JP2013518888A - 非ペプチドglp−1受容体調節因子としてのフェニルアラニン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年2月2に出願された、「PHENYLALANINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NON−PEPTIDE GLP−1 RECEPTOR MODULATORS」という表題の国際公開出願第PCT/CN2010/000141号の利益を主張し、その内容は、全ての目的について、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、GLP−1受容体の活性を調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物を調製するプロセス、およびこれらの化合物の治療的使用に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、
式中、
Aは、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Eは、結合、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Eは、4−オキソ−イミダゾリジニレンではなく、
L3は、結合、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、−NR1aC(O)−、−O−、−OC(O)O−、−OC(O)NR1a−、−NR1aC(O)O−、−OS(O)−、−S(O)O−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−OS(O)NR1a−、−NR1aS(O)O−、−OS(O)2NR1a−、−NR1aS(O)2O−、−NR1a−、−NR1aC(O)NR1d−、−NR1aS(O)NR1d−、−NR1aS(O)2NR1d−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)NR1a−、−NR1aS(O)−、−S(O)2NR1a−、または−NR1aS(O)2−であり、但し、(a)EおよびL3は、同時に両方とも結合であることはなく、かつ(b)L3−Eが一緒に−O−であるとき、R6は、ヨードまたはベンゾキシではなく、
mは、0、1、2、3、または4の整数であり、
L1は、−CH2OH、−CONH2、−CO2H、−P(O)(OH)2、−P(OH)2、テトラゾリル、または3−ヒドロキシイソオキサゾリルからなる群から選択されるカルボキシレートバイオアイソスターであり、
L2は、−CH2N(R5)−、−N(R5)CH2−、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−CH2C(O)NR5−、−NR5C(O)CH2−、−CH=CH−C(O)NR5−、−NR5C(O)−CH=CH−、−C≡C−C(O)NR5−、−NR5C(O)−C≡C−、−S(O)NR5−、−NR5S(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、−NR5C(O)NR5a−、−NR5S(O)2NR5a−、−CH2NR5S(O)2NR5a−、−NR5S(O)2NR5aCH2−、−NR5C(O)−アルキレン、−NR5S(O)−アルキレン、−NR5S(O)2−アルキレン、−NR5C(O)−アルケニレン、−NR5S(O)−アルケニレン、または−NR5S(O)2−アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1、およびL2に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
U、V、W、X、およびYは、それぞれ独立して、C、CH、またはNであり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に芳香族6員環を形成し、但し、U、V、W、X、およびYのうちの最大で3つが、NまたはNHであり、
R1、R2、およびR3は、(i)、(ii)、(iii)、および(iv):
(i)R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、もしくはシアノ、(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(NR1a)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cである、
(ii)R1またはR2は、R3とともに二重結合を形成し、R1およびR2のうちのもう一方は、(i)のように選択される、
(iii)R1、R2、およびR3のうちの2つは、一緒に連結されて、C3−8カルボシクリルまたは3〜8員のヘテロシクリルを形成し、3番目は、(i)のように選択される、ならびに
(iv)R3およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に、C5−8カルボシクリルまたは5〜8員のヘテロシクリルを形成し、R1およびR2は、(i)のように選択される
から選択され、
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、
R6は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(NR1a)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり、
U、V、W、X、およびYが、それぞれ、独立して、CまたはCHであり、R1、R2、およびR3が、水素であり、L1が、−CONH2または−CO2Hであり、L2が、−NR5C(O)−であり、かつR4が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、A−L3−E−は、シアノ基であり、
各R1a、R1b、R1c、およびR1dは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはR1aおよびR1cは、それらが結合するCおよびN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはR1bおよびR1cは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
(b)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれがさらに置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよく、
各Qaは、独立して、(a)シアノ、ハロ、およびニトロ、(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、および−S(O)2NRfRg
からなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、(i)水素であるか、(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RfおよびRgは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。
本発明の化合物は、本明細書においてデータによって示されるように、GLP−1受容体の活性を調節することを含むがこれに限定されない、生物学的活性を有する。したがって、そのような化合物は、当業者により複数の用途に利用され得る。例えば、本明細書に記載する化合物は、例えば、GLP−1受容体の活性に関するいずれかの状態または疾患を治療するために使用され得る。
本明細書に記述される開示の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書に使用される専門用語ならびに有機化学、薬化学、および薬理における検査手順は、周知のものであり、当該技術分野で通常利用されるものである。特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、この開示が属する当業者に通常理解される同様の意味を有する。
(a)1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれがさらに置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、および(b)ハロ、シアノ(−CN)、ニトロ(−NO2)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択される、1つ以上の置換基Qで置換され得ることを意味することが意図され、ここで、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよい。本明細書に使用されるように、置換され得る全ての基は、特に特定されない限り、「置換されていてもよい」。
からなる群から選択され、ここで、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、(i)水素であるか、(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RfおよびRgは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。
本発明の化合物は、GLP−1受容体の活性を調節することができ、例えば、本化合物は、GLP−1受容体の作動物質もしくは感作物質として作用するか、または二重活性、すなわち、GLP−1受容体の作動物質および感作物質の両方を有することができる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、
式中、
Aは、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Eは、結合、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Eは、4−オキソ−イミダゾリジニレンではなく、
L3は、結合、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、−NR1aC(O)−、−O−、−OC(O)O−、−OC(O)NR1a−、−NR1aC(O)O−、−OS(O)−、−S(O)O−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−OS(O)NR1a−、−NR1aS(O)O−、−OS(O)2NR1a−、−NR1aS(O)2O−、−NR1a−、−NR1aC(O)NR1d−、−NR1aS(O)NR1d−、−NR1aS(O)2NR1d−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)NR1a−、−NR1aS(O)−、−S(O)2NR1a−、または−NR1aS(O)2−であり、但し、(a)EおよびL3は、同時に両方とも結合であることはなく、かつ(b)L3−Eが一緒に−O−であるとき、R6は、ヨードまたはベンゾキシではなく、
mは、0、1、2、3、または4の整数であり、
L1は、カルボキシレートバイオアイソスターであり、
L2は、−CH2N(R5)−、−N(R5)CH2−、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−CH2C(O)NR5−、−NR5C(O)CH2−、−CH=CH−C(O)NR5−、−NR5C(O)−CH=CH−、−C≡C−C(O)NR5−、−NR5C(O)−C≡C−、−S(O)NR5−、−NR5S(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、−NR5C(O)NR5a−、−NR5S(O)2NR5a−、−CH2NR5S(O)2NR5a−、−NR5S(O)2NR5aCH2−、−NR5C(O)−アルキレン、−NR5S(O)−アルキレン、−NR5S(O)2−アルキレン、−NR5C(O)−アルケニレン、−NR5S(O)−アルケニレン、または−NR5S(O)2−アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1、およびL2に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
U、V、W、X、およびYは、それぞれ独立して、C、CH、CH2、N、またはNHであり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和である6員環を形成し、但し、U、V、W、X、およびYのうちの最大で3つが、NまたはNHであり、
R1、R2、およびR3は、(i)、(ii)、(iii)、および(iv):
(i)R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、もしくはシアノ、(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(NR1a)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cである、
(ii)R1またはR2は、R3とともに二重結合を形成し、R1およびR2のうちのもう一方は、(i)のように選択される、
(iii)R1、R2、およびR3のうちの2つは、一緒に連結されて、C3−8カルボシクリルまたは3〜8員のヘテロシクリルを形成し、3番目は、(i)のように選択される、ならびに
(iv)R3およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に、C5−8カルボシクリルまたは5〜8員のヘテロシクリルを形成し、R1およびR2は、(i)のように選択される
から選択され、
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、
R6は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(NR1a)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり、
各R1a、R1b、R1c、およびR1dは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはR1aおよびR1cは、それらが結合するCおよびN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはR1bおよびR1cは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
(b)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれがさらに置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよく、
各Qaは、独立して、(a)シアノ、ハロ、およびニトロ、(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、および−S(O)2NRfRg
からなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、(i)水素であるか、(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RfおよびRgは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。
を有し、式中、U、V、W、X、およびYは、それぞれ独立して、C、CH、またはNであり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に芳香族6員環を形成する。A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式(I')に定義されるものと同じである。
からなる群から選択され、式中、各R7およびR8は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される、置換されていてもよい員である。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式(I)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式(I)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式(I)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式(I)に定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、nは、0、1、2、または3であり、nが0とのき、L2は、Xに隣接する炭素原子に直接結合し、5員環を形成し、(IIc)中のU、V、およびXは、独立して、CHまたはNである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式(IV)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、
A、L3、R6、E、R1、R2、R3、L1、およびR4は、式(I)に定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、(IId)中のU、V、W、X、Yは、独立して、N、NH、CH、またはCH2であり、(IId)中のL2は、−CH2N(R5)−、−N(R5)CH2−、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−CH2C(O)NR5−、−NR5C(O)CH2−、−CH=CH−C(O)NR5−、−NR5C(O)−CH=CH−、−S(O)NR5−、−NR5S(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、−NR5C(O)NR5a−、−NR5S(O)2NR5a−、−CH2NR5S(O)2NR5a−、または−NR5S(O)2NR5aCH2−であり、R5およびR5aは、式(I)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式(V)に定義されるものと同じである。
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよい。
の構造を有し、式中、
R3は、水素またはC1−6アルキルであり、
Aは、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
−L3−E−は、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−NR1aC(O)−アリーレン−、−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−、−NR1aS(O)2−アリーレン−、−NR1aS(O)2−ヘテロアリーレン−、−NR1aS(O)2−ヘテロシクリレン−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、または−NR1aC(O)−であり、
U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に完全に飽和または不飽和の6員環を形成し、
L1は、−CH2OH、−CONH2、−CO2H、−P(O)(OH)2、−P(OH)2、テトラゾリル、または3−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
L2は、−NR5C(O)−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、もしくは−NR5S(O)2NR5a−、−NR5C(O)−アルキレン、−NR5S(O)−アルキレン、−NR5S(O)2−アルキレン、−NR5C(O)−アルケニレン、−NR5S(O)−アルケニレン、もしくは−NR5S(O)2−アルケニレンであるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
R4は、C1−6アルキル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、
U、V、W、X、およびYが、それぞれ、独立して、CまたはCHであり、R1、R2、およびR3が、水素であり、L1が、−CONH2または−CO2Hであり、L2が、−NR5C(O)−であり、かつR4が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、A−L3−E−は、シアノ基であり、
Aが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、−L3−E−が、ヘテロアリール、−NR5C(O)−ヘテロアリール、または−NR5C(O)−ヘテロシクリルであり、かつ−L2−が、−NR5C(O)−または−NR5S(O)2であるとき、R4は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで、置換基は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、請求項1で定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、
R4中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、以下の(a)、(b)、および(c):
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
(b)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニル、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよく、
−L3−E−が−C(O)−のとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6−14アリールで置換されたC6−14アリールであり、
−L3−E−が−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−または−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−であるとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6−14アリールで置換されたC6−14アリールまたはヘテロアリールである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式(VI)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式(VI)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式(VI)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A−L3−E−は、カルボシクリル−C≡C−、アリール−C≡C−、ヘテロアリールl−C≡C−、ヘテロシクリル−C≡C−、カルボシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、アリール−S(O)2O−、ヘテロアリール−S(O)2O−、アリール−C(O)−、アリール−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−、アリール−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、またはヘテロアリール−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−からなる群から選択され、L2は、−NR5C(O)−、−NR5C(O)CH2−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、または−NR5S(O)2NR5a−であり、R4は、C1−6アルキル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R3、L1、L2、およびR4は、式(VI)に定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、nは、0、1、2、または3であり、U、V、およびXは、独立して、CHまたはNである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R3、L1、L2、およびR4は、式(VI)に定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、U、V、W、Xは、独立して、CHまたはCH2である。
の構造を有し、式中、
R3は、水素またはC1−6アルキルであり、
Aは、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
−L3−E−は、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−C(O)−ヘテロアリーレン、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、または−NR1aC(O)−であり、
U、V、W、X、およびYは、独立して、CH、CH2、またはNであり、
L1は、−CH2OH、−CONH2、−CO2H、−P(O)(OH)2、−P(OH)2、テトラゾリル、または3−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
L2は、−N(R5)CH2−、−N(R5)−、−O−、−S−、−NR5C(O)−、−CH2NR5C(O)−、−NR5C(O)CH2−、−NR5C(O)−CH=CH−、−NR5C(O)−C≡C−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、もしくは−NR5C(O)NR5a−であるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1およびL2に結合する炭素原子は、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、
R4は、−R4a−Rqまたは−R4bであり、
R4aは、C3−7カルボシクリレン、C6−14アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり、
Rqは、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、
R4bは、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R3、R6、Rq、A、および−L3−E−中の各アルキル、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、請求項1に定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、
R4a中の各カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン、ならびにR4b中の各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
(b)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニル、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよい。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式(XII)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2、およびR4は、式(XII)に定義されるものと同じである。
の構造を有し、式中、−L3−E−は、アリーレン、ヘテロアリーレン、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、または−NR1aC(O)−であり、Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、U、V、およびXは、独立して、CまたはCHであり、nは、0、1、または2であり、L2は、−NR5C(O)−または−NR5S(O)2−である。
別の態様では、本発明はグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体の活性を調節する方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物をGLP−1受容体を含有する細胞と接触させる工程を含む。本方法は、生体外または生体内で実施され得る。
別の態様では、本発明は、薬学的組成物(すなわち、製剤)を提供する。薬学的組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と混合されるこれらの式またはそのいずれかの亜属内のいずれかの種を含む、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XV)のいずれかの化合物、またはそのいずれかの亜属を含むことができる。しばしば、組成物は、少なくとも2つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、経口投与用に固体、半固体、または液体投与形態で提供され得る。本明細書に使用される経口投与は、口腔内、舌、および舌下投与も含む。適切な経口投与形態は、錠剤、溶融錠剤(fastmelt)、咀嚼錠、カプセル、糖衣錠剤、ピル、ストリップ、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューイングガム、バルク粉末、発泡性もしくは非発泡性の粉末または顆粒、経口用ミスト、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウエハ、スプリンクル(sprinkle)、エリキシル剤、およびシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分(複数可)に加え、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移行防止剤(dye−migration inhibitor)、甘味剤、風味剤、乳化剤、懸濁剤および分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに二酸化炭素の供給源を含むがこれらに限定されない、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有することができる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、局所投与もしくは全身投与用に、注射、注入、または移植により非経口的に投与され得る。本明細書に使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、膀胱内、および皮下投与を含む。
本明細書に提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される局所投与は、真皮(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼部、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
本明細書に提供される薬学的組成物は、徐放投与形態として製剤化され得る。本明細書に使用される「徐放」という用語は、同じ経路で投与されたときに、活性成分(複数可)の放出の速度または場所が即時投与形態と異なる投与形態を指す。徐放投与形態は、遅延放出、延長放出、持効性放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、加速および急速放出、標的放出、プログラム放出、ならびに胃滞留投与形態を含むが、これらに限定されない。徐放投与形態での薬学的組成物は、マトリクス制御放出デバイス、浸透制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微粒子、リポソーム、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない当業者に公知の種々の徐放デバイスおよび方法を使用して調製され得る。活性成分(複数可)の放出速度は、活性成分(複数可)の粒径および多形性を変化させることによっても修飾され得る。
徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製作され得る。Encyclopedia of Controlled Drug Delivery; Mathiowitz Ed.;Wiley:1999;Vol2.のTakada et al.を参照のこと。
徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、1チャンバ系、2チャンバ系、非対称膜技術(AMT)、および押出コア系(ECS)を含むが、これらに限定されない浸透制御放出デバイスを使用して製作され得る。一般に、そのようなデバイスは、(a)活性成分を含有するコア、および(b)コアを封入する少なくとも1つの送達ポートを有する半透過性膜の少なくとも2つの構成要素を有する。半透過性膜は、送達ポート(複数可)を通した押出により薬物を放出させるように、使用の水性環境から水のコアへの流入を制御する。
徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、または約100μm〜約1mmの範囲の多様な粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製作され得る。そのような多粒子は、乾式および湿式造粒、押出/球状化、ローラ圧縮、溶融凝固、およびスプレーコーティングシードコアを含む、当業者に公知のプロセスにより作製され得る。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery;Ghebre−Sellassie Ed.;Marcel Dekker:1994、およびPharmaceutical Pelletization Technology;Ghebre−Sellassie Ed.;Marcel Dekker:1989を参照のこと。
本明細書に提供される薬学的組成物は、治療される対象の特定の組織、受容体、または身体の他の領域を標的とするようにも製剤化され得、リポソームベース、再封赤血球ベース、および抗体ベースの送達系を含む。例としては、米国特許第5,709,874号、第5,759,542号、第5,840,674号、第5,900,252号、第5,972,366号、第5,985,307号、第6,004,534号、第6,039,975号、第6,048,736号、第6,060,082号、第6,071,495号、第6,120,751号、第6,131,570号、第6,139,865号、第6,253,872号、第6,271,359号、第6,274,552号、第6,316,652号、および第7,169,410号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、単独で、または別の治療剤、すなわち、さらなる治療剤と併用して使用され得る。本発明は、そのような治療を必要とする対象に、前記障害を治療するのに有用な治療有効量の治療剤を投与し、かつ同じ対象に治療有効量の本発明の調節因子、すなわち本発明の化合物を投与することにより、関連する状態または疾患を治療するための方法を提供する。治療剤および調節因子は、「同時投与」、すなわち、個別の薬学的組成物として、または単一薬学的組成物に混合されるいずれかで、一緒に投与され得る。「一緒に投与される」とは、治療剤および調節因子は、異なる時間および異なる頻度を含む、個別にも投与され得るということである。調節因子は、経口的、静脈内、筋肉内、経鼻的等の、あらゆる公知の経路で投与され得、治療剤も、あらゆる従来の経路で投与され得る。多くの実施形態では、調節因子および治療剤のうちの少なくとも1つ、任意にその両方が経口的に投与され得る。
本発明の化合物は、例えば、March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992)、Carey and Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTY 3rd Ed.,Vols.A and B(Plenum 1992)、およびGreen and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed.(Wiley 1991)等に記載される、当業者に公知の方法、技法、および材料を使用して合成され得る。本発明の化合物およびその中間体の調製に有用な開始材料は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)、Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)、Maybridge(Cornwall,England)、Asinex(Winston−Salem,NC)、ChemBridge (San Diego,CA)、ChemDiv(San Diego,CA)、SPECS(Delft,The Netherlands)、Timtec(Newark,DE)、等の供給元から商業的に入手可能であるか、または代替的に、周知の合成方法により調製され得る(例えば、Harrison et al.,”Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols.1−8(John Wiley and Sons,1971−1996)、”Beilstein Handbook of Organic Chemistry,”Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany、Feiser et al.,”Reagents for Organic Synthesis,” Volumes 1−21,Wiley Interscience、Trost et al.,”Comprehensive Organic Synthesis,”Pergamon Press,1991;”Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry,”Volumes 1−45,Karger,1991、March,”Advanced Organic Chemistry,”Wiley Interscience,1991、Larock”Comprehensive Organic Transformations,”VCH Publishers,1989、Paquette,”Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,”3d Edition,John Wiley&Sons,1995を参照)。本化合物および/または開始材料を合成するための他の方法は、当該技術分野において説明されるか、または当業者に容易に明らかであるかのいずれかである。試薬および/または保護基の代替物は、上記に提供される参考文献および当業者に周知の他の概論に見出すことができる。
実施例1:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロ−フェニル}−2−[(5−p−トリル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸6
実施例2:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロ−フェニル}−2−[(6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸32
実施例3:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロ−フェニル}−2−[(5−m−トリル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例4:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロフェニル}−2−[3−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸
実施例5:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロフェニル}−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸183
実施例6:3−(4−(5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−フルオロフェニル)−2−(1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)プロパン酸40
実施例7:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロフェニル}−2−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸65
実施例8:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロ−フェニル}−2−[4−(4−メチル− ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニルアミノ]−プロピオン酸73
実施例9:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロフェニル}−2−{3−[5−(4−フルオロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ウレイド}−プロピオン酸193
実施例10:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロ−フェニル}−2−(2−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸62
実施例11:2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ)−3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロフェニル}−プロピオン酸3
実施例12 3−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−2−[(4’−メチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例13:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−3−フルオロフェニル}−2−[(5−p−トリル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例14:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−3−フルオロフェニル}−2−[(5−p−トリル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例15:3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−シアノ−フェニル}−2−[(5−p−トリル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例16:3−{6−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ピリジン−3−イル}−2−[(4’−メチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例18:(R)−3−(4−(5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−フルオロフェニル)−2−(5−(4−イソプロピルフェニル)フラン−2−カルボキサミド)プロパン酸
実施例20:(R)−3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロフェニル}−2−{[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例21:(S)−3−{4−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−フルオロフェニル}−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例22:5−[5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−[(5−p−トリル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸
実施例23.7−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾイル)オキシ)−2−((4−(tert−ブチル)フェニル)スルホニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
標記化合物は、3−クロロ−2−塩化メチルスルホニルをステップAの塩化4−tertブチルベンゼンスルホニルと置き換えることにより、実施例6に記載される手順を使用して調製された。EI−MS(m/z):637(M−H)−
グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP1R)は、クラスBのG共役膜受容体であり、アデニル酸シクラーゼ(AC)を活性化し、細胞内cAMPレベルを上昇させる作動物質である。同様に、高二次メッセンジャー含量は、遺伝子の転写を活性化するために核の中に転位置することができるcAMP応答配列結合タンパク質(CREB)を活性化することができる。
GPCRは30年にわたり研究されてきたが、感作物質/調節因子の概念および最近のGPCR二量体は、単に生化学人工物ではなく、生理学的実体としてやっと認識され、認められた。グルカゴン様ペプチド1(GLP1)受容体は、B型GPCRファミリーに属し、その天然作動ペプチドであるGLP1ペプチドによって活性化される。我々は、レポーター遺伝子アッセイにおいてGLP1受容体活性を、およびGLP1が化合物の存在下でβ細胞を処理するときにGLP1インスリン親和性活性を増加することができるいくつかの小分子を発見した。さらに、細胞系モデルにおいて、これらの化合物は、GLP1の親和性および有効性を増加することにより、GLP1の作用を感作することができる。これらの発見は、GLP1感作物質が2型糖尿病および/または肥満の治療のための潜在的な候補となり得ることを示唆する。
GLP−1は、β細胞上のその受容体を介してグルコース依存様式でインスリン分泌を刺激する。未変性GLP−1受容体上での化合物の有効性を検査するために、ラットインスリノーマ細胞系(INS−1)を利用した。この細胞系は、生理的な範囲のグルコース濃度に応答してインスリンを分泌する。
検査化合物の受容体親和性(Kd)および密度(Bmax)を決定するために、相同競合結合アッセイを使用した。高レベルのhGLP1受容体表面発現を確実にするために、GLP−1受容体膜調製物は、ヒトGLP1受容体を安定して発現したHEK−293C3細胞系からの未精製膜調製物であった。膜調製物は、[125I]−GLP−1について、0.23nMのKdを示した。正の対照としてGLP1受容体の完全作用物質であるエキセンディン−4を使用した。
Claims (53)
- 式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中、
Aは、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Eは、結合、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Eは、4−オキソ−イミダゾリジニレンではなく、
L3は、結合、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、−NR1aC(O)−、−O−、−OC(O)O−、−OC(O)NR1a−、−NR1aC(O)O−、−OS(O)−、−S(O)O−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−OS(O)NR1a−、−NR1aS(O)O−、−OS(O)2NR1a−、−NR1aS(O)2O−、−NR1a−、−NR1aC(O)NR1d−、−NR1aS(O)NR1d−、−NR1aS(O)2NR1d−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)NR1a−、−NR1aS(O)−、−S(O)2NR1a−、または−NR1aS(O)2−であり、但し、(a)EおよびL3は、同時に両方とも結合であることはなく、かつ(b)L3−Eが一緒に−O−であるとき、R6は、ヨードまたはベンゾキシではなく、
mは、0、1、2、3、または4の整数であり、
L1は、−CH2OH、−CONH2、−CO2H、−P(O)(OH)2、−P(OH)2、テトラゾリル、または3−ヒドロキシイソオキサゾリルからなる群から選択されるカルボキシレートバイオアイソスターであり、
L2は、−CH2N(R5)−、−N(R5)CH2−、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−CH2C(O)NR5−、−NR5C(O)CH2−、−CH=CH−C(O)NR5−、−NR5C(O)−CH=CH−、−C≡C−C(O)NR5−、−NR5C(O)−C≡C−、−S(O)NR5−、−NR5S(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、−NR5C(O)NR5a−、−NR5S(O)2NR5a−、−CH2NR5S(O)2NR5a−、−NR5S(O)2NR5aCH2−、−NR5C(O)−アルキレン、−NR5S(O)−アルキレン、−NR5S(O)2−アルキレン、−NR5C(O)−アルケニレン、−NR5S(O)−アルケニレン、または−NR5S(O)2−アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1、およびL2に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
U、V、W、X、およびYは、それぞれ独立して、C、CH、またはNであり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に芳香族6員環を形成し、但し、U、V、W、X、およびYのうちの最大で3つが、NまたはNHであり、
R1、R2、およびR3は、(i)、(ii)、(iii)、および(iv):
(i)R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、もしくはシアノ、(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(NR1a)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cである、
(ii)R1またはR2は、R3とともに二重結合を形成し、R1およびR2のうちのもう一方は、(i)のように選択される、
(iii)R1、R2、およびR3のうちの2つは、一緒に連結されて、C3−8カルボシクリルまたは3〜8員のヘテロシクリルを形成し、3番目は、(i)のように選択される、ならびに
(iv)R3およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に、C5−8カルボシクリルまたは5〜8員のヘテロシクリルを形成し、R1およびR2は、(i)のように選択される
から選択され、
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、
R6は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(NR1a)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり、
U、V、W、X、およびYが、それぞれ、独立して、CまたはCHであり、R1、R2、およびR3が、水素であり、L1が、−CONH2または−CO2Hであり、L2が、−NR5C(O)−であり、かつR4が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、A−L3−E−は、シアノ基であり、
各R1a、R1b、R1c、およびR1dは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはR1aおよびR1cは、それらが結合するCおよびN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはR1bおよびR1cは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、
R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
(b)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれがさらに置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよく、
各Qaは、独立して、(a)シアノ、ハロ、およびニトロ、(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、および−S(O)2NRfRg
からなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、(i)水素であるか、(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RfおよびRgは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。 - Eは、5員ヘテロアリーレンまたは6員ヘテロシクリレンであり、
L3は、結合であるか、または−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、−NR1aC(O)−、−OC(O)O−、−NR1aC(O)NR1d−、−OC(O)NR1a−、−NR1aC(O)O−、−OS(O)−、−S(O)O−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−S(O)2NR1a−、もしくは−NR1aS(O)2−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - Aは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、C3−8カルボシクリルまたはC6−14アリールであり、ここで、各Qは、独立して、
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - R1およびR2は、両方とも水素である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、水素またはC1−6アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- −L2−R4は、−NR5S(O)2−C1−6アルキル、−NR5C(O)CH2−C3−7カルボシクリル、−NR5C(O)CH2−C6−14アリール、−NR5C(O)CH2−ヘテロアリール、−NR5C(O)CH2−ヘテロシクリル、−N(R5)−C3−7カルボシクリル、−N(R5)−C6−14アリール、−N(R5)−ヘテロアリール、−N(R5)−ヘテロシクリル、−NR5C(O)−CH=CH−C3−7カルボシクリル、−NR5C(O)−CH=CH−C6−14アリール、−NR5C(O)−CH=CH−ヘテロアリール、−NR5C(O)−CH=CH−ヘテロシクリル、NR5C(O)−C≡C−C3−7カルボシクリル、NR5C(O)−C≡C−C6−14アリール、−NR5C(O)−C≡C−ヘテロアリール、−NR5C(O)−C≡C−ヘテロシクリル、−CH2N(R5)−C3−8カルボシクリル、−CH2N(R5)−C6−14アリール、−CH2N(R5)−ヘテロアリール、−CH2N(R5)−ヘテロシクリル、−NR5C(O)−C3−7カルボシクリル、−NR5S(O)2−C3−7カルボシクリル、−NR5C(O)NR5a−C3−7カルボシクリル、−NR5S(O)2NR5a−C3−7カルボシクリル、−NR5C(O)−C6−14アリール、−NR5S(O)2−C6−14アリール、−NR5C(O)NR5a−C6−14アリール、−NR5S(O)2NR5a−C6−14アリール、−NR5C(O)−ヘテロアリール、−NR5S(O)2−ヘテロアリール、−NR5C(O)NR5a−ヘテロアリール、−NR5S(O)2NR5a−ヘテロアリール、−NR5C(O)−ヘテロシクリル、−NR5S(O)2−ヘテロシクリル、−NR5C(O)NR5a−ヘテロシクリル、および−NR5S(O)2NR5a−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、または−C(O)−C1−6アルキルであり、ここで、各C1−6アルキルは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- U、V、W、X、およびYによって形成される6員環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピペリジンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- mは、1または2であり、R6は、(i)シアノもしくはハロであるか、または(ii)1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、C1−6アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(VI):
の構造を有し、式中、
R3は、水素またはC1−6アルキルであり、
Aは、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
−L3−E−は、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−NR1aC(O)−アリーレン−、−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−、−NR1aS(O)2−アリーレン−、−NR1aS(O)2−ヘテロアリーレン−、−NR1aS(O)2−ヘテロシクリレン−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、または−NR1aC(O)−であり、
U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に完全飽和または不飽和の6員環を形成し、
L1は、−CH2OH、−CONH2、−CO2H、−P(O)(OH)2、−P(OH)2、テトラゾリル、または3−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
L2は、−NR5C(O)−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、もしくは−NR5S(O)2NR5a−、−NR5C(O)−アルキレン、−NR5S(O)−アルキレン、−NR5S(O)2−アルキレン、−NR5C(O)−アルケニレン、−NR5S(O)−アルケニレン、もしくは−NR5S(O)2−アルケニレンであるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
R4は、C1−6アルキル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、
U、V、W、X、およびYが、それぞれ、独立して、CまたはCHであり、R1、R2、およびR3が、水素であり、L1が、−CONH2または−CO2Hであり、L2が、−NR5C(O)−であり、かつR4が、−ヘテロアリール−アリールであるとき、A−L3−E−は、シアノ基であり、
Aが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、−L3−E−が、ヘテロアリール、−NR5C(O)−ヘテロアリール、または−NR5C(O)−ヘテロシクリルであり、かつ−L2−が、−NR5C(O)−または−NR5S(O)2であるとき、R4は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、前記置換基は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、請求項1で定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、
R4中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、以下の(a)、(b)、および(c):
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
(b)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニル、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよく、
−L3−E−が−C(O)−のとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6−14アリールで置換されたC6−14アリールであり、
−L3−E−が−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−または−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−であるとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6−14アリールで置換されたC6−14アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - Y、U、V、W、およびXは、独立して、CHまたはCH2である、請求項14〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- A−L3−E−は、カルボシクリル−C≡C−、アリール−C≡C−、ヘテロアリール−C≡C−、ヘテロシクリル−C≡C−、カルボシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、アリール−S(O)2O−、ヘテロアリール−S(O)2O−、アリール−C(O)−、アリール−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−、アリール−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、またはヘテロアリール−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−からなる群から選択される、請求項14、15、および17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- L2は、−NR5C(O)−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、または−NR5S(O)2NR5a−であり、
R4は、C1−6アルキル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項14〜20のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(IX):
の構造を有し、式中、
A−L3−E−は、カルボシクリル−C≡C−、アリール−C≡C−、ヘテロアリール−C≡C−、ヘテロシクリル−C≡C−、カルボシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−ヘテロアリーレン−、ヘテロシクリル−ヘテロアリーレン−、アリール−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、アリール−S(O)2O−、ヘテロアリール−S(O)2O−、アリール−C(O)−、アリール−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、ヘテロアリール−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−、アリール−NR1aC(O)−ヘテロアリーレン−、またはヘテロアリール−NR1aC(O)−ヘテロシクリレン−からなる群から選択され、
L2は、−NR5C(O)−、−NR5C(O)CH2−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、または−NR5S(O)2NR5a−であり、
R4は、C1−6アルキル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項14または17に記載の化合物。 - 作動活性を有さない、請求項14〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(XII):
の構造を有し、式中、
R3は、水素またはC1−6アルキルであり、
Aは、C3−8カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
−L3−E−は、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、−C(O)−ヘテロアリーレン、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR1a−、または−NR1aC(O)−であり、
U、V、W、X、およびYは、独立して、CH、CH2、またはNであり、
L1は、−CH2OH、−CONH2、−CO2H、−P(O)(OH)2、−P(OH)2、テトラゾリル、または3−ヒドロキシイソオキサゾリルであり、
L2は、−N(R5)CH2−、−N(R5)−、−O−、−S−、−NR5C(O)−、−CH2NR5C(O)−、−NR5C(O)CH2−、−NR5C(O)−CH=CH−、−NR5C(O)−C≡C−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、もしくは−NR5C(O)NR5a−であるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1、およびL2に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に5〜8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、
R4は、−R4a−Rqまたは−R4bであり、
R4aは、C3−7カルボシクリレン、C6−14アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり、
Rqは、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、
R4bは、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R3、R6、Rq、A、および−L3−E−中の各アルキル、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、請求項1に定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、
R4a中の各カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン、ならびにR4b中の各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、
(a)シアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、
(b)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニル、ならびに
(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc
から選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、(i)水素であるか、(ii)1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)RbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - −L3−E−が、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、−C(O)NR1a−、または−NR1aC(O)−であるとき、R4は、−R4a−Rqである、請求項26に記載の化合物。
- A−L3−E−は、アリール−C2−6アルケニレン、アリール−C2−6アルキニレン、アリール−ヘテロアリーレン−、アリール−C(O)O−、アリール−OC(O)−、アリール−C(O)NR1a−、アリール−NR1aC(O)−、またはヘテロシクリレン−C(O)−ヘテロアリーレン−である、請求項26〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- mは、1または2であり、R6は、(i)シアノもしくはハロであるか、または(ii)1つ以上の置換基Qで置換されていてもよいC1−6アルキルである、請求項26〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- A−L3−E−は、アリール−C2−6アルケニレン、アリール−C2−6アルキニレン、アリール−ヘテロアリーレン−、アリール−C(O)O−、アリール−OC(O)−、アリール−C(O)NR1a−、アリール−NR1aC(O)−、またはヘテロシクリレン−C(O)−ヘテロアリーレン−であり、
L2は、−N(R5)CH2−、−N(R5)−、−O−、−S−、−NR5C(O)−、−CH2NR5C(O)−、−NR5C(O)CH2−、−NR5C(O)−CH=CH−、−NR5C(O)−C≡C−、−NR5S(O)−、−NR5S(O)2−、または−NR5C(O)NR5a−であり、
R4は、−R4a−Rqである、請求項26〜32のいずれか1項に記載の化合物。 - 感作活性を有さない、請求項26〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 2、5、または10μMの濃度で、A、B、またはCの作動活性レベルと、A、B、またはCの感作活性レベルを有する、請求項1に記載の化合物。
- AまたはBの作動活性レベルおよびAまたはBの感作活性レベルを有する、請求項36に記載の化合物。
- 表3Aの化合物163〜227からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。
- 表2Aの化合物228〜327からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- 表1Aの化合物1〜162からなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- さらなる治療剤をさらに含む、請求項41に記載の薬学的組成物。
- グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体の活性を調節する方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量をGLP−1受容体を含有する細胞と接触させる工程を含む、方法。
- 対象におけるGLP−1に関連する状態もしくは疾患、またはその1つ以上の症状を治療する方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記状態または疾患が、代謝障害、糖尿病、肥満、高脂血症、心血管疾患、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 対象におけるインスリン分泌を増加させるための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象における胃運動を減少させるための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象における胃排出を遅延させるための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象における血漿グルカゴンレベルを低下させるための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象における食事グルカゴン分泌を抑制するための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象の食物摂取を減少させるための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象の食欲を減少させるための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物が、さらなる治療剤と同時投与される、請求項44〜52のいずれか1項に記載の方法。
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