz)；

MS(EI)m/z：294[M⁺]，202；

C₁₂H₁₄N₄S₂O元素分析计算值：C，48.96；H，4.79；N，19.03；S，21.78.实测值：C，48.90；H，4.70；N，19.04；S，21.73.

(实施例25)3-氨基-4-アゼパン-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-39)

(25a)(2Z)-3-アゼパン-1-基-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用六亚甲基亚胺代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为94％。

Mp 158-161℃；

IR(KBr)v_max3405，3292，3184，2192，1607，1517，1009，870cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.61-1.70(4H，m)，1.87-1.95(4H，m)，2.74(3H，s)，3.70-3.73(4H，m)，6.69(2H，br)；

MS(EI)m/z：223[M⁺]，190；

C₁₁H₁₇N₃S元素分析计算值：C，59.16；H，7.67；N，18.81；S，14.36.实测值：C，59.10；H，7.72；N，18.67；S，14.07.

(25b)4-アゼパン-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用0.42g实施例25(25a)中制备的(2Z)-3-アゼパン-1-基-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到0.38g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.49-1.54(4H，m)，1.73-1.80(4H，m)，3.75-3.78(4H，m)，6.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝6.0，7.8Hz)，12.46(1H，br).

(25c)3-氨基-4-アゼパン-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.38g实施例25(25b)中制备的4-アゼパン-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到0.39g标题化合物。自(2Z)-3-アゼパン-1-基-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺的收率为71％。

Mp 219-221℃；

IR(KBr)v_max3436，3298，3131，1673，1582，1371，930cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.65-1.78(8H，m)，3.25-3.28(4H，m)，7.04(4H，br)，7.05(1H，d，J＝5.4Hz)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(EI)m/z：290[M⁺]，202.

(实施例26)3-氨基-4-アゾカン-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-40)

(26a)(2Z)-3-アゾカン-1-基-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用七亚甲基亚胺代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为85％。

Mp 149-150℃；

IR(KBr)v_max3340，3276，3164，2176，1631，1558，848cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.45-1.52(6H，m)，1.72-1.75(4H，m)，2.34(3H，s)，3.55-3.58(4H，m)，8.30(1H，br)，8.92(1H，br)；

MS(FAB)m/z：238[M+H]⁺；

C₁₂H₁₉N₃S·0.06H₂O元素分析计算值：C，60.45；H，8.08；N，17.62；S，13.45.实测值：C，60.43；H，7.93；N，17.67；S，13.58.

(26b)4-アゾカン-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用0.39g实施例26(26a)中制备的(2Z)-3-アゾカン-1-基-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到0.35g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.44-1.57(6H，m)，1.71-1.74(4H，m)，3.80-3.83(4H，m)，6.38(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35-8.38(1H，m)，12.48(1H，br).

(26c)3-氨基-4-アゾカン-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用0.35g实施例26(26b)中制备的4-アゾカン-1-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到0.36g标题化合物。自(2Z)-3-アゾカン-1-基-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺的收率为72％。

Mp 222-224℃；

IR(KBr)v_max3440，3300，3132，1667，1579，1499，1372，990cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.60-1.75(10H，m)，3.34-3.36(4H，m)，7.03(2H，br)，7.04(2H，br)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，8.35(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：305[M+H]⁺；

C₁₅H₂₀N₄SO元素分析计算值：C，58.84；H，6.65；N，18.30；S，10.47.实测值：C，58.84；H，6.53；N，18.30；S，10.37.

(实施例27)3-氨基-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-35)

(27a)(2Z)-2-氰基-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1，2，3，4-四氢异喹啉代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为93％。

IR(KBr)v_max3284，3167，2186，1609，1538，878，752cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.38(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.8Hz)，3.62(2H，t，J＝5.8Hz)，4.54(2H，s)，7.10-7.21(4H，m)，8.32(1H，br)8.98(1H，br)；

MS(EI)m/z：257[M⁺]，224.

(27b)4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用470mg实施例27(27a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到175mg标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.00(2H，t，J＝5.9Hz)，3.88(2H，t，J＝5.9Hz)，4.76(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.22-7.25(4H，m)，7.51-7.54(1H，m)12.72(1H，br).

(27c)3-氨基-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用175mg实施例27(27b)中制备的4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到71mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为12％。

Mp 244-245℃；

IR(KBr)v_max3395，3325，3144，1659，1585，1502，1378，739cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.94-3.10(2H，m)，3.33-3.50(2H，m)，4.28(2H，brs)，6.85(2H，br)，7.08(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，br)，7.17-7.19(4H，m)，8.44(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：325[M+H]⁺；

C₁₇H₁₆N₄SO元素分析计算值：C，62.94；H，4.97；N，17.27；S，9.88.实测值：C，62.69；H，5.24；N，17.21；S，9.85.

(实施例28)3-氨基-4-(反式-全氢异喹啉-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-36)

(28a)(2Z)-2-氰基-3-(反式-全氢异喹啉-2-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用反式-全氢异喹啉代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为41％。

Mp 142-147℃；

IR(KBr)v_max3375，3277，3163，2184，1606，1537，872cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.88-1.72(12H，m)，2.27(3H，s)，2.71-2.77(1H，m)，3.04-3.11(1H，m)，3.49-3.51(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，8.15(1H，br)，8.87(1H，br)；

MS(FAB)m/z：264[M+H]⁺；

C₁₄H₂₁N₃S元素分析计算值：C，63.84；H，8.04；N，15.95；S，12.17.实测值：C，63.92；H，7.98；N，15.93；S，11.91.

(28b)4-(反式-全氢异喹啉-2-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用210mg实施例28(28a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(反式-全氢异喹啉-2-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到153mg标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.91-1.74(12H，m)，2.75-2.81(1H，m)，3.09-3.15(1H，m)，3.94-4.00(1H，m)，4.10-4.17(1H，m)，6.48(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39-7.43(1H，m)，12.56(1H，br).

(28c)3-氨基-4-(反式-全氢异喹啉-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用153mg实施例28(28b)中制备的4-(反式-全氢异喹啉-2-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到115mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(反式-全氢异喹啉-2-基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为44％。

Mp 285-288℃；

IR(KBr)v_max3406，3323，3143，1656，1584，1502，1377，951cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.92-1.76(12H，m)，2.34-2.45(1H，m)，2.66-2.79(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，6.92(2H，br)，7.01(1H，d，J＝5.1Hz)，7.10(2H，br)，8.42(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：331[M+H]⁺；

C₁₄H₂₁N₃S元素分析计算值：C，61.79；H，6.71；N，16.95；S，9.70.实测值：C，61.63；H，6.71；N，16.94；S，9.74.

(实施例29)3-氨基-4-(顺式-全氢异喹啉-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-36)

(29a)(2Z)-2-氰基-3-(顺式-全氢异喹啉-2-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用顺式-全氢异喹啉代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为95％。

Mp 173-175℃；

IR(KBr)v_max3444，3250，3160，2188，1603，1542，867cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.23-1.95(12H，m)，2.27(3H，s)，3.12-3.25(2H，m)，3.41-3.54(2H，m)，8.12(1H，br)，8.85(1H，br)；

MS(FAB)m/z：264[M+H]⁺；

C₁₄H₂₁N₃S元素分析计算值：C，63.84；H，8.04；N，15.95；S，12.17.实测值：C，63.53；H，8.10；N，15.67；S，12.32.

(29b)4-(顺式-全氢异喹啉-2-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用490mg实施例29(29a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(顺式-全氢异喹啉-2-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到370mg标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.22-1.95(12H，m)，3.10-3.43(2H，m)，3.78-3.94(2H，m)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，12.40(1H，br).

(29c)3-氨基-4-(顺式-全氢异喹啉-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用370mg实施例29(29b)中制备的4-(顺式-全氢异喹啉-2-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到200mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(顺式-全氢异喹啉-2-基)丁-2-烯硫代酰胺的收率为33％。

Mp 224-226℃；

IR(KBr)v_max3443，3323，3179，1646，1582，1503，1370，957cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.20-2.25(12H，m)，2.92-3.46(4H，m)，6.93(2H，br)，7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.08(2H，br)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(EI)m/z：330[M⁺]，285；

C₁₇H₂₂N₄SO·0.1H₂O元素分析计算值：C，61.46；H，6.73；N，16.86；S，9.65.实测值：C，61.37；H，6.76；N，16.80；S，9.68.

(实施例30)3-氨基-4-(1，4-オキサゼパン-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-43)

(30a)(2Z)-2-氰基-3-(1，4-オキサゼパン-4-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用高吗啉代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 151-156℃；

IR(KBr)v_max3348，3285，3174，2184，1632，1518，1417，1127，1075，878，814cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.86-1.92(2H，m)，2.31(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.5Hz)，3.62(2H，t，J＝5.5Hz)，3.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.77(2H，t，J＝5.5Hz)，8.29(1H，brs)，8.94(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₀H₁₆ON₃S计算值226.1014，实测值226.1019；

MS(FAB)m/z：226[M+H]⁺，209，192，165，65，51.

(30b)4-(1，4-オキサゼパン-4-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例30(30a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(1，4-オキサゼパン-4-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 228-233℃(分解)；

IR(KBr)v_max3119，2952，2210，1625，1520，1252，1117，928，780cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 1.89-1.94(2H，m)，3.67(2H，t，J＝5.5Hz)，3.77-3.79(2H，m)，3.33-3.37(4H，m)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，12.59(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₁H₁₃ON₃S计算值235.0779，实测值235.0790；

MS(EI)m/z：235[M⁺]，204，190，177，164，150，136，108，76，70，41.

(30c)3-氨基-4-(1，4-オキサゼパン-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例30(30b)中制备的4-(1，4-オキサゼパン-4-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 175-176℃；

IR(KBr)v_max3445，3301，3141，1671，1585，1497，1370，1153，1060，940cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.99-2.05(2H，m)，3.30-3.34(4H，m)，3.78-3.84(4H，m)，7.05(2H，brs)，7.08-7.10(3H，m)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₁₇O₂N₄S计算值293.1073，实测值293.1067；

MS(FAB)m/z：293[M+H]⁺，276，237，183，165，120，65；

C₁₃H₁₆N₄O₂S·0.28H₂O元素分析计算值：C，52.50；H，5.61；N，18.84；S，10.78.实测值：C，52.32；H，5.41；N，19.03，S，10.77.

(实施例31)3-氨基-4-(4-苯基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-26)

(31a)(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用4-苯基哌啶代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 171-172℃；

IR(KBr)v_max3389，3263，3162，2185，1599，1535，1364，1232，980，855，764，701cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.69-1.86(4H，m)，2.33(3H，s)，2.83-2.91(1H，m)，3.22(2H，t，J＝12.1Hz)，3.76(2H，d，J＝12.1Hz)，7.19-7.83(5H，m)，8.28(1H，brs)，8.98(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₆H₂₀N₃S计算值286.1378，实测值286.1372；

MS(FAB)m/z：286[M+H]⁺，252，227，186，80，56，41；

C₁₆H₁₉N₃S元素分析计算值：C，67.33；H，6.71；N，14.72；S，11.23.实测值：C，67.10；H，6.75；N，14.65，S，11.17.

(31b)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-(4-苯基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

将373mg(1.3mmol)实施例31(31a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和312mg(2.6mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与12mL乙醇混合，搅拌18小时。滤取析出的固体，得到446mg标题化合物(收率70％)。

黄色粉末

Mp 151-152℃；

IR(KBr)v_max2920，2182，1614，1520，1333，1289，1191，975，767，704cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.79-1.91(4H，m)，2.55(3H，s)，2.94-3.00(1H，m)，3.02(3H，s)3.18(3H，s)，3.30-3.36(2H，m)，3.93(2H，d，J＝13.7Hz)，7.20-7.83(5H，m)，8.55(1H，s)；

HRMS m/z C₁₉H₂₅N₄S计算值341.1800，实测值341.1797；

MS(FAB)m/z：341[M+H]⁺，273，246，200，165，63；

C₁₉H₂₄N₄S·0.26H₂O元素分析计算值：C，66.11；H，7.16；N，16.23；S，9.29.实测值：C，66.15；H，6.97；N，16.14，S，8.99.

(31c)3-氨基-4-(4-苯基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将299mg(0.88mmol)实施例31(31b)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-(4-苯基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺的1.8mL N，N-二甲基甲酰胺溶液在80℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入0.37mL 8N氢氧化钠水溶液和99mg(1.1mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入水和乙酸乙酯。滤取析出的固体，得到310mg标题化合物(收率58％)。

淡黄色晶体

Mp 226-233℃；

IR(KBr)v_max3445，3315，3130，1647，1580，1501，1371，1229，1052，959，701 cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.90(2H，d，J＝11.7Hz)，2.03(2H，q，J＝11.7Hz)，2.70(1H，t，J＝11.7Hz)，2.82-2.91(2H，m)，3.45(2H，d，J＝11.7Hz)，7.02(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.10(2H，brs)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz)，7.33(2H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，d，J＝7.3Hz)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₀ON₄S计算值352.1358，实测值352.1358；

MS(FAB)m/z：353[M+H]⁺，273，246，200，165，63.

(实施例32)3-氨基-4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-45)

将73mg(0.25mmol)实施例24(24c)中制备的3-氨基-4-(硫代吗啉-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺溶解于甲醇，加入59mg(0.28mmol)高碘酸钠的1mL水溶液。在室温下搅拌1小时，然后向反应液中加入饱和食盐水，将水层用二氯甲烷/2-丙醇(4∶1)的混合溶剂萃取。用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩。将残余物用乙醚洗涤，得到78mg标题化合物(收率92％)。

淡黄色粉末

Mp 165-172℃；

IR(KBr)v_max3431，3323，3183，1649，1589，1500，1375，1057，933cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.95-3.04(2H，m)，3.21-3.32(4H，m)，3.52-3.57(2H，m)，6.99(2H，brs)，7.15(3H，brs)，8.48(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₄O₂N₄S₂计算值310.0558，实测值310.0555；

MS(EI)m/z：310[M⁺]，278，261，244，230，202，189，176，148，122，101，76.

(实施例33)3-氨基-4-(1，4-チァゼバン-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-46)

(33a)(2Z)-2-氰基-3-(1，4-チァゼバン-4-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用高硫代吗啉(J.org.Chem.，25，1953-1956(1960))代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物.

白色粉末

Mp 138-142℃；

IR(KBr)v_max3438，23284，3173，1597，1533，1409，1261，867，569cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.95-2.01(2H，m)，2.33(3H，s)，2.67(2H，t，J＝5.9Hz)，2.94(2H，t，J＝5.5Hz)，3.65(2H，t，J＝5.9Hz)，3.70(2H，t，J＝5.5Hz)，8.46(1H，brs)，9.07(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₀H₁₆N₃S₂计算值241.0707，实测值241.0707；

Ms(EI)m/z：241[M⁺]，208，182，142，135，121，96，68，59，43；

C₁₀H₁₆N₃S₂元素分析计算值：C，49.76；H，6.26；N，17.41；S，26.57.实测值：C，49.47：H，6.32：N，17.14，S，26.48．

(33b)4-(1，4-チァゼバン-4-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例33(33a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(1，4-チァゼバン-4-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物.

黄色粉末

Mp 265-270℃：

IR(KBr)v_max3115，2949，2207，1625，1524，1256，1136，943，788cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.96(2H，quint，J＝5.5Hz)，2.62(2H，t，J＝5.9Hz)，2.90(2H，t，J＝5.9Hz)，3.97(2H，t，J＝5.9Hz)，4.04(2H，t，J5.9Hz).6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，12.48(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₁H₁₃N₃S₂计算值251.0551，实测值251.0553；

Ms(EI)m/z：251[M⁺]，236，223，204，190，177，164，150，136，108，60；

C₁₁H₁₃N₃S₂元素分析计算值：C，52.56；H，5.2l；N，16.72；S，25.51．实测值：C，52.41；

H，5.37：N，17.01，S，25.62.

(33c)3-氨基-4-(1，4-チアゼパン-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例33(33b)中制备的4-(1，4-チアゼパン-4-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 171-174℃；

IR(KBr)v_max3416，3302，3171，1645，1582，1498，1367，1259，1125，481cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.94-1.99(2H，m)，2.76(2H，t，J＝5.9Hz)，2.98(2H，t，J＝5.9Hz)，3.29-3.32(2H，m)，3.4-3.46(2H，m)，7.07(2H，brs)，7.20(1H，d，J＝5.4Hz)，7.41(2H，brs)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₁₆ON₄S₂计算值308.0765，实测值308.0767；

MS(EI)m/z：308[M⁺]，276，244，230，202，188，176，148，122，78，45；

C₁₃H₁₆N₄OS₂·0.66H₂O元素分析计算值：C，48.75；H，5.45；N，17.49.实测值：C，48.44；H，5.38；N，17.79.

(实施例34)3-氨基-4-(1-氧代-1，4-チアゼパン-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-47)

使用实施例33(33c)中制备的3-氨基-4-(1，4-チアゼパン-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺代替3-氨基-4-(硫代吗啉-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，与实施例32的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 111-119℃；

IR(KBr)v_max3432，3321，1648，1590，1499，1368，1035cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ2.03-2.11(1H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.19-3.30(2H，m)，3.36-3.54(3H，m)，3.91-3.96(1H，m)，5.30(2H，brs)，7.00(1H，d，J＝4.9Hz)，7.15(2H，brs)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₁₇O₂N₄S₂计算值325.0793，实测值325.0774；

MS(FAB)m/z：325[M+H]⁺，273，178，165，51；

(实施例35)3-氨基-4-(3-苯基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-25)

(35a)(2Z)-2-氰基-3-(3-苯基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用3-苯基哌啶代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡褐色粉末

Mp 159-162℃(分解)；

IR(KBr)v_max3307，3184，2190，1600，1533，1412，1260，978，850，703cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.65-1.94(4H，m)，2.32(3H，s)，2.85-2.91(1H，m)，3.12-3.19(2H，m)，3.63(1H，d，J＝11.2Hz)，3.74(1H，d，J＝11.2Hz)，7.22-7.33(5H，m)，8.30(1H，brs)，8.99(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₆H₁₉N₃S计算值285.1299，实测值285.1286；

MS(EI)m/z：285[M⁺]，251，226，186，160，135，109，104，91，59；

C₁₆H₁₉N₃S元素分析计算值：C，67.33；H，6.71；N，14.72；S，11.23.实测值：C，67.25；H，6.81；N，14.53，S，11.04.

(35b)4-(3-苯基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例35(35a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(3-苯基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末

Mp 236-238℃(分解)；

IR(KBr)v_max3118，2939，2208，1622，1515，1449，1309，1251，1164，974，758，700cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.64-1.98(4H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.18-3.22(2H，m)，4.12-4.15(2H，m)，6.55(1H，d，J＝7.3Hz)，7.22-7.86(5H，m)，7.46(1H，d，J＝7.3Hz)，12.66(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₁₈N₃S计算值296.1222，实测值296.1196；

MS(FAB)m/z：296[M+H]⁺，273，242，165，65，51；

(35c)3-氨基-4-(3-苯基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例35(35b)中制备的4-(3-苯基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 267-269℃；

IR(KBr)v_max3444，3328，3173，2932，1643，1578，1500，1370，1247，1053，966，700cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.58-1.73(1H，m)，1.86-2.02(3H，m)，2.73-2.80(2H，m)，3.09-3.16(1H，m)，3.38-3.41(2H，m)，6.99(2H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，7.12(2H，brs)，7.20-7.33(5H，m)，8.43(1H，d，J＝5.1Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₀ON₄S计算值352.1358，实测值352.1360；

MS(EI)m/z：352[M⁺]，334，307，274，252，233，202，176，91，77，73；

C₁₉H₂₀N₄OS·0.34H₂O元素分析计算值：C，63.64；H，5.81；N，15.62；S，8.94.实测值：C，63.32；H，5.57；N，15.87，S，8.69.

(实施例36)3-氨基-4-(3-羟基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-27)

(36a)(2Z)-2-氰基-3-(3-羟基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用3-羟基哌啶代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 159-162℃(分解)；

IR(KBr)v_max3287，2939，2184，1601，1539，1407，1261，1071，859cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.42-1.52(2H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.27(3H，s)，3.03(1H，dd，J＝7.8，13.3Hz)，3.11-3.16(1H，m)，3.44(1H，dd，J＝3.4，13.3Hz)，3.59-3.64(1H，m)，5.01(1H，d，J＝4.7Hz)，8.14(1H，brs)，8.91(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₀H₁₆ON₃S计算值226.1014，实测值226.1024；

MS(FAB)m/z：226[M+H]⁺，192，171，65；

C₁₀H₁₅N₃OS·0.04H₂O元素分析计算值：C，53.14；H，6.72；N，18.59；S，14.19.实测值：C，53.00；H，6.52；N，18.47，S，14.15.

(36b)4-(3-羟基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例36(36a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(3-羟基哌啶-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末

Mp 202-206℃；

IR(KBr)v_max3119，2945，2208，1625，1522，1251，1173，995，962，773cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.46-1.53(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，3.29(1H，dd，J＝7.8，13.2Hz)，3.39-3.44(1H，m)，3.60-3.71(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝3.4，13.2Hz)，6.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，12.59(1H，brs).

(36c)3-氨基-4-(3-羟基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例36(36b)中制备的4-(3-羟基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 208-211℃；

IR(KBr)v_max3325，1633，1594，1501，1374，1243，959cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.60-2.02(4H，m)，3.16-3.96(5H，m)，6.38(2H，brs)，6.99(1H，d，J＝5.1Hz)，7.05(2H，brs)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₁₈O₂N₄S计算值292.0994，实测值292.1013；

MS(EI)m/z：292[M⁺]，274，256，252，218，201，176，148，128，122，43；

C₁₃H₁₆N₄O₂S·0.16H₂O元素分析计算值：C，52.89；H，5.57；N，18.98；S，10.86.实测值：C，53.11；H，5.55；N，18.61，S，10.86.

(实施例37)4-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(例举化合物编号3-75)

(37a)4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫代丙-1-烯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率40％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.41(9H，s)，2.27(3H，s)，3.36-3.46(8H，m)，8.36(1H，s)，9.06(1H，s).

(37b)4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用实施例37(37a)中制备的4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫代丙-1-烯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率69％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.49(9H，s)，3.44-3.49(4H，m)，3.61-3.66(4H，m)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，6.49(1H，d，J＝7.4Hz).

(37c)4-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用实施例37(37b)中制备的4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率90％。

Mp 198-203℃；

IR(KBr)v_max3428，3323，3176，2974，1693，1649，1584，1501，1367，1241，1169，1124，976，959，825，770cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.42(9H，s)，3.25(4H，s)，3.29(4H，s)，6.95(2H，br s)，7.03(1H，d，J＝5.4Hz)，7.12(2H，br s)，8.45(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：378[M+H]⁺；

C₁₇H₂₃N₅O₃S·0.3H₂O元素分析计算值：C，53.33；H，6.21；N，18.29；S，8.37.实测值：C，53.14；H，5.86；N，18.06；S，8.41.

(实施例38)3-氨基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(例举化合物编号3-1)

将326mg(0.86mmol)实施例37(37c)中制备的4-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯悬浮于10mL 1，4-二_烷中，加入4mL 4N盐酸-二_烷，搅拌2小时。馏去溶剂，然后将所得黄色固体真空干燥，得到316mg标题化合物(收率100％)。

Mp 270-280℃；

IR(KBr)v_max3320，3180，2925，2770，2717，1648，1604，1446，1395，1259，1059，973，906，797，556，540，516cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.58-4.28(8H，br s)，7.125(1H，d，J＝5.1Hz)，7.24(2H，br s)，8.525(1H，d，J＝5.1Hz)，9.45(2H，br s)；

MS(FAB)m/z：278[M+H]⁺；

C₁₂H₁₅N₅OS·2HCl·H₂O元素分析计算值：C，39.14；H，5.20；N，19.02.实测值：C，38.99；H，5.13；N，18.77.

(实施例39)3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-2)

(39a)(2Z)-2-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1-甲基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为85％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，2.38(4H，m)，3.35(4H，m)，8.29(1H，br s)，8.99(1H，br s).

(39b)3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将301mg(1.34mmol)实施例39(39a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和0.53mL(4.01mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛悬浮于5mL甲苯中，加热回流下搅拌3分钟。冷却至室温，然后馏去溶剂，向所得残余物中加入3.50mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流30分钟。冷却至室温，然后加入5mL 4N盐酸-二_烷溶液，将溶液的pH值调节至3左右。减压浓缩混合物，向所得残余物中加入126mg(1.35mmol)2-氯乙酰胺、2.5mL 8N氢氧化钠水溶液、5mL二甲基甲酰胺，搅拌3小时。向反应混合物中加入10mL水，静置一周。过滤生成的固体，得到99mg标题化合物(收率26％)。

Mp 260-263℃；

IR(KBr)v_max3502，3424，3322，3161，2939，2801，1653，1588，1502，1451，1371，1344，1288，1246，1199，973，819，737，683，625，476cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.26(3H，s)，2.40-2.72(4H，br s)，2.85-3.22(4H，br s)，6.89(2H，br s)，7.00(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，s)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：291[M+H]⁺；

C₁₃H₁₇N₆OS·0.3H₂O元素分析计算值：C，52.61；H，5.98；N，23.60；S，10.80.实测值：C，52.62；H，5.79；N，23.63；S，10.92.

(实施例40)3-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-3)

(40a)(2Z)-2-氰基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1-乙基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为67％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.0Hz)，2.49(4H，m)，3.36(4H，m)，8.29(1H，br s)，8.99(1H，br s).

(40b)3-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将299mg(1.25mmol)实施例40(40a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和0.50mL(3.77mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛悬浮于5mL甲苯中，加热回流下搅拌3分钟。将反应混合物冷却至室温，然后馏去溶剂，向所得残余物中加入3.50mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流40分钟。冷却至室温，然后加入2mL 4N盐酸-二_烷溶液，将溶液的pH值调节为4左右。减压浓缩混合物，向所得残余物中加入118mg(1.27mmol)2-氯乙酰胺、2.5mL 8N氢氧化钠水溶液、5mL二甲基甲酰胺，搅拌3小时。向反应混合物中加入10mL水，静置一天，然后过滤生成的固体，得到123mg标题化合物(收率32％)。

Mp 218-219℃；

IR(KBr)v_max3425，3316，3173，2968，2821，1644，1581，1503，1448，1375，1346，1243，1136，975，826，770，735，542，478cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，2.415(2H，q，J＝7.0Hz)，2.46-3.24(8H，br s)，6.89(2H，s)，7.015(1H，d，J＝5.5Hz)，7.08(2H，s)，8.415(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：306[M+H]⁺；

C₁₄H₁₉N₆OS·0.5H₂O元素分析计算值：C，53.48；H，6.41；N，22.27；S，10.20.实测值：C，53.54；H，6.05；N，22.17；S，10.27.

(实施例41)3-氨基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-5)

(41a)(2Z)-2-氰基-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1-异丙基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为67％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.955(6H，d，J＝6.7Hz)，2.25(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.0Hz)，2.48(4H，m)，2.65(1H，m)，3.34(4H，m)，8.25(1H，br s)，8.94(1H，br s).

(41b)3-氨基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将299mg(1.18mmol)实施例41(41a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和0.47mL(3.56mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛悬浮于5mL甲苯中，加热回流下搅拌3分钟。冷却至室温，然后馏去溶剂，向所得残余物中加入3.50mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流40分钟。冷却至室温，然后加入5mL 1N盐酸，将溶液的pH值调节为4左右。过滤除去生成的固体，减压浓缩所得滤液。向所得残余物中加入153mg(1.64mmol)2-氯乙酰胺、5mL 8N氢氧化钠水溶液、1.5mL二甲基甲酰胺，搅拌3小时。向反应混合物中加入10mL水，过滤生成的固体，用二异丙醚(4×3mL)洗涤，得到137mg标题化合物(收率28％)。

Mp 240-243℃；

IR(KBr)v_max3413，3322，3121，2964，2827，1660，1584，1502，1448，1376，1345，1245，1176，1134，982，820，766，741，646，486cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.015(6H，d，J＝6.3Hz)，2.40-3.40(9H，br s)，6.90(2H，br s)，7.00(1H，d，J＝5.5Hz)，7.06(2H，s)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：319[M+H]⁺；

C₁₅H₂₁N₅OS·0.19H₂O元素分析计算值：C，55.80；H，6.67；N，21.69；S，9.93.实测值：C，55.82；H，6.53；N，21.63；S，10.06.

(实施例42)3-氨基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-9)

(42a)(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1-苯基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为60％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.31(3H，s)，3.27(4H，m)，3.51(4H，m)，6.78(1H，t，J＝7.1Hz)，6.92(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，m)，8.36(1H，s)，9.05(1H，s).

(42b)4-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例42(42a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为77％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.31(4H，m)，3.80(4H，m)，6.535(1H，d，J＝6.6Hz)，6.79(1H，t，J＝7.4Hz)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.25(2H，m)，7.50(2H，dd，J＝6.9，7.4Hz).

(42c)3-氨基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例42(42b)中制备的4-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为75％。

Mp 250-252℃；

IR(KBr)v_max3438，3318，3176，2832，1645，1596，1579，1447，1377，1343，1238，1136，1135，978，914，831，762，733，693，626，484cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.89-3.71(8H，br s)，6.70(1H，t，J＝7.1Hz)，6.93(2H，s)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝5.5Hz)，7.10(2H，s)，7.22(2H，dd，J＝7.4，8.6Hz)，8.44(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：353[M+H]⁺；

C₁₈H₁₉N₅OS·0.26H₂O元素分析计算值：C，60.37；H，5.49；N，19.56；S，8.95.实测值：C，60.18；H，5.33；N，19.55；S，9.02.

(实施例43)3-氨基-4-(4-苄基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-6)

(43a)(2Z)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用1-苄基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为33％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.25(3H，s)，2.44(4H，m)，3.37(4H，m)，3.50(2H，s)，7.22-7.34(5H，m)，8.30(1H，s)，8.98(1H，s).

(43b)4-(4-苄基哌嗪-4-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例42(42a)中制备的(2Z)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为78％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.49(4H，m)，3.51(2H，s)，3.61(4H，m)，6.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.50(1H，d，J＝7.4Hz).

(43c)3-氨基-4-(4-苄基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例42(42b)中制备的4-(4-苄基哌嗪-4-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为75％。

Mp 241-242℃；

IR(KBr)v_max3435，3398，3322，3128，2828，1656，1585，1503，1452，1373，1348，1250，1232，1132，1061，1009，973，826，742，699，627，551，487cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.42-3.22(8H，br s)，3.55(1H，s)，6.89(2H，s)，7.02(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，s)，7.20-7.34(5H，s)，8.415(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：367[M+H]⁺；

C₁₉H₂₁N₅OS元素分析计算值：C，62.10；H，5.76；N，19.06；S，8.73.实测值：C，61.96；H，5.63；N，18.76；S，8.75.

(实施例44)3-氨基-4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-69)

(44a)(2Z)-2-氰基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1-嘧啶-2-基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为87％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.31(3H，s)，3.51(4H，m)，3.83(4H，m)，6.66(1H，t，J＝4.7Hz)，8.32(1H，s)，6.92(2H，d，J＝4.7Hz)，9.03(1H，s).

(44b)4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例44(44a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为77％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.785(4H，m)，3.89(4H，m)，6.53(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，t，J＝4.3Hz)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(2H，d，J＝4.7Hz)，12.74(1H，br s).

(44c)3-氨基-4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例44(44b)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为69％。

Mp 280℃(分解)；

IR(KBr)v_max3439，3317，3141，2835，1648，1582，1548，1500，1466，1359，1241，1133，974，797，486cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.72-3.65(8H，br s)，6.66(1H，t，J＝4.7Hz)，6.99(2H，br s)，7.05(2H，d，J＝5.1Hz)，7.11(2H，br s)，8.39(2H，d，J＝4.7Hz)，8.43(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：356[M+H]⁺；

C₁₅H₁₇N₇OS·0.24H₂O元素分析计算值：C，54.07；H，4.82；N，27.59；S，9.02.实测值：C，53.59；H，4.81；N，27.03；S，8.99.

(实施例45)3-氨基-4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-62)

(45a)(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1-吡啶-2-基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为92％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.32(3H，s)，3.53(4H，m)，3.65(4H，m)，6.67(1H，t，J＝4.7Hz)，6.83(1H，d，J＝8.9Hz)，7.57(1H，t，J＝8.9Hz)，8.14(1H，d，J＝4.7Hz)，8.36(1H，br s)，9.07(1H，br s).

(45b)4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例45(45a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为43％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.70(4H，m)，3.82(4H，m)，6.53(1H，d，J＝7.4Hz)，6.72(1H，t，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，t，J＝6.7Hz)，7.64(1H，t，J＝7.4Hz)，8.13(1H，d，J＝5.1Hz)，12.73(1H，br s).

(45c)3-氨基-4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例45(45b)中制备的4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为77％。

Mp 266-270℃；

IR(KBr)v_max3438，3317，3142，2834，1674，1590，1582，1501，1435，1369，1345，1133，974，774，741，620，487cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.80-3.60(8H，br s)，6.67(1H，dd，J＝5.1，6.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(2H，s)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，7.11(2H，s)，7.55(1H，t，J＝5.1Hz)，8.39(1H，d，J＝3.5Hz)，8.44(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：355[M+H]⁺；

C₁₇H₁₈N₅OS元素分析计算值：C，57.61；H，5.12；N，23.71；S，9.05.实测值：C，57.25；H，5.01；N，23.35；S，9.04.

(实施例46)3-氨基-4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-34)

(46a)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(4-甲基苯基)哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为70％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.20(4H，m)，3.51(4H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，8.35(1H，s)，9.04(1H，s).

(46b)4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例46(46a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为77％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.21(3H，s)，3.22(4H，m)，3.79(4H，m)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，t，J＝7.0Hz)，12.73(1H，br s).

(46c)3-氨基-4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例46(46b)中制备的4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为72％。

Mp 270℃(分解)；

IR(KBr)v_max3433，3310，3143，2829，1667，1611，1580，1513，1449，1371，1345，1237，1134，1124，974，956，812，617，482cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.20(3H，s)，2.91-3.60(8H，br s)，6.86-7.12(9H，m)，8.42(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：367[M+H]⁺；

C₁₉H₂₁N₅OS·0.24H₂O元素分析计算值：C，61.38；H，5.82；N，18.84；S，8.62.实测值：C，61.58；H，5.58；N，18.84；S，8.63.

(实施例47)3-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-12)

(47a)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(4-氟苯基)哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为73％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.31(3H，s)，3.21(4H，m)，3.52(4H，m)，6.83(2H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，7.02(2H，t，J＝8.6Hz)，8.37(1H，s)，9.06(1H，s).

(47b)4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例47(47a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为74％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.24(4H，m)，3.80(4H，m)，6.56(1H，d，J＝7.4Hz)，6.98(2H，dd，J＝4.7，9.4Hz)，7.08(2H，t，J＝8.9Hz)，7.52(1H，d，J＝7.4Hz).

(47c)3-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例47(47b)中制备的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为62％。

Mp 275℃(分解)；

IR(KBr)v_max3443，3324，3180，2832，1646，1583，1558，1509，1450，1373，1345，1234，1136，977，959，826，716，553cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.93-3.75(8H，br s)，6.96(2H，s)，7.00-7.19(7H，m)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：371[M+H]⁺；

C₁₈H₁₈FN₆OS·0.19H₂O元素分析计算值：C，57.67；H，4.94；N，18.68；S，8.55.实测值：C，57.72；H，4.72；N，18.58；S，8.53.

(实施例48)3-氨基-4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-7)

(48a)(2Z)-3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用1-二苯甲基哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为90％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.22(3H，s)，2.38(4H，m)，3.41(4H，m)，4.34(1H，s)，7.18(2H，t，J＝7.4Hz)，7.28(4H，t，J＝7.8Hz)，7.42(4H，d，J＝7.0Hz)，8.31(1H，s)，8.98(1H，s).

(48b)4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例48(48a)中制备的(2Z)-3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为84％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.44(4H，m)，3.66(4H，m)，4.38(1H，s)，6.47(1H，d，J＝7.0Hz)，7.23(1H，d，J＝7.0Hz)，7.27-7.66(10H，m).

(48c)3-氨基-4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例48(48b)中制备的4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为63％。

Mp 225-233℃；

IR(KBr)v_max3450，3381，3171，2827，1649，1580，1501，1449，1366，1242，1137，979，957，835，758，706，626，473cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.20-3.40(8H，br s)，4.38(1H，s)，6.89(1H，s)，7.07(2H，m)，7.20(2H，t，J＝7.4Hz)，7.31(5H，t，J＝7.4Hz)，7.47(5H，d，J＝7.4Hz)，8.44(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：444[M+H]⁺；

C₂₅H₂₅N₅OS·0.26H₂O元素分析计算值：C，66.99；H，5.74；N，15.62；S，7.15.实测值：C，67.07；H，5.57；N，15.36；S，7.09.

(实施例49)3-氨基-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-47)

(49a)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为73％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.31(3H，s)，3.13(4H，m)，3.52(4H，m)，3.69(3H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.39(1H，s)，9.07(1H，s).

(49b)4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例49(49a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为59％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.14(4H，m)，3.67(3H，s)，3.77(4H，m)，6.45(1H，d，J＝7.1Hz)，6.86(2H，d，J＝9.4Hz)，7.05(2H，d，J＝9.4Hz)，7.52(1H，t，J＝7.4Hz).

(49c)3-氨基-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例49(49b)中制备的4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为79％。

Mp 275℃(分解)；

IR(KBr)v_max3435，3311，3160，2957，2831，1664，1609，1511，1449，1373，1346，1242，1182，1136，1035，976，959，826，740，605，480cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.95-3.56(8H，br s)，3.69(1H，s)，6.3(1H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，s)，6.95(1H，d，J＝9.4Hz)，7.07(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，s)，8,45(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：384[M+H]⁺；

C₁₉H₂₁N₅O₂S·0.28H₂O元素分析计算值：C，58.74；H，5.59；N，18.03；S，8.25.实测值：C，58.57；H，5.42；N，18.03；S，8.03.

(实施例50)3-氨基-4-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-8)

(50a)(2Z)-2-氰基-3-{4-[(2E)-3-苯基丙烷-2-烯基]哌嗪-1-基}丁-2-烯硫代酰胺

使用1-[(2E)-3-苯基丙烷-2-烯基]哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为38％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.27(3H，s)，2.50(4H，m)，3.14(2H，d，J＝5.9Hz)，3.40(4H，m)，3.69(3H，s)，6.30(1H，dt，J＝6.6，16.0Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.24(1H，t，J＝7.4Hz)，7.32(2H，t，J＝7.0Hz)，7.44(2H，d，J＝7.0Hz)，8.32(1H，s)，9.01(1H，s).

(50b)4-{4-[(2E)-3-苯基丙烷-2-烯基]哌嗪-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例50(50a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-{4-[(2E)-3-苯基丙烷-2-烯基]哌嗪-1-基}丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为84％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.85-4.44(10H，m)，6.28(1H，dt，J＝7.8，14.8Hz)，6.55(1H，d，J＝7.4Hz)，6.79(1H，d，J＝14.9Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，7.37(2H，t，J＝7.4Hz)，7.48(2H，d，J＝7.4Hz)，7.57(1H，t，J＝6.7Hz)，12.91(1H，s).

(50c)3-氨基-4-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例50(50b)中制备的4-{4-[(2E)-3-苯基丙烷-2-烯基]哌嗪-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为60％。

Mp 225-227℃；

IR(KBr)v_max3433，3319，3184，3024，2832，281 1，1649，1578，1501，1448，1369，1347，1129，971，823，736，693，627，470cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.42-3.81(8H，br s)，3.19(1H，d，J＝6.3Hz)，6.32(1H，dt，J＝6.6，16.0Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，6.90(2H，s)，7.02(1H，d，J＝5.0Hz)，7.07(2H，s)，7.21(1H，t，J＝7.4Hz)，7.30(2H，t，J＝7.4Hz)，7.43(2H，d，J＝7.0Hz)，8.41(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：394[M+H]⁺；

C₂₁H₂₃N₅OS·0.46H₂O元素分析计算值：C，62.78；H，6.00；N，17.43；S，7.98.实测值：C，62.45；H，5.70；N，17.32；S，7.94.

(实施例51)3-氨基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-73)

将99.7mg(0.28mmol)实施例38中制备的3-氨基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐悬浮于5mL 1，4-二_烷中，加入37μL(0.31mmol)苯甲酰氯、44μL(0.31mmol)三乙胺，搅拌12小时。馏去溶剂，加入15mL水，放置数小时，然后过滤生成的褐色固体，真空干燥，得到31.8mg标题化合物(收率29％)。

Mp＞300℃；

IR(KBr)v_max3437，3325，3182，2923，2856，1635，1598，1567，1495，1411，1284，1244，1013，974，720，675，482cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.95-3.66(8H，br s)，6.99(2H，s)，7.07(1H，s)，7.15(2H，s)，7.42-7.57(3H，m)，7.96(2H，m)，8.48(1H，s)；

MS(FAB)m/z：382[M+H]⁺.

(实施例52)3-氨基-4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-17)

(52a)(2Z)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(4-氯苯基)哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为73％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.31(3H，s)，3.29(4H，m)，3.53(4H，m)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，s)，9.10(1H，s).

(52b)4-[4-(4-氨苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例52(52a)中制备的(2Z)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为74％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.31(4H，m)，3.79(4H，m)，6.52(1H，d，J＝7.4Hz)，6.93(2H，d，J＝9.4Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，m)；

(52c)3-氨基-4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例52(52b)中制备的4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为50％。

Mp 297℃(分解)；

IR(KBr)v_max3423，3317，3164，2975，2832，1669，1649，1580，1496，1449，1370，1343，1238，1137，1106，976，962，819，609，487cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.95-3.66(8H，br s)，6.94(2H，s)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.065(1H，d，J＝5.1Hz)，7.11(2H，s)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，8.445(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：388[M+H]⁺；

C₁₈H₁₈ClN₅OS元素分析计算值：C，55.74；H，4.68；N，18.06；S，8.27.实测值：C，55.43；H，4.75；N，17.98；S，8.12.

(实施例53)3-氨基-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-45)

(53a)(2Z)-2-氰基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为68％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.31(3H，s)，3.05(4H，m)，3.51(4H，m)，3.80(3H，s)，6.85-7.04(4H，m)，8.39(1H，s)，9.08(1H，s).

(53b)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例53(53a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为76％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.08(4H，m)，3.79(7H，m)，6.44(1H，d，J＝7.4Hz)，6.86(2H，s)，7.05(2H，s)，7.49(1H，t，J＝6.6Hz)，12.96(1H，s).

(53c)3-氨基-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例53(53b)中制备的4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为71％。

Mp 294℃(分解)；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.96-3.56(8H，br s)，3.79(3H，s)，6.86-7.00(6H，m)，7.10(3H，d，J＝5.1Hz)，8.445(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：384[M+H]⁺；

C₁₉H₂₁N₆O₂S·0.1H₂O元素分析计算值：C，59.23；H，5.55；N，18.18；S，8.32.实测值：C，58.94；H，5.25；N，18.29；S，8.21.

(实施例54)3-氨基-4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-15)

(54a)(2Z)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(2-氯苯基)哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为71％。

(54b)4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例54(54a)中制备的(2Z)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为37％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.11(4H，m)，3.79(4H，m)，6.44(1H，d，J＝7.4Hz)，7.06(1H，t，J＝7.4Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.4Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，t，J＝7.0Hz).

(54c)3-氨基-4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例54(54b)中制备的4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为79％。

Mp 294-298℃(分解)；

IR(KBr)v_max3449，3327，3131，2842，1665，1606，1581，1501，1447，1375，1284，1245，1230，1182，1135，1038，976，957，826，766，627，483cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.95-3.62(8H，br s)，6.98(2H，s)，7.03-7.14(4H，m)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.0Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：388[M+H]⁺；

C₁₈H₁₈ClN₆OS元素分析计算值：C，55.74；H，4.68；N，18.06；S，8.27.实测值：C，55.48；H，4.75；N，17.95；S，8.04.

(实施例55)4-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯(例举化合物编号3-152)

(55a)4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫羰基丙-1-烯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用N-Boc-高哌嗪代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

黄色粉末

Mp 189-190℃；

IR(KBr)v_max3284，3196，2188，1686，1526，1415，1280，1167，884cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.38(9H，s)，1.75-1.82(2H，m)，2.27(3H，s)，3.29-3.52(8H，m)，8.80(1H，brs)，9.02(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₅H₂₅O₂N₄S计算值325.1798，实测值325.1715；

MS(FAB)m/z：325[M⁺]，269，252，235，201，191，65，57；

C₁₅H₂₄N₄O₂S元素分析计算值：C，55.53；H，7.46；N，12.27；S，9.88.实测值：C，55.40；H，7.48；N，17.15，S，9.68.

(55b)4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用实施例55(55a)中制备的4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫羰基丙-1-烯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 203-205℃；

IR(KBr)v_max2974，2205，1692，1625，1537，1478，1246，1152，929，771cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.27(4.5 H，s)，1.33(4.5 H，s)，1.71-1.85(2H，m)，3.31-3.38(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.74-3.84(2H，m)，3.87-4.04(2H，m)，6.42(1H，t，J＝7.4Hz)，7.88(1H，d，J＝7.4Hz)，12.44(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₅H₂O₂N₄S计算值335.1542，实测值335.1541；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺，289，279，233，200，176，165，93，83；

C₁₆H₂₂N₄O₂S元素分析计算值：C，57.46；H，6.63；N，16.75；S，9.59.实测值：C，57.10；H，6.24；N，16.66，S，9.82.

(55c)4-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用实施例55(55b)中制备的4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 177-178℃；

IR(KBr)v_max 3431，3316，3145，2973，1686，1581，1502，1411，1366，1170，929，769cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.40(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.93-2.02(2H，m)，3.17-3.23(4H，m)，3.47(2H，t，J＝6.3Hz)，3.58-3.63(2H，m)，7.00(2H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，7.08(2H，brs)，8.39(1H，d，J＝5.1Hz)；

HRMS m/z C₁₈H₂₆O₃N₅S计算值392.1757，实测值392.1761；

MS(FAB)m/z：391[M⁺]，336，319，289，230，218，202，190，176，93；C₁₈H₂₅N₅O₃S元素分析计算值：C，55.22；H，6.44；N，17.89；S，8.19.实测值：C，54.90；H，6.40；N，17.85；S，8.26。

(实施例56)3-氨基-4-(4-苄基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-83)

(56a)(2Z)-3-(4-苄基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用1-苄基高哌嗪代替丙胺，与实施例4(4a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为88％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.86(2H，m)，2.30(3H，s)，2.57(2H，t，J＝5.1Hz)，2.67-2.73(2H，m)，3.50-3.54(4H，m)，3.57，(2H，s)，7.21-7.32(5H，m)，8.18(1H，s)，8.84(1H，s)。

(56b)4-(4-苄基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例56(56a)中制备的(2Z)-3-(4-苄基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例1(1b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为70％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.80-4.43(12H，m)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.15-7.61(6H，m)。

(56c)3-氨基-4-(4-苄基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例56(56b)中制备的4-(4-苄基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(二甲基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。收率为75％。

Mp 194-195℃；

IR(KBr)v_max 3429，3306，3142，2937，2828，1674，1646，1583，1501，1452，1368，1344，1262，1157，1108，1026，925，740，699，483cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.86(2H，m)，2.70(2H，m)，2.79(2H，m)，3.29(2H，m)，3.35(2H，m)，3.67(2H，s)，7.04(2H，s)，7.06(2H，s)，7.15(2H，s)，7.25(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)，8.365(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：382[M+H]⁺；

C₂₀H₂₃N₆OS：元素分析计算值：C，62.97；H，6.08；N，18.36；S，8.41。实测值：C，62.94；H，5.75；N，18.33；S，8.30。

(实施例57)3-氨基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-86)

(57a)4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

与Org.Lett.，4，581-584(2002)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

褐色液体

IR(膜)v_max 2974，1694，1599，1506，1415，1237，1169，930，748，692cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.37(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.93-2.00(2H，m)，3.19(1H，t，J＝5.9Mz)，3.80(1H，t，J＝5.9Hz)，3.51-3.57(6H，m)，6.63-6.69(3H，m)，7.19(2H，t，J＝7.1Hz)；

HRMS m/zC₁H₂₄O₂N₂计算值276.1835，实测值276.1833；

MS(EI)m/z：276[M⁺]，220，205，175，146，132，120，94，57；

C₁₆H₂₄N₂O₂·0.14H₂O元素分析计算值：C，68.90；H，8.77；N，10.04。实测值：C，68.96；H，8.75；N，9.85。

(57b)1-苯基-1，4-ジアゼパン

向16.58g(60.0mmol)实施例57(57a)中制备的4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的20mL甲醇溶液中加入75mL 4N盐酸-二_烷溶液，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入100mL碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷/2-丙醇(4∶1)混合溶剂(3×100mL)萃取，用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂，得到10.57g标题目标化合物(收率100％)。

黄色液体

IR(膜)v_max 2931，1598，1506，1394，1245，1035，748，692cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.87-1.92(2H，m)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.03(2H，t，J＝5.9Hz)，3.54-3.59(4H，m)，6.65(1H，t，J＝8.3Hz)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，t，J＝8.3Hz)；

HRMS m/z C₁₁H₁₆N₂计算值176.1313，实测值176.1318；

MS(EI)m/z：176[M⁺]，146，134，120，106，94，77，69，43。

(57c)(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例57(57b)中制备的1-苯基-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 151-153℃；

IR(KBr)v_max 3290，2185，1599，1538，1503，1397，1369，1011，873，754cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.91-1.96(2H，m)，2.23(3H，s)，3.50-3.55(4H，m)，3.61-3.63(2H，m)，3.71-3.73(2H，m)，6.61(1H，t，J＝7.3Hz)，6.76(2H，d，J＝7.3Hz)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，8.33(1H，brs)，9.00(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₅H₂₁N₄S计算值301.1487，实测值301.1465；

MS(FAB)m/z：300[M⁺]，267，242，195，175；

C₁₆H₂₀N₄S元素分析计算值：C，63.97；H，6.71；N，18.65；S，10.67。实测值：C，63.76；H，6.47；N，18.75，S，10.62。

(57d)4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例57(57c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

褐色粉末

Mp 128-132℃；

IR(KBr)v_max 2954，2205，1626，1504，1248，1136，928，750，617cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.90-1.96(2H，m)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71(4H，q，J＝5.9Hz)，3.93(2H，t，J＝5.9Hz)，6.40(1H，d，J＝7.4Hz)，6.56(1H，t，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝7.1Hz)，7.12(2H，t，J＝7.1Hz)，7.83(1H，d，J＝7.4Hz)，12.47(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₁₈N₄S计算值310.1252，实测值310.1224；

MS(EI)m/z：310[M⁺]，281，251，204，165，132；

C₁₇H₁₈N₄S元素分析计算值：C，65.78；H，5.84；N，18.05；S，10.33。实测值：C，65.58；H，5.51；N，18.03，S，10.24。

(57e)3-氨基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例57(57d)中制备的4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp 215-218℃；

IR(KBr)v_max 3340，3316，3143，1645，1598，1504，1369，1233，939，752，694cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.10-2.15(2H，m)，3.16-3.19(2H，m)，3.26-3.29(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.3Hz)，3.75(2H，t，J＝6.3Hz)，6.58(1H，t，J＝8.2Hz)，6.74(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(2H，brs)，7.05(1H，d，J＝5.5Hz)，7.05(2H，brs)，7.14(2H，t，J＝8.2Hz)，8.36(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₁N₅OS计算值367.1467，实测值367.1462；

MS(EI)m/z：367[M⁺]，335，324，275，259，242，216，202，175，146，120；

C₁₉H₂₁N₅OS·0.24H₂O元素分析计算值：C，61.38；H，5.82；N，18.84；S，8.62。实测值：C，61.22；H，5.64；N，18.94；S，8.49。

(实施例58)3-氨基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-124)

(58a)4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

IR(膜)v_max 2974，1693，1513，1415，1242，1169，1041，930，815cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.37(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.92-1.99(2H，m)，3.20(1H，t，J＝5.9Hz)，3.31(1H，t，J＝5.9Hz)，3.47-3.57(6H，m)，3.74(3H，s)，6.65(2H，d，J＝9.3Hz)，6.81(2H，d，J＝9.3Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₆O₃N₂计算值306.1943，实测值306.1935；

MS(EI)m/z：306[M⁺]，250，235，205，189，162，150，121，70，57；

C₁₇H₂₆N₂O₃·0.36H2O元素分析计算值：C，65.26；H，8.61；N，8.95。实测值：C，64.92；H，8.29；N，8.87。

(58b)1-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例58(58a)中制备的4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2934，1513，1241，1040，814cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.1Hz)，2.89(2H，t，J＝5.1Hz)，3.02(2H，t，J＝5.1Hz)，3.48-3.54(4H，m)，3.75(3H，s)，6.65(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₈ON₂计算值206.1419，实测值206.1424；

MS(EI)m/z：206[M⁺]，176，164，150，136，121，109，92，77，70，43。

(58c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例58(58b)中制备的1-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 157-158℃；

IR(KBr)v_max 3284，3154，2179，1512，1361，1243，1037，821cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.89-1.96(2H，m)，2.24(3H，s)，3.44(2H，t，J＝5.9Hz)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.57-3.63(4H，m)，3.64(3H，s)，6.70(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，8.27(1H，brs)，8.95(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃ON₄S计算值331.1593，实测值331.1589；

MS(FAB)m/z：331[M+H]⁺，246，228，182，63；

C₁₇H₂₂N₄OS元素分析计算值：C，61.79；H，6.71；N，16.95；S，9.70。实测值：C，61.51；H，6.69；N，16.99，S，9.71。

(58d)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

将476mg(1.44mmol)实施例58(58c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺悬浮于15mL乙醇中，加入382μL(2.88mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌一天。滤取析出的固体，然后用乙醇洗涤，得到452mg目标化合物(收率81％)。

黄色粉末

Mp 145-146℃；

IR(KBr)v_max 2926，2178，1610，1512，1324，1294，1187，1012，923，669，514cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94-2.00(2H，m)，2.50(3H，s)，2.93(3H，s)，3.14(3H，s)，3.45-3.49(2H，m)，3.65(3H，s)，3.69-3.79(6H，m)，6.73(2H，d，J＝7.8Hz)，6.78(2H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，s)；

HRMS m/z C₂₀H₂₇ON₅S计算值386.2014，实测值386.2007；

MS(FAB)m/z：386[M+H]⁺，369，352，273，242，196，165，65，55；

C₂₀H₂₇N₅OS元素分析计算值：C，62.31；H，7.06；N，18.17；S，8.32。实测值：C，62.03；H，6.88；N，18.02；S，8.50。

(58e)3-氨基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将443mg(1.15mmol)实施例58(58d)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺的2.3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液在80℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加入129mg(1.38mmol)2-氯乙酰胺和0.49mL8M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入5mL水，滤取生成的固体，得到378mg标题目标化合物(收率38％)。

淡黄色粉末

Mp 206-208℃；

IR(KBr)v_max 3446，3328，3168，1578，1511，1370，1240，1037，937，816cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.78-1.86(2H，m)，2.89-2.95(2H，m)，2.97-3.01(2H，m)，3.19(2H，t，J＝5.9Hz)，3.37(3H，s)，3.37-3.42(2H，m)，6.43(2H，d，J＝9.4Hz)，6.51(2H，d，J＝9.4Hz)，6.69(2H，brs)，6.77-6.79(2H，m)，8.10(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄O₂N₅S计算值398.1651，实测值398.1635；

MS(FAB)m/z：398[M+H]⁺，273，257，242，226，200，165，63；

C₂₀H₂₃N₅O₂S·0.52H₂O元素分析计算值：C，59.04；H，5.96；N，17.21。实测值：C，58.73；H，6.09；N，17.52。

(实施例59)3-氨基-4-[4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-97)

(59a)4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

将282mg(2mmol)4-氟硝基苯和801mg(4mmol)叔丁氧基羰基高哌嗪溶解于5mL二甲基亚砜中，在80℃搅拌1小时。向反应液中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分层，然后用水(20mL×5)、20mL食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。向所得残余物中加入己烷，使其固化，然后滤取，纯化，得到620mg标题目标化合物(收率96％)。

黄色粉末

IR(KBr)v_max 1683，1600，1482，1422，1310，1253，1114，983，824cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.16(4.5H，s)，1.27(4.5H，s)，1.71-1.83(2H，m)，3.22(1H，t，J＝5.5Hz)，3.29(1H，t，J＝7.4Hz)，3.50(1H，t，J＝5.9Hz)，3.56(1H，t，J＝5.9Hz)，3.62-3.65(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)，6.87(2H，d，J＝9.4Hz)，8.00-8.04(2H，m)；

HRMS m/z C₁₆H₂₃N₃O₄计算值321.1689，实测值321.1682；

MS(FAB)m/z：321[M⁺]，266，220，200，120。

(59b)1-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例59(59a)中制备的4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.71-1.77(2H，m)，2.61(2H，t，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.56(2H，t，J＝5.9Hz)，3.63(2H，t，J＝5.9Hz)，6.79(2H，d，J＝9.4Hz)，7.99(2H，d，J＝9.4Hz)。

(59c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用中实施例59(59b)制备的1-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

黄色粉末

IR(KBr)v_max 3190，2183，1596，1516，1315，1115cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-1.96(2H，m)，2.22(3H，s)，3.54-3.57(2H，m)，3.52-3.65(2H，m)，3.69-3.72(2H，m)，3.90-3.92(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.2Hz)，8.03(2H，d，J＝8.2Hz)，8.45(1H，brs)，9.08(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₆H₂₀O₂N₅S计算值346.1337，实测值346.1342；

MS(FAB)m/z：346[M+H]⁺，329，273，200，165。

(59d)4-[4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例59(59c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末

IR(KBr)v_max 2204，1596，1515，1312，1114，927，752cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-1.97(2H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.75-3.78(2H，m)，3.88-3.90(2H，m)，3.97-3.99(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，t，J＝9.4Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.01(2H，d，J＝9.4Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₁₈N₆O₂S计算值356.1182，实测值356.1165；

MS(EI)m/z：356[M+H]⁺，273，246，182，120。

(59e)3-氨基-4-[4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例59(59d)中制备4-[4-(4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 244-248℃；

IR(KBr)v_max 3439，1646，1596，1509，1312，1114，824，7534cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.17-2.23(2H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.31-3.36(2H，m)，3.72(2H，t，J＝5.9Hz)，3.91-3.95(2H，m)，6.93(2H，d，J＝9.4Hz)，7.00(2H，brs)，7.08(1H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，brs)，8.07(2H，t，J＝9.4Hz)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₁N₆O₃S计算值413.1396，实测值413.1400；

MS(FAB)m/z：413[M+H]⁺，338，246，182；

C₁₉H₂₀N₆O₃S·0.76H₂O元素分析计算值：C，53.55；H，5.09；N，19.72；S，7.52。实测值：C，53.85；H，4.86；N，19.54，S，7.14。

(实施例60)3-氨基-4-[4-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-94)

(60a)4-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.91-1.97(2H，m)，3.19(1H，t，J＝6.3Hz)，3.30(1H，t，J＝6.3Hz)，3.48-3.56(6H，m)，6.59(2H，d，J＝9.0Hz)，7.121(2H，d，J＝3.5，9.0Hz)。

(60b)1-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例60(60a)中制备的4-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.87(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.80(2H，t，J＝5.9Hz)，3.00(2H，t，J＝5.9Hz)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，6.58(2H，t，J＝9.4Hz)，7.11(2H，d，J＝9.4Hz)。

(60c)(2Z)-3-[4-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例60(60b)中制备的1-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 170-172℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3370，3268，3175，2187，1536，1498，1397，813，510cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.94(2H，m)，2.22(3H，s)，3.48-3.53(4H，m)，3.58-3.60(2H，m)，3.70-3.72(2H，m)，6.75(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，brs)，8.98(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₆H₂₀N₄ClS计算值335.1097，实测值335.1095；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺，273，246，211，165，63；

C₁₆H₁₉ClN₄S元素分析计算值：C，57.39；H，5.47；N，16.73；Cl，10.59；S，9.58。

实测值：C，57.23；H，5.47；N，17.77；Cl，10.59；S，9.54。

(60d)(2Z)-3-[4-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例60(60c)中制备的(2Z)-3-[4-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 259-264℃；

IR(KBr)v_max 2926，2176，1610，1499，1328，1291，1194，1012，923，820cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94-1.97(2H，m)，2.46(3H，s)，2.90(3H，s)3.13(3H，s)，3.54(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69-3.76(4H，m)，3.79-3.81(2H，m)，6.75(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，s)；

HRMS m/z C₁₉H₂₅N₅ClS计算值390.1519，实测值390.1524；

MS(FAB)m/z：390[M+H]⁺，356，318，273，208，196，180，166，90；

C₁₉H₂₄ClN₅S元素分析计算值：C，58.42；H，6.20；N，17.96；Cl，9.09；S，8.22。实测值：C，58.41；H，6.17；N，17.66，Cl，8.91；S，8.12。

(60e)3-氨基-4-[4-(4-氨苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例60(60d)中制备的(2Z)-3-[4-(4-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 92-96℃；

IR(KBr)v_max 3441，3323，2948，1646，1594，1499，1368，939，810cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.11-2.16(2H，m)，3.15-3.20(2H，m)，3.26-3.28(2H，m)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.75(2H，t，J＝4.4Hz)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.08(2H，brs)，7.17(2H，t，J＝8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₁N₅OClS计算值402.1155，实测值402.1158；

MS(FAB)m/z：402[M+H]⁺，385，273，258，246，211，200，93；

C₁₉H₂₀ClN₅OS·0.51H₂O元素分析计算值：C，55.51；H，5.15；N，17.04；Cl，8.62。

实测值：C，55.60；H，5.09；N，16.84；Cl，8.76。

(实施例61)3-氨基-4-[4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-92)

(61a)4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

IR(膜)v_max 2976，1692，1482，1366，1160，751cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.46(4.5H，s)，1.47(4.5H，s)，1.97-2.04(2H，m)，3.14-3.21(4H，m)，3.53-3.64(4H，m)，6.90(1H，t，J＝7.1Hz)，7.04(1H，d，J＝7.1Hz)，7.14(1H，t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.1Hz)；

HRMS m/z C₁₆H₂₃N₂O₂ ³⁵Cl计算值310.1448，实测值310.1472；

MS(EI)m/z：310[M⁺]，282，253，237，209，193，180，166，154，138，125，111，70，57。

(61b)1-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例61(61a)中制备的4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2941，2836，1588，1481，1295，1040，752cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.93(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.18(1H，brs)，3.03-3.08(4H，m)，3.23-3.29(4H，m)，6.87(1H，t，J＝5.9Hz)，7.07(1H，d，J＝5.9Hz)，7.14(1H，t，J＝5.9Hz)，7.31(1H，d，J＝5.9Hz)；

HRMS m/z C₁₁H₁₅N₂Cl计算值210.0924，实测值210.0916；

MS(EI)m/z：210[M⁺]，180，175，168，154，146，128，111，92，77，64。

(61c)(2Z)-3-[4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例61(61b)中制备的1-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 123-124℃；

IR(KBr)v_max 3367，3265，3186，2184，1611，1525，1402，1289，1041，766，673cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.12-2.17(2H，m)，2.69(3H，s)，3.23(2H，t，J＝5.9Hz)，3.34-3.37(2H，m)，3.91(2H，t，J＝5.9Hz)，3.97-4.00(2H，m)，6.70(2H，brs)，6.97(1H，dt，J＝1.2，8.2Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.2，8.2Hz)，7.19(1H，dt，J＝1.2，8.2Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.2，8.2Hz)；

HRMS m/z C₁₆H₂₀N₄ClS计算值335.1097，实测值335.1098；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺，273，246，211；

C₁₆H₁₉ClN₄S·0.64H₂O元素分析计算值：C，55.48；H，5.90；N，16.17；Cl，10.23；S，9.26。实测值：C，55.69；H，5.81；N，16.19；Cl，9.97；S，9.35。

(61d)3-氨基-4-[4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将64mg(0.19mmol)实施例61(61c)中制备的(2Z)-3-[4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺和54mg(0.45mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于2mL乙醇中，在室温下搅拌1小时，然后馏去溶剂。将残余物溶解于0.3mL N，N-二甲基甲酰胺中，在80℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，加入0.08mL 8N氢氧化钠水溶液和21mg(0.22mmol)2-氯乙酰胺。在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物用水和乙酸乙酯分层，用硫酸钠干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物用含水乙醇固化，然后滤取固体，得到76mg标题化合物(收率31％)。

淡黄色粉末

Mp 206-210℃；

IR(KBr)v_max 3435，3318，3168，1645，1584，1501，1369，1041，937，761cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.05-2.11(2H，m)，3.28-3.31(2H，m)，3.41-3.48(6H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.07(2H，brs)，7.11(2H，brs)，7.11-7.12(1H，m)，7.25-7.27(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.1Hz)，8.40(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₁N₅OClS计算值402.1155，实测值402.1153；

MS(FAB)m/z：402[M+H]⁺，246，189，182；

C₁₉H₂₀ClN₅OS·0.22H₂O元素分析计算值：C，56.23；H，5.08；N，17.25；Cl，8.73；S，7.90。实测值：C，56.18；H，5.11；N，17.08；Cl，8.66；S，7.62。

(实施例62)3-氨基-4-[4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-98)

(62a)4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用242mg(2mmol)4-氰基氟苯和801mg(4mmol)叔丁氧基羰基高哌嗪，与实施例59(59a)的方法同样地进行反应，得到364mg标题目标化合物(收率60％)。

褐色液体

IR(膜)v_max 2975，2214，1691，1606，1521，1417，1365，1240，1178，929，819，544cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.16(4.5H，s)，1.28(4.5H，s)，1.68-1.85(2H，m)，3.17(1H，t，J＝5.9Hz)，3.25(1H，t，J＝5.5Hz)，3.44-3.68(6H，m)，6.81(2H，d，J＝9.4Hz)，7.48(2H，dd，J＝3.5，9.4Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃N₃O₂计算值301.1790，实测值301.1784；

MS(FAB)m/z：302[M+H]⁺，301，246，228，200，120。

(62b)1-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例62(62a)中制备的4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色液体

IR(膜)v_max 2935，2211，1606，1521，1404，1178，817，544cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.87(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.81(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.9Hz)，3.55(2H，t，J＝5.9Hz)，3.61(2H，t，J＝5.9Hz)，6.65(2H，t，J＝9.0Hz)，8.43(2H，d，J＝9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₅N₃计算值201.1266，实测值201.1268；

MS(EI)m/z：201[M⁺]，171，159，145，131，116，102。

(62c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例62(62b)中制备的1-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 169-171℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3290，2214，217，1604，1519，1408，1179，819，543cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.94(2H，m)，2.21(3H，s)，3.52(2H，t，J＝5.5Hz)，3.58-3.63(4H，m)，3.82(2H，t，J＝5.5Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，brs)，9.02(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₀N₅S计算值326.1440，实测值326.1436；

MS(FAB)m/z：326[M+H]⁺，202，171，120。

(62d)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例62(62c)中制备的(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 120-126℃；

IR(KBr)v_max 2926，2211，2180，1606，1519，1178，821，546cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94-1.97(2H，m)，2.44(3H，s)，2.90(3H，s)3.14(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.5Hz)，3.71-3.77(4H，m)，3.90(2H，t，J＝5.5Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，s)；

HRMS m/z C₂₀H₂₅N₆S计算值381.1861，实测值381.1856；

MS(FAB)m/z：381[M+H]⁺，336，257，230，202，180，90，65；

C₂₀H₂₄N₆S·0.62H₂O元素分析计算值：C，61.33；H，6.50；N，21.46；S，8.19。实测值：C，61.36；H，6.35；N，21.25，S，8.11。

(62e)3-氨基-4-[4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例62(62d)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 151-153℃；

IR(KBr)v_max 3439，3327，2211，1605，1519，1366，1178，938，818，544cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.13-2.18(2H，m)，3.17-3.19(2H，m)，3.61(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(2H，t，J＝5.1Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，brs)，7.05(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，brs)，7.52(2H，t，J＝9.0Hz)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₁N₆OS计算值393.1497，实测值393.1501；

MS(FAB)m/z：393[M+H]⁺，273，246；

C₂₀H₂₀N₆OS·0.94H₂O元素分析计算值：C，58.67；H，5.39；N，20.53。实测值：C，58.99；H，5.51；N，20.22。

(实施例63)3-氨基-4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-121)

(63a)4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

白色粉末

IR(KBr)v_max 2974，1673，1422，1332，1197，1100，987，829cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.33(4.5H，s)，1.41(4.5H，s)，1.93-1.99(2H，m)，3.20(1H，t，J＝6.3Hz)，3.31(1H，t，J＝5.9Hz)，3.54-3.62(6H，m)，6.67(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃N₂O₂F₃计算值344.1711，实测值344.1718；

MS(FAB)m/z：345[M+H]⁺，344，289，243，214，174，120，57；C₁₇H₂₃F₃N₂O₂元素分析计算值：C，59.29；H，6.73；N，8.13。实测值：C，59.38；H，6.45；N，7.98。

(63b)1-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例63(63a)中制备的4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2936，1616，1531，1402，1330，1197，1106，818cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝6.3Hz)，2.81(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.1Hz)，3.54-3.61(4H，m)，6.67(2H，t，J＝9.0Hz)，8.39(2H，d，J＝9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₅N₂F₃计算值244.1187，实测值244.1182；

MS(EI)m/z：244[M⁺]，225，214，202，188，174，159，145，69，43.

(63c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例63(63b)中制备的1-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 266-269℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3373，3267，3171，2185，1614，1527，1330，1104，822cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-1.95(2H，m)，2.23(3H，s)，3.51(2H，t，J＝5.5Hz)，3.59-3.63(4H，m)，3.79(2H，t，J＝5.1Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，8.37(1H，brs)，9.01(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₀N₄F₃S 计算值 369.1361，实测值369.1359；

MS(FAB)m/z：369[M+H]⁺，335，245，227，200，166，63；

C₁₇H₁₉F₃N₄S·0.10H₂O：元素分析计算值：C，55.15；H，5.23；N，15.13；F，15.39。

实测值：C，54.92；H，5.26；N，15.25，F，15.59。

(63d)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例63(63c)中制备的(2Z)-3-[4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 251-253℃；

IR(KBr)v_max 2927，2177，1614，1400，1332，1201，1107，925，832cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.95-1.99(2H，m)，2.47(3H，s)，2.89(3H，s)，3.12(3H，s)，3.63(2H，t，J＝6.3Hz)，3.70-3.79(4H，m)，3.89(2H，t，J＝5.1Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，s)；

HRMS m/z C₂₀H₂₅N₆F₃S计算值424.1783，实测值424.1783；

MS(FAB)m/z：424[M+H]⁺，390，379，352，245，227，200，188，90，73；

C₂₀H₂₄F₃N₆S元素分析计算值：C，56.72；H，5.71；N，16.54；F，13.46；S，7.57。实测值：C，56.46；H，5.60；N，16.36，F，13.32；S，7.49。

(63e)3-氨基-4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例63(63d)中制备(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺的代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 204-208℃；

IR(KBr)v_max 3326，1614，1502，1330，1199，1104，939，817cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.15-2.19(2H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.30-3.32(2H，m)，3.62(2H，t，J＝5.5Hz)，3.84-3.86(2H，m)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，brs)，7.09(1H，d，J＝5.5Hz)，7.11(2H，brs)，7.47(2H，t，J＝9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₁ON₅F₃S计算值436.1419，实测值436.1418；

MS(FAB)m/z：436[M+H]⁺，419，246，214；

C₂₀H₂₀F₃N₅OS·0.98H₂O元素分析计算值：C，53.01；H，4.88；N，15.46；F，12.58；S，7.08。实测值：C，52.79；H，4.61；N，15.21；F，12.97；S，7.12。

(实施例64)3-氨基-4-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-131)

(64a)4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

IR(膜)v_max 2974，1693，1595，1503，1416，1365，1237，1168，1125，930，810cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.35(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.91-1.96(2H，m)，2.39(3H，s)，3.19(1H，t，J＝5.9Hz)，3.30(1H，t，J＝5.9Hz)，3.49-3.54(6H，m)，6.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₆O₂N₂S计算值322.1715，实测值322.1714；

MS(FAB)m/z：322[M⁺]，266，221，178，57；

C₁₇H₂₆N₂O₂S·0.28H₂O元素分析计算值：C，62.34；H，8.17；N，8.55。实测值：C，62.38；H，8.41；N，8.38。

(64b)1-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン

使用实施例64(64a)中制备的4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2919，1595，1503，1395，1195，809cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.40(3H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.1Hz)，3.47-3.57(4H，m)，6.64(2H，d，J＝8.6Hz)，8.25(2H，d，J＝8.6Hz)；

HRMS m/z C₁₈H₁₀N₂S计算值 222.1191，实测值222.1178；

MS(EI)m/z：222[M⁺]，192，180，166，151，137，108，91，77，70，56，43。

(64c)(2Z)-2-氰基-3-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例64(64b)中制备的1-(4-(甲基磺烷基(スルフアニル)苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 159-160℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3341，3154，2178，1594，1501，1392，1244，1011，879，811cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.90-1.94(2H，m)，2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.49-3.54(4H，m)，3.59-3.61(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，8.35(1H，brs)，9.01(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₂N₄S₂计算值346.1286，实测值346.1245；

MS(EI)m/z：346[M⁺]，272，247，222，205，192，178，166，151，137，123，96，68，59，42；

C₁₇H₂₂N₄S₂·0.08H₂O元素分析计算值：C，56.68；H，6.42；N，16.10；S，18.43。实测值：C，58.47；H，6.32；N，15.98，S，18.39。

(64d)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例64(64c)中制备的(2Z)-3-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 133-136℃；

IR(KBr)v_max 2921，2177，1610，1501，1396，1325，1291，1195，1011，923，815cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.93-1.98(2H，m)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，2.92(3H，s)，3.14(3H，s)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69-3.81(6H，m)，6.75(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(1H，s)；

HRMS m/z C₂₀H₂₈N₅S₂计算值402.1786，实测值402.1770；

MS(FAB)m/z：402[M+H]⁺，368，330，221，192，178，166；

C₂₀H₂₇N₅S₂·0.2H₂O元素分析计算值：C，59.28；H，6.82；N，17.28；S，15.83。实测值：C，59.53；H，6.80；N，17.00；S，15.96。

(64e)3-氨基-4-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例64(64d)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 186-188℃；

IR(KBr)v_max 3433，3326，3163，1657，1592，1500，1367，1232，940，811cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.09-2.14(2H，m)，2.36(3H，s)，3.16-3.18(2H，m)，3.25-3.28(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.3Hz)，3.74(2H，t，J＝4.7Hz)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，brs)，7.05(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06(2H，brs)，7.17(2H，t，J＝9.0Hz)，8.37(1H，d，J＝5.1Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄ON₅S₂计算值414.1422，实测值414.1414；

MS(FAB)m/z：414[M+H]⁺，413，397，275，230，218，192，178，166；

C₂₀H₂₃N₅OS₂元素分析计算值：C，58.08；H，5.61；N，16.93；S，15.51。实测值：C，57.91；H，5.66；N，16.68；S，15.42。

(实施例65)3-氨基-4-[4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-110)

(65a)4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

与Org，Lett.，4，581-584(2002)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

褐色液体

IR(膜)v_max 2974，1695，1602，1498，1415，1175，930，692cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.92-1.98(2H，m)，2.28(3H，s)，3.19(1H，t，J＝6.3Hz)，3.29(1H，t，J＝6.3Hz)，3.49-3.54(6H，m)，6.46-6.48(3H，m)，7.06(1H，t，J＝7.1Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₆O₂N₂计算值290.1994，实测值290.1981；

MS(FAB)m/z：290[M⁺]，235，217，189，120，91，70，57；

C₁₇H₂₆N₂O₂·0.16H2O元素分析计算值：C，69.62；H，9.05；N，9.55。实测值：C，69.71；H，9.36；N，9.28。

(65b)1-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン

使用实施例65(65a)中制备的4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2928，1601，1498，1363，1178，765，692cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝4.3Hz)，2.29(3H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.1Hz)，3.52-3.57(4H，m)，6.47-6.51(3H，m)，7.09(2H，dd，J＝1.9，9.4Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₈N₂计算值190.1470，实测值190.1456；

MS(EI)m/z：190[M⁺]，160，148，134，122，105，91，77，65，43。

(65c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例65(65b)中制备的1-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 144-148℃；

IR(KBr)v_max 3151，2188，1601，1542，1345，1174，912，766cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-1.95(2H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，3.48-3.54(4H，m)，3.60-3.63(2H，m)，3.68-3.71(2H，m)，6.44(1H，d，J＝7.0Hz)，6.55-6.57(2H，m)，7.03(1H，t，J＝7.0Hz)，8.34(1H，brs)，9.01(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃N₄S计算值315.1644，实测值315.1645；

MS(FAB)m/z：315[M+H]⁺，281，256，246，173；

C₁₇H₂₂N₄S元素分析计算值：C，64.93；H，7.05；N，17.82；S，10.20。实测值：C，64.65；H，7.05；N，17.73，S，10.13。

(65d)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例65(65c)中制备的(2Z)-3-[4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 256-260℃(分解)；

IR(KBr)v_max 2178，1608，1394，1292，1181，1118，773，692cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94-1.99(2H，m)，2.21(3H，s)，2.49(3H，s)，2.92(3H，s)，3.14(3H，s)，3.54(2H，t，J＝5.9Hz)，3.68-3.77(6H，m)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.55-6.58(2H，m)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，s)；

HRMS m/z C₂₀H₂₅N₅S计算值370.2065，实测值370.2057；

MS(FAB)m/z：370[M+H]⁺，354，336，325，298，281，235，208，196，180，173，160，134，115，90，58；

C₂₀H₂₇N₅S·0.06H₂O元素分析计算值：C，64.82；H，7.38；N，18.90；S，8.65。实测值：C，64.85；H，7.22；N，18.61；S，8.95。

(65e)3-氨基-4-[4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例65(65d)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(3-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 209-212℃；

IR(KBr)v_max 3327，3169，2830，1637，1579，1498，1373，1234，1182，942，767cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.10-2.15(2H，m)，2.22(3H，s)，3.14-3.18(2H，m)，3.26-3.28(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.3Hz)，3.73(2H，t，J＝4.7Hz)，6.41(1H，d，J＝7.8Hz)，6.53-6.56(2H，m)，6.97(2H，brs)，7.01(1H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，d，J＝5.5Hz)，7.06(2H，brs)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄ON₅S计算值382.1702，实测值382.1699；

MS(FAB)m/z：382[M+H]⁺，365，248，230，218，202，176；

C₂₀H₂₃N₆OS·0.08H₂O元素分析计算值：C，62.73；H，6.10；N，18.29；S，8.37。实测值：C，62.56；H，6.08；N，18.14；S，8.32。

(实施例66)3-氨基-4-{4-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-132)

将57mg(0.14mmol)实施例64(64e)中制备的3-氨基-4-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺溶解于5mL甲醇中，加入33mg(0.15mmol)高碘酸钠的1mL水溶液，加热回流1小时。向反应液中加入10mL水，搅拌2小时，然后滤取生成的粉末，得到53mg标题目标化合物(收率89％)。

白色粉末

Mp 153-157℃；

IR(KBr)v_max 3439，3324，3182，1646，1592，1505，1367，1093，1037，939，814cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.13-2.17(2H，m)，2.67(3H，s)，3.18-3.22(2H，m)，3.29-3.31(2H，m)，3.61(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，brs)，7.09(1H，d，J＝5.1Hz)，7.09(2H，brs，7.49(2H，t，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄O₂N₅S₂计算值430.1371，实测值430.1386；

MS(FAB)m/z：430[M+H]⁺，412，395，242，230，204，166，65；

C₂₀H₂₃N₅O₂S₂·2.1H₂O元素分析计算值：C，51.40；H，5.87；N，14.98；S，13.72。实测值：C，51.61；H，5.87；N，15.00；S，13.52。

(实施例67)3-氨基-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-122)

(67a)4-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

IR(膜)v_max 2975，1694，1503，1415，1242，1165，1029，745cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.14-1.46(9H，m)，1.89-2.00(2H，m)，3.18-3.31(4H，m)，3.48-3.62(4H，m)，3.83(3H，s)，6.81-6.93(4H，m)；

HRMS m/z C₁₇H₂₈O₅N₂计算值306.1943，实测值306.1972；

MS(EI) m/z：306[M⁺]，249，233，205，188，176，162，150，134，120，57。

(67b)1-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例67(67a)中制备的4-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2938，1593，1502，1242，1028，744cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.96(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.05(2H，t，J＝5.5Hz)，3.11(2H，t，J＝5.5Hz)，3.30-3.34(4H，m)，3.84(3H，s)，6.83-6.96(4H，m)；

HRMS m/z C₁₂H₁₈ON₂计算值206.1419，实测值206.1417；

MS(EI) m/z：206[M⁺]，176，164，150，136，120，109，91，77，43。

(67c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例67(67b)中制备的1-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

黄色非晶质

IR(KBr)v_max 3287，3171，2918，2184，1607，1533，1452，1238，1024，751cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.93-1.98(2H，m)，2.33(3H，s)，3.14-3.17(2H，m)，3.25-3.37(2H，m)，3.60-3.66(4H，m)，3.75(3H，s)，6.79-6.90(4H，m)，8.23(1H，brs)，8.91(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃ON₄S计算值331.1593，实测值331.1587；

MS(FAB)m/z：331[M+H]⁺，315，273，200，165，63。

(67d)3-氨基-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例67(67c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-3-[4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺，与实施例61(61d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 179-184℃；

IR(KBr)v_max 3440，3314，3141，1581，1500，1371，1235，937，751cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.04-2.10(2H，m)，3.25-3.40(8H，m)，3.75(3H，s)，6.80-6.93(4H，m)，7.05(2H，brs)，7.08(2H，brs)，7.11(1H，d，J＝5.5Hz)，8.39(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄O₂N₅S计算值398.1651，实测值398.1653；

MS(FAB)m/z：398[M+H]⁺，273，246，200，63；

C₂₀H₂₃N₅O₂S·0.14H₂O元素分析计算值：C，60.05；H，5.87；N，17.51；S，8.02。实测值：C，59.87；H，5.87；N，17.43；S，7.85。

(实施例68)3-氨基-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-123)

(68a)4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

IR(膜)v_max 2973，1694，1612，1500，1416，1165，930，753cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.37(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.93-2.00(2H，m)，3.19(1H，t，J＝6.3Hz)，3.28-3.30(1H，m)，3.49-3.55(6H，m)，3.77(3H，s)，6.23-6.25(2H，m)，6.32(1H，d，J＝7.0Hz)，7.11(1H，t，J＝7.0Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₅O₃N₂计算值306.1943，实测值306.1937；

MS(EI)m/z：306[M⁺]，250，235，205，188，176，162，150，121，70，57；C₁₇H₂₅N₂O₃·0.38H2O元素分析计算值：C，65.18；H，8.61；N，8.94。实测值：C，65.22；H，8.59；N，8.79。

(68b)1-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例68(68a)中制备的4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2935，1611，1500，1166，1054，923，752，688cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.9Hz)，3.51-3.57(4H，m)，3.78(3H，s)，6.21-6.24(2H，m)，6.32(1H，dd，J＝1.9，9.4Hz)，7.11(1H，t，J＝9.4Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₀ON₂计算值206.1420，实测值206.1403；

MS(EI)m/z：206[M⁺]，164，150，138，121，70，56。

(68c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例68(68b)中制备的1-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 129-131℃；

IR(KBr)v_max 3349，3154，2939，2187，1611，1541，1344，1167，1058，914，749cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-1.94(2H，m)，2.23(3H，s)，3.49-3.54(4H，m)，3.59-3.62(2H，m)，3.69(3H，s)，3.69-3.73(2H，m)，6.21(1H，d，J＝9.0Hz)，6.25(1H，s)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.05(1H，t，J＝9.0Hz)，8.35(1H，brs)，9.02(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃ON₄S计算值331.1592，实测值331.1575；

MS(FAB)m/z：331[M+H]⁺，246，200，165，63；

C₁₇H₂₂N₄OS元素分析计算值：C，61.79；H，6.71；N，16.95；S，9.70。实测值：C，61.72；H，6.66；N，16.85，S，9.44。

(68d)4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将476mg(1.44mmol)实施例68(68c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺和344mg(2.88mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与15mL乙醇混合，在室温下搅拌18小时。滤取析出的晶体，得到490mg标题化合物(收率27％)。

淡黄色粉末

Mp 224-227℃(分解)；

IR(KBr)v_max 2955，2208，1608，1499，1256，1166，1052，929，756，687cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.90-1.95(2H，m)，3.51(2H，t，J＝5.4Hz)，3.69(3H，s)，3.71-3.73(4H，m)，3.95(2H，t，J＝5.4Hz)，6.20(1H，d，J＝7.8Hz)，6.26(1H，s)，6.37(1H，t，J＝7.8Hz)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，12.51(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₈H₂₁ON₄S计算值341.1436，实测值341.1445；

MS(FAB) m/z：341[M+H]⁺，273，246，200，165，63；

C₁₈H₂₀N₄OS·0.12H₂O元素分析计算值：C，63.10；H，5.95；N，16.35；S，9.36。实测值：C，62.84；H，5.97；N，16.35，S，9.36。

(68e)3-氨基-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例68(68d)中制备4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 193-195℃；

IR(KBr)v_max 3426，3319，3145，1611，1499，1372，1228，1167，1054，943，822cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.11-2.16(2H，m)，3.16-3.21(2H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.7Hz)，3.70(3H，s)，3.75(2H，t，J＝4.7Hz)，6.22(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.26(1H，t，J＝2.4Hz)，6.37(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.00(2H，brs)，7.04-7.08(2H，m)，7.09(2H，brs)，8.40(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄O₂N₅S计算值398.1651，实测值398.1639；

MS(FAB)m/z：398[M+H]⁺，273，246，200，63；

C₂₀H₂₃N₅O₂S·0.16H₂O元素分析计算值：C，60.00；H，5.87；N，17.49；S，8.01。实测值：C，59.86；H，5.67；N，17.29；S，7.83。

(实施例69)3-氨基-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-118)

(69a)4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

IR(膜)v_max 2975，1694，1509，1416，1366，1232，1170，931，762cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.34(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.91-1.95(2H，m)，2.20(3H，s)，3.18(1H，t，J＝5.9Hz)，3.29(1H，t，J＝5.9Hz)，3.44-3.55(6H，m)，6.37-6.44(2H，m)，6.81(1H，t，J＝8.6Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃O₂N₂F计算值308.1900，实测值308.1892；

MS(EI) m/z：308[M⁺]，253，251，207，205，164，152，138，123，109，57；

C₁₇H₂₅FN₂O₂元素分析计算值：C，66.21；H，8.17；N，9.08；F，6.16。实测值：C，66.50；H，7.29；N，8.88；F，6.18。

(69b)1-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例69(69a)中制备的4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2929，1615，1509，1228，839，797，761cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝6.3Hz)，2.23(3H，s)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.5Hz)，3.48-3.54(4H，m)，6.42-6.48(2H，m)，6.85(1H，t，J＝9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₇N₂F计算值208.1575，实测值208.1353；

MS(EI)m/z：208[M⁺]，178，166，152，138，123，109，43；

(69c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例69(69b)中制备的1-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 146-150℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3328，3152，2189，1627，1543，1508，1389，1220，1056，917，868，801cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.96(2H，m)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，3.48-3.53(4H，m)，3.60-3.62(2H，m)，3.66-3.69(2H，m)，6.54-6.60(1H，m)，6.64-6.67(1H，m)，6.92(1H，t，J＝9.0Hz)，8.35(1H，brs)，9.01(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₂N₄FS计算值333.1536，实测值333.1534；

MS(FAB)m/z：333[M+H]⁺，299，274，207，191，178，164，123，65，51；

C₁₇H₂₁FN₄S元素分析计算值：C，61.42；H，6.37；N，16.85；S，9.65。实测值：C，61.18；H，6.29；N，16.71，S，9.74。

(69d)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例69(69c)中制备的(2Z)-3-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 148-150℃；

IR(KBr)v_max 2923，2178，1609，1509，1324，1292，1118，1015，512cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94-1.99(2H，m)，2.15(3H，s)，2.47(3H，s)，2.92(3H，s)，3.14(3H，s)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.73-3.77(4H，m)，6.55-6.59(1H，m)，6.64-6.66(1H，m)，6.80(1H，t，J＝9.3Hz)，8.45(1H，s)；

HRMS m/z C₂₀H₂₇N₅FS计算值388.1971，实测值388.1962；

MS(FAB)m/z：388[M+H]⁺，354，299，273，165，120，65，51；

C₂₀H₂₆FN₅S元素分析计算值：C，61.99；H，6.76；N，18.07；F，4.90；S，8.27。实测值：C，61.75；H，6.57；N，17.81；F，4.77；S，8.31。

(69e)3-氨基-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例69(69d)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 194-197℃；

IR(KBr)v_max 3414，3326，3172，1637，1579，1507，1374，1209，943cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.10-2.18(2H，m)，2.18(3H，s)，3.15-3.21(2H，m)，3.27-3.29(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.3Hz)，3.71(2H，t，J＝4，7Hz)，6.52-6.56(1H，m)，6.62-6.64(1H，m)，6.91(1H，t，J＝9.0Hz)，6.98(2H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，brs)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₃ON₅FS计算值400.1607，实测值400.1632；

MS(FAB)m/z：400[M+H]⁺，383，275，236，209；

C₂₀H₂₂FN₅OS·0.14H₂O元素分析计算值：C，59.75；H，5.59；N，17.42；F，4.73；S，7.98。实测值：C，59.82；H，5.58；N，17.42；F，4.45；S，7.71。

(实施例70)3-氨基-4-[4-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-109)

(70a)4-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

与J.Org.Chem.68，452-459(2003)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

褐色液体

IR(膜)v_max 2975，1695，1492，1413，1159，762，725cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.47-1.48(9H，m)，1.87-1.97(2H，m)，2.29(3H，s)，3.00-3.10(4H，m)，3.52-3.60(4H，m)，6.92(1H，t，J＝7.8Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08-7.14(2H，m)；

HRMS m/z C₁₇H₂₆O₂N₂计算值290.1994，实测值290.1977；

MS(FAB)m/z：290[M⁺]，249，233，189，166，146，130，95，51。

(70b)1-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン

使用实施例70(70a)中制备的4-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2938，2831，1598，1492，1458，1213，1163，1114，759，724cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.32(3H，s)，3.02(2H，t，J＝4.3Hz)，3.07(2H，t，J＝5.9Hz)，3.12-3.17(4H，m)，6.94(1H，t，J＝7.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.17(2H，m)；

HRMS m/z C₁₂H₁₈N₂计算值190.1470，实测值190.1443；

MS(EI)m/z：190[M⁺]，160，148，134，118，105，91，77，65，43。

(70c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例70(70b)中制备的1-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 99-100℃；

IR(KBr)v_max 3286，3173，2184，1599，1521，1410，1294，1220，881，765cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.00-2.04(2H，m)，2.24(3H，s)，2.36(3H，s)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，3.16-3.17(2H，m)，3.66(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70-3.72(2H，m)，6.95(1H，t，J＝6.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，7.12-7.17(2H，m)，8.27(1H，brs)，8.93(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₃N₄S计算值315.1644，实测值315.1643；

MS(FAB)m/z：315[M+H]⁺，281，256，189，173，65，39；

C₁₇H₂₂N₄S·0.56H₂O元素分析计算值：C，62.92；H，7.18；N，17.26；S，9.88。实测值：C，62.65；H，6.88；N，17.11，S，9.13。

(70d)3-氨基-4-[4-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例70(70c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(2-甲苯甲酰)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-3-[4-(2-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺，与实施例61(61d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 206-209℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3427，3308，3142，1583，1493，1374，1228，1053，944，767cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.97-2.04(2H，m)，2.23(3H，s)，3.11(2H，t，J＝5.9Hz)，3.22-3.25(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.00-7.10(7H，m)，8.34(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄ON₅S计算值382.1702，实测值382.1701；

MS(FAB)m/z：382[M+H]⁺，246，185，107；

C₂₀H₂₃N₅OS元素分析计算值：C，62.97；H，6.08；N，18.36。实测值：C，62.79；H，6.27；N，18.20。

(实施例71)3-氨基-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-117)

(71a)4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

与Org.Lett.，4，581-584(2002)的方法同样地进行合成，合成标题化合物。

褐色液体

IR(膜)v_max 2975，1695，1634，1518，1416，1366，1246，1171，1124，930cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.38(4.5H，s)，1.45(4.5H，s)，1.93-1.99(2H，m)，2.14(3H，s)，3.20(1H，t，J＝5.9Hz)，3.30(1H，t，J＝5.9Hz)，3.45-3.55(6H，m)，6.33-6.36(2H，m)，6.96(1H，t，J＝8.6Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₂₅O₂N₂F计算值308.1900，实测值308.1877；

MS(EI)m/z：308[M⁺]，253，207，178，164，152，138，123，109，57。

(71b)1-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例71(71a)中制备的4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2929，1634，1518，1459，1119，927，822cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.14(3H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.9Hz)，3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，5.53(2H，t，J＝5.9Hz)，6.34-6.38(2H，m)，6.97(1H，t，J＝9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₇N₂F计算值208.1576，实测值208.1360；

MS(EI) m/z：208[M⁺]，178，166，152，138，123，109，44。

(71c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例71(71b)中制备的1-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

黄色粉末

Mp 155-157℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3163，2184，1632，1516，1350，1173，1120，872cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.90-1.94(2H，m)，2.08(3H，s)，2.25(3H，s)，3.51-3.53(4H，m)，3.59-3.61(2H，m)，3.70-3.72(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4，13.8Hz)，7.02(1H，t，J＝8.8Hz)，8.35(1H，brs)，9.01(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₂₁N₄FSNa计算值355.1369，实测值355.1354；

MS(ESI)m/z：355.14[M+Na]⁺；

C₁₇H₂₁FN₄S元素分析计算值：C，61.42；H，6.37；N，16.85；F，5.71。实测值：C，61.07；H，6.21；N，16.66，F，6.06。

(71d)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例71(71c)中制备的(2Z)-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 254-256℃；

IR(KBr)v_max 2925，2177，1608，1517，1397，1291，1120，1013，906，512cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.94-1.98(2H，m)，2.07(3H，s)，2.49(3H，s)，2.93(3H，s)，3.15(3H，s)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71(2H，t，J＝5.4Hz)，3.77-3.81(4H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4，13.7Hz)，7.01(1H，t，J＝8.3Hz)，8.46(1H，s)；

HRMS m/z C₂₀H₂₇N₅FS 计算值 388.1971，实测值388.1986；

MS(FAB)m/z：388[M+H]⁺，354，273，242，209，166；

C₂₀H₂₅FN₅S元素分析计算值：C，61.99；H，6.76；N，18.07；F，4.90；S，8.27。实测值：C，61.73；H，6.87；N，18.08；F，4.92；S，8.29。

(71e)3-氨基-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例71(71d)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 79-83℃；

IR(KBr)v_max 3440，3323，3177，2926，1633，1578，1517，1368，1118，943，824cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.07-2.15(2H，m)，2.09(3H，s)，3.15-3.20(2H，m)，3.23-3.27(2H，m)，3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，3.73(2H，t，J＝4，7Hz)，6.47-6.54(2H，m)，6.97(2H，brs)，7.02(1H，t，J＝8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝5.5Hz)，7.08(2H，brs)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₃ON₅FS计算值400.1608，实测值400.1559；

MS(FAB)m/z：400[M+H]⁺，278，246，185，83，57；

C₂₀H₂₂FN₆OS·0.56H₂O元素分析计算值：C，58.65；H，5.69；N，17.10；F，4.64。实测值：C，58.93；H，6.04；N，17.04；F，4.89。

(实施例72)3-氨基-4-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-88)

(72a)4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

褐色液体

IR(膜)v_max 2974，1692，1511，1416，1284，1170，1072，931cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.39(4.5H，s)，1.45(4.5H，s)，1.92-1.99(2H，m)，3.20(1H，t，J＝6.3Hz)，3.30(1H，t，J＝5.9Hz)，3.43-3.49(4H，m)，3.53-3.55(2H，m)，4.17-4.18(2H，m)，4.22-4.23(2H，m)，6.18-6.22(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.8Hz)；

HRMS m/z C₁₈H₂₇O₄N₂计算值335.1971，实测值335.1974；

MS(FAB)m/z：334[M⁺]，278，246，235，189，145，139，83，57；

C₁₈H₂₆N₃O₄·0.26H₂O：元素分析计算值：C，63.76；H，7.88；N，8.27。实测值：C，63.75；H，7.66；N，8.02。

(72b)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例72(72a)中制备的4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2929，1626，1510，1284，1071，822，789cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.87(2H，四重峰，J＝6.3Hz)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.00(2H，t，J＝5.5Hz)，3.45-3.50(4H，m)，4.17-4.19(2H，m)，4.22-4.24(2H，m)，6.19-6.22(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.4Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₁₈O₂N₂计算值234.1368，实测值234.1373；

MS(EI) m/z：234[M⁺]，204，192，178，166，149，136，117，79，56，43.

(72c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例72(72b)中制备的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

黄色粉末

Mp 114-116℃；

IR(KBr)v_max 3314，3155，2185，1542，1510，1286，1211，1068，869cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.84(2H，m)，2.25(3H，s)，3.40-3.45(2H，m)，3.46-3.52(2H，m)，3.59(4H，brs)，4.10-4.12(2H，m)，4.16-4.18(2H，m)，6.24-6.27(2H，m)，6.65(1H，d，J＝9.5Hz)，8.30(1H，brs)，8.97(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₈H₂₃O₂N₄S计算值359.1542，实测值359.1540；

MS(FAB)m/z：359[M+H]⁺，338，273，226，182，165，120，63；

C₁₈H₂₂N₄O₂S元素分析计算值：C，59.30；H，6.27；N，15.37。实测值：C，59.04；H，6.18；N，15.71。

(72d)(2Z)-2-氰基-3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例72(72c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 127-129℃；

IR(KBr)v_max 3429，2925，2179，1610，1410，1293，1209，1069，513cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.92-1.98(2H ，m)，2.50(3H，s)，2.95(3H，s)，3.15(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.9Hz)，3.67-3.72(4H，m)，3.75-3.77(2H，m)，4.11-4.13(2H，m)，4.16-4.18(2H，m)，6.26-6.29(2H，m)，6.66(1H，d，J＝9.4Hz)，8.48(1H，s)；

HRMS m/z C₂₁H₂₈O₂N₅S计算值414.1964，实测值414.1974；

MS(FAB)m/z：413[M+H]⁺，380，342，273，235，178，65，39；

C₂₁H₂₇N₅O₂S元素分析计算值：C，60.99；H，6.58；N，16.94；S，7.75。实测值：C，60.86；H，6.47；N，16.79；S，7.62。

(72e)3-氨基-4-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例72(72d)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 104-107℃；

IR(KBr)v_max 3440，3324，1645，1580，1510，1368，1069，625cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.07-2.13(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.46(2H，t，J＝5.9Hz)，3.67(2H，t，J＝4.9Hz)，4.13-4.14(2H，m)，4.18-4.20(2H，m)，6.25-6.29(2H，m)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，brs)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，7.09(2H，brs)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₂₁H₂₄O₃N₅S计算值426.1600，实测值426.1619；

MS(FAB)m/z：426[M+H]⁺，409，182，165，120，63；

C₂₁H₂₃N₅O₃S·0.50H₂O元素分析计算值：C，58.05；H，5.57；N，16.12。实测值：C，57.96；H，5.85；N，15.92。

(实施例73)3-氨基-4-{4-[4-(甲基スル磺酰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-133)

将68mg(0.16mmol)实施例64(64e)中制备的3-氨基-4-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺溶解于5mL甲醇中，加入216mg(0.35mmol)过硫酸氢钾制剂的5mL水溶液，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷/2-丙醇(4∶1)混合溶剂(3×10mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)纯化，得到16mg标题目标化合物(收率22％)。

白色粉末

Mp 89-96℃；

IR(KBr)v_max 3330，1694，1593，1557，1293，1139，772，537cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.11-2.17(2H，m)，3.00(3H，s)，3.47(2H，dd，J＝5.9，7.4Hz)，3.55-3.61(4H，m)，3.68(2H，t，J＝5.9Hz)，5.83(1H，brs)，6.69(2H，d，J＝9.0Hz)，6.77(1H，d，J＝5.5Hz)，6.88(1H，brs)，7.70(2H，t，J ＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄O₃N₅S₂计算值446.1321，实测值446.1307；

MS(FAB)m/z：446[M+H]⁺，415，273，242，165，65。

(实施例74)3-氨基-4-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-104)

(74a)4-(4-二甲基氨基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

与J.Org.Chem.65，1158-(2000)的方法同样地进行合成，合成标题化合物。

淡褐色液体

IR(膜)v_max 2973，1694，1519，1415，1168，930，810cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.38(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.81(6H，s)，3.20(1H，t，J＝6.3Hz)，3.31(1H，t，J＝6.3Hz)，3.45-3.57(6H，m)，6.67(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₈H₃₀O₂NS计算值320.2338，实测值320.2338；

MS(FAB)m/z：320[M⁺]，263，182，165，120，63。

(74b)1-(4-二甲基氨基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例74(74a)中制备的4-(4-二甲基氨基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 214-217℃(分解)；

IR(膜)v_max 2934，1520，1472，1323，1194，945，813cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ2.32(2H，四重峰，J＝5.4Hz)，2.84(6H，s)，3.24(2H，t，J＝5.9Hz)，3.33(2H，t，J＝4.9Hz)，3.52(2H，t，J＝6.8Hz)，3.73(2H，t，J＝4.9Hz)，6.68(2H，d，J＝9.3Hz)，6.76(2H，d，J＝9.3Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₂₁N₃计算值219.1737，实测值219.1752；

MS(EI)m/z：219[M⁺]，189，176，163，148，134，120。

(74c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-二甲基氨基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例74(74b)中制备的1-(4-二甲基氨基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 161-164℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3439，3314，3154，2178，1601，1518，1442，1292，1218，1015，877，816cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.91-1.95(2H，m)，2.26(3H，s)，2.74(6H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.58-3.62(4H，m)，6.67(2H，d，J＝9.8Hz)，6.71(2H，d，J＝9.8Hz)，8.28(1H，brs)，8.96(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₈H₂₅N₅S计算值344.1909，实测值344.1901；

MS(EI)m/z：343[M⁺]，309，218，182，65；

C₁₈H₂₅N₅S元素分析计算值：C，62.94；H，7.34；N，20.39；S，9.34。实测值：C，62.66；H，7.06；N，20.28，S，9.11。

(74d)4-{4-[4-(二甲基氨基苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例74(74c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-二甲基氨基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(异丁基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例5(5b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末

Mp 186-188℃；

IR(KBr)v_max 2948，2204，1625，1517，1243，1142，929，810cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.92-1.95(2H，m)，2.73(6H，s)，3.42(2H，t，J＝5.9Hz)，3.63(2H，t，J＝4.9Hz)，3.71(2H，t，J＝5.4Hz)，3.93(2H，t，J＝5.4Hz)，6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.66(2H，d，J＝9.3Hz)，6.69(2H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，12.52(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₉H₂₄N₆S计算值354.1753，实测值354.1772；

MS(FAB)m/z：353[M⁺]182，165，65。

(74e)3-氨基-4-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例74(74d)中制备的4-{4-[4-(二甲基氨基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 174-176℃；

IR(KBr)v_max 3438，3324，2944，1644，1579，1517，1368，1230，940，811cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.07-2.12(2H，m)，2.75(6H，s)，3.20-3.25(2H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.47(2H，t，J＝5.9Hz)，3.67(2H，t，J＝4.4Hz)，6.71(4H，s)，6.97(2H，brs)，7.07-7.08(3H，m)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₂₁H₂₇ON₆S计算值411.1967，实测值411.1945；

MS(FAB)m/z：411[M+H]⁺，394，273，242，200，189，175，93；

C₂₁H₂₆N₆OS·0.16H₂O元素分析计算值：C，61.01；H，6.42；N，20.33；S，7.76。实测值：C，60.75；H，6.34；N，20.20；S，7.94。

(实施例75)3-氨基-6-甲基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-76)

(75a)(1-乙氧基亚乙基)丙二腈

将4.41g(66.8mmol)丙二腈和14.7mL(80.2mmol)原乙酸三乙酯的1mL乙酸溶液在80℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，滤取生成的粉末，得到7.14g标题目标化合物(收率79％)。

白色粉末

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.45(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)。

(75b)[1-(4-苯基哌嗪-1-基)亚乙基]丙二腈

将1.36g(10mmol)实施例75(75a)中制备的(1-乙氧基亚乙基)丙二腈的40mL乙醇悬浮液中加入1.68mL(11mmol)1-苯基哌嗪，在室温下搅拌15小时。滤取生成的粉末，得到1.74g标题目标化合物(收率69％)。

白色粉末

Mp 188-190℃；

IR-(KBr)v_max 2199，1560，1450，1236，998，763cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.32(3H，s)，3.32-3.34(4H，m)，3.88(4H，brs)，6.78(1H，t，J＝8.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，t，J＝8.6Hz)；

HRMS m/z C₁₅H₁₆N₄计算值252.1375，实测值252.1372；

MS(EI)m/z：252[M⁺]，210，160，146，132，126，119，105，91，77，65；

C₁₅H₁₆N₄元素分析计算值：C，71.40；H，6.39；N，22.21。实测值：C，71.16；H，6.41；N，22.25。

(75c)[(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)亚丁-2-烯]丙二腈

向1.74g(6.9mmol)实施例75(75b)中制备的[1-(4-苯基哌嗪-1-基)亚乙基]丙二腈的10mL二甲苯悬浮液中加入5.0mL(34.5mmol)二甲基乙酰胺二甲基缩醛，加热回流4小时。浓缩反应液，将所得残余物通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，再将所得固体用乙醚洗涤，得到1.23g标题目标化合物(收率55％)。

黄色粉末

Mp 181-184℃；

IR(KBr)v_max 2193，1557，1511，1440，1375，1258，1023，765，551cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.18(3H，s)，3.04(6H，s)，3.24(4H，t，J＝5.1Hz)，3.68(4H，t，J＝5.1Hz)，4.53(1H，s)，6.81(1H，t，J＝7.8Hz)，6.95(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，t，J＝7.8Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₃N₅计算值321.1953，实测值321.1938；

MS(EI)m/z：321[M⁺]，277，256，189，160，132，72；

C₁₉H₂₃N₅元素分析计算值：C，71.00；H，7.21；N，21.79。实测值：C，71.03；H，7.21；N，21.60。

(75d)6-甲基-2-氧代-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

将1.22g(3.8mmol)实施例75(75c)中制备的[(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)亚丁-2-烯]丙二腈溶解于10mL乙酸/水(4∶1)混合溶剂中，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，加入10mL水，滤取生成的粉末，得到0.87g标题目标化合物(收率85％)。

黄色粉末

Mp＞270℃；

IR(KBr)v_max 2837，2202，1618，1497，1447，1230，1003，755cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.14(3H，s)，3.27(4H，t，J＝5.1Hz)，3.76(4H，t，J＝5.1Hz)，6.02(1H，s)，6.81(1H，t，J＝7.8Hz)，6.96(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，t，J＝7.8Hz)，11.40(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₇H₁₈ON₄计算值294.1481，实测值294.1477；

MS(EI) m/z：294[M⁺]，276，252，189，162，132，105，91，77；

C₁₇H₁₈N₄O·0.16H₂O元素分析计算值：C，68.69；H，6.21；N，18.85。实测值：C，69.00；H，6.16；N，18.49。

(75e)2-氯-6-甲基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)烟腈

向223mg(0.76mmol)实施例75(75d)中制备的6-甲基-2-氧代-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈的3mL 1，4-二_烷溶液中加入75μL(0.53mmol)N，N-二甲基苯胺和1.6mL(17.4mmol)磷酰氯，加热回流2小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入10mL碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层，用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到117mg标题目标化合物(收率49％)。

黄色粉末

Mp 139-140℃；

IR(KBr)v_max 2830，2216，1582，1502，1447，1229，989，758，695cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.49(3H，s)，3.36(4H，t，J＝5.1Hz)，3.68(4H，t，J＝5.1Hz)，6.57(1H，s)，6.89-6.95(3H，m)，7.29(2H，dd，J＝7.1，8.6Hz)；

HRMS m/z C₁₇H₁₇N₄Cl计算值312.1142，实测值 312.1147；

MS(EI)m/z：312[M⁺]，294，270，206，194，179，152，132，105，91，77；

C₁₇H₁₇ClN₄元素分析计算值：C，65.28；H，5.48；N，17.91。实测值：C，65.11；H，5.14；N，17.69。

(75f)3-氨基-6-甲基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

向92mg(0.29mmol)实施例75(75e)中制备的2-氯-6-甲基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)烟腈的0.6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入48mg(0.52mmol)2-巯基乙酰胺(纯度约为70％)和0.1mL 8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，滤取析出的晶体，得到90mg标题化合物(收率84％)。

淡黄色晶体

Mp 247-250℃；

IR(KBr)v_max 3435，2828，1651，1581，1494，1365，1223，993，762，694cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.50(3H，s)，2.88-3.70(8H，m)，6.80(1H，t，J＝7.4Hz)，6.90(2H，brs)，6.95(1H，s)，7.00(2H，d，J＝7.4Hz)，7.04(2H，brs)，7.23(2H，t，J＝7.4Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₁ON₆S计算值367.1467，实测值367.1450；

MS(EI) m/z：367[M⁺]，262，244，230，218，190，175，132，120，104，91，77；

C₁₉H₂₁N₆OS元素分析计算值：C，62.10；H，5.76；N，19.06。实测值：C，62.38；H，5.84；N，18.84。

(实施例76)3-氨基-4-[4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-89)

(76a)4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

与Org.Lett.4，581-584(2002)的方法同样地进行合成，合成标题化合物。

白色粉末(收率45％)

Mp 88-89℃；

IR(KBr)v_max 2968，2921，1682，1515，1418，1244，828cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.90-2.01(2H，m)，3.21(1H，t，J＝5.9Hz)，3.32(1H，t，J＝5.9Hz)，3.46-3.63(6H，m)，6.61(2H，dd，J＝9.4，4.3Hz)，6.92(2H，t，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：294[M⁺]，238，223，193；

C₁₆H₂₃FN₂O₂·0.14H₂O元素分析计算值：C，64.73；H，7.90；N，9.44；F，6.40。实测值：C，64.77；H，7.92；N，9.36；F，6.37。

(76b)1-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例76(76a)中制备的4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色油状物(收率81％)

IR(膜)v_max 3322，2935，1611，1513，1228，814cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.4Hz)，3.51(2H，t，J＝5.4Hz)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz)，6.61(2H，dd，J＝9.3，4.4Hz)，6.91(2H，t，J＝9.3Hz)；

MS(EI)m/z：194[M⁺]，164，152，138。

(76c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例76(76b)中制备的1-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

土黄色粉末(收率30％)

Mp 150-152℃；

IR(KBr)v_max 3356，3269，3178，2177，1615，1537，1507cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.89-1.98(2H，m)，2.23(3H，s)，3.47-3.54(4H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.66-3.72(2H，m)，6.74(2H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.97(2H，t，J＝9.0Hz)，8.31(1H，bs)，8.96(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：319[M+H]⁺，273，259，242；

C₁₆H₁₉FN₄S·0.4H₂O元素分析计算值：C，59.02；H，6.13；N，17.21。实测值：C，58.73；H，5.84；N，17.20。

(76d)(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例76(76c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末(收率73％)

Mp 127-128℃(分解)；

IR(KBr)v_max 2924，2182，1610，1510，1421，1395，1324，1293cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.93-2.02(2H，m)，2.47(3H，s)，2.92(3H，s)，3.14(3H，s)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.73(2H，t，J＝5.9Hz)，3.78(4H，bs)，6.76(2H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.97(2H，t，J＝9.0Hz)，8.45(2H，s)；

MS(FAB)m/z：374[M+H]⁺，340，273，195；

C₁₉H₂₄FN₅S元素分析计算值：C，61.10；H，6.48；N，18.75；F，5.09；S，8.59。实测值：C，61.01；H，6.49；N，18.50；F，5.17；S，8.56。

(76e)3-氨基-4-[4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例76(76d)中制备的(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末(收率64％)

Mp 203-205℃；

IR(KBr)v_max 3453，3324，3179，2948，2838，1646，1579，1510，1369cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.10-2.19(2H，m)，3.16-3.24(2H，m)，3.30(2H，s)，3.49-3.56(2H，m)，3.71-3.78(2H，m)，6.76(2H，dd，J＝9.0，4.4Hz)，6.96-7.05(4H，m)，7.06-7.12(3H，m)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz)；

MS(FAB)m/z：386[M+H]⁺，369，273；

C₁₉H₂₀FN₅OS·1.35H₂O：元素分析计算值：C，57.95；H，5.81；N，17.78；F，4.82；S，8.14。实测值：C，57.58；H，5.41；N，17.76；F，4.73；S，7.99。

(实施例77)3-氨基-4-[4-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-111)

(77a)4-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率36％)

IR(膜)v_max 2974，2929，1695，1619，1521，1415，1365，1237，1169cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.38(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.91-2.01(2H，m)，2.23(3H，s)，3.18(1H，t，J＝5.9Hz)，3.20(1H，t，J＝5.9Hz)，3.46-3.59(6H，m)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)；

MS(EI)m/z：290[M⁺]，234，146。

(77b)1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例77(77a)中制备的4-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色油状物(收率100％)

IR(膜)v_max 3318，2923，1618，1520，1394，1363，1189，802cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.23(3H，s)，2.79-2.85(2H，m)，2.99-3.05(2H，m)，3.49-3.58(4H，m)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)；

MS(EI)m/z：190[M⁺]，160，148，134。

(77c)4-[4-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将463mg(2.39mmol)实施例77(77b)中制备的1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン和386mg(2.27mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)溶解于4.78mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌30分钟。接着加入302μL(2.27mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后在60℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入10mL乙酸乙酯和50mL水进行搅拌。滤取析出的固体，用乙酸乙酯、水依次洗涤，得到125mg标题化合物。自1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン的收率为28％。

淡褐色粉末

Mp 220-223℃；

IR(KBr)v_max 3115，2940，2205，1626，1518，1250，928，798，775cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ2.11(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.25(3H，s)，3.56(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71-3.76(2H，m)，3.76-3.80(2H，m)，4.10-4.15(2H，m)，6.19(1H，d，J＝7.8Hz)，6.65(2H，d，J＝8.2Hz)，7.05(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，11.22(1H，bs)；

MS(EI)m/z：324[M⁺]，160，146；

C₁₈H₂₀N₄S·0.1H₂O元素分析计算值：C，66.27；H，6.24；N，17.17；S，9.83。实测值：C，66.07；H，6.19；N，17.10；S，9，60。

(77d)3-氨基-4-[4-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例77(77c)中制备的4-[4-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末(收率28％)

Mp 175-176℃；

IR(KBr)v_max 3429，3317，3170，3093，2942，2833，1635，1579，1520，1372cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.07-2.16(2H，m)，2.18(3H，s)，3.15-3.22(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，3.72(2H，t，J＝4.7Hz)，6.66(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92-6.99(4H，m)，7.02-7.09(3H，m)，8.37(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：382[M+H]⁺，365，275；

C₂₀H₂₃N₅OS元素分析计算值：C，62.97；H，6.08；N，18.36；S，8.41。实测值：C，62.58；H，6.02；N，18.23；S，8.29。

(实施例78)3-氨基-4-[4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-93)

(78a)4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率30％)

IR(膜)v_max 2975，1694，1594，1493，1416，1365，1237，1168cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.95(2H，四重峰，J＝6.3Hz)，3.21(1H，t，J＝5.9Hz)，3.31(1H，t，J＝5.9Hz)，3.46-3.60(6H，m)，6.54(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，6.58-6.65(2H，m)，7.08(1H，t，J＝8.6Hz)；

MS(EI) m/z：310[M⁺]，253，166。

(78b)1-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例78(78c)中制备的4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色油状物(收率100％)

IR(膜)v_max 3323，2933，1593，1494，1362，1102，984，759，683cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.79-2.86(2H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.52(2H，t，J＝5.5Hz)，3.56(2H，t，J＝6.3Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，5.59-6.63(1H，m)，6.67-6.64(1H，m)，7.10(1H，t，J＝8.6Hz)；MS(EI) m/z：210[M⁺]，168，154。

(78c)(2Z)-3-[4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例78(78b)中制备的1-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

微褐色粉末(收率62％)

Mp 133-134℃；

IR(KBr)v_max 3320，3152，2964，2187，1593，1541，1488，1390，1346cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.97(2H，m)，2.24(3H，s)，3.48-3.57(4H，m)，3.58-3.63(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，6.75-6.78(1H，m)，7.14(1H，t，J＝8.2Hz)，8.36(1H，bs)，9.01(1H，s)；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺，246，200.

(78d)(2Z)-3-[4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例78(78c)中制备的(2Z)-3-[4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末(收率89％)

Mp 129-130℃(分解)；

IR(KBr)v_max 2924，2925，2177，1609，1397，1325，1290cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.92-2.01(2H，m)，2.49(3H，s)，3.15(3H，s)，3.32(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.5Hz)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.75-3.80(2H，m)，3.80-3.84(2H，m)，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.79(1H，s)，7.14(1H，t，J＝8.3Hz)，8.45(1H，s)；

MS(FAB)m/z：390[M+H]⁺，356，211，180；

C₁₉H₂₄ClN₆S元素分析计算值：C，58.52；H，6.20；N，17.96；Cl，9.09；S，8.22。实测值：C，58.26；H，6.18；N，17.83；F，8.95；S，8.22。

(78e)3-氨基-4-[4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例78(78d)中制备的(2Z)-3-[4-(3-氯苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率61％)

Mp 213-215℃；

IR(KBr)v_max 3442，3324，3183，2950，2836，1644，1593，1494，1369cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.10-2.20(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.51-3.58(2H，m)，3.77(2H，t，J＝4.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.01(1H，bs)，7.06-7.12(3H，m)，7.17(1H，t，J＝8.3Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：402[M+H]⁺，385，273；

C₁₉H₂₀N₅ClOS·0.18H₂O元素分析计算值：C，56.33；H，5.07；N，17.29；Cl，8.75；S，7.91。实测值：C，56.33；H，5.01；N，17.38；Cl，8.77；S，7.68。

(实施例79)3-氨基-4-{4-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-134)

(79a)4-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率15％)

IR(膜)v_max 2974，1693，1512，1416，1237，1168cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.37(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.90-2.00(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.41-3.61(6H，m)，4.97(2H，s)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.44(5H，m)；

MS(EI)m/z：382[M⁺]，327，291，235。

(79b)1-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン

使用实施例79(79a)中制备的4-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色油状物(收率100％)

IR(膜)v_max 3329，3033，1512，1455，1237，1025，812cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.5Hz)，3.46-3.54(4H，m)，4.98(2H，s)，6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.43(5H，m)；

MS(EI) m/z：282[M⁺]，191，148。

(79c)4-{4-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-噻吩并-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例79(79b)中制备的1-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末(收率30％)

Mp 190-191℃；

IR(KBr)v_max 3129，3045，2953，2205，1625，1511，1455，1240cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.87-1.98(2H，m)，3.45(2H，t，J＝5.9Hz)，3.62-3.75(4H，m)，3.89-3.96(2H，m)，4.96(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70(2H，d，J-9.0Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.42(6H，m)；

MS(FAB)m/z：417[M+H]⁺，325，200；

C₂₄H₂₄N₄OS·0.54H₂O元素分析计算值：C，67.62；H，5.93；N，13.14；S，7.52。实测值：C，67.30；H，5.97；N，13.50；S，7.39。

(79d)3-氨基-4-{4-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例79(79c)中制备的4-{4-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-噻吩并-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率89％)

Mp 211-213℃；

IR(KBr)v_max 3430，3320，3167，2945，1646，1579，1511，1367，1230cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.06-2.16(2H，m)，3.15-3.22(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.44-3.51(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，4.99(2H，s)，6.69(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，bs)，7.05(1H，d，J＝5.1Hz)，7.07(2H，bs)，7.26-7.43(5H，m)，8.37(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：474[M+H]⁺，242，200；

C₂₆H₂₇N₅O₂S·0.26H₂O元素分析计算值：C，65.29；H，5.80；N，14.64；S，6.70。实测值：C，65.46；H，6.02；N，14.59；S，6.51。

(实施例80)3-氨基-4-[4-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-96)

(80a)4-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

橙色油状物(收率25％)

IR(膜)v_max 2975，1692，1528，1347，1166，735cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.33(4.5H，s)，1.41(4.5H，s)，1.98(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.21-3.26(1H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.56-3.66(6H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.30(1H，t，J＝8.2Hz)，7.44-7.50；

MS(FAB)m/z：321[M⁺]，266，248，222。

(80b)1-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例80(80a)中制备的4-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

橙红色油状物(收率100％)

IR(膜)v_max 2935，2855，1618，1525，1347，735cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.93(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.85(2H，t，J＝5.9Hz)，3.06(2H，t，J＝5.4Hz，3.60(2H，t，J＝5.4Hz)，3.64(2H，t，J＝5.9Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.31(1H，t，J＝8.3Hz)，7.44-7.51(2H，m)；

MS(EI)m/z：221[M⁺]，179，165。

(80c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例80(80b)中制备的1-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

橙色粉末(收率71％)

Mp 157-158℃；

IR(KBr)v_max 3443，3353，3277，3176，2926，2182，1617，1525，1346cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.92-2.01(2H，m)，2.24(3H，s)，3.53-3.58(2H，m)，3.62-3.69(4H，m)，3.81-3.88(2H，m)，7.20-7.26(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，8.40(1H，bs)，9.05(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：346[M+H]⁺，246，200。

(80d)3-氨基-4-[4-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例80(80c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-(丙基氨基)丁-2-烯硫代酰胺，与实施例4(4b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末(收率6％)

Mp 180-185℃；

IR(KBr)v_max 3450，3324，3169，2953，2842，1646，1579，1524，1368，1345cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.16-2.24(2H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.29-3.38(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.9Hz)，3.84-3.89(2H，m)，7.01(2H，bs)，7.09(1H，d，J＝5.4Hz)，7.10(2H，bs)，7.21-7.26(1H，m)，7.44(2H，d，J＝5.4Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：413[M+H]⁺，246，200。

(实施例81)3-氨基-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-91)

(81a)4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率36％)

IR(膜)v_max 2976，1693，1508，1417，1237，1168cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.89-1.98(2H，m)，3.21(1H，t，J＝5.9Hz)，3.32(1H，t，J＝5.9Hz)，3.41-3.61(6H，m)，6.48(1H，dt，J＝9.0，3.3Hz)，6.59-6.65(1H，m)，6.96(1H，t，J＝9.0Hz)；

MS(FAB)m/z：328[M⁺]，273，229，189。

(81b)1-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例81(81a)中制备的4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁基酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色油状物(收率100％)

IR(膜)v_max 2934，1611，1508，1240，1047，797cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.5Hz，3.48(2H，t，J＝5.5Hz)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，6.49(1H，dt，J＝9.0，3.1Hz)，6.64(1H，q，J＝3.1Hz)，6.97(1H，t，J＝9.0Hz)；

MS(EI)m/z：228[M⁺]，186，172。

(81c)(2Z)-3-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例81(81b)中制备的1-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

微黄色粉末(收率63％)

Mp 148-150℃；

IR(KBr)v_max 3358，3265，3170，2177，1615，1526，1505，1408cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.89-1.96(2H，m)，2.25(3H，s)，3.49-3.56(4H，m)，3.58-3.64(2H，m)，3.68-3.75(2H，m)，6.73(1H，dt，J＝9.0，3.1Hz)，6.90(1H，q，J＝3.1Hz)，7.18(1H，t，J＝9.0Hz)，8.37(1H，bs)，9.02(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：353[M+H]⁺，200，165。

(81d)(2Z)-3-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例81(81c)中制备的(2Z)-3-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

纯黄色粉末(收率45％)

Mp 133-135℃(分解)；

IR(KBr)v_max 2924，2177，1609，1506，1398，1326，1289cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-2.00(2H，m)，2.47(3H，s)，2.91(3H，s)，3.14(3H，s)3.50-3.58(2H，m)，3.68-3.87(6H，m)，6.73(1H，dt，J＝9.0，3.1Hz)，6.90(1H，q，J＝3.1Hz)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，8.43(1H，s)；

MS(FAB)m/z：408[M+H]⁺，374，273。

(81e)3-氨基-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例81(81d)中制备(2Z)-3-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺的代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末(收率54％)

Mp 181-184℃；

IR(KBr)v_max 3326，3095，2834，1636，1579，1506，1373cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 2.09-2.19(2H，d)，3.13-3.22(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71-3.77(2H，m)，6.71(1H，dt，J＝9.0，3.1Hz)，6.85(1H，q，J＝3.1Hz)，6.99(2H，bs)，7.06(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，bs)，7.18(1H，t，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：420[M+H]⁺，273，176；

C₁₉H₁₉ClFN₅OS元素分析计算值：C，54.35；H，4.65；N，16.68；Cl，8.44；F，4.52；S，7.64.实测值：C，54.04；H，4.43；N，16.30；Cl，8.33；F，4.86；S，8.03.

(实施例82)3-氨基-4-[4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-95)

(82a)4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率27％)

IR(膜)v_max 2975，1693，1591，1498，1416，1237，1167cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.37(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.90-1.99(2H，m)，3.20(1H，t，J＝5.9Hz)，3.31(1H，t，J＝5.9Hz)，3.48-3.58(6H，m)，6.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)；

MS(FAB)m/z：355[M+H]⁺，255，189.

(82b)1-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例82(82a)中制备的4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色油状物(收率90％)

IR(膜)v_max 2931，1591，1498，1396，1362，1190，806cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，3.51，t，J＝5.4Hz)，3.55(2H，t，J＝5.9Hz)，6.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26 82H，d，J＝8.8Hz)；

MS(EI)m/z：254[M⁺]，212，198.

(82c)(2Z)-3-[4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例82(82b)中制备的1-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

微黄色粉末(收率72％)

Mp 152-155℃；

IR(KBr)v_max 3371，3276，3174，2957，2185，1589，1536，1496，1408，1357cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.87-1.97(2H，m)，2.24(3H，s)，3.48-3.57(4H，m)，3.58-3.64(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，bs)，9.03(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：379[M+H]⁺，273，182.

(82d)(2Z)-3-[4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例82(82c)中制备的(2Z)-3-[4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58d)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

纯黄色粉末(收率84％)

Mp 143-146℃(分解)；

IR(KBr)v_max 2925，2176，1611，1497，1397，1328，1290cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-2.00(2H，m)，2.47(3H，s)，2.92(3H，s)，3.15(3H，s)，3.55(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69-3.85(6H，m)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，s)；

MS(FAB)m/z：434[M+H]⁺，400，273.

(82e)3-氨基-4-[4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例82(82d)中制备的(2Z)-3-[4-(4-溴苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]丁-2-烯硫代酰胺代替(2Z)-2-氰基-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺，与实施例58(58e)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率59％)

Mp 170-173℃；

IR(KBr)v_max 3442，3322，3180，2948，2838，1645，1588，1498，1367cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.13(2H，四重峰， J＝5.5Hz)，3.13-3.21(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.3H)，3.71-3.77(2H，m)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，bs)，7.05 81H，d，J＝5.5Hz)，7.08(2H，bs)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：446[M+H]⁺，429，273.

(实施例83)3-氨基-4-[4-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-127)

(83a)4-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率27％)

IR(膜)v_max 2976，1694，1513，1416，1240，1169cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，1.38(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.91-2.00(2H，m)，3.21(1H，t，J＝5.9Hz)，3.32(1H，t，J＝5.9Hz)，3.45-3.60(6H，m)，3.96(2H，q，J＝6.8Hz)，6.64(2H，d，J＝9.3Hz)，6.81(2H，d，J＝9.3Hz)；

MS(FAB)m/z：320[M⁺]，264，219.

(83b)1-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例83(83a)中制备的4-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色油状物(收率98％)

IR(膜)v_max 2931，1513，1239，1050，812cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.82(2H，t，J＝5.5H)，3.01(2H，t，J＝5.5Hz)，3.46-3.55(4H，m)，3.95(2H，q，J＝7.0Hz)，6.62(2H，d，J＝9.4Hz)，6.79(2H，d，J＝9.4Hz)；

MS(EI)m/z：220[M⁺]，178，164.

(83c)4-[4-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例83(83b)中制备的1-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率25％)

Mp 204-208℃；

IR(KBr)v_max 3118，2970，2207，1625，1511，1244cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.11(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69-3.78(4H，m)，3.96(2H，q，J＝7.0Hz)，4.07-4.13(2H，m)，6.20(1H，d，J＝7.6Hz)，6.66(2H，d，J＝9.2Hz)，6.81(2H，d，J＝9.2Hz)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，11.97(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：355[M+H]⁺，273；

C₁₉H₂₂N₄OS·0.16H₂O元素分析计算值：C，63.86；H，6.38；N，15.68；S，8.97.实测值：C，63.86；H，6.26；N，15.66；S，8.85.

(83d)3-氨基-4-[4-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例83(83c)中制备的4-[4-(4-乙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率84％)

Mp 181-183℃；

IR(KBr)v_max 3423，3330，3116，2973，1586，1512，1369，1234cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.08-2.16(2H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.26-3.31(2H，m)，3.40 82H，t，J＝5.9Hz)，3.70 82H，t，J＝4.7hz)，3.92(2H，q，J＝7.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，bs)，7.05-7.12(3H，m)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：412[M+H]⁺，75；

C₂₁H₂₅N₅O₂S·0.42H₂O元素分析计算值：C，60.19；H，6.21；N，16.71；S，7.65.实测值：C，60.49；H，6.32；N，16.93；S，7.35.

(实施例84)3-氨基-4-[4-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-116)

(84a)4-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

与Org.Lett.，4，581-584(2002)同样地进行反应，合成标题化合物。

无色油状物(收率17％)

IR(膜)v_max 3366，2972，2931，1695，1616，1511，1415，1242，1169cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.45(4.5H，s)，1.93-2.02(2H，m)，2.15(3H，s)，2.22(3H，s)，3.20(1H，t，J＝5.9Hz)，3.30(1H，d，J＝5.9Hz)，3.47-3.59(6H，m)，6.46(1H，d，J＝8.3Hz)，6.51(1H，s)，6.96(1H，d)；

MS(FAB)m/z：304[M⁺]，249，203.

(84b)1-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例84(84a)中制备的4-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色棱晶(收率100％)

IR(KBr)v_max 2939，2860，2384，1615，1512，1459，1411，1280cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.5Hz)，3.49-3.56(4H，m)，6.45(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，6.50(1H，d，J＝2.7Hz)，6.94(1H，d，J-8.2Hz)；

MS(EI)m/z：204[M⁺]，174，162，148.

(84c)4-[4-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例84(84b)中制备的1-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末(收率31％)

Mp 251-253℃；

IR(KBr)v_max 3121，2937，2205，1625，1511，1459，1254cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.93(2H，四重峰，J＝5.5Hz)，2.07(3H，s)，2.14(3H，s)，3.48(2H，t，J＝5.9Hz)，3.65-3.74(4H，m)，3.91-3.98(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.6Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，6.60(1H，d，J＝2.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，12.44(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：339[M+H]⁺，273，174；

C₁₉H₂₂N₄S·0.24H₂O元素分析计算值：C，66.57；H，6.61；N，16.34；S，9.35.实测值：C，66.47；H，6.44；N，16.34；S，9.15.

(84d)3-氨基-4-[4-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例84(84c)中制备的4-[4-(3，4-二甲基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率82％)

Mp 195-197℃；

IR(KBr)v_max 3432，3324，3174，2934，2829，1642， 1579，1507，1369cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.08-2.15(2H，m)，2.10(3H，s)，2.16(3H，s)，3.15-3.22(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69-3.76(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(2H，bs)，7.04-7.13(3H，m)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：396[M+H]⁺，246，185；

C₂₁H₂₅N₅OS元素分析计算值：C，63.77；H，6.37；N，17.71；S，8.11.实测值：C，63.45；H，6.33；N，17.54；S，8.11.

(实施例85)3-氨基-4-[4-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-90)

(85a)4-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率29％)

IR(膜)v_max 2976，1691，1521，1417，1234，1168，777cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.89-1.98(2H，m)，3.21(1H，t，J＝5.9Hz)，3.31(1H，t，J＝5.9Hz)，3.41-3.58(6H，m)，6.27-6.33(1H，m)，6.38-6.47(1H，m)，6.96(1H，q，J＝9.0Hz)；

MS(FAB)m/z：312[M⁺]，257，211.

(85b)1-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例85(85a)中制备的4-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色油状物(收率98％)

IR(膜)v_max 2935，2838，1631，1597，1520，1275，777cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.88(2H，m，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，3.48(2H，t，J＝5.4Hz)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，6.28-6.34(1H，m)，6.44(1H，ddd，J＝14.2，6.8，2.9Hz)，6.98(1H，q，J＝9.3Hz)；

MS(EI)m/z：212[M⁺]，170，156.

(85c)4-[4-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例85(85b)中制备的1-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率27％)

Mp 250-251℃；

IR(KBr)v_max 3122，2959，2206，1626，1520，1247，777cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.93(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.51(2H，m)，3.68-3.76(4H，m)，3.92-3.98(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.52-6.57(1H，m)，6.83(1H，ddd，J＝14.7，6.8，2.9Hz)，7.17(1H，q，J＝9.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，12.15(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：347[M+H]⁺，273，242；

C₁₇H₁₆F₂N₄S·0.2H₂O元素分析计算值：C，58.34；H，4.72；F，10.86；N，16.01；S，9.16.实测值：C，58.48；H，4.73；F，10.59；N，16.13；S，9.04.

(85d)3-氨基-4-[4-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例85(85c)中制备的4-[4-(3，4-二氟苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率83％)

Mp 199-201℃；

IR(KBr)v_max 3454，3324，3171，2953，2839，1650，1582，1519，1369cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ 2.10-2.18(2H，m)，3.14-3.23(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.4Hz)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，6.49-6.56(1H，m)，6.78(1H，ddd，J＝14.7，6.8，2.9Hz)，7.00(2H，bs)，7.08(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10(2H，bs)，7.20(1H，q，J＝9.8Hz)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)；

MS(FAB)m/z：404[M+H]⁺，387，246，200；

C₁₉H₁₉F₂N₅O₂S·0.24H₂O元素分析计算值：C，55.96；H，4.82；F，9.32；N，17.17；S，7.86.实测值：C，55.97；H，4.76；F，9.25；N，17.24；S，7.76.

(实施例86)3-氨基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-120)

(86a)4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯与Org.Lett.，4，581-584(2002)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

无色油状物(收率13％)

IR(膜)v_max 2976，1695，1612，1463，1417，1321，1164，1124cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.33(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.93-2.01(2H，m)，3.23 81H，t，J＝5.9Hz)，3.34(1H，t，J＝5.9Hz)，3.54-3.64(6H，m)，6.80-6.94(3H，m)，7.23-7.32(1H，m)；

MS(FAB)m/z：344[M⁺]，289，243.

(86b)1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン

使用实施例86(86a)中制备的4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色油状物(收率89％)

IR(膜)v_max 2938，1691，1611，1506，1457，1321，1162，1121cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.91(2H，t，J＝5.9Hz)，2.84(2H，t，J＝5.9Hz)，3.04(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，t，J＝5.4Hz)，3.60(2H，t，J＝6.4Hz)，6.80-6.91(3H，m)，7.25-7.31(1H，m)；

MS(EI)m/z：244[M⁺]，202，188.

(86c)2-硫代-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例86(86b)中制备的1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率27％)

Mp 247-248℃；

IR(KBr)v_max 2414，3129，2964，2207，1625，1523，1320，1120cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.92-2.00(2H，m)，3.60(2H，t，J＝5.9Hz)，3.75(2H，t，J＝5.9hz)，3.80(2H，t，J＝5.4Hz)，3.08(2H，t，J＝5.4Hz)，6.45(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.33-7.40(2H，m)，11.53(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：379[M+H]⁺，273，226；

C₁₈H₁₇F₃N₄S·0.2H₂O元素分析计算值：C，56.69；H，4.59；N，14.67；S，8.39.实测值：C，56.60；H，4.58；N，14.67；S，8.39.

(86d)3-氨基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例86(86c)中制备的2-硫代-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率84％)

Mp 195-197℃；

IR(KBr)v_max 3427，3326，3167，1639，1580，1504，1371，1121cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ 2.14-2.23(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.60(2H，t，J＝5.9Hz)，3.84(2H，t，J＝4.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95-6.99(1H，m)，7.01(1H，bs)，7.06(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10(1H，bs)，7.38 81H，t，J＝8.3Hz)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)；

MS(FAB)m/z：436[M+H]⁺，419，240.

(实施例87)3-氨基-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-130)

(87a)4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯与Org.Lett.，4，581-584(2002)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

微褐色油状物(收率41％)

IR(膜)v_max 2976，1692，1516，1417，1268，1163cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.33(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.90-1.98(2H，m)，3.22(1H，t，J＝5.9Hz)，3.32(1H，t，J＝5.5Hz)，3.48-3.60(6H，m)，6.61(2H，d，J＝9.2Hz)，7.04(2H，d，J-9.2Hz)；

MS(FAB)m/z：360[M⁺]，305，259.

(87b)1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン

使用实施例87(87a)中制备的4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

绿色油状物(收率57％)

IR(膜)v_max 2936，1610，1516，1265，1231，1205，1156，805cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.03(2H，t，J＝5.4Hz)，3.53(2H，t，J＝5.4Hz)，3.56(2H，t，J＝5.9Hz)，6.63(2H，d，J＝9.3Hz)，7.05(2H，d，J＝9.3Hz)；

MS(EI)m/z：260[M⁺]，218，204.

(87c)2-硫代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例87(87b)中制备的1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率19％)

Mp 240-242℃；

IR(KBr)v_max 3122，2957，2210，1627，1514，1245，1150cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ 1.91-1.98(2H，m)，3.55(2H，t，J＝5.9Hz)，3.70-3.78(4H，m)，3.97(2H，t，J＝5.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，7.13(2H，d，J＝9.3Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，12.53(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：395[M+H]⁺，175；

C₁₈H₁₇F₃N₄OS元素分析计算值：C，54.81；H，4.34；N，14.21；S，8.13.实测值：C，54.74；H，4.06；N，14.12；S，8.08.

(87d)3-氨基-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例87(87c)中制备的2-硫代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率79％)

Mp 163-165℃；

IR(KBr)v_max 3413，3325，3176，2947，2836，1637，1579，1515，1372cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.11-2.19(2H，m)，3.16-3.24(2H，m)，3.26-3.33(2H，m)，3.55(2H，t，J＝5.9Hz)，3.79(2H，t，J＝4.6Hz)，6.82(2H，d，J＝9.3Hz)，7.00(2H，bs)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，7.10(2H，bs)，7.15(2H，d，J＝9.3Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：452[M+H]⁺，435，216；

C₂₀H₂₀F₃N₅O₂S元素分析计算值：C，53.21；H，4.47；F，12.62；N，15.51；S，7.10.

实测值：C，53.06；H，4.13；F，12.53；N，15.44；S，6.93.

(实施例88)3-氨基-4-[4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-145)

(88a)4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

将878μL(8mmol)五氟吡啶、1577μL(8mmol)1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯和1227μL(8.8mmol)三乙胺溶解于40mL二氯甲烷中，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，进行分层，用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层，然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到2.54g标题目标化合物(91％)。

白色粉末

Mp 55-59℃；

IR(KBr)v_max 2985，1690，1636，1523，1476，1170，1143cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.44(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.90-2.03(1H，m)，3.47(1H，m，J＝5.9Hz，3.53)1H，t，J＝5.9Hz)，3.71-3.56(6H，m)；

MS(FAB)m/z：350[M+H]⁺，294，250.

(88b)1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例88(88a)中制备的4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末(收率97％)

Mp 58-61℃；

IR(KBr)v_max 3356，2932，2852，1638，1534，1473，1126，1068，932cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.92(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.96(2H，t，J＝5.9Hz)，3.05(2H，t，J＝5.5Hz)，3.62-3.71(6H，m)；

MS(EI)m/z：249[M⁺]，207，193.

(88c)4-[4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例88(88b)中制备的1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末(收率22％)

Mp 267-269℃；

IR(KBr)v_max 3121，2961，2210，1628，1522，1471，1250，1135，962cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.97-2.08(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，3.76-3.85(2H，m)，3.89-3.96(2H，m)，3.97-4.05(2H，m)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，12.51(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：384[M+H]⁺，200；

C₁₆H₁₃F₄N₅S元素分析计算值：C，50.13；H，3.42；N，18.27；S，8.36.实测值：C，50.08；H，3.66；N，18.35；S，8.37.

(88d)3-氨基-4-[4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例88(88c)中制备的4-[4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微黄色粉末(收率85％)

Mp 228-231℃；

IR(KBr)v_max 3441，3325，3175，2924，1641，1583，1469，1371，1121，962cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.14-2.23(2H，m)，3.26-3.35(2H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.75-3.82(2H，m)，3.87-3.94(2H，m)，7.04(2H，bs)，7.10(1H，d，J＝5.4Hz)，7.11(2H，bs)，8.44(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：441[M+H]⁺，329，273；

C₁₈H₁₆F₄N₆OS元素分析计算值：C，49.09；H，3.66；F，17.25；N，19.08；S，7.28.实测值：C，49.02；H，3.72；F，16.85；N，19.13；S，7.21.

(实施例89)3-氨基-4-(4-喹唑啉-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-147)

(89a)4-喹唑啉-4-基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用4-氯喹唑啉(Helv.Chim.Acta，(2001)，84，1112-1118)代替五氟吡啶，与实施例88(88a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

无色油状物(收率91％)

Mp 55-59℃；

IR(膜)v_max 2975，2929，2869，1693，1566，1506，1346，1167cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.34(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，2.03-2.21(2H，m)，3.47(1H，t，J＝5.9Hz)，3.56(1H，t，J＝5.5Hz)，3.65-3.77(2H，m)，3.90-4.10(4H，m)，7.41(1H，t，J＝8.2Hz)，7.71(1H，t，J＝8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，8.64(1H，s)；

MS(FAB)m/z：329[M+H]⁺，273.

(89b)4-(1，4-ジアゼパン-1-基)喹唑啉

使用实施例89(89a)中制备的4-喹唑啉-4-基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色油状物(收率76％)

IR(膜)v_max 3296，2937，1684，1613，1567，1505，1346cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.03(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.98-4.04(4H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.60(1H，s)；

MS(EI)m/z：228[M⁺]，185，172，159.

(89c)4-(4-喹唑啉-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例89(89b)中制备的4-(1，4-ジアゼパン-1-基)喹唑啉代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末(收率19％)

Mp 221-223℃；

IR(KBr)v_max 3431，3111，2926，2204，1623，1566，1504，1344，1242cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.14-2.22(2H，m)，3.93(2H，t，J＝5.9Hz)，3.98(2H，t，J＝5.5Hz)，4.13(4H，bs)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45-7.52(1H，m)，7.70-7.79(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，s)，12.49(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：363[M+H]⁺，257，229；

C₁₉H₁₈N₆S元素分析计算值：C，60.09；H，5.29；N，22.13.实测值：C，60.18；H，5.38；N，22.09.

(89d)3-氨基-4-(4-喹唑啉-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例89(89c)中制备的4-(4-喹唑啉-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微黄色粉末(收率85％)

Mp 228-231℃；

IR(KBr)v_max 3439，3321，3181，2957，1648，1567，1501，1344cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.24-2.36(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，3.50-3.59(2H，m)，4.03-4.13(2H，m)，4.18-4.29(2H，m)，7.00(2H，bs)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，7.10(2H，bs)，7.46(1H，ddd，J＝8.6，6.0，2,3Hz)，7.70-7.78(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8.2Hz)，8.39(1H，d，J＝5.1Hz)，8.50(1H，s)；

MS(FAB)m/z：420[M+H]⁺，273，246，200.

(实施例90)3-氨基-4-[4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-2b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-119)

(90a)4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

橙色粉末(收率41％)

Mp 103-106℃；

IR(KBr)v_max 2978，1685，1528，1415，1334cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.35(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.93-2.00(2H，m)，2.45(3H，s)，3.23(1H，t，J＝5.9Hz)，3.33(1H，t，J＝5.9Hz)，3.53-3.62(6H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz，7.13(1H，d，J＝8.8Hz，7.26(1H，d，J＝2.9Hz)；

MS(FAB)m/z：336[M+H]⁺，280，234，189；

C₁₇H₂₅N₃O₄·0.3H₂O元素分析计算值：C，59.91；H，7.57；N，12.33.实测值：C，59.94；H，7.29；N，12.01.

(90b)1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例90(90a)中制备的4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

红色油状物(收率100％)

IR(液体)v_max 2930，1628，1527，1346cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.91(2H，t，J＝5.9Hz)，2.45(3H，s)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.04(2H，t，J＝5.5Hz)，3.55(2H，t，J＝5.5Hz)，3.59(2H，t，J＝5.9Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.3，2.9Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(1H，d，J＝2.9Hz)；

MS(EI)m/z：235[M⁺]，193，179.

(90c)4-[4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例90(90b)中制备的1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末(收率31％)

Mp 277-278℃；

IR(KBr)v_max 3437，3124，2961，2206，1625，1525，1341，1252cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94(2H，m)，2.32(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.9Hz)，3.70-3.81(4H，m)，3.92-3.99(2H，m)，6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝2.7Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，12.47(1H，bs)；

MS(FAB)m/z：370[M+H]⁺，259，242；

C₁₈H₁₉N₅O₂S·0.26H₂O元素分析计算值：C，57.79；H，5.26；N，18.72；S，8.57.实测值：C，57.78；H，5.16；N，18.73；S，8.51.

(90d)3-氨基-4-[4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例90(90c)中制备的4-[4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

橙色粉末(收率91％)

Mp 114-117℃；

IR(KBr)v_max 3439，3323，3181，2927，2846，1650，1579，1525，1366cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.13-2.21(2H，m)，2.36(3H，s)，3.14-3.23(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.59(2H，t，J＝5.9Hz)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，7.01(2H，bs)，7.0-7.1584H，m)，7.24-7.29(2H，m)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：427[M+H]⁺，410，273，246；

C₂₀H₂₂N₆O₃S·0.5H₂O元素分析计算值：C，55.16；H，5.32；N，19.30.实测值：C，54.87；H，5.49；N，19.58.

(实施例91)3-氨基-4-[4-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-129)

(91a)4-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率14％)

IR(膜)v_max 2974，1694，1511，1415，1366，1237，1168，1122cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.28(6H，d，J＝5.9Hz)，1.37(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.90-2.00(2H，m)，3.20(2H，t，J＝5.9Hz)，3.31(2H，t，J＝5.5Hz)，3.40-3.61(6H，m)，4.35(1H，sept，J＝5.9Hz)，6.61(2H，d，J＝9.0Hz)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(EI)m/z：334[M⁺]，278，236.

(91b)1-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例91(91a)中制备的4-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微橙色棱晶(收率89％)

Mp 62-64℃；

IR(膜)v_max 2974，2932，1511，1237，1114，957，815cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.29(6H，d，J＝5.9Hz)，1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.5Hz)，3.49(2H，t，J＝5.5Hz)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，4.35(1H，七重峰，J＝5.9Hz)，6.61(2H，d，J＝9.0Hz)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(EI)m/z：234[M⁺]，191，178.

(91c)4-[4-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例91(91b)中制备的1-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率32％)

Mp 216-218℃；

IR(KBr)v_max 3440，3128，3046，2974，2205，1625，1511，1511，1241cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.30(6H，d，J＝5.9Hz)，2.11(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.73(2H，t，J＝5.4Hz)，3.76(2H，t，J＝5.9Hz)，4.12(2H，t，J＝5.4Hz)，，4.39(1H，七重峰，J＝5.9Hz)，6.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，1184(1H，bs)；

MS(EI)m/z：368[M⁺]，325，148；

C₂₀H₂₄N₄OS·0.15H₂O元素分析计算值：C，64.71；H，6.60；N，15.09；S，8.64.实测值：C，64.59；H，6.46；N，15.09；S，8.47.

(91d)3-氨基-4-[4-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例91(91c)中制备的4-[4-(4-异丙氧基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微黄色粉末79％

Mp 173-175℃；

IR(KBr)v_max 3441，3324，2973，1644，1579，1510，1370，1235cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.21(6H，d，J＝5.9Hz)，2.07-2.16(2H，m)，3.16-3.24(2H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.47(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69(2H，t，J＝4.7Hz)，4.37(1H，七重峰，J＝5.9Hz)，6.68(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，bs)，7.03-7.11(3H，m)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(EI)m/z：425[M⁺]，382，275，183；

C₂₂H₂₇N₅O₂S元素分析计算值：C，62.09；H，6.40；N，16.46；S，7.54.实测值：C，61.83；H，6.23；N，16.32；S，7.38.

(实施例92)3-氨基-4-[4-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-115)

(92a)4-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

白色粉末(收率9％)

Mp 62-64℃；

IR(KBr)v_max 2962，1686，1520，1420，1364，1246，1170cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.27(9H，s)，1.35(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.91-2.00(1H，m)，3.21(1H，t，J＝6.3Hz)，3.32(1H，t，J＝5.9Hz)，3.48-3.59(6H，m)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)；

MS(EI)m/z：332[M⁺]，276，261.

(92b)1-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例92(92a)中制备的4-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色油状物(收率97％)

IR(膜)v_max 2959，1614，1520，1363，1201，812，552cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.28(9H，s)，1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.84(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.5Hz)，3.52(2H，t，J＝5.5Hz)，3.54(2H，t，J＝5.9Hz)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)；

MS(EI)m/z：232[M⁺]，217，190，176.

(92c)4-[4-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例92(92b)中制备的1-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末(收率21％)

Mp 257-258℃；

IR(KBr)v_max 3121，3041，2958，2205，1625，1519，1459，1247cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.28(9H，s)，2.12(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.56(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71-3.81(4H，m)，4.13(2H，t，J＝5.1Hz)，6.20(1H，d，J＝7.6Hz)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，11.94(1H，bs)；

MS(EI)m/z：366[M⁺]，351，188.

(92d)3-氨基-4-[4-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例92(92c)中制备的4-[4-(4-叔丁基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微黄色粉末(收率72％)

Mp 231-232℃；

IR(KBr)v_max 3440，3324，3182，2957，1645，1579，1579，1519，1364cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.21(9H，s)，2.06-2.17(2H，m)，3.22-3.16(4H，m)，6.69(2H，d，J＝9.0)，6.89(2H，bs)，7.03-7.09(3H，m)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(EI)m/z：423[M⁺]，391，275；

C₂₃H₂₉N₆OS·0.27H₂O元素分析计算值：C，64.48；H，6.95；N，16.35；S，7.48.实测值：C，64.17；H，6.64；N，16.31；S，7.43.

(实施例93)3-氨基-4-[4-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-112)

(93a)4-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

无色油状物(收率11％)

IR(膜)v_max 2964，1695，1519，1415，1236，1169cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.37(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.92-2.01(2H，m)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，3.19(1H，t，J＝6.3Hz)，3.30(1H，t，J＝5.9Hz)，3.47-3.59(6H，m)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(2H，d，J＝8.4Hz)；

MS(FAB)m/z：304[M⁺]，248，160.

(93b)1-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン

使用实施例93(93a)中制备的4-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色油状物(收率100％)

IR(膜)v_max 2929，1616，1519，1189，813cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.54(2H，q，J＝7.6Hz)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J-5.5Hz)，3.49-3.57(2H，m)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)；MS(EI)m/z：204[M⁺]，162，148.

(93c)4-[4-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例93(93b)中制备的1-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率22％)

Mp 226-229℃；

IR(KBr)v_max 3122，2959，2205，1625，1517，1457，1246cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20(2H，t，J＝7.6Hz)，2.11(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，3.55(2H，t，J＝5.9Hz)，3.74(2H，t，J＝5.9Hz)，3.77(2H，t，J＝5.1Hz)，4.12(2H，t，J＝5.1Hz)，6.19(1H，d，J＝7.6Hz)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，11.58(1H，bs)；

MS(EI)m/z：338[M⁺]，323，174，160.

(93d)3-氨基-4-[4-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例93(93c)中制备的4-[4-(4-乙基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末(收率82％)

Mp 186-188℃；

IR(KBr)v_max 3439，3324，3178，2958，1643，1579，1518，1369cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，2.07-2.17(2H，m)，2.49(2H，q，J＝7.4Hz)，3.15-3.35(4H，m)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.74(2H，t，J＝4.7Hz)，6.70(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，bs)，7.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.14(3H，m)，8.40(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(EI)m/z：395[M⁺]，377，189；

C₂₁H₂₅N₅OS元素分析计算值：C，63.77；H，6.37；N，17.71；S，8.11.实测值：C，63.56；H，6.25；N，17.68；S，8.10.

(实施例94)4-[4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-99)

(94a)4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用4-氟苯乙酮代替4-氟硝基苯，与实施例59(59a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)v_max 2974，1596，1523，1416，1363，1284，1237，1191，929，819，756cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.94-2.01(2H，m)，2.50(1H，s)，3.21(1H，t，J＝5.9Hz)，3.32(1H，t，J＝5.9Hz)，3.58-3.64(6H，m)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，t，J＝8.6Hz)；

HRMS m/z C₁₈H₂₆O₃N₂计算值318.1944，实测值318.1934；

MS(EI)m/z：318[M⁺]，261，247，217，188，174，162，132，105，91，57，41.(94b)1-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]乙酮

使用实施例94(94a)中制备的4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯代替4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

褐色液体

IR(KBr)v_max 2931，1658，1597，1523，1403，1360，1285，1191，820cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.91(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.50(3H，s)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.04(2H，t，J＝5.4Hz)，3.61(2H，t，J＝5.4Hz)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₁₈ON₂计算值218.1420.1313，实测值218.1422；

MS(EI)m/z：218[M⁺]，203，176，162，148，132，70，43.

(94c)(2Z)-3-[4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例94(94b)中制备的1-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]乙酮代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 173-177℃；

IR(KBr)v_max 3310，3178，2183，1593，1524，1407，1354，1289，1194，825，594cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.89-1.96(2H，m)，2.23(3H，s)，2.42(3H，s)，3.49-3.54(2H，m)，3.60-3.66(4H，m)，3.83-3.86(2H，m)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，8.39(1H，brs)，9.04(1H，brs)；HRMS m/z C₁₈H₂₃ON₄S计算值343.1592，实测值343.1595；

MS(FAB)m/z：343[M+H]⁺，326，273，246，219，165，120，65；

C₁₈H₂₂N₄OS·0.40H₂O元素分析计算值：C，61.83；H，6.57；N，16.02；S，9.17.实测值：C，61.52；H，6.35；N，15.90，S，9.52.

(94d)4-[(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将504mg(1.47mmol)实施例94(94c)中制备的(2Z)-3-[4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺和175mg(1.47mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，在60℃搅拌80分钟。加入1N盐酸，使反应溶液呈弱酸性，然后加入10mL乙酸乙酯和20mL水。滤取析出的固体，得到518mg标题化合物(38％)。

淡褐色粉末

Mp 265-270℃；

IR(KBr)v_max 2940，2206，1625，1593，1521，1355，1288，1248，1238，1192，1143，929，817cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.91-1.97(2H，m)，2.42(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.9Hz)，3.76(2H，t，J＝5.9Hz)，3.86(2H，t，J＝5.4Hz)，3.98(2H，t，J＝5.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(2H，t，J＝8.8Hz)，12.57(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₉H₂₁ON₄S计算值353.1436，实测值353.1425；

MS(EI)m/z：352[M⁺]，337，323，218，204，174，162，132，105，91，77，43；C₁₉H₂₀N₄OS·0.33H₂O元素分析计算值：C，63.66；H，5.81；N，15.63；S，8.95.实测值：C，63.58；H，5.80；N，15.63，S，8.74.

(94e)4-[4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例94(94d)中制备的4-[(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末

Mp 279-282℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3439，3326，3183，1653，1595，1364，1279，1193，939，820cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.16-2.18(2H，m)，2.44(3H，s)，3.19-3.20(2H，m)，3.30-3.32(2H，m)，3.66(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(2H，t，J＝4.9Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，brs)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，8.10(2H，brs)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(EI) m/z：409[M⁺].

(实施例95)3-氨基-4-[3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-77)

(95a)4-[3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用2-甲基-1-(3-甲基苯基)哌嗪代替1-(4-甲基苯基)-1，4-ジアゼパン，与实施例77(77c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末(收率23％)

Mp 250-251℃；

IR(KBr)v_max 3122，3039，2970，2208，1621，1496，1447，1248，1011cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.99(3H，d，J＝6.3Hz)，2.25(3H，s)，3.14-3.23(1H，m)，3.37-3.52(2H，m)，3.67(1H，dd，J＝13.3，3.5Hz)，3.91-3.99(1H，m)，4.01-4.15 82H，m)，6.53(2H，d，J＝7.6Hz)，6.58(1H，d，J＝7.4Hz)，6.65-6.71(2H，m)，7.09(1H，t，J＝7.4Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)；

MS(FAB)m/z：325[M+H]⁺，200；

C₁₈H₂₀N₄S·0.32H₂O元素分析计算值：C，65.47；H，6.30；N，16.97；S，9.71.实测值：C，65.24；H，6.38；N，17.19；S，9.78.

(95b)3-氨基-4-[3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例95(95a)中制备的4-[3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈代替4-(异丁基氨基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

微褐色粉末(收率81％)

Mp 215-217℃；

IR(KBr)v_max 3449，3325，3179，2972，2836，1644，1580，1501，1370cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ0.99-1.14(3H，m)，2.27(3H，s)，2.62-3.51(7H，m)，6.58-6.69(1H，m)，6.74-6.85(2H，m)，6.96(2H，bs)，7.06-7.19(4H，m)，8.46(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(EI)m/z：382[M+H]⁺，200；

C₂₀H₂₃N₆OS·0.16元素分析计算值：C，62.50；H，6.12；N，18.22；S，8.34.实测值：C，62.49；H，6.19；N，18.15；S，8.16.

(实施例96)3-氨基-4-(4-吡啶-3-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-140)

(96a)(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-3-基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用1-吡啶-3-基-1，4-ジアゼパン(J.Med.Chem.(2000)，43，2217-2226)代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为83％。

IR(KBr)v_max 3300，3164，2187，1583，1530，796，707cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.91-1.97(2H，m)，2.24(3H，s)，3.51-3.63(6H，m)，3.76-3.79(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)，8.14(1H，brs)，8.35(1H，br)，9.00(1H，br)；

MS(FAB)m/z：302[M+H]⁺；

C₁₅H₁₉N₅S·0.1H₂O元素分析计算值：C，59.42；H，6.38；N，23.10；S，10.57.实测值：C，59.53；H，6.48；N，22.88；S，10.57.

(96b)3-氨基-4-(4-吡啶-3-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将485mg(1.61mmol)实施例96(96a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-3-基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和211mg(1.77mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时。再在100℃-120℃搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至室温，加入0.3mL 8N氢氧化钠水溶液和196mg(2.09mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌3小时，然后加入3mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到239mg固体。将所得固体通过2mL乙醇重结晶，得到195mg标题化合物(收率33％)。

Mp 214-216℃；

IR(KBr)v_max 3444，3324，3166，1650，1579，1495，1368，794，709cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.14-2.19(2H，m)，3.16-3.22(2H，m)，3.27-3.81(2H，m)，3.55-3.58(2H，m)，3.79-3.81(2H，m)，6.97(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，brs)，7.10-7.16(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝2.0，4.3Hz)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz)，8.35(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：369[M+H]⁺.

(实施例97)3-氨基-4-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-136)

(97a)1-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン二盐酸盐

在100mL正丁醇中，将8.20g(50mmol)2-溴噻唑和10.00g(100mmol)高哌啶在加热回流下搅拌24小时。在室温下将反应混合物放置24小时，滤取析出的固体。减压浓缩滤液，向所得残余物中加入30mL1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩。将残余物溶解于30mL甲醇中，加入30mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液。滤取析出的盐酸盐，用1，4-二_烷和丙酮洗涤，得到9.43g标题化合物(收率74％)。

IR(纯品)v_max 1603，1581，743cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.13-2.19(2H，m)，3.18-3.25(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.64-3.67(2H，m)，3.96-3.99(2H，m)，6.98(1H，d，J＝3.9Hz)，7.35(1H，d，J＝3.9Hz)；

MS(EI)m/z：183[M⁺]，83；

C₈H₁₃N₃S·2(HCl)·0.1(H₂O)元素分析计算值：C，37.24；H，5.94；N，16.29；S，12.43；Cl，27.48.实测值：C，37.33；H，5.88；N，16.24；S，12.37；Cl，27.27.

(97b)1-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン

将5.11g(19.9mmol)实施例97(97a)中制备的1-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン二盐酸盐与60mL 1N氢氧化钠水溶液混合，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩，得到3.60g标题化合物(收率99％)。

IR(纯品)v_max 3304，1534，1139，614cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-1.96(2H，m)，2.89-2.91(2H，m)，3.04-3.07(2H，m)，3.66-3.70(4H，m)，6.44(1H，d，J＝3.5Hz)，7.15(1H，d，J＝3.5Hz)；MS(EI)m/z：183[M⁺]，83；

C₈H₁₃N₃S元素分析计算值：C，52.43；H，7.15；N，22.93；S，17.50.实测值：C，52.15；H，7.46；N，22.66；S，10.50.

(97c)(2Z)-2-氰基-3-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用3.60g实施例97(97b)中制备的1-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到4.56g标题化合物。收率为91％。

Mp 149-152℃；

IR(KBr)v_max 3276，3130，2182，1531，885，615cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.95-2.00(2H，m)，2.27(3H，s)，3.57-3.69(6H，m)，3.80-3.84(2H，m)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)，7.12(1H，d，J＝3.5Hz)，8.42(1H，br)，9.06(1H，br)；

MS(FAB)m/z：308[M+H]⁺；

C₁₃H₁₇N₅S₂元素分析计算值：C，50.79；H，5.57；N，22.78；S，20.86.实测值：C，50.52；H，5.64；N，22.44；S，21.10.

(97d)3-氨基-4-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将394mg(1.28mmol)实施例97(97c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺和168mg(1.41mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时。再在100℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，加入0.3mL 8N氢氧化钠水溶液和156mg(1.66mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌过夜，然后加入2mL水。滤取析出的固体，得到215mg固体。用15mL 95％乙醇将所得固体重结晶，得到150mg标题化合物(收率31％)。

Mp 243-245℃；

IR(KBr)v_max 3432，3310，3154，1648，1580，1509，1375，933，614cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.48-2.50(2H，m)，3.19-3.37(4H，m)，3.62(2H，t，J＝59Hz)，3.93-3.95(2H，m)，6.73(1H，d，J＝3.5Hz)，7.00(2H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.5Hz)，7.10(2H，brs)，7.13(1H，d，J＝3.5Hz)，8.39(1H，d，J＝3.5Hz)；

MS(EI)m/z：374[M⁺]；

C₁₆H₁₈N₆OS₂·1.1H₂O元素分析计算值：C，48.74；H，5.16；N，21.31；S，16.26.实测值：C，48.98；H，5.03；N，21.22；S，15.89.

(实施例98)3-氨基-4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-144)

(98a)(2Z)-2-氰基-3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4-ジアゼパン(J.Med.Chem.(2000)，43，2217-2226)代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为66％。

Mp 159-161℃；

IR(KBr)v_max 3306，3186，2187，1643，1530，1504，1041cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.90-1.97(2H，m)，2.25(3H，s)，3.44-3.45(4H，m)，3.60-3.68(4H，m)，3.74(3H，s)，6.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝3.1Hz)，8.31(1H，br)，8.97(1H，br)；

MS(EI)m/z：331[M⁺]；

C₁₆H₂₁N₅SO·0.1H₂O元素分析计算值：C，57.67；H，6.41；N，21.02；S，9.62.实测值：C，57.74；H，6.50；N，20.84；S，9.49.

(98b)3-氨基-4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将220mg(0.66mmol)实施例98(98a)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]丁-2-烯硫代酰胺和83mg(0.70mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌2小时。再在100℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，加入0.2mL 8N氢氧化钠水溶液和80mg(0.86mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，用50mL水和50mL乙酸乙酯分层。用30mL饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，再用乙醇重结晶，得到96mg标题化合物(收率36％)。

Mp 170-172℃；

IR(KBr)v_max 3440，3323，3183，1645，1579，1499，1370，1033，939，819cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.10-2.16(2H，m)，3.17-3.31(4H，m)，3.49-3.52(2H，m)，3.70-3.72(2H，m)，3.75(3H，s)，6.67(1H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，br)，7.06(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，br)，7.27(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝3.1Hz)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：399[M+H]⁺；

C₁₉H₂₂N₆SO₂·0.4H₂O元素分析计算值：C，56.25；H，5.66；N，20.72；S，7.90.实测值：C，55.97；H，5.44；N，21.11；S，7.86.

(实施例99)3-氨基-4-(4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-139)

(99a)2-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

参考J.Org.Chem.(2001)，66，7729-7737的方法，如下合成。

将1.68g(15mmol)叔丁醇钾、92mg(0.1mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0价)、85mg(0.2mmol)1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基盐酸盐与20mL 1，4-二_烷混合，滴加2.37g(15mmol)2-溴吡啶和2.00g(10mmol)N-Boc-高哌嗪的10mL 1，4-二_烷溶液。在室温下搅拌12小时，然后向反应混合物中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，通过Celite除去不溶物。将有机层和水层分层，然后用50mL饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到2.27g标题化合物(收率82％)。

IR(纯品)v_max 1694，1597，1494，1240，1169，928，770cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.38，(4.5H，s)，1.43，(4.5H，s)，1.92-1.99(2H，m)，3.21-3.34(2H，m)，3.54-3.78(6H，m)，6.47-6.52(2H，m)，7.38-7.42(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)；

MS(FAB)m/z：278[M+H]⁺.

(99b)1-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン

将2.17g(7.8mmol)实施例99(99a)中制备的4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯溶解于8mL二氯甲烷中，冰冷却下加入8mL三氟乙酸。在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩反应混合物。向残余物中加入30mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(3×40mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂，得到1.34g为油状物的标题化合物(收率97％)。

IR(纯品)v_max 3308，1597，1496，1440，769cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.86-1.92(2H，m)，2.83-2.86(2H，m)，3.01-3.04(2H，m)，3.69-3.74(4H，m)，6.46-6.50(2H，m)，7.40(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.6Hz)，8.12(1H，ddd，J＝0.8，2.0，5.1Hz)；

MS(EI)m/z：177[M⁺]，121.

(99c)(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例99(99b)中制备的1-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为79％。

Mp 155-157℃；

IR(KBr)v_max 3398，3288，3184，2185，1598，1540，1494，1439，773cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.94(2H，m)，2.24(3H，s)，3.55-3.70(6H，m)，3.89-3.92(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝5.0，7.0Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，ddd，J＝2.0，7.0，8.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，8.34(1H，br)，9.01(1H，br)；

MS(FAB)m/z：302[M+H]⁺.

(99d)4-(4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将0.90g(3.0mmol)实施例99(99c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和0.39g(3.3mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时，再在100℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，用20mL异丙醚和10mL 1N氢氧化钠水溶液分层。用1N盐酸使水层为酸性(pH＝4)，再加入饱和碳酸氢钠水进行中和。滤取析出的晶体，用水和乙醇洗涤，得到0.37g标题化合物的粗产物。

Mp 220-224℃；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.94(2H，m)，3.63-3.66(2H，m)，3.76-3.79(2H，m)，3.88-3.98(4H，m)，6.41(1H，d，J＝7.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝5.0，7.0Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81-7.35(1H，m)，7.46(1H，ddd，J＝2.0，7.0，8.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，12.50(1H，br).

(99e)3-氨基-4-(4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将0.37g实施例99(99d)中制备的4-(4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.4mL 8N氢氧化钠水溶液和0.14g(1.5mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入4mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到0.33g固体。所得固体在5mL 80％乙醇中加热搅拌，冷却后滤取固体，得到0.30g标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-2-基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺收率为27％。

Mp 237-239℃；

IR(KBr)v_max 3444，3325，3167，1650，1596，1496，1371，942，770cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.11-2.17(2H，m)，3.17-3.32(4H，m)，3.70(2H，t，J＝6.3Hz)，3.96-4.03(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝5.1，7.0Hz)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.1Hz)，7.10(2H，brs)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，7.0，8.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.0，5.1Hz)，8.39(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：369[M+H]⁺；

C₁₈H₂₀N₆SO·0.3H₂O元素分析计算值：C，57.83；H，5.55；N，22.48；S，8.58.实测值：C，57.99；H，5.35；N，22.43；S，8.59.

(实施例100)3-氨基-4-(4-吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-141)

(100a)4-吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用4-溴吡啶盐酸盐代替2-溴吡啶，使用2.1当量的叔丁醇钾，与实施例99(99a)的方法同样地进行反应。将反应进行后处理，将所得残余物通过硅胶柱层析(Chromatorex NH，Fuji Silysia)(100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。收率为34％。

Mp 124-129℃；

IR(KBr)v_max 1674，1597，1167，987cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.92-1.99(2H，m)，3.21-3.34(2H，m)，3.52-3.59(4H，m)，6.50(2H，brd，J＝6.5Hz)，8.18-8.20(2H，m)；

MS(EI)m/z：277[M⁺]，220；

C₁₅H₂₃N₃O₂元素分析计算值：C，64.95；H，8.36；N，15.15.实测值：C，64.78；H，8.46；N，15.03.

(100b)吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン

将0.42g(1.5mmol)实施例100(100a)中制备的4-吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯溶解于3mL甲醇中，加入3mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液。在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩反应混合物。向残余物中加入10mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂，得到0.26g为油状物的标题化合物(收率97％)。

IR(纯品)v_max 3270，1600，1518，804cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.86-1.92(2H，m)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.3Hz)，3.53-3.61(4H，m)，6.51(2H，d，J＝6.6Hz)，8.20(2H，d，J＝6.6Hz)；

MS(FAB)m/z：178[M+H]⁺.

(100c)(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例100(100b)中制备的1-吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为57％。

非晶质固体

IR(KBr)v_max 3172，2185，1600，1538，1520，1411cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.89-1.94(2H，m)，2.23(3H，s)，3.52-3.62(6H，m)，3.78-3.80(2H，m)，6.70(2H，d，J＝6.7Hz)，8.09(2H，d，J＝6.7Hz)，8.41(1H，br)，9.04(1H，br)；

MS(FAB)m/z：302[M+H]⁺.

(100d)3-氨基-4-(4-吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将200mg(0.66mmol)实施例100(100c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-(4-吡啶-4-基-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和87mg(0.73mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌2小时，然后再在100℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，加入0.2mL 8N氢氧化钠水溶液和93mg(0.99mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入4mL水。在室温下放置15小时，然后滤取析出的固体，再水洗干燥，得到55mg粗产物。粗产物悬浮于3mL 80％水性乙醇中，加热搅拌，冷却后滤取固体，纯化，得到30mg标题化合物(收率12％)。

Mp 288-291℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3334，1650，1597，1573，1510，1367cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.13-2.18(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.56-3.59(2H，m)，3.79-3.81(2H，m)，6.68(2H，d，J＝6.7Hz)，6.98(2H，br)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，7.09(2H，br)，8.09(2H，d，J＝6.7Hz)，8.38(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(EI)m/z：368[M⁺]，108；

C₁₈H₂₀N₆OS·0.3H₂O元素分析计算值：C，57.83；H，5.55；N，22.48；S，8.58.实测值：C，57.76；H，5.48；N，22.46；S，8.50.

(实施例101)3-氨基-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-21)

(101a)3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将0.26g(6mmol、55％油性)氢化钠悬浮于5mL四氢呋喃中，冰冷却下加入1.08g(5mmol)3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.8，(1998)，1595-1600)的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入0.85g(6mmol)甲基碘。在室温下搅拌3天，然后向反应混合物中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到1.03g的标题化合物(收率90％)。

IR(纯品)v_max 1696，1422，1151cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.16-1.51(2H，m)，1.46(9H，s)，1.60-1.82(3H，m)，2.64(1H，br)，2.82(1H，brt，J＝13.3Hz)，3.24(2H，d，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，3.87(1H，dt，J＝4.0，13.3Hz)，3.94(1H，m)；

MS(EI)m/z：229[M⁺]，114；

C₁₂H₂₃NO₃元素分析计算值：C，62.85；H，10.11；N，6.11.实测值：C，62.90；H，9.77；N，6.04.

(101b)3-(甲氧基甲基)哌啶

将1.03g(4.5mmol)实施例101(101a)中制备的3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于4mL二氯甲烷中，冰冷却下加入2mL三氟乙酸。在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩反应混合物。向残余物中加入20mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂，得到0.50g为油状物的标题化合物(收率86％)。

IR(纯品)v_max 3312，1467，1450，1270，1128，1097cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.06-1.16(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.63-1.80(3H，m)，2.33(1H，t，J＝11.7Hz)，2.55(1H，dt，J＝2.7，11.7Hz)，3.00(1H，brd，J＝12.1Hz)，3.11(1H，brd，J＝12.1Hz)，3.20(2H，d，J＝6.3Hz)，3.31(3H，s)；MS(EI)m/z：129[M⁺]，114.

(101c)(2Z)-2-氰基-3-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例101(101b)中制备的3-(甲氧基甲基)哌啶代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为81％。

Mp 151-152℃；

IR(KBr)v_max 3380，3255，3157，2183，1605，1531，1410，1261cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.25-1.35(1H，m)，1.48-1.59(1H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.85-1.94(1H，m)，2.26(3H，s)，2.91-2.97(1H，m)，3.03-3.10(1H，m)，3.16-3.24(2H，m)，3.22(3H，s)，3.50-3.63(2H，d，J＝6.3Hz)，8.18(1H，br)，8.90(1H，br)；

MS(EI)m/z：253[M⁺]，220；

C₁₂H₁₉N₃OS·0.1H₂O元素分析计算值：C，56.49；H，7.58；N，16.47；S，12.57.实测值：C，56.62；H，7.41；N，16.39；S，12.60.

(101d)4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将0.39g(1.5mmol)实施例101(101c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]丁-2-烯硫代酰胺和0.20g(1.7mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时，再在100℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，加入50mL水。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层，用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到125mg标题化合物(收率31％)。

Mp 154-156℃；

IR(KBr)v_max 2208，1622，1550，1517，1249cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.26-1.93(5H，m)，3.04(1H，dd，J＝10.2，13.3Hz)，3.18-3.27(3H，m)，3.24(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，6.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)；

MS(EI)m/z：263[M⁺]，248，218；

C₁₃H₁₇N₃OS·0.1H₂O元素分析计算值：C，58.89；H，6.54；N，15.85；S，12.09.实测值：C，58.93；H，6.60；N，16.00；S，12.07.

(101e)3-氨基-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将120mg(0.46mmol)实施例101(101d)中制备的4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.2mL 8N氢氧化钠水溶液和55mg(0.59mmol)2-氯乙酰胺。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入50mL水和50mL乙酸乙酯，进行分层。用30mL饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙醚使其固化，滤取析出的固体，再用乙醚洗涤，得到138mg标题化合物(收率95％)。

Mp 229-230℃；

IR(KBr)v_max 3432，3320，3144，1653，1577，1501，1375，1097cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.03-1.15(1H，m)，1.73-1.84(3H，m)，2.07-2.19(1H，m)，2.35-3.44(4H，m)，3.22(3H，s)，6.97(2H，br)，7.00(1H，d，J＝5.1Hz)，7.09(2H，br)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(EI)m/z：320[M⁺]；

C₁₅H₂₀N₄O₂S元素分析计算值：C，56.23；H，6.29；N，17.49；S，10.01.实测值：C，56.21；H，6.45；N，17.37；S，9.80.

(实施例102)3-氨基-4-(1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(例举化合物编号3-78)

将0.77g(2.0mmol)实施例55(55c)中制备的3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺溶解于4mL1，4-二_烷中，加入4mL 4N盐酸-1，4-二_烷。在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩反应混合物，得到0.72g标题化合物。

Mp＞295℃；

IR(KBr)v_max 3457，3371，3291，1654，1614，1579cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.12-2.19(2H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.58-3.64(2H，m)，3.80-3.87(2H，m)，7.11(1H，d，J＝6.5Hz)，7.27(2H，br)，8.44(1H，d，J＝6.5Hz)，9.46(2H，br)；

MS(FAB)m/z：292[M+H]⁺；

C₁₃H₁₇N₅OS·2(HCl)·0.3H₂O元素分析计算值：C，42.24；H，5.34；N，18.94；S，8.67；Cl，19.18.实测值：C，42.39；H，5.22；N，19.01；S，8.53；Cl，18.93.

(实施例103)4-(4-乙酰基-1，4-ジアゼパン-1-基)-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-149)

将182mg(0.5mmol)实施例102中制备的3-氨基-4-(1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐悬浮于3mL四氢呋喃中，加入0.15mL三乙胺和77mg(0.75mmol)乙酸酐，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入20mL饱和碳酸氢钠水，用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂，将所得固体从4mL乙醇中重结晶，得到55mg标题化合物(收率33％)。

Mp 214-215℃；

IR(KBr)v_max 3425，3333，3188，1632，1581，1370，938cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.97-2.08(2H，m)，2.02(1.5H，s)，2.05(1.5H，s)，3.15-3.24(4H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.69-3.77(2H，m)，7.01(2H，br)，7.04(0.5H，d，J＝5.5Hz)，7.07(0.5H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，br)，8.38(0.5H，d，J＝5.5Hz)，8.41(0.5H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：334[M+H]⁺；

C₁₆H₁₉N₆O₂S·0.1H₂O元素分析计算值：C，53.75；H，5.77；N，20.89；S，9.57.实测值：C，53.89；H，5.75；N，20.73；S，9.42.

(实施例104)3-氨基-4-[4-(甲基磺酰基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-151)

将182mg(0.5mmol)实施例102中制备的3-氨基-4-(1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐和221mg(1.6mmol)碳酸钾悬浮于5mL四氢呋喃中，加入105mg(0.6mmol)甲磺酸酐，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入20mL水和30mL乙酸乙酯，进行分层，再用30mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)纯化，得到72mg标题化合物(收率39％)。

Mp 214-217℃；

IR(KBr)v_max 3424，3327，3155，1650，1582，1371，1323，1147，934cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.02-2.07(2H，m)，2.96(3H，s)，3.26-3.84(2H，m)，3.44-3.47(2H，m)，3.58-3.61(2H，m)，7.04(2H，br)，7.10(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01(2H，br)，8.44(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：370[M+H]⁺；

C₁₄H₁₉N₅O₃S₂元素分析计算值：C，45.51；H，5.18；N，18.96；S，17.36.实测值：C，45.38；H，5.08；N，18.64；S，17.04.

(实施例105)3-氨基-4-[4-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-148)

(105a)(2Z)-3-[4-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用1-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4-ジアゼパン(J.Med.Chem.(2002)，45，4011-4017)代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为60％。

非晶质固体

IR(KBr)v_max 3289，3185，2191，1587，1531，1453，1429cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.89-1.95(2H，m)，2.25(3H，s)，3.59-3.66(4H，m)，3.74-3.77(2H，m)，3.97-4.00(2H，m)，7.31(1H，d，J＝9.8Hz)，7.51(1H，d，J＝9.8Hz)，8.40(1H，br)，9.04(1H，br)；

MS(FAB)m/z：337[M+H]⁺.

(105b)3-氨基-4-[4-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将0.75g(2.2mmol)实施例105(105a)中制备的(2Z)-3-[4-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺和0.28g(2.3mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时，再在100℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，加入0.5mL 8N氢氧化钠水溶液和0.27g(2.9mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入30mL水。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层，用硫酸钠干燥萃取液，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，再用乙醇洗涤所得晶体，得到0.15g标题化合物(收率17％)。

Mp 232-234℃；

IR(KBr)v_max 3320，1645，1584，1501，1450，1372，939cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.13-2.19(2H，m)，3.18-3.23(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.75-3.78(2H，m)，4.00-4.05(2H，m)，7.00(2H，br)，7.05(1H，d，J＝5.1Hz)，7.09(2H，br)，7.26(1H，d，J＝9.6Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，8.38(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：404[M+H]⁺；

C₁₇H₁₈N₇OSCl·0.3H₂O元素分析计算值：C，49.89；H，4.58；N，23.95；S，7.83；Cl，8.66.实测值：C，49.93；H，4.52；N，23.93；S，8.09；Cl，8.39.

(实施例106)3-氨基-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-143)

(106a)4-(5-甲基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用2-溴-5-甲基吡啶代替2-溴吡啶，与实施例99(99a)的方法同样地进行反应。将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，以81％的收率得到标题化合物。

IR(纯品)v_max 1694，1612，1503，1415，1170，929cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.39(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.92-1.98(2H，m)，2.19(3H，s)，3.20-3.33(2H，m)，3.54-3.76(6H，m)，6.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.0Hz)；

MS(EI)m/z：291[M⁺]，135；

C₁₆H₂₅N₃O₂·0.4H₂O元素分析计算值：C，64.38；H，8.71；N，14.07.实测值：C，64.35；H，8.96；N，13.98.

(106b)1-(5-甲基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン

与实施例100(100b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为97％。

IR(纯品)v_max 3307，1613，1503，1409，804cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.85-1.91(2H，m)，2.17(3H，s)，2.82-2.85(2H，m)，3.01-3.03(2H，m)，3.68-3.72(4H，m)，6.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz)；

MS(FAB)m/z：192[M+H]⁺，135.

(106c)(2Z)-2-氰基-3-[(4-(5-甲基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例106(106b)中制备的1-(5-甲基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为79％。

Mp 140-145℃；

IR(KBr)v_max 3274，3131，2181，1611，1528，1501，1411，885cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.87-1.93(2H，m)，2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，3.53-3.67(6H，m)，3.86-3.89(2H，m)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.82(1H，br)，8.99(1H，br)；

MS(FAB)m/z：316[M+H]⁺；

C₁₆H₂₁N₅S·0.3H₂O元素分析计算值：C，59.90；H，6.79；N，21.83；S，9.95.实测值：C，59.96；H，6.62；N，21.55；S，10.19.

(106d)3-氨基-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将1.26g(4.0mmol)实施例106(106c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[(4-(5-甲基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基)丁-2-烯硫代酰胺和0.52g(4.4mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时，再在100℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，加入1mL 8N氢氧化钠水溶液和0.49g(5.2mmol)2-氯乙酰胺。在室温下将混合物搅拌2小时，然后加入6mL水。滤取析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到0.87g粗产物。粗产物悬浮于10mL 80％水性乙醇中，加热搅拌，冷却后滤取固体，纯化，得到0.66g标题化合物(收率43％)。

Mp 205-208℃；

IR(KBr)v_max 3440，3316，3155，1649，1609，1579，1499，1371，939cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.08-2.15(2H，m)，2.13(3H，s)，3.15-3.28(4H，m)，3.64-3.67(2H，m)，3.92-3.98(2H，m)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，br)，7.04(1H，d，J＝5.1Hz)，7.07(2H，br)，7.34(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(EI)m/z：382[M⁺]；

C₁₉H₂₂N₆SO元素分析计算值：C，59.66；H，5.80；N，21.97；S，8.38.实测值：C，59.46；H，5.93；N，21.78；S，8.41.

(实施例107)3-氨基-4-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-1)

(107a)2-氯-4-甲氧基烟腈

根据小川等人(Heterocycles，36，145-148，1993)的方法合成1.50g(10mmol)4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈，将该化合物的10mL磷酰氯溶液加热回流2小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入10mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用乙醚制成粉末，得到1.31g标题目标化合物(收率78％)。

淡黄色粉末

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ4.05(3H，s)，7.40(1H，d，J＝4.3Hz)，8.55(1H，d，J＝4.3Hz).

(107b)3-氨基-4-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

向169mg(1.0mmol)实施例107(107a)中制备的2-氯-4-甲氧基烟腈的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入109mg(1.2mmol)2-巯基乙酰胺和0.4mL 8M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入5mL水，滤取生成的固体，得到92mg标题目标化合物(收率41％)。

黄色粉末

Mp 238-241℃；

IR(KBr)v_max 3482，3325，3149，1667，1613，1583，1504，1375，1289，1044cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ4.01(3H，s)，6.95(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝5.9Hz)，7.05(2H，brs)，8.46(1H，d，J＝5.9Hz)；

HRMSm/z C₉H₉N₃O₂S计算值223.0415，实测值223.0416；

MS(EI)m/z：223[M⁺]，205，178，150，137，122，104，77，66，45；

C₉H₉N₃O₂S元素分析计算值：C，48.42；H，4.06；N，18.82；S，14.36.实测值：C，48.11；H，4.32；N，18.76，S，14.18.

(实施例108)3-氨基-4-乙氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-2)

(108a)2-氯-4-乙氧基烟腈

使用原乙酸三乙酯代替原乙酸三甲酯，使用按照小川等人(Heterocycles，36，145-148，1993)的方法合成的4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例107(107a)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.39(3H，t，J＝6.8Hz)，4.36(2H，q，J＝6.8Hz)，7.39(1H，d，J＝6.4Hz)，8.52(1H，d，J＝6.4Hz).

(108b)3-氨基-4-乙氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用2-氯-4-乙氧基烟腈代替2-氯-4-甲氧基烟腈，与实施例107(107b)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 241-243℃；

IR(KBr)v_max 3446，3331，1645，1584，1506，1375，1294，1046cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.84(2H，brs)，6.95(1H，d，J＝5.9Hz)，7.03(2H，brs)，8.41(1H，d，J＝5.9Hz)；HRMSm/z C₁₀H₁₁O₂N₃S计算值237.0572，实测值237.0574；

MS(EI)m/z：237[M⁺]，219，205，192，176，164，148，137，120，104；

C₁₀H₁₁N₃O₂S元素分析计算值：C，50.62；H，4.67；N，17.71；S，13.51.实测值：C，50.62；H，4.69；N，17.97，S，13.52.

(实施例109){[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3b]吡啶-4-基]氧基}乙酸(例举化合物编号1-5)

(109a)2-氯-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-腈

向0.98g(5.81mmol)实施例107(107a)中制备的2-氯-4-甲氧基烟腈的5mL乙酸溶液中加入5mL浓盐酸，加热回流2小时。向反应液中加入10mL水，用10mL乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用乙醚制成粉末，得到0.35g标题目标化合物(收率39％)。

白色粉末

Mp 214-217℃；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ6.96(1H，d，J＝5.9Hz)，8.25(1H，d，J＝5.9Hz).(109b){[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]氧基}乙酸向155mg(1.0mmol)实施例109(109a)中制备的2-氯-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-腈的5mL N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入152mg(1.1mmol)碳酸钾和162μL(1.1mmol)溴乙酸叔丁酯，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，进行分层。将有机层用水(5×20mL)、20mL食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入118mg(1.3mmol)2-巯基乙酰胺和0.4mL 8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入4mL 1N盐酸，然后减压浓缩。使用反相层析(100％水)纯化所得残余物，得到78mg标题目标化合物(收率29％)。

黄色粉末

Mp 248-249℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3462，3340，3169，1647，1591，1507，1376，1084cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ4.97(2H，s)，6.93(1H，d，J＝5.9Hz)，7.04(2H，brs)，7.07(2H，brs)，8.44(1H，d，J＝5.9Hz)；

HRMS m/z C₁₀H₉O₄N₃S计算值267.0314，计算值267.0325；

MS(FAB)m/z：267[M⁺]，251，205，187，69，55；

C₁₀H₉N₃O₄S·1.96H₂O元素分析计算值：C，39.70；H，4.30；N，13.89；S，10.60.实测值：C，39.39；H，3.99；N，13.89；S，10.46.

(实施例110)3-氨基-4-(苄氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-4)

使用苄基溴代替溴乙酸叔丁酯，与实施例109(109b)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp 216-221℃；

IR(KBr)v_max 3490，3324，3151，1651，1580，1502，1370，1290，1039，741cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ5.44(2H，s)，6.89(2H，brs)，7.04(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，brs)，7.36-7.55(5H，m)，8.42(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₅H₁₃O₂N₃S计算值299.0728，实测值299.0730；

MS(FAB)m/z：299[M⁺]，283，273，257，200，193，165，91，65；

C₁₅H₁₃N₃O₂S·0.12H₂O元素分析计算值：C，59.75；H，4.43；N，13.94；S，10.63.实测值：C，60.09；H，4.36；N，13.63；S，10.26.

(实施例111)3-氨基-4-异丙氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-3)

(111a)2，4-二氯烟腈

将238mg(1.54mmol)实施例109(109a)中制备的2-氯-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-腈的0.7mL磷酰氯溶液加热回流2小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入10mL碳酸氢钠水溶液，用10mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用己烷制成粉末，得到167mg标题目标化合物(收率63％)。

白色粉末

Mp 107-109℃；

IR(KBr)v_max 3072，2235，1559，1538，1444，1406，1368，1220，820cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.91(1H，d，J＝5.5Hz)，8.65(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₆H₂N₂Cl₂计算值171.9595，实测值171.9598；

MS(EI)m/z：172[M⁺]，137，110，101，75，62，51.

(111b)2-氯-4-异丙氧基烟腈

在0℃下，向84μL(1.1mmol)2-丙醇的1mL THF溶液中加入48mg(1.1mmol)氢化钠和173mg(1.00mmol)实施例111(111a)中制备的2，4-二氨烟腈的1mL N，N-二甲基乙酰胺溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入3mL水，滤取生成的粉末，得到125mg标题化合物(收率63％)。

白色粉末

IR(KBr)v_max 3096，2985，2235，1580，1550，1469，1390，1316，1262，1102，985，840cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.36(6H，d，J＝5.9Hz)，4.99(1H，四重峰，J＝5.9Hz)，7.43(1H，d，J＝6.4Hz)，8.49(1H，d，J＝6.4Hz)；

HRMS m/z C₉H₉ON₂Cl计算值196.0404，实测值196.0401；

MS(EI)m/z：196[M⁺]，181，154，145，126，119，111，93，71，57，44.(111c)3-氨基-4-异丙氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例111(111b)中制备的2-氯-4-异丙氧基烟腈代替2-氯-4-甲氧基烟腈，与实施例107(107b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 238-240℃(分解)；

IR(KBr)v_max 3485，3322，3137，1672，1616，1582，1506，1378，1287，1107，995cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.40(6H，d，J＝6.3Hz)，4.94(1H，四重峰，J＝6.3Hz)，6.83(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝5.9Hz)，7.02(2H，brs)，8.39(1H，d，J＝5.9Hz)；

HRMS m/z C₁₀H₁₃O₂N₃S计算值251.0728，实测值251.0742；

MS(EI)m/z：251[M⁺]，209，192，180，164，137，120，103，92，66，52，42.

(实施例112)3-氨基-4-(环庚氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-8)

(112a)2-氯-4-(环庚氧基)烟腈

使用环庚醇代替2-丙醇，与实施例111(111b)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

无色液体

IR(膜)v_max 2933，2233，1575，1464，1307，998，821cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.47-2.05(12H，m)，4.64-4.69(1H，m)，6.79(1H，d，J＝6.3Hz)，8.34(1H，d，J＝6.3Hz)；

HRMS m/z C₁₃H₁₅ON₂ ³⁵Cl计算值250.0873，实测值250.0880；

MS(EI)m/z：250[M⁺]，215，172，155，137，119，97，81，55，42；

C₁₃H₁₅ClN₂O·0.36H₂O元素分析计算值：C，60.71；H，6.16；N，10.89.实测值：C，61.03；H，6.51；N，10.93.

(112b)3-氨基-4-(环庚氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例112(112a)中制备的2-氯-4-(环庚氧基)烟腈代替2-氯-4-甲氧基烟腈，与实施例107(107b)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp 179-180℃；

IR(KBr)v_max 3491，3329，3163，2927，1654，1582，1504，1371，1288，1012cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.46-1.70(8H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，4.83-4.89(1H，m)，6.81(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝5.5Hz)，7.03(2H，brs)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₅H₁₉O₂N₃S计算值305.1198，实测值305.1197；

MS(EI)m/z：305[M⁺]，209，192，164，120，97，55，41；

C₁₅H₁₉N₃O₂S元素分析计算值：C，58.99；H，6.27；N，13.76；S，10.50.实测值：C，58.81；H，6.33；N，13.60；S，10.30.

(实施例113)3-氨基-4-(环己氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-7)

(113a)2-氯-4-(环己氧基)烟腈

使用环己醇代替2-丙醇，与实施例111(111b)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

无色液体

IR(膜)v_max 2941，2862，2233，1578，1465，1305，1016，987，824cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.42-1.96(10H，m)，4.50-4.56(1H，m)，6.84(1H，d，J＝6.4Hz)，8.35(1H，d，J＝6.4Hz)；

HRMS m/z C₁₂H₁₃ON₂Cl计算值236.0717，实测值236.0721；

MS(EI)m/z：236[M⁺]，207，195，181，155，119，83，67，55，42；

C₁₂H₁₃ClN₂O·0.12H₂O元素分析计算值：C，60.34；H，5.59；N，11.73；Cl，14.84.实测值：C，60.06；H，5.85；N，11.50；Cl，15.24.

(113b)3-氨基-4-(环己氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例113(113a)中制备的2-氯-4-(环己氧基)烟腈代替2-氯-4-甲氧基烟腈，与实施例107(107b)的方法同样地进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp 206-208℃；

IR(KBr)v_max 3492，3330，3159，2935，1654，1580，1504，1368，1286，1041，1020，992cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.28-1.77(8H，m)，1.94-2.03(2H，m)，4.70-4.76(1H，m)，6.81(2H，brs)，7.02(1H，d，J＝5.9Hz)，7.04(2H，brs)，8.38(1H，d，J＝5.9Hz)；

HRMS m/z C₁₄H₁₇O₂N₃S计算值291.1041，实测值291.1040；

MS(EI)m/z：291[M⁺]，209，192，164，137，120，55，41；

C₁₄H₁₇N₃O₂S·0.36H₂O元素分析计算值：C，56.45；H，6.00；N，14.11；S，10.76.实测值：C，56.75；H，5.74；N，14.07；S，10.46.

(实施例114)3-氨基-4-(乙硫基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-10)

(114a)2-氯-4-(乙硫基)烟腈

在0℃下，向173mg(1.00mmol)实施例111(111a)中制备的2，4-二氯烟腈的1mL N，N-二甲基乙酰胺溶液中添加93mg(1.1mmol)硫代乙醇钠的1mL N，N-二甲基乙酰胺溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入3mL水，滤取生成的粉末，再使用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到44mg标题目标化合物(收率22％)。

淡黄色粉末

Mp 97-98℃；

IR(KBr)v_max 2226，1556，1518，1431，1379，1199，819cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，3.12(2H，q，J＝7.3Hz)，7.11(1H，d，J＝5.9Hz)，8.33(1H，d，J＝5.9Hz)；

HRMS m/z C₉H₇N₂ ³⁵ClS计算值198.0018，实测值198.0011；

MS(EI)m/z：198[M⁺]，183，170，165，147，134，126，108，98，76，69，64，46.

(114b)3-氨基-4-(乙硫基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例114(114a)中制备的2-氯-4-(乙硫基)烟腈代替2-氯-4-甲氧基烟腈，与实施例107(107b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 230-235℃；

IR(KBr)v_max 3460，3297，2141，1666，1589，1494，1365，625cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，3.23(2H，q，J＝7.4Hz)，6.94(2H，brs)，7.20(2H，brs)，7.29(1H，d，J＝5.5Hz)，8.39(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₀H₁₁ON₃S₂计算值253.0344，实测值253.0333；

MS(EI)m/z：253[M⁺]，236，221，208，203，193，176，148，135，104，76，45.

(实施例115)3-氨基-4-(环己硫基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-13)

在冰冷却下，向173mg(1.00mmol)实施例111(111a)中制备的2，4-二氯烟腈的1mL N，N-二甲基乙酰胺溶液加入116mg(1.00mmol)巯基环己烷和0.19mL 8N氢氧化钠水溶液，搅拌1小时。将反应混合物用水和二氯甲烷分层，用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到187mg 2-氯-4-(乙硫基)烟腈和2，4-二(环己硫基)烟腈的混合物。将181mg所得混合物和66mg2-巯基乙酰胺溶解于1.4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.31mL 8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，滤取析出的固体，再用乙醚和乙醇洗涤，得到23mg标题化合物(收率7％)。

黄色粉末

Mp 195-197℃；

IR(KBr)v_max 3450，3310，3154，2929，1662，1585，1495，1363，829，620cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.39-2.04(10H，m)，3.60-3.71(1H，m)，7.06(2H，brs)，7.19(2H，brs)，7.38(1H，d，J＝5.5Hz)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₄H₁₇ON₃S₂计算值307.0813，实测值307.0819；

MS(EI)m/z：307[M⁺]，289，262，225，208，180，136，104，83，55，41.

(实施例116)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基)苯基}哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-30)

(116a)4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯向1.00g(3.3mmol)4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酸的10mL四氢呋喃溶液中加入0.58g(3.6mmol)1，1’-羰基二咪唑，在室温下搅拌30分钟，然后加入0.45mL 50％二甲胺水溶液。在室温下将反应液搅拌4小时，加入100mL饱和食盐水和100mL乙酸乙酯进行分层。用30mL饱和碳酸钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，得到1.00g标题化合物(收率92％)。

Mp 126-128℃；

IR(KBr)v_max 1689，1628，1241，1165，835，769cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.49(9H，s)，3.06(6H，brs)，3.20(4H，t，J＝5.1Hz)，3.58(4H，t，J＝5.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6)；MS(FAB)m/z：333[M⁺]；

C₁₈H₂₇N₃O₃元素分析计算值：C，64.84；H，8.16；N，12.60.实测值：C，64.82；H，8.41；N，12.59.

(116b)N，N-二甲基-4-哌嗪-1-基苯甲酰胺

将1.00g(3.0mmol)实施例116(116a)中制备的4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于5mL甲醇中，加入5mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液。在室温下将反应液搅拌2小时，然后减压浓缩。向所得残余物中加入10mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂，得到0.70g标题化合物(收率100％)。

Mp 108-112℃；

IR(KBr)v_max 3312，1611，1388，1243，830，766cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.75(1H，br)，3.01-3.04(4H，m)，3.05(6H，s)，3.16-3.21(4H，m)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6)；

MS(EI)m/z：233[M⁺]，191；

C₁₄H₂₁N₃O·0.1H₂O元素分析计算值：C，66.41；H，8.23；N，17.87.实测值：C，66.39；H，8.30；N，17.74.

(116c)4-(4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫代丙-1-烯基]哌嗪-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

使用实施例116(116b)中制备的N，N-二甲基-4-哌嗪-1-基苯甲酰胺代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率65％。

Mp 193-196℃；

IR(KBr)v_max 3280，3127，2187，1606，1531，992，767cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.82(3H，s)，2.95(6H，s)，3.38-3.41(4H，m)，3.54-3.57(4H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.32(2H，d，J＝7.8)，8.40(1H，br)，9.12(1H，br)；

MS(FAB)m/z：358[M+H]⁺；

C₁₈H₂₃N₅SO·0.2H₂O元素分析计算值：C，59.88；H，6.53；N，19.40；S，8.88.实测值：C，60.08；H，6.47；N，19.15；S，8.72.

(116d)4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺

将650mg(1.82mmol)实施例116(116c)中制备的4-(4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫代丙-1-烯基]哌嗪-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺和238mg(265μL、2.00mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时，再在60℃下加热搅拌2小时。向反应液中加入20mL水，在室温下放置2小时。滤取析出的固体，再用水和乙醇洗涤，得到272mg标题化合物(收率41％)。

Mp 246-249℃；

IR(KBr)v_max 2208，1606，1495，1239，985，765cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.95(6H，s)，3.40-3.43(4H，m)，3.80-3.83(4H，m)，6.53(1H，d，J＝7.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝7.4Hz)，12.70(1H，br)；

MS(FAB)m/z：368[M+H]⁺；

C₁₉H₂₁N₆OS·1.2H₂O元素分析计算值：C，58.65；H，6.06；N，18.00；S，8.24.实测值：C，58.80；H，6.06；N，18.08；S，8.18.

(116e)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基)苯基}哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例116(116d)中制备的4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，与施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为82％。

Mp＞270℃；

IR(KBr)v_max 3447，3327，3180，1652，1625，1606，1577，1238，837，767cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.96(6H，s)，2.80-3.90(8H，m)，6.97(2H，br)，7.04(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝5.1Hz)，7.16(2H，br)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：425[M+H]⁺；

C₂₁H₂₄N₆O₂S·0.4H₂O元素分析计算值：C，58.42；H，5.79；N，19.47；S，7.43.实测值：C，58.56；H，5.73；N，19.48；S，7.35.

(实施例117)3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基}哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-429)

(117a)4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯在氮气氛下，将1.23g(5.1mmol)2-(4-溴苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(J.Med.Chem.33，(1990)，2899-2905.)、1.13g(6.1mmol)1-哌嗪甲酸叔丁酯、0.69g(7.1mmol)叔丁醇钠、23mg(0.03mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(＝Pd2(dba)3)和39mg(0.10mmol)2-二环己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯与10mL 1，4-二_烷和5mL叔丁醇的混合溶剂混合，加热回流下搅拌2小时。向反应混合液中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，用Celite除去不溶物。将滤液分层，再用50mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，得到1.59g标题化合物(收率91％)。

Mp 110-112℃；

IR(KBr)v_max 1689，1639，1431，1169，1129，914cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.48(9H，s)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s)，3.09-3.11(4H，m)，3.56-3.58(4H，m)，3.64(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(2H，d，J＝8.2)；

MS(FAB)m/z：347[M⁺]；

C₁₉H₂₉N₃O₃元素分析计算值：C，65.58；H，8.41；N，12.09.实测值：C，65.58；H，8.29；N，11.89.

(117b)N，N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺向1.89g(5.4mmol)实施例117(117a)中制备的4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的15mL甲醇溶液中加入15mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，向所得残余物中加入20mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂，得到1.30g标题化合物(收率97％)。

Mp 90-92℃；

IR(KBr)v_max 3269，1637，1517，1241，1128，896cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.85(1H，br)，2.94(3H，s)，2.98(3H，s)，3.01-3.03(4H，m)，3.10-3.13(4H，m)，3.62(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6)；

MS(EI)m/z：247[M⁺]，205，175；

C₁₄H₂₁N₃O·0.1H₂O元素分析计算值：C，67.49；H，8.58；N，16.87.实测值：C，67.64；H，8.24；N，16.51.

(117c)2-(4-{4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫代丙-1-烯基)哌嗪-1-基}苯基]-N，N-二甲基乙酰胺

使用实施例(117b)中制备的N，N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺代替异丁胺，与实施例5(5a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为90％。

Mp 174-177℃；

IR(KBr)v_max 3283，3141，2189，1622，1537，1518，1236，991cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.31(3H，s)，2.81(3H，s)，2.97(3H，s)，3.23-3.26(4H，m)，3.51-3.53(4H，m)，3.56(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，8.40(1H，br)，9.11(1H，br)；

MS(FAB)m/z：372[M+H]⁺；

C₁₉H₂₆N₆OS·0.2H₂O元素分析计算值：C，60.84；H，6.83；N，18.67；S，8.55.实测值：C，61.10；H，6.65；N，18.55；S，8.46.

(117d)2-{4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺

使用实施例117(117c)中制备的2-(4-{4-[(1Z)-3-氨基-2-氰基-1-甲基-3-硫代丙-1-烯基]哌嗪-1-基}苯基)-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例116(116d)的方法同样地进行反应。反应终止后，将反应液用100mL水和100mL乙酸乙酯分层。滤取在水层中析出的固体，用水和乙醇洗涤，得到0.274g标题化合物(收率19％)。

Mp 248-253℃；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.81(3H，s)，2.97(3H，s)，3.26-3.28(4H，m)，3.57(2H，s)，3.79-3.81(4H，m)，6.56(1H，d，J＝6.7Hz)，6.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.09(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝6.7Hz)，12.76(1H，br).

(117e)3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基}哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例117(117d)中制备的2-{4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为94％。

Mp＞280℃；

IR(KBr)ν_max 3437，3318，1629，1571，1382，1244，978，962cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.82(3H，s)，2.98(3H，s)，2.80-3.80(8H，m)，3.58(2H，s)，6.95-6.97(4H，m)，7.09-7.11(4H，m)，7.13(1H，d，J＝5.1Hz)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：439[M+H]⁺；

C₂₂H₂₆N₆O₂S·0.4H₂O元素分析计算值：C，59.28；H，6.06；N，18.85；S，7.19.实测值：C，59.43；H，6.02；N，18.98；S，7.05.

(实施例118)3-氨基-4-(4-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基}哌嗪-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-430)

(118a)4-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用2-(3-溴苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(Arch.Pharm.(Weinheim)321，315-320(1988))，与实施例117(117a)的方法同样地进行反应，得到为粘稠油状物的标题化合物。收率为92％。

IR(纯品)ν_max 1685，1635，1241，1171，1124，998，772cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.48(9H，s)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s)，3.12-3.14(4H，m)，3.55-3.57(4H，m)，3.68(2H，s)，6.76(1H，brd，J＝8.0Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，6.86(1H，brs)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)；

MS(FAB)m/z：347[M⁺]；

C₁₉H₂₉N₃O₃·0.2H₂O元素分析计算值：C，65.01；H，8.44；N，11.97.实测值：C，65.14；H，8.08；N，11.89.

(118b)N，N-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺

使用(118a)中制备的4-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例117(117b)的方法同样地进行反应，合成油状标题化合物。收率为99％。

IR(纯品)ν_max 3456，3316，1640，1244，995，772cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.08(1H，br)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s)，3.02-3.05(4H，m)，3.15-3.17(4H，m)，3.68(2H，s)，6.74(1H，brd，J＝7.4Hz)，6.81(1H，dd，J ＝2.3，8.2Hz)，6.85(1H，brs)，7.20(1H，dd，J＝7.4，8.2Hz)；

MS(EI)m/z：247[M⁺]，205.

(118c)2-{3-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺

将2.68g(10.8mmol)实施例118(118b)中制备的N，N-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺和1.54g(9.0mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)与30mL乙醇混合，在室温下搅拌15小时。减压馏去溶剂，将所得残余物溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.29g(1.44mL、10.8mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后再在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，然后将反应混合物用100mL饱和食盐水和100mL乙酸乙酯分层，用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到0.329g标题化合物(收率10％)。

Mp250-254℃；

IR(KBR)ν_max 2206，1602，1496，1238，985，772cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.81(3H，s)，2.98(3H，s)，3.27-3.29(4H，m)，3.61(2H，s)，3.78-3.81(4H，m)，6.53(1H，d，J＝7.4Hz)，6.65(1H，brd，J＝7.4Hz)，6.78-6.80(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.4，9.0Hz)，7.49-7.52(1H，m)，12.72(1H，br)；

MS(FAB)m/z：382[M+H]⁺；

C₂₀H₂₃N₅OS·0.4H₂O元素分析计算值：C，61.80；H，6.17；N，18.02；S，8.25.实测值：C，61.77；H，6.07；N，18.04；S，8.18.

(118d)3-氨基-4-(4-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基}哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例118(118c)中制备的2-{3-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为78％。

Mp273-275℃；

IR(KBr)ν_max 3439，3316，1632，1579，1370，1240，976，771cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.83(3H，s)，3.00(3H，s)，2.80-3.80(8H，m)，3.64(2H，s)，6.59(1H，d，J＝7.4Hz)，6.87-6.90(2H，m)，6.97(2H，brs)，7.10(1H，d，J＝5.5Hz)，7.15(2H，brs)，7.18(1H，dd，J＝7.4，8.6Hz)，8.48(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：439[M+H]⁺；

C₂₂H₂₆N₆O₂S·0.1H₂O元素分析计算值：C，60.01；H，6.00；N，19.08；S，7.28.实测值：C，59.97；H，5.97；N，19.09；S，7.07.

(实施例119)3-氨基-4-{4-[4-(1-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1007)

向103mg(0.25mmol)实施例94中制备的4-[4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的6mL甲醇悬浮液中加入95mg(2.5mmol)硼氢化钠，加热回流2天。向反应液中加入30mL水，滤取析出的固体，得到95mg标题目标化合物(收率92％)。

黄色粉末

Mp244-248℃；

IR(KBr)ν_max 3450，3337，1646，1609，1518，1368，1187，823cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，2.12-2.14(2H，m)，3.20(2H，brs)，3.29(2H，brs)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz)，3.76(2H，t，J＝5.0Hz)，4.60(1H，t，J＝4.9Hz)，4.83(1H，d，J＝4.4Hz)，6.72(2H，d，J＝8.2Hz)，6.97(2H，brs)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，7.08(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₂₁H₂₆O₂N₆S计算值412.1807，实测值412.1815；

MS(FAB)m/z：411[M⁺]，394，273，242，183，166，120，65，51，39，31；

C₂₁H₂₅N₆O₂S·0.34H₂O元素分析计算值：C，60.39；H，6.20；N，16.77；S，7.68.实测值：C，60.32；H，6.06；N，16.72；S，7.61.

(实施例120)3-氨基-4-{4-[4-(N-羟基乙亚氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1037)

向56mg(0.14mmol)实施例94中制备的4-[4-(4-乙酰苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的3mL甲醇悬浮液中加入97mg(1.4mmol)羟胺盐酸盐和115mg(1.4mmol)乙酸钠，加热回流2天。向反应液中加入10mL水，滤取析出的固体，得到33mg标题目标化合物(收率56％)。

淡黄色粉末

Mp238-241℃；

IR(KBr)ν_max 3431，3317，3169，1643，1601，1521，1370，1200，908，826，561，482cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.09(3H，s)，2.13-2.16(2H，m)，3.19(2H，brs)，3.29-3.32(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.4Hz)，3.80(2H，t，J＝4.9Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，brs)，7.09(1H，d，J＝5.4Hz)，7.09(2H，brs)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)，10.71(1H，s)；

HRMS m/z C₂₁H₂₅O₂N₆S计算值425.1760，实测值425.1761；

MS(FAB)m/z：425[M⁺]，407，273，246，228，182，65；

C₂₁H₂₄N₆O₂S·0.5H₂O元素分析计算值：C，58.18；H，5.81；N，19.39；S，7.40.实测值：C，58.39；H，5.80；N，19.26；S，7.27.

(实施例121)3-氨基-4-[4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-100)

(121a)4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用4-氟苯丙酮的代替4-氟硝基苯，与实施例59(59a)的方法同样地进行反应，得到标题化合物(收率45％)。

黄色油状物

IR(膜)ν_max 2975，2936，1693，1669，1599，1523，1416，1365cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.92-2.02(2H，m)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.18-3.24(1H，m)，3.29-3.34(1H，m)，3.54-3.66(6H，m)，6.66(2H，d，J＝9.0Hz)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(FAB)m/z：332 M⁺，277，259，231.

(121b)1-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]丙-1-酮

使用实施例121(121a)中制备的4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，与实施例57(57b)的方法同样地进行反应，得到标题化合物(收率95％)。

淡褐色棱晶

Mp97-98℃；

IR(KBr)ν_max 3343，2935，2821，1652，1597，1524，1407cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.80-2.85(2H，m)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.01-3.07(2H，m)，3.58-3.67(4H，m)，6.65(2H，d，J＝9.0Hz)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(EI)m/z：232M⁺，203，190，176.

(121c)4-[4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

向984mg(4.24mmol)实施例121(121b)中制备的1-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]丙-1-酮的8.47mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入721mg(4.24mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)，在室温下搅拌15分钟。接着加入619μL(4.66mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌1小时，然后在80℃下加热搅拌30分钟。将反应液放置冷却至室温，然后加入8.5mL乙酸乙酯和21mL水，搅拌30分钟。滤取析出的晶体，用乙酸乙酯和水依次洗涤，然后干燥，得到508mg标题目标化合物(收率33％)。

淡褐色粉末

Mp157-158℃；

IR(KBr)ν_max 3443，3353，3277，3176，2926，2182，1617，1525，1346cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.04(2H，t，J＝7.3Hz)，1.90-1.99(2H，m)，2.87(2H，q，J＝7.3Hz)，3.63(2H，t，J＝5.9Hz)，3.73-3.78(2H，m)，3.83-3.88(2H，m)，3.95-4.00(2H，m)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，12.53(1H，br.s)；

MS(FAB)m/z：367[M+H]⁺，273，246，228；

C₂₀H₂₂N₄OS·0.4H₂O元素分析计算值：C，64.28；H，6.15；N，14.99；S，8.58.实测值：C，64.15；H，6.23；N，15.26；S，8.50.

(121d)3-氨基-4-[4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例121(121c)中制备的4-[4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。收率为65％。

淡黄色粉末

Mp231-233℃；

IR(KBr)ν_max 3440，3326，3186，2934，1648，1597，1368cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，2.11-2.21(2H，m)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.13-3.24(2H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.1Hz)，3.82-3.90(2H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，br.s)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，7.09(2H，br.s)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.1Hz)；MS(FAB)m/z：424[M+H]⁺，423，407；

C₂₂H₂₅N₅O₂S·0.4H₂O元素分析计算值：C，61.35；H，6.04；N，16.26；S，7.44.实测值：C，61.43；H，6.23；N，16.10；S，7.34.

(实施例122)3-氨基-4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1082)

(122a)2-(4-溴苄基)-2-甲基-1，3-二氧戊环

向4.26g(20.0mmol)1-(4-溴苯基)丙酮的100mL甲苯溶液中加入1.67mL(30.0mmol)乙二醇、380mg(2.0mmol)对甲苯磺酸一水合物，在120℃下搅拌9小时。向反应液中加入过量三乙胺，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到4.80g标题目标化合物(93％)。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 2983，2882，1489，1376，1128，1047，832cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.30(3H，s)，2.87(2H，s)，3.67-3.73(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)；MS(EI)m/z：256[M⁺]，243，241，171，169，87，43.

(122b)4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例122(122a)中制备的2-(4-溴苄基)-2-甲基-1，3-二氧戊环，按照实施例117(117a)的方法，与1-高哌嗪甲酸苄酯进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 2942，1700，1614，1520，1421，1222，1118，1046，927cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.29(3H，s)，1.91-2.07(2H，m)，2.81(2H，s)，3.30(1H，t，J＝5.9Hz)，3.37(1H，t，J＝5.9Hz)，3.49-3.68(6H，m)，3.76-3.83(2H，m)，3.88-3.93(2H，m)，5.09(1H，s)，5.33(1H，s)，6.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.39(5H，m)；

MS(FAB)m/z：411[M+H⁺]，323，275，87.

(122c)1-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン

在乙醇中、披钯碳催化剂存在下，使用实施例122(122b)中制备的4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯进行氢解反应，得到标题化合物。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3319，2935，1614，1520，1375，1191，1045，813cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.30(3H，s)，1.82-1.93(2H，m)，2.80(2H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.5Hz)，3.53(2H，t，J＝5.5Hz)，3.56(2H，t，J＝5.9Hz)，3.76-3.82(2H，m)，3.87-3.93(2H，m)，6.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：276[M⁺]，190，189，87.

(122d)4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例122(122c)中制备的1-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色粉末

Mp204-206℃；

IR(KBr)ν_max 2949，2206，1625，1518，1353，1247，1139，1043，930，781cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.15(3H，s)，1.90-1.97(2H，m)，2.67(2H，s)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.57-3.64(2H，m)，3.68-3.80(6H，m)，3.94(2H，t，J＝5.9Hz)，6.41(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，12.50(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：411[M+H⁺]，367，338，273，246；

C₂₂H₂₆N₄O₂S·0.25H₂O元素分析计算值：C，63.67；H，6.44；N，13.50.实测值：C，63.90；H，6.18；N，13.45.

(122e)3-氨基-4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例122(122d)中制备的4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp227-229℃；

IR(KBr)ν_max 3446，3333，3143，2923，1643，1575，1515，1372，1212，1044，825cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.16(3H，s)，2.06-2.19(2H，m)，2.70(2H，s)，3.13-3.22(2H，m)，3.23-3.32(2H，m)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69-3.86(6H，m)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，brs)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：468[M+H⁺]，273，246，165，93，63；

C₂₄H₂₉N₅O₃S·0.20H₂O元素分析计算值：C，61.18；H，6.29；N，14.86.实测值：C，61.19；H，6.25；N，14.81.

(实施例123)3-氨基-4-{4-[4-(2-氧代丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1019)

向200mg(428μmol)实施例122中制备的3-氨基-4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的2.0mL甲醇溶液中加入2.0mL 1N盐酸，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入过量三乙胺，减压馏去溶剂。向所得残余物中加入100mL二氯甲烷/2-丙醇(4/1)，用50mL水洗涤，用硫酸钠干燥。然后减压馏去溶剂。将所得粉末用乙醇洗涤，得到160mg标题目标化合物(88％)。

淡黄色粉末

Mp225-230℃；

IR(KBr)ν_max 3440，3325，3150，2946，1648，1576，1517，1370，1232，939，819cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.08(3H，s)，2.09-2.18(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.53(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，s)，3.75(2H，t，J＝5.4Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，brs)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.09(2H，brs)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：424[M+H⁺]，407，380，273，258，220，165，63；

C₂₂H₂₅N₅O₂S·0.32H₂O元素分析计算值：C，61.55；H，6.02；N，16.31.实测值：C，61.94；H，6.12；N，15.88.

(实施例124)3-氨基-4-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1003)

(124a)4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

按照实施例117(117a)的方法，用1-高哌嗪甲酸苄酯和4-溴苯乙醇进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3444，2939，1696，1519，1423，1230，1040cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.91-2.05(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.31(1H，t，J＝5.9Hz)，3.38(1H，t，J＝5.9Hz)，3.49-3.68(6H，m)，3.77-3.85(2H，m)，5.09(1H，s)，5.13(1H，s)，6.62-6.68(m，2H)，7.05-7.10(2H，m)，7.27-7.38(5H，m)；

MS(EI)m/z：354[M⁺]，323，263，233，202，190，176，91.

(124b)2-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]乙醇

使用实施例124(124a)中制备的4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯，在乙醇中、在披钯碳催化剂存在下进行氢解反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3399，2934，1615，1520，1414，1190，1048，808cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.83-1.94(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.5Hz)，3.53(2H，t，J＝5.5Hz)，3.56(2H，t，J＝5.9Hz)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，6.66(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(EI)m/z：220[M⁺]，56.

(124c)4-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例124(124b)中制备的2-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]乙醇，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色粉末

Mp180-185℃；

IR(KBr)ν_max 2939，2206，1625，1517，1354，1250，1042，928，805cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.97(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.4Hz)，3.44-3.55(4H，m)，3.66-3.74(4H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.53(1H，brs)，6.41(1H，d，J＝7.4Hz)，6.67(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，12.50(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：355[M+H⁺]，273，257，242，176，165，120，63；

C₁₉H₂₂N₄OS·0.25H₂O元素分析计算值：C，63.57；H，6.32；N，15.61.实测值：C，63.36；H，6.00；N，15.61.

(124d)3-氨基-4-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例124(124c)中制备的4-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp257-262℃；

IR(KBr)ν_max 3445，3324，3151，2939，1655，1576，1516，1370，1232，1045，938，807cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.07-2.16(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz)，3.13-3.23(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.47-3.56(4H，m)，3.67-3.77(2H，m)，4.54(1H，t，J＝5.1Hz)，6.67(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，brs)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，brs)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：412[M+H⁺]，242，165，120，63；

C₂₁H₂₅N₅O₂S·0.30H₂O元素分析计算值：C，60.50；H，6.19；N，16.80.实测值：C，60.43；H，6.08；N，16.79.

(实施例125)3-氨基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-876)

(125a)1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯

将2.01g(10.0mmol)4-溴苯乙醇的20mL N，N-二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃，加入436mg(10.0mmol、55％油性)氢化钠，在0℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.75mL(12.0mmol)甲基碘，再在室温下搅拌3小时。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到2.15g标题目标化合物(收率100％)。

黄色液体

IR(膜)ν_max 2925，1489，1382，1191，1117，1011，804cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.34(3H，s)，3.58(2H，t，J＝7.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)；

MS(EI)m/z：214[M⁺]，171，169，135，104，90，45.

(125b)4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例125(125a)中制备的1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯，按照实施例117(117a)的方法，与1-高哌嗪甲酸苄基酯进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

1R(膜)ν_max 2932，1699，1615，1520，1421，1228，928cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88-2.05(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.25-3.41(5H，m)，3.47-3.67(8H，m)，5.08(1H，s)，5.13(1H，s)，6.59-6.67(2H，m)，7.03-7.10(2H，m)，7.27-7.38(5H，m)；

MS(EI)m/z：368[M⁺]，324，323，277，233，216，190，178，160，146，118，107，91，70，44.

(125c)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン

使用实施例125(125b)中制备的4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯，在乙醇中、在披钯碳催化剂存在下进行氢解反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3327，2930，1615，1520，1393，1191，1113，807cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.83-1.92(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，t，J＝5.9Hz)，3.35(3H，s)，3.49-3.57(6H，m)，6.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)；

MS(FAB)m/z：234[M⁺]，204，189，178，164，146，132，118，105，91，70.

(125d)4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例125(125c)中制备的1-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色粉末

Mp182-185℃；

IR(KBr)ν_max 2930，2204，1625，1518，1353，1241，1109，929，805cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.89-1.98(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(3H，s)，3.44(2H，t，J＝7.3Hz)，3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，3.68-3.75(4H，m)，3.92-3.97(2H，m)，6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，12.50(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：369[M+H⁺]，336，323，273，246，165；

C₂₀H₂₄N₄OS·0.25H₂O元素分析计算值：C，64.40；H，6.62；N，15.02.实测值：C，64.43；H，6.52；N，14.80.

(125e)3-氨基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例125(125d)中制备的4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp230-235℃；

IR(KBr)ν_max 3443，3169，2935，1655，1573，1518，1452，1369，1231，1102，938，807cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.09-2.17(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.23(2H，m)，3.24(3H，s)，3.26-3.31(2H，m)，3.46(2H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71-3.78(2H，m)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，brs)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.08(2H，brs)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：426[M+H⁺]，409，380，273，230；

C₂₂H₂₇N₅O₂S·0.25H₂O元素分析计算值：C，61.44；H，6.45；N，16.28.实测值：C，61.26；H，6.40；N，16.09.

(实施例126)3-氨基-4-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1004)

(126a)1-[2-(苄氧基)乙基]-3-溴苯

将2.04g(10.0mmol)3-溴苯乙醇的20mL N，N-二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃，加入436mg(10.0mmol、55％油性)氢化钠，在0℃搅拌15分钟。接着，向反应混合物中加入1.40mL(12.0mmol)苄基溴，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用50mL水和50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/甲苯＝3/1)进行纯化，得到2.60g标题目标化合物(89％)。无色液体

IR(膜)ν_max 2858，1568，1475，1361，1203，1103，695cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，3.66(2H，t，J＝7.0Hz)，4.50(2H，s)，7.11-7.15(2H，m)，7.23-7.38(7H，m)；

MS(EI)m/z：292，290[M⁺]，262，260，184，169，91.

(126b)4-{3-[2-(苄氧基)乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例126(126a)中制备的1-[2-(苄氧基)乙基]-3-溴苯，按照实施例117(117a)的方法，与1-高哌嗪甲酸苄基酯进行反应，得到标题化合物。

褐色液体

IR(膜)ν_max 2942，1699，1602，1497，1421，1236，1118，928，697cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1 .88-2.04(2H，m)，2.81-2.91(2H，m)，3.29(1H，t，J＝6.3Hz)，3.37(1H，t，J＝6.3Hz)，3.48-3.72(8H，m)，4.52(2H，brs)，5.09(1H，s)，5.14(1H，s)，6.50-6.59(3H，m)，7.13(1H，m)，7.22-7.40(10H，m)；

MS(FAB)m/z：444[M⁺]，386，354，266，246，165.

(126c)2-[3-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]乙醇

向2.30g(5.20mmol)实施例126(126b)中制备的4-{3-[2-(苄氧基)乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯的26mL二氯甲烷溶液中加入4.8mL(33.7mmol)碘化三甲基硅烷，在室温下搅拌23小时。向反应液中加入50mL水进行分层，向所得水层中加入碳酸钾，使溶液为碱性。将水层用50mL二氯甲烷/2-丙醇(4/1)萃取三次，用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂，得到1.05g标题目标化合物(收率92％)。

褐色液体

IR(膜)ν_max 3310，2935，1601，1497，1363，1176，1047，771，696cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.84-1.94(2H，m)，2.76-2.89(4H，m)，3.03(2H，t，J＝5.5Hz)，3.51-3.60(4H，m)，3.85(2H，t，J＝5.9Hz)，6.50-6.61(3H，m)，7.16(1H，t，J＝8.2Hz)；

MS(EI)m/z：220[M⁺]，190，178，164，152，150，133，118，91，77，43.

(126d)4-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例126(126c)中制备的2-[3-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]乙醇，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色粉末

Mp147-155℃；

IR(KBr)ν_max 2946，2205， 1625，1524，1354，1250，1177，1040，774cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.87-2.00(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，3.48-3.61(4H，m)，3.67-3.78(4H，m)，3.91-4.00(2H，m)，4.57(1H，brs)，6.40-6.51(2H，m)，6.56-6.66(2H，m)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，12.54(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：355[M+H⁺]，273，242，226，180.

(126e)3-氨基-4-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例126(126d)中制备的4-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp120-123℃；

IR(KBr)ν_max 3436，3325，3185，2939，1649，1598，1499，1450，1370，1234，1047，941，771cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.10-2.18(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.16-3.24(2H，m)，3.25-3.32(2H，m)，3.50-3.61(4H，m)，3.73-3.79(2H，m)，4.57(1H，brt)，6.47(1H，d，J＝7.3Hz)，6.57-6.63(2H，m)，6.98(2H，brs)，7.03-7.12(4H，m)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：412[M+H⁺]，395，353，273，242，165；

C₂₁H₂₅N₅O₂S·0.67H₂O元素分析计算值：C，59.55；H，6.27；N，16.54.实测值：C，59.42；H，6.21；N，16.66.

(实施例127)3-氨基-4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1005)

(127a)3-(4-溴苯基)丙-1-醇

在氮气氛下、在0℃，向5.02g(21.9mmol)3-(4-溴苯基)丙酸和3.4mL(24.1mmol)三乙胺的80mL四氢呋喃溶液中滴加1.9mL(24.1mmol)氯碳酸甲酯，在室温下搅拌1小时。通过过滤从反应液中除去不溶物，向滤液中加入1.24g(32.9mmol)硼氢化钠的40mL水溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入200mL乙酸乙酯，用200mL饱和食盐水将有机层洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到4.36g标题目标化合物(收率93％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 3353，2942，1711，1489，1072，1012，833，796cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.83-1.90(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(2H，t，J＝6.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)；

MS(EI)m/z：214[M⁺]，196，169，117，104，91，90，77，51，50，39.

(127b)1-[3-(苄氧基)丙基]-4-溴苯

在氮气氛下、在0℃，向4.22g(19.6mmol)实施例127(127a)中制备的3-(4-溴苯基)丙-1-醇的20mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.03g(23.5mmol、55％油性)氢化钠，搅拌10分钟。向反应液中加入2.3mL(23.5mmol)苄基溴，在室温下搅拌3小时。将反应液冷却至0℃，加入10mL水和50mL乙醚，进行分层。将有机层用50mL水洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到4.78g标题目标化合物(收率80％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 2941，2858，2384，1488，1455，1364，1102，1073，1012，736，698cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.87-1.94(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.47(2H，t，J＝6.3Hz)，4.50(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.39(7H，m)；MS(EI)m/z：304[M⁺]，225，213，183，169，117，104，91，65.

(127c)4-{4-[3-(苄氧基)丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例127(127b)中制备的1-[3-(苄氧基)丙基]-4-溴苯，按照实施例117(117a)的方法，与1-高哌嗪甲酸苄基酯反应，得到标题化合物。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 2940，1700，1616，1519，1422，1228，1118，928，737，698cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.85-2.02(4H，m)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(1H，t，J＝5.9Hz)，3.37(1H，t，J＝6.3Hz)，3.48(2H，t，J＝6.6Hz)，3.50.3.57(4H，m)，3.61-3.66(2H，m)，4.49(2H，s)，5.07(1H，s)，5.12(1H，s)，6.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.33(5H，m)；

MS(FAB)m/z：459[M+H]⁺，458，368，351，260，242，219，65.

(127d)1-{4-[3-(苄氧基)丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン

向3.62g(7.9mmol)实施例127(127c)中制备的4-{4-[3-(苄氧基)丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯的70mL乙醇溶液中加入3.36g(1.6mmol)披钯碳，在氢气氛下搅拌5小时。过滤反应液，减压馏去溶剂，得到2.42g粗制标题目标化合物(收率95％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 3335，2936，2855，1616，1519，1364，1189，1102，737，698cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.86-1.93(4H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.83(2H，t，J＝4.7Hz)，3.03(2H，t，J＝5.5Hz)，3.48-3.57(6H，m)，4.51(2H，s)，6.63(2H，d，J＝8.2Hz)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.36(5H，m)；

MS(EI)m/z：324[M⁺]，282，268，254，233，204，189，176，160，146，132，118，91，70，65，43，42.

(127e)3-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]丙-1-醇

在氮气氛下，向2.16g(6.7mmol)实施例127(127d)中制备的1-{4-[3-(苄氧基)丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン的50mL二氯甲烷溶液中加入3.8mL(26.6mmol)碘化三甲基硅烷，搅拌10分钟。向反应液中加入100mL水，用100mL二氯甲烷将水层洗涤两次。向水层中加入50mL 4M碳酸钠水溶液，用100mL二氯甲烷/异丙醇(4/1)萃取三次。将萃取液用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到1.32g标题目标化合物(收率73％)。

淡褐色液体

IR(膜)ν_max 3310，2934，1616，1519，1365，1189，1058，800cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.83-1.90(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.02(2H，t，J＝5.5Hz)，3.50-3.56(4H，m)，3.67(2H，t，J＝6.7Hz)，6.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：234[M⁺]，204，192，178，160，146，130，118，117，91，90，77，43，42.

(127f)4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例127(127e)中制备的3-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]丙-1-醇，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色粉末

Mp184-186℃；

IR(KBr)ν_max 2935，2206，1626，1518，1252，1039，930cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.64(2H，四重峰，J＝7.8Hz)，1.91-1.96(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.8Hz)，3.36-3.40(2H，m)，3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69-3.73(4H，m)，3.94-3.96(2H，m)，4.39(1H，t，J＝4.9Hz)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，12.53(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：369[M+H]⁺，273，257，246，176，63.

(127g)3-氨基-4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例127(127f)中制备的4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡褐色粉末

Mp237-241℃；

IR(KBr)ν_max 3439，3325，3174，2935，1645，1577，1518，1370，1057，938，900，826，805，479cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.66(2H，四重峰，J＝7.3Hz)，2.11-2.15(2H，m)，2.47-2.50(2H，m)，3.21(2H，brs)，3.29(2H，brs)，3.41(2H，q，J＝6.8Hz)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，3.74(2H，t，J＝4.4Hz)，4.40(1H，t，J＝4.9Hz)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(2H，brs)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，7.09(2H，brs)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMSm/z C₂₂H₂₈O₂N₆S计算值426.1964，实测值426.1994；

MS(ESI)m/z：426[M+H]⁺，360；

C₂₂H₂₇N₅O₂S·0.3H₂O元素分析计算值：C，61.32；H，6.46；N，16.25；S，7.44.实测值：C，61.07；H，6.38；N，16.49；S，7.52.

(实施例128)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-107)

(128a)4-[4-(三氟乙酰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用1-高哌嗪甲酸苄基酯和2，2，2，4’-四氟苯乙酮，与实施例59(59a)的方法同样地进行反应，(定量地)得到标题化合物。

微橙色油状物

IR(膜)ν_max 2959，1697，1595，1528，1423，1166cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.93-2.06(2H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.40-3.46(1H，m)，3.60-3.74(6H，m)，5.07(1H，s)，5.13(1H，s)，6.67-6.74(2H，m)，7.25-7.37(5H，m)，7.91-7.98(2H，m)；

MS(FAB)m/z：407[M+H]⁺，406，315，289.

(128b)4-{4-[(苄氧基)羰基]-1，4-ジアゼパン-1-基}苯甲酸

将7.18g(17.7mmol)实施例128(128a)中制备的4-[4-(三氟乙酰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯溶解于35.4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入4.42mL(35.3mmol)8N氢氧化钠水溶液，在80℃下加热搅拌1小时。冷却反应液，用70mL水稀释，然后用70mL乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水层调节成酸性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，然后合并有机层，用硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂。向残余物中加入50mL乙醚，使其结晶并滤取，用乙醚洗涤，然后干燥，得到5.82g标题目标化合物(收率69％)。

无色棱晶

Mp135-137℃；

IR(KBr)ν_max 3063，2947，2667，2562，1699，1667，1600，1417cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.92-2.07(2H，m)，3.30-3.36(1H，m)，3.41(1H，t，J＝5.9Hz)，3.58-3.71(6H，m)，5.08(1H，s)，5.14(1H，s)，6.63-6.72(2H，m)，7.24-7.38(5H，m)，7.91-7.99(2H，m)；

MS(EI)m/z：354M⁺，263，202.

(128c)4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-甲酸苄基酯

参考J.Org.Chem.(1990)，55，6252-6259，按以下方法进行合成。

冰冷却下，向7.09g(20mmol)实施例128(128b)中制备的4-{4-[(苄氧基)羰基]-1，4-ジアゼパン-1-基}苯甲酸的80mL四氢呋喃溶液中加入3.89g(24mmol)1，1’-羰基二咪唑，搅拌30分钟。将反应液升温至室温，加入15mL(30mmol、2.0M)二甲胺的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟。向反应液中加入150mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，(定量地)得到7.63g标题化合物。

淡黄色油状物

IR(膜)ν_max 3475，2939，1699，1608，1493，1423，1391cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-2.06(2H，m)，3.07(6H，s)，3.26-3.33(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.52-3.70(6H，m)，5.10(1H，s)，5.14(1H，s)，6.59-6.71(2H，m)，7.22-7.42(7H，m)；

MS(FAB)m/z：382{M+H}⁺，337，246.

(128d)4-(1，4-ジアゼパン-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

向1.10g(2.88mmol)实施例128(128c)中制备的4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-甲酸苄基酯的11mL乙醇溶液中加入1.10g(含水53重量％)10％披钯碳，在氢气氛下搅拌1小时。过滤反应液，用乙醇洗涤催化剂，然后减压馏去溶剂，由所得滤液中得到671mg标题目标化合物(收率94％)。

无色油状物

IR(膜)ν_max 3444，3321，2931，1672，1608，1493，1390cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.85-1.94(2H，m)，2.79-2.85(2H，m)，3.00-3.05(2H，m)，3.07(6H，m)，3.54-3.64(4H，m)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：247M⁺，203，191，160.

(128e)4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺

使用实施例128(128d)中制备的4-(1，4-ジアゼパン-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为24％。

微褐色粉末

Mp239-241℃；

IR(KBr)ν_max 3180，3147，3045，2960，2918，2208，1605，1525，cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.92-2.00(2H，m)，2.94(6H，s)，3.54-3.61(2H，m)，3.71-3.81(4H，m)，3.95-4.01(2H，m)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝7.8Hz)，12.50(1H，br.s)；

MS(FAB)m/z：382[M+H]⁺，337，273；

C₂₀H₂₃N₅OS·0.6H₂O元素分析计算值：C，61.23；H，6.22；N，17.85；S，8.17.实测值：C，61.32；H，6.18；N，17.95；S，8.12.

(128f)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例128(128e)中制备的4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为83％。

微褐色粉末

Mp159-161℃；

IR(KBr)ν_max 3437，3327，3187，2930，2847，1606，1497，1387cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.11-2.20(2H，m)，2.97(6H，s)，3.16-3.34(2H，m)，3.58(2H，t，J＝6.3Hz)，3.78-3.84(2H，m)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，br.s)，7.04-7.12(3H，m)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.1Hz)；MS(FAB)m/z：439[M+H]⁺，394，273；

C₂₂H₂₆N₆O₂S·1.2H₂O元素分析计算值：C，57.42；H，6.22；N，18.26；S，6.97.实测值：C，57.17；H，6.03；N，18.45；S，6.83.

(实施例129)3-氨基-4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-940)

(129a)4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例128(128b)中制备的4-{4-[(苄氧基)羰基]-1，4-ジアゼパン-1-基}苯甲酸和氮杂环丁烷，按照实施例128(128c)的方法进行反应，(定量地)得到标题化合物。

微黄色油状物

IR(膜)ν_max 3459，2952，2886，1698，1605，1428，1234，1175cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-2.06(2H，m)，2.32(2H，四重峰，J＝7.8Hz)，3.31(2H，t，J＝6.3Hz)，3.35-3.41(2H，m)，3.52-3.69(6H，m)，4.13-4.42(4H，m)，5.08(1H，s)，5.13(1H，s)，6.60-6.69(2H，m)，7.24-7.38(5H，m)，7.52-7.62(2H，m)；

MS(FAB)m/z：394[M+H]⁺，337，258，246.

(129b)1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン

使用实施例129(129a)中制备的4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯，按照实施例128(128d)的方法进行反应，得到标题化合物(收率98％)。

无色油状物

IR(膜)ν_max 3416，3321，2941，1606，1433，1406，1177cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.26-2.37(2H，m)，2.78-2.86(2H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.53-3.66(4H，m)，4.11-4.45(4H，m)，6.65(2H，d，J＝9.0Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(EI)m/z：259M⁺，217，203，189.

(129c)4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例129(129b)中制备的1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为25％。

白色粉末

Mp136-138℃；

IR(KBr)ν_max 3441，2950，2882，2204，1605，1522，1432，1402cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.90-1.99(2H，m)，2.23(2H，四重峰，J＝7.8Hz)，3.59(2H，t，J＝5.9Hz)，3.72-3.83(4H，m)，3.88-4.41(6H，m)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，12.53(1H，br.s)；

MS(FAB)m/z：394[M+H]⁺，378，337，273；

C₂₁H₂₃N₅OS·0.84H₂O元素分析计算值：C，61.72；H，6.09；N，17.14；S，7.85.实测值：C，61.88；H，5.82；N，17.10；S，7.74.

(129d)3-氨基-4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例129(129c)中制备的4-(4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为77％。

微褐色粉末

Mp141-143℃；

IR(KBr)ν_max 3438，3325，3189，2952，2882，1648，1604，1432，1399，cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.10-2.30(4H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.26-3.38(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.79-3.88(2H，m)，3.92-4.42(4H，m)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，br.s)，7.08(1H，d，J＝5.5Hz)，7.11(2H，br.s)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，8.40(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：451[M+H]⁺，434，394，273；

C₂₃H₂₆N₆O₂S·1.2H₂O元素分析计算值：C，58.81；H，6.06；N，17.80；S，6.79.实测值：C，58.61；H，6.00；N，17.50；S，6.64.

(实施例130)3-氨基-4-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-970)

(130a)4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例128(128b)中制备的4-{4-[(苄氧基)羰基]-1，4-ジアゼパン-1-基}苯甲酸和吗啉，按照实施例128(128c)的方法进行反应，(定量地)得到标题化合物。

微褐色油状物

IR(膜)ν_max 3485，2957，2928，2857，1698，1607，1424cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.91-2.06(2H，m)，3.31(1H，t，J＝6.3Hz)，3.38(1H，t，J＝6.3Hz)，3.54-3.74(14H，m)，5.09(1H，s)，5.13(1H，s)，6.63-6.71(2H，m)，7.28-7.39(7H，m)；

MS(FAB)m/z：424[M+H]⁺，337，273.

(130b)1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン

使用实施例130(130a)中制备的4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯，按照实施例128(128d)的方法进行反应，(定量地)合成标题化合物。

无色油状物

IR(膜)ν_max 3417，3314，2929，2855，1607，1524，1457，1431cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.89(2H，q，J＝5.9Hz)，2.78-2.86(2H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.53-3.77(12H，m)，6.66(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(EI)m/z：289M⁺，247，233，203.

(130c)4-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例130(130b)中制备的1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为46％。

褐色泡沫状物质

IR(KBr)ν_max 3434，3198，3132，2958，2922，2854，2204，1606，1520cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.07-2.16(2H，m)，3.54-3.79(12H，m)，3.82-3.89(2H，m)，4.11-4.18(2H，m)，6.20(1H，d，J＝7.4Hz)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，11.57(1H，br.s)；

MS(FAB)m/z：424[M+H]⁺，337，273.

(130d)3-氨基-4-{4-[4-(吗啉 4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例130(130c)中制备的4-{4-[4-(吗啉4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为43％。

微褐色粉末

Mp274-275℃；

IR(KBr)ν_max 3437，3323，3189，2957，2921，2852，1606，1367cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.12-2.20(2H，m)，3.18-3.25(2H，m)，3.27-3.35(2H，m)，3.48-3.55(4H，m)，3.57-3.64(6H，m)，3.80-3.86(2H，m)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，br.s)，7.06-7.13(3H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：481[M+H]⁺，273，258，242；

C₂₄H₂₈N₆O₃S元素分析计算值：C，59.98；H，5.87；N，17.49；S，6.67.实测值：C，59.89；H，5.89；N，17.28；S，6.70.

(实施例131)3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-925)

(131a)4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用1-高哌嗪甲酸苄基酯代替1-哌嗪甲酸叔丁酯，按照实施例117(117a)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为80％。

黄色油状物

IR(膜)ν_max 3481，2939，1699，1642，1520，1423cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-2.06(2H，m)，2.95(3H，s)，3.00(3H，s)，3.27-3.33(1H，m)，3.34-3.40(1H，m)，3.50-3.67(8H，m)，5.08(1H，s)，5.13(1H，s)，6.60-6.68(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.40(5H，m)；

MS(FAB)m/z：396[M+H]⁺，323，260.

(131b)2-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]-N，N-二甲基乙酰胺

使用实施例131(131a)中制备的4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯，按照实施例128(128d)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为94％。

淡黄色油状物

IR(膜)ν_max 3430，2934，1629，1520，1398cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.79-2.84(2H，m)，2.94(3H，s)，2.97-3.04(5H，m)，3.47(2H，s)，3.49-3.57(4H，m)，6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)；

MS(FAB)m/z：262[M+H]⁺，261，219，189.

(131c)2-{4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺

使用实施例131(131b)中制备的2-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]-N，N-二甲基乙酰胺，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物(收率47％)。

褐色非晶质

IR(KBr)ν_max 3124，3034，2938，2203，1616，1519cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.04-2.16(2H，m)，2.96(3H，s)，3.02(3H，s)，3.52-3.63(4H，m)，3.69-3.82(4H，m)，4.08-4.16(2H，m)，6.19(1H，d，J＝7.8Hz)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，11.94(1H，br.s)；

MS(FAB)m/z：396[M+H]⁺，350，323，262.

(131d)3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例131(131c)中制备的2-{4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物(收率56％)。

微黄色粉末

Mp133-135℃；

IR(KBr)ν_max 3435，3326，3189，2935，2839，1634，1579，1519cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.10-2.18(2H，m)，2.82(3H，s)，2.98(3H，s)，3.15-3.23(2H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.49-3.56(4H，m)，3.72-3.78(2H，m)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，br.s)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.09(2H，br.s)，8.39(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：453[M+H]⁺，452，436，380；

C₂₃H₂₈N₆O₂S·1.16H₂O元素分析计算值：C，58.35；H，6.45；N，17.75.实测值：C，58.10；H，6.19；N，18.03.

(实施例132)3-氨基-4-(4-{4-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-927)

(132a)3-(4-溴苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

按照实施例128(128c)的方法，使用3-(4-溴苯基)丙酸，得到标题化合物(收率99％)。

无色油状物

IR(纯品)ν_max 1648，1488，1400，1012，816cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.58(2H，t，J＝7.8Hz)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，2.93(6H，s)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5)；

MS(EI)m/z：255[M⁺]，169；

C₁₁H₁₄NOBr·0.1H₂O元素分析计算值：C，51.22；H，5.55；N，5.43；Br，30.98.实测值：C，51.03；H，5.67；N，5.48；Br，31.18.

(132b)4-{4-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例132(132a)中制备的3-(4-溴苯基)-N，N-二甲基丙酰胺和1-高哌嗪甲酸苄基酯，按照实施例117(117a)的方法进行反应，得到标题化合物(收率77％)。

微黄色油状物

IR(膜)ν_max 3550，3488，2939，1699，1645，1519cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-2.04(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.81-2.88(2H，m)，2.92(3H，s)，2.93(3H，s)，3.30(1H，t，J＝6.3Hz)，3.34-3.39(1H，m)，3.49-3.59(4H，m)，3.60-3.67(2H，m)，5.07(1H，s)，5.12(1H，s)，6.58-6.64(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.35(5H，m)；

MS(FAB)m/z：410[M+H]⁺，409，323，274.

(132c)3-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]-N，N-二甲基丙酰胺

使用实施例132(132b)中制备的4-{4-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯，按照实施例128(128d)的方法进行反应，(定量地)得到标题化合物。

微黄色油状物

IR(膜)ν_max 3445，3319，2931，1635，1520cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.53-2.60(2H，m)，2.78-2.88(4H，m)，2.93(3H，s)，2.94(3H，s)，2.98-3.03(2H，m)，3.49-3.57(4H，m)，6.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：275M⁺，233，219.

(132d)3-{4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]苯基}-N，N-二甲基丙酰胺

使用实施例132(132c)中制备的3-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]-N，N-二甲基丙酰胺，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为49％。

褐色泡沫状物质

IR(KBr)ν_max 3124，2932，2204，1732，1615，1518cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.06-2.14(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.81-2.88(2H，m)，2.94(6H，s)，3.51-3.57(2H，m)，3.70-3.80(4H，m)，4.08-4.13(2H，m)，6.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，12.27(1H，br.s)；

MS(FAB)m/z：410[M+H]⁺，219，176.

(132e)3-氨基-4-(4-{4-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例132(132d)中制备的3-{4-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]苯基}-N，N-二甲基丙酰胺，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为62％。

微褐色粉末

Mp241-243℃；

IR(KBr)ν_max 3445，3328，3173，2941，2840，1637，1578，1518，1368cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.06-2.16(2H，m)，2.49-2.56(2H，m)，2.63-2.70(2H，m)，2.80(3H，s)，2.93(3H，s)，3.14-3.33(4H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)，6.67(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(2H，br.s)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝5.5Hz)，7.06(2H，br.s)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：467[M+H]⁺，466，394，380；

C₂₄H₃₀N₆O₂S·0.3H₂O元素分析计算值：C，61.07；H，6.53；N，17.80；S，6.79.实测值：C，61.02；H，6.42；N，18.03；S，6.74.

(实施例133)3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-979)

(133a)N-{2-[4-(1，41-ジアゼパン-1-基)苯基]乙基}-N，N-二甲基胺

冰冷却下，向576mg(15.2mmol)氢化铝锂的5mL四氢呋喃悬浮液中缓慢滴加1.32g(5.06mmol)实施例131(131b)中制备的2-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]-N，N-二甲基乙酰胺的20mL四氢呋喃溶液。滴加结束后，在室温下将反应液搅拌1小时，然后加入25mL四氢呋喃。将反应液冰冷却，小心加入2880μL 1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟。接着加入无水硫酸钠，再在室温下将混合物搅拌30分钟，然后通过Celite过滤除去不溶物。将不溶物用四氢呋喃洗涤，收集滤液，减压馏去溶剂。向残余物中加入甲苯，减压共沸，得到1.16g标题目标化合物(收率92％)。

黄色油状物

IR(膜)ν_max 3315，2938，2858，2818，2778，1616，1520，1461cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.28(6H，s)，2.44-2.50(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，2.79-2.84(2H，m)，2.98-3.03(2H，m)，3.48-3.57(4H，m)，6.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：247M⁺，202，189.

(133b)3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

向1.16g(4.68mmol)实施例133(133a)中制备的N-{2-[4-(1，4-ジアゼパン-1-基)苯基]乙基}-N，N-二甲基胺的9.36mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入797mg(4.68mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)，在室温下搅拌15分钟。接着加入684μL(5.15mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌1小时，然后在80℃加热搅拌30分钟。将反应液放置冷却至室温，然后加入526mg(5.62mmol)2-氯乙酰胺和1.75mL(14.8)8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。再加入9.36mL水和4.68mL乙醇，搅拌30分钟，滤取析出的晶体，用50％乙醇水溶液洗涤后干燥，得到297mg标题目标化合物(收率14％)。

黄色粉末

Mp200-203℃；

IR(KBr)ν_max 3442，3328，3164，2939，2824，1650，1578，1518cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.05-2.23(2H，m)，2.17(6H，s)，2.34-2.41(2H，m)，2.52-2.61(2H，m)，3.13-3.35(4H，m)，3.47-3.55(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，br.s)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.09(2H，br.s)，8.40(2H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：439[M+H]⁺，273，258，242；

C₂₃H₃₀N₆OS元素分析计算值：C，62.99；H，6.89；N，19.16；S，7.31.实测值：C，62.59；H，6.91；N，19.04；S，7.07.

(实施例134)4-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-142)

(134a)4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

将1.12g(5.6mmol)5-乙酰基-2-溴吡啶(Chem.Ber.(1992)，1169-1190)、1.23g(6.2)1-高哌嗪甲酸叔丁酯和0.77g(7.3)碳酸钠的18mL正丁醇悬浮液在加热回流下搅拌11小时。过滤除去不溶物，馏去溶剂，将所得残余物用100mL乙酸乙酯和50mL水分层。用硫酸钠干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到1.57g标题化合物(收率88％)。

Mp120-122℃；

IR(KBr)ν_max 1677，1666，1603，1167cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.39(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.93-1.99(2H，m)，2.49(3H，s)，3.23-3.37(2H，m)，3.55-3.59(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，3.82-3.87(2H，m)，6.51(1H，d，J＝9.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)；

MS(EI)m/z：319[M⁺]，163，57；

C₁₇H₂₅N₃O₃元素分析计算值：C，63.93；H，7.89；N，13.16.实测值：C，63.74；H，7.91；N，13.08.

(134b)1-[6-(1，4-ジアゼパン-1-基)吡啶-3-基]乙酮

向1.55g(4.9)实施例134(134a)中制备的4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的25mL 1，4-二_烷溶液中加入10mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，向所得残余物中加入20mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂，得到1.05g标题化合物(99％)。

IR(纯品)ν_max 3324，1663，1597，1285，957，813cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.63(1H，br)，1.87-1.93(2H，m)，2.50(3H，s)，2.84-2.87(2H，m)，3.03-3.06(2H，m)，3.75-3.84(4H，m)，6.52(1H，d，J＝9.0Hz)，8.01(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)；

MS(EI)m/z：219[M⁺]，163，149；

C₁₂H₁₇N₃O·0.36H₂O元素分析计算值：C，63.84；H，7.91；N，18.61.实测值：C，64.04；H，7.93；N，18.25.

(134c)(2Z)-3-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例134(134b)中制备的1-[6-(1，4-ジアゼパン-1-基)吡啶-3-基]乙酮代替异丁胺，按照实施例5(5a)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为87％。

Mp184-187℃(分解)；

IR(KBr)ν_max 3298，3178，2180，1661，1655，1597，1273cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.89-1.95(2H，m)，2.24(3H，s)，2.45(3H，s)，3.59-4.03(8H，m)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，8.41(1H，br)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)，9.06(1H，br)；

MS(FAB)m/z：344[M+H]⁺；

C₁₇H₂₁N₅SO·0.16H₂O元素分析计算值：C，58.96；H，6.20；N，20.22；S，9.26.实测值：C，59.28；H，6.29；N，19.89；S，8.94.

(134d)4-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将1.00g(3.4mmol)实施例134(134c)中制备的(2Z)-3-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺和0.49g(0.54mL、4.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时。再在100℃下反应2小时，然后减压浓缩反应混合物。向残余物中加入10mL 1N氢氧化钠水溶液和50mL乙酸乙酯，进行分层。向水层中加入10mL 1N盐酸，中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂。向所得残余物中加入乙醇，滤取析出的固体物质，用乙醇洗涤，得到0.23g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.90-1.96(2H，m)，2.44(3H，s)，3.74-4.06(8H，m)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，6.84(1H，d，J＝9.4Hz)，7.35-7.38(1H，m)，7.95(1H，brd，J＝9.4Hz)，8.41(1H，br)，8.71(1H，brs)，12.59(1H，br).

(134e)4-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用中实施例134(134d)中制备的4-[4-(5-乙酰基チエン-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。自(2Z)-3-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺的收率为10％。

Mp＞250℃；

IR(KBr)ν_max 3442，3329，3170，1647，1596，1277cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.12-2.20(2H，m)，2.46(3H，s)，3.17-3.35(4H，m)，3.78-3.84(2H，m)，4.04-4.13(2H，m)，6.78(1H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，br)，7.05(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，br)，7.97(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)；

MS(FAB)m/z：411[M+H]⁺；

C₁₇H₂₁N₅SO·0.16H₂O：元素分析计算值：C，58.96；H，6.20；N，20.22；S，9.26.实测值：C，59.28；H，6.29；N，19.89；S，8.94.

(实施例135)4-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1111)

(135a)1-[5-(1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩-2-基]乙酮

将1.03g(5mmol)2-乙酰基-5-溴噻吩和1.50g(15mmol)高哌嗪与5mL水混合，然后在加热回流下搅拌10小时。向反应混合液中加入10mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂，将所得粗晶由30mL乙酸乙酯中重结晶，得到0.80g标题化合物(71％)。

Mp130-132℃；

IR(KBr)ν_max 3322，1599，1497，1328，788cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.77(1H，br)，1.90-1.96(2H，m)，2.40(3H，s)，2.87-2.90(2H，m)，3.04-3.07(2H，m)，3.53-3.62(4H，m)，5.85(1H，d，J＝4.3Hz)，7.44(1H，d，J＝4.3Hz)；

MS(EI)m/z：224[M⁺]，182，168；

C₁₁H₁₆N₂SO·0.2H₂O：元素分析计算值：C，57.97；H，7.25；N，12.29；S，14.07.实测值：C，58.09；H，7.31；N，12.31；S，13.86.

(135b)(2Z)-3-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例135(135a)中制备的1-[5-(1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩-2-基]乙酮代替异丁胺，按照实施例5(5a)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为62％。

Mp183-185℃；

IR(KBr)ν_max 3331，3288，3171，2186，1601，1536，1493，1440，1100cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.95-2.02(2H，m)，2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，3.55-3.79(8H，m)，6.13(1H，d，J＝4.0Hz)，7.65(1H，d，J＝4.0Hz)，8.48(1H，br)，9.12(1H，br)；

MS(FAB)m/z：349[M+H]⁺；

C₁₆H₂₀N₄S₂O·0.1H₂O元素分析计算值：C，54.86；H，5.81；N，15.99；S，18.31.实测值：C，54.75；H，6.01；N，15.76；S，18.33.

(135c)4-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将0.65g(1.9mmol)实施例135(135b)中制备的(2Z)-3-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺和0.24g(0.27mL，2.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时。再在100℃下反应2小时，然后将反应混合物冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯和水，滤取析出的固体物质，再用水和乙醇洗涤，得到0.11g标题化合物的粗产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94-2.00(2H，m)，2.28(3H，s)，3.59-3.61(2H，m)，3.73-3.75(2H，m)，3.81-3.83(2H，m)，4.01-4.04(2H，m)，6.11(1H，d，J＝4.7Hz)，6.46(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.59(1H，d，J＝4.7Hz).

(135d)4-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例135(135c)中制备的4-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗产物，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。自(2Z)-3-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺的收率为10％。

Mp239-241℃；

IR(KBr)ν_max 3439，3326，3188，1646，1580，1486，1448，1093cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.17-2.23(2H，m)，2.30(3H，s)，3.18-3.24(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.56-3.60(2H，m)，3.80-3.84(2H，m)，6.07(1H，d，J＝4.5Hz)，6.99(2H，br)，7.06(1H，d，J＝5.5Hz)，7.10(2H，br)，7.64(1H，d，J＝4.5Hz)，8.40(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：416[M+H]⁺；

C₁₉H₂₁N₆S₂O₂·2.3H₂O元素分析计算值：C，49.94；H，5.65；N，15.33；S，14.03.实测值：C，50.05；H，5.40；N，15.46；S，13.83.

(实施例136)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1116)

(136a)4-[(苯甲酰基氨基)硫羰基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

向1.97mL(10mmol)1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的20mL四氢呋喃溶液中加入1.6mL(12mmol)苯甲酰异硫氰酸酯，搅拌10小时。浓缩反应液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到3.46g标题图标化合物(收率95％)。

淡红色泡状物质

IR(KBr)ν_max 3244，2974，1693，1526，1416，1246，1166，709cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.48(9H，s)，2.09-2.17(2H，m)，3.48-3.63(4H，m)，3.79-3.88(2H，m)，4.10-4.17(2H，m)，7.49-7.51(2H，m)，7.58-7.60(1H，m)，7.84(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26-8.29(1H，m)；

HRMS m/z C₁₈H₂₅O₃N₃SNa计算值386.1514，实测值386.1508；

MS(FAB)m/z：364[M+H]⁺，348，332，308，274，264，246，230，214，187，165，105，93，89，77，65，57.

(136b)4-(氨基硫羰基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

向3.46g(9.5mmol)实施例136(136a)中制备的4-[(苯甲酰基氨基)硫羰基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的50mL甲醇溶液中加入2.1mL(10.5mmol)甲醇钠(4.9M甲醇溶液)，加热回流2天。浓缩反应液，将所得残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到2.52g标题目标化合物(收率93％)。

白色泡状物质

IR(KBr)ν_max 3370，3199，2976，1681，1641，1492，1420，1365，1168cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.47(9H，s)，1.96-1.99(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.57-3.61(6H，m)，5.71(2H，brs)；

HRMS m/z C₁₁H₂₁O₂N₃SNa计算值282.1252，实测值282.1228；

MS(ESI)m/z：282[M+Na]⁺，260；

C₁₁H₂₁N₃O₂S元素分析计算值：C，50.94；H，8.16；N，16.20；S，12.36.实测值：C，51.01；H，8.18；N，16.02，S，12.21.

(136c)4-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

向2.04g(7.9mmol)实施例(136b)中制备的4-(氨基硫羰基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的20mL乙醇溶液中加入2.2mL(15.8mmol)三乙胺和2.0mL(15.8mmol)溴丙酮酸乙酯，加热回流30分钟。浓缩反应液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到2.80g标题目标化合物(收率99％)。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 2978，1695，1550，1416，1368，1212，1168cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，2.01(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.35(1H，t，J＝5.9Hz)，3.43(1H，t，J＝4.4Hz)，3.61-3.77(6H，m)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)，7.38(1H，s)；

MS(FAB)m/z：356[M+H]⁺，273，242，226，165，65.

(136d)4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

在氮气氛下，向1.28g(15.8mmol)二甲胺盐酸盐的16mL甲苯溶液中滴加7.9mL(15.8mmol、2.0M甲苯溶液)三甲基铝，搅拌2小时。向2.80g(7.9mmol)实施例(136c)中制备的4-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的80mL甲苯溶液中滴加上述氨基化二甲基铝溶液，加热回流50分钟。向反应液中加入50mL氯化铵水溶液和50mL乙酸乙酯，Celite过滤。将所得滤液用50mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到1.69g标题目标化合物(收率60％)。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3492，2932，1693，1626，1546，1414，1169cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.44(9H，s)，2.00(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，3.06(3H，brs)，3.24(3H，brs)，3.33(1H，t，J＝5.9Hz)，3.42(1H，t，J＝5.9Hz)，3.57-3.68(6H，m)，7.02(1H，s)；

MS(FAB)m/z：355[M+H]⁺，255，242，210，57.

(136e)2-(1，4-ジアゼパン-1-基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺

使用实施例136(136d)中制备的4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，按照实施例57(57b)的方法进行反应，得到标题化合物。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3442，2936，1618，1548，1453，1398，1319，1175，719cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.93(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.90(2H，t，J＝5.9Hz)，3.04-3.06(5H，m)，3.25(3H，brs)，3.65-3.69(4H，m)，6.99(1H，s)；

MS(EI)m/z：254[M⁺]，211，198，185，172，167，139，128，112，83，70，56，44.

(136f)2-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺

使用实施例136(136e)中制备的2-(1，4-ジアゼパン-1-基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺，按照实施例118(118c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色泡沫状物质

IR(KBr)ν_max 2929，1621，1543，1236，1174，1141，922，777cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.17(2H，四重峰，J＝5.4Hz)，3.07(3H，brs)，3.21(3H，brs)，3.67(2H，t，J＝6.3Hz)，3.86(2H，t，J＝5.9Hz)，3.96(2H，t，J＝5.4Hz)，4.14(2H，t，J＝4.9Hz)，6.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，s)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，12.35(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：389[M+H]⁺， 273，242，226，1665，65.

(136g)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例136(136f)中制备的2-[4-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp285-287℃(dec.)；

IR(KBr)ν_max 3441，3326，3165，1669，1603，1532，1370，1174，922，664，628cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.20-2.22(2H，m)，2.93(3H1，brs)，3.12(3H，brs)，3.24(2H，brs)，3.38(2H，brs)，3.65(2H，t，J＝6.3Hz)，3.94-3.96(2H，m)，7.03(2H，brs)，7.08-7.10(2H，m)，7.12(2H，brs)，8.42(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₉H₂₄O₂N₇S₂计算值446.1433，实测值446.1409；

MS(ESI)m/z：446[M+H]⁺，429；

C₁₉H₂₃N₇O₂S₂·0.6H₂O元素分析计算值：C，50.00；H，5.34；N，21.48.实测值：C，50.01；H，5.38；N，21.37.

(实施例137)4-[4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1110)

(137a)4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向1.05g(3.0mmol)实施例136(136d)中制备的4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的25mL四氢呋喃溶液中滴加1.2mL(3.6mmol)氯化甲基镁(3M四氢呋喃溶液)，搅拌3小时。向反应液中加入30mL氯化铵水溶液，用50mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到0.66g标题目标化合物(收率69％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 2975，1687，1549，1416，1167，927，606cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.43(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，2.01(2H，四重峰，J＝6.4Hz)，2.53(3H，s)，3.35(1H，t，J＝5.9Hz)，3.43(1H，t，J＝4.9Hz)，3.63-3.71(6H，m)，7.35(1H，s)；

MS(FAB)m/z：326[M+H]⁺，270，252，224，169，57.

(137b)1-[2-(1，4-ジアゼパン-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮

使用实施例137(137a)中制备的4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯，按照实施例57(57b)的方法进行反应，合成标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3329，2938，1679，1550，1355，1211，915，695，605cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.94(2H，四重峰，J＝4.9Hz)，2.54(3H，s)，2.92(2H，t，J＝5.5Hz)，3.07(2H，t，J＝5.5Hz)，3.69-3.73(4H，m)，7.34(1H，s)；

MS(EI)m/z：225[M⁺]，210，197，183，169，155，141，128，83，70，56，43.

(137c)4-[4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例137(137b)中制备的1-[2-(1，4-ジアゼパン-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色固体

IR(KBr)ν_max 3097，2959，2204，1672，1623，1545，1354，1242，1143，924，776，604cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.96-2.01(2H，m)，2.42(3H，s)，3.68(2H，t，J＝5.9Hz)，3.84-3.88(4H，m)，4.09(2H，t，J＝5.4Hz)，6.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(1H，s)，12.54(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：360[M+H]⁺，344，328，273，242，226，165，65；

C₁₆H₁₇N₅OS₂·0.33H₂O元素分析计算值：C，52.58；H，4.87；N，19.16；S，17.55.实测值：C，52.38；H，4.68；N，19.37；S，17.48.

(137d)4-[4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例137(137c)中制备的4-[4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp217-219℃；

IR(KBr)ν_max 3427，3318，3172，1673，1581，1543，1365，1211，937，602cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.19-2.24(2H，m)，2.45(3H，s)，3.23(2H，brs)，3.39(2H，brs)，3.67(2H，t，J＝5.9Hz)，3.97(2H，brs)，7.01(2H，brs)，7.08(1H，d，J＝5.5Hz)，7.11(2H，brs)，7.66(1H，s)，8.04(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z C₁₈H₂₁O₂N₆S₂计算值417.1167，实测值417.1173；

MS(ESI)m/z：417[M+H]⁺，400；

C₁₈H₂₀N₆O₂S₂·0.33H₂O元素分析计算值：C，51.17；H，4.93；N，19.89；S，15.18.实测值：C，51.18；H，4.85；N，20.16；S，14.83.

(实施例138)3-氨基-4-[4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1098)

(138a)4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯

向4.30g(20.0mmol)4-溴-2-甲基-苯甲酸的乙醇溶液中加入4N盐酸-1，4-二_烷溶液，在80℃搅拌9小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入200mL二氯甲烷，用50mL 1N氢氧化钠水溶液和50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到4.54g标题目标化合物(收率93％)。

黄色液体

IR(膜)ν_max 2981，1722，1589，1445，1253，1082，863，771cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.38(3H，t，J＝7.8Hz)，2.57(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.2Hz)；

MS(EI)m/z：242[M⁺]，199，197，171，169，163，90，63.

(138b)4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸乙酯

向4.50g(18.5mmol)实施例138(138a)中制备的4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯的90mL四氯化碳溶液中依次加入3.62g(20.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺、608mg(3.70mmol)2，2’-偶氮二(异丁腈)，在90℃搅拌3小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入己烷，过滤。浓缩滤液，得到5.90g粗制标题目标化合物(收率99％)。

黄色液体

(138c)5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮

向5.62g(17.5mmol)实施例138(138b)中制备的4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸乙酯中加入2M甲胺甲醇溶液，在70℃搅拌23小时。浓缩反应液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/4)纯化，得到2.70g标题目标化合物(收率68％)。

白色粉末

Mp132-134℃；

IR(KBr)ν_max 2914，1680，1400，1275，1043，769cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.19(3H，s)，4.36(2H，s)，7.58-7.63(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：225[M⁺]，199，198，197，196，171，169，146，112，98，89，75，59；

C₉H₈BrNO元素分析计算值：C，47.82；H，3.57；N，6.20.实测值：C，47.80；H，3.59；N，6.22.

(138d)4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用实施例138(138c)中制备的5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮和1-高哌嗪甲酸苄基酯，按照实施例117(117a)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3451，2947，1679，1479，1239，1120，927，754cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.93-2.05(2H，m)，3.14(3H，s)，3.33(1H，t，J＝5.9Hz)，3.41(1H，t，J＝5.9Hz)，3.58-3.70(6H，m)，4.21(1H，s)，4.26(1H，m)，5.05(1H，s)，5.13(1H，s)，6.64(1H，m)，6.73(1H，m)，7.26-7.86(5H，m)，7.65(1H，m)；

MS(FAB)m/z：380[M+H⁺]，379，353，273，246，244.

(138e)5-(1，4-ジアゼパン-1-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮

使用实施例138(138d)中制备的4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯，按照实施例128(128d)的方法进行氢解反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3421，1658，1480，1399，1250，1111，768cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.85-1.96(2H，m)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，3.05(2H，t，J＝5.5Hz)，3.14(3H，s)，3.60(2H，t，J＝5.5Hz)，3.64(2H，t，J＝5.9Hz)，4.27(2H，s)，6.65(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：245[M⁺]，203，189，177，146，83，70.

(138f)4-[4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例138(138e)中制备的5-(1，4-ジアゼパン-1-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色粉末

Mp257-265℃；

IR(KBr)ν_max 2950，2203，1660，1615，1522，1246，926，767cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.93-2.00(2H，m)，3.31(3H，s)，3.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.75(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(2H，t，J＝5.4Hz)，4.00(2H，t，J＝5.4Hz)，4.31(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，s)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，12.55(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：380[M+H⁺]，273，257，238，165，85，63；

C₂₀H₂₁N₅OS·1.75H₂O元素分析计算值：C，58.45；H，6.01；N，17.04.实测值：C，58.21；H，5.66；N，16.82.

(138g)3-氨基-4-[4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例138(138f)中制备的4-[4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp293-295℃；

IR(KBr)ν_max 3442，3324，3171，2918，1653，1503，1366，1235，1110，767cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.13-2.24(2H，m)，3.00(3H，s)，3.14-3.24(2H，m)，3.28-3.33(2H，m)，3.63(2H，t，J＝6.4Hz)，3.85(2H，t，J＝4.4Hz)，4.32(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，s)，7.01(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.11(2H，brs)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：437[M+H⁺]，420，273，246，165，93，63；

C₂₂H₂₄N₆O₂S·0.67H₂O元素分析计算值：C，58.91；H，5.69；N，18.74.实测值：C，58.83；H，5.65；N，18.74.

(实施例139)3-氨基-4-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1099)

(139a)4-(3-羟基-4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

使用5-氟-2-硝基酚和1-高哌嗪甲酸叔丁酯，按照实施例59(59a)的方法进行反应，合成标题化合物。

黄色粉末

Mp106-109℃；

IR(KBr)ν_max 3431，2973，1690，1625，1566，1415，1325，1262，1166，927，754cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.39(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.95-1.99(2H，m)，3.27(1H，t，J＝5.9Hz)，3.37(1H，t，J＝5.9Hz)，3.57-3.68(6H，m)，6.18(1H，brs)，6.31(1H，brd，J＝9.3Hz)，7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，11.31(1H，brs)；

MS(EI)m/z：337[M⁺]，280，264，236，220，193，181，70，57；

C₁₆H₂₃N₃O₅元素分析计算值：C，56.96；H，6.87；N，12.46.实测值：C，56.97；H，6.85；N，12.39.

(139b)4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯

向5.20g(15.4mmol)实施例139(139a)中制备的4-(3-羟基-4-硝基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的80mL乙醇溶液中依次加入80mL原甲酸三甲酯、5.2g 10％披钯碳，在常压氢气氛下、室温下搅拌5小时，然后在90℃搅拌17小时。将反应混合物用Celite过滤，浓缩滤液。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化，得到611mg标题目标化合物(收率13％)。

黄色液体

IR(膜)ν_max 2974，1688，1630，1500，1416，1246，1168，1057，929cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.32(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.96-2.04(2H，m)，3.21(1H，t，J＝5.9Hz)，3.33(1H，t，J＝5.9Hz)，3.57-3.65(6H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，6.82(1H，brs)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，s)；

MS(FAB)m/z：317[M⁺]，262，242，216，165，63.

(139c)6-(1，4-ジアゼパン-1-基)-1，3-苯并_唑

将534mg(1.68mmol)实施例139(139b)中制备的4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸叔丁酯的10mL二氯甲烷溶液冷却至0℃，依次加入0.5mL(4.30mmol)2，6-二甲基吡啶、0.5mL(2.76mmol)三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸，在0℃搅拌1小时。浓缩反应液，将所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0-20/1)纯化，得到267mg标题目标化合物(收率73％)。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3396，2932，1624，1510，1358，1176，925cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.91-1.97(2H，m)，2.84(2H，t，J＝5.9Hz)，3.07(2H，t，J＝5.4Hz)，3.60(2H，t，J＝5.4Hz)，3.64(2H，t，J＝6.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，s)；

MS(FAB)m/z：218[M+H⁺]，161，63.

(139d)(2Z)-3-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例139(139c)中制备的6-(1，4-ジアゼパン-1-基)-1，3-苯并_唑代替异丁胺，按照实施例5(5a)的方法进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp177-180℃；

IR(KBr)ν_max 3288，3170，2182，1627，1517，1442，1358，1289，1208，1060，876，801cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.95-2.01(2H，m)，2.24(3H，s)，3.53(2H，t，J＝5.4Hz)，3.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.66(2H，t，J＝5.4Hz)，3.81(2H，t，J＝5.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，brs)，8.41(1H，s)，9.02(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：342[M+H⁺]，326，273，258，242，226，180，165，63；

C₁₇H₁₉N₅OS·0.30H₂O元素分析计算值：C，58.91；H，5.69；N，20.21.实测值：C，59.26；H，5.56；N，19.92.

(139e)4-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例139(139d)中制备的(2Z)-3-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-氰基丁-2-烯硫代酰胺，按照实施例116(116d)的方法进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末

Mp245-250℃；

IR(KBr)ν_max 3119，2955，2204，1625，1517，1354，1252，1062，928，803cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94-2.02(2H，m)，3.61(2H，t，J＝5.9Hz)，3.73(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(2H，m)，4.00(2H，t，J＝5.5Hz)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，brs)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，8.41(1H，s)，12.53(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：352[M+H⁺]，273，258，242，226，165，83，63；

C₁₈H₁₇N₅OS·0.56H₂O元素分析计算值：C，59.82；H，5.05；N，19.38.实测值：C，59.49；H，4.76；N，19.86.

(139f)3-氨基-4-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例139(139e)中制备的4-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp159-162℃；

IR(KBr)ν_max 3441，3323，2948，1643，1580，1500，1455，1368，1204，1058，942，803cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.14-2.22(2H，m)，3.16-3.23(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.84(2H，t，J＝4.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.00(2H，brs)，7.06-7.09(4H，m)，7.55(1H，t，J＝8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)，8.41(1H，s)；

MS(FAB)m/z：409[M+H⁺]，273，258，242，226，213，180，165，63；

C₂₀H₂₀N₆O₂S·0.40H₂O元素分析计算值：C，57.79；H，5.04；N，20.22.实测值：C，57.69；H，4.79；N，20.40.

(实施例140)3-氨基-4-[4-(4-羟基亚氨基-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-1100)

(140a)4-(4-乙酰基-3-羟基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

使用4’-氟-2’-羟基苯乙酮和1-高哌嗪甲酸苄基酯，按照实施例59(59a)的方法进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 2948，1699，1631，1521，1424，1370，1331，1232，928，754cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.93-2.02(2H，m)，2.49(3H，s)，3.33(1H，t，J＝6.3Hz)，3.40(1H，t，J＝5.9Hz)，3.56-3.64(6H，m)，5.10(1H，s)，5.14(1H，s)，6.11-6.12(1H，m)，6.20-6.23(1H，m)，7.30-7.36(5H，m)，7.52(0.5H，d，J＝8.8Hz)，7.54(0.5H，d，J＝8.8Hz)，12.85(0.5H，s)，12.86(0.5H，s)；

MS(FAB)m/z：369[M+H]⁺，353，327，273，242，226，165，65.

(140b)4-{4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-3-羟基苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

在100℃，将3.64g(9.9mmol)实施例140(140a)中制备的4-(4-乙酰基-3-羟基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯的13mL(99mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶液搅拌2小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，用100mL水将有机层洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，得到3.67g标题目标化合物(收率88％)。

黄色泡状物质

IR(KBr)ν_max 2936，1698，1622，1545，1361，1241，1115cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.95-2.03(2H，m)，2.84-3.12(6H，m)，3.31(1H，t，J＝6.4Hz)，3.38(1H，t，J＝5.9Hz)，3.54-3.64(6H，m)，5.10(1H，s)，5.14(1H，s)，5.65(1H，d，J＝12.2Hz)，6.14-6.17(2H，m)，7.30-7.36(5H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.79(1H，d，J＝12.2Hz)；

MS(FAB)m/z：424[M+H]⁺，353，273，242，226，165，65；

C₂₄H₂₉N₃O₄·0.5H₂O元素分析计算值：C，66.65；H，6.99；N，9.72.实测值：C，66.52；H，6.64；N，9.46.

(140c)4-(4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯

在100℃，将3.67g(8.7mmol)实施例140(140b)中制备的4-{4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-3-羟基苯基}-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯的10mL 80％乙酸水溶液搅拌2小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，用100mL水和100mL碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)纯化，得到3.19g标题目标化合物(收率97％)。

黄色液体

IR(膜)ν_max 2951，1697，1626，1588，1446，1411，1230，928，754cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.95-2.04(2H，m)，3.55(1H，t，J＝6.3Hz)，3.43(1H，t，J＝6.4Hz)，3.61-3.69(6H，m)，5.07(1H，s)，5.13(1H，s)，6.20(1H，d，J＝6.4Hz)，6.48-6.50(1H，m)，6.73-6.77(1H，m)，7.28-7.33(5H，m)，7.68(1H，d，J＝6.4Hz)，8.00-8.03(1H，m)；

MS(FAB)m/z：379[M+H]⁺，353，273，243，226，165，91，65；

C₂₂H₂₂N₂O₄·0.5H₂O元素分析计算值：C，68.20；H，5.98；N，7.23.实测值：C，68.41；H，5.89；N，7.15.

(140d)7-(1，4-ジアゼパン-1-基)-2，3-二氢-4H-苯并二氢吡喃4-酮

在常压氢气氛下、在2.23g(1.0mmol)10％披钯碳催化剂存在下、在50mL乙醇溶液中，将1.98g(5.2mmol)实施例140(140c)中制备的4-(4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-甲酸苄基酯进行6小时氢解。从反应液中除去催化剂，减压馏去溶剂，得到1.07g标题目标化合物(收率84％)。

橙色液体

IR(膜)ν_max 3322，2934，1663，1601，1406，1143，824cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.89(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.70(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，t，J＝5.4Hz)，3.02(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，t，J＝5.4Hz)，3.62(2H，t，J＝5.9Hz)，4.47(2H，t，J＝6.8Hz)，6.10(1H，d，J＝2.4Hz)，6.39(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)；

MS(EI)m/z：246[M⁺]，204，190，178，176，162，123，119，69，56，44，43.

(140e)4-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例140(140d)中制备的7-(1，4-ジアゼパン-1-基)-2，3-二氢-4H-苯并二氢吡喃-4-酮，按照实施例121(121c)的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色固体

Mp190-201℃(分解)；

IR(KBr)ν_max 2957，2207，1602，1516，1405，1253，1141，926cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.88-1.93(2H，m)，2.59(2H，t，J＝5.9Hz)，3.60(2H，t，J＝5.5Hz)，3.75(2H，t，J＝5.9Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，3.92-3.95(2H，m)，4.41(2H，t，J＝5.9Hz)，6.24(1H，d，J＝2.4Hz)，6.43(1H，d，J＝7.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.53(1H，d，J＝9.0Hz)，12.55(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：381[M+H]⁺，273，258，242，226，216，165，63，52.

(140f)4-[4-(4-羟基亚氨基-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例140(140e)中制备的4-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例120的方法进行反应，合成标题化合物。

褐色固体

Mp＞290℃；

IR(KBr)ν_max 2948，2210，1625，1552，1520，1256，1144，1063，776cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.90-1.93(2H，m)，2.74(2H，t，J＝5.9Hz)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.74(4H，brs)，3.92-3.94(2H，m)，4.41(2H，t，J＝5.9Hz)，6.21(1H，d，J＝2.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.8Hz)，6.47(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，10.68(1H，s)；

MS(FAB)m/z：396[M+H]⁺，378，273，242，226，65.

(140g)3-氨基-4-[4-(4-羟基亚氨基-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例140(140f)中制备的4-[4-(4-羟基亚氨基-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp178-183℃(分解)；

IR(KBr)ν_max 3441，3327，1606，1513，1369，1183，1061，919，828cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.11-2.15(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6.3Hz)，3.17(2H，brs)，3.26(2H，brs)，3.53-3.56(2H，m)，3.75-3.77(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，6.19(1H，d，J＝2.7Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，6.97(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.08(2H，brs)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，10.63(1H，s)；

HRMS m/z C₂₂H₂₅O₃N₆S计算值453.1709，实测值453.1718；

MS(FAB)m/z：453[M+H]⁺，452，435，418，273，242，176，65.

(实施例141)3-氨基-6-甲基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-161)

(141a)[1-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)亚乙基]丙二腈

使用1-苯基高哌嗪代替1-苯基哌嗪，按照实施例75(75b)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp113-114℃；

IR(KBr)ν_max 2957，2204，1598，1562，1504，1464，1356，928，754cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.94(2H，brs)，2.22(3H，brs)，3.57(2H，t，J＝5.5Hz)，3.61-4.02(6H，m)，6.62(1H，t，J＝7.0Hz)，6.78(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(2H，dd，J＝7.0，9.0Hz)；

HRMS m/z C₁₆H₁₈N₄计算值266.1533，实测值266.1525；

MS(EI)m/z：266[M⁺]，265，237，210，201，184，160，146，132，120，106，91，77，42，41；

C₁₆H₁₈N₄·0.1H₂O元素分析计算值：C，71.67；H，6.84；N，20.89.实测值：C，71.55；H，6.76；N，21.00.

(141b)[(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)亚丁-2-烯基]丙二腈

使用实施例141(141a)中制备的[1-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)亚乙基]丙二腈，按照实施例75(75c)的方法进行反应，得到标题化合物。

淡褐色粉末

Mp236-238℃(分解)；

IR(膜)ν_max 2933，2195，1722，1645，1505，1440，1026，752cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.01-2.07(2H，m)，2.19(3H，s)，2.97(6H，s)，3.57(2H，t，J＝5.9Hz)，3.63(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71(2H，t，J＝5.1Hz)，3.83(2H，t，J＝5.9Hz)，4.30(1H，s)，6.70-6.73(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₅N₅计算值335.2109，实测值335.2122；

MS(EI)m/z：335[M⁺]，320，292，291，229，203，168，159，120，91，85，72，56；

C₂₀H₂₅N₅元素分析计算值：C，71.61；H，7.51；N，20.88.实测值：C，71.85；H，7.56；N，20.57.

(141c)6-甲基-2-氧代-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例141(141b)中制备的[(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)亚丁-2-烯基]丙二腈，按照实施例75(75d)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp132-133℃；

IR(KBr)ν_max 2957，2199，1625，1503，1459，1351，1216，931，751，692cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.91-1.95(2H，m)，2.08(3H，s)，3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，3.65-3.70(4H，m)，3.91(2H，t，J＝5.4Hz)，5.88(1H，s)，6.60(1H，t，J＝7.3Hz)，6.78(2H，d，J＝7.3Hz)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，11.20(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₈H₂₁ON₄计算值309.1715，实测值309.1713；

MS(FAB)m/z：309，273，258，246，226，216，202，189，176，165，120，65.

(141d)2-氯-6-甲基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)烟腈

使用实施例141(141c)中制备的6-甲基-2-氧代-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例75(75e)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp32-133℃；

IR(KBr)ν_max 3438，2211，1593，1504，1355，1220，1040，929，750cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.14(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.41(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.3Hz)，3.71(2H，t，J＝5.9Hz)，3.78(2H，t，J＝4.9Hz)，3.98(2H，t，J＝3.9Hz)，6.42(1H，s)，6.72-6.75(3H，m)，7.24(2H，d，J＝7.3Hz)；

HRMS m/z C₁₈H₂₀N₄Cl计算值327.1377，实测值327.1371；

MS(FAB)m/z：327[M+H]⁺，326，273，242，226，165，120，65.

(141e)6-甲基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将6.67g(20.4mmol)实施例141(141d)中制备的2-氯-6-甲基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)烟腈和7.77g(102.1mmol)硫脲的200mL乙醇悬浮液加热回流3小时。将反应液冷却至室温，过滤生成的晶体，得到5.91g标题目标化合物(收率89％)。

白色粉末

Mp250-253℃；

IR(KBr)ν_max 2962，2204，1628，1598，1547，1504，1351，1207，926，750cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.93-1.98(2H，m)，2.19(3H，s)，3.53(2H，t，J＝5.5Hz)，3.70-3.74(4H，m)，3.94(2H，t，J＝5.9Hz)，6.33(1H，s)，6.60(1H，t，J＝8.2Hz)，6.78(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(2H，t，J＝8.2Hz)，12.49(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₈H₂₂N₄S计算值325.1487，实测值325.1501；

MS(FAB)m/z：325[M+H]⁺，324，273，192，178，165，65，51，39.

(141f)3-氨基-6-甲基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例141(141e)中制备的6-甲基-4-(4-苯基-1，4-ジアゼパン-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

淡黄色粉末

Mp283-286℃；

IR(KBr)ν_max 3441，3323，1645，1596，1504，1367，1203，749，692cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.12-2.14(2H，m)，2.45(3H，s)，3.17(2H，brs)，3.27-3.31(2H，m)，3.55(2H，t，J＝6.4Hz)，3.77(2H，t，J＝4.4Hz)，6.61(1H，t，J＝7.3Hz)，6.77(2H，d，J＝7.3Hz)，6.95(1H，s)，6.96(2H，brs)，7.00(2H，brs)，7.17(2H，t，J＝7.3Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₂₄ON₅S计算值382.1701，实测值382.1696；

MS(EI)m/z：382[M+H]⁺，365，363，325，323，244，232，218，158，146，120，106，77，75，57，45；

C₂₀H₂₃N₅OS·0.5H₂O元素分析计算值：C，61.51；H，6.19；N，17.93；S，8.21.实测值：C，61.35；H，5.85；N，17.92；S，8.14.

(实施例142)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号3-182)

(142a)4-[4-(2，2-二氰基-1-甲基乙烯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺

使用实施例128(128d)中制备的4-(1，4-ジアゼパン-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺代替1-苯基哌嗪，按照实施例75(75b)的方法进行反应，得到标题化合物。

无色液体

IR(膜)ν_max 3439，2935，2206，1608，1562，1493，1396，1190cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.11(2H，brs)，2.31(3H，s)，3.07(6H，s)，3.55-3.97(8H，m)，6.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)；

MS(EI)m/z：337[M⁺]，293，266，265，203，174，160，146，132，118，104，77，72，40.

(142b)4-{4-[(2E)-1-(二氰基亚甲基)-3-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺

使用实施例142(142a)中制备的4-[4-(2，2-二氰基-1-甲基乙烯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，按照实施例75(75c)的方法进行反应，得到标题化合物。

黄色泡沫状物质

IR(膜)ν_max 2926，2194，1607，1561，1493，1440，1390，1187，1025，763，554cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ2.03-2.06(2H，m)，2.20(3H，s)，2.99(6H，s)，3.07(6H，s)，3.60-3.63(4H，m)，3.75-3.78(2H，m)，3.83-3.84(2H，m)，4.31(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)；

MS(FAB)m/z：407[M+H]⁺，406，362，273，242，203，165，39，31.

(142c)4-[4-(3-氰基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺

使用实施例142(142b)中制备的4-{4-[(2E)-1-(二氰基亚甲基)-3-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-1，4-ジアゼパン-1-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺，按照实施例75(75d)的方法进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末

Mp220-223℃；

IR(KBr)ν_max 3434，2939，2199，1621，1526，1494，1454，1391，1355，1189cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ1.90-1.96(2H，m)，2.08(3H，s)，2.95(6H，s)，3.55-3.57(2H，m)，3.67-3.69(2H，m)，3.72-3.74(2H，m)，3.91-3.93(2H，m)，5.89(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，11.20(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：380[M+H]⁺，349，335，273，258，242，93，65.

(142d)4-[4-(2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺

使用实施例142(142c)中制备的4-[4-(3-氰基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，按照实施例75(75e)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp199-201℃；

IR(KBr)ν_max 2946，2210，1618，1590，1515，1392，1219，1189，1038，926，830，763cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ2.14(2H，四重峰，J＝5.9Hz)，2.42(3H，s)，3.07(6H，s)，3.60(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(2H，t，J＝4.9Hz)，3.98(2H，t，J＝4.9Hz)，6.43(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)；

MS(FAB)m/z：398[M+H]⁺，397，353，246，242，182.

(142e)4-[4-(3-氰基-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺

使用实施例142(142d)中制备的4-[4-(2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，按照实施例141(141e)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp175-178℃；

IR(KBr)ν_max 3205，2969，2201，1607，1551，1485，1352，1185，929cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.92-1.97(2H，m)，2.19(3H，s)，2.95(6H，s)，3.56-5.58(2H，m)，3.72-3.77(4H，m)，3.95-3.96(2H，m)，6.34(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，12.51(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：396[M+H]⁺，367，351，335，273，246，242，165.

(142f)3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基)苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基]-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例142(142e)中制备的4-[4-(3-氰基-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。

白色粉末

Mp158-162℃；

IR(KBr)ν_max 3436，3322，3182，1607，1492，1371，1189cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.14-2.16(2H，m)，2.45(3H，s)，2.97(6H，s)，3.16(2H，brs)，3.28(2H，brs)，3.59(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(2H，t，J＝4.9Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，s)，6.96(2H，brs)，7.02(2H，brs)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)；

HRMS m/z C₂₃H₂₉O₂N₆S计算值453.2027，实测值453.2044；

MS(ESI)m/z：453[M+H]⁺，440；

C₂₃H₂₈N₆O₂S·4.32H₂O元素分析计算值：C，52.08；H，6.96；N，15.84；S，6.05.实测值：C，51.75；H，6.72；N，15.84；S，5.91.

(实施例143)3-氨基-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-28)

(143a)4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用3-甲氧基哌啶(J.Med.Chem.8，766，(1965))，按照实施例118(118c)的方法进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末

Mp148-152℃；

IR(KBr)ν_max 2943，2207，1622，1515，1303，1250，1167，1097，985，778cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.47-1.62(2H，m)，1.76-1.83(1H，m)，1.87-1.93(1H，m)，3.25(3H，s)，3.35-3.40(1H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.86(2H，dd，J＝2.4，13.3Hz)，6.48(1H，d，J＝7.4Hz)，7.44(1H，d，J＝7.4Hz)，12.60(1H，brs)；

HRMS m/z C₁₂H₁₅ON₃S计算值249.0935，实测值249.0919；

MS(FAB)m/z：250[M+H]⁺，218，180，39.

(143b)3-氨基-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例143(143a)中制备的4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp182-185℃；

IR(KBr)ν_max 3412，3321，3146，2936，1660，1585，1502，1373，1246，1099，977cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ 1.49-2.09(4H，m)，2.81-3.46(4H，m)，3.32(3H，s)，3.54-3.58(1H，m)，6.99(2H，brs)，7.05(1H，d，J＝5.4Hz)，7.09(2H，brs)，8.44(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₁₄H₁₈O₂N₄S计算值306.1151，实测值306.1154；

MS(EI)m/z：306[M⁺]，274，256，229，218，202，176，175，148，147，105，104，58，41；

C₁₄H₁₈N₄O₂S元素分析计算值：C，54.88；H，5.92；N，18.29；S，10.47.实测值：C，54.81；H，5.71；N，18.11，10.47.

(实施例144)3-氨基-4-[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-22)

(144a)3-(乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例101(101a)的方法，使用乙基碘代替甲基碘进行反应，得到为油状物的标题化合物。收率为82％。

IR(纯品)ν_max 1697，1423，1152cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.16-1.27(1H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.38-1.50(1H，m)，1.46(9H，s)，1.60-1.66(1H，m)，1.72-1.83(2H，m)，2.48-2.91(2H，m)，3.28(2H，d，J＝6.3Hz)，3.41-3.51(2H，m)，3.80-4.15(2H，m)；

MS(EI)m/z：243[M⁺]，114，57，41.

(144b)3-(乙氧基甲基)哌啶

向2.00g(8.2mmo1)实施例144(144a)中制备的3-(乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的4mL甲醇溶液中加入8mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液。在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩反应溶液。将所得残余物用20mL 1N氢氧化钠水溶液处理，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂，得到1.01g为油状物的标题化合物(收率86％)。

IR(纯品)ν_max 3310，1625，1553，1270，1113cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.04-1.15(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39-1.50(1H，m)，1.60(1H，br)，1.59-1.83(3H，m)，2.32(1H，dd，J＝10.2，12.1Hz)，2.55(1H，dt，J＝3.1，11.7Hz)，2.99(1H，brd，J＝12.1Hz)，3.12(1H，brd，J＝11.7Hz)，3.23(2H，d，J＝6.3Hz)，3.39-3.50(2H，m)；

MS(EI)m/z：143[M⁺]，114，44.

(144c)(2Z)-2-氰基-3-[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

使用实施例144(144b)中制备的3-(乙氧基甲基)哌啶代替异丁胺，按照实施例5(5a)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为86％。

Mp 146-148℃；

IR(KBr)ν_max 3335，3277，3142，2189，1627，1542，1396，1110cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.93(5H，m)，2.27(3H，s)，2.93(1H，dd，J＝10.2，13.7Hz)，3.05-3.12(1H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.34-3.46(2H，m)，3.51-3.62(2H，m)，8.19(1H，br)，8.93(1H，br)；

MS(EI)m/z：267[M⁺]，234，204；

C₁₃H₂₁N₃SO元素分析计算值：C，58.39；H，7.92；N，15.71；S，11.99.实测值：C，58.40；H，7.99；N，15.60；S，12.06.

(144d)4-[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

按照实施例5(5b)的方法，使用实施例144(144c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]丁-2-烯硫代酰胺进行反应，得到标题化合物的粗晶。

Mp 151-154℃；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.90(5H，m)，3.08(1H，dd，J＝10.2，13.3Hz)，3.19-3.45(5H，m)，3.91-3.99(2H，m)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.45(1H，m)，12.59(1H，br).

(144e)3-氨基-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例144(144d)中制备的4-[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈的粗晶，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]丁-2-烯硫代酰胺的收率为34％。

Mp 125-126℃；

IR(KBr)ν_max 3439，3323，3174，1650，1580，1501，1372，1106cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.01-1.17(1H，m)，1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.73-1.85(3H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.34-2.70(2H，m)，3.21-3.46(6H，m)，6.92(2H，br)，7.00(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，br)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺；

C₁₆H₂₂N₄SO₂·0.6H₂O元素分析计算值：C，55.66；H，6.77；N，16.23；S，9.29.实测值：C，55.44；H，6.63；N，16.33；S，9.41.

(实施例145)3-氨基-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-112)

(145a)3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向215mg(1mmol)3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.8，(1998)，1595-1600)和278mg(0.19mL、2mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷的2mL甲苯溶液中加入68mg(0.2mmol)四正丁基铵硫酸氢盐和1mL50％氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌20小时。将反应混合物用30mL水和50mL乙酸乙酯分层，用30mL饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯、2/1)纯化，得到177mg为油状物的标题化合物(65％)。

IR(纯品)ν_max 1695，1423，1152cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.14-1.24(1H，m)，1.38-1.49(1H，m)，1.45(9H，s)，1.59-1.66(1H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.52-2.85(2H，m)，3.32(2H，d，J＝5.9Hz)，3.38(3H，s)，3.50-3.58(4H，m)，3.82-4.04(2H，m)；

MS(EI)m/z：273[M⁺]，172，114，57；

C₁₄H₂₇NO₄·0.1H₂O元素分析计算值：C，61.11；H，9.96；N，5.09.实测值：C，61.01；H，9.57；N，5.13.

(145b)3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶

向0.87g(3.2mmol)实施例145(145a)中制备的3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的2mL甲醇溶液中加入3mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，向所得残余物中加入10mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂，得到0.51g为油状物的标题化合物(92％)。

IR(纯品)ν_max 3413，1626，1271，1111cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.05-1.15(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.62-1.86(3H，m)，1.76(1H，br)，2.33(1H，dd，J＝9.8，12.1Hz)，2.56(1H，ddd，J＝2.7，11.7，12.1Hz)，3.00(1H，brd，J＝12.1Hz)，3.14(1H，brd，J＝11.7Hz)，3.33(2H，d，J＝6.3Hz)，3.39(3H，s)，3.48-3.60(4H，m)；

MS(EI)m/z：173[M⁺]，114，44；

C₉H₁₉NO₂·0.2H₂O：元素分析计算值：C，61.12；H，11.06；N，7.92.实测值：C，61.15；H，10.67；N，7.86.

(145c)3-氨基-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将0.50g(2.9mmol)实施例145(145b)中制备的3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶和0.41g(2.4mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)与3mL乙醇混合，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于8mL甲苯中，加入0.86g(7.2mmol、0.96mL)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流下搅拌30分钟。减压馏去溶剂，向残余物中加入8mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流下将混合物搅拌1小时。冷却后将反应混合物用水和乙醚分层。将所得水层用8mL 1N盐酸中和，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂。将残余物溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.15g(1.6mmol)2-氯乙酰胺和0.5mL 8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入50mL水，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，得到0.25g标题化合物(收率28％)。

Mp 138-139℃；

IR(KBr)ν_max 3433，3323，3178，1651，1579，1501，1372，1088cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.00-1.15(1H，m)，1.73-1.83(3H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.31-2.70(2H，m)，3.21(3H，s)，3.25-3.53(8H，m)，6.92(2H，br)，7.00(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(2H，br)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：365[M+H]⁺.

(实施例146)3-氨基-4-{3-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-123)

(146a)3-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例101(101a)的方法，使用2-溴乙基乙基醚代替甲基碘进行反应，得到为油状物的标题化合物。收率为56％。

IR(纯品)ν_max 1696，1423，1152cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.14-1.25(1H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37-1.51(1H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.67(1H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.50-2.86(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.54(2H，q，J＝7.0Hz)，3.50-3.67(4H，m)，3.84-4.08(2H，m)；

MS(FAB)m/z：288[M+H]⁺.

(146b)3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶

使用实施例146(146a)中制备的3-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照实施例144(144b)的方法进行反应，得到为油状物的标题化合物。收率为92％。

IR(纯品)ν_max 3410，1640，1273，1114cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.05-1.15(1H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.51(1H，m)，1.62-1.85(3H，m)，1.75(1H，br)，2.33(1H，dd，J＝10.0，12.0Hz)，2.56(1H，dt，J＝3.0，12.0Hz)，3.01(1H，brd，J＝12.0Hz)，3.15(1H，brd，J＝12.0Hz)，3.27-3.83(2H，m)，3.54(2H，q，J＝7.0Hz)，3.51-3.62(4H，m)；

MS(EI)m/z：187[M⁺]，114，44.

(146c)4-{3-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将0.48g(2.6mmol)实施例146(146b)中制备的3-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]哌啶和0.40g(2.3mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)与5mL乙醇混合，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于5mL甲苯中，加入0.82g(6.9mmol、0.92mL)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流下搅拌30分钟。减压馏去溶剂，然后向残余物中加入5mL 1N氢氧化钠水溶液，加热回流下将混合物搅拌1小时。冷却后，将反应混合物用10mL水和50mL乙醚分层。将所得水层用5mL 1N盐酸中和，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到0.10g标题化合物(收率13％)。

Mp 119-123℃；

IR(KBr)ν_max 2213，1625，1552，1525，1250，1120，1111cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.94(5H，m)，3.09(1H，dd，J＝9.8，13.3Hz)，3.20-3.52(9H，m)，3.92-4.00(2H，m)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.43-7.47(1H，m)，12.63(1H，br)；

MS(FAB)m/z：322[M+H]⁺；

C₁₆H₂₃N₃SO₂元素分析计算值：C，59.78；H，7.21；N，13.07；S，9.98.实测值：C，59.72；H，7.10；N，13.09；S，9.87.

(146d)3-氨基-4-{3-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将100mg(0.31mmol)实施例146(146c)中制备的4-{3-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.40mmol)2-氯乙酰胺和0.1mL 8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入30mL水，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将所得残余物由2mL乙醇重结晶，得到62mg标题化合物(收率53％)。

Mp 117-118℃；

IR(KBr)ν_max 3434，3323，3180，1650，1579，1501，1371，1118cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.00-1.15(1H，m)，1.06(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.87(3H，m)，2.06-2.19(1H，m)，2.30-2.70(2H，m)，3.41(2H，q，J＝7.0Hz)，3.25-3.54(8H，m)，6.94(2H，br)，7.02(1H，d，J＝5.5Hz)，7.10(2H，br)，8.44(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：379[M+H]⁺；

C₁₈H₂₆N₄SO₃·0.3H₂O元素分析计算值：C，56.32；H，6.98；N，14.59；S，8.35.实测值：C，56.16；H，6.69；N，14.72；S，8.36.

(实施例147)3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-21)

(147a)(3S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在冰冷却下，用30分钟时间向15.72g(51.2mmol)(S)-哌啶甲酸乙酯D-酒石酸盐和17.08g(168.8mmol、23.5mL)三乙胺的100mL四氢呋喃悬浮液中滴加11.73g(53.7mmol)二碳酸二叔丁酯的50mL四氢呋喃溶液。将反应液升温至室温，再搅拌15小时。过滤除去不溶物，将所得滤液减压浓缩。将残余物溶解于200mL乙酸乙酯中，依次用50mL水、50mL 1N盐酸和50mL饱和碳酸氢钠水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后减压馏去溶剂，将所得残余物溶解于50mL四氢呋喃中。在冰冷却下，用30分钟的时间将该溶液滴加到1.94g(51.2mmol)氢化铝锂的150mL四氢呋喃悬浮液中。滴加结束后，将反应液升温至室温，再在室温下搅拌1小时。将反应容器移至冰浴上，向反应液中加入少量乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，再在室温下搅拌1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，通过倾析(3×100mL)除去不溶物。将所得有机层浓缩，向残余物中加入100mL水，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将所得10.77g粗晶由乙酸乙酯和己烷(1/5)的混合溶剂中重结晶，得到9.03g标题化合物(收率82％)。

Mp 94-97℃；

IR(KBr)ν_max 3489，3466，1674，1434，1154cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20-1.35(1H，m)，1.35-1.50(1H，m)，1.46(9H，s)，1.58-1.83(3H，m)，2.12(1H，br)，2.75-3.24(2H，m)，3.50(2H，brs)，3.40-3.90(2H，m)；

MS(EI)m/z：215[M⁺]，57.

C₁₁H₂₁NO₃元素分析计算值：C，61.37；H，9.83；N，6.51.实测值：C，61.30；H，9.75；N，6.48；

[α]²⁰ _D：+18.6°(C＝1.11，EtOH).

(147b)(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐

将3.89g(89mmol、55％油性)氢化钠用己烷(3×10mL)洗涤，然后悬浮于80mL N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃加入14.47g(102mmol、6.35mL)甲基碘，接着用30分钟滴加18.28g(85mmol)实施例147(147a)中制备的(3S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的80mL四氢呋喃溶液。将反应混合物mL温至室温，再在室温下搅拌过夜。向反应液中加入200mL水，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水层。用50mL饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥。然后减压馏去溶剂。将残余物溶解于50mL甲醇中，加入50mL 4N盐酸-1，4-二_烷溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后减压浓缩。向残余物中加入50mL乙酸乙酯使其悬浮，过滤晶体，然后再用乙酸乙酯洗涤，得到12.45g标题化合物(88％)。

Mp 197-199℃；

IR(KBr)ν_max 2944，1591，1450，1129，1097，964cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.14-1.25(1H，m)，1.59-1.78(3H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.22(3H，s)，3.14-3.26(4H，m)，8.85-9.15(2H，br)；

MS(EI)m/z：129[M⁺]，114；

[α]²⁰ _D：-12.1°(C＝1.02，MeOH).

(147c)(2Z)-2-氰基-3-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]丁-2-烯硫代酰胺

向10.76g(65mmol)实施例147(147b)中制备的(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐中加入150mL 1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂。将所得7.56g(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶的粗产物溶解于120mL乙醇中，加入9.47g(56mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)。在室温下，将反应混合物搅拌18小时，然后过滤析出的晶体，用乙醇洗涤，得到标题化合物(收率84％)。

Mp 149-151℃

(147d)4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将7.83g(31mmol)实施例147(147c)中制备的(2Z)-2-氰基-3-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]丁-2-烯硫代酰胺和4.04g(34mmol、4.5mL)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于60mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌3小时，再在60℃搅拌2小时。向反应液中加入150mL饱和食盐水，用二氯甲烷(4×100mL)萃取水层。用硫酸钠干燥萃取液，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)纯化，得到2.42g标题化合物(收率30％)。

Mp 176-177℃

(147e)3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例147(147d)中制备的4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为85％。

Mp 194-196℃；

[α]²⁰ _D：+61.3°(C＝0.90，MeOH).

(实施例148)3-氨基-4-{(3S)-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(例举化合物编号1-112)

使用实施例147(147a)中制备的(3S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照实施例145的方法进行反应。将所得410mg(1.1mmol)3-氨基-4-{(3S)-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺溶解于5mL乙醇中，加入3mL 1N盐酸。减压浓缩混合物，将所得残余物用乙醇洗涤，得到320mg为黄色固体的标题化合物(71％)。

Mp 183-188℃；

IR(KBr)ν_max 1647，1608，1104cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.17-1.28(1H，m)，1.68-1.83(3H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.78-3.05(2H，m)，3.22(3H，s)，3.27-3.63(8H，m)，7.11(1H，d，J＝5.5Hz)，7.24(2H，br)，8.45(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：365[M+H]⁺；

C₁₇H₂₄N₄SO₃·HCl·0.1H₂O元素分析计算值：C，50.70；H，6.31；N，13.91；S，7.96；Cl，8.80.实测值：C，50.53；H，6.16；N，13.81；S，8.08；Cl，8.96；

[α]²⁰ _D：+82.3°(C＝1.00，MeOH).

(实施例149)3-氨基-4-{(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-115)

(149a)(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用实施例147(147a)中制备的(3S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用1-溴-2-甲氧基丙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，按照实施例145(145a)的方法进行反应，得到为油状物的标题化合物。收率为63％。

IR(纯品)ν_max 1696，1423，1152，1119cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.13-1.25(1H，m)，1.33-1.50(1H，m)，1.45(9H，s)，1.59-1.67(1H，m)，1.72-1.85(4H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.22-3.29(2H，m)，3.32(3H，s)，3.42-3.50(2H，m)，3.45(2H，t，J＝6.3Hz)，3.86-4.02(2H，m)；

MS(FAB)m/z：288[M+H]⁺，232，188；

C₁₅H₂₉NO₄元素分析计算值：C，62.69；H，10.17；N，4.87.实测值：C，62.79；H，9.89；N，4.91.

(149b)(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶

使用实施例149(149a)中制备的(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照实施例144(144b)的方法进行反应，得到为油状物的标题化合物。收率为92％。

IR(纯品)ν_max 3316，1621，1555，1119cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.05-1.15(1H，m)，1.39-1.50(1H，m)，1.62(1H，br)，1.62-1.68(1H，m)，1.70-1.85(4H，m)，2.33(1H，dd，J＝9.8，11.7Hz)，2.54(1H，dt，J＝3.1，11.7Hz)，2.99(1H，brd，J＝11.7Hz)，3.11(1H，brd，J＝11.7Hz)，3.19-3.26(2H，m)，3.32(3H，s)，3.41-3.50(4H，m)；

MS(EI)m/z：188[M+H]⁺，172，114，99；

C₁₀H₂₁NO₂·0.1H₂O元素分析计算值：C，63.52；H，11.30；N，7.41.实测值：C，63.70；H，11.23；N，7.36.

(149c)4-{(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将2.05g(10.7mmol)实施例149(149b)中制备的(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶和1.77g(10.4mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)与30mL乙醇混合，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.30g(10.9mmol、1.45mL)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌1小时，再在60℃下搅拌1小时。冷却后，向反应混合物中加入200mL饱和食盐水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用100mL饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)纯化，得到0.54 g标题化合物(收率16％)。

Mp 137-140℃；

IR(KBr)ν_max 2212，1623，1552，1522，1250，1115cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.27-1.37(1H，m)，1.49-1.60(1H，m)，1.69-1.93(5H，m)，3.09(1H，dd，J＝10.2，12.5Hz)，3.22(3H，s)，3.20-3.45(7H，m)，3.92-4.02(2H，m)，6.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，12.62(1H，br)；

MS(EI)m/z：321[M⁺]，306，218；

C₁₆H₂₃N₃O₂S元素分析计算值：C，59.78；H，7.21；N，13.07；S，9.98.实测值：C，59.99；H，7.15；N，13.13；S，9.96.

(149d)3-氨基-4-{(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例149(149c)中制备的4-{(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为72％。

Mp 123-124℃；

IR(KBr)ν_max 3421，3324，3154，1656，1580，1372，1111cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.01-1.16(1H，m)，1.66-1.73(2H，m)，1.74-1.82(3H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.35-2.67(2H，m)，3.17(3H，s)，3.23-3.45(8H，m)，6.92(2H，br)，7.00(1H，d，J＝5.5Hz)，7.08(2H，br)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：379[M+H]⁺；

C₁₈H₂₆N₄SO₃元素分析计算值：C，57.12；H，6.92；N，14.80；S，8.47.实测值：C，56.94；H，6.77；N，14.68；S，8.42；

[α]²⁰ _D：+79.2°(C＝1.16，MeOH).

(实施例150)3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-68)

(150a){1-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]亚乙基}丙二腈

向136mg(1mmol)实施例75(75a)中制备的(1-乙氧基亚乙基)丙二腈的5mL甲醇溶液中加入166mg(1mmol)实施例147(147b)中制备的(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐和139μL(1mmol)三乙胺，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液，向反应液中加入10mL乙酸乙酯，用10mL水洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到169mg标题目标化合物(收率77％)。

淡黄色液体

IR(KBr)ν_max 2933，2206，1563，1417，1110，967，616cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.39-1.49(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.83-1.99(3H，m)，2.29(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝9.8，13.3Hz)，3.23(1H，dd，J＝7.3，9.3Hz)，3.32(3H，s)，3.31-3.34(2H，m)，4.01-4.14(2H，m)；

MS(EI)m/z：219[M⁺]，204，186，174，172，147，135，134，122，119，78，67，45，41，39.

(150b){(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]亚丁-2-烯基}丙二腈

向1.13g(5.2mmol)实施例150(150a)中制备的(1-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]亚乙基}丙二腈的7mL二甲苯溶液中加入7mL N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛，加热回流3小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入50mL乙酸乙酯，将有机层用50mL水洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化，得到1.37g标题目标化合物(收率91％)。

黄色浆状物质

IR(膜)ν_max 2929，2195，1562，1508，1441，1625，1127，1026，758，550cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.31-1.39(1H，m)，1.59-1.68(1H，m)，1.76-1.90(3H，m)，2.22(3H，s)，2.92-2.98(2H，m)，3.01(6H，s)，3.27(2H，t，J＝7.0Hz)，3.31(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，4.37(1H，s)；

MS(EI)m/z：288[M⁺]，273，248，243，223，212，189，160，146，135，128，85，70，56，44，42.

(150c)2-氯-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基烟腈

在0℃下，向1.37g(4.8mmol)实施例150(150b)中制备的{(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]亚丁-2-烯基}丙二腈的15mL甲醇溶液中加入3.5mL(48mmol)草酰氯，加热回流10分钟。浓缩反应液，向所得残余物中加入50mL碳酸氢钠水溶液，用20mL乙酸乙酯将水层萃取两次。用硫酸钠干燥萃取液，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到1.00g标题目标化合物(收率75％)。

黄色液体

IR(膜)ν_max 2929，2857，2218，1590，1511，1449，1215，1126，966，855，593cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.27-1.37(1H，m)，1.66-1.77(1H，m)，1.80-1.88(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.44(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝9.08，12.5Hz)，3.10(1H，dt，J＝3.1，11.0Hz)，3.25-3.35(2H，m)，3.34(3H，s)，3.87-3.94(2H，m)，6.53(1H，s)；

MS(EI)m/z：279[M⁺]，264，246，234，232，197，194，180，168，152，142，116，115，90，71，67，45，41.

(150d)4-[(3S)-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈]

将1.00g(3.57mmol)实施例150(150c)中制备的2-氯-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基烟腈和1.36g(17.9mmol)硫脲的30mL乙醇溶液加热回流24小时。浓缩反应液，加入20mL水，过滤析出的晶体，得到0.83g标题目标化合物(收率83％)。

白色粉末

Mp 137-145℃；

IR(KBr)ν_max 3366，3267，3183，2216，1618，1543，1453，1310，1209，1093，723，626cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.26-1.35(1H，m)，1.52-1.58(1H，m)，1.73-1.79(2H，m)，1.83-1.90(1H，m)，2.22(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝10.6，13.7Hz)，3.10-3.18(1H，m)，3.21-3.24(2H，m)，3.23(3H，s)，3.91-3.97(2H，m)，6.35(1H，s)，12.55(1H，brs)；

MS(EI)m/z：277[M⁺]，262，247，232，192，178，150，144，90，71，45.

(150e)3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例150(150d)中制备的4-[(3S)-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 124-132℃；

IR(KBr)ν_max 3439，3324，3169，2924，1652，1585，1546，1489，1369，1122，1087，476cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.10-1.19(1H，m)，1.74-1.93(3H，m)，2.09(1H，brs)，2.43-2.48(1H，m)，2.54-2.59(1H，m)，2.59(3H，s)，3.27-3.48(4H，m)，3.34(3H，s)，5.23(2H，brs)，6.75(1H，s)，6.97(2H，brs)；

HRMS m/z C₁₆H₂₃O₂N₄S计算值335.1542，实测值335.1538；

MS(ESI)m/z：335[M+H]⁺；

C₁₆H₂₂N₄O₂S·1.0H₂O元素分析计算值：C，54.33；H，6.86；N，15.90；S，9.10.实测值：C，54.85；H，6.55；N，16.25；S，8.74.

[α]²⁰ _D：+46.9°(C＝1.00，MeOH).

(实施例151)3-氨基-4-{3-(4-羟基丁氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-105)

(151a)3-{[4-(苄氧基)丁氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气氛下，将464mg(10.6mmol、55％油性)氢化钠悬浮于15mL四氢呋喃中，滴加1.91g(8.87mmol)3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.8，(1998)1595-1600)的6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液。在室温下搅拌1小时，然后滴加2.5mL(13.31mmol)苄基3-溴丁基醚的9mL四氢呋喃溶液，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后馏去溶剂。将所得残余物过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到1.60g为无色油状物质的标题目标化合物(48％)。

IR(液体膜)ν_max 2932，2856，1694，1423，1366，1266，1152，1115cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.14-1.23(1H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.71(5H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.58(1H，br)，2.79(1H，t，J＝12.2Hz)，3.25(2H，dd，J＝1.7，6.1Hz)，3.38-3.42(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.1Hz)，3.89(2H，d，J＝13.2Hz)，3.98(1H，dd，J＝5.5，11.0Hz)，4.50(2H，s)，7.26-7.30(2H，m)，7.32-7.35(3H，m)；

MS(FAB)m/z：378[M+H]⁺.

(151b)3-[(4-羟基丁氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1.71g(4.53mmol)实施例151(151a)中制备的3-{[4-(苄氧基)丁氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于10mL乙醇中，加入200mg氢氧化钯，在室温下、常压氢气氛下搅拌2小时。用Celite过滤反应液，减压馏去溶剂，得到1.30g为油状物质的标题目标化合物(收率100％)。

IR(液体膜)ν_max 3741，2976，2935，2859，1745，1694，1426，1268，1242，1154cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.16-1.25(1H，m)，1.45(9H，s)，1.40-1.50(2H，m)，1.60-1.69(5H，m)，1.75-1.82(2H，m)，2.78-2.84(1H，m)，3.29(2H，d，J＝6.3Hz)，3.41-3.47(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.7Hz)，3.81-3.91(2H，br)，3.97(1H，dd，J＝5.5，11.0Hz)；

MS(FAB)m/z：288[M+H]⁺.

(151c)乙酸4-(哌啶-3-基甲氧基)丁酯

向775mg(2.70mmol)实施例(151b)中制备的3-[(4-羟基丁氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入5mL 4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌2.5小时。反应终止后馏去溶剂，向所得残余物中加入二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液，进行分层。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到516mg为油状物质的标题目标化合物(83％)。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.06-1.15(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，1.59-1.85(8H，m)，2.05(3H，s)，2.33(1H，dd，J＝10.0，12.2Hz)，2.55(1H，dt，J＝2.9，12.2Hz)，3.00(1H，d，J＝11.7Hz)，3.12(1H，d，J＝10.7Hz)，3.22-3.24(2H，m)，3.38-3.43(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)；

MS(FAB)m/z：230[M+H]⁺.

(151d)乙酸4-([1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基)丁酯

将504mg(2.20mmol)实施例151(151c)中制备的乙酸4-(哌啶-3-基甲氧基)丁酯溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入299mg(1.76mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入294μL(2.20mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌过夜，然后在80℃搅拌1小时。反应终止后，向反应液中加入水进行稀释，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化，得到135mg以标题化合物为主要成分的油状物质。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.36-1.44(1H，m)，1.57-1.74(6H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.05(3H，s)，3.09(1H，dd，J＝10.0，13.1Hz)，3.25-3.45(7H，m)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，6.29(1H，d，J＝7.4Hz)，7.27(1H，d，J＝7.4Hz)，11.9(1H，br).

(151e)3-氨基-4-{3-[(4-羟基丁氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将134mg实施例151(151d)中制备的乙酸4-([1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基)丁酯溶解于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入44.8mg(0.479mmol)2-氯乙酰胺和0.3mL 8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。反应终止后加入水，稀释反应液，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到42.2mg为淡黄色固体的标题目标化合物。自乙酸4-(哌啶-3-基甲氧基)丁酯的收率为30％。

Mp 140-141℃；

IR(KBr)ν_max 3436，3325，3183，2933，2859，1651，1581，1501，1373，1347cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.09-1.18(1H，m)，1.64-1.69(4H，m)，1.76-1.84(1H，m)，1.86-1.94(2H，br)，2.08-2.17(1H，m)，2.35(1H，brs)，2.41(1H，t，J＝11.2Hz)，2.64(1H，t，J＝10.5Hz)，3.28-3.34(1H，m)，3.36-3.51(4H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.64(2H，d，J＝2.4Hz)，5.32(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝5.4Hz)，6.98(2H，brs)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：379[M+H]⁺；

C₁₈H₂₆N₄O₃S·3/10H₂O元素分析计算值：C，56.32；H，6.98；N，14.59；S，8.35.实测值：C，56.33；H，6.71；N，14.60，S，8.31.

(实施例152)3-氨基-4-{3-[(3-羟基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-102)

(152a)3-{[3-(苄氧基)丙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯

按照实施例151(151a)的方法，使用2.03g(8.14mmol)3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)323，1990，9-12)(2.03g，8.14mmol)代替3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基，使用苄基4-溴丙基醚代替苄基3-溴丁基醚，进行反应，得到538mg为油状物质的标题目标化合物(收率17％).

IR(液体膜)ν_max 3462，2932，2859，1699，1433，1262，1237，1113cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.14-1.24(1H，m)，1.45(1H，brs)，1.60-1.68(1H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.85(2H，qu，J＝6.3Hz)，2.64(1H，brd)，2.81-2.88(1H，m)，3.25(2H，d，J＝5.5Hz)，3.43-3.49(2H，m)，3.51-3.57(2H，m)，3.98(1H，dt，J＝3.9，12.9Hz)，4.06(1H，brs)，4.47(2H，s)，5.10(2H，d，J＝3.9Hz)，7.23-7.35(10H，m)；

MS(FAB)m/z：398[M+H]⁺.

(152b)3-{[3-(苄氧基)丙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯

将1.90g(4.78mmol)实施例152(152a)中制备的3-{[3-(苄氧基)丙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯溶解于3mL乙醇，加入180mg 10％披钯碳，在常温、常压氢气氛下搅拌1.5小时。反应终止后用Celite过滤反应液，减压馏去溶剂。将1.24g所得残余物溶解于7mL二氯甲烷中，加入1.28mL(5.57mmol)二碳酸二叔丁酯，在室温、氮气氛下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，然后将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到1.62g为油状物质的标题目标化合物(收率95％)。

IR(液体膜)ν_max 2975，2931，2858，1694，1424，1366，1267，1242，1179，1118cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.12-1.26(1H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.66(1H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.84-1.90(2H，qu，J＝6.3Hz)，2.57(1H，br)，2.77(1H，t，J＝11.4Hz)，3.25(2H，m)，3.45-3.51(2H，m)，3.55(2H，t，J＝6.3Hz)，3.88(2H，dt，J＝3.7，12.5Hz)，3.97(1H，br)，4.49(2H，s)，7.24-7.28(2H，m)，7.30-7.32(3H，m)；

MS(FAB)m/z：364[M+H]⁺.

(152c)3-[(3-羟基丙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用1.61g(4.43mmol)实施例152(152b)中制备的3-{[3-(苄氧基)丙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例151(151b)的方法进行反应，得到1.17g为无色固体的标题化合物(收率96％)。

Mp 78℃；

IR(KBr)ν_max 3466，2974，2938，2861，1679，1473，1438，1272，1156，1121cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.18-1.27(1H，m)，1.45(9H，s)，1.56-1.66(1H，m)，1.67-1.83(5H，m)，2.36(1H，br)，2.78(2H，br)，2.92(1H，br)，3.26-3.33(2H，m)，3.54-3.63(2H，m)，3.77(2H，br)，3.86(1H，d，J＝12.1Hz)；

MS(FAB)m/z：274[M+H]⁺；

C₁₄H₂₇NO₄·1/10H₂O元素分析计算值：C，61.11；H，9.96；N，5.09.实测值：C，61.05；H，10.03；N，4.99.

(152d)乙酸3-(哌啶-3-基甲氧基)丙酯

使用932mg(3.41mmol)实施例152(152c)中制备的3-[(3-羟基丙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照实施例151(151c)的方法进行反应，得到655mg为无色固体的标题化合物(收率89％)。

IR(液体膜)ν_max 3315，2930，2856，1739，1368，1244，1125，1052cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.06-1.15(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，1.62-1.69(1H，m)，1.72-1.85(3H，m)，1.86-1.91(2H，m)，2.05(3H，s)，2.33(1H，t，J＝11.3Hz)，2.55(1H，t，J＝12.1Hz)，3.00(1H，d，J＝12.1Hz)，3.11(1H，d，J＝11.3Hz)，3.24(2H，d，J＝5.9Hz)，3.44-3.48(2H，m)，4.15(2H，t，J＝6.4Hz)；

MS(EI)m/z：215M⁺.

(152e)乙酸4-([1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基)丙酯

使用640mg(2.97mmol)实施例152(152d)中制备的乙酸3-(哌啶-3-基甲氧基)丙酯，按照实施例151(151d)的方法进行反应，得到234mg以标题化合物为主要成分的油状物质。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.35-1.46(1H，m)，1.57-1.74(4H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.05(3H，s)，3.09(1H，dd，J＝9.8，13.2Hz)，3.26-3.50(7H，m)，4.14(2H，t，J＝6.7Hz)，6.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，11.9(1H，br).

(152f)3-氨基-4-{3-[(3-羟基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例152(152d)中制备的乙酸4-([1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基)丙酯，按照实施例151(151e)的方法进行反应，得到109mg为淡褐色固体的标题化合物。自乙酸3-(哌啶-3-基甲氧基)丙酯的收率为10.0％。

Mp 166-168℃；

IR(KBr)ν_max 3436，3325，3180，2931，2859，1652，1581，1501，1373，1347cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.09-1.18(1H，m)，1.76-1.86(3H，m)，1.86-1.94(2H，br)，2.08-2.17(1H，m)，2.31-2.36(1H，m)，2.42(1H，t，J＝11.5Hz)，2.62(1H，t，J＝11.5Hz)，3.31-3.45(3H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.55-3.66(2H，m)，3.75(2H，q，J＝5.5Hz)，5.33(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝5.5Hz)，6.93(2H，brs)，8.44(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：365[M+H]⁺；

C₁₇H₂₄N₄O₃S·4/5H₂O元素分析计算值：C，53.89；H，6.81；N，14.79；S，8.46.实测值：C，53.93；H，6.51；N，14.76，S，8.22.

(实施例153)3-氨基-4-[3-(3-羟基丙基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-96)

(153a)乙酸3-哌啶-3-基丙酯

使用626mg(2.57mmol)参考J.Med.Chem.(1996)，41，2709-2719而合成的3-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照实施例151(151c)的方法进行反应，得到400mg为油状物质的标题目标化合物(收率84％)。

IR(液体膜)ν_max 3321，2930，2852，1738，1547，1451，1367，1244，1051，1037cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.96-1.06(1H，m)，1.15-1.28(2H，m)，1.35-1.49(2H，m)，1.53-1.70(4H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.04(3H，s)，2.23(1H，t，J＝11.0Hz)，2.52(1H，dt，J＝2.7，12.0Hz)，2.97-3.04(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.9Hz)；

MS(FAB)m/z：186[M+H]⁺.

(153b)乙酸3-[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]丙酯

使用400mg(2.16mmol)实施例153(153a)中制备的乙酸3-哌啶-3-基丙酯，按照实施例151(151d)的方法进行反应，得到80mg以标题化合物为主要成分的油状物质.

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.19-1.42(3H，m)，1.63-1.77(4H，m)，1.84-1.92(1H，m)，2，1.94-2.01(1H，m)，2.05(3H，s)，2.85(1H，dd，J＝10.6，13.2Hz)，3.12-3.19(1H，m)，4.05(2H，dt，J＝2.0，6.5Hz)，4.12(2H，t，J＝12.5Hz)，6.25(1H，d，J＝7.4Hz)，7.29(1H，d，J＝7.4Hz)，12.2(1H，br).

(153c)3-氨基-4-[3-(3-羟基丙基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例153(153b)中制备的乙酸3-[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]丙酯，按照实施例151(151e)的方法进行反应，得到68.0mg为黄色非晶质的标题化合物。自乙酸3-哌啶-3-基丙酯的收率为9.4％。

IR(KBr)ν_max 3440，3326，3189，2931，2852，1648，1581，1502，1373，1346cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0,98-1.08(1H，m)，1.30-1.36(2H，m)，1.54-1.82(4H，m)，1.84-2.03(3H，m)，2.28(1H，t，J＝11.2Hz)，2.62(1H，t，J＝11.2Hz)，3.38(2H，t，J＝9.6Hz)，3.65(2H，t，J＝6.3Hz)，5.52(2H，brs)，6.84(1H，d，J＝5.1Hz)，6.97(2H，brs)，8.41(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺.

(实施例154)3-氨基-4-[3-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-109)

(154a)3-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将617mg(2.54mmol)3-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.(1996)，41，2709-2719)溶解于10mL四氢呋喃中，加入230mg(5.27mmol、55％油性)氢化钠，在氮气氛下、室温下搅拌30分钟。向反应液中加入0.6mL(9.64mmol)甲基碘，在室温下搅拌30分钟。再将200mg(4.58mmol)氢化钠和1.2mL(19.2mmol)甲基碘追加到反应液中，在室温下搅拌1小时。然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到618mg为油状物质的标题目标化合物(收率95％)。

IR(液体膜)ν_max 2976，2933，2856，1696，1423，1366，1267，1241，1177，1150cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.02-1.11(1H，m)，1.18-1.32(2H，m)，1.36-1.49(2H，m)，1.45(9H，s)，1.57-1.66(3H，m)，1.77-1.86(1H，m)，2.30-2.60(1H，br)，2.74(1H，t，J＝11.7Hz)，3.33(3H，s)，3.36(2H，t，J＝6.6Hz)，3.92(1H，d，J＝12.7Hz)，3.80-4.10(1H，br)；

MS(EI)m/z：257 M⁺.

(154b)3-(3-甲氧基丙基)哌啶

使用607mg(2.36mmol)实施例154(154a)中制备的3-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照实施例151(151c)的方法进行反应，得到362mg为油状物质的标题化合物(收率98％)。

IR(液体膜)ν_max 3401，3311，2929，2852，2737，1645，1543，1451，1274，1118cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.96-1.06(1H，m)，1.13-1.28(2H，m)，1.35-1.49(2H，m)，1.53-1.67(3H，m)，1.79-1.86(2H，m)，2.22(1H，t，J＝11.0Hz)，2.51(1H，dt，J＝2.5，11.8Hz)，2.96-3.06(2H，m)，3.32(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.7Hz)；

MS(FAB)m/z：158[M+H]⁺.

(154c)4-[3-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将355mg(2.26mmol)实施例154(154b)中制备的3-(3-甲氧基丙基)哌啶溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入312mg(1.83mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.(1962)，27，2433-2439)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入266μL(1.99mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌过夜，然后加入水进行稀释，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1-20∶1)和薄层色谱(100％乙酸乙酯)纯化，得到59.6mg为黄色非晶质的标题目标化合物(收率9.0％)。

IR(KBr)ν_max 3115，2935，2854，2209，1624，1552，1519，1310，1250，1116cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.18-1.28(1H，m)，1.29-1.40(2H，m)，1.55-1.75(4H，m)，1.83-1.90(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝10.8，13.1Hz)，3.14-3.21(1H，m)，3.33(3H，s)，3.36-3.41(2H，m)，4.08-4.18(2H，m)，6.27(1H，d，J＝7.4Hz)，7.30(1H，d，J＝7.4Hz)，12.23(1H，br)；

MS(FAB)m/z：292[M+H]⁺.

(154d)3-氨基-4-[3-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将58.6mg(0.201mmol)实施例154(154c)中制备的4-[3-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入32.8mg(0.350mmol)2-氯乙酰胺和0.2mL 8N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。反应终止后，向反应液中加入水，进行稀释，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用薄层色谱(100％乙酸乙酯)纯化，得到65.5mg为黄色非晶质的标题目标化合物(收率93％)。

IR(KBr)ν_max 3438，3323，3178，2932，2852，1651，1580，1556，1501，1371cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0,98-1.08(1H，m)，1.29-1.35(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，1.69-1.82(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.31(1H，t，J＝11.0Hz)，2.62(1H，t，J＝11.7Hz)，3.32(3H，s)，3.35-3.42(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.5Hz)，5.29(2H，brs)，6.85(1H，d，J＝5.5Hz)，6.99(2H，brs)，8.43(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：349[M+H]⁺；

C₁₇H₂₄N₄O₂S·1/5H₂O元素分析计算值：C，58.00；H，6.99；N，15.91；S，9.11.实测值：C，58.06；H，6.98；N，15.70；S，8.85.

(实施例155)3-氨基-4-[3-(4-羟基丁基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-97)

(155a)3-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1.08g(4.44mmol)3-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.(1996)，41，2709-2719)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2.3g(5.42mmol)戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)，在氮气氛下、室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙醚，用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到1.00g标题目标化合物(收率93％)。

IR(液体膜)ν_max 2976，2932，2857，1726，1692，1425，1366，1268，1174，1150cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.05-1.14(1H，m)，1.37-1.60(4H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.67(1H，m)，1.78-1.85(1H，m)，2.40-2.60(1H，br)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(1H，t，J＝11.2Hz)，3.88(1H，dt，J＝3.5，13.1Hz)，3.98(1H，br)，9.79(1H，s)；

MS(FAB)m/z：242[M+H]⁺.

(155b)3-[(3)-4-甲氧基丁-3-烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1.76g(5.13mmol)(甲氧基甲基)三苯基氯化_溶解于5mL四氢呋喃中，冰冷却下加入3.0mL(4.5mmol、1.50M)正丁基锂的己烷溶液，在氮气氛下、0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中滴加675mg(2.80mmol)实施例155(155a)中制备的3-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的5mL四氢呋喃溶液，在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取水层。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到475mg为油状物质的标题目标化合物(收率63％)。

IR(液体膜)ν _max：2976，2932，2853，1695，1656，1423，1366，1267，1176，1109cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.98-1.12(1H，br)，1.15-1.33(2H，m)，1.37-1.56(2H，m)，1.45(9H，s)，1.58-1.66(1H，m)，1.76-1.87(1H，m)，1.95(1H，q，J＝7.0Hz)，2.08(1H，dq，J＝1.3，7.5Hz)，2.26-2.63(1H，br)，2.75(1H，t，J＝10.8Hz)，3.49(3/2H，s)，3.56(3/2H，s)，3.74-4.07(1H，br)，3.85-3.92(1H，m)，4.30(1/2H，q，J＝7.0Hz)，4.68(1/2H，dt，J＝7.5，12.5Hz)，5.85(1/2H，d，J＝6.3Hz)，6.27(1/2H，d，J＝12.5Hz)；

MS(EI)m/z：269 M⁺.

(155c)3-(4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将465mg(1.73mmol)实施例155(155b)中制备的3-[(3)-4-甲氧基丁-3-烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于2mL甲醇和2mL水中，加入0.2mL浓硫酸，在氮气氛下、室温下搅拌7小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩萃取液，将所得残余物溶解于4mL丙酮中，加入1gアンバライト(II-120PLUS)，在室温下搅拌过夜。过滤反应液，用无水硫酸钠干燥滤液，减压馏去溶剂，得到237mg粗制醛化合物。将所得化合物溶解于5mL甲醇中，冰冷却下加入过量的硼氢化钠，在氮气氛下、室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，接着加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到197mg为油状物质的标题目标化合物(收率44％)。

IR(液体膜)ν_max 3443，2976，2932，2859，1694，1672，1428，1367，1269，1152cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.03-1.11(1H，m)，1.14-1.33(3H，m)，1.35-1.47(4H，m)，1.45(9H，s)，1.52-1.65(3H，m)，1.78-1.84(1H，m)，2.48(1H，br)，2.77-2.82(1H，m)，3.64(2H，q，J＝5.4Hz)，3.71-4.04(2H，br)；

MS(EI)m/z：257M⁺.

(155d)乙酸4-哌啶-3-基丁酯

使用301mg(1.17mmol)实施例155(155c)中制备的3-(4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照实施例151(151c)的方法进行反应，得到195mg为油状物质的标题化合物(收率84％)。

IR(液体膜)ν_max 3323，2930，2851，1739，1645，1459，1445，1367，1243，1038cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.95-1.05(1H，m)，1.12-1.25(2H，m)，1.31-1.49(4H，m)，1.57-1.66(3H，m)， 1.69-1.85(2H，m)，2.04(3H，s)，2.21(1H，dd，J＝10.5，12.0Hz)，2.52(1H，dt，J＝2.7，12.0Hz)，2.96-3.05(2H，m)，4.04(2H，t，J＝6.7Hz)；

MS(EI)m/z：198(M-H)⁺.

(155e)乙酸4-[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]丁酯

使用185mg(0.928mmol)实施例155(155d)中制备的乙酸4-哌啶-3-基丁酯，按照实施例151(151d)的方法进行反应，得到36mg以标题化合物为主要成分的油状物质。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.16-1.50(5H，m)，1.59-1.78(4H，m)，1.84-2.00(2H，m)，2.06(3H，s)，3.13-3.19(1H，m)，3.49-3.55(1H，m)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，4.09-4.15(2H，m)，6.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，12.1(1H，br).

(155f)3-氨基-4-[3-(4-羟基丁基)哌啶-1-基]噻吩并-[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例155(155e)中制备的乙酸4-[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]丁酯，按照实施例151(151e)的方法进行反应，得到15.5mg为黄色非晶质的标题化合物。自乙酸4-哌啶-3-基丁酯的收率为4.8％。

IR(KBr)ν_max 3441，3326，3187，2931，2855，1649，1581，1502，1374，1247cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ0,99-1.07(1H，m)，1.25-1.33(2H，m)，1.36-1.50(3H，m)，1.54-1.69(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，1.85-1.91(1H，m)，1.96(1H，d，J＝11.7Hz)，2.29(1H，t，J＝11.0Hz)，2.64(1H，t，J＝11.7Hz)，3.40(2H，t，J＝11.0Hz)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz)，5.34(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝5.1Hz)，7.01(2H，brs)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz)；

MS(FAB)m/z：349[M+H]⁺.

(实施例156)3-氨基-4-{3-[(2-氰基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-152)

(156a)3-[(2-氰基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯

将6.30 g(25.3mmol)3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)323，1990，9-12)溶解于50mL四氢呋喃中，加入3.31mL(50.5mmol)丙烯腈和160mg(2.85mmol)氢氧化钠，在氮气氛下、室温下搅拌9小时。再向反应液中追加160mg(2.85mmol)氢氧化钠，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤萃取液，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)纯化，得到6.91g标题目标化合物(收率90％)。

IR(液体膜)ν_max 2937，2863，2251，1698，1471，1433，1262，1236，1155，1117cm^-1.

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.22-1.33(1H，m)，1.40-1.53(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.76-1.87(2H，br)，2.55(2H，brs)，2.66-2.87(1H，br)，2.93(1H，t，J＝11.0Hz)，3.35(2H，d，J＝5.1Hz)，3.59(2H，brs)，3.92(1H，dt，J＝4.2，13.3Hz)，4.01(1H，brs)，5.08-5.17(2H，m)，7.27-7.35(5H，m)；

MS(EI)m/z：303[M+H]⁺.

(156b)3-(哌啶-3-基甲氧基)丙腈

使用1.03g(3.40mmol)实施例156(156a)中制备的3-[(2-氰基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯，在乙醇中、在披钯碳催化剂存在下进行氢解反应，得到564mg为油状物质的标题化合物(收率99％)。

IR(液体膜)ν_max 3389，3326，2932，2860，2251，1640，1545，1418，1273，1113cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.08-1.18(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.62-1.69(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.36(1H，dd，J＝10.0，11.7Hz)，2.55(1H，dd，J＝2.7，11.7Hz)，2.59(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(1H，dt，J＝3.3，12.1Hz)，3.12(1H，d，J＝12.1Hz)，3.32(2H，d，J＝6.3Hz)，3.58-3.67(2H，m)；

MS(FAB)m/z：169[M+H]⁺.

(156c)4-(3-[(2-氰基乙氧基)甲基]哌嗪-1-基)-2-硫代-1，二氢吡啶-3-腈

使用550mg(3.27mmol)实施例156(156b)中制备的3-(哌啶-3-基甲氧基)丙腈，按照实施例151(151d)的方法进行反应，得到178mg以标题化合物为主要成分的油状物质。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.38-1.48(1H，m)，1.67-1.91(3H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.61-2.64(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝9.8，13.3Hz)，3.33-3.41(2H，m)，3.47(1H，dd，J＝4.7，9.8Hz)，3.60-3.66(2H，m)，4.08(2H，t，J＝14.5Hz)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，12.2(1H，br).

(156d)3-氨基-4-{3-[(2-氰基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例156(156c)中制备的4-(3-[(2-氰基乙氧基)甲基]哌嗪-1-基)-2-硫代-1，二氢吡啶-3-腈，按照实施例151(151e)的方法进行反应，得到42.8 mg为黄色固体的标题化合物。自3-(哌啶-3-基甲氧基)丙腈的收率为3.6％。

Mp 155-156℃；

IR(KBr)ν_max 3439，3330，3169，2932，2250，1649，1580，1501，1371，1346cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.11-1.26(1H，m)，1.72-1.97(3H，m)，2.12(1H，brs)，2.48(1H，t，J＝11.2Hz)，2.54-2.64(1H，m)，2.59(2H，t，J＝6.1Hz)，3.34-3.50(4H，m)，3.60-3.69(2H，m)，5.46(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝4.9Hz)，6.96(2H，brs)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)；

MS(FAB)m/z：360[M+H]⁺；

C₁₇H₂₁N₅O₂S·1/2H₂O元素分析计算值：C，55.42；H，6.02；N，19.01；S，8.70.实测值：C，55.44；H，6.00；N，18.88，S，8.48.

(实施例157)3-氨基-4-(3-{[3-(二甲基氨基)丙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-144)

(157a)3-[(3-氨基丙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯

将2.06g(6.81mmol)实施例156(156a)中制备的3-[(2-氰基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯溶解于30mL甲醇中，分数次加入过量氯化钴(II)和过量硼氢化钠，在氮气氛下、在0℃下搅拌3.5小时。向反应液中加入水和二氯甲烷，进行分层。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)纯化，得到1.31g为油状物质的标题目标化合物(收率63％)。

IR(液体膜)ν_max 2935，2858，1699，1470，1432，1261，1236，1154，1116，699cm^-1；

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ1.20-1.32(1H，m)，1.38-1.51(1H，m)，1.62-1.81(5H，m)，2.55-2.83(3H，m)，2.92(1H，brs)，3.20-3.33(2H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.91(1H，d，J＝13.3Hz)，4.04(1H，d，J＝12.5Hz)，5.09(2H，s)，7.26-7.33(5H，m)；

MS(FAB)m/z：307[M+H]⁺.

(157b)3-{[3-(二甲基氨基)丙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯

将890mg(2.90mmol)实施例157(157a)中制备的3-[(3-氨基丙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯与5mL甲酸和5mL甲醛混合，在氮气氛下、100℃下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到933mg为油状物质的标题目标化合物(96％)。

IR(液体膜)ν_max 2939，2858，1700，1469，1432，1366，1261，1236，1154，1117cm^-1；

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ1.19-1.30(1H，m)，1.38-1.50(1H，m)，1.62-1.81(5H，m)，2.15-2.27(6H，br)，2.31-2.45(2H，m)，2.60-2.84(2H，br)，2.91(1H，t，J＝12.3Hz)，3.20-3.28(1H，m)，3.34-3.46(2H，m)，3.93(1H，brs)，4.03-4.09(1H，m)，5.09(2H，s)，7.25-7.34(5H，m)；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺.

(157c)N，N-二甲基-N-[3-(哌啶-3-基甲氧基)丙基]胺

使用926mg(2.79mmol)实施例157(157b)中制备的3-{[3-(二甲基氨基)丙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯，在乙醇中、在披钯碳催化剂存在下进行氢解反应，得到535mg为油状物质的标题目标化合物(收率96％)。

IR(液体膜)ν_max 3400，2936，2858，2796，1655，1544，1468，1273，1164，1115cm^-1；

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ1.10-1.21(1H，m)，1.6-1.58(1H，m)，1.66-1.83(5H，m)，2.24(6H，s)，2.33(1H，dd，J＝10.6，12.1Hz)，2.35-2.42(2H，m)，2.53(1H，dt，J＝3.1，12.1Hz)，2.98(1H，d，J＝13.3Hz)，3.09(1H，d，J＝12.1Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.39-3.47(2H，m)；

MS(EI)m/z：200[M⁺].

(157d)4-(3-([3-(二甲基氨基)丙氧基]甲基)哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用520mg(2.60mmol)实施例157(157c)中制备的N，N-二甲基-N-[3-(哌啶-3-基甲氧基)丙基]胺，按照实施例151(151d)的方法进行反应，得到78.7mg以标题化合物作为主要成分的油状物质。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.34-1.42(1H，m)，1.70-1.90(6H，m)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.38(2H，t，J＝7.4)，3.08(1H，dd，J＝9.8，13.1Hz)，3.23-3.48(5H，m)，4.02-4.14(2H，m)，6.30(1H，d，J＝7.4Hz)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，7.86(1H，br).

(157e)3-氨基-4-(3-{[3-(二甲基氨基)丙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例157(157d)中制备的4-(3-([3-(二甲基氨基)丙氧基]甲基)哌啶-1-基)-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例151(151e)的方法进行反应，得到44.1mg为黄色固体的标题化合物。自N，N-二甲基-N-[3-(哌啶-3-基甲氧基)丙基]胺的收率为4.3％。

Mp 174℃；

IR(KBr)ν_max 3450，3311，3167，2936，2858，1649，1579，1504，1368，1345cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.08-1.20(1H，m)，1.70-1.86(3H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.10(1H，brs)，2.21(6H，s)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(1H，t，J＝10.7Hz)，2.59(1H，t，J＝11.2Hz)，3.27-3.39(2H，m)，3.41-3.50(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.90(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(2H，brs)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：392[M+H]⁺.

(实施例158)3-氨基-4-{3-[(氰基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-149)

(158)3-[(氰基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯

将1.01g(4.05mmol)3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)323，1990，9-12)溶解于10mL四氢呋喃中，冰冷却下加入216mg(4.95mmol、55％油性)氢化钠，然后在氮气氛下、室温下搅拌30分钟。用2小时或以上的时间向反应液中滴加0.38mL(5.67mmol)溴化乙腈的7mL四氢呋喃溶液。在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-4∶1)纯化，得到655mg为油状物质的标题目标化合物(收率56％)。

IR(液体膜)ν_max 3469，2939，2862，1698，1471，1434，1263，1236，1155，1110cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.23-1.33(1H，m)，1.41-1.54(1H，m)，1.62-1.71(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.90-2.97(1H，m)，2.69-2.87(1H，br)，3.38-3.50(2H，m)，3.94-4.10(1H，br)，3.93(1H，dt，J＝4.0，13.4Hz)，4.18(2H，brs)，5.07-5.18(2H，m)，7.27-7.37(5H，m)；

MS(EI)m/z：289[M+H]⁺.

(158b)(哌啶-3-基甲氧基)乙腈

将732mg(2.54mmol)实施例158(158a)中制备的3-[(氰基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯溶解于4mL乙醇中，加入106mg(1.38mmol)乙酸铵和90mg 10％披钯碳，在室温下、常压氢气氛下搅拌1.5小时。反应终止后，将反应液用Celite过滤，减压馏去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠水溶液、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到294mg为油状物质的标题目标化合物(收率75％)。

IR(液体膜)ν_max 3323，2929，2856，2810，2742，1470，1443，1357，1271，1106cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.10-1.20(1H，m)，1.41-1.52(1H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.36(1H，dd，J＝9.8，11.7Hz)，2.55(1H，dt，J＝3.1，11.7Hz)，2.99(1H，dt，J＝3.5，12.0Hz)，3.08-3.12(1H，m)，3.38-3.45(2H，m)，4.22(2H，s)；

MS(FAB)m/z：155[M+H]⁺.

(158c)4-{3-[(氰基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用292mg(1.89mmol)实施例158(158b)中制备的(哌啶-3-基甲氧基)乙腈，按照实施例151(151d)的方法进行反应，得到111mg以标题化合物为主要成分的油状物质。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.32-1.42(1H，m)，1.70-1.93(4H，m)，3.42-3.59(4H，m)，4.08-4.15(2H，m)，4.29(2H，s)，6.29(1H，d，J＝7.5Hz)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，12.2(1H，br).

(158d)3-氨基-4-{3-[(氰基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例158(158c)中制备的4-{3-[(氰基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例151(151e)的方法进行反应，得到11.4mg为黄色固体的标题化合物。自(哌啶-3-基甲氧基)乙腈的收率为1.7％。

Mp 217-218℃；

IR(KBr)ν_max 3426，3328，3156，2932，1649，1581，1504，1371，1346，1111cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.13-1.25(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.11-2.22(1H，br)，2.47(1H，t，J＝11.0Hz)，2.61(1H，t，J＝11.0Hz)，3.40-3.58(4H，m)，4.24(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.88(1H，d，J＝5.5Hz)，6.96(2H，brs)，8.45(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：346[M+H]⁺；

C₁₆H₁₉N₅O₂S·7/10H₂O元素分析计算值：C，53.68；H，5.74；N，19.56；S，8.96.实测值：C，53.67；H，5.56；N，19.34，S，8.96.

(实施例159)3-氨基-4-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-99)

(159a)3-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)羟基甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯

在冰冷却下，分数次向11.97g(48.01mmol)3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)，323，1990，9-12)、16.3mL(110mmol)溴乙酸叔丁酯和3.8g(11mmol)四正丁基铵硫酸氢盐的18mL苯悬浮液中加入18mL 50％氢氧化钠水溶液。在0℃搅拌15分钟，再在室温下搅拌过夜，然后向反应混合物中加入30mL乙酸乙酯，进行分层。将有机层用饱和食盐水(3×60mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-4∶1)纯化，得到16.88g标题化合物(收率96％)。

IR(膜)ν_max 3033，2935，2858，1747，1701，1431，1368，1260，1232，1138，979，850，734，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.28(1H，brs)，1.47(10H，s)，1.67(1H，brs)，1.84(2H，br s)，2.76(1H，br s)，2.88(1H，t，J＝10.3Hz)，3.30-3.44(2H，br m)，3.92(2H，s)，3.98(1H，br s)，4.10(1H，br s)，5.13(2H，s)，7.27-7.39(5H，m)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺364.2111，C₂₀H₃₀NO₅[M+H]⁺计算值364.2124.

(159b)({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)乙酸

将5.04g(13.9mmol)实施例159(159a)中制备的3-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)羟基甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯的30mL二氯甲烷溶液冰冷却，加入10mL三氟乙酸。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟，再在室温下搅拌过夜。然后浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4-1∶5)纯化，得到3.86g标题化合物(收率91％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 3065，2937，1698，1441，1263，1139，977，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.24-1.40(1H，m)，1.41-1.56(1H，m)，1.57-1.72(1H，m)，1.73-2.00(2H，m)，2.78-3.30(2H，m)，3.31-3.48(2H，m)，3.57-4.15(4H，m)，5.13(2H，brs)，7.27-7.40(5H，m)；

MS(FAB)m/z：308[M+H]⁺，264，246，176.

(159c)3-[(2-羟基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯

在氮气氛下、在冰冷却下，向0.785g(20.8mmol)硼氢化钠的20mL四氢呋喃悬浮液中缓慢滴加3.5mL(27.7mmol)三氟化硼乙醚络合物，搅拌30分钟。向反应混合物中滴加5.317g(17.3mmol)实施例159(159b)中制备的({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)乙酸的22mL四氢呋喃溶液，在0℃搅拌3小时，然后加入5mL甲醇。通过Celite过滤不溶物，用100mL乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，将所得粗产物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4-100％乙酸乙酯)纯化，得到4.546g标题化合物(收率90％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 3446，2933，1698，1435，1261，1154，1072，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20-1.34(1H，m)，1.40-1.55(1H，m)，1.57-1.72(1H，m)，1.74-1.94(2H，m)，2.75-3.15(2H，m)，3.29-3.37(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，3.64-4.03(4H，m)，5.12(2H，brs)，7.25-7.37(5H，m)；

MS(FAB)m/z：294[M+H]⁺，250，246，226，165.

(159d)2-(哌啶-3-基甲氧基)乙醇

氮气氛下，向1.767g(6.02mmol)实施例159(159c)中制备的3-[(2-羟基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯的7mL乙醇溶液中加入150mg10％披钯碳催化剂，在常压氢气氛下搅拌4小时。反应终止后，通过Celite过滤除去催化剂，馏去溶剂，然后将所得粗产物通过硅胶柱层析(Chromatorex，(NH)，Fuji Silysia Chemical LTD.)(100％乙酸乙酯)纯化，得到836mg标题化合物(收率87％)。

无色液体

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.05-1.19(1H，m)，1.39-1.51(1H，m)，1.61-1.70(1H，m)，1.73-1.86(2H，m)，2.11(2H，brs)，2.37(2H，t，J＝10.2Hz)，2.57(2H，t，J＝11.7Hz)，2.99(2H，d，J＝12.1Hz)，3.12(2H，d，J＝12.1Hz)，3.325(2H，d，J＝6.3Hz)，3.46-3.58(2H，m)，3.69-3.77(2H，m).

(159e)4-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将749mg(4.70mmol)实施例159(159d)中制备的2-(哌啶-3-基甲氧基)乙醇和780mg(4.58mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.，(1962)，27，2433-2439)溶解于8mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌2小时。再将0.73mL(5.50mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入到反应液中，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将所得残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2-85∶15)和薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)纯化，得到283mg标题化合物。收率为21％。

非晶质

IR(膜)ν_max 3193，3148，3043，2932，2859，2207，1621，1571，1448，1361，1249，1167，1121，1059，781，599cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.27-1.41(1H，m)，1.62-1.76(1H，m)，1.86(2H，brd，J＝9Hz)，2.08(1H，brs)，2.70-2.98(1H，brs)，3.065(1H，dd，J＝9.8，13.3Hz)，3.24-3.38(2H，m)，3.445(1H，dd，J＝4.7，9.8Hz)，3.48-3.60(3H，m)，3.74(2H，t，J＝4.7Hz)，4.03(2H，brd，J＝13.7Hz)，4.325(2H，brd，J＝13.7Hz)，6.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.395(1H，d，J＝7.4Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺294.1254，C₁₄H₂₀N₃O₂S[M+H]⁺计算值294.1276.

(159f)3-氨基-4-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例159(159e)中制备的4-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行合成。收率为55％。

非晶质

IR(KBr)ν_max 3438，3326，3191，3148，2931，2856，1648，1581，1502，1448，1372，1247，1123，1059，960，825，737，605cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.07-1.22(1H，m)，1.72-2.03(4H，m)，2.15(1H，brs)，2.46(1H，brt，J＝10.2Hz)，2.61(1H，brt，J＝10.2Hz)，3.31-3.59(6H，m)，3.72(2H，brs)，5.30(2H，brs)，6.875(1H，d，J＝5.4Hz)，6.97(2H，brs)，7.835(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺351.1496，C₁₆H₂₃N₄O₃S[M+H]⁺计算值351.1490.

(实施例160)2-({1-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-3-基}甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(例举化合物编号1-182)

(160a)3-({2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯

在氮气氛下，将1.70mL(12.1mmol)三乙胺、0.87mL(11.2mmol)甲磺酰氯和2.74g(9.34mmol)实施例159(159c)中制备的3-[(2-羟基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯的50mL二氯甲烷溶液搅拌过夜。向反应液中加入15mL饱和食盐水，然后进行萃取操作。用硫酸钠干燥萃取液，过滤后馏去溶剂。将所得粗产物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)纯化，得到3.25g标题化合物(收率94％)。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 2937，1697，1433，1354，1236，1175，1019，922，807cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.16-1.28(1H，m)，1.41-1.55(1H，m)，1.62-1.73(1H，m)，1.74-1.87(2H，m)，2.62-2.82(1H，m)，2.83-3.13(4H，m)，3.27-3.41(2H，m)，3.64(2H，br s)，3.93-4.17(2H，m)，4.31(2H，br s)，5.07-5.18(2H，m)，7.28-7.41(5H，m)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺372.1448，C₁₇H₂₆N₁O₆S[M+H]⁺计算值372.1480.

(160b)3-[(2-叠氮基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯

将723mg(11.12mmol)叠氮化钠和3.178g(8.56mmol)实施例160(160a)中制备的3-({2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯的10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液在80℃加热搅拌6小时。向反应混合物中加入50mL乙酸乙酯和20mL水，进行分层。用饱和食盐水(2×15mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤后馏去溶剂，将所得粗产物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到2.721g标题化合物(收率100％)。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 2934，2103，1699，1432，1235，1153，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.22-1.34(1H，m)，1.40-1.54(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.74-1.89(2H，m)，2.64-2.95(2H，m)，3.26-3.41(4H，m)，3.53-3.63(2H，m)，3.94-4.15(2H，m)，5.07-5.19(2H，m)，7.28-7.39(5H，m)；

MS(FAB)m/z：319[M+H]⁺，275，242，211，183，91，63.

(160c)3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯

将2.280g(8.69mmol)三苯膦加入到2.635g(8.28mmol)实施例160(160b)中制备的3-[(2-叠氮基乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯的8mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌20小时。向反应液中加入0.3mL水，搅拌20小时，然后加入1.987g(9.10mmol)二碳酸二叔丁酯，再搅拌40小时。浓缩反应混合物，将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)纯化，得到3.218g标题化合物(收率99％)。

无色油状物

IR(膜)ν_max 3355，2933，2861，1701，1520，1433，1260，1237，1155，1121，985，867，764，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.17-1.30(1H，m)，1.44(10H，s)，1.58-1.70(1H，m)，1.72-1.83(1H，m)，2.75(1H，br s)，2.92(1H，t，J＝10.9Hz)，3.28(4H，d，J＝5.9Hz)，3.37-3.48(2H，m)，3.87-4.06(2H，m)，4.68-5.05(1H，m)，5.12(2H，m)，7.25-7.37(5H，m)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺393.2429，C₂₁H₂₉N₁₀O₂[M+H]⁺计算值393.2389.

(160d)2-(哌啶-3-基甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在氮气氛下，向3.158g(8.04mmol)实施例160(160c)中制备的3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯的14mL乙醇溶液中加入257mg 10％披钯碳催化剂，在常压氢气氛下搅拌过夜。通过Celite过滤除去催化剂，用乙醇洗涤。浓缩滤液，然后将所得粗产物通过硅胶柱层析(Chromatorex(NH)，Fuji Silysia Chemical LTD.)(100％乙酸乙酯)纯化，得到2.018g标题化合物(收率97％)。

白色固体

IR(膜)ν_max 3303，3205，2978，2939，2857，2804，1690，1560，1367，1275，1170，1126，979，949，869，777，608cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.03-1.16(1H，m)，1.44(9H，s)，1.56-1.69(2H，brs)，1.70-1.81(2H，br s)，2.32(1H，t，J＝10.9Hz)，2.54(1H，t，J＝10.9Hz)，2.99(1H，d，J＝12.2Hz)，3.10(1H，d，J＝12.2Hz)，3.20-3.32(4H，m)，3.43(2H，br s)，4.86(1H，br s)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺259.1998，C₁₃H₂₇N₂O₃[M+H]⁺计算值259.2021.

(160e)2-(哌啶-3-基甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

使用实施例160(160d)中制备的[2-(哌啶-3-基甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，按照实施例146(146c)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为44％。

淡黄色非晶质

IR(KBr)ν_max 3344，3190，3130，2974，2933，2861，2208，1703，1620，1515，1450，1365，1302，1249，1170，1167，1120，999，964，856，781cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.30-1.40(1H，m)，1.44(9H，s)，1.63-1.74(1H，brs)，1.80-1.91(2H，br d)，2.02(1H，br s)，3.00-3.10(1H，m)，3.22-3.33(4H，m)，3.38-3.50(3H，m)，4.03-4.17(2H，m)，4.89(1H，br s)，6.28(1H，d，J＝7.0Hz)，7.28(1H，d，J＝7.0Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺393.1998，C₁₉H₂₉N₄O₃S[M+H]⁺计算值393.1960.

(160f)2-({1-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-3-基}甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

使用实施例160(160e)中制备的2-(哌啶-3-基甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为79％。

淡黄色非晶质

IR(KBr)ν_max 3440，3326，3186，2973，2931，2859，1706，1648，1581，1502，1451，1367，1248，1169，1122，1056，995，961，865，736，557cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.05-1.22(1H，m)，1.42(9H，s)，1.71-1.95(3H，m)，2.10(1H，br s)，2.46(1H，br t，J＝10.2Hz)，2.59(1H，br t，J＝10.2Hz)，3.21-3.55(8H，m)，4.82(1H，br s)，5.33(2H，br s)，6.90(1H，d，J＝5.5Hz)，6.99(2H，br s)，8.46(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺450.2160，C₂₁H₃₂N₅O₄S[M+H]⁺计算值450.2175.

(实施例161)3-氨基-4-{3-[(2-氨基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(例举化合物编号1-133)

将259mg(0.58mmol)实施例160中制备的2-({1-[3-氨基-2-(氨基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-3-基}甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯悬浮于4mL 1，4-二_烷中，加入3mL 4N盐酸-乙酸乙酯，搅拌过夜。馏去溶剂，然后将所得黄色固体减压干燥，得到标题化合物。

IR(KBr)ν_max 3309，3169，2967，2932，2859，1649，1513，1482，1385，1257，1107，1044，963，803，729，555，476cm^-1；

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ1.31-1.46(1H，m)，1.75-1.95(3H，m)，2.20(1H，brs)，3.02-3.18(3H，m)，3.20-3.31(1H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.57-3.70(2H，m)，3.92(1H，br d，J＝12.5Hz)，4.04(1H，br d，J＝12.5Hz)，7.23(1H，d，J＝7.0Hz)，8.35(1H，d，J＝7.0Hz)；

HRMS m/z：实测值350.1657[M-2HCl+H]⁺，C₁₆H₂₄N₅O₂S[M-2HCl+H]⁺计算值350.1650.

(实施例162)3-氨基-4-(3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-155)

(162a)3-{2-[(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯

在冰冷却下，向1.062g(3.45mmol)实施例159(159b)中制备的({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)乙酸的25mL二氯甲烷溶液中加入0.53mL(3.8mmol)三乙胺和0.36mL(3.8mmol)氯碳酸乙酯，搅拌1小时。再将0.6mL(4.32mmol)三乙胺和352mg(3.8mmol)二甲胺盐酸盐加入到反应液中，搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入15mL饱和食盐水，进行萃取操作，将萃取的有机层用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到961mg标题化合物(收率83％)。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3567，3495，2934，2858，1698，1664，1498，1432，1260，1235，1152，1113，980，764，700cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.17-1.32(1H，m)，1.46(1H，brs)，1.60-1.72(1H，m)，1.75-1.91(2H，m)，2.72(1H，brs)，2.81-3.09(7H，m)，3.27-3.44(2H，m)，3.86-4.13(4H，m)，4.68-5.05(2H，m)，5.04-5.16(2H，m)，7.25-7.37(5H，m)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺335.1964，C₁₇H₂₈N₂O₄[M+H]⁺计算值335.1970.

(162b)N，N-二甲基-2-(哌啶-3-基甲氧基)乙酰胺

向936mg(2.80mmol)实施例162(162a)中制备的3-{2-[(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯的7mL乙醇溶液中加入102.2mg 10％披钯碳，在常压氢气氛下搅拌过夜。用Celite过滤钯并除去，用乙醇洗涤。浓缩滤液，然后将所得粗产物通过硅胶柱层析(Chromatorex，(NH)，Fuji Silysia Chemical LTD.)(100％乙酸乙酯)纯化，得到506mg标题化合物(收率90％)。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3460，3309，2930，2854，1651，1505，1447，1404，1346，1265，1109，1023，886，859，806，709，574cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.07-1.17(1H，m)，1.38-1.51(1H，m)，1.61-1.80(1H，m)，1.70-1.86(2H，m)，2.36(1H，dd，J＝9.8，11.7Hz)，2.54(1H，dt，J＝2.7，11.7Hz)，2.94(3H，s)，2.97(1H，br s)，3.01(3H，s)，3.14(1H，br d，J＝12.1Hz)，3.29-3.36(2H，m)，4.10(2H，s)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺201.1611，C₁₀H₂₁N₂O₂[M+H]⁺计算值201.2890.

(162c)2-{[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基}-N，N-二甲基乙酰胺

将5.695g(28.44mmol)实施例162(162b)中制备的N，N-二甲基-2-(哌啶-3-基甲氧基)乙酰胺和4.825g(28.34mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.，(1962)，27，2433-2439)悬浮于100mL乙醇中，在室温下搅拌13小时。馏去溶剂，然后加入60mL N，N-二甲基甲酰胺和4.16mL(31.27mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将所得粗产物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2-85∶15)纯化，得到2.455g标题化合物。收率为26％。

淡白绿色非晶质

IR(KBr)ν_max 3138，3036，2933，2858，2206，1649，1618，1511，1446，1300，1244，1170，1164，1113，1004，964，855，782cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.29-1.43(1H，m)，1.59-1.81(3H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.95(3H，s)，2.97(3H，s)，3.07-3.11(1H，m)，3.21-3.31(1H，m)，3.36-3.53(2H，m)，4.05-4.18(4H，m)，6.32(1H，d，J＝7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺335.1545，C₁₆H₂₃N₄O₂S[M+H]⁺计算值335.1541.

(162d)3-氨基-4-(3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例162(162e)中制备的2-{[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，按照实施例5(5c)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为79％。

淡褐色固体

IR(KBr)ν_max 3436，3324，3187，2930，2855，1646，1579，1501，1466，1371，1354，1248，1118，1058，961，825，737，475cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.07-1.24(1H，m)，1.68-1.95(3H，m)，2.15(1H，brs)，2.42-2.64(2H，m)，2.93(3H，s)，2.98(3H，s)，3.32-3.57(4H，m)，4.12(2H，s)，5.27(2H，br s)，6.90(1H，d，J＝5.5Hz)，6.87(2H，br s)，8.43(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺392.1754，C₁₈H₂₆N₅O₃S[M+H]⁺ 计算值392.1756；

C₁₈H₂₅N₅O₃S·H₂O元素分析计算值：C，52.79；H，6.65；N，17.10.实测值：C，53.12；H，6.25；N，17.27.

(实施例163)3-氨基-4-(3-{[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-164)

(163a)3-{2-[(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯

在冰冷却下，向920mg(2.99mmol)实施例159(159b)中制备的({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)乙酸的30mL二氯甲烷溶液中加入0.44mL(3.14mmol)三乙胺和0.3mL(3.14mmol)氯碳酸乙酯。将反应液搅拌1小时，然后加入0.61mL(5.98mmol)二乙胺，搅拌30分钟，接着在室温下搅拌过夜。向反应液中加入15mL饱和食盐水进行萃取操作，用硫酸钠干燥萃取的有机层，过滤后浓缩，将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到958mg标题化合物(收率88％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 3553，3496，2935，2858，1698，1664，1468，1433，1261，1235，1153，1115，983，765，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.04-1.32(7H，m)，1.46(1H，br s)，1.58-1.74(1H，m)，1.82(2H，br s)，2.71(1H，br s)，2.86(1H，br t，J＝10.9Hz)，3.16-3.46(6H，m)，3.96(1H，br s)，4.06(3H，br s)，5.02-5.18(2H，m)，7.22-7.37(5H，m)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺363.2290，C₂₀H₃₁N₂O₄[M+H]⁺计算值363.2283.

(163b)N，N-二乙基-2-(哌啶-3-基甲氧基)乙酰胺

在氮气氛下，向946mg(2.61mmol)实施例163(163a)中制备的3-{2-[(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯的7mL乙醇溶液中加入110mg 10％披钯碳，在常压氢气氛下搅拌过夜。通过Celite过滤并除去披钯碳，用乙醇洗涤。浓缩滤液，然后将所得粗产物通过硅胶柱层析(Chromatorex，(NH)，Fuji Silysia Chemical LTD.)(100％乙酸乙酯)纯化，得到549mg标题化合物(收率92％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 3464，3310，2932，2853，1643，1464，1440，1380，1268，1221，1123，1109，1035，858，796，590cm^-1.

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.08-1.22(7H，m)，1.38-1.51(1H，m)，1.57-1.71(2H，m)，1.75-1.88(2H，m)，2.36(1H，t，J＝11.7Hz)，2.54(1H，t，J＝11.7Hz)，2.99(1H，d，J＝11.7Hz)，3.14(1H，d，J＝11.7Hz)，3.28-3.43(6H，m)，4.10(2H，s)；

MS(EI)m/z：实测值[M+H]⁺229.19，C₁₂H₂₅N₂O₂[M+H]⁺计算值229.34.

(163c)2-{[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基}-N，N-二乙基乙酰胺

将524mg(2.3mmol)实施例163(163b)中制备的N，N-二乙基-2-(哌啶-3-基甲氧基)乙酰胺和389mg(2.3mmol)(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺(J.Org.Chem.，(1962)，27，2433-2439)溶解于100mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入0.365mL(2.8mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将所得粗产物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2-85∶15)和薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)纯化，得到84mg含有标题化合物作为主要成分的混合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.54(1H，m)，1.64-2.03(3H，m)，2.03-2.06(2H，m)，3.05-3.14(1H，m)，3.23-3.58(6H，m)，4.03-4.22(4H，m)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz).

(163d)3-氨基-4-(3-{[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

将84mg含有实施例163(163c)中制备的2-{[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]甲氧基}-N，N-二乙基乙酰胺的混合物与22mg(0.23mmol)2-氯乙酰胺、1mL 8N氢氧化钠水溶液和1mL N，N-二甲基甲酰胺混合，搅拌3小时。向反应混合物中加入25mL乙酸乙酯和10mL饱和食盐水，进行分层。将水层再用15mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将所得粗产物通过薄层色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)纯化，得到55mg标题化合物。自(2Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯硫代酰胺的收率为5％。

IR(KBr)ν_max 3425，3327，3178，2967，2933，2857，1644，1579，1501，1458，1371，1354，1247，1122，1108，1059，962，823，770，596，477cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.05-1.21(7H，m)，1.70-1.96(3H，m)，2.14(1H，brs)，2.43-2.64(2H，m)，3.20-3.59(8H，m)，4.10(2H，s)，5.25(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝5.1Hz)，6.97(2H，brs)，8.43(1H，d，J＝5.1Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺420.2075，C₁₈H₂₆N₅O₃S[M+H]⁺计算值420.2069.

(实施例164)4-(3-{[2-(乙酰基氨基)乙氧基]甲基}哌啶-1-基)-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-173)

向38mg(0.089mmol)实施例161中制备的3-氨基-4-{3-[(2-氨基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐的2mL二氯甲烷溶液中加入46μL(0.331mmol)三乙胺和8μL(0.114mmol)乙酰氯，搅拌过夜。向反应液中加入10mL二氯甲烷和10mL饱和食盐水进行分层。用硫酸钠干燥有机层，过滤后浓缩，将所得粗产物通过薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)纯化，得到29.3mg标题化合物(收率84％)。

非晶质

IR(KBr)ν_max 3437，3319，3194，2930，2855，1648，1555，1501，1439，1372，1246，1122，1056，996，960，824，736，475cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ1.06-1.19(1H，m)，1.64-2.01(6H，m)，2.13(1H，brs)，2.40(1H，brt，J＝10.7Hz)，2.64(1H，brt，J＝10.7Hz)，3.24-3.61(8H，m)，5.43(2H，br s)，5.90(1H，br s)，6.90(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(2H，br s)，8.47(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺392.1769，C₁₈H₂₆N₅O₃S[M+H]⁺计算值 392.1756.

(实施例165)3-氨基-4-(3-{[2-(己酰基氨基)乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-181)

在室温下，将1.03mL(8.27mmol)己酸、1.0g(8.69mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和1.66g(8.68mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐的30mL二氯甲烷溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入30mL饱和食盐水，进行萃取操作。将萃取液用硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到活性酯的粗产物。

向16.6mg(0.078mmol)粗制活性酯和32.9mg(0.078mmol)实施例161中制备的3-氨基-4-{3-[(2-氨基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐的2mL二氯甲烷溶液中加入38μL(0.273mmol)三乙胺，搅拌过夜。向反应混合物中加入15mL二氯甲烷和5mL饱和食盐水，进行分层。用硫酸钠干燥有机层，过滤后浓缩，将所得粗产物用薄层色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)纯化，得到23.3mg标题化合物(收率67％)。

非晶质

IR(K8r)ν_max 3440，3321，3191，2929，2858，1645，1579，1502，1457，1373，1346，1247，1122，1057，960，824，736，557cm^-1；

¹H NMR(CDCl₆，400MHz)δ0.86(3H，t，J＝7.0Hz)，1.06-1.18(1H，m)，1.20-1.33(4H，m)，1.53-1.64(2H，m)，1.72-1.96(3H，m)，2.06-2.18(3H，m)，2.41(1H，br t，J＝10.7Hz)，2.62(1H，br t，J＝10.7Hz)，3.25-3.56(8H，m)，5.43(2H，br s)，5.84(1H，br s)，6.87(1H，d，J＝5.1Hz)，6.97(2H，br s)，8.44(1H，d，J＝5.1Hz)；

HRMS m/z：实测值[M+H]⁺448.2383，C₂₂H₃₄N₅O₃S[M+H]⁺计算值448.2382.

(实施例166)3-氨基-4-{3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-101)

(166a)3-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄基酯

将9.86g(68.8mmol)参考J.Org.Chem.，1964，29，1736-1738合成的3-哌啶-3-基丙-1-醇和11.5mL(82.6mmol)三乙胺溶解于69mL二氯甲烷中，冰冷却下，滴加10.8mL(75.7mmol)氯碳酸苄酯的35mL二氯甲烷溶液。滴加后在室温下搅拌2小时，向反应液中加入70mL水，进行分层。再用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层，用硫酸镁干燥合并的萃取液，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/1)纯化，得到10.13g标题目标化合物(收率53％)。

微黄色油状物

IR(膜)ν_max 3445，2935，2857，1699，1435，1261，1238cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.01-1.72(8H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.41-2.66(1H，m)，2.76-2.91(1H，m)，3.54-3.69(2H，m)，3.87-4.12(2H，m)，5.12(2H，br.s)，7.26-7.42(5H，m)；

MS(FAB)m/z：278[M+H]⁺，258，242，234.

(166b)3-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯

使用实施例166(166a)中制备的3-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄基酯代替3-(3-羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例159(159a)的方法进行反应，得到标题化合物。

无色液体

IR(膜)ν_max 2936，1749，1701，1431，1237，1136cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.08-1.86(9H，m)，1.47(9H，s)，2.80(1H，t，J＝11.7Hz)，3.46-3.49(2H，m)，3.92(2H，s)，3.98-4.11(3H，m)，5.10(2H，brs)，7.26-7.33(5H，m)；

MS(FAB)m/z：392[M+H]⁺，390，336，258，256，91.

(166c)(3-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}丙氧基)乙酸

向1.80g(4.60mmol)实施例166(166b)中制备的3-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯的15mL甲醇/水(2/1)悬浮液中加入氢氧化锂，在室温下搅拌17小时。浓缩反应液，向残余物中加入100mL和50mL二氯甲烷，进行分层。向所得水层中加入30mL 1N盐酸，用100mL二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到1.54g标题化合物的粗产物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3065，2937，1760，1698，1440，1263，1137，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.03-1.17(1H，m)，1.18-1.54(4H，m)，1.56-1.74(3H，m)，1.76-1.89(1H，m)，2.47-2.65(1H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.44-3.61(2H，m)，3.90-4.11(2H，m)，4.08(2H，s)，5.12(2H，s)，7.27-7.40(5H，m)；

MS(FAB)m/z：336[M+H⁺]，273，242，226，180.

(166d)3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯

使用实施例166(166c)中制备的(3-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}丙氧基)乙酸，按照实施例159(159c)的方法进行反应，得到标题化合物。

无色液体

IR(膜)ν_max 3457，2935，1698，1434，1362，1237，1119，764，699cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.02-1.16(1H，m)，1.18-1.36(2H，m)，1.37-1.53(2H，m)，1.54-1.72(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.40-2.65(1H，m)，2.74-2.88(1H，m)，3.34-3.56(4H，m)，3.68-3.76(2H，m)，3.89-4.18(2H，m)，5.12(2H，s)，7.27-7.43(5H，m)；

MS(FAB)m/z：322[M+H⁺]，278，242，226，186.

(166e)2-(3-哌啶-3-基丙氧基)乙醇

使用实施例166(166d)中制备的3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例159(159d)的方法进行反应，得到标题化合物。

黄色液体

IR(膜)ν_max 3296，2930，1450，1112，893cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.96-1.08(1H，m)，1.16-1.29(2H，m)，1.39-1.50(2H，m)，1.53-1.68(3H，m)，1.73-1.87(1H，m)，2.23(1H，t，J＝10.3Hz)，2.53(1H，dt，J＝2.9，12.2Hz)，3.00(1H，d，J＝12.2Hz)，3.06(1H，d，J＝11.7Hz)，3.43-3.50(2H，m)，3.51-3.55(2H，m)，3.73(2H，t，J＝4.9Hz)；

MS(FAB)m/z：188[M+H]⁺，126，96，44.

(166f)4-{3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例166(166e)中制备的2-(3-哌啶-3-基丙氧基)乙醇，按照实施例121(121c)的方法进行反应，得到标题化合物。

褐色粉末

Mp 112-116℃；

IR(KBr)ν_max 3526，3117，2940，2210，1625，1547，1461，1313，1249，1128，953，800cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.17-1.46(3H，m)，1.56-1.77(4H，m)，1.83-1.90(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.15(1H，brs)，2.85(1H，dd，J＝10.5，13.2Hz)，3.16(1H，dt，J＝2.9，13.2Hz)，3.40(2H，t，J＝6.4Hz)，3.55(2H，t，J＝4.4Hz)，3.74(2H，t，J＝4.4Hz)，4.07-4.18(2H，m)，6.27(1H，d，J＝7.3Hz)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，12.15(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：322[M+H]⁺，273，242，226，180.

(166g)3-氨基-4-{3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例166(166f)中制备的4-{3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。

淡黄色泡沫状物质

IR(KBr)ν_max 3326，2933，1649，1580，1502，1448，1373，1248，1114，1057，960cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.96-1.14(1H，m)，1.27-1.41(2H，m)，1.57-1.83(4H，m)，1.84-2.03(3H，m)，2.24-2.36(1H，m)，2.58-2.71(1H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.51-3.55(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，5.27(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝5.5Hz)，6.98(2H，brs)，8.44(1H，d，J＝5.5Hz)；

MS(FAB)m/z：379[M+H⁺]，362，258，242，226，165；

C₁₈H₂₆N₄O₃S·0.50H₂O元素分析计算值：C，55.79；H，7.02；N，14.46；S，8.27.实测值：C，55.56；H，6.87；N，14.31，S，8.24.

(实施例167)3-氨基-4-(3-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-157)

(167a)3-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]丙基}哌啶-1-甲酸苄基酯

使用实施例166(166c)中制备的(3-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}丙氧基)乙酸，按照实施例116(116a)的方法进行反应，得到标题化合物。

无色液体

IR(膜)ν_max 2935，1699，1433，1261，1112cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.06-1.86(9H，m)，2.81(1H，dt，J＝3.0，11.7Hz)，2.95-3.00(1H，m)，2.95(3H，s)，3.00(3H，s)，3.48(2H，t，J＝6.3Hz)，3.99-4.15(2H，m)，4.12(2H，s)，5.12(2H，brs)，7.35-7.36(5H，m)；

MS(FAB)m/z：363[M+H]⁺，319，273，255，227，165，91，63.

(167b)N，N-二甲基-2-(3-哌啶-3-基丙氧基)乙酰胺

使用实施例167(167a)中制备的3-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]丙基}哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例162(162b)的方法进行反应，得到标题化合物。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3432，2932，1650，1415，1271，1114cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.99-1.84(9H，m)，2.25(1H，t，J＝11.7Hz)，2.54(1H，dt，J＝2.9，11.7Hz)，2.96-3.07(2H，m)，2.96(3H，s)，3.01(3H，s)，3.48(2H，t，J＝6.4Hz)，4.12(2H，s)；

MS(FAB)m/z：229[M+H]⁺，165，63.

(167c)2-{3-[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基乙酰胺

使用实施例167(167b)中制备的N，N-二甲基-2-(3-哌啶-3-基丙氧基)乙酰胺，按照实施例121(121c)的方法进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 186-187℃；

IR(KBr)ν_max 2935，2205，1619，1514，1302，1244，1114，781cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.19-1.99(9H，m)，2.84(1H，dd，J＝10.7，13.2Hz)，2.96(3H，s)，3.00(3H，s)，3.17(1H，dt，J＝2.9，13.2Hz)，3.52(2H，t，J＝6.4Hz)，4.10-4.16(2H，m)，4.14(2H，s)，6.28(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，J＝7.3Hz)，11.45(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：363[M+H]⁺，347，273，246，219，165；

C₁₈H₂₆N₄O₂S·0.04H₂O元素分析计算值：C，59.52；H，7.24；N，15.43；S，8.83.实测值：C，59.28；H，7.09；N，15.42；S，8.76.

(167d)3-氨基-4-(3-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例167(167c)中制备的2-{3-[1-(3-氰基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色泡沫状物质

IR(KBr)ν_max 3437，3324，2933，1646，1579，1500，1371，1112，960cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.99-1.07(1H，m)，1.83-1.87(2H，m)，1.63-1.81(4H，m)，1.85-1.90(1H，m)，1.95-2.00(1H，m)，2.27-2.83(1H，m)，2.62(1H，t，J＝10.7Hz)，2.95(3H，s)，3.01(3H，s)，3.39(2H，brd，J＝9.8Hz)，3.51(2H，t，J＝6.4Hz)，4.13(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.88(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，brs)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz)；

HRMS m/z C₂₀H₃₀O₃N₅S计算值420.2069，实测值420.2058；

MS(ESI)m/z：420[M+H]⁺，403；

C₂₀H₂₉N₅O₃S·0.86H₂O元素分析计算值：C，55.22；H，7.12；N，16.10；S，7.37.实测值：C，55.21；H，6.93；N，16.11；S，7.10.

(实施例168)3-氨基-4(3-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(例举化合物编号1-143)

(168a)N，N-二甲基-2-(3-哌啶-3-基丙氧基)乙胺

在0℃，向490mg(12.9mmol)氢化铝锂的5mL四氢呋喃悬浮液中滴加974mg(4.3mmol)实施例167(167b)中制备的N，N-二甲基-2-(3-哌啶-3-基丙氧基)乙酰胺的20mL四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1小时。在0℃，向反应液中加入25mL四氢呋喃和2.5mL 1N氢氧化钠，搅拌30分钟，用硫酸钠干燥。用Celite过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到900mg粗制标题目标化合物(收率98％)。

无色液体

IR(膜)ν_max 2934，2854，1466，1271，1118，666cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.97-1.85(9H，m)，2.26(6H，s)，2.19-2.26(1H，m)，2.49(2H，t，J＝5.9Hz)，2.47-2.54(1H，m)，3.00(2H，t，J＝13.7Hz)，3.40(2H，t，J＝7.0Hz)，3.50(2H，t，J＝5.9Hz)；

MS(EI)m/z：213[M-H]⁺，205，182，170，144，142，126，124，96，84，71，58，41，40.

(168b)3-氨基-4(3-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

使用实施例168(168a)中制备的N，N-二甲基-2-(3-哌啶-3-基丙氧基)乙胺，按照实施例133(133b)的方法进行反应，得到3-氨基-4(3-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，然后与4N盐酸-乙酸乙酯溶液混合，浓缩混合物，得到标题化合物。

黄色泡状物质

IR(KBr)ν_max 3319，3166，2942，1650，1609，1480，1387，1259，1115，753cm^-1；

¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ1.31-1.97(9H，m)，2.91(6H，s)，2.86-2.94(1H，s)，3.31-3.36(3H，m)，3.53-3.55(2H，m)，3.74-3.76(2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，7.25(1H，d，J＝6.8Hz)，7.37(1H，d，J＝6.8Hz)；

HRMS m/z计算值C₂₀H₃₂O₂N₅S 406.2277，实测值406.2280；

MS(ESI)m/z：406[M+H]⁺，363；

C₂₀H₃₁N₅O₂S·2.6HCl·2H₂O：元素分析计算值：C，44.58；H，7.05；N，13.00；Cl，17.55.

实测值：C，44.22；H，7.94；N，12.52；Cl，17.68.

(实施例169)3-氨基-4-(3-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-146)

(169a)3-[3-(2-氰基乙氧基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯

使用实施例166(166a)中制备的3-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例156(156a)的方法进行反应，合成标题化合物。收率为73％。

无色油状物

IR(膜)ν_max 2937，2860，2251，1699，1432，1261，1237cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.03-1.14(1H，m)，1.18-1.34(2H，m)，1.37-1.51(2H，m)，1.56-1.70(3H，m)，1.80-1.88(1H，m)，2.42-2.62(3H，m)，2.78-2.87(1H，m)，3.40-3.51(2H，m)，3.57-3.67(2H，m)，3.91-4.15(2H，m)，5.12(2H，br.s)，7.29-7.38(5H，m)；

MS(FAB)m/z：331[M+H]⁺，223，195.

(169b)3-[3-(3-氨基丙基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯

使用实施例169(169a)中制备的3-[3-(2-氰基乙氧基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例157(157a)的方法进行反应，(定量地)得到标题化合物。

淡褐色油状物

IR(膜)ν_max 3376，2936，2858，1699，1432cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.96-1.72(8H，m)，1.77-1.98(3H，m)，2.38-2.56(1H，m)，2.72-2.88(1H，m)，2.94-3.12(1H，m)，3.28-3.60(5H，m)，3.86-4.12(2H，m)，5.10(2H，br.s)，7.20-7.38(5H，m)；

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺，316，273.

(169c)3-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]丙基}哌啶-1-甲酸苄基酯

使用实施例169(169b)中制备的3-[3-(3-氨基丙基)丙基]哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例157(157b)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为94％。

无色油状物

IR(膜)ν_max 3287，2935，2854，2764，1620，1558，1464cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.99-1.90(11H，m)，2.22(6H，s)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，2.38-2.61(1H，m)，2.74-2.86(1H，m)，3.31-3.48(4H，m)，3.92-4.17(2H，m)，5.12(2H，br.s)，7.25-7.41(5H，m)；

MS(FAB)m/z：363[M+H]⁺，349，273，227.

(169d)N，N-二甲基-3-(3-哌啶-3-基丙氧基)丙-1-胺

使用实施例169(169c)中制备的3-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]丙基}哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例128(128d)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为94％。

无色油状物

IR(膜)ν_max 3287，2935，2854，2764，1620，1558，1464cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.95-1.07(1H，m)，1.12-1.28(2H，m)，1.33-1.50(2H，m)，1.51-1.67(2H，m)，1.68-1.87(4H，m)，2.15-2.26(1H，m)，2.23(6H，s)，2.29-2.37(2H，m)，2.52(1H，dt，J＝11.7，2.7Hz)，2.95-3.08(2H，m)，3.39(2H，t，J＝6.6Hz)，3.44(2H，t，J＝6.6Hz)；

MS(EI)m/z：228M⁺.，219，184.

(169e)3-氨基-4-(3-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例169(169d)中制备的N，N-二甲基-3-(3-哌啶-3-基丙氧基)丙-1-胺，按照实施例133(133b)的方法进行反应，得到标题化合物。收率为15％。

褐色非晶质

IR(膜)ν_max 3439，3321，3172，2936，2855，2816，1652，1580，1500cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.97-1.11(1H，m)，1.27-1.38(2H，m)，1.54-1.68(1H，m)，1.69-1.83(4H，m)，1.84-1.92(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.22(6H，s)，2.26-2.37(3H，m)，2.57-2.67(1H，m)，3.35-3.47(6H，m)，5.33(2H，br.s)，6.87(1H，d，J＝5.4Hz)，7.02(2H，br.s)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：420[M+H]⁺，377，335，273；

C₂₁H₃₃N₅O₂S·0.5H₂O元素分析计算值：C，58.85；H，8.00；N，16.34，S，7.48.实测值：C，59.17；H，7.64；N，16.12，S，7.12.

(实施例170)3-氨基-4-[2-(甲氧基甲基)吗啉4-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-190)

(170a)4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

将2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(J.Med.Chem.，37，2791，(1994))进行碱处理，使用所得的2-(甲氧基甲基)吗啉，与实施例121(121c)同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 200-202℃；

IR(KBr)ν_max 3122，2895，2208，1621，1545，1514，1445，1303，1251，1099，1011，783，424cm^-1；

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.08(1H，dd，J＝2.7，13.7Hz)，3.23-3.28(1H，m)，3.27(3H，s)，3.37(1H，dd，J＝4.3，10.2Hz)，3.42(1H，dd，J＝5.1，10.2Hz)，3.56(1H，dt，J＝2.0，11.4Hz)，3.64-3.68(1H，m)，3.90-4.01(3H，m)，6.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，12.73(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：266[M+H]⁺，265，232，220，214，180，65，63，51，39，31，23.

(170b)3-氨基-4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例170(170a)中制备的4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，按照实施例5(5c)的方法进行反应，得到标题化合物。

白色粉末

Mp 109-112℃；

IR(KBr)ν_max 3420，3319，3171，2885，1651，1580，1500，1371，1245，1099，1003，825，743cm^-1；

¹H NMR((DMSO-d₆，400MHz)δ2.56-2.65(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.20(1H，d，J＝12.5Hz)，3.26(3H，s)，3.29-3.31(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝5.5，10.2Hz)，3.41(1H，dd，J＝5.5，10.6Hz)，3.83-4.00(3H，m)，6.92(2H，brs)，7.02(1H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，brs)，8.43(1H，d，J＝5.5Hz)；

HRMS m/z calcd for C₁₄H₁₉O₃N₄S 323.1178，实测值323.1178；

MS(ESI)m/z：323[M+H]⁺，306；

C₁₄H₁₈N₄O₃S·0.44H₂O元素分析计算值：C，50.91；H，5.76；N，16.96；S，9.71.实测值：C，51.03；H，5.53；N，17.35；S，9.32.

(实施例171)3-氨基-4-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(例举化合物编号1-229)

(171a)3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯

使用吗啉代替二乙胺，按照实施例163(163a)的方法进行反应，得到标题化合物。

无色液体

IR(膜)ν_max 3507，1698，1434，1360，1236，1115cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18-1.30(1H，m)，1.41-1.57(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.66-2.79(1H，m)，2.84-2.96(1H，m)，3.30-3.74(10H，m)，3.91-4.16(4H，m)，5.12(2H，s)，7.27-7.40(5H，m)；

MS(FAB)m/z：377[M+H⁺]，333，269，241，230，186.

(171b)4-[(哌啶-3-基甲氧基)乙酰基]吗啉

使用实施例171(171a)中制备的3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯，按照实施例163(163b)的方法进行反应，得到标题化合物。

淡黄色液体

IR(膜)ν_max 3320，2924，1650，1441，1274，1115cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.05-1.23(1H，m)，1.39-1.55(1H，m)，1.60-1.86(3H，m)，2.37(1H，dd，J＝10.1，11.7Hz)，2.55(1H，dt，J＝2.7，11.7Hz)，3.00(1H，brd，J＝12.1Hz)，3.12(1H，brd，J＝12.1Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.50-3.56(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.64-3.71(4H，m)，4.11(2H，s)；

MS(FAB)m/z：243[M+H]⁺，165，96.

(171c)4-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈

使用实施例171(171b)中制备的4-[(哌啶-3-基甲氧基)乙酰基]吗啉，与实施例163(163c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

黄色粉末

Mp 172-177℃；

IR(KBr)ν_max 3195，2926，2205，1619，1516，1446，1301，1241，115，781cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.33-1.44(1H，m)，1.65-1.77(1H，m)，1.84-1.93(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝10.3，13.2Hz)，3.27(1H，brt，J＝11.2Hz)，3.41(1H，t，J＝8.8Hz)，3.45-3.53(3H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.66-3.73(4H，m)，4.09(1H，d，J＝13.2Hz)，4.14-4.22(3H，m)，6.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，d，J＝7.3Hz)，11.74(1H，brs)；

MS(FAB)m/z：377[M+H]⁺，345，262，232，230；

C₁₈H₂₄N₄O₃S元素分析计算值：C，57.43；H，6.43；N，14.88；S，8.52.实测值：C，57.18；H，6.47；N，14.84，S，8.44.

(171d)3-氨基-4-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

使用实施例171(171c)中制备的4-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-腈，与实施例5(5c)的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

淡黄色粉末

Mp 163-165℃；

IR(KBr)ν_max 3451，3156，2931，1649，1579，1501，1366，1116cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.09-1.23(1H，m)，1.73-1.97(3H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.40-2.52(1H，m)，2.57-2.68(1H，m)，3.33-3.74(12H，m)，4.14(2H，d，J＝3.9Hz)，5.29(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(2H，brs)，8.47(1H，d，J＝5.4Hz)；

MS(FAB)m/z：434[M+H⁺]，417，391，320，272，244，202，165；

C₂₀H₂₇N₅O₄S元素分析计算值：C，55.41；H，6.28；N，16.15；S，7.40.实测值：C，55.07；H，6.30；N，16.10，S，7.37.

(制剂例)

(制剂例1)散剂

将5g实施例94的化合物、895g乳糖和100g玉米淀粉通过混合机混合，可以得到散剂。

(制剂例2)颗粒剂

将5g实施例74的化合物、865g乳糖和100g低取代羟丙纤维素混合，然后加入300g 10％羟丙基纤维素水溶液进行捏合。将其挤出，使用制粒机制粒，干燥后得到颗粒剂。

(制剂例3)片剂

将5g实施例66的化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁用混合机混合，然后用压片机压片，得到片剂。

(试验例)

(试验例1)成骨细胞分化试验

使用来自小鼠骨髓的基质细胞ST2细胞(来源：理化学研究所)。本试验中使用混合有10％(v/v)失活胎牛血清(来源：Hyclone公司、FBS)和1％(v/v)青霉素-链霉素溶液(来源：GIBCO BRL商品编号15140-122)的α-MEM培养基(来源：GIBCO BRL商品编号10370-021)(以下简称为10％-FBS-α-MEM)。本试验中的培养全部在二氧化碳培养箱内(37℃、95％湿度、5％二氧化碳)中进行。

将上述细胞用2mL 0.25％胰蛋白酶溶液(来源：GIBCO BRL商品编号15050-065)剥离，加入10mL 10％-FBS-αMEM，使细胞分散，然后通过离心(25℃、800rpm、5分钟)回收细胞。用10％-FBS-αMEM将回收的细胞制成4万个细胞/mL的细胞悬浮液。将细胞悬浮液分别以100μL分注到96孔板(Falcon公司)中，使细胞为4,000个/孔，培养24小时。除去下述对照组之外，孔中的化合物终浓度为0.01、0.03、0.1、0.3μg/mL。对照组的孔中分注终浓度为0.1％(v/v)的DMSO。培养4天后，对各组进行碱性磷酸酶(ALP)活性测定。

ALP活性测定如下进行。即，将培养板各孔的培养基全部除去后，以100μL分注Dulbecco′s磷酸缓冲液(来源：GIBCO BRL商品编号14190-144)，然后除去，由此将各孔洗涤两次。制备含有10mM MgCl₂、2％(v/v)TritonX-100(Sigma公司)的细胞溶解液，将细胞溶解液以50μL/孔分注到孔中，在室温下搅拌5分钟。制备含有50mM二乙醇胺(和光纯药商品编号099-03112)、20mM亚磷酸对硝基苯酯(和光纯药商品编号147-02343)的ALP底物溶液，将ALP底物溶液以50μL/孔分注，在室温下放置10分钟，使用读板仪(Bio-Rad)测定吸光度。以各板对照组的测定值为100％时，计算受试化合物添加组的碱性磷酸酶活性增加率(％)，以此评价成骨细胞的分化度。

本试验中，实施例的14、16、17、24、29、57、58、59、64、65、66、68、72、74、76、77、83、84、93、94、96、97、98、99、101和106的化合物以0.03μg/mL显示150％或以上的碱性磷酸酶活性增加率。

(试验例2)破骨细胞形成抑制试验

由日本SLC购买18日龄ICR小鼠，用于以下试验。将小鼠颈椎脱臼致死，摘除左右股骨和胫骨。除去摘除的股骨和胫骨周围的组织，然后用剪刀细细剪碎成糜。向成糜的股骨和胫骨中加入10mL 15％-FBS-αMEM，搅拌1分钟，然后收集上清，用细胞筛网(Becton Dickinson公司)过滤。用15％-FBS-αMEM制备50万个细胞/mL的细胞悬浮液。将细胞悬浮液各以100μL分注到96孔板(Falcon公司)中，细胞为5万个/孔，培养24小时。各孔中分注终浓度为20nM的活性维生素D3(Sigma公司、商品编号D1530)。除去下述对照组之外，分注化合物，使终浓度为0.01、0.03、0.1、0.3μg/mL。向对照组的孔中分注终浓度0.1％(v/v)的DMSO。培养5天，然后测定各组中酒石酸抗性酸性磷酸酶(TRAP)的活性。

TRAP活性的测定如下进行。即，将培养板各孔中的培养基全部除去，然后以100μL分注Dulbecco′s磷酸缓冲液(GIBCO BRL、商品编号14190-144)，然后除去，将各孔洗涤两次。用丙酮·乙醇混合液(1∶1)保持1分钟，然后除去保持液，使用白细胞酸性磷酸醇试剂盒(Sigma公司，商品编号387-A)在37℃染色30分钟。除去染色液，分注100μL10％十二烷基硫酸钠，搅拌5分钟，然后使用读板仪(Bio-rad公司)测定吸光度。以各板的对照组的测定值为100％，计算受试化合物添加组的TRAP活性降低率(％)，以此评价破骨细胞形成抑制活性。

本试验中，实施例57、65、66、72、83、94、97、99、101和106的化合物显示了优异的破骨细胞形成抑制作用。

(试验例3)对骨密度的影响

由Charles River购买8周龄雌性F344大鼠，用于以下试验。将氯胺酮(12.5mg/mL)·赛拉嗪(2.5mg/mL)混合液以0.25mL/100g的容量腹腔内给予进行麻醉。摘除卵巢或实施假手术。手术第二天，将悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠盐溶液(和光纯药、商品编号039-01335)的受试化合物以每天一次、每周六天口服给予。给予6周后，通过氯胺酮·赛拉嗪麻醉，由下腹部主动脉全采血，使其安乐死，摘除左右股骨。

摘除的股骨除去软组织后，用DXA装置DCS-600R(アロカ株式会社)测定骨密度。骨密度测定是对股骨整体、以及将整体三等分，分为近位端、骨干部和远位端部分进行评价。

本试验中，实施例57的化合物以10mg/公斤，使骨密度显著上升。

(试验例4)对骨折愈合的影响

由Charles River购买12周龄雌性F344大鼠，用于以下试验。在氯胺酮·赛拉嗪麻醉下，按照Li等人的方法(J.Bone Miner.Res 1999，14：969-979)实施骨折手术。自手术第二天起，将悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠盐溶液(和光纯药、商品编号039-01335)的受试化合物以每天一次、每周六天口服给予。给予39天后，在氯胺酮·赛拉嗪麻醉下，由腹部主动脉全采血，使其安乐死，摘除股骨。

摘除的股骨除去软组织后，用骨强度测定装置MJ-500D(株式会社マルト-)测定。进行三点弯曲试验，通过最大载荷进行评价。

本试验中，实施例57的化合物显著改善骨折愈合。

产业实用性

具有本发明的通式(I)的化合物或其可药用的盐具有促进骨形成作用、抑制骨吸收作用和/或改善骨密度的作用，因此可以用作药物，特别是用于骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗的药物，其中所述骨疾病例如有骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症)、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全。

Claims (26)

Hide Dependent

1.具有下述通式(I)的化合物或其可药用的盐：

[化1]

[式中，

R¹表示氢原子、环丙基或C₁-C₆烷基，

R²表示R^aS-、R^aO-、R^aNH-、R^a(R^b)N-或具有

[化2]

的基团，

n表示1-4的整数，

取代基组α表示含有卤素原子；硝基；氰基；羟基；具有式R^b-CO-、式R^e(R^f)N-、式R^e(R^f)N-CO-或式R^e(R^f)N-SO₂-的基团(式中，R⁶表示氢原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基或C₆-C₁₀芳氧基，R^e和R^f相同或不同，分别表示氢原子；C₁-C₆烷基；C₁-C₆烷氧基；C₆-C₁₀芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；甲酰基；C₂-C₇烷基羰基；C₂-C₇烷氧基羰基；C₇-C₁₁芳基羰基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基羰基；C₁-C₆烷基磺酰基；C₆-C₁₀芳基磺酰基；或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基磺酰基，或者R^e和R^f包括它们所结合的氮原子，形成含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的4-7元杂环基(该杂环基可以具有选自羟基和甲基的1或2个基团))；羟基亚氨基、C₁-C₆烷氧基亚氨基；C₁-C₆烷氧基；C₃-C₈环烷基氧基；C₁-C₆卤代烷氧基；C₁-C₆烷硫基；C₁-C₆烷基亚硫酰基；和C₁-C₆烷基磺酰基的组，

2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，R¹为氢原子、环丙基或C₁-C₄烷基。

3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，R¹为氢原子、甲基、乙基、丙基或环丙基。

4.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，R¹为氢原子或甲基。

5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R²为具有R^a(R^b)N-的基团，R^a和R^b相同或不同，分别为可被选自取代基组α和取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基。

6.权利要求5的化合物或其可药用的盐，其中，R^a为可被选自取代基组α和取代基组γ的一个基团取代的C₁-C₆烷基，R^b为C₁-C₆烷基，取代基组α为含有C₁-C₆烷氧基的组，取代基组γ为含有可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷氧基；可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C₆-C₁₀芳氧基；以及可被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳氧基的组。

7.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R²为具有

[化3]

8.权利要求7的化合物或其可药用的盐，其中，R²为具有

[化4]

9.权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中，R³为C₁-C₆烷氧基；可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷基；可被选自取代基组α的基团取代的C₁-C₆烷氧基；可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳氧基；可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷基；或可被选自取代基组γ的基团取代的C₁-C₆烷氧基，Z为单键，n为2。

10.权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中，R³为氢原子，Z为硫原子，n为1。

11.权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中，R³为氢原子，Z为具有式R⁵N＜的基团，R⁵为可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的C₆-C₁₀芳基；或可被选自取代基组α、取代基组β和取代基组γ的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，n为2。

12.权利要求11的化合物或其可药用的盐，其选自下述之一：

3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{3-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{(3S)-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{(3S)-3-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]哌啶-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(3-{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]丙基}哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

4-[4-(4-乙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-[4-(4-丙酰基苯基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺

3-氨基-4-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

4-[4-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(4-{4-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(1-羟基乙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(2-氧代丙基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-{4-[4-(N-羟基乙亚氨基)苯基]-1，4-ジアゼパン-1-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-(4-{4-[(2-甲基-1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基]苯基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-[4-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1，4-ジアゼン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-[4-(1，3-苯并_唑-6-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

3-氨基-4-[4-(4-羟基亚氨基-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-7-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

4-[4-(4-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、

4-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1，4-ジアゼパン-1-基]-3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺、和

3-氨基-4-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4-ジアゼパン-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。

13.药物，该药物含有权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。

14.权利要求13的药物，该药物用于骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗。

15.权利要求14的药物，其中，骨疾病为骨质疏松症、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全。

16.权利要求15的药物，其中，骨质疏松症为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症。

17.作为有效成分的权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用的盐在药物制备中的应用。

18.权利要求17的应用，其中，所述药物是骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗药。

19.权利要求18的应用，其中，所述骨疾病为骨质疏松症、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全。

20.权利要求19的应用，其中，所述骨质疏松症为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症。

21.促进骨形成、抑制骨吸收和/或改善骨密度的方法，该方法包含将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用的盐给予哺乳动物或鸟类。

22.权利要求21的方法，该方法用于骨疾病或变形性关节炎的预防或治疗。

23.权利要求22的方法，其中，所述骨疾病为骨质疏松症、伴随类风湿性关节炎的骨减少症或骨破坏、变形性骨炎、骨折或起因于侏儒症的骨形成不全。

24.权利要求23的方法，其中，所述骨质疏松症为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症或由于使用类固醇或免疫抑制剂而导致的继发性骨质疏松症。

25.权利要求21-24中任一项的方法，其中，哺乳动物为人、马、牛或猪，鸟类为鸡。

26.权利要求21-24中任一项的方法，该方法包含将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用的盐给予人。

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propyl group

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bone and bone

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dimethylamino group

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2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid

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Sulphur dioxide

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heteroarylsulfonyl group

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alkoxy group

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ethyl group

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sulfonyl group

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heteroarylcarbonyl group

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(C3-C8) cycloalkyl group

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alkyl sulfonyl group

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aryl group

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oxy group

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Dwarfism

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Scleromalacia

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Senile osteoporosis

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arthritis

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cyclopropyl group

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disease

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diseases, disorders, signs and symptoms

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immunosuppressive agent

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postmenopausal osteoporosis

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prevention

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rheumatoid arthritis

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steroids

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thiophen-3-amine

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carbon atom

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halogen group

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hydroxy group

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oxomethyl

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alkyl sulfinyl group

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drug

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Aves

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