CN102510859A - 用作为加压素v2受体拮抗剂的[1,4]-苯二氮 - Google Patents

用作为加压素v2受体拮抗剂的[1,4]-苯二氮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型的[1，4]苯二氮类衍生物、它们制备的过程、这些过程中所使用的中间体以及含有这些化合物的药物组合物。本发明的其他方面涉及了依据所述化合物干预肽类激素、加压素及其受体的能力，从而定向至使用所述[1，4]苯二氮类衍生物而进行的治疗。特别就加压素V2受体拮抗剂来说，它可用于治疗血管阻力增加、心功能不全和水潴留的症状。

Description

用作为加压素V2受体拮抗剂的[1,4]-苯二氮
发明领域
本发明涉及一种新型的[1，4]苯二氮类衍生物、它们制备的过程、这些过程中所使用的中间体以及含有这些化合物的药物组合物。本发明的其他方面涉及了依据所述化合物干预肽类激素、加压素及其受体的能力，从而定向至使用所述[1，4]苯二氮类衍生物而进行的治疗。特别就加压素V2受体拮抗剂来说，它可用于治疗血管阻力增加、心功能不全和水潴留的症状。
本发明的背景
主要从后脑垂体分泌出的九肽精氨酸加压素(AVP)能对诸如荷尔蒙和神经递质的许多生物作用产生效应。被定义为V1a、V1b及V2的三个G蛋白偶联受体涉及了AVP结合和细胞活化过程，以产生诸如在肾脏内重生吸收水分(V2)、膀胱、子宫和血管平滑肌的收缩(V1a)、肝脏中糖原分解(V1a)、血小板凝集血小板凝集(V1a)及促使垂体前叶腺释放肾上腺皮质激素等等的重要生理反应(V1b)。另外，AVP也负责在中枢神经系统内调控侵犯性社会行为、性行为、应激反应和记忆。
肾小管上皮细胞上的V2受体可调和受AVP诱发的抑制尿分泌，从而保持正常的血浆渗透压。因此，选择性的九肽加压素V2受体拮抗剂令外界对于它们治疗肾脏再吸收过度水分疾病的潜在用途产生关注。举例来说，加压素V2受体拮抗剂的促排水效果导致患有充血性心脏衰竭的清醒狗降低了外周血管阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在特定的病理状态中，渗透压可能会不适当地将血浆抗利尿激素水平升高，从而造成肾脏水潴留和低钠血症。伴有水肿状况(肝硬化、充血性心脏衰竭、肾功能衰竭)的低钠血症也可能伴随着抗利尿激素分泌不当(SIADH)的综合征。用加压素V-2受体拮抗剂治疗患有SIADH的老鼠却更改了它们现有的低血钠(G.Fujisawa，KidneyInt.1993，44(1)，19)。
鉴于上述情况，我们有需要继续寻找新的治疗药物，以治疗由血管加压素受体介导的疾病，特别是由V2受体介导的疾病，并且治疗伴随这种疾病的其他状况。
有关发明的详细说明
因此，本发明的目的是提供一种新型的加压素受体拮抗剂，其特点在于式(I)
Figure BDA0000146191490000021
其中；
n是0、1、2或3；
R1是氢；C1-6烯基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代；或C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代。
R2是任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；或
R1和R2与它们所连接的原子一起可以形成6元杂环，其中杂环可以被选自羰基或羟基的取代基取代；
R3独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4及R5个别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R6独立地选自苯基或C1-6烷基；
和药学上可接受的映异构体、外消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多形体及其盐。
以下是本说明书和权利要求中所使用的术语定义。除非另有说明，本文中为一组或一个单词所提供的初始定义也适用于整个说明书和权利要求的单词，无论是单独或作为另一组的一部分。
除非另有说明，本文中所使用与代激原子团有关“烷基”一词关系到全饱和烃；为此C1-4烷基定义了拥有1到4个碳原子的直链和支链饱和烃自由基，这些碳原子的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基及类似品；C1-6烷基包括了C1-4烷基在内及拥有5或6个碳原子的具有较高同源性的同系物，这些碳原子的例子有戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基及类似品。
除非另有说明，本文中所使用与代激原子团有关“烯基”一词是指含有至少一个碳-碳双键的直链、环状或支链的自由基。烯基自由基的例子包括了乙烯、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E、E-、E、Z-、Z、E-、Z、Z-二烯基及类似品。任选取代的烯基指的是选择性地拥有选自上文针对式(I)化合物所定义的一个或多个取代基(如1、2、3或4)的烯基。
除非另有说明，这里与代激原子团有关的“卤代”或“卤素”一词是指任何选自含有氟、氯、溴和碘的组别的原子。
除非另有说明，这里与代激原子团有关的“杂环”一词通用于取代和未取代的非芳香3至7元单环组、7至11元双环组及10至15元三环组，其中至少有一个环需具有至少一个杂原子(O、S或N)。杂环组的每个环皆包含1个杂原子，其中该杂原子可包含一个或两个氧或硫原子和/或来自一至四个氮原子，但前提是每个环的杂原子总数必须为4个或更少，而该环至少需包含一个碳原子。氮和硫原子可以选择性地被氧化，而氮原子则可以选择性地被分成四份。杂环的例子包括了吡咯、唑啉、咪唑、吡唑、咪唑啉基、吡唑啉基、三唑、四唑、呋喃、四氢呋喃基、噻吩、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、恶唑基、恶唑啉基、异恶唑、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧杂环己基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻唑、苯并恶唑、吲哚、异吲哚、二氢吲哚基、嘌呤基、1H-吡唑并[3、4-D]嘧啶、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、噌嗪基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基及咪唑并[2，1-B]噻唑基。杂环组可以附于任何可用的氮气或碳原子。因此，举例来说，当杂环化合物是咪唑基时，它可能是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当它是噻唑基时，那将这可能是2-噻唑基、4-噻唑基和5噻唑基；当它是三唑基、那将可能是1，2，4-三唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基和1，2，4-三唑-2-基；当它是苯噻唑基时，那将可能是2-苯噻唑基、4-苯噻唑基、5-苯噻唑基、6-苯噻唑基和7-苯噻唑基。杂环组包括了定义中所提到之杂环的所有可能同分异构体，举例来说，吡咯同时也包括2H-吡咯；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；恶二唑包括1，2，3-恶二唑、1，2，4-恶二唑、1，2，5-恶二唑和1，3，4-恶二唑；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基的和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
此外，除非另有说明，此处所描述的结构也包括区别仅在于一个或多个富同位素原子的化合物。举例来说，除了将氢替换成氘或氚，或将碳替换成13C-或14C-富碳之外，拥有当前结构的化合物都是在本发明的范围内。这类化合物对于诸如分析工具或生物检测等方面是非常有用的。
值得注意的是，此处所描述的结构，特别是苯二氮基团，包括了如第B.2.4例所示的部分不饱和基团。本发明的目的是提供式(I)的化合物，其中苯二氮以自由基为代表
Figure BDA0000146191490000051
其中n、R1、R2及R3为本发明不同实施例中所定义的，而
Figure BDA0000146191490000052
代表目前选择性出现的双键。
另外值得注意的是，本发明的化合物能以游离的形式存在，或在适当的情况下，作为其药学上可接受的盐、盐类或其混合物。
本文中所使用“药学上可接受的盐”一词是指在合理的医疗判断的范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，而又不会产生不必要的毒性、刺激性、过敏性反应和类似反应，并有相应合理利益/风险比的盐类化合物。药学上可接受的盐是为现有技术所熟知的。举个例子，S.M.Berge et al在J.Pharmaceutical Sciences药物科学杂志(1977，66，1-19)中的内容在此被引入为参考。本发明的化合物的药学上可接受盐类包括了那些源自适当有机和无机酸与碱的盐。这些盐类可在最终分离和提纯化合物时原位制备。酸加成盐类可通过1)使用适当的有机或无机酸以游离形式来纯化化合物及2)隔离至此形成的盐制备而成。
药学上可接受且无毒的酸加成盐类例子包括了与无机酸形成的一种氨基酸盐酸盐类、诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或有机酸、如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用艺术中所使用诸如离子交换法的其他方法。其他药学上可接受的盐类包括了己二酸、海藻酸钠、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸钠、苯甲酸钠、硫酸氢钠、硼酸、丁酸、樟芝、樟脑、柠檬酸、环戊烷丙酸盐、葡萄糖醛酸、十二烷基硫酸钠、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、葡庚糖、甘油、乙醇酸、葡萄糖酸、脲硫酸盐、庚酸、己酸、氢碘酸、2-羟基-乙烷磺酸、乳糖、乳酸、月桂酸、月桂基硫酸盐、苹果酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、2-萘、烟、硝酸盐、油酸、草酸、棕榈、萘酸、梳状、过硫酸钾、3-苯丙、磷酸盐、苦味、特戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸盐、对甲苯磺酸、十一酸、戊酸盐类和类似品。源自适当碱基的盐类包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还构想本文所披露之化合物的任何基本含氮组的成季碱反应。这样的成季碱反应可以取得水或油溶性或分散性的产品。
碱盐可通过1)使用适当的有机或无机碱以酸形式来纯化化合物及2)隔离至此形成的盐制备而成。碱盐包括了碱或碱土金属盐类。碱或碱土金属盐类的代表包括了钠、锂、钾、钙、镁及类似品。在适当的时候，更多药学上可接受的盐类包括了无毒铵盐、季铵盐以及使用诸如卤化物、氢氧化钙、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等反离子形成的胺阳离子。其他药学上不被接受的酸和碱可能会在盐类制备时被采用为中间产物，以便可获得本发明的化合物和其药学上可接受的酸加成盐类或碱盐。
药学上可接受盐的例子还包括了诸如N-氧化物的内盐。
凡根据本发明的化合物具有至少一个立体中心，它们也相应地会以对映异构体的形式存在。正如Ia和Ib公式所示，本发明化合物的苯二氮环的立体中心拥有一个具体的绝对构型，参见下图所示的方式。
Figure BDA0000146191490000071
化合物除了具有立体中心之外，还可能会以非对映异构体的形式存在。应该理解的是，所有这些异构体及其混合物皆包含在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式也可能会以多形体的形式存在，也因此会被纳入本发明内。
此外，本发明的一些化合物的和其药学上可接受的盐类(包括四级衍生物和N-氧化物)可与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，只要本发明的化合物或其盐在本文中被提及，那这类溶剂化物也因此会被纳入本发明内。
本发明包括本发明化合物的前体药物的范围内。在一般情况下，这些前体药物将是化合物的功能性衍生物，它可在体内随时转换成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，“施药”一词应包括明确所披露之化合物的各种疾病治疗方法，又或者是不明确所披露的化合物，但在受试者体内施药后能在体内转换为指定的化合物。举例来说，H.Bundgaard于1985年所编的“前体药物的设计”描述了遴选和制备合适前体药物衍生物的常规程序。
在制备本发明化合物的任何流程期间，将可能有必要和/或需要保护任何有关分子的敏感或活性基团。这可能通过J.F.W.McOmie于1973年在Plenum Press发布的“有机化学中的保护基团”及T.W.Greene &P.G.M.Wuts于1991年在John Wiley & Sons发布的“有机合成中的保护基团”所提及的常规保护基团来实现。这些保护基团可在方便的后续阶段通过现有技术所熟知的方法被移除。
这里所用的“受试者”是指一直在接受治疗、观察或作为实验对象的动物，优选为哺乳动物，而最优选为人类。
本文中所使用的“治疗有效量”一词是指能在正被研究员、兽医师、医师或其他医生尝试在组织系统、人类或动物产生生物或医学反应的活性化合物或药剂，当中包括了缓解正在治疗的疾病或障碍的症状。
在一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是氢或C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代；具体来说是氢或C1-6烷基被羟基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基的取代基取代；更具体地说是氢或C1-6烷基是被羟基羰基或C1-6烷氧羰基的取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是氢或C1-6烷基被羟基取代。
在另一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1和R2与它们所连接的原子一起可以形成6元杂环，其中杂环可以被哌啶、吗啉或硫代吗啉取代；具体来说是吗啉；被自羰基或羟基取代。在本发明的特定实施例中，所述6元杂环的第6位置被所述的吗啉或硫代吗啉取代。
在另一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物，其中n是1，R3则选自氢、卤素或C1-6烷基；具体来说n是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说n是1，而R3则是氢；而更为具体来说n是0。
在另一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素；而更为具体来说R4是氯。从下文的例子中可看出，在本发明的具体实施例中，所述的R4取代基位于分子中苯二氮部分对面的邻位。
在另一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R5是选自氢、羟基、卤素或甲氧基；更具体来说R5是氢。在具体实施例中，R5取代基位于所述苯基酰胺的第4或第5位置。
在另一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物，其中R6是苯基。
除了对熟练的技工来说显而易见外，从下文的化合物例子可见，上述的式(I)化合物实施例皆不应被孤立。本发明的进一步实施例包括上述任何实施例的自愿组合。
因此，下列一个或多个限制适用于本发明提供式(I)化合物的进一步实施例：
●R1是氢或C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代；具体来说是氢或C1-6烷基被羟基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基的取代基取代；更具体地说是氢或C1-6烷基是被羟基羰基或C1-6烷氧羰基的取代基取代。
●R2是氢或C1-6烷基被羟基取代。
●R1和R2与它们所连接的原子一起可以形成6元杂环，其中杂环可以被哌啶、吗啉或硫代吗啉取代；具体来说是吗啉；被自羰基或羟基取代。在本发明的特定实施例中，所述6元杂环的第6位置被所述的吗啉或硫代吗啉取代。
●n是1，R3则选自氢、卤素或C1-6烷基；具体来说n是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说n是1，而R3则是氢；而更为具体来说n是0。
●R4是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素；而更为具体来说R4是氯。
●R5是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R5是选自氢、羟基、卤素、或甲氧基；更具体来说R5是氢。在具体实施例中，R5取代基位于所述苯基酰胺的第4或第5位置。
●R6是苯基
本发明还进一步提供了式(Ic)的化合物
Figure BDA0000146191490000101
其中；
n是0、1、2或3；
Z是O或S；具体来说Z是O；
R3独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4及R5个别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R6独立地选自苯基或C1-6烷基；
R7是自羰基或羟基；
和药学上可接受的映异构体、外消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多形体及其盐。
在另一个实施例中，本发明提供了式(Ic)化合物，其中n是1，R3则选自氢、卤素或C1-6烷基；具体来说n是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说n是1，而R3则是氢；而更为具体来说n是0。
在另一个实施例中，本发明提供了式(Ic)化合物，其中R4是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素；而更为具体来说R4是氯。从下文的例子中可看出，在本发明的具体实施例中，所述的R4取代基位于分子中苯二氮部分对面的邻位。
在另一个实施例中，本发明提供了式(Ic)化合物，其中R5是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R5是选自氢、羟基、卤素或甲氧基；更具体来说R5是氢。在具体实施例中，R5取代基位于所述苯基酰胺的第4或第5位置。
在另一个实施例中，本发明提供了式(Ic)化合物，其中R6是苯基。
除了对熟练的技工来说显而易见外，从下文的化合物例子可见，上述的式(Ic)化合物实施例皆不应被孤立。本发明的进一步实施例包括上述任何实施例的自愿组合。
因此，下列一个或多个限制适用于本发明提供式(Ic)化合物的进一步实施例：
●n是1，R3则选自氢、卤素或C1-6烷基；具体来说n是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说n是1，而R3则是氢；而更为具体来说n是0。
●R4是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素；而更为具体来说R4是氯。从下文的例子中可看出，在本发明的具体实施例中，所述的R4取代基位于分子中苯二氮部分对面的邻位。
●R5是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R5是选自氢、羟基、卤素、或甲氧基；更具体来说R5是氢。在具体实施例中，R5取代基位于所述苯基酰胺的第4或第5位置。
●R6是苯基。
本发明还进一步提供了包含式(I)或式(Ic)化合物的组合，适于用作加压素受体拮抗剂。
本发明进一步提供了用作药物的式(I)或式(Ic)化合物；或包含式(I)或式(Ic)化合物的组合。
本发明进一步提供了用于治疗由加压素V2受体介导的疾病的式(I)或式(Ic)化合物；或包含式(I)或式(Ic)化合物的组合；具体来说所述由加压素V2受体介导的疾病是选自包含高血压、低钠血症、充血性心脏衰竭、心功能不全、冠脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾功能衰竭、糖尿病肾病、多囊肾、脑水肿、脑缺血、中风、血栓和水潴留的组别。
优选地，由V2受体介导的疾病是选自高血压、充血性心脏衰竭、心功能不全及并低钠血症。
本发明进一步提供了用于制造治疗由加压素V2受体介导的疾病的式(I)或式(Ic)化合物；或包含式(I)或式(Ic)化合物的组合。
本发明进一步提供了治疗由加压素V2受体介导的疾病的方法，所述方法替有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)或式(Ic)化合物；或包含式(I)或式(Ic)化合物的组合。
制备方法
本发明的化合物一般可通过以下总体方案所描述的方法以及随后的示例来制备。
方案1
Figure BDA0000146191490000141
方案1为本发明的化合物提供一个总体合成方案。由于这项方案只是一个使用目前中间体和目标化合物的例证，本发明不应该被视为受到化学反应和条件的限制。这项方案中所使用的各种材料的制备是业界经验丰富的技术人员所熟知的。
于方案1中，在加热的基本条件下，配方的R3取代靛红酸酐(可在市面上买到或按照科学文献中所说明的药物配制报告制备)可能会与适当的氨基酸(1.)进行浓缩，而该氨基酸包含了本发明化合物的R2取代基。随后在继续加热的同时添加L-酒石酸可提供R2替代苯二氮-二酮。业界经验丰富的技术人员可根据方案1氨基酸(1)的立体化学识别出来，本发明能够以相反的立体化学进行合成。
无水乙醚溶剂中诸如氢化铝锂或类似品的氢源可减少由此获得的R2替代苯二氮-二酮，随后受到适当氨基酸保护组(PG)的保护。在这个阶段，可用的氨基酸组可能会与化合物进行酰化通过传统方法去除氨基酸保护组(PG)能提供跟本文所定义之R1取代基进行功能化的化合物。例如，R1可能会通过磺酰化、酰化或还原氨化安装。
治疗性应用
在进一步的实施例中，本发明进一步提供了用作医药的式(I)、(Ia)、(Ib)，或(Ic)化合物；具体来说是用于治疗由加压素受体介导的疾病，举例如高血压、低钠血症、充血性心脏衰竭、心功能不全、冠脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾功能衰竭、糖尿病肾病、多囊肾、脑水肿、脑缺血、中风、血栓和水潴留。
正如以下的实例所示，本发明的化合物用作为加压素V2受体拮抗剂时特别有效，因此用于治疗由加压素V2受体介导的疾病时也特为有效。因此本发明的目的是使用本文所定义的化合物来制造一种用于治疗、改善或预防由加压素V2受体介导的疾病的药物。这疾病包括但不局限于高血压、低钠血症、充血性心脏衰竭、心功能不全、冠脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾功能衰竭、糖尿病肾病、多囊肾、脑水肿、脑缺血、中风、血栓和水潴留。
根据本发明化合物的使用，有一个用于治疗动物的方法，例如包括人类在内的哺乳动物患有由加压素V2受体介导的疾病，将会接受本发明化合物的有效剂量。
所述方法包括了替动物，包括人类以全身或局部提供本发明化合物的有效剂量。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的有效量也被称为有效成分，而这有效量必须达到一定的治疗作用。当然，这治疗作用会因特定的化合物、给药途径、接收者的年龄和条件、并正在接受治疗特定的疾病或疾病。熟练该行技术的人可轻易确定本发明化合物的适当剂量，而不需做一些无故的实验。通常情况下，医生会根据多种因素来确定最适合个别受试者的实际用量，这些因素包括了特定化合物的作用、代谢稳定性和化合物作用的长度、年龄、体重、一般健康状况、饮食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、特定病情的严重性和个人所接受的治疗。为了确定合适的剂量，医生或兽医可以先以水平低于要求的加压素受体拮抗剂剂量来达致理想的治疗效果，并逐渐增加剂量，直到达到预期的效果为止。这被认为是技工的技能范围内的，而且也可以查阅现有文献来确定药物的最佳剂量。合适的每日剂量范围介于0.01毫克/公斤至300毫克/公斤体重，具体来说是介于0.5毫克/公斤至5.0毫克/公斤体重，更具体来说是介于1.0毫克/公斤至3.0毫克/公斤体重。治疗方法也可能包括让受试者每天摄入一至四次的有效成分。
本发明药物组合物的每日成人剂量可能会介于0.1至20,000毫克的宽广范围内，但最好是介于1至约1,000毫克的范围内。至于口服给药方面，药物的有效成分最好是能按患者的症状性进行调整，以0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克的分量施药。药物的有效剂量通常是介于0.01毫克/公斤/天至约300毫克/公斤/天的范围。具体来说，每天每公斤体重的剂量范围介于约0.5至5.0毫克；更具体来说，每天每公斤体重的剂量范围介于约1.0至3.0毫克。化合物可通过让患者每天摄入一至四次的疗程执行。
最佳剂量可由所属领域的技术人员轻易确定，但会随着所使用的特定化合物、施药模式、制备的实力以及病情的进展而有所不同。此外，与受治疗患者相关的特定因素，包括年龄、体重、饮食和用药时间，将导致调整剂量至适当治疗水平的需要。
本发明的另一个设想是将加压素受体拮抗剂与另一种药剂相结合，以用于治疗由加压素受体介导的疾病，具体来说，所设想的结合是加压素受体拮抗剂与利尿剂。
利尿剂常用于治疗高血压及控制水肿情况，举例如充血性心脏衰竭。有关这种疗法的显着问题是会导致离子或电解质的损失，特别是包括了钠和钾，同时也会增加尿液量。本发明加压素受体拮抗剂及利尿剂的结合不仅是增加尿流量而已，同时也改进了施用利尿剂时在血液中保留电解质或离子的方法。
适用于本发明联合化疗方案的利尿剂包括了噻嗪类及相关磺胺类利尿剂苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟甲噻、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、泊利噻嗪、喹乙宗和三氯甲噻嗪。同样适用的还有保钾利尿剂，举例如阿米洛利、安体舒通和氨苯喋啶。适用于本发明的较优选利尿剂是袢利尿剂，举例如布美他尼、利尿酸、依他尼酸钠及呋塞米(以
Figure BDA0000146191490000171
这商标发售，赫斯特马里昂罗素)。本文所提及的利尿剂是本领域已知的，并可按本领域已知的含量和方法进行施药。
虽然可能单独施用有效成分，但最好是能以组合物的方式进行施药。
药物组合物
本发明的另一个目的是提供一个含有上文所定义之加压素受体拮抗剂的组合物，适用于治疗和/或预防由加压素受体介导的疾病。
本发明的药物成分可以通过任何已知的方法或其他有效的配置方法或制造一定产品形式的方法，准备而成。制定药物组合物的方法已在众多出版物发表过，举例如药品剂型：片剂，第二版，改编和扩充，第1-3卷，Lieberman等编辑；药品剂型：注射药物，第1-2卷，Avis等编辑；以及药物剂型：第1-2卷，Lieberman等编辑，由马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker，Inc)发布。制备用于口服、外用和注射给药的本发明药物组合物的液体剂型时，通常会用到任何惯用的制药介质或辅料。举例来说，抗利尿激素受体调节剂可以和一些常见的辅料、稀释剂，或药物载体一起配定，制成口服片剂、胶囊剂、喷剂、漱口水、润喉糖、处理基板(如配合该发明一起使用的口服或外用的棉签，护垫或一次性的，不易融解的基板；口服液(如悬浮物、溶液、乳液)、粉末、或其他任何合适的剂型。
合适的药学上可接受载体是为现有技术所熟知的。由美国制药协会和英国医药协会出版的药用辅料手册中可以找到某些药学上可接受载体的说明。有关合适辅料、稀释剂和载体的非限定性例子包括了：这些材料包括：填料及衍展品，如淀粉、糖、甘露醇、和硅衍生物；粘合剂，如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯醇、吡拉西坦；保湿剂，如甘油等；崩解剂，如碳酸钙和碳酸氢钠；阻溶剂，如石蜡等；吸收加速剂，如季铵盐化合物；表面活性剂，如乙酰酒精、甘油单硬脂酸酯；吸附载体，如高岭土和膨润土；载体，如丙二醇和乙醇酒精；润滑剂，如滑石，钙和硬脂酸镁，固体聚乙烯乙二醇等。
本发明的化合物也可以被制定为便于口服给药的酏剂或溶液，又或者适用于肠外给药(举例如肌肉注射、皮下注射或静脉注射)的溶液。此外，加压素受体抑制剂也适合用于制定持续或缓释剂型，其中包括仅释放活性成分的剂型或最好是释放于肠道中的特定部位，最好是能将时间延长，以进一步提高效益。这类剂型内的涂料、外层和保护锻模可能会以制药领域所熟知的高分子物质或蜡制成。
制备这些剂型的方法包括了加进本发明的关联组合物与载体，同时可选择性地加入一个或多个配料。在一般情况下，剂型的制备通常会涉及均匀和透彻地加入关联剂及液体载体，或精细分割的固体载体，或两者兼而有之。如有必要的话，也会涉及塑造产品。
本文每剂量单位(诸如片剂、胶囊、粉末、注射、茶匙水和类似品)的药物组合物将包含所需量的有效成分，以提供如上所述的有效剂量。这种方法所体现的式(I)的化合物治疗有效量介于约0.01毫克/公斤/天至300毫克/公斤/天。具体来说，每天每公斤体重的剂量范围介于约0.5至5.0毫克；更具体来说，每天每公斤体重的剂量范围介于约1.0至3.0毫克。化合物可通过让患者每天摄入一至四次的疗程执行。对于使用本发明所定义之化合物来治疗血管性疾病的方法中，包含药学上可接受载体的剂型最好是拥有介于0.01毫克至100毫克，更优为约5至50毫克的化合物，同时也可能构如适用于所选施药模式的任何形式中。然而，药物的剂量可能会根据患者的需求、病情的严重程度和所使用的化合物而有所不同。可能会采用每常给药或后期的周期性给药。
适用于口服的剂型可能以胶囊、胶囊药剂、丸剂、片剂、含片(使用调味材料，通常是蔗糖和洋槐或黄蓍胶)、粉末、颗粒、水性或非水性液体的液体或悬浮液、水包油或油包水的油状液体、酏剂或药水或锭剂(使用诸如明胶和甘油、蔗糖和洋槐的惰性材料)的形式制成，而每个都包含预定量的组合物，作为一种有效成分。本发明的组合物也可能会以弹丸、干药糖剂或膏状的形式给药。
对于口服给药(胶囊、片剂、丸剂、球糖、粉末颗粒和类似品)的固体剂型，主体组合物将混有一个或多个药学上可接受的载体，举例如柠檬酸钠或磷酸氢钙，以及/或下列任一的载体：(1)填料或填充剂，举例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘结剂，举例如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或洋槐；(3)保湿剂，举例如甘油；(4)崩解剂，举例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的硅酸盐、碳酸钠；(5)溶液阻燃剂，举例如石蜡；(6)吸收促进剂，举例如季铵盐化合物；(7)润湿剂，举例如乙酰酒精和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，举例如高岭土和膨润土；(9)润滑油，举例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)胶囊、片剂及丸剂形式的着色剂，这些组合物可能还包括缓冲剂。类型相似的固体成分也可被用作为软硬胶囊的填充物，所使用的辅料有乳糖或牛奶糖、超高分子量聚乙烯的乙二醇和类似品。
片剂可通过压制或模印方式制成，同时可选择性地加入一个或多个配料。压制片剂可能会使用粘结剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、防腐剂、惰性稀释剂、崩解剂(如淀粉钠乙醇酸或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备而成。模印片剂可能会使用合适的机器模印而制成，而主体组合物将会蘸有一种惰性液体稀释剂。片剂和其他诸如球糖、胶囊、丸剂，颗粒剂的固体剂型可选择性地加入涂料和外壳，举例如肠道涂料和其他制药领域所熟知的涂料。
用于口服给药的液体剂型包括了药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了主体组合物之外，液体剂型可能含有该领域常用的惰性稀释剂，举例如水或其它溶剂、溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是、棉籽、花生、玉米胚芽、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了主体组合物外，悬浮液可能含有悬浮剂，举例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇酯、微晶纤维素、铝氧化物、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
对于鼻腔给药，本发明的化合物可能会溶于生理上可接受的药用载体中，并以溶液或喷雾形式给药。适用药物载体的例子有水、盐和水性酒精溶液。药用载体可能还包含了防腐剂、缓冲剂或其他适合这种剂型的材料。
对于吸入疗法，本发明的化合物可被整合到含有氟化烃推进剂的水性酒精溶液，并封装进一个现有技术所熟知的合适施药设备。
本发明适用于肠外给药的药物组合物包含了结合一个或多个药学上可接受无菌等渗性水溶液或非水溶液、分散剂、悬浮液或乳液或在使用前可能被再造进无菌注射剂或分散剂的无菌粉末的主体组合物，其中可能含有令预定接收者的血液或悬浮液或增稠剂增加配方等渗性的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质。
本发明药物组合中可能采用的合适水性和非水性载体包括了水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇及类似品)及其适合的混合物、诸如橄榄油的植物油及诸如油酸乙酯的注射有机酯。可能会使用诸如卵磷脂的涂层材料、通过维护所需粒度(如果是分散剂)或使用表面活性剂来维持适当的流动性。
以下实验细节的引用将能让读者更好地理解本发明，但本领域技术人员应明白到这些都只是说明性的示例，其后的申索将会作出更充分的描述。另外，在整个药的应用过程中，我们引用了各类出版物。通过融合参考文献并应用在实践中的这些出版物的公开出版，更充分地描述了与此药发明相关的前沿技术。
示例
A.体外试验
A.1.体外重组加压素受体结合实验
AVP受体结合的体外抑制可通过使用来自转染CHO细胞膜的重组人类V1a或V2受体制剂进行评估。仿照本文中被引入为参考的Cotte N.，et al.，(1998)J.Biol.Chem.，273；29462-29468及Tahara A.，et al.，(1998)Brit.J.Pharmacol.，125；1463-1470的体外结合分析法程序，化合物的能力会被评定以取代来自所述CHO转染细胞的细胞膜制剂的[3H]-精氨酸加压素。
A.1.1.人体加压素V2受体结合实验
在有或无测试化合物的情况下，在含有50毫克分子Tris-HCl(pH值7.4)、5毫克分子氯化镁和0.1％BSA的缓冲剂内使用0.3纳米的[3H]AVP培养细胞膜匀浆液(16μg蛋白质)，温度为22℃，为时120分钟。
在1微米AVP存在的情况下确定非特异性结合。在进行培养后，使用预浸泡了0.3％聚乙烯亚胺及以50毫克分子的冰冷Tris-HCl在96-样品采集器(Unifilter，帕卡德)内冲洗三次的玻璃纤维过滤器(GF/B，帕卡德)，在真空状态下迅速过滤样品)。过滤器随后被烘干，然后用闪烁液(Microscint 0，帕卡德)在闪烁计数器(Topcount，帕卡德)计算放射性物质。
A.1.2.人体加压素V1a受体结合实验
在有或无测试化合物的情况下，在含有50毫克分子Tris-HCl(pH值7.4)、5毫克分子氯化镁和0.1％BSA的缓冲剂内使用0.3纳米的[3H]AVP培养细胞膜匀浆液(40μg蛋白质)，温度为22℃，为时60分钟。
在1微米AVP存在的情况下确定非特异性结合。在进行培养后，使用预浸泡了0.3％聚乙烯亚胺及以50毫克分子的冰冷Tris-HCl在96-样品采集器(Unifilter，帕卡德)内冲洗三次的玻璃纤维过滤器(GF/B，帕卡德)，在真空状态下迅速过滤样品)。过滤器随后被烘干，然后用闪烁液(Microscint 0，帕卡德)在闪烁计数器(Topcount，帕卡德)计算放射性物质。
Figure BDA0000146191490000231
在各实验的不同浓度进行测试，以取得计算了IC50的竞争曲线，得出的标准参考化合物是AVP(V2受体结合法)或d(CH2)51，Tyr(Me)2]-AVP(V1a受体结合法)。
A.2.人类加压素受体中AVP诱导反应的体外抑制
A.2.1.人体V2受体
仿照本文中被引入为参考的Cotte N.，et al.，(1998)J.Biol.Chem.，273；29462-29468的cAMP分析程序，表达人类V2受体的转染CHO细胞(同上)的cAMP积聚被测量。
A.2.1.1.人体V2激动剂的影响
在有(对照组)或无测试化合物或参考激动剂的情况下，细胞悬浮于HBSS缓冲液(Invitrogen公司)中，辅之以20毫克分子的肝素钠20(pH值7.4)、0.01％BSA和500微米的IBMX，然后分布在密度达3x103细胞/孔的微孔板内培养30分钟，温度维持在22℃。作为刺激控制的测量，包含AVP的独立检测孔板拥有1纳米的最终浓度。进行培养之后，细胞会被裂解，然后添加荧光受体(标记为D2的cAMP)和荧光供体(标有铕穴合物的反cAMP抗体)。以22℃的温度存放60分钟后，使用酶标仪(Rubystar，BMG公司)以λex＝337nm及λem＝620及665nm来测量荧光能量转移。将以665nm(比例)测定的信号除以在620nm测定的信号(比例)，以得出cAMP浓度。
结果表示为1纳米AVP与控制反应的百分比。
A.2.1.2.人体V2拮抗剂的影响
在有(对照组)或无测试化合物或参考激动剂的情况下，细胞悬浮于HBSS缓冲液(Invitrogen公司)中，辅之以20毫克分子的肝素钠(pH值7.4)、0.01％和500微米的IBMX，然后分布在密度达3x103细胞/孔的微孔板内培养5分钟，温度维持在22℃。过后，加入最终浓度为0.03纳米的参考激动剂AVP。作为基础控制的测量，独立的检测孔板不包含AVP。
在22℃的温度进行30分钟的培养之后，细胞会被裂解，然后添加荧光受体(标记为D2的cAMP)和荧光供体(标有铕穴合物的反cAMP抗体)。以22℃的温度存放60分钟后，使用酶标仪(Rubystar，BMG公司)以λex＝337nm及λem＝620及665nm来测量荧光能量转移。将以665nm(比例)测定的信号除以在620nm测定的信号(比例)，以得出cAMP浓度。结果表示为0.03纳米AVP与控制反应之抑制作用的百分比。
在各实验的不同浓度进行测试，以取得计算IC50的浓度反应曲线，标准参照拮抗剂是[金刚烷乙酰基1，O-Et-D-Tyr2，Val4，氨基丁酰6]-AVP。
A.2.2.人体V1a受体
仿照本文中被引入为参考的Tahara A.，et al.，(1998)Brit.J.Pharmacol.，125；1463-1470的细胞内Ca2+浓度测量，CHO细胞转染的细胞内钙动员将会被测试，以反映出是否有任何人类V1a受体(同上)。
A.2.2.1.人体V1a激动剂的影响
细胞悬浮于DMEM缓冲液(Invitrogen公司)中，辅之以0.1％的胎牛血清，然后分布在密度达4.5x104细胞/孔的微孔板内。
荧光探针(Calcium 4，分子器件)与HBSS缓冲液中的(Invitrogen公司)对一苯甲酸一起混合，辅以20毫克分子的HEPES(Invitrogen公司)(pH值7.4)，然后添加到每个孔中，在37℃的温度下与细胞平衡60分钟，然后再以22℃的温度与细胞平衡15分钟。之后，将检测平板定位在酶标仪(CellLux，珀金埃尔默)中，这将用于测试化合物、参考激动剂或HBSS缓冲剂(基底控制)，以及测量随自由胞质Ca2+离子吸附浓度而改变的荧光强度变化。对于刺激控制的测量，1微米的AVP会被加入独立的检测孔板。
结果表示为1微米AVP与控制反应的百分比。
A.2.2.2.人体V1a拮抗剂的影响
细胞悬浮于DMEM缓冲液(Invitrogen公司)中，辅之以0.1％的胎牛血清，然后分布在密度达4.5x104细胞/孔的微孔板内。
荧光探针(Calcium 4，分子器件)与HBSS缓冲液中的(Invitrogen公司)对一苯甲酸一起混合，辅以20毫克分子的HEPES(Invitrogen公司)(pH值7.4)，然后添加到每个孔中，在37℃的温度下与细胞平衡60分钟，然后再以22℃的温度与细胞平衡15分钟。之后，将检测平板定位在酶标仪(CellLux，珀金埃尔默)中，这将用于测试化合物或参考激动剂，5分钟之后则测试10纳米的AVP或HBSS缓冲液(对照组)，以及测量随自由胞质Ca2+离子吸附浓度而改变的荧光强度变化。
在各实验的不同浓度进行测试，以取得计算IC50的浓度反应曲线，标准参照拮抗剂是[d(CH2)51，Tyr(Me)2，Arg8]-AVP。
A.2.3.激动剂作用的结果
Figure BDA0000146191490000261
结果以控制激动剂反应％(AVP)作为表示，测试浓度分别为1微米和1纳米。
从这些结果中可明显看出，本发明的化合物在前述实验中并无发现不可知论的反应。
A.2.4.拮抗剂作用的结果
拮抗作用的结果以纳米的IC50值作为表示。
B.化合物的合成
本发明的化合物应按照业界经验丰富的技术人员所熟知的方法及如下所示的合成和实验步骤来制备。
B.1.中间体的合成
B.1.1.(S)-叔-丁基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-羧酸的制备(2)。
Figure BDA0000146191490000271
在1∶1混合的水(500毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中加入3-(S)-羟甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯二氮类(1)(CAS N°886225-46-3)(95克，0.378摩尔，1.0当量)，二碳酸二叔丁酯(248克，0.946摩尔，2.5当量)和三乙胺(131毫升，1.135摩尔，3.0当量)。加热混合物至回流(过夜)。冷却混合物至室温，然后将各层分离。用25％氨氮(水溶液)(2x 500毫升)清洗有机层。以(硫酸钠)烘干有机层，然后进行浓缩，以得出(S)-叔-丁基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-羧酸(2)(产量：98.7克(米色固体)，94％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.35(s，9H)，3.22(dd，1H)，3.50(q，1H)，3.76(d，2H)，4.43(q，3H)，6.59(d，1H)，
6.72(t，1H)，6.98(t，2H)
B.1.2.4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯酸(7)的制备。
将2-苯基苯甲酸(4)(CAS N°947-84-2)(30克，151毫摩尔，1.0当量)悬浮在甲苯(200毫升)中。将悬浮液冷却至＜5℃，然后加入二甲基甲酰胺(0.2毫升)。在＜5℃温度下搅拌混合物达10分钟，然后逐滴加入碳酰氯(14.3毫升，166毫摩尔，1.1当量)。添加碳酰氯的过程会释出气体。在室温下搅拌混合物(过夜)。包含了联苯2-羰基氯(5)(产量：35克(黄色油状物)，定量)的混合物被浓缩，然后用于执行下一个步骤。
将4-氨基-2-氯苯甲酸(6)(CAS N°2457-76-3)(21.6克，0.126毫摩尔，1.0当量)悬浮在甲苯(100毫升)中。在混合物内添加吡啶(57毫升，0.694摩尔，5.5当量)，搅拌直到混合物变成溶液。将溶液冷却至＜5℃(悬浮液)，然后加入TMS-Cl(27.8毫升，0.353摩尔，2.8当量)。在低于5℃的温度下搅拌30分钟。然后逐滴往甲苯(50毫升)加入前述浓缩物(5)的溶液(从25克的2-苯基苯甲酸中取27.5克)。悬浮液转成粉色/红色。在低于5℃的温度下搅拌混合物2.5小时。加入浓缩盐酸(50毫升)、脱盐水(90毫升)和乙醇(90毫升)，温度随后上升至35℃(浓悬浮液)。搅拌悬浮液达20分钟，然后加热到85℃，为时30分钟。随后，混合物被冷却至室温(过夜)。过滤掉固体，然后以水/乙醇(1∶1100毫升)、水(100毫升)和暖甲基叔丁基醚(2×100毫升)清洗。将固体放入烘箱内烘干(50℃)，得出4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯酸(7)(产量：31克(白色固体)，69％)。31克(白色固体)，69％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.99(d，2H)，7.40-7.62(m，8H)，7.96(t，2H)
B.1.3.(S)-叔-丁基1-(4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯苯甲酰)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-羧酸盐(13)的制备。
Figure BDA0000146191490000291
将化合物7(31克，89.8毫摩尔，1.0当量)悬浮在醋酸正丁酯(200毫升)内。在悬浮液内添加氯化亚砜(亚硫酰氯)(16.3毫升，224.5毫摩尔，2.5当量)，然后将混合物加热至64℃，为时1.5小时。混合物随后被浓缩，然后溶解于干丙酮(50毫升)中。干丙酮(1公升)随后逐滴加入到化合物2的冷却溶液(45克，161.7毫摩尔，1.8当量)。移除冰/水浴，然后在室温下搅拌混合物(过夜)。混合物随后被浓缩，然后用柱色谱法进行纯化(4.5公升二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯＝2/3-＞2/5)，以得出(S)-叔-丁基1-(4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯苯甲酰)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-羧酸盐(13)(产量：48克(白色固体)，89％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.48(s，9H)，3.08(d，1H)，3.80(d，2H)，4.10(t，1H)，4.60(t，1H)，4.68(d，1H)，5.07
(d，1H)，6.80(s，3H)，7.00(t，2H)，7.13(t，1H)，7.26(d，1H)，7.41-7.62(m，8H)，7.86(d，1H)
B.1.4.(S)-N-(3-氯-4-(3-(羟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-11-羰基)苯基)联苯-2-甲酰胺(14).
将化合物13(48克，78.4毫摩尔，1.0当量)大量地溶解于二恶烷(1公升)内。添加二恶烷及4N盐酸(196毫升，784毫摩尔，10.0当量)混合物，然后在室温下搅拌(至周末)。往混合物加入水(800毫升)，然后用sat碳酸氢钠将pH值调整到7-8。用乙酸乙酯(3x750毫升)提取水性混合物。以(硫酸钠)烘干合并的有机层，然后进行浓缩，得出粗品(S)-N-(3-氯-4-(3-(羟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-羰基)苯基)联苯-2-甲酰胺(14)
(产量：40.7克(白色泡沫)，定量)。用自动柱色谱对M001(2.5克)样品进行纯化(乙酸乙酯100％，乙酸乙酯/甲醇＝4/1)。含有14的馏分物被结合及蒸发，然后溶解到甲醇，并倒入水中。部分浓缩乳白色的溶液，其后则进行冷冻干燥(过夜)，得出白色固体M001(产量：1.5克，60％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.28(s，NH，OH)2.69(m，1H)，3.34(d，1H)，3.52(t，1H)，3.83(d，2H)，4.05(d，1H)，
4.95(d，1H)，6.70(t，1H)，6.86(s，3H)，7.01(t，1H)，7.12(t，1H)，7.23(t，1H)，7.40-7.62(m，8H)，7.85(d，1H)
B.1.5.(S)-叔-丁基2-(1-(4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯苯甲酰)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-基)醋酸盐(15)的制备。
Figure BDA0000146191490000311
添加化合物14(15克，29.3毫摩尔，1.0当量)、三乙胺(8.1毫升，43.9毫摩尔，2，0当量)和叔丁基溴醋酸(5.0毫升，30.7毫摩尔，1.05当量)到乙腈(75毫升)内。
混合物在室温下搅拌(过夜)。往混合物加入水(150毫升)，然后用乙酸乙酯(150毫升)提取混合物。用水(150毫升)清洗有机层，然后以(硫酸钠)烘干。混合物随后被浓缩，然后用柱色谱法进行纯化(1公升二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯＝2/3)，以得出(S)-叔-丁基2-(1-(4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯苯甲酰)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-基)醋酸盐(15)(产量：7克(白色固体)，38％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.97(t，1H)，3.10(s，1H)，3.19(t，1H)，3.18(t，1H)，3.66(m，1H)，3.79(s，2H)，3.87(d，1H)，4.43(m，1H)，4.76(d，1H)，6.70(dd，2H)，6.89(q，1H)，6.98-7.18(m，4H)，7.21-7.37(m，7H)，7.42(t，1H)，7.64(d，1H)
B.2最终化合物的合成
B.2.1.(S)-N-(3-氯-4-(3-羰基-3，4，6，11，12，12a-六氢-1H-苯并[e][1，4]噁嗪[4，3-a][1，4]二氮杂卓-11-羰基)苯基)联苯-2-甲酰胺(16)的制备。
将化合物15(7克，11.18毫摩尔，1.0当量)溶解于二恶烷(150毫升)内。添加二恶烷及4N盐酸(28毫升，111.8毫摩尔，10.0当量)混合物，然后将混合物加热回流1小时。往混合物加入水(100毫升和乙酸乙酯(150毫升)，层与层之间出现一些白色的固体。在加入sat碳酸氢钠(30毫升)后，层与层之间仍存有一些固体。将各层进行分离，然后收集固体，并在真空条件下进行烘干(50℃)，得到化合物16(470毫克，99％纯度)。
以(硫酸钠)烘干有机层，然后进行浓缩。在DCM内搅拌残留物，然后进行过滤。滤液
随后被浓缩，以得出化合物16(2.6克，黄色泡沫，96％纯度)。将化合物加入DCM，以形成结晶，
并得出化合物16(1.7克，100％纯度)。(总产量：2.37克(白色固体)，38％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，DMSO)：1.67(s，OH)，2.64(t，1H)，2.79(t，1H)，2.99(s，1H)，3.18(d，1H)，3.59(d，2H)，3.92
(t，1H)，4.48(d，2H1H)，10.44(s，NH)
B.2.2.(S)-2-(1-(4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯苯甲酰)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-基)醋酸(17).的制备。
Figure BDA0000146191490000331
将化合物16(1.86克，3.16毫摩尔，1.0当量)溶解于四氢呋喃/水(2∶1＝30毫升)中。添加(变为清澈的溶液)氢氧化锂一水合物悬浮液(0.27克，6.32毫摩尔，2.0当量)，在室温下搅拌过夜。混合物随后被浓缩，然后将凝胶状物质溶解于水/甲醇/DCM的混合物中。用2N盐酸将混合物中和至pH值7-8。将各层进行分离，然后浓缩水层。将固体放入烘箱内烘干(50℃)。随后，将固体溶解于四氢呋喃/水，然后浓缩所产生的(S)-2-(1-(4-联苯-2-基甲酰胺基-2-氯苯甲酰)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4(5H)-基)醋酸(17)(产量：1克(类白色(玻璃类)固体)、57％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，DMSO)：1.67(s，OH)，2.64(t，1H)，2.79(t，1H)，2.99(s，1H)，3.18(d，1H)，3.59(d，2H)，3.92
(t，1H)，4.48(d，2H1H)，10.44(s，NH)
B.2.3.(S)-N-(3-氯-4-(3-羟基-3，4，6，11，12，12a-六氢-1H-苯并[e][1，4]噁嗪[4，3-a][1，4]二氮杂卓-11-羰基)苯基)联苯-2-甲酰胺(19)的制备
Figure BDA0000146191490000341
将化合物14(9.6克，18.75毫摩尔，1.0当量)溶解于乙腈(200毫升)内。添加碳酸钾(10.4克，75毫摩尔，4.0当量)和烯丙基溴(1.7毫升，19.69毫摩尔，1.05摩尔)溶液，然后将混合物加热回流1小时。混合物被冷却至室温(过夜)。混合物随后被浓缩，然后将残渣悬浮在水(100毫升)中。用DCM(2×100毫升)提取水层。用水(100毫升)清洗有机层，然后以(硫酸钠)烘干。包含了(S)-N-(4-(4-烯丙基-3-(羟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-羰基)-3-氯苯)联苯-2-甲酰胺(18)的滤液被浓缩，然后用于执行下一个步骤。
Figure BDA0000146191490000342
将粗化合物18(9.4克，17.0毫摩尔，1.0当量)溶解于二氧六环/四氢呋喃(2∶1，150毫升)中。在水中添加OsO4 4％(5.15毫升，0.85毫摩尔，0.05摩尔)溶液，然后搅拌30分钟。然后添加150毫升水的高碘酸钠(10.9克，51.1毫摩尔，3.0当量)和50毫升水的醋酸钠(3.5克，25.5毫摩尔，1.5当量)溶液，并形成悬浮液。混合物在室温下搅拌(过夜)。过滤悬浮液，然后蒸发四氢呋喃的量。用DCM(300毫升)提取剩余的混合物。用水(300毫升)清洗有机层，然后以(硫酸钠)烘干。混合物随后被浓缩，然后用柱色谱法进行纯化(硅胶600毫升，DCM/乙酸乙酯＝1/1-＞100％乙酸乙酯)。粗混合物加入乙酸乙酯/正庚烷(溶解正庚烷后加入乙酸乙酯)，以形成结晶。将固体溶解于甲醇，再倒入水中，然后过滤掉所形成的沉淀物。将固体放入烘箱内烘干(50℃)，产生(S)-N-(3-氯-4-(3-羟基-3，4，6，11，12，12a-六氢-1H-苯并[e][1，4]噁嗪[4，3-a][1，4]二氮杂卓-11-羰基)苯基)联苯-2-甲酰胺(19)(产量：2克(白色固体)，21％)。
分析数据
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.40(dd，1H)，2.73(s，1H)，2.85(d，1H)，3.08(d，1H)，3.42-3.70(m，2H)，3.79(s，1H)，4.08-4.25(m，1H)，4.77(dd，1H)，5.00(2s，1H)，6.73(t，1H)，6.83(s，2H)，6.86(d，1H)，7.03(t，1H)，7.17(t，1H)，7.22(d，1H)，7.43(s，5H)，7.48-7.61(m，3H)，7.84(d，1H)
B.2.4.N-[3-氯-4-({13-氧-1，9-二氮杂三环[9.4.0.0{3，8}]十五-1，3，5，7-四烯-9-基}羰基)苯基]-2-苯甲酰基苯胺(21)的制备。
Figure BDA0000146191490000351
根据“Igor Mezine等于2009年十月15日在遗传工程和生物技术新闻上发布的评估药物的相互作用势”中所描述的实验报告，使用仿生氧化反应将约100毫克的化合物20(CAS N°285571-39-9)转换成最终化合物21。简言之，在激活剂存在的情况下(即异丙苯过氧化氢)，使用一个合成卟啉-过渡金属配合物(即铁(III)meso-四(五氟苯基)卟啉氯化物)将起始化合物20通过氧化作用合成为化合物21。过氧化氢被用作为氧供体。使用固相萃取和制备高效液相色谱法的结合对最终化合物进行分离和纯化，以产生约2.2毫克的化合物21。(纯度＞99％的高效液相色谱-紫外。
分析数据
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：2.76(m，2.5H)，2.9(t，1.5H)，3.0(m，1H)，3.2(d，0.8H)，3.4-3.6(m，1H)，3.62(m3.8-3.9(m.2.6H)，4.7(d，1H)，5.05(s，0.3H)，5.17(s，1H)，7.9(d，1H)，7.95(d，1H)，7.2-7.6(m，20H)，7.74(d，1H).
如上述方案中所示，我们观察到H-H COSY(相关光谱)自旋偶合：耦合为5.17(s，1H)，信号为～7.5ppm。

Claims (16)

1.化学式的化合物(I)
Figure FDA0000146191480000011
其中；
n是0、1、2或3；
R1是氢；C1-6烯基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代；或C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代。
R2是任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；或
R1和R2与它们所连接的原子一起可以形成6元杂环，其中杂环被选自羰基或羟基的取代基取代(依据所提交申请之第12页第14至21行)。
R3独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4及R5个别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R6独立地选自苯基或C1-6烷基；
和药学上可接受的映异构体、外消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多形体及其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的原子一起可以形成6元杂环，其中所述的6元杂环可以选自哌啶、吗啉或硫代吗啉。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1，R3则选自氢、卤素或C1-6烷基；具体来说n是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说n是1，而R3则是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R5是选自氢、羟基、卤素或甲氧基；更具体来说R5是氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是苯基。
7.化学式的化合物(Ic)
Figure FDA0000146191480000021
其中；
n是0、1、2或3；
Z是O或S；具体来说Z是O；
R3独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4及R5个别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R6独立地选自苯基或C1-6烷基；
R7是自羰基或羟基(依据第12页第20至21行)；
和药学上可接受的映异构体、外消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多形体及其盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中n是1，R3则选自氢、卤素或C1-6烷基；具体来说n是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说n是1，而R3则是氢。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是选自氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；具体来说R5是选自氢、羟基、卤素或甲氧基；更具体来说R5是氢。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中R6是苯基。
12.包含了如权利要求1-11中任一项所定义之化合物的组合，适于用作加压素受体拮抗剂。
13.如权利要求1-11中任一项所定义的化合物；如权利要求12所述的组合；用作药物。
14.如权利要求1-11中任一项所定义的化合物的；如权利要求12所述的组合；用于治疗由加压素V2受体介导的疾病；具体来说所述由加压素V2受体介导的疾病是选自包含高血压、低钠血症、充血性心脏衰竭、心功能不全、冠脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾功能衰竭、糖尿病肾病、多囊肾、脑水肿、脑缺血、中风、血栓和水潴留的组别。
15.使用如权利要求1-11中任一项所定义的化合物及如权利要求12所述的组合来制造治疗由加压素V2受体介导的疾病的药物。
16.一种由加压素V2受体介导的疾病的治疗方法，所述方法替有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-11中任一项所定义的化合物；或如权利要求12所述的组合。
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