JP2004506612A - α4インテグリンアンタゴニストとしてのアザ架橋二環アミノ酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I):式(I)を有するアザ架橋二環化合物およびそれらの製薬学的に許容できる塩に向けられる。該化合物は有用なα4インテグリン受容体アンタゴニスト、ならびにとりわけα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストである。本発明は、限定されるものでないが炎症性障害、自己免疫性障害および細胞増殖性障害を挙げることができる、インテグリンに媒介される障害を治療するための本化合物の使用方法、該化合物の製造方法、ならびにそれらの中間体、誘導体および製薬学的組成物の製造方法にさらに向けられる。
Description
【0001】
(発明の分野)
本特許出願は、「α4インテグリンアンタゴニストとしてのアザ二環アミノ酸誘導体(AZA−BICYCLIC AMINO ACID DERIVATIVES AS α4 INTEGRIN ANTAGONISTS)」と題された、2000年6月30日に出願された米国特許出願第60/215,695号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)の利益を主張する。本発明は、インテグリンに媒介される障害の治療における使用のための新規化合物および方法に関する。より具体的には、本発明は、α4インテグリン受容体アンタゴニストとして有用なアザ架橋二環(aza−bridged−bicyclic)アミノ酸化合物の新規誘導体、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができるインテグリンに媒介される障害の治療方法、該化合物の製造方法、ならびにそれらの中間体、誘導体および製薬学的組成物の製造方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
インテグリン受容体は、1本のα鎖および1本のβ鎖よりなる、膜貫通の非共有結合されたヘテロ二量体である。構造的接着機能を実施することに加えて、インテグリン受容体は原形質膜を横断して細胞外シグナルを伝達する。インテグリン受容体α4β1(VLA−4ともまた称される)は、2種のタンパク質リガンド、すなわち血管細胞接着分子−1(VCAM−1)(Osborn,L;ら、Cell,1989、59、1203)もしくはタイプIIIの結合セグメント(CS−1)を含有する選択的にスプライスされたフィブロネクチン変異体(Wayner,E.A.;ら、Cell Biol.、1989、109、1321)のいずれかと結合することにより細胞接着を媒介する。それらのそれぞれのリガンド中のArg−Gly−Asp(RGD)トリペプチド配列を認識する、原型のインテグリン受容体α5β1、GPIIb/IIIaおよびαvβ3と対照的に、α4β1は他の一次タンパク質配列に結合する。α4β1インテグリン受容体は、VCAM−1中のGln−Ile−Asp−Ser(QIDS)およびフィブロネクチン中のIle−Leu−Asp−Val(ILDV)を認識する。これらの配列は、保存されたAsp残基をRGDと共有するとは言え、それらはそれ以外は関係がない。加えて、最近の研究は、α4β1がマトリックスリガンド、オステオポンチンを結合することを見出した(Bayless,K.J.;ら、J.Cell Sci.、1998、111、1165)。α4β1受容体とのオステオポンチンのリガンド相互作用は、オステオポンチンが炎症を起こした肺を包含する炎症の環境で強くアップレギュレートされるため、非常に重要であるかもしれない。
【0003】
α4β1インテグリン受容体は、肥満細胞、単核白血球、好酸球、マクロファージおよび好塩基球上で高レベルで発現される(Adams,S.P.;ら、Ann.Rep.Med.Chem.、1999、34、179)。炎症の部位の高内皮細静脈でのサイトカインに誘導されたVCAM−1へのα4β1の結合は、白血球/内皮細胞の接着、次いで炎症を起こした組織中への管外遊出をもたらす(Chuluyan,H.E.;ら、Springer Semin.Immunopathol.、1995、16、391)。肺の炎症における肥満細胞および好酸球の役割は十分に確立されている。気道内皮細胞上でのVCAM−1の発現の誘導が、肺の炎症において中心的役割を演じていると思われる。VCAM−1とのα4β1受容体の相互作用もまた、骨髄間質細胞への幹細胞の接着において重要な効果を発揮する(Simmons,P.J.;ら、Blood、1992、80、388)。
【0004】
α4β7インテグリンはリンパ球およびT細胞上で高レベルで発現される。血管系から正常の粘膜およびリンパ様組織へのリンパ球の転送(trafficking)は、粘膜特異的(mucosal addressing)細胞接着分子−1(MAdCAM−1)のインテグリン受容体α4β7との接着により媒介される。炎症の環境において、免疫グロブリンスーパーファミリー接着分子MAdCAM−1は、α4β7を発現するリンパ球を特異的に結合し、そしてこれらの細胞の粘膜内皮細胞へのホーミングに関与する。ヒトMAdCAM−1のクローニング研究は、CDループのLeu−Asp−Thr−Ser−Leu(LDTSL)配列が保存されていることを示した。事実、LDTに基づくペプチドは、1〜10μMの範囲のIC50値を伴い、MAdCAM−1/RPMI−8866細胞接着アッセイでα4β7に結合する(Shroff,H.N.;ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1998、8、1601)。
【0005】
一般にインテグリンにより媒介される広範囲の生物学、および白血球の細胞接着受容体α4β1の病態生理学的役割についての説得力のあるデータは、インビボでのα4β1アンタゴニストの研究における興味を駆り立てた。β1インテグリンにより媒介される細胞の接着および移動は、細胞の動員過程の決定的に重要な構成要素である。インテグリンα4β1は、成長因子およびサイトカインの産生ならびにメディエーターの放出につながる細胞の活性化を支持する重要な共刺激シグナルを提供する。細胞外マトリックスの認識により、α4β1は、アポトーシスを阻害することにより活性化された細胞の生存を増大させる(Yoshikawa,H.;ら、J.Immunol.、1996、156、1832)。
【0006】
α4β1もしくはVCAM−1に対し向けられたモノクローナル抗体は、喘息(Laberge,S.;ら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、1995、151、822)、慢性関節リウマチ(Barbadillo,C.;ら、Springer Semin.Immunopathol.、1995、16、375)および炎症性腸疾患(Powrie,F;ら、Ther.Immunol.、1995、2、115)のような慢性炎症性疾患の動物モデルにおいて有効な調節物質であることが示されている。低分子量のα4β1アンタゴニストの領域での初期の研究は、原型のLeu−Asp−Val配列の単純な直鎖状類似物に焦点をあてていた。フェニルアセチル−Leu−Asp−Phe−D−Pro−NH2(2μMのα4β1のIC50値を有する)は、6mg/kg、scで投与される場合に、オキサゾロンに誘発される接触性過敏症のマウスモデルにおいて、α4抗体PS/2に類似の効力を表した(Tamraz,S;ら、Springer Semin.Immunopathol.1995、16、437)。このテトラペプチドは、高脂血症ウサギの異所性心同種移植片モデルでもまた有効であった(Molossi,S.;ら、J.Clin.Invest.1995、95、2601)。
【0007】
喘息の動物モデルは、ペプチドアンタゴニストBIO−1211が好酸球増加および気道の過剰応答(hyperresponsiveness)を阻害することを示した(Lin,K−C.;ら、J.Med.Chem.1999、42、920)。BIO−1211(1nMのα4β1のIC50値を有する;α4β7より1000倍選択的)の3mgの噴霧用量でのアレルギーのヒツジの前処理は、抗原の攻撃後の早期および遅延性の気道応答を阻害し、そしてカルバコールに対する非特異的な気道の過剰応答の発生を予防した。これらの結果は、BIO−1211のような化合物が、α4β1に作用することにより広範な多面発現性の活性を遂げてコルチコステロイドに類似の明白な効力を達成することができることを示唆する。
【0008】
VLA−4拮抗作用はまた、経皮的冠動脈介入後の再狭窄の減少においても有効であるかもしれない。抗α4抗体の投与は、ウサギ頸動脈の電気的損傷に関連する平滑筋細胞の移動を減弱させ(Kling D、Fingerle J、Harlan JM、Lobb RRとLang,F、Mononuclear leukocytes invade rabbit arterial intima during thickening formation via CD−18 and VLA−4−dependent mechanisms and stimulate smooth muscle migration、Circ.Res.、1995、77、1121−1128)、また、動脈内膜切除術後のヒヒ頸動脈において新生内膜肥厚を低下させることが示された(Lumsden AB、Chen C、Hughes JD、Kelly AB、Hanson SとHarker L、Anti−VLA−4 antibody reduces intimal hyperplasia in the endarterectomized carotid artery in non−human primates、J.Vasc.Surg.、1997、26、87−93)。さらに、z抗α4抗体での処理は、ブタ冠動脈のバルーン損傷14日後により少ない新生外膜形成およびより少ない管腔狭窄を伴った(Labinez M、Hoffert C、pels K、Aggarawal S、Pepinsky RB、Leonw D、Koteliansky V、Lobb RRとO’Brien EO、Infusion on and anti−alpha4 integrin antibody is associated with less adventitial formation after balloon injury of porcine coronary arteries、Can.J.Cardiol.、2000、16、187−196)。
【0009】
血管壁への白血球、とりわけ単球の動員は、アテローム硬化性の損傷の発生における重要な構成要素である。VCAM−1の発現は、ヒト(O’Brien KD、Allen MD、McDonald TO、Chait A、Harlan JM、Fishbein D、McCarty J、Ferguson M、Hudkins K、Benjamin CDら、Vascular cell adhesion molecule−1 is expressed in human atherosclerotic plaques:implications for the mode of progression of advanced atherosclerosis、J.Clin.Invest.、1993、92、945−951)、マウス(Nakahima Y、Raines EW、Plumps AS、Breslow JLとRoss R、Upregulation of VCAM−1 and ICAM−1 at atherosclerotic−prone sites on the endothelium of ApoE−deficient mouse、Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.、1998、18、842−851)およびウサギ(Ilyama K、Hajra L、Iiyam M、Li、H、DiChura M、Medoff BDとCybulsky MI、Patterns of vascular cell adhesion molecule−1 and intercellular adhesion molecule−1 expression in rabbit and mouse atherosclerotic lesion and at sites presdisposed to lesion formation、Circ.Res.、1999、85、199−207)におけるアテローム硬化性の損傷中の内皮細胞上で報告されている。さらに、白血球上のα4β1を封鎖する結合セグメント−1(CS−1)の合成のペプチド模倣物は、高脂肪餌で維持された野性型マウスおよび低密度リポタンパク質ヌル突然変異(LDLR −/−)をもつマウスの双方で、大動脈洞での低下された白血球のホーミングおよび脂質蓄積を立証した(Shih PT、Brennan M−L、Vora DK、Territo MC、Strahl D、Elices MJ、Aldons JとBerliner JA、Blocking very late antigen−4 integrin decreases leukocyte entry and fatty streak formation in mice fed an atherogenic diet、Circ.Res.、1999、84、345−351)。ApoE −/−マウス(これらのマウスはヒトで観察されるものに類似の進行した損傷を伴う自発性の動脈のアテローム硬化性損傷を発生する)からの単離された頸動脈を使用する研究において、VCAM−1に対する封鎖抗体での投与は、早期のアテローム硬化性内皮細胞上の単球もしくはU937細胞の接着の大多数を阻害した。加えて、VCAM−1およびフィブロネクチン双方へのα4β1の結合を阻害するペプチドもまたこのモデルで有効であった(Huo Y、Hafez−Moghadem AとLey K、Role of vascular cell adhesion molecule−1 and fibronectin connecting segment−1 in monocyte rolling and adhesion on early atherosclerotic lesions、Circ.Res.、2000、87、153−159)。これらのデータは、早期および進行したアテローム硬化性損傷中での白血球の動員の調節におけるa4β1の役割を支持する。
【0010】
MAdCAM−1もしくはインテグリンα4β7に対する抗体は、インビトロでの親和性精製されたMAdCAM−1もしくはMAdCAM−1トランスフェクション体へのリンパ球の結合を阻害する(Hamann,A.;ら、J.Immunol.1994、152、3282)。該抗体はまたパイエル板への白血球の局在化も封鎖する。マウスMAdCAM−1は、α4β7陽性のヒトリンパ球細胞系およびα4β7の高い記憶T細胞のみを認識する。炎症におけるα4β7のインビボの役割は、非肥満マウスの慢性に炎症を起こした膵中のHEV型管上でのMAdCAM−1の増大された発現により示唆されている(Hanninen、A.C.;ら、J.Clin.Invest.1993、92、2509)。事実、動物モデルは、大腸炎(Fong,S.;ら、Immunol.Res.1997、16、299)および膵島のリンパ球性炎症もしくは糖尿病の発症(Yang,X.;ら、Diabetes 1997、46、1542)の双方におけるα4β7の有意の機能を強調する。
【0011】
PCT出願第WO 98/53814号明細書は、式:
【0012】
【化11】
【0013】
のVLA−4のアンタゴニストかつ/もしくはα4β7アンタゴニストとしての複素環アミド化合物、
またはそれらの製薬学的に許容できる塩
を記述し、式中、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、Cy、Cy−アルキル、Cy−アルケニルもしくはCy−アルキニルであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaで場合によっては置換され;また、CyはRbで場合によっては置換され;R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaで場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはRbで場合によっては置換され;R3は水素、アルキル、CyもしくはCy−アルキルであり;ここでアルキルはRaで場合によっては置換され;そしてCyはRbで場合によっては置換され;R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Cy、Cy−アルキル、Cy−アルケニルもしくはCy−アルキニルであり;ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルはフェニルおよびRxで場合によっては置換され;また、CyはRyで場合によっては置換されるか;または、R3、R4およびそれらが結合される原子は一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する単もしくは二環を形成し;R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRxで場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはRyで場合によっては置換されるか;または、R4、R5およびそれらが結合される炭素は一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜7員の単もしくは二環を形成し;R6、R7およびR8はRdもしくはRxからそれぞれ独立に選択されるか;またはR6、R7およびR8の2つならびに双方が結合される原子、もしくはR6、R7およびR8の2つならびにそれらが結合される2個の隣接する原子が一緒になって、N、OもしくはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和もしくは不飽和の単環を形成し;RaはCyもしくはRxから選択される基であり;ここでCyはRcで場合によっては置換され;RbはRa、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから選択される基であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールはRcで場合によっては置換され;Rbはハロゲン、NO2、C(O)ORf、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、NRfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRgもしくはCNであり;RdおよびReは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、CyおよびCy−アルキルから独立に選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyはRcで場合によっては置換されるか;または、RdおよびReはそれらが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環を形成し;RfおよびRgは水素、アルキル、CyおよびCy−アルキルから独立に選択され;ここでCyはアルキルで場合によっては置換されるか;または、RfおよびRgはそれらが結合される炭素と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の環を形成し;Rhは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくは−SO2Riであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaで場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはRbで場合によっては置換され;Riはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれRcで場合によっては置換され;Rkは−ORd、−NO2、ハロゲン、S(O)mRd、−SRd、−S(O2)ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nC(O)NRdRe、−OC(O)Rd、CN、C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、−CF3、オキソ、−NRdC(O)NRdSO2Ri、−NRdS(O)mRe、−OS(O2)ORdもしくは−OP(O)(ORd)2であり;RyはRk、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択される基であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれRxで場合によっては置換され;Cyはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり;mは1から2までの整数であり;nは1から10までの整数であり;Xは−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、C(O)NRdRhもしくは−5−テトラゾリルであり;Yは−C(O)−、−O−C(O)−、−NReC(O)−、−SO2−、−P(O)(OR4)もしくはC(O)C(O)であり;ZおよびAは−C−および−C−C−から独立に選択され;そして、Bは結合、−C−、−C−C−、−C=C−、N、OおよびSよりなる群から選択されるヘテロ原子;ならびに−S(O)m−よりなる群から選択される。開示される典型的な化合物のいくつかを例示する特定の例は、以下の典型的な式を有する:
【0014】
【化12】
【0015】
PCT出願第WO 00/43354号明細書は、式:
【0016】
【化13】
【0017】
の、VLA−4により媒介される白血球の接着の阻害剤としての多環式化合物;およびそれらの製薬学的に許容できる塩
を記述し、
式中、環Aは多環架橋シクロアルキル、多環架橋シクロアルケニルもしくは多環架橋複素環基であるが、但し、多環の架橋複素環基はラクタムを含有せず、またさらにここで、前記多環架橋シクロアルキル、多環架橋シクロアルケニルもしくは多環架橋複素環基は、置換の可能ないずれの環原子上でも、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアノジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環、−OS(O)2−置換複素環、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立に水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環、−NRS(O)2−置換複素環、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環、−NRS(O)2−NR−置換複素環(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される)、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ(置換アルキル)アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにBoc、Cbz、ホルミルなどのような慣習的な封鎖基により封鎖されたアミノ基を有する置換アルキル基、または−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−複素環、−SO2−置換複素環ならびに−SO2NRR(ここでRは水素もしくはアルキルである)で置換されたアルキル/置換アルキル基よりなる群から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換され;R1は:(a)−(CH2)x−Ar−R5(ここでR5は−O−Z−NR6R6’および−O−Z−R7よりなる群から選択され、ここでR6およびR6’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環よりなる群から独立に選択され、また、ここでR6およびR6’は結合されて複素環もしくは置換複素環を形成し、R7は複素環および置換複素環よりなる群から選択され、そしてZは−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択され、Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、xは1から4までの整数である);(b)Ar1−Ar2−C1−10アルキル−、Ar1−Ar2−C2−10アルケニル−、Ar1−Ar2−C2−10アルキニル−(ここで、Ar1およびAr2は独立に、そのそれぞれがRbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり;アルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換される);(c)−(CH2)x−Ar−R8(ここでR8は複素環もしくは置換複素環であり;Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、xは1から4までの整数である);(d)−(CH2)x−Ar−R9(ここでR9は−C1−10アルキル、−C2−10アルケニルもしくは−C2−10アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、xは1から4までの整数である);(e)−(CH2)x−Cy−(ここで、Cyは、から選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換される)よりなる群から選択され、R2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−10アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され、また、アリールおよびヘテロアリールはRbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;R3は水素、Rbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるRa、およびCyから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるC1−10アルキルよりなる群から選択され;RaはCy、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、NRdRe、−O(CNRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−CRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3および−OCF3よりなる群から選択され;ここでCyはRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;RbはRa、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、C1−10アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールはRcから独立に選択される基で場合によっては置換され;Rcはハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、アリールC1−4アルキル、ヒドロキシ、CF3、およびアリールオキシよりなる群から選択され;RdおよびReは水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CyおよびCy−C1−10アルキルから独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyはRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるか;または、RdおよびReはそれらが結合される原子と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する5ないし7員の複素環を形成し;RfおよびRgは水素、C1−10アルキル、CyおよびCy−C1−10アルキルから独立に選択されるか;またはRa RfおよびRa R9は、それらが結合される炭素と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の環を形成し;Rhは水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキルもしくは−SO2Riよりなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれRbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;RiはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニルおよびアリールよりなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;Cyはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり;X1は、−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、−C(O)NRdRhおよび−5−テトラゾリルよりなる群から選択され;mは1から2までの整数であり;nは1から10までの整数である。この発明の好ましい化合物は式II:
【0018】
【化14】
【0019】
およびそれらの製薬学的に許容できる塩により表され、
式中、R1、R2およびR3は上に定義されたとおりであり;Yは水素、Rd、Cy、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CH(OH)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3および−OCF3よりなる群から選択され;ここでCyはRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;ここでCy、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、mおよびnは本明細書で定義されるとおりであり;R4はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニル−アミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオールヘテロアリール、置換チオールヘテロアリール、チオール複素環、置換チオール複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環、−OS(O)2−置換複素環、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立に水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環、−NRS(O)2−置換複素環、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、―NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環、−NRS(O)2−NR−置換複素環(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される)、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ(置換アルキル)アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される多様な置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにBoc、Cbz、ホルミルなどのような慣習的な封鎖基により封鎖されたアミノ基を有する置換アルキル基、または、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−複素環、−SO2−置換複素環および−SO2NRR(ここでRは水素もしくはアルキルである)で置換されたアルキル/置換アルキル基;あるいはRb(ここでRbは上で定義されたとおりである)よりなる群から選択され;X2は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−NR’’R’’(ここで各R’’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される);もしくはRd(ここでRdは上で定義されるとおりである)よりなる群から選択され;vは0から3までの範囲にわたる整数である。
【0020】
これらの参考文献に記述される式により表される構造的位相は、本発明の化合物により表されるものと有意に異なる。
【0021】
従って、α4インテグリン受容体アンタゴニスト;より具体的にはα4β1およびα4β7インテグリン受容体であるアザ架橋二環化合物を提供することが、本発明の一目的である。アザ架橋二環アミノ酸化合物の誘導体、組成物、中間体およびそれらの誘導体の製造方法を提供することもまた本発明の一目的である。限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができるα4β1およびα4β7インテグリン受容体の阻害により改善される、インテグリンに媒介される障害の治療方法を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【0022】
(発明の要約)
本発明は、式(I):
【0023】
【化15】
【0024】
を有するアザ架橋二環化合物;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けられ、
式中
Yは結合、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−および−SO2−よりなる群から選択され;
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、結合、水素およびC1−8アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキルはR9から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換されるが、但し、R2、R3、R4もしくはR5は、以下の単環がR2、R3、R4およびR5から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ;
R2およびR3が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR2およびR3双方がC1−8アルキルである場合は、R2およびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R3およびR4が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR4双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成することができ;
R3およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R4およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR4およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R4およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R7、R9、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12、R13およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここで、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;
Aは、R13から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンであり;
R3がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成してよく;
R4がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から選択される1個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成してよく;
R5がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3ないし7員の単環を形成してよく;そして
B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から独立に選択される。
【0025】
本発明の一態様は、式(II):
【0026】
【化16】
【0027】
を有するアザ架橋二環化合物;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けられ、
式中
Yは−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択され;
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R2、R3、R4およびR5は結合、水素およびC1−8アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキルは、R9から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換されるが;但し、R2、R3、R4およびR5は、以下の単環がR2、R3、R4およびR5から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ:
R2およびR3が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR2およびR3双方がC1−8アルキルである場合は、R2およびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R3およびR4が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR4双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R3およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R4およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR4およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R4およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10−)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R7、R9、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここでアリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12、R13およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;
Aは、R13から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンであり;
R3がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R4がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から選択される1個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R5がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3ないし7員の単環を形成し;
Bは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から選択され;そして、
nは1から2までの整数である。
【0028】
本発明の一態様はまた、本アザ架橋二環化合物、組成物、それらの中間体および誘導体の製造方法にも向けられる。本発明の別の態様は、本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物に向けられる。
【0029】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸誘導体は有用なα4インテグリン受容体アンタゴニスト、そしてより具体的にはα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストである。本発明のさらなる一態様は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α4β1およびα4β7インテグリン受容体の阻害により改善される、インテグリンに媒介される障害の治療方法に向けられる。本発明の一具体的説明において、炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害は、限定されるものでないが、炎症および自己免疫、喘息および気管支収縮、再狭窄およびアテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植片拒絶ならびに多発性硬化症を挙げることができる。
【0030】
(詳細な記述)
われわれは、立体化学と組合せの、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基上の置換基の位置および型が、本発明のアザ架橋二環化合物のα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニスト活性に対する有意の影響を有することを発見した。上の一般的記述に関して、式(I)を有するある種の化合物が好ましい。
【0031】
本発明のアザ架橋二環化合物の好ましい態様は、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基がパラ位でR6で置換される化合物を包含する。α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしての本発明のある種のアザ架橋二環化合物の活性が、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基がメタ位でR6で置換される場合に有意に減少することを立証する実験結果を本明細書でさらに開示する。
【0032】
本化合物の好ましい態様はまた、R6がベンゾ縮合されたヘテロシクリル、アリール、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ウレイド(ここで末端アミノはジアルキル置換される)、アミノカルボニルオキシ(ここでアミノはジアルキル置換される)およびアリール(C1−8)アルコキシであるアザ架橋二環化合物も包含する。実験結果は、α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしてのある種の化合物の活性が、R6のアリールおよびヘテロアリール部分がオルト位でさらに一もしくは二置換される場合に有意に増大することを立証すると思われる。
【0033】
本発明の化合物の構造に関する上の発見に加え、われわれは、立体化学がある種の化合物のα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニスト活性に有意に影響を及ぼすことを実験的に決定した。α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしての活性を立証するラセミ混合物に加え、実験結果は、個々のジアステレオマーがそれぞれ、α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしての有意に増大されたかもしくは有意に減少されたかのいずれかの活性を有することを示した。
【0034】
例えば、表1はラセミ混合物、ならびに分割された(S,S)および(R,S)ジアステレオマーのα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニスト活性をIC50値として比較する。
【0035】
【表4】
【0036】
該ラセミ混合物は分割されたジアステレオマーに比較して有意の活性を有するとは言え、(S,S)ジアステレオマーは(R,S)ジアステレオマーよりも高い活性を一般に有するようである。本発明の範囲は、制限なしに、限定されるものでないが本発明の化合物の(R/S,S)、(R/S,R)、(S,R/S)、(R,R/S)、(S,S)、(R,S)、(S,R)および(R,R)ジアステレオマーならびに鏡像異性体を挙げることができる全部のラセミ混合物、鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図している。
【0037】
好ましい態様は、Yが−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択されるアザ架橋二環化合物である。より好ましくは、Yは−SO2−から選択される。
【0038】
好ましい態様は、R1がR7から選択される化合物を包含する。R7は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から好ましく選択され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される。最も好ましい態様は、R7がトルイル、フェニルおよびチエニルよりなる群から選択される化合物を包含する。
【0039】
好ましい態様は、R2、R3、R4およびR5が水素およびC1−4アルキルよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。より好ましくは、R2、R3、R4およびR5は水素およびメチルよりなる群から独立に選択される。
【0040】
好ましい態様は、R6が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基である化合物を包含する。より好ましくは、R6が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−4アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−(C1−4)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基である。最も好ましくは、R6は、R10、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−メトキシよりなる群から選択される1個の置換基である。
【0041】
好ましい態様は、R10が、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される化合物を包含し;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分は、C1−8アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される。
【0042】
より好ましくは、R10が、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分はC1−4アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される。
【0043】
最も好ましくは、R10は、シクロプロピル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、1H−ピロリルおよびピリジニルよりなる群から選択され;ここで、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、1H−ピロリルおよびピリジニルは、塩素、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、t−ブトキシカルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル(ここでフェニルカルボニルのフェニル部分はメトキシから選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される)、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;ここで1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリルはオキソで場合によっては置換され;また、ここで2−アザビシクロ[2.2.2]オクチルはフェニルスルホニルで場合によっては置換される。
【0044】
好ましい態様は、R12が、R14で末端の炭素上で場合によっては置換されるC1−8アルキルおよびC2−8アルキニルよりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、R12は、R14で末端の炭素上で場合によっては置換されるC1−4アルキルおよびC2−4アルキニルよりなる群から選択される。最も好ましくは、R12はt−ブチルおよびエチニルよりなる群から選択され;ここでエチニルは置換基R14で末端の炭素上で場合によっては置換される。
【0045】
好ましい態様は、R14が、好ましくは、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるアリールであり;また、ここでアリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される化合物を包含する。最も好ましくは、R14は最も好ましくはフェニルおよびC1−8アルキルフェニルよりなる群から選択される。
【0046】
好ましい態様は、R11が水素およびC1−4アルキルよりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、R11は水素である。
【0047】
好ましい態様は、Aがメチレンおよびエチレンよりなる群から選択される化合物を包含する。最も好ましくは、Aはメチレンである。
【0048】
好ましい態様は、B1およびB2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンおよびC2−4アルケニレンよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。
【0049】
より好ましくは、B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から独立に選択される。またより好ましくは、B1が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から選択され、そしてそのB2が−(CH2)2−から選択される。最も好ましくは、B1は−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から選択される。
【0050】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸化合物の態様は、式:
【0051】
【化17】
【0052】
[式中、B1、R1、R3、R5、AおよびR6は:
【0053】
【表5】
【0054】
【表6】
【0055】
【表7】
【0056】
【表8】
【0057】
よりなる群から独立に選択される]
の表IIに示される式(I)の化合物
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体
を包含する。
【0058】
本発明の一態様は、式(IV)
【0059】
【化18】
【0060】
[式中
R16はハロゲン、混合無水物(mixed anhydride)およびヒドロキシよりなる群から選択される]
の化合物を、
式(V)
【0061】
【化19】
【0062】
の化合物と、
適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下で反応させて式(II)の化合物を形成させることを含んで成る、
式(III):
【0063】
【化20】
【0064】
の中間体化合物、
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の製造方法であり、
式中
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R7、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルはオキソから独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基、ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R15はヒドロキシ、アミノ、NO2およびR6よりなる群から選択され;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;そして
B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から独立に選択される。
【0065】
本発明の方法の好ましい一態様において、R15はヒドロキシ、ヨウ素、臭素およびNO2よりなる群から選択される置換基である。
【0066】
他の好ましい態様は、式:
【0067】
【化21】
【0068】
【化22】
【0069】
の化合物から選択される式(I)の化合物を包含する。
【0070】
本発明の化合物は製薬学的に許容できる塩の形態で存在してもまたよい。医薬での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」と称する(Ref.International J.Pharm.、1986、33、201−217;J.Pharm.Sci.、1997(Jan)、66、1、1)。しかしながら、他の塩が本発明の化合物もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造で有用であるかもしれない。代表的な有機もしくは無機酸は、限定されるものでないが塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を挙げることができる。代表的な有機もしくは無機塩基は、限定されるものでないがベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性もしくは陽イオン性の塩を挙げることができる。
【0071】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、こうしたプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転化できる化合物の機能的誘導体であることができる。従って、本発明の治療方法において、「投与すること」という用語は、とりわけ開示される化合物もしくはとりわけ開示されなくてもよいがしかし被験体への投与後に明記された化合物にインビボで転化する化合物を用いての記述される多様な障害の治療を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣習的手順は、例えば“Design of Prodrugs”、H.Bundgaard編、エルゼビア(Elsevier)、1985に記述される。
【0072】
本発明の化合物が最低1個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異性体として存在するかもしれない。化合物が2個もしくはそれ以上のキラル中心を所有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在するかもしれない。本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離してよい。該化合物は、ラセミ化合物の形態で、または立体特異的合成もしくは分割のいずれかにより個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして製造してよい。該化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸および/もしくは(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸のような光学的に活性の酸との塩形成による立体異性体の対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの構成要素の鏡像異性体もしくはジアステレオマーに分割してよい。該化合物はまた、立体異性のエステルもしくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によっても分割してよい。あるいは、該化合物はキラルなHPLCカラムを使用して分割してよい。それらの全部の立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【0073】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要かつ/もしくは望ましいかもしれない。これは、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、プレナム プレス(Plenum Press)、1973;およびT.W.GreeneとP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、ジョン ワイリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)、1991に記述されるもののような慣習的保護基によって達成してよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野で既知の方法を使用して除去してよい。
【0074】
さらに、該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在してよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは、水(すなわち水和物)もしくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【0075】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキル」および「アルコキシ」は、単独で使用されるにしろ置換基の部分として使用されるにしろ、1ないし8個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖状および分枝状の炭素鎖を指す。同様に、アルケニルおよびアルキニル基は、2ないし8個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖および分枝状鎖のアルケンおよびアルキンを包含し、ここでアルケニル鎖は該鎖中に最低1個の二重結合を有し、また、アルキニル鎖は該鎖中に最低1個の三重結合を有する。アルコキシ基は、前述された直鎖もしくは分枝状鎖のアルキル基から形成される酸素エーテルである。
【0076】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「オキソ」は、単独で使用されるにしろ置換基の部分として使用されるにしろ、炭素もしくはイオウ原子のいずれかへのO=を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンはオキソ置換基をもつ化合物の例である。
【0077】
本明細書で使用されるところの「シクロアルキル」という用語は、3から8個までの環炭素および好ましくは5ないし7個の環炭素を含有する場合によっては置換された安定な飽和もしくは部分的に飽和の単環もしくは二環系を指す。こうした環状アルキル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを包含する。
【0078】
本明細書で使用されるところの「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子およびN、OもしくはSから選択される1から3個までのヘテロ原子よりなる、場合によっては置換された安定な飽和もしくは部分的に飽和の5もしくは6員の単環もしくは二環系を指す。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないがピロリニル(2H−ピロール、2−ピロリニルもしくは3−ピロリニルを包含する)、ピロリジニル、ジオキソラニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニルもしくはピペラジニルを挙げることができる。ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいかなるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよい。
【0079】
本明細書で使用されるところの「アリール」という用語は、炭素原子よりなる安定な6員の単環もしくは10員の二環の芳香族環系を含んで成る、場合によっては置換される芳香族基を指す。アリール基の例は、限定されるものでないがフェニルもしくはナフタレニルを挙げることができる。
【0080】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子およびN、OもしくはSから選択される1から3個までのヘテロ原子よりなる、安定な5もしくは6員の単環芳香族環系または9もしくは10員のベンゾ縮合されたヘテロ芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は、安定な構造の創製をもたらすいかなるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよい。
【0081】
「アリールアルキル」という用語はアリール基(例えばベンジル、フェネチル)で置換されたアルキル基を意味する。「アリールアルコキシ」という用語はアリール基で置換されたアルコキシ基(例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、など)を示す。同様に、「アリールオキシ」という用語はアリール基で置換されたオキシ基(例えばフェノキシ)を示す。
【0082】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語、またはそれらの接頭辞の語根のいずれかが置換基の名称中に出現する(例えばアラルキル、アルキルアミノ)場合はいつも、それは「アルキル」および「アリール」について上に示された制限を包含すると解釈されるべきである。炭素原子の指示される数(例えばC1−6)は、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその接頭辞の語根として出現するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【0083】
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義もその分子中のほかの場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を提供するように当業者により選択することができることが理解される。
【0084】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸化合物は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α4β1およびα4β7インテグリン受容体の阻害により改善される、多様なインテグリンに媒介される障害を治療するための有用なα4インテグリン受容体アンタゴニスト、ならびにより具体的にはα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストである。
【0085】
本発明の具体的説明は製薬学的に許容できる担体および上述される化合物のいずれかを含んで成る製薬学的組成物である。本発明の具体的説明はまた、上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。本発明のさらなる具体的説明は、上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法である。本発明はまた、製薬学的に許容できる担体とともに本発明の1種もしくはそれ以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【0086】
本発明の一例は、治療上有効な量の上述される化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかを被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害の治療方法である。それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害を治療するための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用もまた本発明に包含される。
【0087】
インテグリンに媒介される障害の治療方法が本発明をさらに例示し、ここで、該化合物の治療上有効な量は約0.01mg/kg/日から約30mg/kg/日までである。
【0088】
本発明の方法によれば、本明細書に記述される製薬学的組成物の個々の成分は治療の経過の間の異なる時点で別個に、または分割されたもしくは単一の組合せ剤の形態で同時に投与することができる。本発明は従って、同時もしくは交互の治療の全部のこうしたレジメンを包含すると理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【0089】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0090】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答(治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する)を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【0091】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せ剤に直接もしくは間接的に由来するいかなる生成物も包含することを意図している。
【0092】
インテグリンに媒介される障害を治療するための該化合物の利用性は、本明細書の手順に従って決定することができる。本発明は、従って、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α4β1およびα4β7インテグリン受容体を阻害するのに有効な量の本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害の治療方法を提供する。従って、本発明の化合物は、限定されるものでないが経口、鼻、肺、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口(すなわち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など)を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により投与してよい。
【0093】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式(I)の1種もしくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与に望ましい製剤の形態(例えば経口もしくは非経口)に依存して広範な形態をとってよい。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、アメリカ薬剤師会(American Pharmaceutical Association)および英国薬剤師会(Pharmaceutical Society of Great Britain)により刊行されたThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出されるかもしれない。
【0094】
製薬学的組成物の処方方法は、Liebermanらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第2改訂増補版、第1〜3巻;Avisらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications、第1〜2巻;およびLiebermanらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems;マルセル デッカー インク(Marcel Dekker,Inc.)により刊行のような多数の刊行物に記述されている。
【0095】
経口、局所および非経口投与のための液体の投薬形態の本発明の製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤(すなわちコロイド、乳剤および分散剤)ならびに溶液のような液体の投薬形態のためには、適する担体および添加物は、限定されるものでないが製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、pH制御剤(すなわち緩衝剤)、浸透剤、着色剤、香味量、香料、保存剤(すなわち微生物の成長を制御するため、など)を挙げることができ、そして液体ベヒクルを使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体の投薬形態に必要とされることができるわけでない。
【0096】
例えば再構成もしくは吸入のための乾燥粉末、顆粒剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、丸剤および錠剤(それぞれ即座の放出、徐放(timed release)および徐放(sustained release)製剤を包含する)のような固体の経口製剤において、適する担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤(glidant)、崩壊剤などを挙げることができる。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位剤形を表し、その場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【0097】
本明細書の製薬学的組成物は、投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ1杯などあたりに、上述されたところの有効用量を送達させるのに必要な有効成分の量を含有することができる。本明細書の製薬学的組成物は、単位投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ1杯などあたり、約0.01mg/kgから約300mg/kgまで(好ましくは約0.01mg/kgから約100mg/kgまで;およびより好ましくは約0.01mg/kgから約30mg/kgまで)のを含有することができ、そして、約0.01mg/kg/日から約300mg/kg/日まで(好ましくは約0.01mg/kg/日から約100mg/kg/日まで、およびより好ましくは約0.01mg/kg/日から約30mg/kg/日まで)の投薬量で与えてよい。好ましくは、本明細書に定義されるところの化合物のいずれかを使用する本発明に記述されるインテグリンに媒介される障害の治療方法、投薬形態は、約0.01mgから約100mgまでの間;およびより好ましくは約5mgから約500mgまでの該化合物を含有して、製薬学的に許容できる担体を含有することができ、そして選択された投与の様式に適するいかなる形態にも構成してよい。しかしながら、投薬量は、被験体の要件、治療されている病状の重症度および使用されている化合物に依存して変動してよい。連日投与もしくは周期後の(post−periodic)投与のいずれかの使用を使用してよい。
【0098】
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末吸入器または他の吸入(inhalation)もしくは吸入(insufflation)手段による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、再構成もしくは吸入のための乾燥粉末、顆粒剤、トローチ剤、滅菌の非経口の溶液もしくは懸濁剤、定量エアゾルもしくは液体スプレー、ドロップ剤、アンプル剤、自動注入器装置または坐剤のようなからの単位投薬形態にある。あるいは、該組成物は、週1回もしくは月1回の投与に適する形態で提示してよく;例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するように適応させてよい。
【0099】
錠剤のような固体の製薬学的組成物を製造するために、主有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗付着剤および流動促進剤のような慣習的な錠剤加工成分と混合する。適する希釈剤は、限定されるものでないがデンプン(すなわちトウモロコシ、コムギもしくはバレイショデンプン、加水分解してもよい)、乳糖(顆粒化、噴霧乾燥もしくは無水)、ショ糖、ショ糖に基づく希釈剤(粉糖;約7ないし10重量パーセントの転化糖を含むショ糖;約3重量パーセントの修飾デキストリンを含むショ糖;転化糖、約4重量パーセントの転化糖、約0.1ないし0.2重量パーセントのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含むショ糖)、D−ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース(すなわちFMC コーポレーション(FMC Corp.)から入手可能なアビセル[AVICEL](商標)微晶質セルロース)、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などを挙げることができる。適する結合剤および接着剤は、限定されるものでないがアラビアゴム、グアールガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプンおよびセルロース誘導体(すなわちメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど)、水に可溶性もしくは分散可能な結合剤(すなわちアルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース[すなわちヘキスト セラニーズ(Hoechst Celanese)から入手可能なタイロース[TYLOSE](商標)]、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートならびに前糊化(pregelatinized)デンプン)などを挙げることができる。適する崩壊剤は、限定されるものでないがデンプン(トウモロコシ、バレイショなど)、グリコールデンプンナトリウム、前糊化デンプン、粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、セルロース(架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微晶質セルロースのような)、アルギン酸塩、前糊化デンプン(すなわちトウモロコシデンプンなど)、ガム(すなわちアガー、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム)、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。適する滑沢剤および抗付着剤は、限定されるものでないがステアリン酸塩(マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム)、ステアリン酸、タルク蝋、ステアロウェット(stearowet)、ホウ酸、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、カーボワックス4000、カーボワックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを挙げることができる。適する流動促進剤は、限定されるものでないがタルク、トウモロコシデンプン、シリカ(すなわちカボ(Cabot)から入手可能なカボシル[CAB−O−SIL](商標)シリカ、W.R.グレース/デイヴィソン(W.R.Grace/Davison)から入手可能なサイロイド[SYLOID](商標)シリカ、およびデグサ(Degussa)から入手可能なエアロシル[AEROSIL](商標)シリカ)などを挙げることができる。甘味料および香味料(flavorant)を、経口の投薬形態の嗜好性を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色剤およびコーティングを、該薬物の同定の容易さのためもしくは審美的目的上、固体の投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、製薬学的有効成分とともに、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適切な用量を提供するように処方する。
【0100】
一般に、これらの担体は、製薬学的有効成分と混合されて、本発明の製薬学的有効成分もしくはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を形成する。一般に、予備処方は、3つの普遍的方法、すなわち(a)湿式造粒、(b)乾式造粒および(c)乾式配合の1つにより形成することができる。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、該組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に細分してよいように、有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味している。その後、この固体の予備処方組成物を、約0.1mgから約500mgまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投薬形態に細分する。該新規組成物を含有する錠剤もしくは丸剤はまた、徐放性製品を提供するためもしくは二重放出(dual−release)製品を提供するために多層の錠剤もしくは丸剤に処方してもよい。例えば、二重放出錠剤もしくは丸剤は内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態にある。該2成分は、胃中での分解に抵抗するようはたらきかつ内側の成分を十二指腸中に無傷で通過させるかもしくは放出を遅延させる腸溶層により分離することができる。多様な物質をこうした腸溶性の層もしくはコーティングに使用することができ、こうした物質は、セラック、セルロースアセテート(すなわちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメトリテート(trimetllitate))、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマー、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーなどのような多数のポリマー性物質を包含する。徐放性錠剤はまた、薄膜コーティング、または溶液中のわずかに可溶性もしくは不溶性の物質(湿式造粒のため結合剤として作用する)、または溶融物の形態の低溶融固形物(湿式造粒において有効成分を組み込むかもしれない)を使用する湿式造粒により作成してもよい。これらの物質は、天然および合成のポリマー蝋、硬化油、脂肪酸およびアルコール(すなわちミツロウ、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど)、脂肪酸金属石鹸のエステル、および、造粒、コーティング、捕捉、または徐放性(prolonged release)もしくは徐放性(sustained release)製品を達成するために有効成分の溶解性を別の方法で制限するのに使用することができる他の許容できる物質を包含する。
【0101】
本発明の新規組成物を経口でのもしくは注入による投与のため組み込んでよい液体の形態は、限定されるものでないが水性溶液、適しては香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香味を付けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを挙げることができる。水性懸濁剤のための適する懸濁化剤は、アカシア、アガー、アルギン酸塩(すなわちアルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど)、グアール、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然のガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ならびにそれらの組合せ、ポリビニルピロリドン、カーボマー(すなわちカルボキシポリメチレン)およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー;ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトもしくはセピオライトのような粘土;ならびに、レシチン、ゼラチンなどのような他の製薬学的に許容できる懸濁化剤を包含する。適する界面活性剤は、限定されるものでないが、ドクセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−9、ノノキシノール−10、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキサマー188、ポリオキサマー235およびそれらの組合せを挙げることができる。適する解膠剤もしくは分散助剤は製薬学的等級のレシチンを包含する。適する凝集剤は、限定されるものでないが単純な中性電解質(すなわち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、高度に荷電した不溶性ポリマーおよび高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン(すなわちカルシウム塩、ミョウバンもしくは硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩(pH緩衝剤および凝集剤として製剤中で共同で使用することができる))を挙げることができる。適する保存剤は、限定されるものでないがパラベン(すなわちメチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチル)、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどを挙げることができる。液体の製薬学的投薬形態で使用してよい多数の液体ベヒクルが存在するが、しかしながら、特定の投薬形態で使用される液体ベヒクルは懸濁化剤(1種もしくは複数)と適合性でなければならない。例えば、脂肪エステルおよび油の液体ベヒクルのような非極性液体ベヒクルは、低HLB(親水親油バランス)界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、水不溶性の樹脂、水不溶性の薄膜形成ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。逆に、水、アルコール、多価アルコールおよびグリコールのような極性の液体は、より高HLBの界面活性剤、粘土ケイ酸塩、ガム、水溶性のセルロース誘導体、水溶性ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。非経口投与には滅菌の懸濁剤および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体の形態は、滅菌の溶液、乳剤および懸濁剤を包含する。適する保存剤を一般に含有する等張の製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用する。
【0102】
さらに、本発明の化合物は適する鼻内ベヒクルの局所使用を介するもしくは経皮皮膚貼付剤を介する鼻内の投薬形態で投与することができ、それらの組成は当業者に公知である。経皮送達系の形態で投与されるために、治療的用量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりはむしろ継続的であることができる。
【0103】
本発明の化合物はまた、小型の単層小胞、大型の単層小胞、多層小胞などのようなリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのような多様なリン脂質から形成することができる。
【0104】
本発明の化合物はまた、それに化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明の化合物はまた、標的を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。こうしたポリマーは、限定されるものでないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出の達成で有用な一分類の生物分解性ポリマー、例えばラクチド(乳酸d−、l−およびメソラクチドを包含する)、グリコリド(グリコール酸を包含する)、ε−カプロラクトン、p−ジオキサノン(1,4−ジオキサン−2−オン)、トリメチレンカーボネート(1,3−ジオキサン−2−オン)、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、1,4−ジオキセパン−2−オン(その二量体1,5,8,12−テトラオキサシクロテトラデカン−7,14−ジオンを包含する)、1,5−ジオキセパン−2−オン、6,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートのホモポリマーおよびコポリマー(2種もしくはそれ以上の化学的に識別可能な反復単位を含有するポリマーを意味する)、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーならびにそれらの配合物に結合してよい。
【0105】
本発明の化合物は、インテグリンに媒介される障害の治療がそれの必要な被験体に必要とされる場合はいつでも、前述の組成物および投薬レジメンのいずれかで、もしくは当該技術分野で確立された組成物および投薬レジメンによって投与してよい。
【0106】
本発明の製薬学的組成物の1日用量は、1日あたり成体のヒトあたり約0.7mgから約21,000mgまでの広い範囲にわたって変動してよく;好ましくは、該用量は1日あたり成体のヒトあたり約0.7mgから約7000mgまでの範囲にあることができ;最も好ましくは、該用量は、1日あたり成体のヒトあたり約0.7mgから約2100mgまでの範囲にあることができる。経口投与のためには、該組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のため、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。有効量の薬物は、1日あたり約0.01mg/kgから約300mg/kg体重までの投薬量レベルで通常供給する。好ましくは、該範囲は1日あたり約0.01mg/kgから約100mg/kg体重まで;そして、最も好ましくは1日あたり約0.01mg/kgから約30mg/kg体重までである。有利には、本発明の化合物は単一の1日用量で投与してよいか、もしくは総1日投薬量を毎日2、3もしくは4回の分割された用量で投与してよい。
【0107】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定してよく、そして、使用される特定の化合物、投与の様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、体重、食餌および投与の時間を包含する治療されている特定の被験体に関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節する必要性をもたらすことができる。
【0108】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は以下のとおりである:
BSA ウシ血清アルブミン
DBC 塩化2,6−ジクロロベンゾイル
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDAC N−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
PBS リン酸緩衝溶液
Ph フェニル
rt 室温
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
THF テトラヒドロフラン
Thi チエニル
TMS テトラメチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
Tol トルエン
一般的合成法
本発明の代表的化合物は、下述される一般的合成法に従って合成することができ、そして後に続くスキームにより具体的に説明する。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。スキーム中で使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【0109】
スキームAAは、それにより本発明の中間体および標的化合物が製造されてよい一般的合成法を記述する。付加的な代表的化合物、ならびにそれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は、スキームAAに従って製造される中間体、ならびに当業者に既知の他の物質、化合物および試薬を使用して合成することができる。全部のこうした化合物、それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は本発明の範囲内に包含されることを意図している。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。スキーム中で使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【0110】
本発明の化合物の以下の一般的製造方法において、イソシアネート化合物AA1をグリオキシル酸エチルと縮合させて化合物AA1の誘導体を形成し、これを、シクロヘキサジエンを用いる[4+2]付加環化にかけて、[2.2.2]二環系を有する化合物AA2を供給した。トシル置換基を有する本発明の他の化合物は、化合物AA1についてトシルイソシアネートを使用するような当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して製造した。同様に、[2.2.1]もしくは[2.1.1]二環系を有する本発明の付加的な化合物を、化合物AA1の誘導体の付加環化について当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して製造した。
【0111】
化合物AA2を水素化により還元し、そして水酸化ナトリウムでケン化して、酸化合物AA3を生じた。二環系中に1個の二重結合を有する本発明の他の化合物は還元段階を回避することにより製造してよい。場合によっては、ヒドロキシ置換基をヒドロホウ素化により化合物AA2の二環系に結合し;ヒドロキシ基の置換による二環系上のさらなる置換を当業者に既知の方法により実施してよい。
【0112】
(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを、適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下に化合物AA3でアシル化した。適切なカップリング剤は、限定されるものでないがEDAC塩酸塩、DIC、DCCもしくはHATUを挙げることができ;適切な塩基は、限定されるものでないがDIEAを挙げることができ;そして、適切な溶媒は、限定されるものでないがCH2Cl2(DCM)もしくはDMFを挙げることができる。本発明の化合物について、(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを、EDAC、DIEAおよびDCMの存在下に化合物AA3でアシル化した。本発明の他の化合物は、明らかに、適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下に(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを化合物AA3でアシル化することにより製造してよい。
【0113】
(S,S)ジアステレオマーの化合物AA4を分離し、ニトロ基を亜鉛粉末で還元し、そして、結果として生じるアミン中間体を塩化2,6−ジクロロベンゾイルでアシル化し、そしてエステルを水酸化ナトリウムでケン化して化合物AA5を提供した。化合物AA5のアミドリンカーに結合された多様な置換基を有する本発明の他の化合物は、化合物AA4の還元から生じるアミン中間体を、当業者に既知の適切な出発原料でアシル化することにより製造した。
【0114】
同様に、化合物AA4のベンジル基に直接結合された多様な置換基を有する本発明の付加的な化合物は、化合物AA3を当業者に既知の適切な出発原料でアシル化することにより製造した。
【0115】
【化23】
【0116】
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は、以下の実施例および反応の連続に従って製造し;反応の連続を描く実施例および図解は、本発明の理解において補助するための具体的説明として提示され、そしてその後に続く請求の範囲に示される本発明をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきでない。本化合物はまた、本発明の付加的な化合物を製造するための後の実施例で中間体としても使用してよい。反応のいずれでも、得られる収量を至適化するための試みはなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および/もしくは試薬の慣例の変動によりこうした収量を増大させる方法を知っているであろう。
【0117】
試薬は商業的供給元から購入した。微量分析はニュージャージー州マディソンのロバートソン マイクロリット ラボラトリーズ インク(Robertson Microlit Laboratories,Inc.)で実施し、そして総分子量あたりの各元素の重量パーセントで表す。水素原子の核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、ブルカー(Bruker)AM−360(360MHz)分光計で、内部標準として(TMS)を用いて示された溶媒中で測定した。値はTMSから低磁場のppmで表す。質量スペクトル(MS)は、マイクロマス プラットフォーム(Micromass Platform)LC分光計で電子スプレー技術を使用して(ESI)m/z(M+H+)もしくは(ESI)m/z(M−H−)のいずれかとして測定した。立体異性の化合物は、ラセミ混合物、もしくはそれらの個別のジアステレオマーおよび鏡像異性体として、X線結晶学および当業者に既知の他の方法を使用して特徴づけしてよい。別の方法で示されない限り、実施例で使用される物質は容易に入手可能な商業的供給元から得たか、もしくは化学合成の当業者に既知の標準的方法により合成した。実施例間で変動する置換基は、別の方法で示されない限り水素である。
【0118】
実施例1
4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン(化合物6a)
ベンゼンスルホニルイソシアネート化合物BB1(18.3g、0.10mol)、20mLのグリオキシル酸エチル(トルエン中50%溶液、0.10mol)および50mLの無水トルエンの混合物を窒素雰囲気下還流で24時間加熱し、その後1,3−シクロヘキサジエン(20mL、0.21mol)を一部分で添加した。混合物を10時間加熱し、その後rtに冷却し、そして白色沈殿物を濾過分離しかつEtOAcから再結晶して、白色結晶物質化合物BB2(19.1g)を提供した。
【0119】
10% Pd/C(200mg)および200mLのEtOHとの化合物BB2(19.0g)の懸濁物を24時間水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcから再結晶して、16.1gの化合物BB3を提供した(白色結晶、1H NMR(CDCl3)7.98(d、J=7、2H)、7.5(m、3H)、4.36(m、1H)、4.25(q、J=8、2H)、3.65(d、J=3、1H)、2.22(m、1H)、2.0(m1H)、1.9(m、1H)、1.5(broad m、6H)、1.28(t、J=8、3H))。200mLのEtOHおよび50mLの3N NaOH(水性)中の化合物BB3の溶液を24時間攪拌した。EtOHを真空中で除去し、そして残渣を300mLの水に溶解し、EtOAcで洗浄しかつ有機層を廃棄した。水層を1N HCl(水性)でpH2に酸性化し、その後EtOAcで繰り返し抽出した。合わせられた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、9.5gの白色結晶化合物BB4を生じた。1H NMR(CDCl3)7.98(d、J=7、2H)、7.5(m、3H)、4.36(m、1H)、3.70(d、J=3、1H)、2.30(m、1H)、2.0(m、1H)、1.9−1.3(broad m、7H)。
【0120】
化合物BB4、(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(6.75g、1等量)、EDAC塩酸塩(5.0g)、DIEA(3等量)および150mLのDCMの混合物を室温で5時間攪拌し、50mLのNaHCO3(飽和水性)および1N HCl(50mL)で連続して洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)かつ濃縮して白色の固形泡状物(12.0g)を生じた。固形物質をヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、化合物BB5の無色結晶を(S,S)ジアステレオマー(1.05g)として提供した。NMR(CDCl3)8.14(d、J=8、2H)、7.90(d、J=7、2H)、7.62(t、J=7、1H)、7.52(t、J=7、2H)、7.38(d、J=8、2H)、2.3(m、1H)、4.95(q、J=8、1H)。化合物BB5の立体化学をX線分析により確認した。母液を濃縮しそして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル、1:1)により精製して、第二のアミド、(R,S)ジアステレオマーを提供した。
【0121】
MeOH中の1.00gの化合物BB5の溶液をNH4Cl(0.54g、5等量)および亜鉛粉末(4.5g、35等量)で処理し、そして還流下で3時間攪拌した。セライトを通して反応を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を10%酢酸(1mL)で処理し、重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を水(15mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ濃縮して、化合物BB6を白色固形物(0.85g、MS m/e 472.6(MH+))として生じた。rtの化合物BB6、DCM(9mL)およびTEA(0.24g、0.0024mol)の溶液をDBC(0.453g、1.2等量)で処理しかつ6時間攪拌した。反応をDCM(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、化合物BB7を白色固形物(1.05g)として提供した。
【0122】
30mLのMeOHおよび10mLの3N NaOH(水性)中の溶液化合物BB7を24時間攪拌した。MeOHを真空中で除去し、そして残渣を100mLの水に溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を1N HCl(水性)でpH2に酸性化しそしてEtOAcで抽出した(3回)。合わせられた有機層をMgSO4で乾燥しかつ濃縮して、0.76gの白色結晶化合物6aを提供した。(ESI)m/z 628(遊離酸、M−H−)。1H NMR(CDCl3)7.98(s、1H)、7.89(d、J=8、2H)、7.65(m、2H)、7.54(t、J=8、2H)、7.25(m、6H)、7.12(d、J=7、1H)、4.93(q、J=7、1H)、4.08(d、J=3、1H)、3.83(m、1H)、3.33(dd、J=13および6、1H)、3.16(dd、J=13および7、1H)、2.22(m、1H)、1.8−1.0(m、8H)。
【0123】
【化24】
【0124】
実施例1の手順ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい。
実施例2
4−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン、(化合物8)
50mLのDCM中の化合物BB4(2.95g、1等量、実施例1でのとおり製造された)、(S)−4−ヨードフェニルアラニン塩酸塩(3.40g、1等量)、EDAC塩酸塩(2.5等量)およびDIEA(3等量)の混合物を室温で5時間攪拌し、NaHCO3(飽和水性)、1N HClで連続して洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ蒸発させて白色固形泡状物を生じ、これをヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、化合物CC1の無色結晶を(S,S)ジアステレオマーとして生じた(55%収率)。1H NMR(CDCl3)7.90(d、J=7、2H)、7.6(m、5H)、7.12(d、J=8、1H)、6.93(d、J=8、2H)、4.88(q、J=8、1H)、4.00(d、J=4、1H)、3.81(d、J=4、1H)、3.77(s、3H)、3.78(dd、J=14および5、1H)、3.02(dd、J=14および7、1H)、2.22(m、1H)、1.6−0.9(m、8H)。
【0125】
N2雰囲気下の20mLのジメトキシエタン中の化合物CC1(0.64g)および0.41gの2,6−ジメトキシフェニルボロン酸(2等量)の溶液に、2mLのK2CO3(水性)の2N溶液、次いでPd(PPh3)4(50mg)を添加した。混合物をN2雰囲気下rtで24時間攪拌し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。化合物CC2(0.22g)を白色泡状物として単離した。1H NMR(CDCl3)7.91(d、J=7、2H)、7.8−7.1(m、9H)、6.63(d、8、2H)、4.93(m、1H)、4.03(m、1H)、3.81(s、1H)、3.79(s、3H)、3.69(s、6H)、3.31(dd、J=14および6、1H)、3.05(dd、J=14および9、1H)、2.21(m、1H)、1.6−1.0(m、8H)。
【0126】
化合物CC2(0.2g)を20mLのMeOHおよび3mLの3N NaOH(水性)に溶解した。反応混合物を一夜攪拌し、その後50mLのH2Oで希釈しかつEtOAcで洗浄した。水層を1N HClでpH2に酸性化し、そしてEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過しかつ蒸発させて、0.12gの化合物8を白色結晶固形物として提供した。(ESI)m/z 577(遊離酸、M−H−)。
【0127】
【化25】
【0128】
実施例2の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例3
4−[(2,6−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン(化合物5a)
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン化合物DD1(24.2g、0.2M)を、40mLのトルエン中グリオキシル酸エチルの50%溶液(0.2M)と混合し、そしてトルエンを真空中で除去した。150mLのDMF、50mLの新たに蒸留されたシクロペンタジエン、110μLの水および14mLのTFA中の生じる残渣の溶液を、rtで24時間攪拌した。混合物を50mLの1N NaHCO3(水性)でクエンチし、そして400mLの塩水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機画分を乾燥し(MgSO4)かつ濃縮した。ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc:ヘキサン、1:9)により分離し、そして化合物DD2(21g、40%)を黄色油状物として単離した。EtOH中の21gの化合物DD2および200mgのPd(OH)2の混合物を24時間水素化し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、エーテル中1N HClで処理しかつ濃縮した。残渣をDCM−エーテルから結晶化して、化合物DD3を白色結晶(12.0g)として提供した。1H NMR(D2O)4.70(s、2H)、4.47(q、J=7、2H)、4.24(s、1H)、2.95(m、1H)、1.9−1.6(m、7H)、1.20(t、J=7、3H)。
【0129】
Et3N(2等量)を含有するDCM(50mL)中の2.21gの化合物DD3の溶液を塩化ベンゼンスルホニル(1.91g)で処理した。混合物を3時間攪拌し、10% NaHCO3(水性)で洗浄しかつ濃縮した。残渣を50mLのMeOHに溶解しかつ10mLの3N NaOH(水性)で処理した。反応を12時間攪拌し、そしてMeOHを真空中で除去した。残渣を100mLのH2Oに溶解し、1N HClで約2のpHに酸性化しかつEtOAcで抽出して、蒸発後に白色固形物を提供した。ヘキサン−EtAcからの再結晶は結晶化合物DD4(2.5g)を提供した。さらなる変換を、実施例1に記述された手順を使用して実施した。化合物5aを白色固形物:(ESI)m/z 582(遊離酸、M−H−)として得た。
【0130】
【化26】
【0131】
実施例3の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例4
O−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−チロシン(化合物52a)
化合物EE1、(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン(12.1g)を、20mLのトルエン(フルカ(Fluka))中のグリオキシル酸エチルの50%溶液化合物EE2と混合した。反応を30分間攪拌し、そして真空中で蒸発させて、化合物EE3を黄色粘性油状物として生じた。化合物EE3の油状物を300mLの無水DCMに溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴(N2雰囲気)中で冷却した。TFA(6mL、8.81g)、次いでBF3ジエチルエーテル化合物(diethyl etherate)(12mL、13.5g)を一滴ずつ添加した。反応混合物を10分間攪拌し、そして1,3−シクロヘキサジエン(15mL)を30分の期間にわたって一滴ずつ添加した。反応を冷却浴中に3時間保ち、rtに加温しかつ24時間攪拌した。生じる混合物を10%水性NaHCO3で洗浄しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc 9:1)にかけ、化合物EE4を無色油状物(15.1g)として提供した。1H NMR(CDCl3)7.49−7.40(m、2H)、7.27−7.15(m、3H)、6.39(t、J=7、1H)、6.26(t、J=5、1H)、4.20(q、J=7、2H)、3.61(m、1H)、3.60(q、J=3、1H)、2.89(m、1H)、2.73(m、1H)、2.1−2.0(m、1H)、1.63−1.58(m、1H)、1.59(d、J=3、3H)、1.11(t、J=7、3H)、1.3−1.0(m、2H)。
【0132】
200mLのEtOH中の10% Pd/炭素(200mg)を含む化合物EE4の懸濁物を24時間水素化した(30psi、rt)。セライトを通して反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して化合物EE5を無色油状物として提供した。0℃のDCM(100mL)中の化合物EE5(1.83g、0.01mol)の溶液およびEt3N(280μl、2等量)を、1時間にわたって20mLのDCM中のPhSO2Cl(1.77g、1等量)で一滴ずつ処理した。氷浴を除去し、そして混合物を18時間攪拌した。混合物を水(200mL)、0.1N HCl、1N NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をヘキサン−EtOAcから再結晶して、化合物EE6を白色固形物(2.58g、80%)として提供した。エチルエステルを、NaOHを使用して加水分解して、酸化合物EE7を提供した。酸化合物EE7(590mg、0.002mol)、L−チロシンメチルエステル化合物EEH(400mg、0.00205mol)、EDAC(767mg、2等量)およびHOBt(540mg、2等量)を、350μLのDIEAを含有する10mLの無水DCMに溶解した。溶液を室温で一夜攪拌した。生じる反応混合物を、NaHCO3水性溶液、0.1N HClおよび水により連続して洗浄し、乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc 1:1)によりかけて、化合物EE9(白色の固化された泡状物、550mg、58%収率)を提供した。NaH(84mgの油中60%懸濁液、ヘキサンにより洗浄された)の懸濁液を、0℃の10mLの550mgの化合物EE9のDMF溶液、次いで100μlの塩化ジメチルカルバモイルにより処理した。混合物を室温に温まらせ、そして一夜攪拌した。生じる反応混合物を100mLの酢酸エチルにより希釈し、NaCl(飽和水性)により洗浄しかつ蒸発させた。油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc 1:1)により精製して510mgの化合物EE10を提供した。20mLの混合物、MeOH:水 10:1中の500mgの化合物EE10の溶液を、60mgのLiOH水和物で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、100mLの水で希釈し、そしてEtOAcにより抽出した。有機層を廃棄した。水層を2N HCl(水性)でpH2に酸性化し、その後EtOAcで3回抽出した。合わせられた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、420mgの化合物52aを生じた。固形物質をヘキサン−EtOAcから結晶化して、350mgの純粋な物質を提供した。1H NMR(CDCl3)7.90(d、J=9、2H)、7.65−7.50(m、3H)、7.35−7.20(m、3H)、7.08−7.00(m、3H)、4.92−4.85(m、1H)、4.05(broad s、1H)、3.81(broad s、1H)、3.38(dd、J=15および9、1H)、3.10−3.00(m、7H)、2.17(broad s、1H)、1.60−1.00(m、8H)。(ESI)m/z 530(M+H+)。
【0133】
【化27】
【0134】
実施例4の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例5
4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドル−2−イル)−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン(化合物47a)
10mLのAcOH中の化合物BB6(実施例1に記述されるとおり製造された)(471mg、0.001mol)およびフタル酸無水物化合物FF1(150mg、0.001mol)の溶液を、封止されたチューブ中120℃で3時間加熱し、そしてrtに冷却した。生じる溶液を200mLのH2Oにより希釈し、そしてEtOAcにより数回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3で洗浄しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:1)にかけて450mgの化合物FF2を提供した。塩基性加水分解(前の実施例に記述される)は400mgの白色固形物質(化合物FF3)をもたらし、それを精製なしに環化にかけた。5mLのAcOH中の化合物FF3(400mg)の溶液を、封止されたチューブ中120℃で2時間加熱し、200mLのH2Oにより希釈し、そしてEtOAcにより数回抽出した。有機層を合わせ、H2Oにより洗浄しかつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH/AcOH 90:9:1)は200mgの白色固形物、化合物47aを提供した。1H NMR(DMSO)8.1(m、1H)、7.97−7.88(m、6H)、7.68−7.56(m、3H)、7.41(d、J=8、2H)、7.34(d、J=8、2H)、4.5(m、1H)、4.21(s、1H)、3.58(s、1H)、3.15−3.00(m、2H)、2.02(s、1H)、1.90−1.70(m、1H)、1.50−1.00(m、8H)。(ESI)m/z 588(M+H+)。
【0135】
【化28】
【0136】
実施例5の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例6
4−(2,5−ジメチル−1H−ピロル−1−イル)−N−[[2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン;(化合物49)
80mLのトルエン中の化合物BB6(実施例1に記述されたとおり製造されたラセミ化合物を使用する)(300mg、0.00064mol)および2,5−ヘキサンジオン化合物GG1(300mg、0.0026mol)を、ディーン−シュタルクトラップを用いて一夜還流し、そしてrtに冷却した。生じる溶液を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:1)にかけて320mgの化合物GG2を提供した。塩基性加水分解(前の実施例に記述される)は250mgの化合物49、白色固形物質をもたらした。(ESI)m/z 536(M+H+)。
【0137】
【化29】
【0138】
実施例7
0℃のDCM(100mL)中の化合物EE5(実施例4で記述されるとおり製造された)(1.83g、0.001mol)およびEt3N(280μl、2等量)を、正味の塩化2−チオフェンスルホニル化合物HH1(2.35g、1.3等量)で一部分として処理した。氷浴を除去し、そして混合物を24時間攪拌した。混合物を水(200mL)、0.1N HCl、1N NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:1)により精製し、そしてヘキサン−EtOAcから再結晶して、化合物HH2を白色固形物(1.97g、60%)として提供した。エチルエステルを、NaOHを使用して加水分解して酸化合物HH3を提供した。化合物HH3を使用して化合物BB4もしくは化合物EE7を置換して、本発明の他の化合物を得た。
【0139】
【化30】
【0140】
実施例7の手順、当業者に既知のならびに適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
生物学的実験の実施例
下に記述される生物学的試験により立証され、また、表IIIおよび表IVに示されるとおり、本発明の化合物は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、インテグリンに媒介される障害の治療で有用なα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストである。
Ramos細胞接着アッセイ(α4β1に媒介される接着/VCAM−1)
イムロン(Immulon)96穴プレート(ダイネックス(Dynex))を、0.05M NaCO3緩衝液pH9.0中4.0μg/mLの100μLの組換えhVCAM−1で4℃で一夜被覆した(R&D システムズ(R&D Systems))。プレートを、1%BSAを含むPBS中で3回洗浄し、そしてこの緩衝液中、室温で1時間ブロッキングした。PBSを除去し、そして試験されるべき化合物(50μL)を2倍濃度で添加した。5μMのカルセインAM(モレキュラー プローブス(Molecular Probes))で37℃で1時間標識されたRamos細胞、(2×106個/mLを50μL)を各ウェルに添加し、そして室温で1時間接着させた。プレートをPBSおよび1%BSA中で3回洗浄し、そして、1% SDSを含む100μLの1MトリスpH8.0中で細胞を15分間溶解した。プレートを、485nmの励起および530nmの発光で読み取った。
α4β7−K562細胞接着アッセイ(α4β7に媒介される接着/VCAM−1)
イムロン(Immulon)96穴プレート(ダイネックス(Dynex))を、0.05M NaCO3緩衝液pH9.0中4.0μg/mLの100μLの組換えhVCAM−1で4℃で一夜被覆した(R&D システムズ(R&D Systems))。プレートを、1%BSAを含むPBS中で3回洗浄し、そしてこの緩衝液中、室温で1時間ブロッキングした。PBSを除去し、そして試験されるべき化合物(50μL)を2倍濃度で添加した。5μMのカルセインAM(モレキュラー プローブス(Molecular Probes))で37℃で1時間標識された、ヒトα4β7を発現するK562の安定な細胞系、(2×106個/mLを50μL)を各ウェルに添加し、そして室温で1時間接着させた。プレートをPBSおよび1%BSA中で3回洗浄し、そして、1% SDSを含む100μLの1MトリスpH8.0中で細胞を15分間溶解した。プレートを、485nmの励起および530nmの発光で読み取った。
【0141】
【表9】
【0142】
【表10】
【0143】
【表11】
【0144】
前述の明細は、具体的説明の目的上提供される実施例で本発明の原理を教示する一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるような通常の変形物、翻案および/もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
(発明の分野)
本特許出願は、「α4インテグリンアンタゴニストとしてのアザ二環アミノ酸誘導体(AZA−BICYCLIC AMINO ACID DERIVATIVES AS α4 INTEGRIN ANTAGONISTS)」と題された、2000年6月30日に出願された米国特許出願第60/215,695号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)の利益を主張する。本発明は、インテグリンに媒介される障害の治療における使用のための新規化合物および方法に関する。より具体的には、本発明は、α4インテグリン受容体アンタゴニストとして有用なアザ架橋二環(aza−bridged−bicyclic)アミノ酸化合物の新規誘導体、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができるインテグリンに媒介される障害の治療方法、該化合物の製造方法、ならびにそれらの中間体、誘導体および製薬学的組成物の製造方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
インテグリン受容体は、1本のα鎖および1本のβ鎖よりなる、膜貫通の非共有結合されたヘテロ二量体である。構造的接着機能を実施することに加えて、インテグリン受容体は原形質膜を横断して細胞外シグナルを伝達する。インテグリン受容体α4β1(VLA−4ともまた称される)は、2種のタンパク質リガンド、すなわち血管細胞接着分子−1(VCAM−1)(Osborn,L;ら、Cell,1989、59、1203)もしくはタイプIIIの結合セグメント(CS−1)を含有する選択的にスプライスされたフィブロネクチン変異体(Wayner,E.A.;ら、Cell Biol.、1989、109、1321)のいずれかと結合することにより細胞接着を媒介する。それらのそれぞれのリガンド中のArg−Gly−Asp(RGD)トリペプチド配列を認識する、原型のインテグリン受容体α5β1、GPIIb/IIIaおよびαvβ3と対照的に、α4β1は他の一次タンパク質配列に結合する。α4β1インテグリン受容体は、VCAM−1中のGln−Ile−Asp−Ser(QIDS)およびフィブロネクチン中のIle−Leu−Asp−Val(ILDV)を認識する。これらの配列は、保存されたAsp残基をRGDと共有するとは言え、それらはそれ以外は関係がない。加えて、最近の研究は、α4β1がマトリックスリガンド、オステオポンチンを結合することを見出した(Bayless,K.J.;ら、J.Cell Sci.、1998、111、1165)。α4β1受容体とのオステオポンチンのリガンド相互作用は、オステオポンチンが炎症を起こした肺を包含する炎症の環境で強くアップレギュレートされるため、非常に重要であるかもしれない。
【0003】
α4β1インテグリン受容体は、肥満細胞、単核白血球、好酸球、マクロファージおよび好塩基球上で高レベルで発現される(Adams,S.P.;ら、Ann.Rep.Med.Chem.、1999、34、179)。炎症の部位の高内皮細静脈でのサイトカインに誘導されたVCAM−1へのα4β1の結合は、白血球/内皮細胞の接着、次いで炎症を起こした組織中への管外遊出をもたらす(Chuluyan,H.E.;ら、Springer Semin.Immunopathol.、1995、16、391)。肺の炎症における肥満細胞および好酸球の役割は十分に確立されている。気道内皮細胞上でのVCAM−1の発現の誘導が、肺の炎症において中心的役割を演じていると思われる。VCAM−1とのα4β1受容体の相互作用もまた、骨髄間質細胞への幹細胞の接着において重要な効果を発揮する(Simmons,P.J.;ら、Blood、1992、80、388)。
【0004】
α4β7インテグリンはリンパ球およびT細胞上で高レベルで発現される。血管系から正常の粘膜およびリンパ様組織へのリンパ球の転送(trafficking)は、粘膜特異的(mucosal addressing)細胞接着分子−1(MAdCAM−1)のインテグリン受容体α4β7との接着により媒介される。炎症の環境において、免疫グロブリンスーパーファミリー接着分子MAdCAM−1は、α4β7を発現するリンパ球を特異的に結合し、そしてこれらの細胞の粘膜内皮細胞へのホーミングに関与する。ヒトMAdCAM−1のクローニング研究は、CDループのLeu−Asp−Thr−Ser−Leu(LDTSL)配列が保存されていることを示した。事実、LDTに基づくペプチドは、1〜10μMの範囲のIC50値を伴い、MAdCAM−1/RPMI−8866細胞接着アッセイでα4β7に結合する(Shroff,H.N.;ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1998、8、1601)。
【0005】
一般にインテグリンにより媒介される広範囲の生物学、および白血球の細胞接着受容体α4β1の病態生理学的役割についての説得力のあるデータは、インビボでのα4β1アンタゴニストの研究における興味を駆り立てた。β1インテグリンにより媒介される細胞の接着および移動は、細胞の動員過程の決定的に重要な構成要素である。インテグリンα4β1は、成長因子およびサイトカインの産生ならびにメディエーターの放出につながる細胞の活性化を支持する重要な共刺激シグナルを提供する。細胞外マトリックスの認識により、α4β1は、アポトーシスを阻害することにより活性化された細胞の生存を増大させる(Yoshikawa,H.;ら、J.Immunol.、1996、156、1832)。
【0006】
α4β1もしくはVCAM−1に対し向けられたモノクローナル抗体は、喘息(Laberge,S.;ら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、1995、151、822)、慢性関節リウマチ(Barbadillo,C.;ら、Springer Semin.Immunopathol.、1995、16、375)および炎症性腸疾患(Powrie,F;ら、Ther.Immunol.、1995、2、115)のような慢性炎症性疾患の動物モデルにおいて有効な調節物質であることが示されている。低分子量のα4β1アンタゴニストの領域での初期の研究は、原型のLeu−Asp−Val配列の単純な直鎖状類似物に焦点をあてていた。フェニルアセチル−Leu−Asp−Phe−D−Pro−NH2(2μMのα4β1のIC50値を有する)は、6mg/kg、scで投与される場合に、オキサゾロンに誘発される接触性過敏症のマウスモデルにおいて、α4抗体PS/2に類似の効力を表した(Tamraz,S;ら、Springer Semin.Immunopathol.1995、16、437)。このテトラペプチドは、高脂血症ウサギの異所性心同種移植片モデルでもまた有効であった(Molossi,S.;ら、J.Clin.Invest.1995、95、2601)。
【0007】
喘息の動物モデルは、ペプチドアンタゴニストBIO−1211が好酸球増加および気道の過剰応答(hyperresponsiveness)を阻害することを示した(Lin,K−C.;ら、J.Med.Chem.1999、42、920)。BIO−1211(1nMのα4β1のIC50値を有する;α4β7より1000倍選択的)の3mgの噴霧用量でのアレルギーのヒツジの前処理は、抗原の攻撃後の早期および遅延性の気道応答を阻害し、そしてカルバコールに対する非特異的な気道の過剰応答の発生を予防した。これらの結果は、BIO−1211のような化合物が、α4β1に作用することにより広範な多面発現性の活性を遂げてコルチコステロイドに類似の明白な効力を達成することができることを示唆する。
【0008】
VLA−4拮抗作用はまた、経皮的冠動脈介入後の再狭窄の減少においても有効であるかもしれない。抗α4抗体の投与は、ウサギ頸動脈の電気的損傷に関連する平滑筋細胞の移動を減弱させ(Kling D、Fingerle J、Harlan JM、Lobb RRとLang,F、Mononuclear leukocytes invade rabbit arterial intima during thickening formation via CD−18 and VLA−4−dependent mechanisms and stimulate smooth muscle migration、Circ.Res.、1995、77、1121−1128)、また、動脈内膜切除術後のヒヒ頸動脈において新生内膜肥厚を低下させることが示された(Lumsden AB、Chen C、Hughes JD、Kelly AB、Hanson SとHarker L、Anti−VLA−4 antibody reduces intimal hyperplasia in the endarterectomized carotid artery in non−human primates、J.Vasc.Surg.、1997、26、87−93)。さらに、z抗α4抗体での処理は、ブタ冠動脈のバルーン損傷14日後により少ない新生外膜形成およびより少ない管腔狭窄を伴った(Labinez M、Hoffert C、pels K、Aggarawal S、Pepinsky RB、Leonw D、Koteliansky V、Lobb RRとO’Brien EO、Infusion on and anti−alpha4 integrin antibody is associated with less adventitial formation after balloon injury of porcine coronary arteries、Can.J.Cardiol.、2000、16、187−196)。
【0009】
血管壁への白血球、とりわけ単球の動員は、アテローム硬化性の損傷の発生における重要な構成要素である。VCAM−1の発現は、ヒト(O’Brien KD、Allen MD、McDonald TO、Chait A、Harlan JM、Fishbein D、McCarty J、Ferguson M、Hudkins K、Benjamin CDら、Vascular cell adhesion molecule−1 is expressed in human atherosclerotic plaques:implications for the mode of progression of advanced atherosclerosis、J.Clin.Invest.、1993、92、945−951)、マウス(Nakahima Y、Raines EW、Plumps AS、Breslow JLとRoss R、Upregulation of VCAM−1 and ICAM−1 at atherosclerotic−prone sites on the endothelium of ApoE−deficient mouse、Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.、1998、18、842−851)およびウサギ(Ilyama K、Hajra L、Iiyam M、Li、H、DiChura M、Medoff BDとCybulsky MI、Patterns of vascular cell adhesion molecule−1 and intercellular adhesion molecule−1 expression in rabbit and mouse atherosclerotic lesion and at sites presdisposed to lesion formation、Circ.Res.、1999、85、199−207)におけるアテローム硬化性の損傷中の内皮細胞上で報告されている。さらに、白血球上のα4β1を封鎖する結合セグメント−1(CS−1)の合成のペプチド模倣物は、高脂肪餌で維持された野性型マウスおよび低密度リポタンパク質ヌル突然変異(LDLR −/−)をもつマウスの双方で、大動脈洞での低下された白血球のホーミングおよび脂質蓄積を立証した(Shih PT、Brennan M−L、Vora DK、Territo MC、Strahl D、Elices MJ、Aldons JとBerliner JA、Blocking very late antigen−4 integrin decreases leukocyte entry and fatty streak formation in mice fed an atherogenic diet、Circ.Res.、1999、84、345−351)。ApoE −/−マウス(これらのマウスはヒトで観察されるものに類似の進行した損傷を伴う自発性の動脈のアテローム硬化性損傷を発生する)からの単離された頸動脈を使用する研究において、VCAM−1に対する封鎖抗体での投与は、早期のアテローム硬化性内皮細胞上の単球もしくはU937細胞の接着の大多数を阻害した。加えて、VCAM−1およびフィブロネクチン双方へのα4β1の結合を阻害するペプチドもまたこのモデルで有効であった(Huo Y、Hafez−Moghadem AとLey K、Role of vascular cell adhesion molecule−1 and fibronectin connecting segment−1 in monocyte rolling and adhesion on early atherosclerotic lesions、Circ.Res.、2000、87、153−159)。これらのデータは、早期および進行したアテローム硬化性損傷中での白血球の動員の調節におけるa4β1の役割を支持する。
【0010】
MAdCAM−1もしくはインテグリンα4β7に対する抗体は、インビトロでの親和性精製されたMAdCAM−1もしくはMAdCAM−1トランスフェクション体へのリンパ球の結合を阻害する(Hamann,A.;ら、J.Immunol.1994、152、3282)。該抗体はまたパイエル板への白血球の局在化も封鎖する。マウスMAdCAM−1は、α4β7陽性のヒトリンパ球細胞系およびα4β7の高い記憶T細胞のみを認識する。炎症におけるα4β7のインビボの役割は、非肥満マウスの慢性に炎症を起こした膵中のHEV型管上でのMAdCAM−1の増大された発現により示唆されている(Hanninen、A.C.;ら、J.Clin.Invest.1993、92、2509)。事実、動物モデルは、大腸炎(Fong,S.;ら、Immunol.Res.1997、16、299)および膵島のリンパ球性炎症もしくは糖尿病の発症(Yang,X.;ら、Diabetes 1997、46、1542)の双方におけるα4β7の有意の機能を強調する。
【0011】
PCT出願第WO 98/53814号明細書は、式:
【0012】
【化11】
【0013】
のVLA−4のアンタゴニストかつ/もしくはα4β7アンタゴニストとしての複素環アミド化合物、
またはそれらの製薬学的に許容できる塩
を記述し、式中、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、Cy、Cy−アルキル、Cy−アルケニルもしくはCy−アルキニルであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaで場合によっては置換され;また、CyはRbで場合によっては置換され;R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaで場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはRbで場合によっては置換され;R3は水素、アルキル、CyもしくはCy−アルキルであり;ここでアルキルはRaで場合によっては置換され;そしてCyはRbで場合によっては置換され;R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Cy、Cy−アルキル、Cy−アルケニルもしくはCy−アルキニルであり;ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルはフェニルおよびRxで場合によっては置換され;また、CyはRyで場合によっては置換されるか;または、R3、R4およびそれらが結合される原子は一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する単もしくは二環を形成し;R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRxで場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはRyで場合によっては置換されるか;または、R4、R5およびそれらが結合される炭素は一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜7員の単もしくは二環を形成し;R6、R7およびR8はRdもしくはRxからそれぞれ独立に選択されるか;またはR6、R7およびR8の2つならびに双方が結合される原子、もしくはR6、R7およびR8の2つならびにそれらが結合される2個の隣接する原子が一緒になって、N、OもしくはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和もしくは不飽和の単環を形成し;RaはCyもしくはRxから選択される基であり;ここでCyはRcで場合によっては置換され;RbはRa、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから選択される基であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールはRcで場合によっては置換され;Rbはハロゲン、NO2、C(O)ORf、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、NRfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRgもしくはCNであり;RdおよびReは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、CyおよびCy−アルキルから独立に選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyはRcで場合によっては置換されるか;または、RdおよびReはそれらが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環を形成し;RfおよびRgは水素、アルキル、CyおよびCy−アルキルから独立に選択され;ここでCyはアルキルで場合によっては置換されるか;または、RfおよびRgはそれらが結合される炭素と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の環を形成し;Rhは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくは−SO2Riであり;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaで場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはRbで場合によっては置換され;Riはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれRcで場合によっては置換され;Rkは−ORd、−NO2、ハロゲン、S(O)mRd、−SRd、−S(O2)ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nC(O)NRdRe、−OC(O)Rd、CN、C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、−CF3、オキソ、−NRdC(O)NRdSO2Ri、−NRdS(O)mRe、−OS(O2)ORdもしくは−OP(O)(ORd)2であり;RyはRk、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択される基であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれRxで場合によっては置換され;Cyはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり;mは1から2までの整数であり;nは1から10までの整数であり;Xは−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、C(O)NRdRhもしくは−5−テトラゾリルであり;Yは−C(O)−、−O−C(O)−、−NReC(O)−、−SO2−、−P(O)(OR4)もしくはC(O)C(O)であり;ZおよびAは−C−および−C−C−から独立に選択され;そして、Bは結合、−C−、−C−C−、−C=C−、N、OおよびSよりなる群から選択されるヘテロ原子;ならびに−S(O)m−よりなる群から選択される。開示される典型的な化合物のいくつかを例示する特定の例は、以下の典型的な式を有する:
【0014】
【化12】
【0015】
PCT出願第WO 00/43354号明細書は、式:
【0016】
【化13】
【0017】
の、VLA−4により媒介される白血球の接着の阻害剤としての多環式化合物;およびそれらの製薬学的に許容できる塩
を記述し、
式中、環Aは多環架橋シクロアルキル、多環架橋シクロアルケニルもしくは多環架橋複素環基であるが、但し、多環の架橋複素環基はラクタムを含有せず、またさらにここで、前記多環架橋シクロアルキル、多環架橋シクロアルケニルもしくは多環架橋複素環基は、置換の可能ないずれの環原子上でも、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアノジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環、−OS(O)2−置換複素環、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立に水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環、−NRS(O)2−置換複素環、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環、−NRS(O)2−NR−置換複素環(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される)、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ(置換アルキル)アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにBoc、Cbz、ホルミルなどのような慣習的な封鎖基により封鎖されたアミノ基を有する置換アルキル基、または−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−複素環、−SO2−置換複素環ならびに−SO2NRR(ここでRは水素もしくはアルキルである)で置換されたアルキル/置換アルキル基よりなる群から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換され;R1は:(a)−(CH2)x−Ar−R5(ここでR5は−O−Z−NR6R6’および−O−Z−R7よりなる群から選択され、ここでR6およびR6’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環よりなる群から独立に選択され、また、ここでR6およびR6’は結合されて複素環もしくは置換複素環を形成し、R7は複素環および置換複素環よりなる群から選択され、そしてZは−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択され、Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、xは1から4までの整数である);(b)Ar1−Ar2−C1−10アルキル−、Ar1−Ar2−C2−10アルケニル−、Ar1−Ar2−C2−10アルキニル−(ここで、Ar1およびAr2は独立に、そのそれぞれがRbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり;アルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換される);(c)−(CH2)x−Ar−R8(ここでR8は複素環もしくは置換複素環であり;Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、xは1から4までの整数である);(d)−(CH2)x−Ar−R9(ここでR9は−C1−10アルキル、−C2−10アルケニルもしくは−C2−10アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、xは1から4までの整数である);(e)−(CH2)x−Cy−(ここで、Cyは、から選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換される)よりなる群から選択され、R2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−10アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され、また、アリールおよびヘテロアリールはRbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;R3は水素、Rbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるRa、およびCyから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるC1−10アルキルよりなる群から選択され;RaはCy、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、NRdRe、−O(CNRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−CRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3および−OCF3よりなる群から選択され;ここでCyはRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;RbはRa、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、C1−10アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールはRcから独立に選択される基で場合によっては置換され;Rcはハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、アリールC1−4アルキル、ヒドロキシ、CF3、およびアリールオキシよりなる群から選択され;RdおよびReは水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CyおよびCy−C1−10アルキルから独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyはRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換されるか;または、RdおよびReはそれらが結合される原子と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する5ないし7員の複素環を形成し;RfおよびRgは水素、C1−10アルキル、CyおよびCy−C1−10アルキルから独立に選択されるか;またはRa RfおよびRa R9は、それらが結合される炭素と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の環を形成し;Rhは水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキルもしくは−SO2Riよりなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはRaから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;また、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれRbから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;RiはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニルおよびアリールよりなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;Cyはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり;X1は、−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、−C(O)NRdRhおよび−5−テトラゾリルよりなる群から選択され;mは1から2までの整数であり;nは1から10までの整数である。この発明の好ましい化合物は式II:
【0018】
【化14】
【0019】
およびそれらの製薬学的に許容できる塩により表され、
式中、R1、R2およびR3は上に定義されたとおりであり;Yは水素、Rd、Cy、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CH(OH)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3および−OCF3よりなる群から選択され;ここでCyはRcから独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;ここでCy、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、mおよびnは本明細書で定義されるとおりであり;R4はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニル−アミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオールヘテロアリール、置換チオールヘテロアリール、チオール複素環、置換チオール複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環、−OS(O)2−置換複素環、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立に水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環、−NRS(O)2−置換複素環、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、―NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環、−NRS(O)2−NR−置換複素環(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される)、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ(置換アルキル)アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される多様な置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにBoc、Cbz、ホルミルなどのような慣習的な封鎖基により封鎖されたアミノ基を有する置換アルキル基、または、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−複素環、−SO2−置換複素環および−SO2NRR(ここでRは水素もしくはアルキルである)で置換されたアルキル/置換アルキル基;あるいはRb(ここでRbは上で定義されたとおりである)よりなる群から選択され;X2は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−NR’’R’’(ここで各R’’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される);もしくはRd(ここでRdは上で定義されるとおりである)よりなる群から選択され;vは0から3までの範囲にわたる整数である。
【0020】
これらの参考文献に記述される式により表される構造的位相は、本発明の化合物により表されるものと有意に異なる。
【0021】
従って、α4インテグリン受容体アンタゴニスト;より具体的にはα4β1およびα4β7インテグリン受容体であるアザ架橋二環化合物を提供することが、本発明の一目的である。アザ架橋二環アミノ酸化合物の誘導体、組成物、中間体およびそれらの誘導体の製造方法を提供することもまた本発明の一目的である。限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができるα4β1およびα4β7インテグリン受容体の阻害により改善される、インテグリンに媒介される障害の治療方法を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【0022】
(発明の要約)
本発明は、式(I):
【0023】
【化15】
【0024】
を有するアザ架橋二環化合物;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けられ、
式中
Yは結合、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−および−SO2−よりなる群から選択され;
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、結合、水素およびC1−8アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキルはR9から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換されるが、但し、R2、R3、R4もしくはR5は、以下の単環がR2、R3、R4およびR5から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ;
R2およびR3が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR2およびR3双方がC1−8アルキルである場合は、R2およびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R3およびR4が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR4双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成することができ;
R3およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R4およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR4およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R4およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R7、R9、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12、R13およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここで、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;
Aは、R13から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンであり;
R3がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成してよく;
R4がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から選択される1個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成してよく;
R5がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3ないし7員の単環を形成してよく;そして
B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から独立に選択される。
【0025】
本発明の一態様は、式(II):
【0026】
【化16】
【0027】
を有するアザ架橋二環化合物;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けられ、
式中
Yは−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択され;
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R2、R3、R4およびR5は結合、水素およびC1−8アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキルは、R9から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換されるが;但し、R2、R3、R4およびR5は、以下の単環がR2、R3、R4およびR5から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ:
R2およびR3が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR2およびR3双方がC1−8アルキルである場合は、R2およびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R3およびR4が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR4双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R3およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R4およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR4およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R4およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10−)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R7、R9、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここでアリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12、R13およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;
Aは、R13から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンであり;
R3がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R4がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から選択される1個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R5がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3ないし7員の単環を形成し;
Bは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から選択され;そして、
nは1から2までの整数である。
【0028】
本発明の一態様はまた、本アザ架橋二環化合物、組成物、それらの中間体および誘導体の製造方法にも向けられる。本発明の別の態様は、本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物に向けられる。
【0029】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸誘導体は有用なα4インテグリン受容体アンタゴニスト、そしてより具体的にはα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストである。本発明のさらなる一態様は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α4β1およびα4β7インテグリン受容体の阻害により改善される、インテグリンに媒介される障害の治療方法に向けられる。本発明の一具体的説明において、炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害は、限定されるものでないが、炎症および自己免疫、喘息および気管支収縮、再狭窄およびアテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植片拒絶ならびに多発性硬化症を挙げることができる。
【0030】
(詳細な記述)
われわれは、立体化学と組合せの、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基上の置換基の位置および型が、本発明のアザ架橋二環化合物のα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニスト活性に対する有意の影響を有することを発見した。上の一般的記述に関して、式(I)を有するある種の化合物が好ましい。
【0031】
本発明のアザ架橋二環化合物の好ましい態様は、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基がパラ位でR6で置換される化合物を包含する。α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしての本発明のある種のアザ架橋二環化合物の活性が、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基がメタ位でR6で置換される場合に有意に減少することを立証する実験結果を本明細書でさらに開示する。
【0032】
本化合物の好ましい態様はまた、R6がベンゾ縮合されたヘテロシクリル、アリール、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ウレイド(ここで末端アミノはジアルキル置換される)、アミノカルボニルオキシ(ここでアミノはジアルキル置換される)およびアリール(C1−8)アルコキシであるアザ架橋二環化合物も包含する。実験結果は、α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしてのある種の化合物の活性が、R6のアリールおよびヘテロアリール部分がオルト位でさらに一もしくは二置換される場合に有意に増大することを立証すると思われる。
【0033】
本発明の化合物の構造に関する上の発見に加え、われわれは、立体化学がある種の化合物のα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニスト活性に有意に影響を及ぼすことを実験的に決定した。α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしての活性を立証するラセミ混合物に加え、実験結果は、個々のジアステレオマーがそれぞれ、α4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストとしての有意に増大されたかもしくは有意に減少されたかのいずれかの活性を有することを示した。
【0034】
例えば、表1はラセミ混合物、ならびに分割された(S,S)および(R,S)ジアステレオマーのα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニスト活性をIC50値として比較する。
【0035】
【表4】
【0036】
該ラセミ混合物は分割されたジアステレオマーに比較して有意の活性を有するとは言え、(S,S)ジアステレオマーは(R,S)ジアステレオマーよりも高い活性を一般に有するようである。本発明の範囲は、制限なしに、限定されるものでないが本発明の化合物の(R/S,S)、(R/S,R)、(S,R/S)、(R,R/S)、(S,S)、(R,S)、(S,R)および(R,R)ジアステレオマーならびに鏡像異性体を挙げることができる全部のラセミ混合物、鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図している。
【0037】
好ましい態様は、Yが−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択されるアザ架橋二環化合物である。より好ましくは、Yは−SO2−から選択される。
【0038】
好ましい態様は、R1がR7から選択される化合物を包含する。R7は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から好ましく選択され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される。最も好ましい態様は、R7がトルイル、フェニルおよびチエニルよりなる群から選択される化合物を包含する。
【0039】
好ましい態様は、R2、R3、R4およびR5が水素およびC1−4アルキルよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。より好ましくは、R2、R3、R4およびR5は水素およびメチルよりなる群から独立に選択される。
【0040】
好ましい態様は、R6が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基である化合物を包含する。より好ましくは、R6が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−4アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−(C1−4)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基である。最も好ましくは、R6は、R10、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−メトキシよりなる群から選択される1個の置換基である。
【0041】
好ましい態様は、R10が、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される化合物を包含し;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分は、C1−8アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される。
【0042】
より好ましくは、R10が、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分はC1−4アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される。
【0043】
最も好ましくは、R10は、シクロプロピル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、1H−ピロリルおよびピリジニルよりなる群から選択され;ここで、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、1H−ピロリルおよびピリジニルは、塩素、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、t−ブトキシカルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル(ここでフェニルカルボニルのフェニル部分はメトキシから選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される)、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;ここで1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリルはオキソで場合によっては置換され;また、ここで2−アザビシクロ[2.2.2]オクチルはフェニルスルホニルで場合によっては置換される。
【0044】
好ましい態様は、R12が、R14で末端の炭素上で場合によっては置換されるC1−8アルキルおよびC2−8アルキニルよりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、R12は、R14で末端の炭素上で場合によっては置換されるC1−4アルキルおよびC2−4アルキニルよりなる群から選択される。最も好ましくは、R12はt−ブチルおよびエチニルよりなる群から選択され;ここでエチニルは置換基R14で末端の炭素上で場合によっては置換される。
【0045】
好ましい態様は、R14が、好ましくは、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるアリールであり;また、ここでアリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される化合物を包含する。最も好ましくは、R14は最も好ましくはフェニルおよびC1−8アルキルフェニルよりなる群から選択される。
【0046】
好ましい態様は、R11が水素およびC1−4アルキルよりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、R11は水素である。
【0047】
好ましい態様は、Aがメチレンおよびエチレンよりなる群から選択される化合物を包含する。最も好ましくは、Aはメチレンである。
【0048】
好ましい態様は、B1およびB2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンおよびC2−4アルケニレンよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。
【0049】
より好ましくは、B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から独立に選択される。またより好ましくは、B1が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から選択され、そしてそのB2が−(CH2)2−から選択される。最も好ましくは、B1は−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から選択される。
【0050】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸化合物の態様は、式:
【0051】
【化17】
【0052】
[式中、B1、R1、R3、R5、AおよびR6は:
【0053】
【表5】
【0054】
【表6】
【0055】
【表7】
【0056】
【表8】
【0057】
よりなる群から独立に選択される]
の表IIに示される式(I)の化合物
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体
を包含する。
【0058】
本発明の一態様は、式(IV)
【0059】
【化18】
【0060】
[式中
R16はハロゲン、混合無水物(mixed anhydride)およびヒドロキシよりなる群から選択される]
の化合物を、
式(V)
【0061】
【化19】
【0062】
の化合物と、
適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下で反応させて式(II)の化合物を形成させることを含んで成る、
式(III):
【0063】
【化20】
【0064】
の中間体化合物、
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の製造方法であり、
式中
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R7、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルはオキソから独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基、ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R15はヒドロキシ、アミノ、NO2およびR6よりなる群から選択され;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;そして
B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から独立に選択される。
【0065】
本発明の方法の好ましい一態様において、R15はヒドロキシ、ヨウ素、臭素およびNO2よりなる群から選択される置換基である。
【0066】
他の好ましい態様は、式:
【0067】
【化21】
【0068】
【化22】
【0069】
の化合物から選択される式(I)の化合物を包含する。
【0070】
本発明の化合物は製薬学的に許容できる塩の形態で存在してもまたよい。医薬での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」と称する(Ref.International J.Pharm.、1986、33、201−217;J.Pharm.Sci.、1997(Jan)、66、1、1)。しかしながら、他の塩が本発明の化合物もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造で有用であるかもしれない。代表的な有機もしくは無機酸は、限定されるものでないが塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を挙げることができる。代表的な有機もしくは無機塩基は、限定されるものでないがベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性もしくは陽イオン性の塩を挙げることができる。
【0071】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、こうしたプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転化できる化合物の機能的誘導体であることができる。従って、本発明の治療方法において、「投与すること」という用語は、とりわけ開示される化合物もしくはとりわけ開示されなくてもよいがしかし被験体への投与後に明記された化合物にインビボで転化する化合物を用いての記述される多様な障害の治療を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣習的手順は、例えば“Design of Prodrugs”、H.Bundgaard編、エルゼビア(Elsevier)、1985に記述される。
【0072】
本発明の化合物が最低1個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異性体として存在するかもしれない。化合物が2個もしくはそれ以上のキラル中心を所有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在するかもしれない。本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離してよい。該化合物は、ラセミ化合物の形態で、または立体特異的合成もしくは分割のいずれかにより個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして製造してよい。該化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸および/もしくは(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸のような光学的に活性の酸との塩形成による立体異性体の対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの構成要素の鏡像異性体もしくはジアステレオマーに分割してよい。該化合物はまた、立体異性のエステルもしくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によっても分割してよい。あるいは、該化合物はキラルなHPLCカラムを使用して分割してよい。それらの全部の立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【0073】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要かつ/もしくは望ましいかもしれない。これは、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、プレナム プレス(Plenum Press)、1973;およびT.W.GreeneとP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、ジョン ワイリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)、1991に記述されるもののような慣習的保護基によって達成してよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野で既知の方法を使用して除去してよい。
【0074】
さらに、該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在してよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは、水(すなわち水和物)もしくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【0075】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキル」および「アルコキシ」は、単独で使用されるにしろ置換基の部分として使用されるにしろ、1ないし8個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖状および分枝状の炭素鎖を指す。同様に、アルケニルおよびアルキニル基は、2ないし8個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖および分枝状鎖のアルケンおよびアルキンを包含し、ここでアルケニル鎖は該鎖中に最低1個の二重結合を有し、また、アルキニル鎖は該鎖中に最低1個の三重結合を有する。アルコキシ基は、前述された直鎖もしくは分枝状鎖のアルキル基から形成される酸素エーテルである。
【0076】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「オキソ」は、単独で使用されるにしろ置換基の部分として使用されるにしろ、炭素もしくはイオウ原子のいずれかへのO=を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンはオキソ置換基をもつ化合物の例である。
【0077】
本明細書で使用されるところの「シクロアルキル」という用語は、3から8個までの環炭素および好ましくは5ないし7個の環炭素を含有する場合によっては置換された安定な飽和もしくは部分的に飽和の単環もしくは二環系を指す。こうした環状アルキル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを包含する。
【0078】
本明細書で使用されるところの「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子およびN、OもしくはSから選択される1から3個までのヘテロ原子よりなる、場合によっては置換された安定な飽和もしくは部分的に飽和の5もしくは6員の単環もしくは二環系を指す。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないがピロリニル(2H−ピロール、2−ピロリニルもしくは3−ピロリニルを包含する)、ピロリジニル、ジオキソラニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニルもしくはピペラジニルを挙げることができる。ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいかなるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよい。
【0079】
本明細書で使用されるところの「アリール」という用語は、炭素原子よりなる安定な6員の単環もしくは10員の二環の芳香族環系を含んで成る、場合によっては置換される芳香族基を指す。アリール基の例は、限定されるものでないがフェニルもしくはナフタレニルを挙げることができる。
【0080】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子およびN、OもしくはSから選択される1から3個までのヘテロ原子よりなる、安定な5もしくは6員の単環芳香族環系または9もしくは10員のベンゾ縮合されたヘテロ芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は、安定な構造の創製をもたらすいかなるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよい。
【0081】
「アリールアルキル」という用語はアリール基(例えばベンジル、フェネチル)で置換されたアルキル基を意味する。「アリールアルコキシ」という用語はアリール基で置換されたアルコキシ基(例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、など)を示す。同様に、「アリールオキシ」という用語はアリール基で置換されたオキシ基(例えばフェノキシ)を示す。
【0082】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語、またはそれらの接頭辞の語根のいずれかが置換基の名称中に出現する(例えばアラルキル、アルキルアミノ)場合はいつも、それは「アルキル」および「アリール」について上に示された制限を包含すると解釈されるべきである。炭素原子の指示される数(例えばC1−6)は、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその接頭辞の語根として出現するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【0083】
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義もその分子中のほかの場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を提供するように当業者により選択することができることが理解される。
【0084】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸化合物は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α4β1およびα4β7インテグリン受容体の阻害により改善される、多様なインテグリンに媒介される障害を治療するための有用なα4インテグリン受容体アンタゴニスト、ならびにより具体的にはα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストである。
【0085】
本発明の具体的説明は製薬学的に許容できる担体および上述される化合物のいずれかを含んで成る製薬学的組成物である。本発明の具体的説明はまた、上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。本発明のさらなる具体的説明は、上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法である。本発明はまた、製薬学的に許容できる担体とともに本発明の1種もしくはそれ以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【0086】
本発明の一例は、治療上有効な量の上述される化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかを被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害の治療方法である。それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害を治療するための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用もまた本発明に包含される。
【0087】
インテグリンに媒介される障害の治療方法が本発明をさらに例示し、ここで、該化合物の治療上有効な量は約0.01mg/kg/日から約30mg/kg/日までである。
【0088】
本発明の方法によれば、本明細書に記述される製薬学的組成物の個々の成分は治療の経過の間の異なる時点で別個に、または分割されたもしくは単一の組合せ剤の形態で同時に投与することができる。本発明は従って、同時もしくは交互の治療の全部のこうしたレジメンを包含すると理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【0089】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0090】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答(治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する)を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【0091】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せ剤に直接もしくは間接的に由来するいかなる生成物も包含することを意図している。
【0092】
インテグリンに媒介される障害を治療するための該化合物の利用性は、本明細書の手順に従って決定することができる。本発明は、従って、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α4β1およびα4β7インテグリン受容体を阻害するのに有効な量の本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害の治療方法を提供する。従って、本発明の化合物は、限定されるものでないが経口、鼻、肺、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口(すなわち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など)を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により投与してよい。
【0093】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式(I)の1種もしくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与に望ましい製剤の形態(例えば経口もしくは非経口)に依存して広範な形態をとってよい。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、アメリカ薬剤師会(American Pharmaceutical Association)および英国薬剤師会(Pharmaceutical Society of Great Britain)により刊行されたThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出されるかもしれない。
【0094】
製薬学的組成物の処方方法は、Liebermanらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第2改訂増補版、第1〜3巻;Avisらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications、第1〜2巻;およびLiebermanらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems;マルセル デッカー インク(Marcel Dekker,Inc.)により刊行のような多数の刊行物に記述されている。
【0095】
経口、局所および非経口投与のための液体の投薬形態の本発明の製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤(すなわちコロイド、乳剤および分散剤)ならびに溶液のような液体の投薬形態のためには、適する担体および添加物は、限定されるものでないが製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、pH制御剤(すなわち緩衝剤)、浸透剤、着色剤、香味量、香料、保存剤(すなわち微生物の成長を制御するため、など)を挙げることができ、そして液体ベヒクルを使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体の投薬形態に必要とされることができるわけでない。
【0096】
例えば再構成もしくは吸入のための乾燥粉末、顆粒剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、丸剤および錠剤(それぞれ即座の放出、徐放(timed release)および徐放(sustained release)製剤を包含する)のような固体の経口製剤において、適する担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤(glidant)、崩壊剤などを挙げることができる。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位剤形を表し、その場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【0097】
本明細書の製薬学的組成物は、投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ1杯などあたりに、上述されたところの有効用量を送達させるのに必要な有効成分の量を含有することができる。本明細書の製薬学的組成物は、単位投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ1杯などあたり、約0.01mg/kgから約300mg/kgまで(好ましくは約0.01mg/kgから約100mg/kgまで;およびより好ましくは約0.01mg/kgから約30mg/kgまで)のを含有することができ、そして、約0.01mg/kg/日から約300mg/kg/日まで(好ましくは約0.01mg/kg/日から約100mg/kg/日まで、およびより好ましくは約0.01mg/kg/日から約30mg/kg/日まで)の投薬量で与えてよい。好ましくは、本明細書に定義されるところの化合物のいずれかを使用する本発明に記述されるインテグリンに媒介される障害の治療方法、投薬形態は、約0.01mgから約100mgまでの間;およびより好ましくは約5mgから約500mgまでの該化合物を含有して、製薬学的に許容できる担体を含有することができ、そして選択された投与の様式に適するいかなる形態にも構成してよい。しかしながら、投薬量は、被験体の要件、治療されている病状の重症度および使用されている化合物に依存して変動してよい。連日投与もしくは周期後の(post−periodic)投与のいずれかの使用を使用してよい。
【0098】
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末吸入器または他の吸入(inhalation)もしくは吸入(insufflation)手段による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、再構成もしくは吸入のための乾燥粉末、顆粒剤、トローチ剤、滅菌の非経口の溶液もしくは懸濁剤、定量エアゾルもしくは液体スプレー、ドロップ剤、アンプル剤、自動注入器装置または坐剤のようなからの単位投薬形態にある。あるいは、該組成物は、週1回もしくは月1回の投与に適する形態で提示してよく;例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するように適応させてよい。
【0099】
錠剤のような固体の製薬学的組成物を製造するために、主有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗付着剤および流動促進剤のような慣習的な錠剤加工成分と混合する。適する希釈剤は、限定されるものでないがデンプン(すなわちトウモロコシ、コムギもしくはバレイショデンプン、加水分解してもよい)、乳糖(顆粒化、噴霧乾燥もしくは無水)、ショ糖、ショ糖に基づく希釈剤(粉糖;約7ないし10重量パーセントの転化糖を含むショ糖;約3重量パーセントの修飾デキストリンを含むショ糖;転化糖、約4重量パーセントの転化糖、約0.1ないし0.2重量パーセントのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含むショ糖)、D−ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース(すなわちFMC コーポレーション(FMC Corp.)から入手可能なアビセル[AVICEL](商標)微晶質セルロース)、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などを挙げることができる。適する結合剤および接着剤は、限定されるものでないがアラビアゴム、グアールガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプンおよびセルロース誘導体(すなわちメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど)、水に可溶性もしくは分散可能な結合剤(すなわちアルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース[すなわちヘキスト セラニーズ(Hoechst Celanese)から入手可能なタイロース[TYLOSE](商標)]、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートならびに前糊化(pregelatinized)デンプン)などを挙げることができる。適する崩壊剤は、限定されるものでないがデンプン(トウモロコシ、バレイショなど)、グリコールデンプンナトリウム、前糊化デンプン、粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、セルロース(架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微晶質セルロースのような)、アルギン酸塩、前糊化デンプン(すなわちトウモロコシデンプンなど)、ガム(すなわちアガー、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム)、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。適する滑沢剤および抗付着剤は、限定されるものでないがステアリン酸塩(マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム)、ステアリン酸、タルク蝋、ステアロウェット(stearowet)、ホウ酸、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、カーボワックス4000、カーボワックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを挙げることができる。適する流動促進剤は、限定されるものでないがタルク、トウモロコシデンプン、シリカ(すなわちカボ(Cabot)から入手可能なカボシル[CAB−O−SIL](商標)シリカ、W.R.グレース/デイヴィソン(W.R.Grace/Davison)から入手可能なサイロイド[SYLOID](商標)シリカ、およびデグサ(Degussa)から入手可能なエアロシル[AEROSIL](商標)シリカ)などを挙げることができる。甘味料および香味料(flavorant)を、経口の投薬形態の嗜好性を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色剤およびコーティングを、該薬物の同定の容易さのためもしくは審美的目的上、固体の投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、製薬学的有効成分とともに、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適切な用量を提供するように処方する。
【0100】
一般に、これらの担体は、製薬学的有効成分と混合されて、本発明の製薬学的有効成分もしくはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を形成する。一般に、予備処方は、3つの普遍的方法、すなわち(a)湿式造粒、(b)乾式造粒および(c)乾式配合の1つにより形成することができる。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、該組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に細分してよいように、有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味している。その後、この固体の予備処方組成物を、約0.1mgから約500mgまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投薬形態に細分する。該新規組成物を含有する錠剤もしくは丸剤はまた、徐放性製品を提供するためもしくは二重放出(dual−release)製品を提供するために多層の錠剤もしくは丸剤に処方してもよい。例えば、二重放出錠剤もしくは丸剤は内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態にある。該2成分は、胃中での分解に抵抗するようはたらきかつ内側の成分を十二指腸中に無傷で通過させるかもしくは放出を遅延させる腸溶層により分離することができる。多様な物質をこうした腸溶性の層もしくはコーティングに使用することができ、こうした物質は、セラック、セルロースアセテート(すなわちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメトリテート(trimetllitate))、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマー、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーなどのような多数のポリマー性物質を包含する。徐放性錠剤はまた、薄膜コーティング、または溶液中のわずかに可溶性もしくは不溶性の物質(湿式造粒のため結合剤として作用する)、または溶融物の形態の低溶融固形物(湿式造粒において有効成分を組み込むかもしれない)を使用する湿式造粒により作成してもよい。これらの物質は、天然および合成のポリマー蝋、硬化油、脂肪酸およびアルコール(すなわちミツロウ、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど)、脂肪酸金属石鹸のエステル、および、造粒、コーティング、捕捉、または徐放性(prolonged release)もしくは徐放性(sustained release)製品を達成するために有効成分の溶解性を別の方法で制限するのに使用することができる他の許容できる物質を包含する。
【0101】
本発明の新規組成物を経口でのもしくは注入による投与のため組み込んでよい液体の形態は、限定されるものでないが水性溶液、適しては香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香味を付けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを挙げることができる。水性懸濁剤のための適する懸濁化剤は、アカシア、アガー、アルギン酸塩(すなわちアルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど)、グアール、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然のガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ならびにそれらの組合せ、ポリビニルピロリドン、カーボマー(すなわちカルボキシポリメチレン)およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー;ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトもしくはセピオライトのような粘土;ならびに、レシチン、ゼラチンなどのような他の製薬学的に許容できる懸濁化剤を包含する。適する界面活性剤は、限定されるものでないが、ドクセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−9、ノノキシノール−10、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキサマー188、ポリオキサマー235およびそれらの組合せを挙げることができる。適する解膠剤もしくは分散助剤は製薬学的等級のレシチンを包含する。適する凝集剤は、限定されるものでないが単純な中性電解質(すなわち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、高度に荷電した不溶性ポリマーおよび高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン(すなわちカルシウム塩、ミョウバンもしくは硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩(pH緩衝剤および凝集剤として製剤中で共同で使用することができる))を挙げることができる。適する保存剤は、限定されるものでないがパラベン(すなわちメチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチル)、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどを挙げることができる。液体の製薬学的投薬形態で使用してよい多数の液体ベヒクルが存在するが、しかしながら、特定の投薬形態で使用される液体ベヒクルは懸濁化剤(1種もしくは複数)と適合性でなければならない。例えば、脂肪エステルおよび油の液体ベヒクルのような非極性液体ベヒクルは、低HLB(親水親油バランス)界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、水不溶性の樹脂、水不溶性の薄膜形成ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。逆に、水、アルコール、多価アルコールおよびグリコールのような極性の液体は、より高HLBの界面活性剤、粘土ケイ酸塩、ガム、水溶性のセルロース誘導体、水溶性ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。非経口投与には滅菌の懸濁剤および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体の形態は、滅菌の溶液、乳剤および懸濁剤を包含する。適する保存剤を一般に含有する等張の製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用する。
【0102】
さらに、本発明の化合物は適する鼻内ベヒクルの局所使用を介するもしくは経皮皮膚貼付剤を介する鼻内の投薬形態で投与することができ、それらの組成は当業者に公知である。経皮送達系の形態で投与されるために、治療的用量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりはむしろ継続的であることができる。
【0103】
本発明の化合物はまた、小型の単層小胞、大型の単層小胞、多層小胞などのようなリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのような多様なリン脂質から形成することができる。
【0104】
本発明の化合物はまた、それに化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明の化合物はまた、標的を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。こうしたポリマーは、限定されるものでないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出の達成で有用な一分類の生物分解性ポリマー、例えばラクチド(乳酸d−、l−およびメソラクチドを包含する)、グリコリド(グリコール酸を包含する)、ε−カプロラクトン、p−ジオキサノン(1,4−ジオキサン−2−オン)、トリメチレンカーボネート(1,3−ジオキサン−2−オン)、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、1,4−ジオキセパン−2−オン(その二量体1,5,8,12−テトラオキサシクロテトラデカン−7,14−ジオンを包含する)、1,5−ジオキセパン−2−オン、6,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートのホモポリマーおよびコポリマー(2種もしくはそれ以上の化学的に識別可能な反復単位を含有するポリマーを意味する)、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーならびにそれらの配合物に結合してよい。
【0105】
本発明の化合物は、インテグリンに媒介される障害の治療がそれの必要な被験体に必要とされる場合はいつでも、前述の組成物および投薬レジメンのいずれかで、もしくは当該技術分野で確立された組成物および投薬レジメンによって投与してよい。
【0106】
本発明の製薬学的組成物の1日用量は、1日あたり成体のヒトあたり約0.7mgから約21,000mgまでの広い範囲にわたって変動してよく;好ましくは、該用量は1日あたり成体のヒトあたり約0.7mgから約7000mgまでの範囲にあることができ;最も好ましくは、該用量は、1日あたり成体のヒトあたり約0.7mgから約2100mgまでの範囲にあることができる。経口投与のためには、該組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のため、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。有効量の薬物は、1日あたり約0.01mg/kgから約300mg/kg体重までの投薬量レベルで通常供給する。好ましくは、該範囲は1日あたり約0.01mg/kgから約100mg/kg体重まで;そして、最も好ましくは1日あたり約0.01mg/kgから約30mg/kg体重までである。有利には、本発明の化合物は単一の1日用量で投与してよいか、もしくは総1日投薬量を毎日2、3もしくは4回の分割された用量で投与してよい。
【0107】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定してよく、そして、使用される特定の化合物、投与の様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、体重、食餌および投与の時間を包含する治療されている特定の被験体に関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節する必要性をもたらすことができる。
【0108】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は以下のとおりである:
BSA ウシ血清アルブミン
DBC 塩化2,6−ジクロロベンゾイル
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDAC N−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
PBS リン酸緩衝溶液
Ph フェニル
rt 室温
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
THF テトラヒドロフラン
Thi チエニル
TMS テトラメチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
Tol トルエン
一般的合成法
本発明の代表的化合物は、下述される一般的合成法に従って合成することができ、そして後に続くスキームにより具体的に説明する。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。スキーム中で使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【0109】
スキームAAは、それにより本発明の中間体および標的化合物が製造されてよい一般的合成法を記述する。付加的な代表的化合物、ならびにそれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は、スキームAAに従って製造される中間体、ならびに当業者に既知の他の物質、化合物および試薬を使用して合成することができる。全部のこうした化合物、それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は本発明の範囲内に包含されることを意図している。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。スキーム中で使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【0110】
本発明の化合物の以下の一般的製造方法において、イソシアネート化合物AA1をグリオキシル酸エチルと縮合させて化合物AA1の誘導体を形成し、これを、シクロヘキサジエンを用いる[4+2]付加環化にかけて、[2.2.2]二環系を有する化合物AA2を供給した。トシル置換基を有する本発明の他の化合物は、化合物AA1についてトシルイソシアネートを使用するような当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して製造した。同様に、[2.2.1]もしくは[2.1.1]二環系を有する本発明の付加的な化合物を、化合物AA1の誘導体の付加環化について当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して製造した。
【0111】
化合物AA2を水素化により還元し、そして水酸化ナトリウムでケン化して、酸化合物AA3を生じた。二環系中に1個の二重結合を有する本発明の他の化合物は還元段階を回避することにより製造してよい。場合によっては、ヒドロキシ置換基をヒドロホウ素化により化合物AA2の二環系に結合し;ヒドロキシ基の置換による二環系上のさらなる置換を当業者に既知の方法により実施してよい。
【0112】
(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを、適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下に化合物AA3でアシル化した。適切なカップリング剤は、限定されるものでないがEDAC塩酸塩、DIC、DCCもしくはHATUを挙げることができ;適切な塩基は、限定されるものでないがDIEAを挙げることができ;そして、適切な溶媒は、限定されるものでないがCH2Cl2(DCM)もしくはDMFを挙げることができる。本発明の化合物について、(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを、EDAC、DIEAおよびDCMの存在下に化合物AA3でアシル化した。本発明の他の化合物は、明らかに、適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下に(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを化合物AA3でアシル化することにより製造してよい。
【0113】
(S,S)ジアステレオマーの化合物AA4を分離し、ニトロ基を亜鉛粉末で還元し、そして、結果として生じるアミン中間体を塩化2,6−ジクロロベンゾイルでアシル化し、そしてエステルを水酸化ナトリウムでケン化して化合物AA5を提供した。化合物AA5のアミドリンカーに結合された多様な置換基を有する本発明の他の化合物は、化合物AA4の還元から生じるアミン中間体を、当業者に既知の適切な出発原料でアシル化することにより製造した。
【0114】
同様に、化合物AA4のベンジル基に直接結合された多様な置換基を有する本発明の付加的な化合物は、化合物AA3を当業者に既知の適切な出発原料でアシル化することにより製造した。
【0115】
【化23】
【0116】
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は、以下の実施例および反応の連続に従って製造し;反応の連続を描く実施例および図解は、本発明の理解において補助するための具体的説明として提示され、そしてその後に続く請求の範囲に示される本発明をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきでない。本化合物はまた、本発明の付加的な化合物を製造するための後の実施例で中間体としても使用してよい。反応のいずれでも、得られる収量を至適化するための試みはなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および/もしくは試薬の慣例の変動によりこうした収量を増大させる方法を知っているであろう。
【0117】
試薬は商業的供給元から購入した。微量分析はニュージャージー州マディソンのロバートソン マイクロリット ラボラトリーズ インク(Robertson Microlit Laboratories,Inc.)で実施し、そして総分子量あたりの各元素の重量パーセントで表す。水素原子の核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、ブルカー(Bruker)AM−360(360MHz)分光計で、内部標準として(TMS)を用いて示された溶媒中で測定した。値はTMSから低磁場のppmで表す。質量スペクトル(MS)は、マイクロマス プラットフォーム(Micromass Platform)LC分光計で電子スプレー技術を使用して(ESI)m/z(M+H+)もしくは(ESI)m/z(M−H−)のいずれかとして測定した。立体異性の化合物は、ラセミ混合物、もしくはそれらの個別のジアステレオマーおよび鏡像異性体として、X線結晶学および当業者に既知の他の方法を使用して特徴づけしてよい。別の方法で示されない限り、実施例で使用される物質は容易に入手可能な商業的供給元から得たか、もしくは化学合成の当業者に既知の標準的方法により合成した。実施例間で変動する置換基は、別の方法で示されない限り水素である。
【0118】
実施例1
4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン(化合物6a)
ベンゼンスルホニルイソシアネート化合物BB1(18.3g、0.10mol)、20mLのグリオキシル酸エチル(トルエン中50%溶液、0.10mol)および50mLの無水トルエンの混合物を窒素雰囲気下還流で24時間加熱し、その後1,3−シクロヘキサジエン(20mL、0.21mol)を一部分で添加した。混合物を10時間加熱し、その後rtに冷却し、そして白色沈殿物を濾過分離しかつEtOAcから再結晶して、白色結晶物質化合物BB2(19.1g)を提供した。
【0119】
10% Pd/C(200mg)および200mLのEtOHとの化合物BB2(19.0g)の懸濁物を24時間水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcから再結晶して、16.1gの化合物BB3を提供した(白色結晶、1H NMR(CDCl3)7.98(d、J=7、2H)、7.5(m、3H)、4.36(m、1H)、4.25(q、J=8、2H)、3.65(d、J=3、1H)、2.22(m、1H)、2.0(m1H)、1.9(m、1H)、1.5(broad m、6H)、1.28(t、J=8、3H))。200mLのEtOHおよび50mLの3N NaOH(水性)中の化合物BB3の溶液を24時間攪拌した。EtOHを真空中で除去し、そして残渣を300mLの水に溶解し、EtOAcで洗浄しかつ有機層を廃棄した。水層を1N HCl(水性)でpH2に酸性化し、その後EtOAcで繰り返し抽出した。合わせられた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、9.5gの白色結晶化合物BB4を生じた。1H NMR(CDCl3)7.98(d、J=7、2H)、7.5(m、3H)、4.36(m、1H)、3.70(d、J=3、1H)、2.30(m、1H)、2.0(m、1H)、1.9−1.3(broad m、7H)。
【0120】
化合物BB4、(S)−4−ニトロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(6.75g、1等量)、EDAC塩酸塩(5.0g)、DIEA(3等量)および150mLのDCMの混合物を室温で5時間攪拌し、50mLのNaHCO3(飽和水性)および1N HCl(50mL)で連続して洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)かつ濃縮して白色の固形泡状物(12.0g)を生じた。固形物質をヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、化合物BB5の無色結晶を(S,S)ジアステレオマー(1.05g)として提供した。NMR(CDCl3)8.14(d、J=8、2H)、7.90(d、J=7、2H)、7.62(t、J=7、1H)、7.52(t、J=7、2H)、7.38(d、J=8、2H)、2.3(m、1H)、4.95(q、J=8、1H)。化合物BB5の立体化学をX線分析により確認した。母液を濃縮しそして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル、1:1)により精製して、第二のアミド、(R,S)ジアステレオマーを提供した。
【0121】
MeOH中の1.00gの化合物BB5の溶液をNH4Cl(0.54g、5等量)および亜鉛粉末(4.5g、35等量)で処理し、そして還流下で3時間攪拌した。セライトを通して反応を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を10%酢酸(1mL)で処理し、重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を水(15mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ濃縮して、化合物BB6を白色固形物(0.85g、MS m/e 472.6(MH+))として生じた。rtの化合物BB6、DCM(9mL)およびTEA(0.24g、0.0024mol)の溶液をDBC(0.453g、1.2等量)で処理しかつ6時間攪拌した。反応をDCM(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、化合物BB7を白色固形物(1.05g)として提供した。
【0122】
30mLのMeOHおよび10mLの3N NaOH(水性)中の溶液化合物BB7を24時間攪拌した。MeOHを真空中で除去し、そして残渣を100mLの水に溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を1N HCl(水性)でpH2に酸性化しそしてEtOAcで抽出した(3回)。合わせられた有機層をMgSO4で乾燥しかつ濃縮して、0.76gの白色結晶化合物6aを提供した。(ESI)m/z 628(遊離酸、M−H−)。1H NMR(CDCl3)7.98(s、1H)、7.89(d、J=8、2H)、7.65(m、2H)、7.54(t、J=8、2H)、7.25(m、6H)、7.12(d、J=7、1H)、4.93(q、J=7、1H)、4.08(d、J=3、1H)、3.83(m、1H)、3.33(dd、J=13および6、1H)、3.16(dd、J=13および7、1H)、2.22(m、1H)、1.8−1.0(m、8H)。
【0123】
【化24】
【0124】
実施例1の手順ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい。
実施例2
4−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン、(化合物8)
50mLのDCM中の化合物BB4(2.95g、1等量、実施例1でのとおり製造された)、(S)−4−ヨードフェニルアラニン塩酸塩(3.40g、1等量)、EDAC塩酸塩(2.5等量)およびDIEA(3等量)の混合物を室温で5時間攪拌し、NaHCO3(飽和水性)、1N HClで連続して洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ蒸発させて白色固形泡状物を生じ、これをヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、化合物CC1の無色結晶を(S,S)ジアステレオマーとして生じた(55%収率)。1H NMR(CDCl3)7.90(d、J=7、2H)、7.6(m、5H)、7.12(d、J=8、1H)、6.93(d、J=8、2H)、4.88(q、J=8、1H)、4.00(d、J=4、1H)、3.81(d、J=4、1H)、3.77(s、3H)、3.78(dd、J=14および5、1H)、3.02(dd、J=14および7、1H)、2.22(m、1H)、1.6−0.9(m、8H)。
【0125】
N2雰囲気下の20mLのジメトキシエタン中の化合物CC1(0.64g)および0.41gの2,6−ジメトキシフェニルボロン酸(2等量)の溶液に、2mLのK2CO3(水性)の2N溶液、次いでPd(PPh3)4(50mg)を添加した。混合物をN2雰囲気下rtで24時間攪拌し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。化合物CC2(0.22g)を白色泡状物として単離した。1H NMR(CDCl3)7.91(d、J=7、2H)、7.8−7.1(m、9H)、6.63(d、8、2H)、4.93(m、1H)、4.03(m、1H)、3.81(s、1H)、3.79(s、3H)、3.69(s、6H)、3.31(dd、J=14および6、1H)、3.05(dd、J=14および9、1H)、2.21(m、1H)、1.6−1.0(m、8H)。
【0126】
化合物CC2(0.2g)を20mLのMeOHおよび3mLの3N NaOH(水性)に溶解した。反応混合物を一夜攪拌し、その後50mLのH2Oで希釈しかつEtOAcで洗浄した。水層を1N HClでpH2に酸性化し、そしてEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過しかつ蒸発させて、0.12gの化合物8を白色結晶固形物として提供した。(ESI)m/z 577(遊離酸、M−H−)。
【0127】
【化25】
【0128】
実施例2の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例3
4−[(2,6−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン(化合物5a)
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン化合物DD1(24.2g、0.2M)を、40mLのトルエン中グリオキシル酸エチルの50%溶液(0.2M)と混合し、そしてトルエンを真空中で除去した。150mLのDMF、50mLの新たに蒸留されたシクロペンタジエン、110μLの水および14mLのTFA中の生じる残渣の溶液を、rtで24時間攪拌した。混合物を50mLの1N NaHCO3(水性)でクエンチし、そして400mLの塩水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機画分を乾燥し(MgSO4)かつ濃縮した。ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc:ヘキサン、1:9)により分離し、そして化合物DD2(21g、40%)を黄色油状物として単離した。EtOH中の21gの化合物DD2および200mgのPd(OH)2の混合物を24時間水素化し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、エーテル中1N HClで処理しかつ濃縮した。残渣をDCM−エーテルから結晶化して、化合物DD3を白色結晶(12.0g)として提供した。1H NMR(D2O)4.70(s、2H)、4.47(q、J=7、2H)、4.24(s、1H)、2.95(m、1H)、1.9−1.6(m、7H)、1.20(t、J=7、3H)。
【0129】
Et3N(2等量)を含有するDCM(50mL)中の2.21gの化合物DD3の溶液を塩化ベンゼンスルホニル(1.91g)で処理した。混合物を3時間攪拌し、10% NaHCO3(水性)で洗浄しかつ濃縮した。残渣を50mLのMeOHに溶解しかつ10mLの3N NaOH(水性)で処理した。反応を12時間攪拌し、そしてMeOHを真空中で除去した。残渣を100mLのH2Oに溶解し、1N HClで約2のpHに酸性化しかつEtOAcで抽出して、蒸発後に白色固形物を提供した。ヘキサン−EtAcからの再結晶は結晶化合物DD4(2.5g)を提供した。さらなる変換を、実施例1に記述された手順を使用して実施した。化合物5aを白色固形物:(ESI)m/z 582(遊離酸、M−H−)として得た。
【0130】
【化26】
【0131】
実施例3の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例4
O−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−チロシン(化合物52a)
化合物EE1、(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン(12.1g)を、20mLのトルエン(フルカ(Fluka))中のグリオキシル酸エチルの50%溶液化合物EE2と混合した。反応を30分間攪拌し、そして真空中で蒸発させて、化合物EE3を黄色粘性油状物として生じた。化合物EE3の油状物を300mLの無水DCMに溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴(N2雰囲気)中で冷却した。TFA(6mL、8.81g)、次いでBF3ジエチルエーテル化合物(diethyl etherate)(12mL、13.5g)を一滴ずつ添加した。反応混合物を10分間攪拌し、そして1,3−シクロヘキサジエン(15mL)を30分の期間にわたって一滴ずつ添加した。反応を冷却浴中に3時間保ち、rtに加温しかつ24時間攪拌した。生じる混合物を10%水性NaHCO3で洗浄しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc 9:1)にかけ、化合物EE4を無色油状物(15.1g)として提供した。1H NMR(CDCl3)7.49−7.40(m、2H)、7.27−7.15(m、3H)、6.39(t、J=7、1H)、6.26(t、J=5、1H)、4.20(q、J=7、2H)、3.61(m、1H)、3.60(q、J=3、1H)、2.89(m、1H)、2.73(m、1H)、2.1−2.0(m、1H)、1.63−1.58(m、1H)、1.59(d、J=3、3H)、1.11(t、J=7、3H)、1.3−1.0(m、2H)。
【0132】
200mLのEtOH中の10% Pd/炭素(200mg)を含む化合物EE4の懸濁物を24時間水素化した(30psi、rt)。セライトを通して反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して化合物EE5を無色油状物として提供した。0℃のDCM(100mL)中の化合物EE5(1.83g、0.01mol)の溶液およびEt3N(280μl、2等量)を、1時間にわたって20mLのDCM中のPhSO2Cl(1.77g、1等量)で一滴ずつ処理した。氷浴を除去し、そして混合物を18時間攪拌した。混合物を水(200mL)、0.1N HCl、1N NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をヘキサン−EtOAcから再結晶して、化合物EE6を白色固形物(2.58g、80%)として提供した。エチルエステルを、NaOHを使用して加水分解して、酸化合物EE7を提供した。酸化合物EE7(590mg、0.002mol)、L−チロシンメチルエステル化合物EEH(400mg、0.00205mol)、EDAC(767mg、2等量)およびHOBt(540mg、2等量)を、350μLのDIEAを含有する10mLの無水DCMに溶解した。溶液を室温で一夜攪拌した。生じる反応混合物を、NaHCO3水性溶液、0.1N HClおよび水により連続して洗浄し、乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc 1:1)によりかけて、化合物EE9(白色の固化された泡状物、550mg、58%収率)を提供した。NaH(84mgの油中60%懸濁液、ヘキサンにより洗浄された)の懸濁液を、0℃の10mLの550mgの化合物EE9のDMF溶液、次いで100μlの塩化ジメチルカルバモイルにより処理した。混合物を室温に温まらせ、そして一夜攪拌した。生じる反応混合物を100mLの酢酸エチルにより希釈し、NaCl(飽和水性)により洗浄しかつ蒸発させた。油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc 1:1)により精製して510mgの化合物EE10を提供した。20mLの混合物、MeOH:水 10:1中の500mgの化合物EE10の溶液を、60mgのLiOH水和物で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、100mLの水で希釈し、そしてEtOAcにより抽出した。有機層を廃棄した。水層を2N HCl(水性)でpH2に酸性化し、その後EtOAcで3回抽出した。合わせられた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、420mgの化合物52aを生じた。固形物質をヘキサン−EtOAcから結晶化して、350mgの純粋な物質を提供した。1H NMR(CDCl3)7.90(d、J=9、2H)、7.65−7.50(m、3H)、7.35−7.20(m、3H)、7.08−7.00(m、3H)、4.92−4.85(m、1H)、4.05(broad s、1H)、3.81(broad s、1H)、3.38(dd、J=15および9、1H)、3.10−3.00(m、7H)、2.17(broad s、1H)、1.60−1.00(m、8H)。(ESI)m/z 530(M+H+)。
【0133】
【化27】
【0134】
実施例4の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例5
4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドル−2−イル)−N−[[(3S)−2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン(化合物47a)
10mLのAcOH中の化合物BB6(実施例1に記述されるとおり製造された)(471mg、0.001mol)およびフタル酸無水物化合物FF1(150mg、0.001mol)の溶液を、封止されたチューブ中120℃で3時間加熱し、そしてrtに冷却した。生じる溶液を200mLのH2Oにより希釈し、そしてEtOAcにより数回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3で洗浄しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:1)にかけて450mgの化合物FF2を提供した。塩基性加水分解(前の実施例に記述される)は400mgの白色固形物質(化合物FF3)をもたらし、それを精製なしに環化にかけた。5mLのAcOH中の化合物FF3(400mg)の溶液を、封止されたチューブ中120℃で2時間加熱し、200mLのH2Oにより希釈し、そしてEtOAcにより数回抽出した。有機層を合わせ、H2Oにより洗浄しかつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH/AcOH 90:9:1)は200mgの白色固形物、化合物47aを提供した。1H NMR(DMSO)8.1(m、1H)、7.97−7.88(m、6H)、7.68−7.56(m、3H)、7.41(d、J=8、2H)、7.34(d、J=8、2H)、4.5(m、1H)、4.21(s、1H)、3.58(s、1H)、3.15−3.00(m、2H)、2.02(s、1H)、1.90−1.70(m、1H)、1.50−1.00(m、8H)。(ESI)m/z 588(M+H+)。
【0135】
【化28】
【0136】
実施例5の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
実施例6
4−(2,5−ジメチル−1H−ピロル−1−イル)−N−[[2−(フェニルスルホニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル]−L−フェニルアラニン;(化合物49)
80mLのトルエン中の化合物BB6(実施例1に記述されたとおり製造されたラセミ化合物を使用する)(300mg、0.00064mol)および2,5−ヘキサンジオン化合物GG1(300mg、0.0026mol)を、ディーン−シュタルクトラップを用いて一夜還流し、そしてrtに冷却した。生じる溶液を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:1)にかけて320mgの化合物GG2を提供した。塩基性加水分解(前の実施例に記述される)は250mgの化合物49、白色固形物質をもたらした。(ESI)m/z 536(M+H+)。
【0137】
【化29】
【0138】
実施例7
0℃のDCM(100mL)中の化合物EE5(実施例4で記述されるとおり製造された)(1.83g、0.001mol)およびEt3N(280μl、2等量)を、正味の塩化2−チオフェンスルホニル化合物HH1(2.35g、1.3等量)で一部分として処理した。氷浴を除去し、そして混合物を24時間攪拌した。混合物を水(200mL)、0.1N HCl、1N NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:1)により精製し、そしてヘキサン−EtOAcから再結晶して、化合物HH2を白色固形物(1.97g、60%)として提供した。エチルエステルを、NaOHを使用して加水分解して酸化合物HH3を提供した。化合物HH3を使用して化合物BB4もしくは化合物EE7を置換して、本発明の他の化合物を得た。
【0139】
【化30】
【0140】
実施例7の手順、当業者に既知のならびに適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい:
生物学的実験の実施例
下に記述される生物学的試験により立証され、また、表IIIおよび表IVに示されるとおり、本発明の化合物は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、インテグリンに媒介される障害の治療で有用なα4β1およびα4β7インテグリン受容体アンタゴニストである。
Ramos細胞接着アッセイ(α4β1に媒介される接着/VCAM−1)
イムロン(Immulon)96穴プレート(ダイネックス(Dynex))を、0.05M NaCO3緩衝液pH9.0中4.0μg/mLの100μLの組換えhVCAM−1で4℃で一夜被覆した(R&D システムズ(R&D Systems))。プレートを、1%BSAを含むPBS中で3回洗浄し、そしてこの緩衝液中、室温で1時間ブロッキングした。PBSを除去し、そして試験されるべき化合物(50μL)を2倍濃度で添加した。5μMのカルセインAM(モレキュラー プローブス(Molecular Probes))で37℃で1時間標識されたRamos細胞、(2×106個/mLを50μL)を各ウェルに添加し、そして室温で1時間接着させた。プレートをPBSおよび1%BSA中で3回洗浄し、そして、1% SDSを含む100μLの1MトリスpH8.0中で細胞を15分間溶解した。プレートを、485nmの励起および530nmの発光で読み取った。
α4β7−K562細胞接着アッセイ(α4β7に媒介される接着/VCAM−1)
イムロン(Immulon)96穴プレート(ダイネックス(Dynex))を、0.05M NaCO3緩衝液pH9.0中4.0μg/mLの100μLの組換えhVCAM−1で4℃で一夜被覆した(R&D システムズ(R&D Systems))。プレートを、1%BSAを含むPBS中で3回洗浄し、そしてこの緩衝液中、室温で1時間ブロッキングした。PBSを除去し、そして試験されるべき化合物(50μL)を2倍濃度で添加した。5μMのカルセインAM(モレキュラー プローブス(Molecular Probes))で37℃で1時間標識された、ヒトα4β7を発現するK562の安定な細胞系、(2×106個/mLを50μL)を各ウェルに添加し、そして室温で1時間接着させた。プレートをPBSおよび1%BSA中で3回洗浄し、そして、1% SDSを含む100μLの1MトリスpH8.0中で細胞を15分間溶解した。プレートを、485nmの励起および530nmの発光で読み取った。
【0141】
【表9】
【0142】
【表10】
【0143】
【表11】
【0144】
前述の明細は、具体的説明の目的上提供される実施例で本発明の原理を教示する一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるような通常の変形物、翻案および/もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
Claims (57)
- 式(I):
Yは結合、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−および−SO2−よりなる群から選択され;
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、結合、水素およびC1−8アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキルはR9から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換されるが、但し、R2、R3、R4もしくはR5は、以下の単環がR2、R3、R4およびR5から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ;
R2およびR3が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR2およびR3双方がC1−8アルキルである場合は、R2およびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R3およびR4が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR4双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成することができ;
R3およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R4およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR4およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R4およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成することができ;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R7、R9、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12、R13およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここで、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;
Aは、R13から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンであり;
R3がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成してよく;
R4がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から選択される1個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成してよく;
R5がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3ないし7員の単環を形成してよく;そして、
B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から独立に選択される]
の化合物;
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。 - Yが−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- Yが−SO2−から選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がR7から選択される、請求項1記載の化合物。
- R2、R3、R4およびR5が水素およびC1−4アルキルよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- R2、R3、R4およびR5が水素およびメチルよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- R6が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10−、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基である、請求項1記載の化合物。
- R6が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−4アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10−、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10およびR10−(C1−4)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基である、請求項1記載の化合物。
- R6が場合によっては存在し、かつ、R10、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)およびR10−メトキシよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基である、請求項1記載の化合物。
- R7が、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される、請求項1記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分は、C1−8アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される、請求項1記載の化合物。
- R10が、シクロプロピル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、1H−ピロリルおよびピリジニルよりなる群から選択され;ここで、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、1H−ピロリルおよびピリジニルは、塩素、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、t−ブトキシカルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され;ここで、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリルはオキソで場合によっては置換され;ここで、2−アザビシクロ[2.2.2]オクチルはフェニルスルホニルで場合によっては置換され、また、ここでフェニルカルボニル置換基のフェニル部分は、メトキシから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される、請求項1記載の化合物。
- R12が、R14で末端の炭素上で場合によっては置換されるC1−8アルキルおよびC2−8アルキニルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R12が、R14で末端の炭素上で場合によっては置換されるC1−4アルキルおよびC2−4アルキニルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R12がt−ブチルおよびエチニルよりなる群から選択され;ここでエチニルはR14から独立に選択される1個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換される、請求項1記載の化合物。
- R14が、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるアリールよりなる群から選択され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基、ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される、請求項1記載の化合物。
- R11が水素およびC1−4アルキルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R11が水素である、請求項1記載の化合物。
- Aがメチレンおよびエチレンよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- B1およびB2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンおよびC2−4アルケニレンよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- B1およびB2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- B1が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から選択され;また、ここで、B2が−(CH2)2−から選択される、請求項1記載の化合物。
- B1が、−CH2−、−(CH2)2−および−(CH)2−よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 式(II):
Yは−C(O)−および−SO2−よりなる群から選択され;
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R2、R3、R4およびR5は結合、水素およびC1−8アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−8アルキルは、R9から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換されるが;但し、R2、R3、R4およびR5は、以下の単環がR2、R3、R4およびR5から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ:
R2およびR3が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR2およびR3双方がC1−8アルキルである場合は、R2およびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R3およびR4が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR4双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R3およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR3およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R3およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R4およびR5が結合およびC1−8アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはR4およびR5双方がC1−8アルキルである場合は、R4およびR5はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する4ないし7員の単環を形成し;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10−)、−C(O)−N(R11、R12)、−C(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R7、R9、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12、R13およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここで、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;
Aは、R13から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキレンであり;
R3がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R4がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR4はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から選択される1個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する5ないし7員の単環を形成し;
R5がC1−8アルキルである場合は、場合によっては、AおよびR3はそれぞれが結合される原子と一緒になって、N、OおよびSよりなる群から独立に選択される1ないし2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3ないし7員の単環を形成し;
Bは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から選択され;そして、
nは1から2までの整数である]
を有する化合物、
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。 - 式(IV)
R16はハロゲン、混合無水物およびヒドロキシよりなる群から選択される]
の化合物を、
式(V)
適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下で反応させて式(II)の化合物を形成させることを含んで成る、
式(III):
R1はR7およびR8よりなる群から選択され;
R7、R10およびR14は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1ないし3個のオキソ置換基で場合によっては置換され;また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基、ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され;
R8、R12およびR17は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルおよび(ハロ)1−3(C1−8)アルキルよりなる群から独立に選択され;ここで、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルは、R14から独立に選択される1ないし3個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され;
R150はヒドロキシ、アミノ、NO2およびR6よりなる群から選択され;
R6は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、C1−8アルコキシ、R10、R12、−N(R11)C(O)−R10、−N(R11)C(O)−R12、−N(R11)SO2−R10、−N(R11)SO2−R12、−N(R11)C(O)−N(R11、R10)、−N(R11)C(O)−N(R11、R12)、−N(R11)C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R10)、−C(O)−N(R12、R17)、−C(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R11、R10)、−OC(O)−N(R11、R12)、−OC(O)−N(R12、R17)、−OC(O)−R10、−OC(O)−R12、−O−R10およびR10−(C1−8)アルコキシよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基であり;
R11は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され;そして
B1およびB2は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N−(C1−8アルキル)アミノ、N,N−(C1−8ジアルキル)アミノ、−CF3および−OCF3よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキレンおよびC2−8アルケニレンよりなる群から独立に選択される]
の化合物;
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体
の製造方法。 - R15がヒドロキシ、ヨウ素、臭素およびNO2よりなる群から選択される、請求項25記載の方法。
- 化合物がインテグリン受容体の有効なアンタゴニストである、請求項1記載の化合物。
- 化合物がα4インテグリン受容体の選択的アンタゴニストである、請求項32記載の化合物。
- α4インテグリン受容体が、α4β1およびα4β7インテグリン受容体よりなる群から選択される、請求項33記載の化合物。
- 化合物が、最低2種のα4インテグリン受容体のアンタゴニストである、請求項32記載の化合物。
- 2種のα4インテグリン受容体が、α4β1およびα4β7インテグリン受容体よりなる群から選択される、請求項35記載の化合物。
- 化合物が、α4β1インテグリン受容体の選択的阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、α4β7インテグリン受容体の選択的阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、α4β1およびα4β7インテグリン受容体の阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、炎症性障害、自己免疫性障害および細胞増殖性障害よりなる群から選択される、インテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項1記載の化合物。
- インテグリンに媒介される障害が、炎症障害、自己免疫障害、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項40記載の化合物。
- インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項40記載の化合物。
- インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、過敏性腸症候群および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項40記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
- 治療上有効な量の請求項1記載の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んで成る、α4インテグリン受容体の阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療方法。
- α4インテグリン受容体を阻害する化合物が、1種のα4インテグリン受容体の選択的アンタゴニストおよび最低2種のα4インテグリン受容体のアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項46記載の方法。
- α4インテグリン受容体が、α4β1およびα4β7インテグリン受容体よりなる群から選択される、請求項47記載の方法。
- α4インテグリン受容体を阻害する化合物が、α4β1インテグリン受容体の選択的アンタゴニスト、α4β7インテグリン受容体の選択的アンタゴニスト、ならびにα4β1およびα4β7インテグリン受容体のアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項46記載の方法。
- インテグリンに媒介される障害が、炎症性障害、自己免疫性障害および細胞増殖性障害よりなる群から選択される、請求項46記載の方法。
- インテグリンに媒介される障害が、炎症障害、自己免疫障害、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項46記載の方法。
- インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項46記載の化合物。
- インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、過敏性腸症候群および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項46記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物の治療上有効な量が、約0.01mg/kg/日から約300mg/kg/日までである、請求項46記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項44記載の製薬学的組成物をそれの必要な被験体に投与することをさらに含んで成る、請求項46記載の方法。
- 請求項44記載の製薬学的組成物の治療上有効な量が、約0.01mg/kg/日から約300mg/kg/日までである、請求項55記載の方法。
- R7がトルイル、フェニルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
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