KR20120099415A

KR20120099415A - 바소프레신 ｖ２ 리셉터 길항제로서의 (１，４)-벤조디아제핀

Info

Publication number: KR20120099415A
Application number: KR1020127010071A
Authority: KR
Inventors: 안 모일레만스; 카렐 라브리젠; 마리나 쿨스; 에릭 켈러; 이고르 알렉스나드로비치 메진; 린 틸레만스; 게펜 마르텡 반
Original assignee: 샤이어-모베티스 엔.브이.
Priority date: 2009-09-24
Filing date: 2010-09-23
Publication date: 2012-09-10
Also published as: IL218170A0; BR112012006253A2; US20120184537A1; ZA201202150B; WO2011036204A1; SG179056A1; MX2012003486A; EP2480538A1; AU2010299916A1; CA2772284A1; JP2013505914A; CN102510859A

Abstract

본 발명은 신규한 종류의 [1,4]-벤조디아제핀 유도체, 그의 제조방법, 그의 제조방법에 사용할 수 있는 중간체 및 이 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 펩티드 호르몬인 바소프레신(vasopressin)과 그의 리셉터의 결합을 방해하는 [1,4]-벤조디아제핀 유도체의 작용을 포함하는 치료요법에서 그의 용도에 관한 것이다. 특히 바소프레신 V2 리셉터 길항제(antagonist)로서 사용되며, 따라서 증가된 혈관저항, 심부전, 및 수분저류와 관련한 치료에 유용하다.

Description

바소프레신 Ｖ２ 리셉터 길항제로서의 (１，４)-벤조디아제핀 {(1,4)-BENZODIAZEPINES AS VASOPRESSIN V2 RECEPTOR ANTAGONISTS}

노나펩티드(nonapeptide) 아르기닌 바소프레신(AVP)은 주로 뇌하수체 후엽에서 분비되며, 호르몬과 신경전달물질로서 다양한 생체활성을 담당한다. V_1a, V_1b, 및 V₂로 표시되는 G-단백질 결합 리셉터는 AVP 결합 및 세포 활성화에 관여하여, 신장에서의 수분 재흡수(V₂), 방광, 자궁 및 혈관 평활근의 수축(V_1a), 간에서 글리코겐의 분해(V_1a), 혈소판 응집(V_1a), 및 뇌하수체 전엽에서 코르티코트로핀의 방출(V_1b)과 같은 중요한 생리적 반응을 일으킨다. 또한, 중추신경계에서 AVP는 공격적 사회적 및 성적 행동, 스트레스 반응, 기억을 조절한다.

신장 상피세포 상의 V₂ 리셉터는 정상적인 혈장 삼투질농도를 유지하는 AVP-유도성 항이뇨를 매개한다. 따라서, 선택적 나노펩티드 바소프레신 V₂ 리셉터 길항제는 신장의 과도한 수분 재흡수 장애를 치료하는데 있어서 그의 사용가능성에 대하여 주목받고 있다. 예를 들면, 바소프레신 V₂ 리셉터 길항제의 아쿠아레틱(aquaretic) 효과는 울혈성 심부전이 있는 컨셔스(conscious) 개에서 말초 저항성을 감소시켰다(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). 어떤 병리적 상태에서, 혈장 바소프레신 농도는 주어진 삼투질농도에 대하여 부적절하게 상승되어 신장의 수분저류와 저나트륨혈증을 유발할 수 있다. 항이뇨 호르몬의 부적절한 분비 증상(SIADH)은 부종 증상(간경변, 울혈성 심부전, 신부전)과 연관된 저나트륨혈증을 수반할 수 있다. SIADH 약화된 래트를 바소프레신 V-2 길항제로 치료하여 래트의 앓고 있는 저나트륨혈증이 교정되었다(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993,44 (1), 19).

상기한 바와 같이, 바소프레신 리셉터 매개 질환, 특히 V₂ 리셉터 매개 질환을 치료하고 이러한 질환들과 연관된 증상을 치료하기 위한 새로운 치료제를 개발하는 것이 지속적으로 필요하다.

따라서, 본 발명의 목적은 다음 화학식 (I)을 특징으로 하는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 에난티오머, 라세미체, 디아스테레오머, 용매화물, 수화물, 다형체 및 염을 포함하는, 신규한 종류의 바소프레신 리셉터 길항제를 제공하는 것이다:

상기 식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R₁은 수소; 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알케닐; 또는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고;

R₂는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; 또는

R₁ 및 R₂가 이들이 결합된 원자와 함께 옥소 또는 하이드록실로부터 선택된 치환체로 치환된 6원 헤테로사이클을 형성하고;

R₃는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택되고;

R₄ 및 R₅는 각각 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;

R₆는 페닐 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된다.

이하에는 본 명세서와 특허청구의 범위에서 사용된 용어를 정의하였다. 여기에서 그룹 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는, 달리 언급되지 않는 한 명세서와 특허청구의 범위 전체에서 개별적으로 또는 다른 그룹의 일부인 그 그룹 또는 용어에 대해 적용된다.

여기에서 사용된 치환 래디컬과 관련하여, 달리 언급되지 않는 한, "알킬"이란 용어는 완전히 포화된 탄화수소에 관한 것으로; 이러한 측면에서, C₁ _- ₄알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 직쇄형 및 측쇄형 포화 탄화수소 래디칼로 정의되며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등이고; C₁ _- ₆알킬은 C₁ _- ₄알킬과 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 그의 고급 유사체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들면 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등이다.

여기에서 사용된 치환 래디컬과 관련하여, 달리 언급되지 않는 한, "알케닐"이란 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄형, 고리형, 또는 측쇄형 탄화수소 래디컬을 의미한다. 알케닐 래디컬의 예로는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z- 이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, E- 및 Z-헥세닐, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-헥사디에닐 등이 있다. 임의로 치환된 알케닐이란 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 것들로부터 선택된 하나 이상의 치환체(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4)를 임의로 가지는 알케닐을 지칭한다.

여기에서 사용된 치환 래디컬과 관련하여, 달리 언급되지 않는 한, "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군에서 선택된 원자를 지칭한다.

여기에서 사용된 치환 래디컬과 관련하여, 달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클"이란 용어는 적어도 하나의 고리가 적어도 하나의 헤테로원자(0, S 또는 N)를 가지는, 치환 및 무치환 비방향족 3 내지 7원 모노사이클 그룹, 7 내지 11원 비사이클 그룹, 및 10 내지 15원 트리사이클 그룹에 대한 총칭이다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 그룹의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자를 포함하고/포함하거나 1 내지 4개의 질소 원자를 포함할 수 있으나, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 전체 수는 4개 미만이고, 또한 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 질소 원자와 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 및 이미다조 [2,1-b] 티아졸릴이다. 헤테로사이클 그룹은 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면 헤테로사이클이 이미다졸릴일 경우, 이것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 헤테로사이클이 티아졸릴일 경우, 이것은 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있고; 헤테로사이클이 트리아졸릴일 경우, 이것은 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일이며; 헤테로사이클이 벤즈티아졸릴일 경우, 이것은 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 6-벤즈티아졸릴 및 7-벤즈티아졸릴일 수 있다. 헤테로사이클 그룹은 정의에서 언급된 헤테로사이클의 가능한 모든 이성체를 포함하는 것을 의미하며; 예를 들면 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하고; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하고; 피라닐은 2H-피라닐과 4H-피라닐을 포함한다.

또한, 달리 언급되지 않는 한, 여기에 나타낸 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소로 대체한 것을 제외한 본 발명의 구조를 가지는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면 분석 도구 또는 생물학적 에세이에서 프로브로서 유용하다.

여기에 나타낸 구조, 특히 벤조디아제핀 잔기는, 예를 들면 실시예 B.2.4.에 나타낸 바와 같이 부분적으로 불포화된 잔기를 포함하는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 벤조디아제핀이 래디칼

(여기에서 n, R₁, R₂ 및 R₃는 본 발명의 다른 구체예에서 정의된 바와 같고,

는 임의로 존재하는 이중결합이다)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 치료를 위해 유리 형태로 존재하거나, 적절하게 약학적으로 허용가능한 그의 염, 염들 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.

여기에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 정상적인 의약적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합하고, 적절한 이익/위험 비율에 비례하는 화합물의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 여기에 참조로 포함된 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술하고 있다. 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기산과 유기산 및 염기에서 유도되는 것들이다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리와 정제 동안 제자리에서 제조할 수 있다. 산부가염은 1) 정제된 그의 자유 염기 형태의 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키고 2) 이렇게 형성된 염을 단리하여 제조할 수 있다.

약학적으로 허용가능한, 비독성 산부가염의 예로는, 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 이온교환과 같은 당업계에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트염 등이다. 적절한 염기에서 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C₁ _- ₄알킬)₄ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 여기에 기술된 화합물들의 염기성 질소를 함유하는 그룹의 4차화를 예상할 수 있다. 물 또는 오일에 가용이거나 분산가능한 생성물을 이러한 4차화에 의해 얻을 수 있다.

염기부가염은 1) 정제된 화합물을 그의 산 형태로 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이렇게 형성된 염을 단리하여 제조할 수 있다. 염기부가염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은, 적절하다면 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 다른 산과 염기는 그 자체로 약학적으로 허용가능하지는 않지만, 본 발명의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 제조하는 중간체로서 유용한 염의 제조에서 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염의 예로는 또한 N-옥사이드와 같은 내부염이 있다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체중심을 가질 경우, 화합물은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화학식 1a 및 1b에 표시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 나타낸 방식으로 벤조디아제핀 고리 상에 입체중심에서 특이적 절대 구조를 가진다.

화합물이 이러한 입체중심 이외의 입체중심을 가진다면, 화합물은 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체와 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 이 화합물에 대한 결정 형태의 일부는 다형체로 존재할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 포함된다.

추가로, 본 발명의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염(4차화 유도체와 N-옥사이드 포함)의 일부는 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 여기에서 지칭되는 모든 경우에 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 화합물의 작용성 유도체이며, 생체 내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료방법에 있어서, "투여"라는 용어는 특정하게 기재된 화합물 또는 특정하게 기술될 수 없지만 대상에게 투여한 후에 생체 내에서 특정화된 화합물로 전환되는 화합물을 사용한 상기한 다양한 장애의 치료를 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 일반적인 방법은, 예를 들면 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 동안, 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하거나/하고 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 바와 같은 일반적인 보호그룹에 의해 가능하다. 보호그룹은 종래기술에서 알려진 방법을 사용하여 이어지는 편리한 단계에서 제거할 수 있다.

여기에서 사용된 "대상"이란 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는, 동물, 바람직하게 포유동물, 가장 바람직하게 사람을 지칭한다.

여기에서 사용된 "치료학적으로 유효량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상자가 추구하는 조직계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의약적 반응, 예를 들면 치료하고 있는 질환 또는 장애 징후의 완화 등을 유도하는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미한다.

일 구체예에서, 본 발명은 R₁이 수소이거나 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 특히 수소이거나, 하이드록실, 하이드록시카보닐 또는 C₁ _- ₆알콕시카보닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 보다 특히 수소이거나, 하이드록시카보닐 또는 C₁ _- ₆알콕시카보닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

일 구체예에서, 본 발명은 R₂가 수소 또는 하이드록실로 치환된 C₁ _- ₆알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R₁ 및 R₂가 이들이 결합된 원자와 함께 피페리디닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐; 특히 모폴리닐로부터 선택된, 옥소 또는 하이드록실로 치환된 6원 헤테로사이클을 형성하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 발명의 특정한 구체예에서, 6원 헤테로사이클은 모폴리닐 또는 티오모폴리닐의 6 위치에 치환된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택된; 특히 n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 메틸에서 선택된; 보다 특히 n이 1이고 R₃가 수소인; 보다 더 특히 n이 0인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R₄가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택된; 특히 R₄가 하이드록실, 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택된; 보다 특히 R₄가 할로겐; 보다 더 특히 R₄가 클로로인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이하의 실시예에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 특정한 구체예에서 R₄ 치환체는 분자의 벤조디아제핀 부분에 대하여 오쏘(ortho) 위치에 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택된; 특히 R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐 또는 메톡시에서 선택된; 보다 특히 R₅가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정한 구체예에서 R₅ 치환체는 페닐아미드의 4 또는 5 위치에 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R₆가 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

당업자에게 명백하고 이하에 예시된 화합물에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 (I) 화합물에 대한 상기한 구체예들 중 어떤 것도 별개로 간주하지 않는다. 본 발명의 또다른 구체예는 상기한 구체예들의 임의의 조합을 포함한다.

그러므로, 다른 구체예에서 본 발명은 다음 제한 중 하나 이상을 적용하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:

- R₁이 수소이거나, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 특히 수소이거나, 하이드록실, 하이드록시카보닐 또는 C₁ _- ₆알콕시카보닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 보다 특히 수소이거나, 하이드록시카보닐 또는 C₁ _- ₆알콕시카보닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

- R₂가 수소이거나, 하이드록실로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

- R₁ 및 R₂가 이들이 결합된 원자와 함께 피페리디닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐; 특히 모폴리닐로부터 선택된, 옥소 또는 하이드록실로 치환된 6원 헤테로사이클을 형성한다. 본 발명의 특정한 구체예에서, 6원 헤테로사이클은 모폴리닐 또는 티오모폴리닐의 6 위치에 치환된다.

- n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 메틸에서 선택되고; 보다 특히 n이 1이고 R₃가 수소이고; 보다 더 특히 n이 0이다.

- R₄가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₄가 하이드록실, 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₄가 할로겐; 보다 더 특히 R₄가 클로로이다.

- R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐, 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₅가 수소이다. 특정한 구체예에서, R₅ 치환체는 페닐아미드의 4 또는 5 위치에 있다.

- R₆는 페닐이다.

본 발명은 또한 다음 화학식 (Ic)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 에난티오머, 라세미체, 디아스테레오머, 용매화물, 수화물, 다형체 및 염을 제공한다:

상기 식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

Z는 O 또는 S; 특히 Z는 O이고;

R₃는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C₁ _- ₆알콕시에서 독립적으로 선택되고;

R₄ 및 R₅는 각각 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C_1-6알콕시에서 독립적으로 선택되고;

R₆는 페닐 또는 C₁ _- ₆알킬에서 독립적으로 선택되며;

R₇은 옥소 또는 하이드록실이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 메틸에서 선택되고; 보다 특히 n이 1이고 R₃가 수소이고; 보다 더 특히 n이 0인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R₄가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₄가 하이드록실, 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₄가 할로겐이고; 보다 더 특히 R₄가 클로로인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 이하의 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 특정한 구체예에서, R₄ 치환체는 분자의 벤조디아제핀 부분에 대하여 오쏘 위치에 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐, 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₅가 수소인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 특정한 구체예에서, R₅ 치환체는 페닐아미드의 4 또는 5 위치에 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R₆가 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.

당업자에게 명백하고 이하에 예시된 화합물에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 (Ic) 화합물에 대한 상기한 구체예들 중 어떤 것도 별개로 간주하지 않는다. 본 발명의 또다른 구체예는 상기한 구체예들의 임의의 조합을 포함한다.

그러므로, 또다른 구체예에서 본 발명은 다음 제한 중 하나 이상을 적용하는 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다:

- R₄가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₄가 하이드록실, 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₄가 할로겐이고; 보다 더 특히 R₄가 클로로이다. 이하의 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 특정한 구체예에서, R₄ 치환체는 분자의 벤조디아제핀 부분에 대하여 오쏘 위치에 있다.

- R₅가 페닐이다.

본 발명은 또한 바소프레신 리셉터 길항제로서 사용하는데 적합한 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환; 특히 고혈압, 저나트륨혈증, 울혈성 심부전, 심부전, 관상동맥 연축, 허혈성 심장, 간경변증, 신장 연축, 신부전, 당뇨병성 신장질환, 다낭성 신종, 뇌부종 및 허혈, 뇌졸중, 혈전증 및 수분저류로 구성되는 군에서 선택된 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료에 사용하기 위한; 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

바람직하게, V2 리셉터 매개 질환은 고혈압, 울혈성 심부전, 심부전 및 저나트륨혈증에서 선택된다.

본 발명은 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료를 위한 의약 제조에서 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료가 필요한 대상에게 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적으로 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료방법을 제공한다.

제조방법

본 발명의 화합물은 일반적으로 하기한 일반적 반응식과 이하의 제조예에 기술된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

반응식 1은 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 합성방법을 나타낸 것이다. 이러한 반응식은 본 발명의 중간체와 목적 화합물을 제조할 수 있는 예시이므로, 본 발명이 표시된 화학반응과 조건으로 제한되는 것으로 이해되지 않아야 한다. 반응식에서 사용된 다양한 출발물질의 제조는 당업자들에게 잘 알려져 있다.

반응식 1에서, 화학식의 R₃ 치환된 이사토익 무수물(상업적으로 입수하거나 과학문헌에 보고된 방법으로 제조)을 본 발명 화합물의 R₂ 치환체를 포함하는 적절한 아미노산(1.)과 가열 하의 염기성 조건에서 축합시킬 수 있다. 다음으로, 계속 가열하면서 L-타타르산을 첨가하여 R₂가 치환된 벤조디아제핀-디온을 얻는다. 당업자라면 아미노산(1.)의 입체화학에 따라 반응식 1과 본 발명의 화합물이 반대 입체화학으로 합성될 수 있음을 알 수 있다.

이렇게 얻어진 R₂ 치환된 벤조디아제핀-디온은 리튬 알루미늄 수소화물 등과 같은 수소화물 공급원의 존재 하에 무수 에테르 용매 중에서 환원시킨 다음, 적절한 아미노 보호그룹(PG)으로 보호할 수 있다. 이 단계에서, 얻어질 수 있는 아미노 그룹은 제공된 화합물로 아실화될 수 있다. 다음으로, 일반적인 방법으로 아미노 보호그룹(PG)을 제거하여 여기에서 정의된 R₁ 치환체로 작용화되어야 하는 화합물을 얻는다. 예를 들면, R₁은 설포닐화, 아실화 또는 환원성 아민화에 의해 얻어질 수 있다.

치료적 적용

또다른 구체예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 특히 바소프레신 리셉터 매개 질환, 예를 들면 고혈압, 저나트륨혈증, 울혈성 심부전, 심부전, 관상동맥 연축, 허혈성 심장, 간경변증, 신장 연축, 신부전, 당뇨병성 신장질환, 다낭성 신종, 뇌부종 및 허혈, 뇌졸중, 혈전증 및 수분저류의 치료에 사용하기 위한; 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 제공한다.

이하의 실시예에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 특히 바소프레신 V2 리셉터 길항제로서 유용하고, 따라서 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 목적은 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환, 예를 들면 제한적인 것은 아니나 고혈압, 저나트륨혈증, 울혈성 심부전, 심부전, 관상동맥 연축, 허혈성 심장, 간경변증, 신장 연축, 신부전, 당뇨병성 신장질환, 다낭성 신종, 뇌부종 및 허혈, 뇌졸중, 혈전증 및 수분저류의 치료, 완화 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 여기에서 정의된 화합물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 유용성 측면에서, 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환이 있는 동물, 예를 들면 사람을 포함한 포유동물의 치료방법을 제공한다.

상기 방법은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 사람을 포함하는 동물에게 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.

치료 효과를 얻기 위해 필요한, 활성성분으로 여기에서 언급된 본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물의 유효량은 특정한 화합물, 투여 경로, 수용체의 연령과 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 수 있다. 당업자라면 과도한 실험 없이 대상에게 투여하기 위한 본 발명 화합물의 적절한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 전형적으로, 의사는 적용되는 특정한 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성과 활성기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 식이, 투여방법과 투여시간, 배출율, 약물 조합, 특정한 상태의 심각성 및 개별적 시술요법 등의 다양한 인자에 기초하여 개별적 대상에 가장 적합한 실제 투여량을 결정한다. 적합한 투여량을 결정하기 위해서, 의사 또는 수의사는 본 발명의 바소프레신 리셉터 길항제의 투여량을 바람직한 치료 효과를 얻기 위해 필요한 것보다 낮은 농도에서 출발하여 목적하는 효과가 얻어질 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 이것은 당업자의 기술 내에 있는 것으로 생각되며, 최적의 투여량을 결정하기 위해서 특정 제제에 대한 문헌들을 조사할 수 있다. 적합한 일일 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 300 mg, 특히 0,5 mg 내지 5,0 mg, 보다 특히 1,0 mg 내지 3,0 mg의 범위이다. 치료방법은 또한 1일 1 내지 4회 복용하는 요법으로 활성성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 성인당 1일 약 0.1 내지 20,000 mg의 넓은 범위에서 가변할 수 있으나, 투여량은 바람직하게 성인당 1일 약 1 내지 약 1,000 mg의 범위 내이다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 바람직하게 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그람의 활성성분을 함유하는 정제 형태로 치료 대상에게 용량의 대증 조절을 위해 제공된다. 약물의 유효량은 통상적으로 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일의 용량 수준으로 공급된다. 특히 이 범위는 1일 체중 kg 당 약 0.5 내지 약 5.0 mg; 보다 특히 1일 체중 kg 당 약 1.0 내지 약 3.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회 요법으로 투여할 수 있다.

투여되는 최적 용량은 당업자들에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정한 화합물, 투여방법, 제제의 농도 및 질병 상태의 추이에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료되는 특정한 대상과 연관된 인자, 예를 들면 대상의 연령, 체중, 식이 및 투여시간은 투여량을 적절한 치료수준으로 조절하기 위해 필요하다.

본 발명의 다른 측면으로서, 바소프레신 리셉터 길항제와 바소프레신 리셉터 매개 질환의 치료에 사용되는 다른 제제의 조합물을 예상할 수 있으며, 특히 바소프레신 리셉터 길항제와 이뇨제의 조합물이 예상된다.

이뇨제는 울혈성 심부전에서와 같이, 고혈압 치료와 부종 관리에 일반적으로 사용된다. 이러한 치료에서 심각한 문제는 소변량 증가에 따른, 특히 나트륨과 칼륨 등의 이온 또는 전해질의 손실이다. 본 발명의 바소프레신 리셉터 길항제와 이뇨제의 조합물은 소변 배출을 증가시킬 뿐만 아니라 이뇨제 투여 중에 혈액에서 전해질 또는 이온을 유지하는 개선된 방법을 제공한다.

이뇨제 중에서 티아자이드 및 관련 설폰아미드 이뇨제 벤드로플루메티아자이드, 벤즈티아자이드, 클로로티아자이드, 클로르탈리돈(chlorthalidone), 사이클로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 인다파미드(indapamide), 메틸클로티아자이드, 메톨라존, 폴리티아자이드, 퀴네타존(quinethazone) 및 트리클로르메티아자이드가 본 발명의 병용요법에 유용하다. 또한, 칼륨 절약 이뇨제가 유용하며, 예를 들면 아밀로라이드(amiloride), 스피로노락톤 및 트리암테린(triamterene)이 있다. 본 발명에 사용하기 위한 더욱 바람직한 이뇨제 중에는 Loop 이뇨제, 예를 들면 부메타니드, 에타크린산, 에타크리네이트 소듐, 및 퓨로세마이드(furosemide)(Hoechst Marion Roussel사에 의해 상품명 Lasix^®로 판매)가 있다. 여기에서 이뇨제는 당업계에 알려져 있으며, 당업게에서 알려진 방법과 농도로 투여될 수 있다.

활성성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.

약학 조성물

본 발명의 목적은 또한 바소프레신 리셉터 매개 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상에서 바소프레신 리셉터 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하는데 적합한, 이전에 정의된 바소프레신 리셉터 길항제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 약학 조성물은 선택된 제품 형태를 제형화하거나 제조하는 종래의 방법 또는 다른 효과적인 방법으로 조제할 수 있다. 약학 조성물을 제형화하는 방법은 다음과 같은 다양한 간행물에 기술되어 있다: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al;Marcel Dekker, Inc. 간행. 본 발명의 약학 조성물을 경구, 국소 및 비경구 투여를 위한 액체 복약형태로 제조하는데 있어서, 통상의 약학적 매질 또는 첨가제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 바소프레신 리셉터 모듈레이터는 통상의 첨가제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있으며, 경구용 정제, 캡슐제, 스프레이제, 구강 세정제, 로젠지제(lozenges), 처리된 기재(예를 들면, 본 발명의 조성물로 처리된, 경구 또는 국소용 면봉, 패드, 또는 일회용, 비가소화 기재); 경구용 액제 (예를 들면, 현탁액제, 용액제, 에멀젼제), 산제, 또는 기타 적합한 투약형태로 형성될 수 있다.

적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 일부 약학적으로 허용가능한 담체에 대한 기술은 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾을 수 있다. 적합한 첨가제, 희석제 및 담체의 비제한적 예는, 전분, 당, 만니톨, 및 규질 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카복시메틸 셀룰로스와 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수가속제; 아세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착성 담체; 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올과 같은 담체; 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제이다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 간편한 경구 투여용 엘릭시르제 또는 용액제로서, 또는 비경구 투여, 예를 들면 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 적절한 용액제로 제형화될 수 있다. 또한, 바소프레신 리셉터 저해제는, 활성성분만을, 또는 바람직하게 위장관의 특정부분에서, 바람직하게 연장된 기간 또는 장기간 동안 방출하여 효능을 보다 증강하는 투약 형태를 포함하는, 서방성 또는 장기 투약형태로서 제형화하는데 적합하다. 이러한 투약형태에서 코팅, 인밸로프 및 보호 매트릭스는, 예를 들면 약제학 분야에서 잘 알려진 폴리머 물질 또는 왁스로 제조될 수 있다.

이러한 제제를 제조하는 방법은 본 발명의 조성물을 담체 및, 임의로 하나 이상의 보조성분과 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 약제와 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 완전하게 조합한 다음, 필요하다면 제품을 성형하여 제조된다.

여기에서 약학 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 티스푼제 등의 투여 단위당, 상기한 효과적 용량을 전달하는데 필요한 활성성분의 양을 포함한다. 이러한 방법에서 예시된 화학식 (I) 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일이다. 특히, 그 범위는 체중 1 kg 당 1일 약 0.5 내지 약 5.0 mg; 및 보다 특히, 약 1.0 내지 약 3.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회 요법으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 여기에서 정의된 화합물을 사용하여 본 발명에 기술된 혈관 저항성 장애를 치료하는 방법에 있어서, 복약 형태는 약 0.01 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게 약 5 내지 50 mg의 화합물을 함유하는 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하고, 선택된 투여방법에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 필요, 치료될 상태의 심각성 및 적용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 매일 투여 또는 주기후 투여를 사용하여 적용할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제형은 캡슐, 까세(cachet), 알약, 정제, 로젠지(풍미 베이스 사용, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트), 분말, 그래뉼의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액, 또는 유중수 또는 수중유 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 패스틸(젤라틴과 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 같은 불활성 베이스 사용)일 수 있으며, 각각은 이들의 미리 정해진 양의 주 조성물을 활성성분으로 함유한다. 본 발명의 조성물은 또한 볼러스, 활제 (electuary), 또는 페이스트로서 투여할 수 있다.

경구 투여용 고체 투여형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 그래뉼 등)에 있어서, 주 조성물은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 다음을 혼합한다: (1) 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용해지연제; (6) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제; (7) 예를 들면, 아세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 그의 혼합물과 같은 윤활제; 또는 (10) 캡슐, 정제 및 알약의 경우에 착색제, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 유사한 종류의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등의 첨가제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 적용될 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조성분과 함께 압착 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 몰딩 정제는 적합한 장치에서 불활성 액체 희석제로 보습된 주 조성물의 혼합물을 몰딩하여 제조할 수 있다. 정제, 및 기타 고체 투여형태, 예를 들면 당의정, 캡슐, 알약 및 그래뉼은 임의로 분할되거나, 장용 코팅과 약제학 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 주 조성물 이외에, 액체 투여형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있으며, 불활성 희석제는, 예를 들면 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 에멀젼화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물이다.

현탁액은, 주 조성물 이외에 현탁화제, 예를 들면 에톡실레이트 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

비강 투여에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 생리적으로 허용가능한 약학적 담체에 용해하여 용액 또는 스프레이로 투여할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예로는 물, 식염수, 및 수성 알코올 용액이 있다. 약학적 담체는 또한 보존제, 완충제 또는 이러한 투여형태에 적합한 다른 물질을 포함할 수 있다.

흡입요법에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 불화계 탄화수소 분사제를 함유하는 수성 알코올 용액에 혼합하여 당업계에서 알려진 적합한 투여장치에 포장할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 주 조성물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 등장성 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용액 또는 분산액으로 재구성할 수 있는 멸균 분말과 결합하여 포함하며, 이것은 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제, 제제를 수용체의 혈액과 등장이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르이다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅물질을 사용하고, 분산액의 경우에 필요한 입자크기를 유지하고, 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다.

본 발명은 이하의 실험적 상세를 참조로 하여 더욱 잘 이해될 수 있으나, 당업자라면 이하의 특허청구범위에 보다 충분히 기술된 본 발명의 예시일 뿐임을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 원 전체에서 다양한 간행물이 인용되었다. 이러한 간행물의 내용은 본 발명이 관련된 분야의 기술을 더욱 충분히 설명하기 위하여 본 원에 참조로 포함되었다.

실시예

A. 시험관내 에세이

A.1. 시험관내 재조합 바소프레신 리셉터 결합 에세이

AVP 리셉터 결합의 시험관내 저해를 형질감염된 CHO 세포의 막으로부터 유도된 재조합 사람 V_1a 또는 V₂ 리셉터 조제물을 사용하여 평가하였다. 문헌[Cotte N., et al., (1998) J. Biol. Chem., 273; 29462-29468 and Tahara A., et al., (1998) Brit. J. Pharmacol., 125; 1463-1470; 참조를 위해 본원에 포함]에 기술된 결합 에세이 방법과 유사하게 화합물을 CHO 형질감염된 세포의 플라스마막 조제물로부터 [³H]-아르기닌 바소프레신을 대체하는 능력을 평가하였다.

A.1.1. 사람 바소프레신 V ₂ 리셉터 결합 에세이

세포막 균질물(16 μg 단백질)을 120분 동안 22 ℃에서 0.3 nM [³H]AVP와 함께 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl₂ 및 0.1% BSA를 함유하는 완충액 중의 시험화합물의 존재 또는 무존재 하에 인큐베이션하였다. 비특이적 결합을 1 μM AVP의 존재 하에서 측정하였다. 인큐베이션한 후, 0.3% PEI에 먼저 담그고 빙냉한 50 mM Tris-HCl로 3회 세척한 유리섬유 필터(GF/B, Packard)를 통해 진공 하에서 96 샘플 세포 수집기(Unifilter, Packard)를 사용하여 샘플을 신속하게 여과하였다. 필터를 건조한 다음, 섬광계수기(Topcount, Packard)에서 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하여 방사능을 계수하였다.

A.1.2. 사람 바소프레신 V _1a 리셉터 결합 에세이

세포막 균질물(40 μg 단백질)을 60분 동안 22 ℃에서 0.3 nM [³H]AVP와 함께 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl₂ 및 0.1% BSA를 함유하는 완충액 중의 시험화합물의 존재 또는 무존재 하에 인큐베이션하였다. 비특이적 결합을 1 μM AVP의 존재 하에서 측정하였다. 인큐베이션한 후, 0.3% PEI에 먼저 담그고 빙냉한 50 mM Tris-HCl로 3회 세척한 유리섬유 필터(GF/B, Packard)를 통해 진공 하에서 96 샘플 세포 수집기(Unifilter, Packard)를 사용하여 샘플을 신속하게 여과하였다. 필터를 건조한 다음, 섬광계수기(Topcount, Packard)에서 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하여 방사능을 계수하였다.

표준 레퍼런스 화합물은 AVP (V₂ 리셉터 결합 에세이) 또는 [d(CH2)51, Tyr(Me)2]-AVP (V_1a 리셉터 결합 에세이)이며, 각각의 실험에서 다양한 농도에서 시험하여 그의 IC₅₀이 계산된 경쟁곡선을 얻었다.

A.2. 사람 바소프레신 리셉터에서 AVP 로 유도된 효과의 시험관내 저해

A.2.1. 사람 V ₂ 리셉터

cAMP의 축적을 사람 V₂ 리셉터를 발현하는 형질감염된 CHO 세포(위의 실험)에서 문헌[Cotte N., et al., (1998) J. Biol. Chem., 273; 29462-29468; 참조를 위해 본원에 포함]에 기술된 cAMP 에세이 방법과 유사하게 측정하였다.

A.2.1.1. 사람 V ₂ 작용제 효과

세포를 20 mM HEPES 20 (pH 7.4), 0.01% BSA 및 500 μM IBMX가 보충된 HBSS 완충액(Invitrogen)에 현탁한 다음, 마이크로플레이트에 3x10³ 세포/웰의 밀도로 분배하고 30분 동안 22 ℃에서 시험 화합물 또는 레퍼런스 작용제의 존재 또는 무존재(대조용) 하에 인큐베이션하였다. 자극된 대조용 측정에서, 별도의 에세이 웰은 1 nM의 최종 농도로 AVP를 함유하였다. 인큐베이션한 후, 세포를 용균하고 형광 수용체 (D2 표지 cAMP)와 형광 공여체 (유로퓸 크리프테이트(europium cryptate)로 표지된 항-cAMP 항체)를 첨가하였다. 22 ℃에서 60분 후에, 형광 트랜스퍼를 λex= 337 nm 및 λem=620 및 665 nm에서 마이크로플레이트 판독기(Rubystar, BMG)를 사용하여 측정하였다. cAMP 농도는 665 nm에서 측정된 시그널을 620 nm에서 측정된 시그널로 나누어 측정되었다(비율).

결과를 1 nM AVP에 대한 대조 반응의 백분율로 표시하였다.

A.2.1.2. 사람 V ₂ 길항제 효과

세포를 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01% 및 500 μM IBMX가 보충된 HBSS 완충액(Invitrogen)에 현탁한 다음, 마이크로플레이트에 3x10³ 세포/웰의 밀도로 분배하고 5분 동안 22 ℃에서 시험 화합물 또는 레퍼런스 길항제의 존재 또는 무존재(대조용) 하에 미리 인큐베이션하였다. 이 후, 레퍼런스 작용제 AVP를 0.03 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 베이스 대조용 측정에 있어서, 별도의 에세이 웰은 AVP를 함유하지 않았다. 30분 동안 22 ℃에서 인큐베이션한 후, 세포를 용균하고 형광 수용체 (D2 표지 cAMP)와 형광 공여체 (유로퓸 크리프테이트로 표지된 항-cAMP 항체)를 첨가하였다. 22 ℃에서 60분 후에, 형광 트랜스퍼를 λex=337 nm 및 λem=620 및 665 nm에서 마이크로플레이트 판독기(Rubystar, BMG)를 사용하여 측정하였다. cAMP 농도는 665 nm에서 측정된 시그널을 620 nm에서 측정된 시그널로 나누어 측정되었다(비율). 결과를 0.03 nM AVP에 대한 대조 반응의 저해율로 표시하였다.

표준 레퍼런스 길항제는 [아다만탄아세틸¹,0-Et-D-Tyr², Val⁴, 아미노부티릴⁶]-AVP이며, 이것을 각 실험에서 다양한 농도로 시험하여 농도-반응곡선을 생성하여 그의 IC₅₀값을 계산하였다.

A.2.2. 사람 V _1a 리셉터

세포내 칼슘 가동화를 각각의 사람 V_1a 리셉터를 발현하기 위해 형질감염된 CHO 세포(위의 실험)에서 문헌[Tahara A., et al., (1998) Brit. J. Pharmacol., 125; 1463-1470; 참조를 위해 본원에 포함]에 기술된 세포내 Ca² ⁺ 농도의 측정과 유사하게 측정하였다.

A.2.2.1. 사람 V _1a 작용제 효과

세포를 0.1% 소태아혈청이 보충된 DMEM 완충액(Invitrogen)에 현탁한 다음, 4.5 x l0⁴ 세포/웰의 밀도로 마이크로플레이트에 분배하였다. 20 mM Hepes (pH 7.4) (Invitrogen)가 보충된 HBSS 완충액 (Invitrogen) 중의 프로베니시드 (probenicid)와 혼합된 형광 프로브(Calcium4, Molecular Device)를 각각의 웰에 첨가하고 세포와 37 ℃에서 60분 동안, 22 ℃에서 15분 동안 평형시켰다. 이 후, 에세이 플레이트를 시험 화합물, 레퍼런스 작용제 또는 HBSS 완충액(베이스 대조용)의 첨가에 사용하고 유리 세포질 Ca² ⁺ 이온 농도에 비례하여 변화하는 형광강도의 변화 측정에 사용하는 마이크로플레이트 판독기(CellLux, PerkinElmer)에 옮겼다. 자극된 대조 측정에서, 1 μM의 AVP를 별도의 에세이 웰에 첨가하였다.

결과는 1 μM AVP에 대한 대조 반응의 백분율로 표시하였다.

A.2.2.2. 사람 V _1a 길항제 효과

세포를 0.1% 소태아혈청이 보충된 DMEM 완충액(Invitrogen)에 현탁한 다음, 4.5 x l0⁴ 세포/웰의 밀도로 마이크로플레이트에 분배하였다. 20 mM Hepes (pH 7.4) (Invitrogen)가 보충된 HBSS 완충액 (Invitrogen) 중의 프로베니시드 (probenicid)와 혼합된 형광 프로브(Calcium4, Molecular Device)를 각각의 웰에 첨가하고 세포와 37 ℃에서 60분 동안, 22 ℃에서 15분 동안 평형시켰다. 이 후, 에세이 플레이트를 시험 화합물 또는 HBSS 완충액, 5분 후 10 nM AVP 또는 HBSS 완충액(대조용)의 첨가에 사용하고 유리 세포질 Ca² ⁺ 이온 농도에 비례하여 변화하는 형광강도의 변화 측정에 사용하는 마이크로플레이트 판독기(CellLux, PerkinElmer)에 옮겼다. 표준 레퍼런스 길항제는 [d(CH₂)⁵¹,Tyr(Me)², Arg⁸]-AVP이고, 이것을 각 실험에서 다양한 농도로 시험하여 농도-반응곡선을 생성하여 그의 IC₅₀값을 계산하였다.

A.2.3. 작용제 효과 결과

결과는 1 μM과 1 nM의 시험 농도 각각에서 대조 작용제 반응(AVP)의 %로서 나타내었다.

이러한 결과들에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기한 에세이에서 어떠한 아고니스트 반응도 나타내지 않았다.

A.2.4. 길항제 효과 결과

길항작용의 결과를 IC₅₀값(nM)으로 나타내었다.

B. 화합물 합성

본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 하기한 합성 및 실험방법에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

B.1. 중간체의 합성

B.1.1. (S)- tert -부틸 3-( 하이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)- 카복실레이트(2)의 제조

3-(S)-하이드록시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀(1) (CAS N°886225-46-3) (95 g, 0.378 mol, 1.0 equiv), Boc₂0 (248 g, 0.946 mol, 2.5 equiv) 및 Et₃N (131 ml, 1.135 mol, 3.0 equiv)을 물(500 ml)과 EtOAc(500 ml)의 1:1 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 혼합물을 층을 분리하기 전에 실온(RT)으로 냉각하였다. 유기층을 25% NH₃ (aq) (2x 500 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고 농축하여, (S)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트(2)를 얻었다(수율: 98.7 g (베이지색 고체), 94 %) .

분석 데이터

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.35 (s, 9H), 3.22 (dd, 1H), 3.50 (q, 1H), 3.76 (d, 2H), 4.43 (q, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.98 (t, 2H)

B.1.2. 4-비페닐-2- 일카복사미도 -2- 클로로벤조산(7)의 제조

2-페닐벤조산 (4) (CAS N°947-84-2) (30 g, 151 mmol, 1.0 equiv)을 톨루엔(200 ml)에 현탁하였다. 현탁액을 T<5 ℃로 냉각하고 DMF(0.2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 T<5 ℃에서 (C0Cl)₂ (14.3 ml, 166 mmol, 1.1 equiv)를 적가하기 전에 교반하였다. 첨가하는 동안 가스를 방출하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 비페닐-2-카보닐 클로라이드(5) (수율: 35 g (노란색 오일), 정량적)를 함유하는 정제되지 않은 혼합물을 농축하고 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.

4-아미노-2-클로로벤조산(6) (CAS N°2457-76-3) (21.6 g, 0.126 mol, 1.0 equiv)을 톨루엔(100 ml)에 현탁하였다. 이 혼합물에 피리딘(57 ml, 0.694 mol, 5.5 equiv)을 첨가하고 혼합물이 용액이 될 때까지 교반하였다. 용액을 T<5 ℃로 냉각(현탁액)하고 TMS-Cl (27.8 ml, 0.353 mol, 2.8 equiv)을 첨가하였다. 이것을 5 ℃ 이하에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기한 농축물(5) (25 g 2-페닐벤조산으로부터의 27.9 g)의 톨루엔(50 ml) 용액을 적가하였다. 현탁액이 핑크/레드로 변하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 5 ℃ 이하에서 교반하였다. 진한 HCl(50 ml), 순수(90 ml) 및 에탄올 (90 ml)의 혼합물을 첨가하고 온도를 35 ℃까지 상승시켰다(진한 현탁액). 현탁액을 20분 동안 교반한 다음, 85 ℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각하였다. 고체를 여과하고 물/에탄올 (1:1 100 ml), 물(100 ml) 및 따뜻한 TBME (2x 100 ml)로 세척하였다. 고체를 오븐(50 ℃)에서 건조하여 4-비페닐-2-일카복사미도-2-클로로벤조산(7)을 얻었다(수율: 31 g (흰색 고체), 69 %).

분석 데이터

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 6.99 (d, 2H), 7.40-7.62 (m, 8H), 7.96 (t, 2H)

B.1.3. (S)- tert -부틸 1-(4-비페닐-2- 일카복사미도 -2- 클로로벤조일 )-3-( 하이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)- 카복실레이트(13)의 제조

화합물 7 (31 g, 89.8 mmol, 1.0 equiv)을 n-부틸 아세테이트 (200 ml)에 현탁하였다. 이 현탁액에 염화티오닐(SOCl₂) (16.3 ml, 224.5 mmol, 2.5 equiv)을 첨가하고 이 혼합물을 64 ℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하여 건조 아세톤(50 ml)에 용해하였다. 이것을 냉각된 화합물 2(45 g, 161.7 mmol, 1.8 equiv)의 건조 아세톤(1L) 용액에 적가하였다. 얼음/물 배쓰(tath)를 분리하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 4.5 L, 헵탄/EtOAc = 2/3 -> 2/5)로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(4-비페닐-2-일카복사미도-2-클로로벤조일)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트(13)를 얻었다(수율: 48g (흰색 고체), 89%).

분석 데이터

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.48 (s, 9H), 3.08 (d, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.10 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.68 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 6.80 (s, 3H), 7.00 (t, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.41-7.62 (m, 8H), 7.86 (d, 1H)

B.1.4. (S)-N-(3- 클로로 -4-(3-( 하이드록시메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1- 카보닐 ) 페닐 )비페닐-2- 카복사미드 (14)의 제조

화합물 13(48 g, 78.4 mmol, 1.0 equiv)을 대량으로 디옥산(1L)에 용해하였다. 혼합물에 4N HCl의 디옥산 용액(196 ml, 784 mmol, 10.0 equiv)을 첨가하고 RT에서 (주말 동안)교반하였다. 물(800 ml)을 혼합물에 첨가하고 포화 NaHC0₃로 pH를 7-8로 조절하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 750 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조(Na₂S0₄)하고 농축하여, 정제되지 않은 (S)-N-(3-클로로-4-(3-(하이드록시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-l-카보닐)페닐)비페닐-2-카복사미드 (14) (수율: 40.7 g (흰색 기포), 정량적)를 얻었다. M001 (2.5 g)의 샘플을 자동화된 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 100% 내지 EtOAc/MeOH = 4/1)로 정제하였다. (14)를 함유하는 분획을 모아서 증발시키고, MeOH에 용해하여 물에 첨가하였다. 우윳빛 용액을 부분적으로 농축한 다음, 밤새 동결건조하여 흰색 고체 M001을 얻었다(수율: 1.5 g, 60%).

분석 데이터

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 2.28 (s, NH,OH) 2.69 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.83 (d, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.86 (s, 3H), 7.01 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40-7.62 (m, 8H), 7.85 (d,1H)

B.1.5. (S)- tert -부틸 2-(1-(4-비페닐-2- 일카복사미도 -2- 클로로벤조일 )-3-(하 이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)아세테이트 (15)의 제조

화합물 14 (15 g, 29.3 mmol, 1.0 equiv), Et₃N (8.1 ml, 43.9 mmol, 2,0 equiv) 및 tert-부틸 브로모 아세테이트 (5.0 ml, 30.7 mmol, 1.05 equiv)를 아세토니트릴(75 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 (밤새)교반하였다. 물 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고 이것을 EtOAc(150 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (150 ml)로 세척하고 건조(Na₂S0₄)하였다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 1L, 헵탄/EtOAc = 2/3)로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(1-(4-비페닐-2-일카복사미도-2-클로로벤조일)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)아세테이트 (15)를 얻었다(수율: 7 g (흰색 기포), 38%).

분석 데이터

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 2.97 (t, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.87 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 6.70 (dd, 2H), 6.89 (q, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 7.21-7.37 (m, 7H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (d, 1H)

B.2 최종 화합물 합성

B.2.1. (S)-N-(3- 클로로 -4-(3-옥소-3,4,6,11,12,12a- 헥사하이드로 -1H- 벤조 [e][1,4]옥사지노[4,3-a][1,4] 디아제핀 -11- 카보닐 ) 페닐 )비페닐-2- 카복사미드 (16)의 제조

화합물 15 (7 g, 11.18 mmol, 1.0 equiv)를 디옥산(150 ml)에 용해하였다. 이 혼합물에 4N HCl의 디옥산(28 ml, 111.8 mmol, 10.0 equiv) 용액을 첨가하고 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 혼합물에 물(100 ml)과 EtOAc (150 ml)를 첨가하여 층 사이에 흰색 고체가 생성되었다. 포화 NaHC0₃(30 ml)를 첨가한 후에도 층 사이에 고체 일부가 남아 있다. 층을 분리하고 고체를 수집하여 진공(50 ℃) 하에서 건조하여 화합물 16 (470 mg, 99% 순도)을 얻었다.

유기층을 건조(Na₂S0₄)하고 농축하였다. 잔류물을 DCM에서 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 16 (2.6 g, 황색 기포, 96% 순도)을 얻었다. 이를 DCM에서 결정화하여 화합물 16 (1.7 g, 100% 순도)을 얻었다.(전체 수율: 2.37 g (흰색 고체), 38%)

분석 데이터

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.67 (s, OH), 2.64 (t, 1H), 2.79 (t, 1H), 2.99 (s, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.92 (t, 1H), 4.48 (d, 2H1H), 10.44 (s, NH)

B.2.2. (S)-2-(1-(4-비페닐-2- 일카복사미도 -2- 클로로벤조일 )-3-( 하이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)아세트산(17)의 제조

화합물 16 (1.86 g, 3.16 mmol, 1.0 equiv.)을 THF/물(2:1 = 30 ml)에 현탁하였다. 이 현탁액에 LiOH 일수화물(0.27 g, 6.32 mmol, 2.0 equiv)을 첨가하고(투명 용액으로 전환) RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 겔 상태의 물질을 물/MeOH/DCM 혼합물에 용해하였다. 2N HCl을 사용하여 혼합물의 pH를 7-8로 중화하였다. 층을 분리하고 수성층을 농축하였다. 고체를 오븐(50 ℃)에서 건조하였다. 고체를 THF/물에 용해하고 농축하여 (S)-2-(1-(4-비페닐-2-일카복사미도-2-클로로벤조일)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)아세트산(17)을 얻었다(수율: 1 g (황백색(유리 같은) 고체), 57%).

분석 데이터

B.2.3. (S)-N-(3- 클로로 -4-(3- 하이드록시 -3,4,6,11,12,12a- 헥사하이드로 -1H-벤조[e][1,4] 옥사지노 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - ll - 카보닐 ) 페닐 )비페닐-2- 카복사미드 (19)의 제조

화합물 14 (9.6 g, 18.75 mmol, 1.0 equiv)를 아세토니트릴(200 ml)에 용해하였다. 이 용액에 K₂C0₃(10.4 g, 75 mmol, 4.0 equiv)와 브롬화알릴(1.7 ml, 19.69 mmol, 1.05 equiv)을 첨가하고 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 RT로 (밤새)냉각하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물(100 ml)에 현탁하였다. 수성층을 DCM (2x 100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물(100 ml)로 세척하고 건조(Na₂S0₄)하였다. (S)-N-(4-(4-알릴-3-(하이드록시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-카보닐)-3-클로로페닐)비페닐-2-카복사미드(18)를 포함하는 여액을 농축하여 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

정제되지 않은 화합물 18(9.4 g, 17.0 mmol, 1.0 equiv)을 디옥산/THF (2:1, 150 ml)에 용해하였다. 이 용액에 물에 용해한 OsO₄ 4% 용액(5.15 ml, 0.85 mmol, 0.05 equiv)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 후, 물(150 ml)에 용해한 NaIO₄(10.9 g, 51.1 mmol, 3.0 equiv)와 물(50 ml)에 용해한 NaOAc (3.5 g, 25.5 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 RT에서 (밤새)교반하였다. 현탁액을 여과하고 THF를 증발시켰다. 남아있는 혼합물을 DCM (300 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물(300 ml)로 세척하고 건조(Na₂S0₄)하였다. 혼합물을 농축하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 600 ml, DCM/EtOAc = 1/1 -> 100% EtOAc)로 정제하였다. 정제되지 않은 혼합물을 EtOAc/헵탄으로 결정화하였다(EtOAc에 용해한 후 헵탄 첨가). 고체를 MeOH에 용해하고 물에 첨가하여 형성된 침전을 여과하였다. 고체를 오븐(50 ℃)에서 건조하여 (S)-N-(3-클로로-4-(3-하이드록시-3,4,6,11,12,12a-헥사하이드로-1H-벤조[e][l,4]옥사졸리노[4,3-a][l,4]디아제핀-11-카보닐)페닐)비페닐-2-카복사미드(19)를 얻었다(수율: 2 g (흰색 고체), 21%).

분석 데이터

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 2.40 (dd, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.85 (d, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.42-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 4.08-4.25 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.00 (2s, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (s, 5H), 7.48-7.61 (m, 3H), 7.84 (d, 1H)

B.2.4. N-[3- 클로로 -4-({13-옥사-1,9-디아자트리사이클로[9.4.0.0 ^{3,8} ] 펜타데카 -1,3,5,7- 테트라엔 -9-일} 카보닐 ) 페닐 ]-2- 페닐벤즈아미드(21)의 제조

약 lOO mg의 화합물 20(CAS N°285571-39-9)을 문헌["Igor Mezine et al., Assessment of Drug Interaction Potential, Genetic Engineering & Biotechnology News, Ocober 15, 2009"]에 기술된 방법을 사용한 생체모방 산화반응을 사용하여 최종 화합물 21로 전환하였다. 요약하면, 화합물 21을 합성 포르피린 - 전이금속 복합체, 즉 Fe(III)meso-테트라(펜타플루오로페닐)포르핀 클로라이드를 사용하여 활성제, 즉 쿠멘 퍼옥사이드의 존재 하에서 퍼옥사이드를 산소 공여제로 사용하여 출발화합물 20의 산화에 의해 합성하였다. 최종 화합물을 분리하고 고체상 추출과 제조용 HPLC의 조합으로 정제하여 2.2 mg의 화합물 21을 얻었다. (HPLC-UV에 의한 순도 >99%)

분석 데이터

¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): 2.76 (m, 2.5H), 2.9 (t, 1.5H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (d, 0.8H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.62 (m3.8-3.9 (m. 2.6 H), 4.7 (d, 1H), 5.05 (s, 0.3H), 5.17 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.2-7.6 (m, 20H), 7.74 (d, 1H) .

반응식에서 보이는 바와 같이, H-H COSY (Correlated SpectroscopY) 스핀-스핀 커플링이 관찰되었다: ~7.5 ppm에서 시그널을 가지는 커플링 5.17 (s, 1H).

Claims

다음 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 에난티오머, 라세미체, 디아스테레오머, 용매화물, 수화물, 다형체 및 염:

상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R₁은 수소; 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알케닐; 또는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고;
R₂는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; 또는
R₁ 및 R₂가 이들이 결합된 원자와 함께 옥소 또는 하이드록실로부터 선택된 치환체로 치환된 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R₃는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C₁ _- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R₄ 및 R₅는 각각 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R₆는 페닐 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₂가 이들이 결합된 원자와 함께 피페리디닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐에서 선택된 6원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
제1항에 있어서, n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 메틸에서 선택되고; 보다 특히 n이 1이고 R₃가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R₄가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₄가 하이드록실, 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₄가 할로겐인 화합물.
제1항에 있어서, R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₅가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R₆가 페닐인 화합물.
다음 화학식 (Ic)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 에난티오머, 라세미체, 디아스테레오머, 용매화물, 수화물, 다형체 및 염:

상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Z는 O 또는 S이고; 특히 Z는 O이고;
R₃는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C₁ _- ₆알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R₄ 및 R₅는 각각 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, 또는 할로C_1-6알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R₆는 페닐 또는 C₁ _- ₆알킬에서 독립적으로 선택되며;
R₇은 옥소 또는 하이드록실이다.
제7항에 있어서, n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 n이 1이고 R₃가 수소, 할로겐, 또는 메틸에서 선택되고; 보다 특히 n이 1이고 R₃가 수소인 화합물.
제7항에 있어서, R₄가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₄가 하이드록실, 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₄가 할로겐인 화합물.
제7항에 있어서, R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 특히 R₅가 수소, 하이드록실, 할로겐 또는 메톡시에서 선택되고; 보다 특히 R₅가 수소인 화합물.
제7항에 있어서, R₆가 페닐인 화합물.
바소프레신(vasopressin) 리셉터 길항제로서 사용하는데 적합한, 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물을 포함하는 조성물.
의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물; 제12항에 따른 조성물.
바소프레신 V2 리셉터 매개 질환; 특히 고혈압, 저나트륨혈증, 울혈성 심부전, 심부전, 관상동맥 연축, 허혈성 심장, 간경변증, 신장 연축, 신부전, 당뇨병성 신장질환, 다낭성 신종, 뇌부종 및 허혈, 뇌졸중, 혈전증 및 수분저류로 구성되는 군에서 선택된 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료에 사용하기 위한; 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물; 제12항에 따른 조성물.
바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서; 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물; 제12항에 따른 조성물의 용도.
바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료가 필요한 대상에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물; 제12항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 바소프레신 V2 리셉터 매개 질환의 치료방법.