TW202214555A - 茚化合物、其醫藥組合物及其治療應用 - Google Patents

茚化合物、其醫藥組合物及其治療應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202214555A
TW202214555A TW110121344A TW110121344A TW202214555A TW 202214555 A TW202214555 A TW 202214555A TW 110121344 A TW110121344 A TW 110121344A TW 110121344 A TW110121344 A TW 110121344A TW 202214555 A TW202214555 A TW 202214555A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
inden
fluoro
phenyl
compound
Prior art date
Application number
TW110121344A
Other languages
English (en)
Inventor
迎 蘇
曉坤 張
陳梓文
陳慶鎮
海山 王
章新道
曾志平
蔡黎俊
周雨琪
Original Assignee
中國大陸商藤濟（廈門）生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中國大陸商藤濟（廈門）生物醫藥科技有限公司 filed Critical 中國大陸商藤濟（廈門）生物醫藥科技有限公司
Publication of TW202214555A publication Critical patent/TW202214555A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/135—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/55—Diphenylamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/30—Sulfides having the sulfur atom of at least one thio group bound to two carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本文提供茚化合物，例如式(I)化合物，及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善纖維化疾病之一或多種症狀之方法。

Description

茚化合物、其醫藥組合物及其治療應用
本文提供茚化合物及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善纖維化疾病之一或多種症狀之方法。
纖維化係細胞外基質組分累積於器官或組織中，從而改變其結構並導致正常功能之破壞，且在許多情形下最終引起器官衰竭及死亡。Hernandez-Gea等人， Annu. Rev. Pathol. 2011, 6, 425-56；Makarev等人， Cell Cycle 2016, 15, 1667-73。纖維化可發生於幾乎任何器官或組織中且與眾多疾病有關，其造成了發達國家中之高達45%之死亡。Mehal等人， Nat. Med. 2011, 17, 552-3；Makarev等人， Cell Cycle 2016, 15, 1667-73。
NASH (非酒精性脂肪性肝炎)係由肝中之過量脂肪累積所引起且與飲酒無關之進展性疾病，其誘導肝細胞之慢性發炎及損害(氣脹)，從而產生可引起肝硬化、肝衰竭及死亡之纖維化。Roenn, Clin. Liver Dis. (Hoboken) 2018, 12, 35-6；Sheka等人， JAMA 2020, 323, 1175-83。肝纖維化階段係NASH患者之臨床結果之較強預測因子。Angulo等人， Hepatology 1999, 30, 1356-62；Dulai等人， Hepatology 2017, 65, 1557-65。肥胖症之持續存在(伴有糖尿病之發病率增加)預計會在未來幾年顯著增加NASH之盛行率，且該疾病預計將成為美國肝移植之主要病因。Roenn, Clin. Liver Dis. (Hoboken) 2018, 12, 35-6；Sheka等人， JAMA 2020, 323, 1175-83。FDA當前尚未批準用於NASH之療法(同上)。因此，需要用於治療纖維化疾病、尤其NASH之有效療法。
本文提供式(I)化合物：
Figure 02_image004
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或雜芳基；其中R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R A係C 6-14伸芳基或伸雜芳基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (ii)   X係-N(R X)-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 (iii)  X係-N(R X)-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； L係C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 3-10伸環烷基或伸雜環基；且 每一R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地係氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R 1a及R 1c與其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R 1b及R 1c與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、環烷基、伸環烷基、芳基、伸芳基、芳烷基、雜芳基、伸雜芳基、雜環基及伸雜環基視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中每一R a、R b、R c及R d獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代之雜環基； 其中每一Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中每一R e、R f、R g及R h獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及醫藥上可接受之賦形劑。
本文另外提供治療、預防或改善受試者之纖維化疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要之受試者投與治療有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
另外，本文提供治療、預防或改善受試者之增殖性疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要之受試者投與治療有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
本文提供抑制細胞生長之方法，其包括使細胞與有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。
本文提供治療、預防或改善受試者之纖維化疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要之受試者投與治療有效量之式(I-A)化合物：
Figure 02_image005
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 2係-CN、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c、-OR 2a、-NR 2bR 2c或雜芳基；其中R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 每一R 7獨立地係(a)氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c；或兩個毗鄰R 7與其所連接之苯基一起形成萘基或雙環雜芳基； R C係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -OR 1a、-NR 1bR 1c或-NR 1aC(O)R 1d； L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； n係0、1、2、3或4之整數；且 每一R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地係氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R 1a及R 1c與其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R 1b及R 1c與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中每一R a、R b、R c及R d獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代之雜環基； 其中每一Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中每一R e、R f、R g及R h獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年6月12日提出申請之美國臨時申請案第63/038,737號之優先權之權益；其揭示內容以全文引用方式併入本文中。 參考序列表
本說明書係與呈電腦可讀形式(CRF)之序列表一起提出申請，該序列表之標題為294A002WO01_SEQ_LIST_ST25.txt、大小為1,427位元組且創建於2021年5月23日；其內容以全文引用方式併入本文中。
下文將定義許多術語以有助於理解本文所陳述之揭示內容。
通常，本文所用的命名及本文所闡述有機化學、醫藥化學、生物化學、生物學及藥理學中之實驗室程序已為本技術領域內所熟知且普遍採用。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者所通常理解之含義相同之含義。
術語「受試者」係指動物，包含(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「受試者」及「患者」在本文中提及(例如)哺乳動物受試者(例如人類受試者)時可互換使用。在一實施例中，受試者係人類。
術語「治療(treat、treating及treatment)」意欲包含緩解或廢止某一病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀有關之一或多種症狀；或緩解或根除病症、疾病或病狀本身之病因。
術語「預防(prevent、preventing及prevention)」意欲包含延遲及/或阻止病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作、防止受試者罹患病症、疾病或病狀或降低受試者罹患病症、疾病或病狀之風險的方法。
術語「緩解(alleviate及alleviating)」係指減輕或減少病症、疾病或病狀之一或多種症狀(例疼痛)。該等術語亦可係指減少與活性成分有關之不良效應。有時，源自防治劑或治療劑之受試者有益效應並不治癒病症、疾病或病狀。
術語「接觸(contacting或contact)」意欲係指使治療劑及生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞或組織混合至一起，從而因該接觸而發生生理學及/或化學效應。接觸可在活體外、離體或在活體內發生。在一實施例中，使治療劑與生物分子在活體外接觸以測定治療劑對生物分子之效應。在另一實施例中，使治療劑與細胞在細胞培養物中(活體外)接觸以測定治療劑對細胞之效應。在又一實施例中，治療劑與生物分子、細胞或組織之接觸包含將治療劑投與具有擬接觸生物分子、細胞或組織之受試者。
術語「治療有效量」或「有效量」意欲包含化合物在投與時足以預防發生所治療病症、疾病或病狀之一或多種症狀或將該等症狀緩解至一定程度之量。術語「治療有效量」或「有效量」亦係指化合物足以誘發生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之量，該生物或醫學反應係研究者、獸醫、醫師或臨床醫師所尋求。
術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」或「生理上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一實施例中，每一組分在以下意義上係「醫藥上可接受」：與醫藥調配物之其他成分相容，且適用於與受試者(例如人類)之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相稱。例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第23版，Adejare編輯，Academic Press, 2020； Handbook of Pharmaceutical Excipients ，第9版，Sheskey等人編輯，Pharmaceutical Press, 2020； Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash and Ash編輯；Synapse Information Resources, 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第1版，Gibson編輯，CRC Press, 2015。
術語「約」或「近似地」意指熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分地取決於該值之量測或測定方式。在某些實施例中，術語「約」或「近似地」意指在1個、2個或3個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「近似地」意指在既定值或範圍之25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
術語「烷基」係指直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中烷基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。舉例而言，C 1-6烷基係指具有1個至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3個至6個碳原子之具支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基係具有1個至20個(C 1-20)、1個至15個(C 1-15)、1個至10個(C 1-10)或1個至6個(C 1-6)碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3個至20個(C 3-20)、3個至15個(C 3-15)、3個至10個(C 3-10)或3個至6個(C 3-6)碳原子之具支鏈飽和單價烴基。如本文中所使用，直鏈C 1-6及具支鏈C 3-6烷基亦稱為「低碳烷基」。烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基(包含所有異構體形式，例如正丙基及異丙基)、丁基(包含所有異構體形式，例如正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、戊基(包含所有異構體形式，例如正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基及第三戊基)及己基(包含所有異構體形式，例如正己基、異己基及第二己基)。
術語「伸烷基」及「烷二基」可在本文中互換使用且係指直鏈或具支鏈飽和二價烴基，其中伸烷基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。舉例而言，C 1-6伸烷基係指具有1個至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3個至6個碳原子之具支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中，伸烷基係具有1個至30個(C 1-30)、1個至20個(C 1-20)、1個至15個(C 1-15)、1個至10個(C 1-10)或1個至6個(C 1-6)碳原子之直鏈飽和二價烴基；或具有3個至30個(C 3-30)、3個至20個(C 3-20)、3個至15個(C 3-15)、3個至10個(C 3-10)或3個至6個(C 3-6)碳原子之具支鏈飽和二價烴基。本文所用之直鏈C 1-6及具支鏈C 3-6伸烷基亦稱為「低碳伸烷基」。伸烷基之實例包含(但不限於)亞甲基、伸乙基(包含所有異構體形式，例如乙烷-1,1-二基及乙烷-1,2-二基)、伸丙基包含所有異構體形式，例如丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基及丙烷-1,3-二基)、伸丁基(包含所有異構體形式，例如丁烷-1,1-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基及丁烷-1,4-二基)、伸戊基(包含所有異構體形式，例如戊烷-1,1-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-1,3-二基及戊烷-1,5-二基)及伸己基(包含所有異構體形式，例如己烷-1,1-二基、己烷-1,2-二基、己烷-1,3-二基及己烷-1,6-二基)。
術語「烯基」係指含有一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個、在另一實施例中一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈單價烴基。烯基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。如由熟習此項技術者所瞭解，術語「烯基」涵蓋具有「順式」或「反式」構形或其混合物或替代地「Z」或「E」構形或其混合物之基團。舉例而言，C 2-6烯基係指具有2個至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3個至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基係具有2個至20個(C 2-20)、2個至15個(C 2-15)、2個至10個(C 2-10)或2個至6個(C 2-6)碳原子之直鏈單價烴基或具有3個至20個(C 3-20)、3個至15個(C 3-15)、3個至10個(C 3-10)或3個至6個(C 3-6)碳原子之具支鏈單價烴基。烯基之實例包含(但不限於)乙烯基、丙烯基(包含所有異構體形式，例如丙烯-1-基、丙烯-2-基及烯丙基)及丁烯基(包含所有異構體形式，例如丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基及2-丁烯-1-基)。
術語「伸烯基」及「烯二基」可在本文中互換使用且係指含有一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個、在另一實施例中一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈二價烴基。伸烯基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。如由熟習此項技術者所瞭解，術語「伸烯基」涵蓋具有「順式」或「反式」構形或其混合物或替代地具有「Z」或「E」構型或其混合物之基團。舉例而言，C 2-6伸烯基係指具有2個至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3個至6個碳原子之具支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸烯基係具有2個至30個(C 2-30)、2個至20個(C 2-20)、2個至15個(C 2-15)、2個至10個(C 2-10)或2個至6個(C 2-6)碳原子之直鏈二價烴基；或具有3個至30個(C 3-30)、3個至20個(C 3-20)、3個至15個(C 3-15)、3個至10個(C 3-10)或3個至6個(C 3-6)碳原子之具支鏈二價烴基。伸烯基之實例包含(但不限於)伸乙烯基(包含所有異構體形式，例如乙烯-1,1-二基或乙烯-1,2-二基)、伸丙烯基(包含所有異構體形式，例如1-丙烯-1,1-二基、1-丙烯-1,2-二基及1-丙烯-1,3-二基)、伸丁烯基(包含所有異構體形式，例如1-丁烯-1,1-二基、1-丁烯-1,2-二基及1-丁烯-1,4-二基)、伸戊烯基(包含所有異構體形式，例如1-戊烯-1,1-二基、1-戊烯-1,2-二基及1-戊烯-1,5-二基)及伸己烯基(包含所有異構體形式，例如1-己烯-1,1-二基、1-己烯-1,2-二基及1-己烯-1,6-二基)。
術語「炔基」係指含有一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個、在另一實施例中一個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈單價烴基。炔基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。舉例而言，C 2-6炔基係指具有2個至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有4個至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，炔基係具有2個至20個(C 2-20)、2個至15個(C 2-15)、2個至10個(C 2-10)或2個至6個(C 2-6)碳原子之直鏈單價烴基或具有4個至20個(C 4-20)、4個至15個(C 4-15)、4個至10個(C 4-10)或4個至6個(C 4-6)碳原子之具支鏈單價烴基。炔基之實例包含(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包含所有異構體形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH 3)及炔丙基(-CH 2C≡CH))、丁炔基(包含所有異構體形式，例如1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包含所有異構體形式，例如1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包含所有異構體形式，例如1-己炔-1-基及2-己炔-1-基)。
術語「環烷基」係指環狀單價烴基，其視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。在一實施例中，環烷基係飽和或不飽和(但非芳香族)及/或橋接或非橋接及/或稠合雙環基團。在某些實施例中，環烷基具有3個至20個(C 3-20)、3個至15個(C 3-15)、3個至10個(C 3-10)或3個至7個(C 3-7)碳原子。在一實施例中，環烷基係單環。在另一實施例中，環烷基係雙環。在又一實施例中，環烷基係三環。在再一實施例中，環烷基係多環。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、十氫萘基及金鋼烷基。
術語「伸環烷基」及「環烷二基」可在本文中互換使用且係指環狀二價烴基，其可視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。在一實施例中，環烷基可為飽和或不飽和(但非芳香族)及/或橋接及/或非橋接及/或稠合雙環基團。在某些實施例中，伸環烷基具有3個至30個(C 3-30)、3個至20個(C 3-20)、3個至15個(C 3-15)、3個至10個(C 3-10)或3個至7個(C 3-10)碳原子。伸環烷基之實例包含(但不限於)伸環丙基(包含所有異構體形式，例如環丙-1,1-二基及環丙-1,2-二基)、伸環丁基(包含所有異構體形式，例如環丁-1,1-二基、環丁-1,2-二基及環丁-1,3-二基)、伸環戊基(包含所有異構體形式，例如環戊-1,1-二基、環戊-1,2-二基及環戊-1,3-二基)、伸環己基(包含所有異構體形式，例如環己-1,1-二基、環己-1,2-二基、環己-1,3-二基及環己-1,4-二基)、伸環庚基(包含所有異構體形式，例如環庚-1,1-二基、環庚-1,2-二基、環庚-1,3-二基及環庚-1,4-二基)、伸十氫萘基(包含所有異構體形式，例如十氫萘-1,1-二基、十氫萘-1,2-二基及十氫萘-1,8-二基)及伸金剛烷基(包含所有異構體形式，例如金剛烷-1,2-二基、金剛烷-1,3-二基及金剛烷-1,8-二基)。
術語「芳基」係指單價單環芳香族烴基及/或含有至少一個芳香族碳環之單價多環芳香族烴基。在某些實施例中，芳基具有6個至20個(C 6-20)、6個至15個(C 6-15)或6個至10個(C 6-10)環碳原子。芳基之實例包含(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯及聯三苯基。「芳基」亦係指雙環或三環碳環，其中該等環中之一者係芳香族環且其他環可為飽和、部分不飽和或芳香族環，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(四氫化萘基)。在一實施例中，芳基係單環。在另一實施例中，芳基係雙環。在又一實施例中，芳基係三環。在再一實施例中，芳基係多環。在某些實施例中，芳基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。
術語「伸芳基」及「芳烴二基」可在本文中互換使用且係指二價單環芳香族烴基或含有至少一個芳香族烴環之二價多環芳香族烴基。在某些實施例中，伸芳基具有6個至20個(C 6-20)、6個至15個(C 6-15)或6個至10個(C 6-10)環原子。伸芳基之實例包含(但不限於)伸苯基(包含所有異構體形式，例如苯-1,2-二基、苯-1,3-二基及苯-1,4-二基)、伸萘基(包含所有異構體形式，例如萘-1,2-二基、萘-1,3-二基及萘-1,8-二基)、伸茀基(包含所有異構體形式，例如茀-1,2-二基、茀-1,3-二基及茀-1,8-二基)、伸薁基(包含所有異構體形式，例如薁-1,2-二基、薁-1,3-二基及薁-1,8-二基)、伸蒽基(包含所有異構體形式，例如蒽-1,2-二基、蒽-1,3-二基及蒽-1,8-二基)、伸菲基(包含所有異構體形式，例如菲-1,2-二基、菲-1,3-二基及菲-1,8-二基)、伸芘基(包含所有異構體形式，例如芘-1,2-二基、芘-1,3-二基及芘-1,8-二基)、伸聯苯(包含所有異構體形式，例如聯苯-2,3-二基、聯苯-3,4’-二基及聯苯-4,4’-二基)及伸聯三苯基(包含所有異構體形式，例如聯三苯-2,3-二基、聯三苯-3,4’-二基及聯三苯-4,4’-二基)。伸芳基亦係指雙環或三環碳環，其中一個環係芳香族且其他環可為飽和、部分不飽和或芳香族，例如伸二氫萘基(包含所有異構體形式，例如二氫萘-1,2-二基或二氫萘-1,8-二基)、伸茚基(包含所有異構體形式，例如茚-1,2-二基、茚-1,5-二基或茚-1,7-二基)、伸二氫茚基(包含所有異構體形式，例如二氫茚-1,2-二基、二氫茚-1,5-二基或二氫茚-1,7-二基)或伸四氫萘基(伸四氫化萘基) (包含所有異構體形式，例如四氫萘-1,2-二基、四氫萘-1,5-二基或四氫萘-1,8-二基)。在某些實施例中，伸芳基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。在某些實施例中，芳烷基具有7個至30個(C 7-30)、7個至20個(C 7-20)或7個至16個(C 7-16)碳原子。芳烷基之實例包含(但不限於)苄基、苯基乙基(包含所有異構體形式，例如1-苯基乙基及2-苯基乙基)及苯基丙基(包含所有異構體形式，例如1-苯基丙基、2-苯基丙基及3-苯基丙基)。在某些實施例中，芳烷基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。
術語「雜芳基」係指單價單環狀芳香族基團或含有至少一個芳香族環之單價多環狀芳香族基團，其中至少一個芳香族環在環中含有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子。雜芳基經由芳香族環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之每一環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子及/或一至四個N原子；條件係每一環中之雜原子的總數為4或更少且每一環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5個至20個、5個至15個或5個至10個環原子。在一實施例中，雜芳基係單環。單環雜芳基之實例包含(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。在另一實施例中，雜芳基係雙環。雙環雜芳基之實例包含(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。在又一實施例中，雜芳基係三環。三環雜芳基之實例包含(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、啡啶基、吩砷嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及二苯并哌喃基。在某些實施例中，雜芳基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。
術語「伸雜芳基」及「雜芳烴二基」可在本文中互換使用且係指二價單環芳香族基團或含有至少一個芳香族環之二價多環芳香族基團，其中至少一個芳香族環在環中含有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子。伸雜芳基經由其芳香族環與分子之其餘部分具有至少一個鍵聯。伸雜芳基之每一環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子及/或一至四個N原子，條件係每一環中之雜原子的總數為4或更少且每一環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，伸雜芳基具有5個至20個、5個至15個或5個至10個環原子。單環伸雜芳基之實例包含(但不限於)伸呋喃基、伸咪唑基、伸異噻唑基、伸異噁唑基、伸噁二唑基、伸噁二唑基、伸噁唑基、伸吡嗪基、伸吡唑基、伸噠嗪基、伸吡啶基、伸嘧啶基、伸吡咯基、伸噻二唑基、伸噻唑基、伸噻吩基、伸四唑基、伸三嗪基及伸三唑基。雙環伸雜芳基之實例包含(但不限於)伸苯并呋喃基、伸苯并咪唑基、伸苯并異噁唑基、伸苯并吡喃基、伸苯并噻二唑基、伸苯并噻唑基、伸苯并噻吩基、伸苯并三唑基、伸苯并噁唑基、伸呋喃并吡啶基、伸咪唑并吡啶基、伸咪唑并噻唑基、伸吲嗪基、伸吲哚基、伸吲唑基、伸異苯并呋喃基、伸異苯并噻吩基、伸異吲哚基、伸異喹啉基、伸異噻唑基、伸萘啶基、伸噁唑并吡啶基、伸酞嗪基、伸喋啶基、伸嘌呤基、伸吡啶并吡啶基、伸吡咯并吡啶基、伸喹啉基、伸喹喔啉基、伸喹唑啉基、伸噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環伸雜芳基之實例包含(但不限於)伸吖啶基、伸苯并吲哚基、伸咔唑基、伸二苯并呋喃基、伸呸啶基、伸啡啉基、伸啡啶基、伸吩砷嗪基、伸啡嗪基、伸啡噻嗪基、伸啡噁嗪基及伸二苯并哌喃基。在某些實施例中，伸雜芳基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。
術語「雜環基」或「雜環」係指單價單環非芳香族環系統或含有至少一個非芳香族環之單價多環系統，其中一或多個非芳香族環原子係各自獨立地選自O、S及N之雜原子；且剩餘環原子係碳原子。在某些實施例中，雜環基或雜環基團具有3個至20個、3個至15個、3個至10個、3個至8個、4個至7個或5個至6個環原子。雜環基經由非芳香族環鍵結至分子之其餘部分。　在某些實施例中，雜環基係單環、雙環、三環或四環系統，其可為稠合環或橋接環，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經四級銨化，且一些環可部分或完全飽和或為芳香族環。雜環基可在任何雜原子或碳原子處連接至主結構，此會產生穩定化合物。雜環基及雜環基團之實例包含(但不限於)氮呯基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-哢啉基、𠳭烷基、色酮基、㖕啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異𠳭基、異香豆素基、異二氫吲哚基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、4-六氫吡啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。
術語「伸雜環基」係指二價單環非芳香族環系統或含有至少一個非芳香族環之二價多環系統，其中一或多個非芳香族環原子係獨立地選自O、S及N之雜原子；且剩餘環原子係碳原子。伸雜環基經由非芳香族環鍵結至分子之其餘部分。在某些實施例中，伸雜環基具有3個至20個、3個至15個、3個至10個、3個至8個、4個至7個或5個至6個環原子。在某些實施例中，伸雜環基係單環、雙環、三環或四環系統，其可為稠合環或橋接環，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經四級銨化，且一些環可部分或完全飽和或為芳香族環。伸雜環基可在任何雜原子或碳原子處連接至主結構，此會產生穩定化合物。該等伸雜環基之實例包含(但不限於)伸氮呯基、伸苯并二噁烷基、伸苯并二氧雜環戊烯基、伸苯并呋喃酮基、伸苯并吡喃酮基、伸苯并吡喃基、伸苯并四氫呋喃基、伸苯并四氫噻吩基、伸苯并硫代吡喃基、伸苯并噁嗪基、伸β-哢啉基、伸𠳭烷基、伸色酮基、伸㖕啉基、伸香豆素基、伸十氫異喹啉基、伸二氫苯并異噻嗪基、伸二氫苯并異噁嗪基、伸二氫呋喃基、伸二氫異吲哚基、伸二氫吡喃基、伸二氫吡唑基、伸二氫吡嗪基、伸二氫吡啶基、伸二氫嘧啶基、伸二氫吡咯基、伸二氧戊環基、伸1,4-二噻烷基、伸呋喃酮基、伸咪唑啶基、伸咪唑啉基、伸二氫吲哚基、伸異苯并四氫呋喃基、伸異苯并四氫噻吩基、伸異𠳭基、伸異香豆素基、伸異二氫吲哚基、伸異噻唑啶基、伸異噁唑啶基、伸嗎啉基、伸八氫吲哚基、伸八氫異吲哚基、伸噁唑啶酮基、伸噁唑啶基、伸環氧乙烷基、伸六氫吡嗪基、伸六氫吡啶基、伸4-六氫吡啶酮基、伸吡唑啶基、伸吡唑啉基、伸吡咯啶基、伸吡咯啉基、伸奎寧環基、伸四氫呋喃基、伸四氫異喹啉基、伸四氫吡喃基、伸四氫噻吩基、伸硫嗎啉基、伸噻唑啶基、伸四氫喹啉基及伸1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，伸雜環基視情況經一或多個如本文所闡述之取代基Q取代。
術語「鹵素」、「鹵化物」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。
術語「視情況經取代」欲指，某一基團或取代基(例如烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、環烷基、伸環烷基、芳基、伸芳基、芳烷基、雜芳基、伸雜芳基、雜環基或伸雜環基)可經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，每一取代基獨立地選自(例如) (a)氘(-D)、氰基(-CN)、鹵基、硝基(-NO 2)及側氧基(=O)；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中每一R a、R b、R c及R d獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代之雜環基。如本文中所使用，所有可經取代之基團皆「視情況經取代」。
在一實施例中，每一Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中每一R e、R f、R g及R h獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構體活性」係指對映異構體過量不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%之分子集合。在某些實施例中，基於所論述對映異構體混合物之總重量，光學活性化合物包括約95%或更多之一種對映異構體及約5%或更少之另一對映異構體。在某些實施例中，基於所論述對映異構體混合物之總重量，光學活性化合物包括約98%或更多之一種對映異構體及約2%或更少之另一對映異構體。在某些實施例中，基於所論述對映異構體混合物之總重量，光學活性化合物包括約99%或更多之一種對映異構體及約1%或更少之另一對映異構體。
在闡述光學活性化合物中，前綴 R及 S用於表示化合物在其對掌性中心附近之絕對構形。使用(+)及(-)來表示化合物之旋光性，亦即偏振光平面由光學活性化合物旋轉之方向。(-)前綴指示，化合物係左旋的，亦即，化合物向左或逆時針旋轉偏振光平面。(+)前綴指示，化合物係右旋的，亦即，化合物向右或順時針旋轉偏振光平面。然而，光學旋轉符號(+)及(-)與化合物之絕對構形 R及 S無關。
術語「同位素富集」係指，化合物在一或多個構成此一化合物之原子處含有非天然比例之同位素。在某些實施例中，同位素富集化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包含(但不限於)氫( 1H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘-123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。在某些實施例中，同位素富集化合物呈穩定形式，亦即非放射性。在某些實施例中，同位素富集化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包含(但不限於)氫( 1H)、氘( 2H)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、磷-31 ( 31P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)及碘-127 ( 127I)。在某些實施例中，同位素富集化合物呈不穩定形式，亦即放射性。在某些實施例中，同位素富集化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包含(但不限於)氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氟-18 ( 18F)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-35 ( 35S)、氯-36 ( 36Cl)、碘-123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。應理解，在如本文所提供之化合物中，在根據熟習此項技術者之判斷可行之情形下，任何氫可為(例如) 2H，或任何碳可為(例如) 13C，或任何氮可為(例如) 15N，或任何氧可為(例如) 18O。
術語「同位素富集」係指分子中之既定位置處元素之較不常見同位素(例如氘D或氫-2)代替該元素之較常見同位素(例如氕 1H或氫-1)的納入百分比。如本文中所使用，在將分子中特定位置處之原子指定為特定之較不常見同位素時，應理解，該同位素在該位置之豐度實質上大於其天然豐度。
術語「同位素富集因子」係指同位素富集化合物中之同位素豐度與特定同位素之天然豐度的比率。
術語「氫」或符號「H」係指天然氫同位素之組合物，其包含天然豐度之氕( 1H)、氘( 2H或D)及氚( 3H)。氕係天然豐度大於99.98%之最常見氫同位素。氘係天然豐度為約0.0156%之較不常見之氫同位素。
術語「氘富集」係指在分子之既定位置處氘代替氫之納入百分比。舉例而言，既定位置處之1%氘富集意指，既定試樣中之1%分子在指定位置處含有氘。因氘之天然分佈平均而言為約0.0156%，故使用非富集起始材料合成之化合物中之任何位置處之氘富集平均而言為約0.0156%。如本文中所使用，在同位素富集化合物中之特定位置指定為具有氘時，應理解，化合物中之該位置處之氘豐度實質上大於其天然豐度(0.0156%)。
術語「碳」或符號「C」係指天然碳同位素之組合物，其包含天然豐度之碳-12 ( 12C)及碳-13 ( 13C)。碳-12係天然豐度大於98.89%之最常見碳同位素。碳-13係天然豐度為約1.11%之較不常見之碳同位素。
術語「碳-13富集」或「 13C富集」係指在分子之既定位置處碳-13代替碳之納入百分比。舉例而言，既定位置處之10%碳-13富集意指，既定試樣中之10%分子在指定位置處含有碳-13。因碳-13之天然分佈平均而言為約1.11%，故使用非富集起始材料合成之化合物中之任何位置處之碳-13富集平均而言為約1.11%。如本文中所使用，在同位素富集化合物中之特定位置指定為具有碳-13時，應理解，化合物中之該位置處之碳-13的豐度實質上大於其天然豐度(1.11%)。
術語「實質上純」及「實質上均質」意指足夠均質以表現為不含可易於檢測之雜質，如藉由熟習此項技術者所使用之標準分析方法所測定，包含(但不限於)薄層層析(TLC)、凝膠電泳、高效液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)、核磁共振(NMR)及質譜(MS)；或意指足夠純，從而進一步純化不會可檢測地改變物質之物理、化學、生物及/或藥理學性質(例如酶及生物活性)。在某些實施例中，「實質上純」或「實質上均質」係指如下分子集合：其中至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%之分子係單一化合物(包含單一對映異構體、外消旋混合物或對映異構體混合物)，如藉由標準分析方法所測定。如本文中所使用，在同位素富集分子中之特定位置處之原子指定為特定較不常見同位素時，在指定位置處不含指定同位素之分子係關於同位素富集化合物之雜質。因此，對於特定位置處之原子定為氘之氘代化合物而言，在相同位置處含有氕之化合物係雜質。
術語「溶劑合物」係指由一或多個溶質分子(例如本文所提供之化合物)及一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體，該等分子以化學計量或非化學計量量存在。適宜溶劑包含(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑係醫藥上可接受的。在一實施例中，複合物或聚集體呈結晶形式。在另一實施例中，複合物或聚集體呈非結晶形式。若溶劑係水，則溶劑合物係水合物。水合物之實例包含(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
對於本文所闡述之二價基團而言，二價基團之呈現方向並不暗示定向。舉例而言，除非指定特定定向，否則式-C(O)NH-代 -C(O)NH-及-NHC(O)-。
片語「其對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」與以下片語具有相同含義：「(i)其中所提及化合物之對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；(ii)其中所提及化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；或(iii)其中所提及化合物之對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」。 化合物
在一實施例中，本文提供式(I)化合物：
Figure 02_image007
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或雜芳基；其中R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R A係C 6-14伸芳基或伸雜芳基； R B係C 6-14芳基或雜芳基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (iv)   X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (v)    X係-N(R X)-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 (vi)   X係-N(R X)-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； L係C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 3-10伸環烷基或伸雜環基；且 每一R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地係氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R 1a及R 1c與其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R 1b及R 1c與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、環烷基、伸環烷基、芳基、伸芳基、芳烷基、雜芳基、伸雜芳基、雜環基及伸雜環基視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中每一R a、R b、R c及R d獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代之雜環基； 其中每一Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中每一R e、R f、R g及R h獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
在另一實施例中，本文提供式(II)化合物：
Figure 02_image008
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R A、R B、L及X各自係如本文所定義。
在一實施例中，在式(I)或(II)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R A係C 6-14伸芳基或伸雜芳基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基；且 L係C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 3-10伸環烷基； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、伸環烷基、芳基、伸芳基、芳烷基、雜芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(I)或(II)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或單環雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R A係C 6-14伸芳基或單環伸雜芳基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基；且 L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、芳基、伸芳基、芳烷基、雜芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(I)或(II)中， R 1係C 1-6烷基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或5員雜芳基，其中每一R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R A係C 6-14伸芳基或6員伸雜芳基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基；且 L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、芳基、伸芳基、芳烷基、雜芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(I)或(II)中， R 1係甲基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH、-C(O)NHOH、-C(O)NH(四唑基)、四唑基或1,2,4-噁二唑基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R A係伸苯基、氯-伸苯基、甲氧基-伸苯基、伸吡啶基或甲基-伸吡啶基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； (ii)   X係-NR X-； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯基、胺基-咪唑基或吲哚基；且 L係亞甲基、伸乙基或伸乙烯基。
在再一實施例中，在式(I)或(II)中， R 1係甲基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH、-C(O)NHOH、-C(O)NH(四唑-5-基)、四唑-5-基或1,2,4-噁二唑-5-基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R A係苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、2-氯-苯-1,4-二基、2-甲氧基-苯-1,4-二基、吡啶-2,5-二基或3-甲基-吡啶-2,5-二基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； (ii)   X係-NR X-； R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基、吲哚-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基；且L係亞甲基、乙烷-1,2-二基或乙烯-1,2-二基。
在又一實施例中，本文提供式(III)化合物：
Figure 02_image010
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： U 1、V 1、W 1及X 1各自獨立地係(i) C或N；或(ii) -CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； Y 1係(i) C或N；或(ii)鍵、-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； Z 1係C或N； 每一R 7a獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 每一R 7b獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；且 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、L及X各自係如本文所定義； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代。
在又一實施例中，本文提供式(IV)化合物：
Figure 02_image012
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、L、X、U 1、V 1、W 1、X 1、Y 1及Z 1各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(V)化合物：
Figure 02_image014
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： U 1、V 1及X 1各自獨立地係-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； W 1係C或N； Y 1係鍵、-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-；且 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、R 7a、R 7b、L、X及Z 1各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(VI)化合物：
Figure 02_image016
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： U 1、V 1及X 1各自獨立地係-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； W 1係C或N； Y 1係鍵、-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-；且 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、R 7a、R 7b、L、X及Z 1各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(VII)化合物：
Figure 02_image018
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： U 1、W 1及X 1各自獨立地係-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； V 1係C或N； Y 1係鍵、-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-；且 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、R 7a、R 7b、L、X及Z 1各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(VIII)化合物：
Figure 02_image020
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： U 1、W 1及X 1各自獨立地係-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； V 1係C或N； Y 1係鍵、-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-；且 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、R 7a、R 7b、L、X及Z 1各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(IX)化合物：
Figure 02_image022
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： 每一R 7獨立地係(a)氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 1.     n係0、1、2、3或4之整數；且 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、L及X各自係如本文所定義； 其中烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代。
在又一實施例中，本文提供式(X)化合物：
Figure 02_image024
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、L、X及n各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XI)化合物：
Figure 02_image026
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、L、X及n各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XII)化合物：
Figure 02_image028
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7a、R B、L及X各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XIII)化合物：
Figure 02_image030
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、L、X及n各自係如本文所定義。
在一實施例中，在式(IX)至(XI)及(XIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； L係C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 3-10伸環烷基；且 n係0、1、2、3或4之整數； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、伸環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(IX)至(XI)及(XIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或單環雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基；且 n係0、1、2、3或4之整數； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(IX)至(XI)及(XIII)中之任一者中， R 1係C 1-6烷基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或5員雜芳基，其中每一R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基； L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基；且 n係0、1或2之整數； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(IX)至(XI)及(XIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH、-C(O)NHOH、-C(O)NH(四唑基)、四唑基或1,2,4-噁二唑基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； (ii)   X係-NR X-； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯基、胺基-咪唑基或吲哚基； L係亞甲基、伸乙基或伸乙烯基；且 n係0或1之整數。
在再一實施例中，在式(IX)至(XI)及(XIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH、-C(O)NHOH、-C(O)NH(四唑-5-基)、四唑-5-基或1,2,4-噁二唑-5-基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； (ii)   X係-NR X-； R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基、吲哚-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基； L係亞甲基、乙烷-1,2-二基或乙烯-1,2-二基；且 n係0或1之整數。
在一實施例中，在式(XII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基；且 L係C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 3-10伸環烷基； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、伸環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或單環雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基；且 L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XII)中， R 1係C 1-6烷基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或5員雜芳基，其中每一R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基； (ii)   X係-NR X-； R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基；且 L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； 其中每一烷基、伸烷基、伸烯基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XII)中， R 1係甲基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH、-C(O)NHOH、-C(O)NH(四唑基)、四唑基或1,2,4-噁二唑基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； (ii)   X係-NR X-； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯基、胺基-咪唑基或吲哚基；且 L係亞甲基、伸乙基或伸乙烯基。
在再一實施例中，在式(XII)中， R 1係甲基； R 2係-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH、-C(O)NHOH、-C(O)NH(四唑-5-基)、四唑-5-基或1,2,4-噁二唑-5-基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (i)    X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； (ii)   X係-NR X-； R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基；或 (iii)  X係-NR X-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基、吲哚-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基；且 L係亞甲基、乙烷-1,2-二基或乙烯-1,2-二基。
在又一實施例中，本文提供式(XIV)化合物：
Figure 02_image032
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c； p係1、2或3之整數；且 R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R 2a、R 2b、R 2c及n各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XV)化合物：
Figure 02_image034
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R 2A、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XVI)化合物：
Figure 02_image036
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R 2A、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XVII)化合物：
Figure 02_image038
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7a、R B、R 2A及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XVIII)化合物：
Figure 02_image040
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R 2A、n及p各自係如本文所定義。
在一實施例中，在式(XIV)至(XVI)及(XVIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XIV)至(XVI)及(XVIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XIV)至(XVI)及(XVIII)中之任一者中， R 1係C 1-6烷基； R 2A係-OH、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基； n係0、1或2之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XIV)至(XVI)及(XVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XIV)至(XVI)及(XVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XIV)至(XVI)及(XVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑-5-基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XIV)至(XVI)及(XVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑-5-基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在一實施例中，在式(XVII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XVII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XVII)中， R 1係C 1-6烷基； R 2A係-OH、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XVII)中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XVII)中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XVII)中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑-5-基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XVII)中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑-5-基)； R 3、R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 4係氫、氘或氟； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B係苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，本文提供式(XIX)化合物：
Figure 02_image042
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、R 2A、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XX)化合物：
Figure 02_image044
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、R 2A、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXI)化合物：
Figure 02_image046
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、R 2A、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXII)化合物：
Figure 02_image048
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7a、R B、R X、R 2A及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXIII)化合物：
Figure 02_image050
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、R 2A、n及p各自係如本文所定義。
在一實施例中，在式(XIX)至(XXI)及(XXIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XIX)至(XXI)及(XXIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XIX)至(XXI)及(XXIII)中之任一者中， R 1係C 1-6烷基； R 2A係-OH、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基； n係0、1或2之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XIX)至(XXI)及(XXIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯基、胺基-咪唑基或吲哚基； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XIX)至(XXI)及(XXIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑-5-基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基、吲哚-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在一實施例中，在式(XXII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XXII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XXII)中， R 1係C 1-6烷基； R 2A係-OH、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c，其中每一R 2b及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基或雜芳基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XXII)中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯基、胺基-咪唑基或吲哚基；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XXII)中， R 1係甲基； R 2A係-OH、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH、-NHOH或-NH(四唑-5-基)； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基、吲哚-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，本文提供式(XXIV)化合物：
Figure 02_image052
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： U 2係-N=或-O-； V 2係-N=或-C(OH)=；且 R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXV)化合物：
Figure 02_image054
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、U 2、V 2、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXVI)化合物：
Figure 02_image056
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、U 2、V 2、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXVII)化合物：
Figure 02_image058
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7a、R B、U 2、V 2及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXVIII)化合物：
Figure 02_image060
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、U 2、V 2、n及p各自係如本文所定義。
在一實施例中，在式(XXIV)至(XXVI)及(XXVIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基； U 2係-N=或-O-； V 2係-N=或-C(OH)=； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XXIV)至(XXVI)及(XXVIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XXIV)至(XXVI)及(XXVIII)中之任一者中， R 1係C 1-6烷基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0、1或2之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XXIV)至(XXVI)及(XXVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XXIV)至(XXVI)及(XXVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XXIV)至(XXVI)及(XXVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XXIV)至(XXVI)及(XXVIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B係苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在一實施例中，在式(XXVII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基； U 2係-N=或-O-； V 2係-N=或-C(OH)=；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XXVII)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係C 6-14芳基或雜芳基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XXVII)中， R 1係C 1-6烷基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XXVII)中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XXVII)中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氯或甲氧基； R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，在式(XXVII)中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XXVII)中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B係苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數。
在又一實施例中，本文提供式(XXIX)化合物：
Figure 02_image062
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、U 2、V 2、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXX)化合物：
Figure 02_image064
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、U 2、V 2、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXXI)化合物：
Figure 02_image066
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、U 2、V 2、n及p各自係如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式(XXXII)化合物：
Figure 02_image068
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7a、R B、R X、U 2、V 2及p各自係如本文所定義。
在再一實施例中，本文提供式(XXXIII)化合物：
Figure 02_image070
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、R X、U 2、V 2、n及p各自係如本文所定義。
在一實施例中，在式(XXIX)至(XXXI)及(XXXIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； U 2係-N=或-O-； V 2係-N=或-C(OH)=； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XXIX)至(XXXI)及(XXXIII)中之任一者中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0、1、2、3或4之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XXIX)至(XXXI)及(XXXIII)中之任一者中， R 1係C 1-6烷基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0、1或2之整數；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XXIX)至(XXXI)及(XXXIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯基、胺基-咪唑基或吲哚基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XXIX)至(XXXI)及(XXXIII)中之任一者中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7係氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基、吲哚-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=； n係0或1之整數；且 p係1或2之整數。
在一實施例中，在式(XXX)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； U 2係-N=或-O-； V 2係-N=或-C(OH)=；且 p係1、2或3之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(XXX)中， R 1係鹵基或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -C(O)R a、-OR a及-NR bR c，其中每一R a、R b及R c係如本文所定義。
在又一實施例中，在式(XXX)中， R 1係C 1-6烷基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、鹵基或C 1-6烷基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、鹵基或-O-C 1-6烷基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數； 其中每一烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲醯基、羥基、甲氧基及胺基。
在又一實施例中，在式(XXX)中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基；且 R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯基、胺基-咪唑基或吲哚基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數。
在再一實施例中，在式(XXX)中， R 1係甲基； R 3及R 4各自獨立地係氫、氘、氟或甲基； R 5及R 6各自獨立地係氫或氘； R 7a係氫、氘、氯或甲氧基； R B及R X係(i)或(ii)： (i)    R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基；且 R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基；或 (ii)   R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基、吲哚-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基； U 2及V 2各自係-N=；或U 2係-O-且V 2係-C(OH)=；且 p係1或2之整數。
本文所闡述之式(包含式(I)至(XXXIII))中之基團R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 2A、R 7a、R A、R B、R X、L、X、U 1、V 1、W 1、X 1、Y 1、Z 1、U 2、V 2、n及p進一步定義於本文所闡述之實施例中  本文針對該等基團所提供之實施例之所有組合皆屬本發明範圍內。
在某些實施例中，R 1係氫。在某些實施例中，R 1係氘。在某些實施例中，R 1係氰基。在某些實施例中，R 1係鹵基。在某些實施例中，R 1係氟或氯。在某些實施例中，R 1係硝基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之甲基。在某些實施例中，R 1係甲基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 1係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R 2係-C(O)OR 2a，其中R 2a係如本文所定義。在某些實施例中，R 2係-C(O)OH。在某些實施例中，R 2係-C(O)O-C 1-6烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2係-C(O)NR 2bR 2c，其中R 2b及R 2c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 2係-C(O)NR 2bR 2c，其中R 2b及R 2c各自獨立地係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2係-C(O)NR 2bR 2c，其中R 2b及R 2c各自獨立地係(i)氫；或(ii)甲基、乙基或四唑基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2係-C(O)NHR 2c，其中R 2c係如本文所定義。在某些實施例中，R 2係-C(O)NHR 2c，其中R 2c係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2係-C(O)NHR 2c，其中R 2c係(i)氫；或(ii)甲基、乙基或四唑基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2係-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH或-C(O)NH(四唑基)。在某些實施例中，R 2係-C(O)N(R 2b)OR 2c，其中R 2b及R 2c係如本文所定義。在某些實施例中，R 2係-C(O)N(R 2b)OR 2c，其中R 2b及R 2c各自獨立地係氫或視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2係-C(O)NHOR 2c，其中R 2c係如本文所定義。在某些實施例中，R 2係-C(O)NHOR 2c，其中R 2c係氫或視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2係-C(O)NHO-C 1-6烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2係-C(O)NHOH。在某些實施例中，R 2係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 2係視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R 2係視情況經一或多個取代基Q取代之6員雜芳基。在某些實施例中，R 2係視情況經一或多個取代基Q取代之5員雜芳基。在某些實施例中，R 2係四唑基或1,2,4-噁二唑基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2係四唑-5-基或5-羥基-1,2,4-噁二唑-5-基。
在某些實施例中，R 3係氫。在某些實施例中，R 3係氘。在某些實施例中，R 3係氰基。在某些實施例中，R 3係鹵基。在某些實施例中，R 3係氟。在某些實施例中，R 3係氯。在某些實施例中，R 3係硝基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 3係甲基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 3係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R 3係-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係甲氧基。在某些實施例中，R 3係-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-SR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 3係-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。
在某些實施例中，R 4係氫。在某些實施例中，R 4係氘。在某些實施例中，R 4係氰基。在某些實施例中，R 4係鹵基。在某些實施例中，R 4係氟。在某些實施例中，R 4係氯。在某些實施例中，R 4係硝基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 4係甲基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 4係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R 4係-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係甲氧基。在某些實施例中，R 4係-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-SR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 4係-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。
在某些實施例中，R 5係氫。在某些實施例中，R 5係氘。在某些實施例中，R 5係氰基。在某些實施例中，R 5係鹵基。在某些實施例中，R 5係氟。在某些實施例中，R 5係氯。在某些實施例中，R 5係硝基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 5係甲基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 5係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R 5係-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係甲氧基。在某些實施例中，R 5係-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-SR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5係-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。
在某些實施例中，R 6係氫。在某些實施例中，R 6係氘。在某些實施例中，R 6係氰基。在某些實施例中，R 6係鹵基。在某些實施例中，R 6係氟。在某些實施例中，R 6係氯。在某些實施例中，R 6係硝基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 6係甲基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 6係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R 6係-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係甲氧基。在某些實施例中，R 6係-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-SR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 6係-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。
在某些實施例中，R 7係氘。在某些實施例中，R 7係氰基。在某些實施例中，R 7係鹵基。在某些實施例中，R 7係氟。在某些實施例中，R 7係氯。在某些實施例中，R 7係硝基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 7係甲基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 7係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R 7係-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係甲氧基。在某些實施例中，R 7係-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-SR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7係-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。
在某些實施例中，R 2A係-OR 2a，其中R 2a係如本文所定義。在某些實施例中，R 2A係-OH。在某些實施例中，R 2A係-O-C 1-6烷基，其中烷基視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2A係-NR 2bR 2c，其中R 2b及R 2c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 2A係-NR 2bR 2c，其中R 2b及R 2c各自獨立地係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2A係-NR 2bR 2c，其中R 2b及R 2c各自獨立地係(i)氫；或(ii)甲基、乙基或四唑基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2A係-NHR 2c，其中R 2c係如本文所定義。在某些實施例中，R 2A係-NHR 2c，其中R 2c係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2A係-NHR 2c，其中R 2c係(i)氫；或(ii)甲基、乙基或四唑基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2A係-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH或-NH(四唑基)。在某些實施例中，R 2A係-N(R 2b)OR 2c，其中R 2b及R 2c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 2A係-N(R 2b)OR 2c，其中R 2b及R 2c各自獨立地係氫或視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2A係-NHOR 2c，其中R 2c係如本文所定義。在某些實施例中，R 2A係-NHO-C 1-6烷基，其中烷基視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R 2A係-NHOH。
在某些實施例中，R 7a係氫。在某些實施例中，R 7a係氘。在某些實施例中，R 7a係氰基。在某些實施例中，R 7a係鹵基。在某些實施例中，R 7a係氟。在某些實施例中，R 7a係氯。在某些實施例中，R 7a係硝基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 7a係甲基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R 7a係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R 7a係-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係甲氧基。在某些實施例中，R 7a係-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-SR 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 7a係-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各自係如本文所定義。
在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14伸芳基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之伸苯基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之苯-1,2-二基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之苯-1,3-二基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之苯-1,4-二基。在某些實施例中，R A係苯-1,3-二基或苯-1,4-二基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R A係苯-1,3-二基或苯-1,4-二基，其中之每一者視情況經鹵基或-O-C 1-6烷基取代。在某些實施例中，R A係苯-1,3-二基或苯-1,4-二基，其中之每一者視情況經氟、氯或甲氧基取代。在某些實施例中，R A係苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、2-氯-苯-1,4-二基、2-甲氧基-苯-1,4-二基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之伸萘基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之伸雜芳基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之單環伸雜芳基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之5員伸雜芳基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之6員伸雜芳基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之伸吡啶基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之吡啶-2,5-二基。在某些實施例中，R A係伸吡啶基或甲基-伸吡啶基。在某些實施例中，R A係吡啶-2,5-二基或3-甲基-吡啶-2,5-二基。在某些實施例中，R A係視情況經一或多個取代基Q取代之雙環伸雜芳基。
在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C 6-14芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R B係視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代之苯基，每一取代基獨立地選自(i)溴、氯、氟及氰基；(ii) C 1-6烷基視情況經一或多個取代基Q a取代；及(iii) -OR a及-C(O)R a，其中每一R a係如本文所定義。在某些實施例中，R B係視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代之苯基，每一取代基獨立地選自溴、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基及甲醯基。在某些實施例中，R B係視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代之苯基，每一取代基獨立地選自溴、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基及甲氧基。在某些實施例中，R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基或三氟苯基。在某些實施例中，R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基或三氟苯基。在某些實施例中，R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。在某些實施例中，R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。
在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之雙環C 6-14芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之萘基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之萘-1-基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之萘-2-基。
在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之5員雜芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之6員雜芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之吡啶基。在某些實施例中，R B係氟吡啶基或氟-甲基吡啶基。在某些實施例中，R B係2-氟吡啶-5-基或2-氟-3-甲基-吡啶-5-基。
在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之5,6-稠合雜芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之6,6-稠合雜芳基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之喹啉基。在某些實施例中，R B係視情況經一或多個取代基Q取代之喹啉-5-基。
在某些實施例中，R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基。在某些實施例中，R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基。
在某些實施例中，R X係氫。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R X係甲基、乙基或丙基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R X係甲基、乙基、2-羥乙基或正丙基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6烯基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6炔基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R X係苯基、氟苯基或甲醯基苯基。在某些實施例中，R X係苯基、4-氟苯基或4-甲醯基苯基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之C 7-15芳烷基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之苄基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R X係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之5員雜芳基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯基或咪唑基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基或2-胺基-咪唑-1-基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之6員雜芳基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之吲哚基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜環基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成5-或6員雜環基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基或嗎啉基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基。在某些實施例中，在X係-N(R X)-時，R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雙環雜環基。
在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6伸烷基。在某些實施例中，L係亞甲基、伸乙基或伸丙基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，L係-(CH 2) p-，其中p係1、2、3或4之整數。在某些實施例中，L係-(CH 2) p-，其中p係1、2或3之整數。在某些實施例中，L係-(CH 2) p-，其中p係1或2之整數。在某些實施例中，L係-CH 2CH 2-。在某些實施例中，L係-CH 2-。在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6伸烯基。在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之伸乙烯基。在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之乙烯-1,2-二基。在某些實施例中，L係( E)-乙烯-1,2-二基。在某些實施例中，L係( Z)-乙烯-1,2-二基。在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之C 3-10伸環烷基。在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之伸雜環基。
在某些實施例中，X係-O-。在某些實施例中，X係-NR X-，其中R X係如本文所定義。在某些實施例中，X係-NH-。在某些實施例中，X係-S-。在某些實施例中，X係-S(O)-。在某些實施例中，X係-S(O) 2-。
在某些實施例中，U 1係C。在某些實施例中，U 1係N。在某些實施例中，U 1係-CR 7a=，其中R 7a係如本文所定義。在某些實施例中，U 1係-N=。在某些實施例中，U 1係-NR 7b-，其中R 7b係如本文所定義。在某些實施例中，U 1係-O-。在某些實施例中，U 1係-S-。
在某些實施例中，V 1係C。在某些實施例中，V 1係N。在某些實施例中，V 1係-CR 7a=，其中R 7a係如本文所定義。在某些實施例中，V 1係-N=。在某些實施例中，V 1係-NR 7b-，其中R 7b係如本文所定義。在某些實施例中，V 1係-O-。在某些實施例中，V 1係-S-。
在某些實施例中，W 1係C。在某些實施例中，W 1係N。在某些實施例中，W 1係-CR 7a=，其中R 7a係如本文所定義。在某些實施例中，W 1係-N=。在某些實施例中，W 1係-NR 7b-，其中R 7b係如本文所定義。在某些實施例中，W 1係-O-。在某些實施例中，W 1係-S-。
在某些實施例中，X 1係C。在某些實施例中，X 1係N。在某些實施例中，X 1係-CR 7a=，其中R 7a係如本文所定義。在某些實施例中，X 1係-N=。在某些實施例中，X 1係-NR 7b-，其中R 7b係如本文所定義。在某些實施例中，X 1係-O-。在某些實施例中，X 1係-S-。
在某些實施例中，Y 1係C。在某些實施例中，Y 1係N。在某些實施例中，Y 1係鍵。在某些實施例中，Y 1係-CR 7a=，其中R 7a係如本文所定義。在某些實施例中，Y 1係-N=。在某些實施例中，Y 1係-NR 7b-，其中R 7b係如本文所定義。在某些實施例中，Y 1係-O-。在某些實施例中，Y 1係-S-。
在某些實施例中，Z 1係C。在某些實施例中，Z 1係N。
在某些實施例中，U 2係-N=。在某些實施例中，U 2係-O-。
在某些實施例中，V 2係-N=。在某些實施例中，V 2係-O-。在某些實施例中，V 2係-C(OH)=。
在某些實施例中，U 2及V 2各自係-N=。在某些實施例中，U 2係-O-且V 2係-C(OH)=。
在某些實施例中，n係整數0。在某些實施例中，n係整數1。在某些實施例中，n係整數2。在某些實施例中，n係整數3。在某些實施例中，n係整數4。
在某些實施例中，p係整數1。在某些實施例中，p係整數2。在某些實施例中，p係整數3。在某些實施例中，p係整數4。
在一實施例中，本文提供以下化合物： 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 A1 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A2 ；2-[(1 Z)-1-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A3 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A4 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 A5 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A6;2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A7 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(3-氰基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A8 ；( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 A9 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(4-乙基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A10； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A11 ；2-[(1 Z)-1-{[2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A12 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({2-甲氧基-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A13 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A14 ；2-[(1 Z)-1-({2-氯-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A15 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A16 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A17 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(2,4,5-三氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A18 ；3-[(1 Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丙酸 A19 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A20 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A21 ；( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(喹啉-5-基氧基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 A22 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A23； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A24； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙醯胺 A25 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-甲基乙醯胺 A26 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-(2-羥乙基)乙醯胺 A27 ；( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)- N-(1 H-四唑-5-基)乙醯胺 A28 ；(2 E)-3-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丙-2-烯酸 A61 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A62； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亞磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A63； 2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫烷基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A64 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A65； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A66； (2 E)-4-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丁-2-烯酸 A67 ；2-[(1 Z)-4,5-二氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A68； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2,4-二甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A69； (2 E)-3-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基丙-2-烯醯胺 A76 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A77； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亞磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A78； 2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫烷基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A79 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A80； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A81； (2 E)-4-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基丁-2-烯醯胺 A82 ；2-[(1 Z)-4,5-二氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A83；或 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2,4-二甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A84； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供以下化合物： 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 A29 ；2-[(1 Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A30 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(甲基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A31 ；2-[(1 Z)-1-({4-[乙基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A32 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(丙基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A33 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(2-羥乙基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A34 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(4-甲醯基苯基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A35 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-甲醯基苯基)(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A36 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A37； 2-[(1 Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]-N-羥基乙醯胺 A38； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A55 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A56； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1 H-吲哚-1-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A57； 2-[(1 Z)-1-{[4-(2-胺基-1 H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A58 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A59； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1 H-吡咯-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A60；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A70 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A71； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1 H-吲哚-1-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A72； 2-[(1 Z)-1-{[4-(2-胺基-1 H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A73 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A74； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1 H-吡咯-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A75；或 2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(2-羥乙基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A85 ；或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供以下化合物： 5-{[(1 Z)-2-甲基-1-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A39； 5-{[(1 Z)-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A40； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A41； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A42； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A43； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A44； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A45； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A46； 3-(4-{[(1 Z)-2-甲基-3-[2-(1 H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]-1 H-茚-1-亞基]甲基}苯氧基)苯甲腈 A47； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A48； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(3-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A49； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A50； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A51；或 ( Z)-3-((2-甲基-1-(4-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4 H)-酮 A52； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供化合物5-{[(1 E)-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A53；或5-{[(1 E)-1-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A54；或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供以下化合物： 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]- N-羥基- N-甲基乙醯胺 C1； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基- N-甲基乙醯胺 C2；或 ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)-N-羥基- N-甲基乙醯胺 C3； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供以下化合物： 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 D1 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(第三丁基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D2； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-(第三丁基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D3； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-氟-4-甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D4； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D5； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-硝基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D6； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D7； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-(2-甲基丙基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D8； 2-[(1 Z)-5-氟-2-苄基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D9； 2-[(1 Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D10； 2-[(1 Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 D11； 2-[(1 Z)-1-{[2-三氟甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D12； 2-[(1 Z)-1-{[3-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D13； 2-[(1 Z)-1-{[2-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D14； 2-[(1 Z)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D15； 2-[(1 Z)-4,6-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D16； 2-[(1 Z)-5-第三丁基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D17； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 D18； 2-[(1 Z)-5-氟-1-(2-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D19； 2-[(1 Z)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D20； 2-[(1 Z)-4,6-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D21； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-甲氧基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D22； 2-[(1 Z)-5-氟-1-(4-氟-3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D23； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氰基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D24； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氯苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D25； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-三氟甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D26； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[3-三氟甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D27； 2-[(1 Z)-4-甲氧基-1-(4-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D28； 2-[(1 Z)-6-甲氧基-1-(4-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D29； 2-[(1 Z)-6-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D30； 2-[(1 Z)-5-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D31； 2-[(1 Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 D32； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 D33； 2-[(1 Z)-5-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D34； 2-[(1 Z)-6-甲氧基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D35； 2-[(1 Z)-6-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D36 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D37；或 2-[(1 Z)-5-氟-1-[(3-甲氧基-5-苯氧基苯基)亞甲基]-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D38； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在再一實施例中，本文提供以下化合物： 2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E1； 2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E2； 2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 E3； 2-[(1 E)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E4； 5-{2-[(1 E)-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 E5；及 2-[(1 E)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 E6； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，本文所提供之化合物富集氘。在某些實施例中，本文所提供之化合物富集碳-13。在某些實施例中，本文所提供之化合物富集碳-14。在某些實施例中，本文所提供之化合物含有其他元素之一或多種較不常見之同位素，包含(但不限於)氮之 15N、氧之 17O或 18O及硫之 34S、 35S或 36S。
在某些實施例中，本文所提供之化合物之同位素富集因子不小於約5、不小於約10、不小於約20、不小於約50、不小於約100、不小於約200、不小於約500、不小於約1,000、不小於約2,000、不小於約5,000或不小於約10,000。然而，無論如何，指定同位素之同位素富集因子不大於指定同位素之最大同位素富集因子，最大同位素富集因子係化合物在既定位置處100%富集指定同位素時之同位素富集因子。因此，不同同位素之最大同位素富集因子不同。氘之最大同位素富集因子為6,410且碳-13為90。
在某些實施例中，本文所提供之化合物之氘富集因子不小於約64 (約1%氘富集)、不小於約130 (約2%氘富集)、不小於約320 (約5%氘富集)、不小於約640 (約10%氘富集)、不小於約1,300 (約20%氘富集)、不小於約3,200 (約50%氘富集)、不小於約4,800 (約75%氘富集)、不小於約5,130 (約80%氘富集)、不小於約5,450 (約85%氘富集)、不小於約5,770 (約90%氘富集)、不小於約6,090 (約95%氘富集)、不小於約6,220 (約97%氘富集)、不小於約6,280 (約98%氘富集)、不小於約6,350 (約99%氘富集)或不小於約6,380 (約99.5%氘富集)。可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法來測定氘富集，包含質譜及核磁共振光譜術。在某些實施例中，本文所提供之化合物中指定為氘富集之至少一個原子之氘富集不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。
在某些實施例中，本文所提供之化合物係經分離或純化的。在某些實施例中，本文所提供之化合物具有至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5重量%之純度。
除非指定特定立體化學，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能立體異構體。在本文所提供之化合物含有烯基之情形下，該化合物可以幾何順式/反式(或Z/E)異構體中之一者或混合物之形式存在。在結構異構體可互相轉化之情形，化合物可以單一互變異構體或互變異構體混合物之形式存在。在含有(例如)亞胺基、酮基或肟基之化合物中可採用質子互變異構現象；或在含有芳香族部分之化合物中可採用所謂的化合價互變異構現象。因而斷定，單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
本文所提供之化合物可為對映異構體純，例如單一對映異構體或單一非對映異構體；或為立體異構體混合物，例如對映異構體混合物(例如兩種對映異構體之外消旋混合物)或兩種或更多種非對映異構體之混合物。因此，熟習此項技術者應認識到，對於經歷活體內表異構化之化合物而言，投與呈( R)形式之化合物等效於投與呈( S)形式之化合物。用於製備/分離個別對映異構體之習用技術包含自適宜光學純前體進行合成、自非對掌性起始材料進行不對稱合成或拆分對映異構體混合物，例如對掌性層析、重結晶、拆分、形成非對映異構體鹽或衍生成非對映異構體加合物且隨後分離。
在本文所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥上可接受之鹽之形式來提供。 參見Berge等人， J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19； Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use，第2版；Stahl及Wermuth編輯；John Wiley & Sons, 2011。在某些實施例中，本文所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽係溶劑合物。在某些實施例中，本文所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽係水合物。
用於製備本文所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽之適宜酸包含(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯基化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1 S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸(cyclamic acid)、環己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴莫酸、高氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、醣酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烷烯酸及戊酸。
用於製備本文所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽之適宜鹼包含(但不限於)無機鹼，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，例如一級、二級、三級及四級之脂肪族及芳香族胺，包含(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙基胺、乙二胺、異丙基胺、 N-甲基-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1 H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、六氫吡啶、六氫吡嗪、丙基胺、吡咯啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、吡啶、
Figure 110121344-A0101-12-0018-1
啶、喹啉、異喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、 N-甲基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及胺丁三醇。
本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，前藥係化合物之功能衍生物且可易於在活體內轉化成母體化合物。通常可使用前藥，此乃因在一些情況下，其較母體化合物更易於投與。其可(例如)具有經口投與之生物利用度，而母體化合物則沒有。前藥亦可在醫藥組合物中具有經改良超過母體化合物之增強之溶解度。前藥可藉由各種機制轉化成母體藥物，包含酶促過程及代謝水解。 醫藥組合物
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。
本文所提供之醫藥組合物可調配成各種劑型，包含(但不限於)用於經口、非經腸及局部投與之劑型。醫藥組合物亦可調配為改良釋放劑型，包含延遲-、延續-、延長-、持續-、脈衝-、受製-、加速-、迅速-、靶向-、程式化釋放及胃滯留劑型。可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備該等劑型。例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy ( 見上文)； Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184；CRC Press: Boca Raton, FL, 2008。
在一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物調配成用於經口投與之劑型。在另一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物調配成用於非經腸投與之劑型。在又一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物調配成用於靜脈內投與之劑型。在又一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物調配成用於肌內投與之劑型。在又一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物調配成用於皮下投與之劑型。在再一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物調配成用於局部投與之劑型。
可以單位劑型或多次劑型來提供本文所提供之醫藥組合物。本文所用之單位劑型係指適於投與受試者且如業內已知個別地包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量之活性成分(例如本文所提供之化合物)以及所需醫藥賦形劑。單位劑型之實例包含(但不限於)安瓿、注射器以及個別地包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次劑型係複數份相同單位劑型，其包裝於單一容器中以供以分開之單位劑型投與。多次劑型之實例包含(但不限於)小瓶、錠劑或膠囊瓶或品脫瓶或加侖瓶。
可一次性或以一定時間間隔多次投與本文所提供之醫藥組合物。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療受試者之年齡、體重及狀況而變化，且可根據經驗使用已知測試方案來確定，或藉由自活體內或活體外測試或診斷數據之外推來確定。應進一步理解，對於任一特定受試者而言，特定劑量方案應根據受試者需要及配方投與者或醫藥組合物投與監督者之專業判斷隨時間進行調節。 A.經口投與
用於經口投與之本文所提供之醫藥組合物可提供為用於經口投與的固體、半固體或液體劑型。如本文中所使用，經口投與亦包含經頰投與、經舌投與及舌下投與。適宜口服劑型包含(但不限於)錠劑、口崩片(fastmelt)、可咀嚼錠劑、膠囊、丸劑、創口貼、口含錠、菱形錠劑、軟錠劑、扁囊劑、片劑、含藥口香糖、整裝粉劑、泡騰或非泡騰粉劑或粒劑、口腔霧、溶液、乳液、懸浮液、糯米紙囊劑、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成分外，醫藥組合物亦可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包含(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳來源。
黏合劑或製粒劑賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜黏合劑或製粒劑包含(但不限於)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉(例如STARCH 1500®)；明膠；糖類，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成樹膠，例如阿拉伯膠、藻酸、藻酸鹽、角叉菜提取物、潘瓦爾膠(panwar gum)、印度膠(ghatti gum)、依沙貝果(isabgol)殼膠黏劑、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、VEEGUM®、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；及微晶纖維素，例如AVICEL® PH-101、AVICEL® PH-103、AVICEL® PH-105及AVICEL® RC-581。適宜填充劑包含(但不限於)滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉及預膠化澱粉。本文所提供醫藥組合物中之黏合劑或填充劑之量根據調配物之類型而變化，且熟習此項技術者可容易地確認。本文所提供醫藥組合物中可存在約50重量%至約99重量%之黏合劑或填充劑。
適宜稀釋劑包含(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉及糖粉。某些稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)在以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑以容許在口中藉由咀嚼而崩解之性質。該等壓縮錠劑可用作可咀嚼錠劑。本文所提供醫藥組合物中之稀釋劑之量根據調配物之類型而變，且熟習此項技術者可容易地確認。
適宜崩解劑包含(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木質產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，例如瓜爾膠及VEEGUM®HV；柑橘果肉；交聯纖維素，例如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，例如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥基乙酸澱粉鈉；聚克立林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠化澱粉；黏土及海藻膠。本文所提供醫藥組合物中之崩解劑之量根據調配物類型有所變化，且熟習此項技術者可易於辨別。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。
適宜潤滑劑包含(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，例如甘油山萮酸酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸鈉；滑石粉；氫化植物油，例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；及二氧化矽或矽膠，例如AEROSIL ®200及CAB-O-SIL ®。本文所提供醫藥組合物中之潤滑劑之量根據調配物類型有所變化，且熟習此項技術者可易於辨別。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。
適宜助流劑包含(但不限於)膠質二氧化矽、CAB-O-SIL ®及無石棉滑石粉。適宜著色劑包含(但不限於)任一種經批準鑒定之水溶性FD&C染料及懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD&C染料及色澱。色澱係藉由將水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物上而產生染料之不溶性形式之組合。適宜矯味劑包含(但不限於)自植物(例如果實)提取之天然矯味劑及產生令人愉快之味覺之化合物之合成摻合物(例如薄荷及水楊酸甲酯)。適宜甜味劑包含(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑，例如糖精及阿司帕坦(aspartame)。適宜乳化劑包含(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(TWEEN ®20)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80 (TWEEN ®80)及三乙醇胺油酸酯。適宜懸浮及分散劑包含(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、VEEGUM®、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜防腐劑包含(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸以及苯甲酸鈉及醇類。適宜潤濕劑包含(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。適宜溶劑包含(但不限於)甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。用於乳液中之適宜非水性液體包含(但不限於)礦物油及棉籽油。適宜有機酸包含(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適宜二氧化碳來源包含(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應理解，許多載劑及賦形劑可用於若干功能，即使在同一調配物內。
本文所提供經口投與用醫藥組合物可以以下形式來提供：壓縮錠劑、模印錠劑、咀嚼菱形錠劑、速溶錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖衣錠劑或薄膜衣錠劑。腸溶包衣錠劑係壓縮錠劑，其經可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質包衣，由此保護活性成分免受胃中酸性環境之影響。腸溶包衣包含(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣錠劑係由糖衣環繞之壓縮錠劑，糖衣可有利於掩蓋不良味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑係壓縮錠劑，其經水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包含(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣賦予與糖包衣相同之一般特性。多重壓縮錠劑係藉由一個以上壓縮週期製成之壓縮錠劑，包含分層錠劑及壓製包衣錠劑或乾包衣錠劑。
錠劑劑型可自呈粉狀、結晶或粒狀形式之活性成份製備，該活性成份係單獨使用或與一或多種本文所闡述載劑或賦形劑組合，包含黏合劑、崩解劑、受控釋放之聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。矯味及甜味劑尤其可用於形成可咀嚼錠劑及菱形錠劑。
本文所提供經口投與用醫藥組合物可以軟質或硬質膠囊形式來提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或藻酸鈣製備。硬質明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))係由兩部分組成，一部分套在另一部分上，由此完全包封活性成份。軟質彈性膠囊(SEC)係軟球形殼層，例如明膠殼層，其係藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼體可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑係如本文所闡述者，包含對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。可將本文所提供之液體、半固體及固體劑型囊封於膠囊中。適宜液體及半固體劑型包含於碳酸丙二酯、植物油或三甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所闡述來製備。亦可如熟習此項技術者所習知來對膠囊進行包衣以改變或維持活性成分之溶解。
本文所提供經口投與用醫藥組合物可以液體及半固體劑型來提供，包含乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍佈分散於另一液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包含醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包含醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包含醫藥上可接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，例如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清的甜味化水醇性溶液。糖漿係糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型而言，舉例而言，於聚乙二醇中之溶液可經足量之醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便於量測後投與。
其他可用液體及半固體劑型包含(但不限於)含有活性成分及二烷基化單-或聚-伸烷基二醇者，該二烷基化單-或聚-伸烷基二醇包含1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。該等劑型可進一步包括一或多種抗氧化劑，例如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維他命E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯以及二硫代胺基甲酸鹽。
本文所提供經口投與用醫藥組合物亦可以脂質體、膠粒、微球體或奈米系統形式來提供。膠粒劑型可如美國專利第6,350,458號中所闡述來製備。
本文所提供經口投與用醫藥組合物可以能重構成液體劑型之非泡騰或泡騰粒劑及粉劑形式來提供。非發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包含稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包含有機酸及二氧化碳來源。
著色劑及矯味劑可用於本文所闡述之所有劑型中。
本文所提供經口投與用醫藥組合物可調配成直接或改良釋放劑型，包含延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程式化釋放形式。 B.非經腸投與
本文所提供醫藥組合物可以非經腸方式藉由注射、輸注或植入投與以供局部或全身性投與。本文所用非經腸投與包含靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑囊腔內、膀胱內及皮下投與。
可以適於非經腸投與之任何劑型調配本文所提供非經腸投與用醫藥組合物，包含(但不限於)溶液、懸浮液、乳液、膠粒、脂質體、微球體、奈米系統及適於在注射前於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。該等劑型可根據熟習藥物科學技術者已知之習用方法來製備。例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy ( 見上文 )。
用於非經腸投與之本文所提供之醫藥組合物可包含一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包含(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕劑或乳化劑、複合劑、鉗合劑或螯合劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。
適宜水性媒劑包含(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer’s injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。適宜非水性媒劑包含(但不限於)植物源不揮發油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈甘油三酯及棕櫚籽油。適宜水可混溶媒劑包含(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。
適宜抗微生物劑或防腐劑包含(但不限於)酚類、甲酚類、汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride) (例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。適宜等滲劑包含(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適宜緩衝劑包含(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜抗氧化劑包含本文所闡述者，例如亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜局部麻醉劑包含(但不限於)普魯卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride)。適宜懸浮劑及分散劑包含本文所述者，例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜乳化劑包含本文所闡述者，例如聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適宜鉗合劑或螯合劑包含(但不限於) EDTA。適宜pH調節劑包含(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜複合劑包含(但不限於)環糊精類，包含α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL ®)。
在本文所提供醫藥組合物經調配以用於多劑量投與時，多劑量非經腸調配物必須含有細菌抑制濃度或真菌抑制濃度之抗微生物劑。　如業內所已知及實踐，所有非經腸配方必須無菌。
在一實施例中，非經腸投與用醫藥組合物係以即用無菌溶液形式來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以可在使用前使用媒劑重構之無菌乾燥可溶產品形式來提供，包括凍乾粉劑及皮下注射錠劑。在又一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌懸浮液形式來提供。在又一實施例中，醫藥組合物係以在使用前使用媒劑重構之無菌乾燥不可溶產品形式來提供。在再一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌乳液形式來提供。
本文所提供非經腸投與用醫藥組合物可調配成直接或改良釋放劑型，包含延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程式化釋放形式。
可將本文所提供非經腸投與用醫藥組合物調配成懸浮液、固體、半固體或觸變液體以供作為植入儲積物來投與。在一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物分散於由外層聚合物膜包圍之固體內基質中，該膜在體液中不可溶但允許醫藥組合物中之活性成份擴散通過。
適宜內基質包含(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物(例如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原、交聯聚乙烯醇及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯。
適宜外層聚合膜包含(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C.局部投與
可將本文所提供醫藥組合物局部投與皮膚、孔口或黏膜。本文所用之局部投與包含經真皮(內)、經結膜、角膜內、眼內、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼吸道及經直腸投與。
可以適於局部投與以達成局部或全身性效應之任何劑型調配本文所提供醫藥組合物，包含(但不限於)乳液、溶液、懸浮液、乳霜、凝膠、水凝膠、軟膏、撒粉劑、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、膏、發泡體、薄膜、氣溶膠、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼劑。本文所提供醫藥組合物之局部調配物亦可包括脂質體、膠粒、微球體及奈米系統。
適用於局部調配物之醫藥上可接受之載劑及賦形劑包含(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕劑或乳化劑、複合劑、鉗合劑或螯合劑、滲透促進劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
亦可藉由電穿孔、離子導入法、超音波導入法、超音促滲或微型針或無針注射(例如POWDERJECT™及BIOJECT™)經局部投與醫藥組合物。
本文所提供醫藥組合物可以軟膏、乳霜及凝膠形式來提供。適宜軟膏媒劑包含油狀或烴類媒劑，包含豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油及其他油、白礦脂；可乳化或吸收性媒劑，例如親水礦脂、硫酸羥基硬脂精及無水羊毛脂；水可去除媒劑，例如親水軟膏；水溶性軟膏媒劑，包含不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，亦即油包水(W/O)型乳液或水包油(O/W)型乳液，包含鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸。例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy ( 見上文)。該等媒劑係軟化劑，但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。
適宜乳霜基質可為水包油型或油包水型。適宜乳霜媒劑可為水可洗媒劑，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內部」相，其通常包括礦脂及脂肪醇，例如鯨蠟醇或硬脂醇。水相之體積通常(但不一定)大於油相，且通常含有保濕劑。乳霜調配物中之乳化劑可為非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。
凝膠為半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於整個液體載劑中之有機大分子。適宜膠凝劑包含(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，例如卡波姆(carbomer)、羧基聚烯烴及CARBOPOL ®；親水性聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維質聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍膠及黃原膠；藻酸鈉；及明膠。為製備均勻凝膠，可添加諸如醇或甘油等分散劑，或可藉由研磨、機械混合及/或攪拌來分散膠凝劑。
本文所提供醫藥組合物可以經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周圍方式使用以下形式來投與：栓劑、陰道環、探條、泥罨劑或泥敷劑、膏、粉劑、敷料、乳霜、硬膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、陰道塞、凝膠、發泡體、噴霧劑或灌腸劑。該等劑型可使用如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy ( 見上文)中所闡述之習用製程來製造。
直腸、尿道及陰道栓劑係插入身體孔口之固體，其在常溫下為固態但在體溫下熔化或軟化以在孔口內釋放活性成份。直腸及陰道栓劑中所利用之醫藥上可接受之載劑包含基質或媒劑，例如硬化劑，其在與活性成分一起調配時可使熔點接近體溫；及本文所闡述之抗氧化劑，包含亞硫酸氫鹽及偏二亞硫酸鈉。適宜媒劑包含(但不限於)可可脂(可可油)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、黃白色蠟及脂肪酸單-、二-及三甘油酯之適宜混合物及水凝膠(例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙基酯及聚丙烯酸)。亦可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可藉由壓縮或模塑來製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 g。
本文所提供醫藥組合物可以以下形式經眼投與：溶液、懸浮液、軟膏、乳液、凝膠形成溶液、溶液用粉劑、凝膠、眼插入物及植入體。
本文所提供醫藥組合物可以鼻內方式或藉由吸入投與呼吸道。醫藥組合物可以遞送用氣溶膠或溶液形式使用以下裝置單獨提供或與適宜推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合來提供：增壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(例如使用電流體動力來產生細霧之霧化器)或噴霧器。醫藥組合物亦可以吹藥用乾粉劑形式單獨提供或與惰性載劑(例如乳糖或磷脂)及滴鼻劑組合提供。對於鼻內應用，粉劑可包括生物黏著劑，包含殼聚糖或環糊精。
用於增壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器之溶液或懸浮液可經調配以含有乙醇、乙醇水溶液或用於分散、增溶或延續釋放活性成份之適宜替代劑、作為溶劑之推進劑及/或表面活性劑(例如山梨醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
可將本文所提供醫藥組合物微粒化為適於吸入遞送之尺寸，例如約50微米或更小或約10微米或更小。具有該等尺寸之顆粒可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米顆粒之超臨界流體處理、高壓勻漿或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹藥器中之膠囊、泡罩及藥筒可經調配而含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物；適宜粉末基質，例如乳糖或澱粉；及性能改良劑，例如 l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。其他適宜賦形劑或載劑包含(但不限於)右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供用於吸入/鼻內投與之醫藥組合物可進一步包括適宜矯味劑(例如薄荷腦及左薄荷腦)或/或甜味劑(例如糖精及糖精鈉)。
本文所提供用於局部投與之醫藥組合物可經調配以直接釋放或改良釋放，包含延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程式化釋放。 D. 改良釋放
本文所提供之醫藥組合物可調配為改良釋放劑型。如本文中所使用，術語「改良釋放」係指在藉由相同途徑投與時活性成分之釋放速率或位置與直接釋放劑型不同之劑型。改良釋放劑型包含(但不限於)延遲-、延續-、延長-、持續-、間斷-、受控-、加速-及快速-、靶向-、程式化釋放及胃滯留劑型。呈改良釋放劑型之醫藥組合物可使用熟習此項技術者習知之各種改良釋放裝置及方法來製備，包含(但不限於)基質受控釋放裝置、滲透受控釋放裝置、多顆粒受控釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成份之釋放速率亦可藉由改變活性成份之粒徑及多態性來改變。 1.  基質受控釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用熟習此項技術者習知之受控控制釋放裝置來製造。例如參見Takada等人， Encyclopedia of Controlled Drug Delivery；Mathiowitz編輯；Wiley: 1999；第2卷。
在某些實施例中，呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物係使用可蝕基質裝置來調配，該可蝕基質裝置係水可膨脹、可蝕或可溶聚合物，包含(但不限於)合成聚合物及天然聚合物及衍生物，例如多糖及蛋白質。
可用於形成可蝕基質之材料包含(但不限於)殼多糖、脫乙醯殼多糖、右旋糖酐及支鏈澱粉；瓊脂樹膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、印度樹膠、瓜爾膠、黃原膠及硬葡聚糖；澱粉，例如糊精及麥芽糖糊精；親水性膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；藻酸鹽；丙二醇藻酸酯；明膠；膠原；纖維質，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基乙酸偏苯三酸纖維素(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT ®)；聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-麩胺酸及L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥丁酸；及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯及(三甲基胺基乙基)甲基丙烯醯氯之均聚物及共聚物。
在某些實施例中，本文所提供醫藥組合物係使用不可蝕基質裝置來調配。將活性成份溶解或分散於惰性基質中，且在投與後主要藉由穿過惰性基質擴散而立即釋放。適於用作不可蝕基質裝置之材料包含(但不限於)不溶性塑膠，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯；及脂肪族化合物，例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及甘油三酯。
在基質受控釋放系統中，可經由(例如)以下因素來控制期望之釋放動力學：所用聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成份之粒徑、活性成份與聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑。
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可藉由熟習此項技術者習知之方法來製備，包含直接壓縮、乾法或濕法製粒後壓縮及熔體製粒後壓縮。 2.  滲透受控釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用滲透受控釋放裝置來製造，包含(但不限於)單室系統、二室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核心系統(ECS)。通常，該等裝置具有至少兩個組件：(a)含有活性成份之核心；及(b)具有至少一個遞送口之半通透性膜，其囊封該核心。半通透性膜控制水自應用水性環境流入核心，從而經由遞送口藉由擠出使藥物釋放。
除活性成分外，滲透裝置之核心視情況包含滲透劑，其產生將水自應用環境輸送至裝置核心中之驅動力。一類滲透劑係水可膨脹親水聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」。作為滲透劑之適宜水可膨脹親水性聚合物包含(但不限於)親水性乙烯基及丙烯酸聚合物、諸如藻酸鈣等多糖、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯等疏水性單體之PVA/PVP共聚物、含有大型PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及羥基乙酸澱粉鈉。
另一類滲透劑係滲透壓調節物質(osmogen)，其能夠吸收水來影響周圍包衣障壁兩側之滲透壓梯度。適宜滲透壓調節物質包含(但不限於)無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖類，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。
具有不同溶解速率之滲透劑可用於影響最初自劑型遞送活性成份之速率。舉例而言，非晶形糖(例如MANNOGEM ™EZ)可用於在最初幾小時內提供較快遞送以促進產生期望治療效應，且在延長時間內使剩餘量逐漸持續釋放以維持期望程度之治療效應或預防效應。在此情形下，以此一速率釋放活性成分以補充經代謝及排泄之活性成份之量。
核心亦可包含眾多種本文所述之其他賦形劑及載劑以增強劑型之性能或促進穩定性或處理。
用於形成半通透性膜之材料包含各種等級之丙烯酸系物、乙烯類、醚類、聚醯胺類、聚酯類及纖維質衍生物，其在生理學相關pH下為水通透性及水不溶性，或易於因化學改變(例如交聯)而具有水不溶性。用於形成包衣之適宜聚合物之實例包含塑化、非塑化及強化乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙基胺基甲酸CA、CAP、甲基胺基甲酸CA、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、二甲胺基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸及酯及聚-(甲基丙烯)酸及酯及其共聚物、澱粉、右旋糖酐、糊精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵代乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半通透性膜亦可為疏水微孔膜，其中該等孔實質上經氣體填充且未經水性介質潤濕，但對水蒸氣具有通透性，如美國專利第5,798,119號中所揭示。該疏水但水蒸氣可通透之膜通常由疏水聚合物構成，例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵代乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半通透性膜上之遞送口可在塗覆後藉由機械或雷射鑽孔來形成。遞送口亦可藉由水溶性材料塞之侵蝕或藉由核心凹陷處之膜上較薄部分之破裂而在原位形成。此外，遞送口可在塗覆過程期間形成，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示類型之不對稱膜包衣情形下。
所釋放活性成份之總量及釋放速率實質上可經由半通透性膜之厚度及孔隙率、核心之組成及遞送口之數量、尺寸及位置來調控。
滲透受控釋放劑型中之醫藥組合物可進一步包括如本文所闡述之其他習用賦形劑或載劑，以促進調配物之性能或處理。
滲透受控釋放劑型可根據熟習此項技術者習知之習用方法及技術來製備。例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy (見上文)；Santus及Baker，J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21；Verma等人，Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708；Verma等人，J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係調配成AMT受控釋放劑型，其包括包覆核心之不對稱滲透膜，該核心包括活性成份及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑。例如參見美國專利第5,612,059號及WO 2002/17918。AMT受控釋放劑型可根據熟習此項技術者習知之習用方法及技術來製備，包含直接壓縮、乾法製粒、濕法製粒及浸塗法。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係調配成ESC受控釋放劑型，其包括包覆核心之滲透膜，該核心包括活性成份、羥乙基纖維素及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑。 3.  多顆粒受控釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可藉由多顆粒受控釋放裝置來製造，其包括眾多顆粒、粒劑或片劑，其直徑範圍為約10 µm至約3 mm、約50 µm至約2.5 mm或約100 µm至約1 mm。此等多顆粒可藉由熟習此項技術者已知之製程來製造，包含濕法及乾法製粒、擠出/滾圓、碾壓、熔體凍結及藉由噴塗種核。例如參見 Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 65; CRC Press: 1994；及 Pharmaceutical Pelletization Technology;  Ghebre-Sellassie編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37; CRC Press: 1989。
可將本文所闡述之其他賦形劑或載劑與醫藥組合物摻和在一起以幫助處理及形成多顆粒。所得顆粒可自身構成多顆粒裝置或可經不同薄膜形成材料塗覆，例如腸溶聚合物、水可膨脹及水溶性聚合物。可將多顆粒進一步處理為膠囊或錠劑。 4.  靶向遞送
本文所提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向擬治療個體身體之特定組織、受體或其他區域，包含基於脂質體、重密封紅細胞及抗體之遞送系統。實例包含(但不限於)以下案號之美國專利中所揭示者：6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；及5,709,874。 使用方法
在一實施例中，本文提供治療、改善或預防受試者之纖維化疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要之受試者投與治療有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供治療、改善或預防受試者之纖維化疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要之受試者投與治療有效量之式(I-A)化合物：
Figure 02_image072
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 2係-CN、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c、-OR 2a、-NR 2bR 2c或雜芳基；其中R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 每一R 7獨立地係(a)氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c；或兩個毗鄰R 7與其所連接之苯基一起形成萘基或雙環雜芳基； R C係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -OR 1a、-NR 1bR 1c或-NR 1aC(O)R 1d； L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； n係0、1、2、3或4之整數；且 每一R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地係氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R 1a及R 1c與其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R 1b及R 1c與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中每一R a、R b、R c及R d獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代之雜環基； 其中每一Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中每一R e、R f、R g及R h獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
在一實施例中，式(I-A)化合物具有式(II-A)結構：
Figure 02_image074
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R C、L及n各自係如本文所定義。
在另一實施例中，式(I-A)化合物具有式(III-A)結構：
Figure 02_image076
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R C、L及n各自係如本文所定義。
在又一實施例中，式(I-A)化合物具有式(VI-A)結構：
Figure 02_image078
或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R C、L及n各自係如本文所定義。
在一實施例中，在式(I-A)至(IV-A)中之任一者中， R 1係氫或C 1-6烷基； R 2係-CN、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-OR 2a、-NR 2bR 2c或雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫或C 1-6烷基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基； R 7及n係(i)或(ii)： (i)    n係0、1、2、3或4之整數；且 每一R 7獨立地係氘、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基；或 (ii)   n係2、3或4之整數；且 兩個毗鄰R 7與其所連接之苯基一起形成萘基； R C係氫、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、雜芳基、雜環基、-O-C 1-6烷基、-NHC(O)-C 1-6烷基或-N(C 1-6烷基) 2；且 L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在另一實施例中，在式(I-A)至(IV-A)中之任一者中， R 1係氫或C 1-6烷基； R 2係-CN、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-OR 2a、-NR 2bR 2c或5員雜芳基，其中每一R 2a、R 2b及R 2c獨立地係氫或C 1-6烷基； R 3及R 5各自獨立地係氫或氘； R 4及R 6各自獨立地係氫、氘、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基； R 7及n係(i)或(ii)： (iii)  n係0、1或2之整數；且 每一R 7獨立地係氘、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基；或 (iv)   n係整數2；且 兩個毗鄰R 7與其所連接之苯基一起形成萘-1-基或萘-2-基； R C係氫、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、雜芳基、雜環基、-O-C 1-6烷基、-NHC(O)-C 1-6烷基或-N(C 1-6烷基) 2；且 L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
在又一實施例中，在式(I-A)至(IV-A)中之任一者中， R 1係氫、甲基、乙基或丁基； R 2係-CN、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-OH、-NH 2或四唑基； R 3及R 5各自獨立地係氫或氘； R 4係氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或乙氧基， R 6係氫、氘或氟； R 7及n係(i)或(ii)： (i)    n係0、1或2之整數；且 每一R 7獨立地係氟、氯或甲氧基；或 (ii)   n係整數2；且 兩個毗鄰R 7與其所連接之苯基一起形成萘-1-基或萘-2-基； R C係氫、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、氟丙基、二氟丙基、六氟丙基、丁基、丙烯基、環丙基、環戊基、吡啶基、吡咯啶基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯胺基或二甲基胺基；且 L係亞甲基、伸乙基或伸乙烯基。
在再一實施例中，在式(I-A)至(IV-A)中之任一者中， R 1係氫、甲基、乙基或(2-甲基)丙基； R 2係-CN、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-OH、-NH 2或四唑-5-基； R 3及R 5各自獨立地係氫或氘； R 4係氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或乙氧基， R 6係氫、氘或氟； R 7及n係(i)或(ii)： (i)    n係0、1或2之整數；且 每一R 7係氟；或 (ii)   n係整數2；且 兩個毗鄰R 7與其所連接之苯基一起形成萘-1-基或萘-2-基； R C係氫、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、2-氟丙烷-2-基、1,3-二氟丙烷-2-基、二(三氟甲基)甲基、異丙基、第三丁基、丙-1-烯-2-基、環丙基、環戊基、吡啶-2-基、吡咯啶-1-基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯胺基或二甲基胺基；且 L係亞甲基、乙烷-1,2-二基或乙烯-1,2-二基。
在一實施例中，式(I-A)化合物係： ( Z)-2-(2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B1； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B2； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-氰基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B3； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-氰基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B4； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B5； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B6； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-三氟甲基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B7； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-乙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B8； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B9； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-第三丁基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B10； ( Z)-2-(5-氟-2-乙基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B11； ( Z)-2-(5-氟-2-(2-甲基丙基)-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B12； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-甲氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B13； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B14； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-乙氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B15； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(吡咯啶-1-基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B16； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(吡啶-2-基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B17； ( Z)-2-(5-氯-2-甲基-1-(4-第三丁基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B18； ( Z)-2-(5-甲基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B19； ( Z)-2-(5-乙基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B20； ( Z)-2-(5-異丙基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B21； ( Z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B22； ( Z)-2-(5-乙氧基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B23； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙醯胺 B24； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)- N-甲基乙醯胺 B25； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)- N, N-二甲基乙醯胺 B26； ( Z)-2-(1-(4-乙醯胺基亞苄基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙酸 B27； ( Z)-3-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)丙酸 B28； ( Z)-5-(2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙基)-1 H-四唑 B29； ( Z)-5-(2-(1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙基)-1 H-四唑 B30； ( Z)-2-(4-氟-2-甲基-1-(亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B31； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-二甲基胺基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)丙酸 B32； 2-[(1 Z)-5-氟-1-[(2-羥基萘-1-基)亞甲基]-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B33 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(萘-2-基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 B34； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基萘-1-基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 B35； 2-[(1 Z)-5-氟-1-[(2-甲氧基萘-1-基)亞甲基]-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B36； 2-[(1 Z)-1-[(4-環丙基苯基)亞甲基]-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B37； 2-[(1 Z)-1-[(4-環戊基苯基)亞甲基]-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B38； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(丙-1-烯-2-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 B39： 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(2-氟丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B40； 2-[(1 Z)-1-{[4-(二甲基胺基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B41； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B42； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]丙酸 B43； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]丙酸 B44； 2-[(1 Z)-7-氟-2-甲基-1-{[4-(丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 B45； 2-[(1 Z)-7-氟-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 B46； 2-[(1 Z)-1-{[4-(1,3-二氟丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B47；或 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[3-氟-4-(丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B48； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，式(I-A)化合物係： ( E)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B49； ( E)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙醯胺 B50；或 ( E)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)- N-甲基乙醯胺 B51； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，式(I-A)化合物係： ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙烷-1-醇 B52； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙烷-1-胺基 B53；或 ( Z)-3-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)丙腈 B54； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，式(I-A)化合物係闡述於美國專利第9,611,235號中者之一，該專利之揭示內容以全文引用方式併入本文中。
在某些實施例中，纖維化疾病係肝纖維化疾病。在某些實施例中，纖維化疾病係代謝疾病。在某些實施例中，纖維化疾病係肝纖維化。在某些實施例中，纖維化疾病係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在某些實施例中，纖維化疾病係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在某些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化疾病。在某些實施例中，纖維化疾病係特發性肺纖維化。在某些實施例中，纖維化疾病係原發性膽管膽管炎(PBC)。在某些實施例中，纖維化疾病係硬皮症。
在又一實施例中，本文提供治療、改善或預防受試者之增殖性疾病之一或多種症狀之方法，其包括向受試者投與治療有效量之式(I)或(I-A)之化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，增殖性疾病係癌症。在某些實施例中，癌症係肝癌。在某些實施例中，癌症係轉移性的。在某些實施例中，癌症係難治性的。在某些實施例中，癌症係復發性的。在某些實施例中，癌症具有藥物抗性。在某些實施例中，癌症具有多藥物抗性。
在某些實施例中，受試者係哺乳動物。在某些實施例中，受試者係人類。
在某些實施例中，本文所闡述化合物之治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約100 mg/kg/天、約0.2 mg/kg/天至約50 mg/kg/天、約0.5 mg/kg/天至約25 mg/kg/天或約1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天之間。在一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約100 mg/kg/天之間。在另一實施例中，治療有效量介於約0.2 mg/kg/天至約50 mg/kg/天之間。在又一實施例中，治療有效量介於約0.5 mg/kg/天至約25 mg/kg/天之間。在再一實施例中，治療有效量介於約1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天之間。
應理解，所投與劑量亦可以除mg/kg/天外之單位來表示。舉例而言，非經腸投與之劑量可表示為mg/m 2/天。熟習此項技術者將易於知曉根據受試者之高度或重量或二者如何將劑量自mg/kg/天轉化成mg/m 2/天。舉例而言，對於65 kg人類之1 mg/m 2/天之劑量大約等於58 mg/kg/天。
根據擬治療疾病及受試者之健康狀況，可藉由經口、非經腸(例如肌內、腹膜腔內、靜脈內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(例如經真皮或局部)投與途徑來投與本文所提供之化合物。可使用適用於每一投與途徑之醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑將本文所提供之化合物調配成適宜劑量單位。
在一實施例中，經口投與本文所提供之化合物。在另一實施例中，非經腸投與本文所提供之化合物。在又一實施例中，經靜脈內投與本文所提供之化合物。在又一實施例中，經肌內投與本文所提供之化合物。在又一實施例中，經皮下投與本文所提供之化合物。在再一實施例中，經局部投與本文所提供之化合物。
本文所提供之化合物可以單一劑量形式遞送，例如單一濃注或口服錠劑或丸劑；或隨時間遞送，例如隨時間之連續輸注或隨時間之分開之濃注劑量。若需要，則本文所提供之化合物可重複投與直至(例如)受試者經歷穩定疾病或消退或直至受試者經歷疾病進展或不可接受之毒性為止。穩定疾病或其消失係藉由業內已知方法來確定，例如對受試者症狀之評價、身體檢驗、已使用X-射線、CAT、PET或MRI掃描成像之癌症之可視化及其他普遍接受之評價形式。
本文所提供之化合物可每天投與一次(QD)或分成多個日劑量(例如每天兩次(BID)及每天三次(TID))。另外，投與可為連續的(亦即每天)或間歇性的。本文所用之術語「間歇(intermittent或intermittently)」意指以規則或不規則間隔停止及開始。舉例而言，間歇投與本文所提供之化合物係每週投與1至6天；以週期形式投與(例如，每天投與並連續持續2週至8週、接著係長達1週不投與之停藥期)；或隔天投與。
在某些實施例中，本文所提供之化合物週期性投與受試者。週期療法涉及投與活性劑持續一段時間、隨後停藥一段時間及重複此依序投與。週期性療法可減少對該等療法中之一或多者之抗性之發生，避免或減少該等療法中之一者之副效應及/或改良該治療之效能。
本文所提供之化合物亦可與可用於治療及/或預防本文所闡述之病狀、病症或疾病的其他治療劑組合或組合使用。
本文所用之術語「組合」包含使用一種以上療法(例如一或多種預防劑及/或治療劑)。然而，術語「組合」之使用並不限制向患有疾病或病症之受試者投與療法(例如預防劑及/或治療劑)之順序。可在向受試者投與第二療法(例如防治劑或治療劑)之前(例如之前5分鐘、15分鐘、50分鐘、65分鐘、1小時、2小時、6小時、6小時、12小時、26小時、68小時、72小時、96小時、1週、2週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如之後5分鐘、15分鐘、50分鐘、65分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、26小時、68小時、72小時、96小時、1週、2週、5週、6週、8週或12週)投與第一療法(例如防治劑或治療劑，例如本文所提供之化合物)。本文亦考慮三重療法。
本文所提供化合物之投與途徑與第二療法之投與途徑無關。在一實施例中，經口投與本文所提供之化合物。在另一實施例中，經靜脈內投與本文所提供之化合物。因此，根據該等實施例，本文所提供之化合物係經口或經靜脈內投與，且第二療法可以以下方式投與：經口、非經腸、經腹膜腔內、經靜脈內、經動脈內、經皮、經舌下、經肌內、經直腸、經頰、經鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、經眼內、藉由導管或支架局部遞送、經皮下、經脂肪內、經關節內、經鞘內或以緩慢釋放劑型。在一實施例中，本文所提供之化合物及第二療法係藉由相同投與方式(經口或藉由IV)投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物係藉由一種投與模式(例如藉由IV)投與，而第二藥劑係藉由另一投與模式(例如經口)投與。
在一實施例中，本文提供抑制細胞生長之方法，其包括使細胞與有效量之式(I)或(I-A)之化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。在某些實施例中，細胞係癌細胞。
本文所提供之化合物亦可使用熟習此項技術者熟知之包裝材料提供為製品。例如參見美國專利第5,525,907號、第5,052,558號及第5,055,252號。醫藥包裝材料之實例包含(但不限於)泡罩包裝、瓶、管、吸入器、幫浦、袋、小瓶、容器、注射器及適用於所選調配物以及預期投與及治療模式之任何包裝材料。
在某些實施例中，本文提供套組，其在由開業醫師使用時可簡化適當量本文所提供之化合物(作為活性成分)至受試者之投與。在某些實施例中，本文所提供之套組包含容器及本文所提供化合物之劑型。
本文所提供之套組可進一步包含用於投與活性成分之裝置。該等裝置之實例包含(但不限於)注射器、無針注射器、滴袋、貼劑及吸入器。本文所提供之套組亦可包含用於投與活性成分之避孕套。
本文所提供之套組可進一步包含可用於投與一或多種活性成分之醫藥上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分係以必須重構以供非經腸投與之固體形式提供，則套組可包括具有適宜媒劑之密封容器中，其中活性成分可溶於該媒劑中以形成適用於非經腸投與之無微粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包含(但不限於)：水性媒劑，包含(但不限於) USP注射用水、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，包含(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包含(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙基酯及苯甲酸苄基酯。
藉由下列非限制性實例將進一步理解本發明。 實例
如本文中所使用，不論是否具體定義特定縮寫，該等製程、反應圖及實例中所用之符號及慣例與用於當前科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society、Journal of Medicinal Chemistry或Journal of Biological Chemistry)中者一致。具體而言但(但不限於)，下列縮寫可用於實例及整個說明書中：g (克)；mg (毫克)；L (公升)；mL (毫升)；μL (微升)；mol (莫耳)；mM (毫莫耳濃度)；μM (微莫耳濃度)；mmol (毫莫耳)；eq. (當量)；h (小時(hour或hours))；min (分鐘)；Et (乙基)；Me (甲基)；ACN (乙腈)；DMF (二甲基甲醯胺)；EtOH (乙醇)；MeOH (甲醇)；EtOAc (乙酸乙酯)；MTBE (甲基第三丁基醚)；THF (四氫呋喃)；AcOH (乙酸)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DIPEA ( N, N-二異丙基乙胺)；Et 3N (三乙胺)；PyBOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)；LCMS (液相層析-質譜)；及NMR (核磁共振)。
對於所有下列實例而言，可利用熟習此項技術者已知之標準後處理及純化方法。除非另外指示，否則所有溫度皆以℃ (攝氏度)形式表示。除非另外指定，否則所有反應皆係在室溫下實施。本文所闡釋之合成方法意欲經由使用具體實例來例示適應化學且並不指示本發明範圍。 實例1 茚4之合成
如下文之反應圖1中所展示來製備茚 4，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6及p各自係如本文所定義。化合物 1及 2市面有售市或(例如)根據美國專利第9,611,235號中所闡述之程序來製備，該專利之揭示內容以全文引用方式併入本文中。 反應圖1
Figure 02_image080
將化合物 1(1當量)、鋅粉(2當量)及催化量碘於THF (1 L/mol)中之混合物在氮下加熱至60℃。首先添加小部分化合物 2(3當量)以引發反應且然後使用恆定壓力降漏斗添加剩餘部分。在60℃下攪拌過夜之後，將反應混合物冷卻至室溫且然後使用濃HCl (5當量)終止反應。將酸化混合物在室溫下再攪拌2 h，且然後使用水稀釋，使用EtOAc萃取，並藉由鹽水洗滌。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，且然後在真空中濃縮以產生化合物 3。
向化合物 3於乙醇(0.5 L/mol)中之混合物中添加NaOH水溶液(20%)。在回流過夜之後，將反應混合物冷卻至室溫，使用EtOAc萃取，並藉由鹽水洗滌。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，且然後在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 4。 實例2 茚5之合成
如下文之反應圖2中所展示來製備茚 5，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 2b、R 2c及p各自係如本文所定義。
將化合物 4(1當量)、胺(HNR 2bR 2c)、PyBOP (1.2當量)及DIPEA (2當量)於DMF (1 L/mol)中之混合物在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物，使用EtOAc萃取，並藉由鹽水洗滌。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，且然後在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 5。 反應圖2
Figure 02_image082
實例3 茚6之合成
如下文之反應圖3中所展示來製備茚 6，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6及p各自係如本文所定義。 反應圖3
Figure 02_image084
向化合物 3(1當量)於MeOH (1 L/mol)中之溶液中添加NH 2OH (50重量%於水中，10當量)，隨後添加MeONa (33重量%於甲醇中，10當量)。在室溫下攪拌過夜之後，使用HCl (1 mol/L)終止反應且使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 6 。實例4 茚9之合成
如下文之反應圖4中所展示來製備茚 9，其中R 1、R 3、R 4、R 5及R 6各自係如本文所定義。 反應圖4
Figure 02_image086
在0℃下，向氰基甲基膦酸二乙基酯 7(2當量)於ACN (1.5 L/mol)中之溶液中添加DBU (3當量)，隨後添加化合物 1(1當量)。在室溫下攪拌過夜之後，使用飽和氯化銨溶液終止反應且使用EtOAc萃取反應混合物，並使用鹽水洗滌。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 8。
向化合物 8(1當量)於DMF (1 L/mol)中之溶液中添加NaN 3(5當量)及Et 3N·HCl (5當量)。在110℃下攪拌48 h之後，使用HCl將反應混合物酸化至pH ＜ 2且然後使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 9。 實例5 茚12之合成
如下文之反應圖5中所展示來製備茚 12，其中R 1、R 3、R 4、R 5及R 6各自係如本文所定義。
在氮下，向化合物 1(1當量)、丙烯腈(2當量)及異丙醇(0.1當量)於THF (2 L/mol)中之溶液中添加於THF中之碘化釤(II) (3當量)。在0℃下攪拌過夜之後，使用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應且然後使用MTBE (2 L/mol)稀釋。過濾混合物且使用硫代硫酸鈉溶液洗滌濾液，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 10。 反應圖5
Figure 02_image088
將化合物 10於AcOH/H 2SO 4中之混合物在室溫下攪拌過夜。然後使用水終止反應，且使用EtOAc萃取反應混合物並藉由鹽水洗滌。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 11。
向化合物 11(1當量)於DMF (1 L/mol)中之溶液中添加NaN 3(5當量)及Et 3N·HCl (5當量)。在110℃下攪拌48 h之後，使用HCl將反應混合物酸化至pH ＜ 2並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生化合物 12。 實例6 化合物A1至A85、C1至C3、D1至D38及E1至E6之合成
化合物 A1至 A55、 A59、 A60、 A68、 A69、 A85、 C1至 C3、 D1至 D16、 D18至 D27及 E1至 E6各自係如下文之反應圖6中所展示來製備，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R B、L、X及n各自係如本文所定義。以類似方式來製備化合物 A56至 A58、 A61 至 A67、 A70至 A84、 D17及 D28至 D38。化合物 14市面有售或根據文獻程序製得。 反應圖6
Figure 02_image090
向茚 13(1當量)及醛 14(2.5當量)於MeOH (12 L/mol)中之溶液中添加鹼(例如MeONa) (3當量)。在80℃下攪拌過夜之後，反應使用1N HCl驟冷至pH低於7，且使用EtOAc萃取反應混合物並藉由鹽水洗滌。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，且然後在真空中濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化以產生式(IX)化合物。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 A1 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.43 (br. s., 1H), 7.56 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (t, J= 7.34 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.70 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.01 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.7, 163.1, 161.5, 157.1, 156.0, 146.9 (d, J= 8.80 Hz), 139.0, 138.0, 131.7 (d, J= 2.20 Hz), 131.2, 130.8, 130.4, 130.2 (2 C), 129.6 (d, J= 2.20 Hz), 124.0, 123.0 (d, J= 8.80 Hz), 119.3 (2 C), 118.1 (2 C), 110.3 (d, J= 22.01 Hz), 105.8 (d, J= 23.11 Hz), 31.1, 10.3。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A2 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.45 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 5.04, 8.34 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.96 - 6.99 (m, J= 8.62 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.99 Hz, 2H), 6.88 (dd, J= 2.20, 8.99 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.29, 8.76 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.0 163.1 (d, J= 245.39 Hz) 158.9 156.3 149.4 146.2 (d, J= 8.80 Hz) 139.6, 139.0, 131.0, 130.4, 130.3, 129.8, 129.8, 123.7, (d, J= 8.80 Hz), 121.4, 117.1, 115.0, 110.7 (d, J= 23.11 Hz), 105.7 (d, J= 23.11 Hz), 55.7, 31.4, 10.6。
2-[(1 Z)-1-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A3 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.58 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.98 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, J= 2.38, 8.44 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.20, 8.80 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.20, 8.71 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.3, 163.3 (d, J= 246.49 Hz), 157.4, 156.5, 146.5 (d, J= 8.80 Hz), 141.2, 138.8, 135.3, 132.7, 132.7 (q, J=33.00 Hz), 130.8 (d, J= 2.20 Hz), 130.7, 130.4, 129.6 (d, J= 2.20 Hz), 126.5, 123.7 (d, J= 8.80 Hz), 122.6, 121.0 (q, J= 4.40 Hz), 123.6 (q, J= 272.90 Hz), 119.8, 117.0, 116.4 (q, J= 3.30 Hz), 110.85 (d, J= 22.01 Hz), 106.1, 31.4, 10.6。
Figure 02_image092
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A4 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.46 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.07 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 4H), 6.88 (dd, J= 2.38, 8.99 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ175.9 163.1 (d, J= 243.18 Hz) 158.3 154.0 146.2 (d, J= 8.80 Hz) 139.7 139.0 133.7 131.0 130.6 130.5 130.4 129.8 (d, J= 2.20 Hz) 129.8 (d, J= 2.20 Hz) 123.7 (d, J= 8.80 Hz) 119.8 117.8 110.6 (d, J= 22.01 Hz) 105.7 (d, J= 23.11 Hz) 31.4 20.8 10.6。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 A5 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.46 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 5.14, 8.25 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 4H), 6.88 (dd, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (七重峰， J= 6.91 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6.97 Hz, 6H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.5, 163.1 (d, J= 246.49 Hz), 158.2, 154.2, 146.2 (d, J= 8.80 Hz), 144.7, 139.7, 139.0, 131.0, 130.7, 130.4, 129.8 (dd, J= 6.05, 2.75 Hz), 127.8, 123.7 (d, J= 8.80 Hz), 119.6, 117.9, 110.7 (d, J= 23.11 Hz) ,105.8 (d, J= 22.01 Hz), 33.6, 31.4, 24.2, 10.6。
2-[(1 Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A6 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.44 - 7.67 (m, 4H), 7.36 (dd, J= 4.86, 7.61 Hz, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 6.97 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 7.89 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.0, 163.2 (d, J= 245.39 Hz), 157.1, 155.9, 146.3 (d, J= 8.81 Hz), 140.0, 138.9, 132.9, 131.6, 131.2, 130.1, 129.9, 129.7 (d, J= 2.20 Hz), 123.7 (d, J= 8.80 Hz), 121.1, 118.5, 116.4, 110.7 (d, J= 22.01 Hz), 105.8 (d, J= 24.21 Hz), 31.4, 10.6。
Figure 02_image094
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A7 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.47 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 5.14, 8.25 Hz, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 2H), 6.59 (dt, J= 2.29, 8.76 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.4, 163.1 (d, J= 245.38 Hz), 157.9, 156.5, 146.3 (d, J= 8.80 Hz), 140.2, 139.8, 139.0, 131.1, 130.9, 130.3 129.9 (d, J= 2.20 Hz), 129.8 (d, J= 2.20 Hz), 129.7, 124.7, 123.7 (d, J= 8.80 Hz) 120.3, 118.3, 116.6, 110.7 (d, J= 22.01 Hz), 105.8, (d, J= 23.11 Hz), 31.4, 21.5, 10.6。
2-[(1 Z)-1-{[4-(3-氰基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A8 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.53 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 2.20, 8.80 Hz, 1H), 6.61 (dt, J= 2.29, 8.76 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 A9 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.88 (dd, J= 2.29, 8.90 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.5, 163.2 (d, J= 244.29 Hz), 157.3, 156.5, 146.3 (d, J= 8.80 Hz), 140.3 138.9 132.2 132.4 (t, J= 33.00 Hz), 131.3, 130.5, 130.2 (d, J= 2.20 Hz), 129.8, 129.7 (d, J= 3.30 Hz), 123.7 (d, J= 8.80 Hz), 122.2, 123.7 (t, J= 270.70 Hz) 120.3 (t, J= 4.40 Hz), 119.0, 115.9, (t, J= 3.30 Hz), 110.8 (d, J=23.11 Hz), 105.9 (d, J= 24.21 Hz), 31.4, 10.6。
Figure 02_image096
2-[(1 Z)-1-{[4-(4-乙基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A10 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.45 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 5.14, 8.44 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 3.03, 8.53 Hz, 4H), 6.87 (dd, J= 2.20, 8.80 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.29, 8.76 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.66 (d, J= 7.70 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (t, J= 7.61 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.7, 163.1 (d, J= 246.49 Hz), 158.3, 154.2, 146.2 (d, J= 8.80 Hz), 140.1, 139.7, 139.0, 131.1, 130.7, 130.4, 129.8 (d, J= 2.20 Hz), 129.8 (d, J= 2.20 Hz), 129.3, 123.7 (d, J= 8.80 Hz), 119.7, 117.9, 110.7 (d, J= 22.01 Hz), 105.8 (d, J= 23.11 Hz), 31.5, 28.3, 15.8, 10.6。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A11 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.46 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 5.04, 8.34 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.88 (dd, J= 2.11, 8.89 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.20, 8.71 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.7, 163.2 (d, J= 246.49 Hz), 159.2 (d, J= 242.09 Hz), 158.1, 152.2 (d, J= 3.30 Hz), 146.3 (d, J= 8.80 Hz), 139.9, 139.0, 131.1, 131.0, 130.1, 130.0 (d, J= 2.20 Hz), 129.8 (d, J= 3.30 Hz), 123.7 (d, J= 8.80 Hz), 121.2 (d, J= 8.80 Hz), 117.7, 116.6 (d, J= 23.11 Hz), 110.7 (d, J= 22.01 Hz), 105.8 (d, J= 23.11 Hz), 31.5, 10.6。
2-[(1 Z)-1-{[2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A12 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.52 (dd, J= 4.95, 8.25 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t, J= 4.22 Hz, 2H), 7.01 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 3H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.83 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ175.4, 163.4 (d, J= 243.19 Hz), 159.6, 156.6, 148.8, 143.6 (d, J= 8.80 Hz), 140.3, 136.1, 134.8, 134.6 (d, J= 3.30 Hz), 133.1, 132.7 (d, J= 3.30 Hz), 128.7, 125.9, 121.5, 119.8 (d, J= 9.90 Hz), 117.7, 115.2, 115.1, 111.3 (d, J= 23.11 Hz), 105.8 (d, J= 24.21 Hz), 55.7, 31.3, 14.0。
Figure 02_image098
2-[(1 Z)-5-氟-1-({2-甲氧基-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A13 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.42 (dd, J= 5.14, 8.25 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.02, 8.80 Hz, 1H), 6.60 (dt, J= 2.20, 8.80 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (七重峰， J= 6.88 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.97 Hz, 6H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ176.3, 163.2 (d, J= 245.39 Hz), 155.0, 150.7, 146.3, 146.3 (d, J= 8.81 Hz), 143.9, 140.0, 138.9, 132.1, 130.4, 130.0 (d, J= 2.20 Hz), 129.7 (d, J= 3.30 Hz), 127.6, 123.9 (d, J= 8.80 Hz), 122.3, 119.5, 118.1, 113.7, 110.7 (d, J= 22.01 Hz), 105.8 (d, J= 23.11 Hz), 56.2, 33.5, 31.4, 24.2, 10.6。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A14 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.88 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J= 5.14, 8.44 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 2.38, 8.99 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 6.61 (dt, J= 2.38, 8.71 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ175.5, 162.3 (d, J= 245.39 Hz), 157.7, 154.3, 146.3 (d, J= 8.80 Hz), 139.9, 138.9, 134.4, 131.3, 131.1, 130.5, 130.2, 130.1, 130.0 (d, J= 2.20 Hz), 129.8 (d, J= 2.20 Hz), 127.9, 127.3, 126.7, 125.1, 123.7 (d, J= 8.80 Hz), 120.2, 118.5, 115.2, 110.7 (d, J= 23.11 Hz), 105.8 (d, J= 23.11 Hz), 31.3, 10.6。
2-[(1 Z)-1-({2-氯-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A15 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.53 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.62 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 5.14, 8.44 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 2.48, 8.53 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 2.29, 8.76 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.94 (七重峰， J= 6.91 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.97 Hz, 6H)； 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ175.9, 162.4  (d, J= 246.49 Hz), 159.1, 153.5, 146.4 (d, J= 8.80 Hz), 145.3, 140.7, 138.8, 135.0, 132.4, 130.5, 129.7  (d, J= 2.20 Hz), 128.8, 128.0, 127.0, 123.7, 119.9, 118.6, 116.0, 110.8 (d, J= 23.11 Hz), 106.0 (d, J= 24.21 Hz), 33.6, 31.4, 24.2, 10.6。
Figure 02_image100
2-[(1 Z)-1-{[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A16 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.41 (br. s., 1H), 7.55 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.32 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.01 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 6.74 (dt, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.6, 162.4 (d, J =243.19 Hz, 1 C), 159.4 (d, J =11.00 Hz, 1 C), 157.8 (d, J =9.90 Hz, 1 C), 157.3, 154.7 (d, J =13.21 Hz, 1 C), 153.0 (d, J =13.20 Hz, 1 C), 146.9 (d, J =8.80 Hz, 1 C), 139.0, 138.6 (dd, J =11.00, 3.30 Hz, 1 C), 138.0, 131.7 (d, J =2.20 Hz, 1 C), 131.2, 130.8, 130.3, 129.5 (d, J =2.20 Hz, 1 C), 124.0 (d, J =12.10 Hz, 1 C), 123.0 (d, J =8.80 Hz, 1 C), 116.2, 112.3 (dd, J =23.11, 3.30 Hz, 1 C), 110.3 (d, J =22.01 Hz, 1 C), 106.0 (d, J =22.01 Hz, 1 C), 105.8 (dd, J =23.11, 3.30 Hz, 1 C), 31.1, 10.3。
2-[(1 Z)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A17 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.39 (br. s., 1H), 7.78 (dd, J= 2.75, 8.07 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.22 - 7.43 (m, 4H), 6.95 - 7.10 (m, 3H), 6.75 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.6, 163.1, 161.5, 159.3, 157.7, 157.0, 148.5 (d, J =3.30 Hz, 1 C), 146.9 (d, J =8.80 Hz, 1 C), 139.0, 138.0, 131.7, 131.3, 130.8, 130.3, 129.4, 123.4 (d, J =8.80 Hz, 1 C), 123.0 (d, J =8.80 Hz, 1 C), 120.7 (d, J =26.41 Hz, 1 C), 116.7, 116.5 (d, J =23.11 Hz, 1 C), 115.5 (d, J =9.90 Hz, 1 C), 110.2 (d, J =23.11 Hz, 1 C), 105.8 (d, J =23.11 Hz, 1 C), 31.1, 10.3。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(2,4,5-三氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A18 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 5.14, 8.44 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (dt, J= 7.34, 9.81 Hz, 1H), 6.96 - 7.08 (m, 3H), 6.89 (dd, J= 2.20, 8.80 Hz, 1H), 6.60 (dt, J= 2.38, 8.71 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) 。
Figure 02_image102
3-[(1 Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丙酸 A19 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ12.15 (br. s., 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 5H), 7.04 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (dt, J= 0.92, 7.43 Hz, 1H), 2.80 (t, J= 7.70 Hz, 2H), 2.44 (t, J= 7.70 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H) 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A20 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ8.02 (d, J= 2.93 Hz, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.74 - 6.84 (m, 2H), 6.49 (t, J= 8.16 Hz, 1H), 3.38 (br. s., 2H), 2.04 (s, 3H) 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A21 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 7.00 (m, 1H), 6.90 (td, J= 2.54, 8.85 Hz, 1H), 6.58 - 6.64 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.20 - 2.22 (m, 3H), 0.89 (t, J= 6.97 Hz, 3H) 。
Figure 02_image104
( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(喹啉-5-基氧基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 A22 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ12.39 (br. s, 1H), 8.99 (dd, J= 1.65, 4.22 Hz, 1H), 8.45 - 8.58 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 3H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 3H), 7.02 (dd, J= 2.57, 9.17 Hz, 1H), 6.68 - 6.82 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.16 (s, 3H) 。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A23。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ10.69 (d, J= 1.28 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.32 (dd, J= 5.32, 8.25 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 3H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.74 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H) 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A24。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.69 (d, J= 1.28 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.32 (dd, J= 5.32, 8.25 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 3H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.74 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。
Figure 02_image106
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙醯胺 A25 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 5.14, 8.44 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 4H), 6.92 - 6.97 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 2.29, 8.71 Hz, 1H), 6.56 (dt, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.38 (br. s., 1H), 3.47 (s, 2H), 2.15 (s, 3H) 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]-N-甲基乙醯胺 A26 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 5.04, 8.34 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 4H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 6.86 (dd, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 6.64 (dt, J= 2.38, 8.71 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.78 (d, J= 4.95 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]-N-(2-羥乙基)乙醯胺 A27 。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 5.14, 8.44 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 4H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 6.87 (dd, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 6.64 (dt, J= 2.38, 8.71 Hz, 1H), 6.05 (br. s., 1H), 3.68 (t, J= 5.10 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.40 (q, J= 5.50 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H) 。
Figure 02_image108
( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)- N-(1 H-四唑-5-基)乙醯胺 A28 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ15.86 (br. s., 1H), 12.33 (br. s., 1H), 7.58 (d, J= 7.15 Hz, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J= 6.97 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 7.15 Hz, 2H), 6.71 - 6.81 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ169.2, 162.8 (d, J= 244.29 Hz), 157.6, 156.4, 147.2 (d, J= 8.80 Hz), 139.4, 139.3, 131.7, 131.6, 131.2, 131.2, 130.7, 130.0, 124.5, 123.5 (d, J= 9.90 Hz), 119.8, 118.6, 110.8 (d, J= 22.01 Hz), 106.6 (d, J= 23.11 Hz), 32.6, 11.0。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 A29。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 400，實驗值：400。
2-[(1 Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A30 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.31 (br. s., 1H), 7.54 (dd, J= 5.32, 8.44 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 4.77 Hz, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 6.99 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 2H), 6.74 (dt, J= 2.38, 8.99 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
Figure 02_image110
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(甲基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A31。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 418，實驗值：418。
2-[(1 Z)-1-({4-[乙基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A32。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 432，實驗值：432。
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(丙基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A33。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 446，實驗值：446。
Figure 02_image112
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(2-羥乙基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A34。HR-MS (m/z, ESI) [M+H] += 448.1719，實驗值：448.1720。
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(4-甲醯基苯基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A35 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.41 (br. s., 1H), 9.82 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.44 (dd, J= 5.32, 8.44 Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 5H), 7.24 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 6.96 - 7.04 (m, 3H), 6.78 (dt, J= 2.57, 7.70 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-甲醯基苯基)(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A36。LC-MS (m/z, ESI) [M+H] += 490，實驗值：490。
Figure 02_image114
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A37。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 415，實驗值：415。
2-[(1 Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A38。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ10.67 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (dd, J= 5.32, 8.44 Hz, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 6.84 - 6.93 (m, 2H), 6.72 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.16 (s, 3H) 。
5-{[(1 Z)-2-甲基-1-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑 A39。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.51 (t, J= 7.79 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.89 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 6.79 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 6H), 6.91 (t, J= 7.34 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ157.5, 156.8, 143.9, 141.3, 138.6, 136.6, 133.8, 133.3, 130.9, 130.8, 130.6, 128.4, 125.0, 124.7, 124.3, 122.6, 119.6, 119.1, 118.7, 20.1, 10.6。
Figure 02_image116
5-{[(1 Z)-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑 A40。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.58 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.45 (q, J= 1.00 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (t, J= 1.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 1.00 Hz, 3H), 7.11 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 1.00 Hz, 2H), 6.94 (q, J= 1.00 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ157.5, 156.4, 143.8, 140.5, 136.7, 134.0, 132.8, 131.7, 131.4, 131.4, 130.7, 128.2, 125.0, 124.5, 122.4, 119.8, 118.6, 118.6, 20.2, 10.7。
5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑 A41。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.53 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 3H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 4H), 6.94 (dt, J= 0.73, 7.52 Hz, 1H), 3.10 (t, J= 7.34 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 7.70 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ158.0, 154.0, 144.2, 140.6, 137.0, 135.1, 134.3, 133.7, 131.6, 131.2, 131.0, 130.4, 128.3, 124.8, 122.4, 120.0, 118.3, 118.0, 23.9, 22.7, 20.8, 10.2。
5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑 A42。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.61 (d, J= 8.99 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (t, J= 7.34 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 7.15 Hz, 1H), 3.13 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ156.8, 156.0, 144.2, 140.8, 137.1, 135.1, 134.2, 133.4, 132.1, 131.8, 130.2, 128.3, 124.9 122.5, 121.7 (2 C), 118.9 (2 C), 118.3, 116.1, 23.9,  22.7,  10.2。
Figure 02_image118
5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑 A43。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.54 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (t, J= 7.00 Hz, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 4H), 6.94 (dt, J= 1.00, 7.70 Hz, 1H), 3.11 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 2.92 (quin, J= 6.88 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.79 Hz, 6H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ157.8, 154.2, 144.6, 144.2, 140.6, 137.0, 135.1, 134.2, 131.7 (2 C), 131.2, 130.4, 128.4 (2 C) 128.3, 124.9, 122.4, 119.8 (2 C) ,118.3, 118.1 (2 C), 33.3, 24.5 (3 C), 23.9, 22.7, 10.2。
5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑 A44。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.52 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.99 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 9.17 Hz, 2H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 7.43 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ158.3, 156.0, 148.7, 143.7, 140.0, 136.5, 134.6, 133.8, 131.2 (3 C), 130.3, 130.0, 127.8, 124.4, 122.0, 121.3 (2 C) , 117.8, 116.8 (2 C), 115.2 (2 C), 55.4, 23.4, 22.2 ,9.7。
5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A45。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.79 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 6.96 (t, J= 7.43 Hz, 1H), 3.13 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ159.9, 155.2, 143.8, 140.6, 136.8, 134.6, 133.7, 132.6, 131.4 (2 C), 129.5, 127.9, 127.6 (q, J= 3.30 Hz),  124.5, 124.4 (d, J= 228.88 Hz), 123.6 (d, J= 73.73 Hz), 122.1, 119.6 (2 C), 118.6 (2 C), 117.9, 23.4, 22.2, 9.7。
Figure 02_image120
5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑 A46。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.53 - 7.56 (m, J= 8.44 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.79 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (dt, J= 1.00, 7.20 Hz, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 6.93 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 2.20, 8.07 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ157.0, 156.0, 143.7, 140.2, 139.9, 136.6, 134.6, 133.8, 131.2 (2 C), 131.0, 129.9 (2 C), 129.9, 127.8, 124.7, 124.4, 122.0, 119.8, 118.0 (2 C), 117.8, 116.3, 23.4, 22.2, 20.9, 9.7。
3-(4-{[(1 Z)-2-甲基-3-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]-1 H-茚-1-亞基]甲基}苯氧基)苯甲腈 A47。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.61 - 7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.94 (dt, J= 0.70, 7.20 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 7.50 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ156.7, 155.7, 143.8, 140.6, 136.8, 134.6, 133.8, 132.3, 131.6, 131.4 (2 C), 129.6, 127.9, 127.6, 124.4, 123.9, 122.2 (2 C) 122.1, 118.9 (2 C), 118.2, 117.9, 112.9, 23.4, 22.2, 9.7。
5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A48。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.55 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.25 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (t, J= 7.34 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.93 (qt, J= 1.00, 7.70 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 2.20, 8.07 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 2.29 Hz, 1H), 6.64 - 6.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (t, J= 7.50 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ160.8, 157.2, 156.7, 143.7, 140.3, 136.6, 134.6, 133.8, 131.3, 131.2 (2 C), 130.7 (2 C), 129.8, 127.8, 124.4, 122.0, 118.2 (2 C), 117.8, 111.1, 109.7, 105.2, 55.3, 23.4, 22.2 , 9.7。
Figure 02_image122
5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(3-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A49。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.57 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.35 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (dt, J= 1.00, 7.70 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 3H), 6.93 (dt, J= 1.00, 7.20 Hz, 1H), 3.11 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ157.4, 156.0, 143.7, 140.5, 136.8, 134.6, 133.8, 132.0, 131.9, 131.3 (2 C), 129.6, 127.9, 126.6, 124.4, 122.3, 122.0, 121.6 (2 C), 118.8 (2 C), 117.9, 117.9, 23.4, 22.2, 9.7。
5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A50。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.66 (t, J= 7.90 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.92 (dt, J= 1.00, 7.70 Hz, 1H), 3.13 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.61 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ157.0, 155.7, 143.8, 140.6, 136.8, 134.6, 133.8, 132.3, 131.5, 131.4 (2 C), 130.9 (q, J= 33.00 Hz), 129.6, 127.9, 124.4, 122.7, 122.0, 123.4 (q, J= 272.90 Hz), 120.2 (q, J= 4.40 Hz), 119.0 (2 C), 117.9, 115.2 (q, J= 3.30 Hz), 23.4, 22.2, 9.7。
5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A51。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.52 (dt, J= 0.92, 7.90 Hz, 1H), 7.48 (dt, J= 1.00, 7.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 2.38, 8.99 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (t, J= 7.34 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.96 (t, J= 7.34 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ156.9, 153.9, 143.8, 140.3, 136.6, 134.6, 134.0, 133.8, 131.4, 131.3 (2 C), 130.3, 130.1, 129.8, 127.8, 127.7, 127.2, 126.8, 125.1, 124.4, 122.0, 120.0, 118.4 (2 C), 117.8, 114.7 (2 C), 23.4, 22.2, 9.8。
Figure 02_image124
( Z)-3-((2-甲基-1-(4-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4 H)-酮 A52。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ　12.33 (br. s., 1H), 7.58 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 4H), 6.96 (t, J= 7.24 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ160.3, 158.6, 157.6, 156.4, 143.8, 140.3, 137.8, 133.9, 131.7, 131.6, 131.4, 130.7, 130.4, 128.3, 125.1, 124.5, 122.4, 119.8, 118.6, 118.5, 22.0, 10.8。
5-{[(1 E)-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A53。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.84 (dd, J= 3.30, 5.14 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (q, J= 1.00 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (q, J= 1.00 Hz, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 4.37 (s, 2H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ157.5, 155.8, 141.5, 140.3, 138.0, 136.8, 132.0 (2 C), 131.4, 130.2 (3 C), 128.2, 127.2, 125.6, 124.1, 123.6, 119.4, 119.4 (2 C), 119.0, 118.5 (2 C), 22.2。
5-{[(1 E)-1-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A54。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (t, J= 1.00 Hz, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 4H), 7.18 (t, J= 1.00 Hz, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J= 1.00 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.36 (s, 2H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ157.2, 156.3, 140.5, 138.5, 138.3, 137.7, 130.6, 130.2 (3 C), 129.7, 128.0, 127.6, 125.8, 124.9, 123.8, 123.4, 119.7, 119.6, 119.1, 119.0 (2 C), 118.7, 22.2。
Figure 02_image126
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A55 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.39 (br. s., 1H), 7.55 (dd, J= 5.32, 8.44 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.00 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.21 - 3.25 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A56。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1 H-吲哚-1-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A57。
Figure 02_image128
2-[(1 Z)-1-{[4-(2-胺基-1 H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A58 。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A59。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 364，實驗值：364。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1 H-吡咯-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A60。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.43 (br. s., 1H), 7.73 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.50 (t, J= 2.20 Hz, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 2.38, 9.17 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 6.31 (t, J= 2.20 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
Figure 02_image130
(2 E)-3-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丙-2-烯酸 A61 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A62。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亞磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A63。
Figure 02_image132
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫烷基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A64 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A65。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A66。
Figure 02_image134
(2 E)-4-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丁-2-烯酸 A67 。
2-[(1 Z)-4,5-二氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A68。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.55 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J= 4.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 4.40 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.70, 11.37 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)；LC-MS (m/z, ESI) [M+H] += 423，實驗值：423。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2,4-二甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A69。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.54 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 4H), 7.07 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 10.09 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ172.6, 172.4, 161.4, 159.8, 159.3, 157.7, 157.2, 152.2 (d, J= 2.20 Hz, 1 C), 145.4 (d, J= 8.80 Hz, 1 C), 139.9, 135.4, 134.1, 131.2, 129.6, 128.7, 124.5 (d, J= 5.50 Hz, 1 C), 121.1, 121.1, 118.3 (d, J= 18.71 Hz, 1 C), 117.9, 116.8, 116.7, 105.8 (d, J= 24.21 Hz, 1 C), 33.5, 21.8, 10.3；LC-MS (m/z, ESI) [M+H] += 419，實驗值：419。
Figure 02_image136
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A70 。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A71。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1 H-吲哚-1-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A72。
Figure 02_image138
2-[(1 Z)-1-{[4-(2-胺基-1 H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A73 。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A74。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1 H-吡咯-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A75。
Figure 02_image140
(2 E)-3-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基丙-2-烯醯胺 A76 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A77。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亞磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A78。
Figure 02_image142
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫烷基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A79 。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A80。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A81。
Figure 02_image144
(2 E)-4-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基丁-2-烯醯胺 A82 。
2-[(1 Z)-4,5-二氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A83。
Figure 02_image146
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2,4-二甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A84。
2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(2-羥乙基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A85。HR-MS (m/z, ESI) [M+H] += 463.1828，實驗值：463.1825。
Figure 02_image148
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]- N-羥基- N-甲基乙醯胺 C1 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.06 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.89 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J= 7.34 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.07 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.00 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 6.73 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基- N-甲基乙醯胺 C2。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ　10.13 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 5.32, 8.25 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 2.38, 9.17 Hz, 1H), 6.78 (dt, J= 2.57, 8.80 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.19 (s, H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) 169.6, 163.1, 161.5, 159.4, 157.8, 157.4, 151.9, 147.3, 139.2, 137.9, 132.5, 131.2, 130.8, 129.8, 129.6, 122.9, 121.4, 117.7, 116.8, 116.7, 110.1, 106.1, 105.9, 36.1, 31.0, 10.4。
( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)- N-羥基- N-甲基乙醯胺 C3。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.06 (br s, 1H), 7.51 (t, J= 7.89 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (dd, J= 5.32, 8.25 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (br. s, 1H), 6.98 (dd, J= 2.20, 9.35 Hz, 1H), 6.70 (dt, J= 2.38, 7.70 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
Figure 02_image150
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 D1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.75 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.54 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 5.32, 7.89 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J= 9.35 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.73 (td, J= 1.80, 9.40 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.79 Hz, 6H)。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(第三丁基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D2。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.55 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 7.89 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 5.32, 8.44 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (td, J= 0.87, 7.79 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 2.11 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.90 (ddd, J= 0.73, 2.38, 8.25 Hz, 1H), 6.70 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.9, 163.1, 161.5, 157.1, 155.8, 153.3, 147.2 (d, J= 9.90 Hz, 1C), 144.0, 139.2, 137.5, 131.2 (2C), 130.8, 130.1, 129.7, 122.9 (d, J= 9.90 Hz, 1C), 120.9, 118.1 (2C), 116.3, 116.1, 110.0 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 105.9 (d, J= 24.21 Hz, 1C), 34.5, 31.0 (3C), 10.3。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-(第三丁基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D3。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.55 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 2.29, 8.71 Hz, 4H), 7.01 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 6.73 (dt, J= 2.20, 9.90 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.8, 163.1, 161.5, 157.4, 153.4, 147.0 (d, J= 9.90 Hz, 1C), 146.4, 139.0, 137.8, 132.0, 131.2 (2C), 130.5, 130.3, 129.6, 126.9 (2C), 123.0 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 119.0 (2C), 117.8 (2C), 110.2 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 105.8 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 34.1, 31.2 (3C), 10.3。
Figure 02_image152
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-氟-4-甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D4。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.41 (br s, 1H), 7.57 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 2.48, 9.26 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.38, 10.82 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.38, 8.25 Hz, 1H), 6.74 (dt, J= 1.83, 8.99 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.22 (d, J= 1.47 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.6, 162.1 (d, J= 243.19 Hz, 1C), 160.9 (d, J= 244.29 Hz, 1C), 156.8, 155.0 (d, J= 11.01 Hz, 1C), 146.9 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 139.1, 138.0, 132.4 (d, J= 6.60 Hz, 1C), 131.7 (d, J= 2.20 Hz, 1C), 131.3 (2C), 130.7 (d, J= 114.44 Hz, 1C), 129.5 (d, J= 3.30 Hz, 1C), 123.0 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 119.8, 119.7, 118.2 (2C), 115.0 (d, J= 3.30 Hz, 1C), 110.3 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 106.8 (d, J= 25.31 Hz, 1C), 105.8 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 31.1, 13.6 (d, J= 3.30 Hz, 1C), 10.3。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D5。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.57 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 10.45 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 2.48, 9.26 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (dt, J= 2.38, 8.10 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.9, 163.1, 161.5, 156.6, 152.3 (dd, J= 8.80, 3.30 Hz, 1C), 149.8 (dd, J= 246.49, 14.30 Hz, 1C), 147.3 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 146.2 (dd, J= 238.78, 13.20 Hz, 1C), 139.4, 137.3, 131.5, 131.3 (2C), 129.7, 129.6 (d, J= 2.20 Hz, 1C), 122.9 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 118.3 (d, J= 18.71 Hz, 1C), 118.2 (2C), 115.8 (dd, J= 6.60, 3.30 Hz, 1C), 110.1 (d, J= 22.01 Hz, 1C), 109.4 (d, J= 19.81 Hz, 1C), 106.0 (d, J= 24.21 Hz, 1C), 32.2, 10.3。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-硝基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D6。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.03 (ddd, J= 0.83, 2.15, 8.21 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 2.29 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 8.25 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 5.32, 7.89 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.48, 9.44 Hz, 1H), 6.65 (dt, J= 2.57, 8.99 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)。
Figure 02_image154
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D7。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.42 (br s, 1H), 7.79 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.02 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ172.1, 160.2, 155.8, 147.4 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 139.9, 138.4, 132.8, 132.4 (2C), 131.9 (2C), 130.6, 129.9 (d, J= 2.20 Hz, 1C), 128.1 (q, J= 3.30 Hz, 1C), 125.6, 124.2 (d, J= 31.91 Hz, 1C), 123.8, 123.6 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 120.2 (2C), 119.1 (2C), 110.7 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 106.4 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 31.6, 10.7。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-(2-甲基丙基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D8。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.40 (br s, 1H), 7.55 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 5.32, 8.44 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.01 (dd, J= 2.38, 9.35 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.48 (d, J= 7.34 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 0.93 (d, J= 6.60 Hz, 6H)。
2-[(1 Z)-5-氟-2-苄基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D9。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.48 (br s, 1H), 7.46 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 5.32, 8.44 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 7H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (dd, J= 2.48, 9.26 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.67 (s, 2H)。
Figure 02_image156
2-[(1 Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D10。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.37 (br s, 1H), 7.55 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 6.76 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 2.29, 8.34 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 D11。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.38 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.98 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.76 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.38, 8.44 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-1-{[2-三氟甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D12。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.60 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H), 7.02 (dd, J= 2.11, 9.26 Hz, 1H), 6.67 (dt, J= 2.38, 8.80 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)。
Figure 02_image158
2-[(1 Z)-1-{[3-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D13。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.45 (br. s, 1H), 7.49 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.93, 8.34 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 2.48, 9.26 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 2.38, 8.89 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-1-{[2-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D14。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.46 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (dd, J= 8.4, 5.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (td, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D15。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 3H), 6.83 (td, J= 10.1, 2.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。
Figure 02_image160
2-[(1 Z)-4,6-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D16。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.38 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (dq, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-第三丁基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D17。
( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 D18。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ12.42 (br. s., 1H), 7.51 (t, J= 7.89 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 5.23, 8.34 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 7.43 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (dd, J= 2.48, 9.26 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.6, 163.2, 161.6, 157.1, 156.2, 146.9, 139.8, 137.9, 132.2, 130.4, 130.2, 130.0, 129.3, 124.2, 123.9, 123.2, 119.2, 118.5, 110.3, 105.9, 31.1, 10.2。
Figure 02_image162
2-[(1 Z)-5-氟-1-(2-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D19。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 387，實驗值：387。
2-[(1 Z)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D20。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (dt, J= 15.5, 7.9 Hz, 3H), 7.12 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 7.8 Hz, 3H), 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-4,6-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D21。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ7.55 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.08 (s, 3H)。
Figure 02_image164
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-甲氧基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D22。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.47 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.04 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 3H), 6.74 (ddd, J= 9.4, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-氟-1-(4-氟-3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D23。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.43 (s, 1H), 7.51 (ddq, J= 15.2, 10.3, 4.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.04 (m, 6H), 6.98 (ddd, J= 7.9, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.57 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氰基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D24。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.50 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 5H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
Figure 02_image166
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氯苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D25。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.47 (s, 1H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 4H), 7.00 (dd, J= 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J= 9.5, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-三氟甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D26。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 455，實驗值：455。
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[3-三氟甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D27。LC-MS ( m/z, ESI) [M+H] += 455，實驗值：455。
Figure 02_image168
2-[(1 Z)-4-甲氧基-1-(4-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D28。
2-[(1 Z)-6-甲氧基-1-(4-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D29。
2-[(1 Z)-6-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D30。
Figure 02_image170
2-[(1 Z)-5-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D31。
2-[(1 Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 D32。
2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 D33。
Figure 02_image172
2-[(1 Z)-5-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D34。
2-[(1 Z)-6-甲氧基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D35。
2-[(1 Z)-6-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D36。
Figure 02_image174
2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D37。
2-[(1 Z)-5-氟-1-[(3-甲氧基-5-苯氧基苯基)亞甲基]-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D38。
Figure 02_image176
2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.42 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 5.14, 8.25 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (ddd, J= 2.93, 6.79, 11.74 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 2.38, 7.89 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.85 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.4, 162.4 (d, J= 240.98 Hz, 1C), 156.5, 152.4 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 149.8 (dd, J= 246.49, 14.31 Hz, 1C), 146.1 (dd, J= 240.99, 12.10 Hz, 1C), 143.7 (d, J= 9.90 Hz, 1C), 138.6, 136.3 (d, J= 2.20 Hz, 1C), 134.5, 133.2, 131.6 (2C), 131.4, 129.3, 120.1 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 118.3 (d, J= 18.71 Hz, 1C), 117.8 (2C), 115.6 (dd, J= 5.50, 3.30 Hz, 1C), 110.6 (d, J= 23.11 Hz, 1C), 109.2 (d, J= 19.81 Hz, 1C), 105.5 (d, J= 24.21 Hz, 1C), 31.2, 14.0。
2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E2。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 5.14, 8.25 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 2.38, 9.17 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.84 (s, 3H)。
2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 E3。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.42 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 4.95, 8.25 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (t, J= 7.43 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 7.05 (m, J= 2.40 Hz, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.95 (dt, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.85 (s, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ171.5, 162.4 (d, J= 242.09 Hz, 1C), 156.9, 156.1, 143.7 (d, J= 8.80 Hz, 1C), 138.4, 136.2 (d, J= 2.20 Hz, 1C), 134.5, 133.2 (d, J= 2.20 Hz, 1C), 131.6 (2C), 130.9, 130.2 (2C), 129.4, 123.9, 120.1 (d, J= 9.90 Hz, 1C), 119.1 (2C), 117.8 (2C), 110.6 (d, J= 24.21 Hz, 1C), 105.5 (d, J= 24.21 Hz, 1C), 31.2, 14.0。
Figure 02_image178
2-[(1 E)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E4。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.49 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 1.80 (s, 3H)。
5-{2-[(1 E)-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 E5。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.81 (d, J= 7.15 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J= 7.15 Hz, 1H), 7.29 (dt, J= 1.01, 7.29 Hz, 1H), 7.25 (dt, J= 1.10, 7.30 Hz, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.99 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.35 (t, J= 7.30 Hz, 2H), 3.11 (t, J= 7.52 Hz, 2H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ157.8, 156.3, 146.7, 141.4, 138.5, 137.6, 132.5, 132.0, 130.7, 127.7, 127.3, 125.9, 124.6, 121.9, 119.9, 119.8, 119.2, 118.8, 25.8, 22.1。
2-[(1 E)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 E6。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.51 (s, 1H), 7.86 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 1.73 (s, 3H)。
Figure 02_image180
實例B1 α-平滑肌肌動蛋白之抑制
在經CCl 4處理之儲脂細胞(CFSC)中評估化合物抑制α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA)之TGF-β誘導性表現之能力。α-SMA可視為肝星狀細胞活化之可靠標記物及肝纖維化之關鍵生物標記物。例如參見Meng等人， Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12, 325-38；Fabregat等人， FEBS J. 2016, 283, 2219-32。
將維持於DMEM培養基(補充有10%胎牛血清)中之CFSC細胞接種至12-孔培養盤中且在第二天生長至60-70%鋪滿。將培養物更換至無血清DMEM培養基並使用10 μM化合物在TGF-β (10 ng/mL)存在下進行處理。將細胞再培育24小時。將所有培養物皆維持於37℃及5%二氧化碳下。
使用添加有無EDTA混合劑之NP-40溶解液(50 mM Tris (pH 7.4), 150 mM NaCl, 1% NP-40)將細胞在冰上溶解30 min。收集溶解物並在4℃及12,000 rpm下離心10 min。棄除糰粒且將上清液轉移至新管中。向細胞溶解物中加載5X加載緩衝液並沸騰10 min，藉由10% SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)解析，並轉移至PVDF膜中。使用5%脫脂奶粉在室溫下於Tris-緩衝鹽水及TWEEN® 20 (TBST；10 mM Tris-HCl (pH 8.0), 150 mM NaCl, 0.1% TWEEN® 20)中將膜阻斷1 h且然後與α-SMA抗體及β-肌動蛋白抗體在4℃下一起培育過夜。在使用TBST洗滌兩次之後，使用辣根過氧化物連接之抗免疫球蛋白(1:5000稀釋)在室溫下探測膜1 h。在隨後於TBST中沖洗兩次之後，使免疫反應產物與ECL進行反應並藉由UVP CHEMSTUDIO™成像系統使其可視化。使用ImageJ軟體量化西方印漬(western blotting)帶。藉由計算與僅使用TGF-β處理者相比帶強度之降低百分比來獲得抑制百分比。
結果匯總於表1中，其中在使用10 µM化合物之情形下，A代表不小於90%抑制之值，B代表小於90%但不小於80%抑制之值，C代表小於80%但不小於70%抑制之值，D代表小於70%但不小於50%抑制之值，且E代表小於50%之值。 表1. α-SMA抑制
化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性
A1 A A25 C A60 E D8 A
A2 A A26 C A68 A D9 E
A3 A A27 B A69 A D10 A
A4 A A29 C A85 A D11 A
A5 A A30 C B9 A D12 E
A6 A A31 A B10 C D13 E
A7 A A32 A B30 A D14 A
A9 A A33 C B34 A D15 A
A10 A A34 A B35 A D16 E
A11 B A35 A B36 A D18 A
A12 A A36 A B37 B D19 E
A13 E A38 C B39 E D20 A
A14 A A39 A B42 B D21 A
A15 B A40 A C1 B D22 A
A16 A A42 C C2 A D23 A
A17 A A43 A C3 B D25 A
A18 C A45 A D1 A D26 A
A19 A A46 A D2 A D27 A
A20 E A47 A D3 A E1 A
A21 B A48 A D4 E E2 A
A22 D A51 A D5 A E3 A
A23 A A54 A D6 E E4 A
A24 B A55 E D7 A E6 A
實例B2 抗纖維化活性
先前已闡述CCl 4誘導之肝纖維化。Henderson等人， Proc.Nat’l. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 5060-5；Henderson等人， Nat. Med. 2013, 19, 1617-24。簡言之，將8-週齡C57BL/6小鼠隨機分為兩組：對照組及CCl 4投與組。藉由每週兩次以0.5 mL/kg體重經腹膜腔內投與25% CCl 4(稀釋於玉米油中)並持續6週來誘導肝纖維化。在CCl 4投與之最後2週期間開始投藥。藉由溶於PEG 400中來各自新製馬洛替酯(Mal) (作為參考)及化合物 A11、 A23及 B9且以10 mL/kg之投藥體積經口投與。基於體重對小鼠進行分級(n = 6-8/組)並在2週內每天一次投用媒劑、馬洛替酯(60 mg/kg)、化合物 A11(50 mg/kg)、化合物 A23(50 mg/kg)或化合物 B9(50 mg/kg)。在幹預期期間每天監測其體重。在治療結束時，將小鼠處死且如下所述處理其肝試樣。
在每一大葉之同一位置獲取所有小鼠肝試樣，且然後在10%緩衝甲醛中後固定48 h。將經固定肝包埋於石蠟中以切片機切割成5-μm厚切片。將組織切片安裝於MS塗覆之載玻片上，去蠟，並使用苦味酸-天狼猩紅染色。使用具有數位照相機之顯微鏡對經染色切片照相。在全解析度下獲取影像且將單一影像尺寸設定於1,360 × 1,024像素。
使用MOLPURE® TRIEASY™ Plus Total RNA套組(Yeasen, Shanghai, China)自肝提取總RNA。使用1st strand cDNA Synthesis SuperMix for qPCR (gDNA digester plus)套組(Yeasen, Shanghai, China)逆轉錄總RNA (5 μg)。使用下列引子設置：α-SMA，5′-GTTCAGTGGTGCCTCTGTCA-3′ (有義) (SEQ ID NO: 1)及5′-ACTGGGACGACATGGAAAAG-3′ (反義) (SEQ ID NO: 2)；Col1a1，5′-TAGGCCATTG-TGTATGCAGC-3′ (有義) (SEQ ID NO: 3)及5′-ACATGTT-CAGCTTTGTGGACC-3′ (反義) (SEQ ID NO: 4)；HPRT，5’-GTTAAGCAGTACAGC-CCCAAA-3’ (有義) (SEQ ID NO: 5) 及5’-AGGGCATATCCAACAACAAACTT-3′ (反義) (SEQ ID NO: 6)。使用STEPONE實時PCR儀器及qPCR SYBR Green Master Mix (Low Rox Plus)套組(Yeasen, Shanghai, China)實施qRT-PCR。將表現正規化至HPRT RNA之表現。結果展示於圖1至6中。 *   *   *   *   *
提供上述實例以賦予熟習此項技術者關於如何製備及使用所主張實施例之完整揭示內容及闡述，且並不意欲限制本文所揭示者之範圍。熟習此項技術者所明瞭之修改意欲屬下列申請專利範圍之範圍內。本說明書中所引用之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，如同指明每一該出版物、專利或專利申請案明確且個別地以引用方式併入本文中一般。
圖1展示馬洛替酯(malotilate) (Mal)以及化合物 A11及 B9對C57/BL6小鼠之體重之效應。
圖2展示Mal以及化合物 A11及 B9對C57/BL6小鼠中之α-SMA之mRNA含量之效應。
圖3展示Mal以及化合物 A11及 B9對C57/BL6小鼠中之Col1a1之mRNA含量之效應。
圖4展示經Mal或化合物 A11 或B9治療之C57/BL6小鼠之肝試樣之天狼猩紅(Sirius red)病理學染色影像，其指示每一化合物會逆轉由CCl 4誘導之纖維化。
圖5展示Mal及化合物 A23對C57/BL6小鼠中之α-SMA之mRNA含量之效應。
圖6展示Mal及化合物 A23對C57/BL6小鼠中之Col1a1之mRNA含量之效應。 

          <![CDATA[<110>  中國大陸商藤濟（廈門）生物醫藥科技有限公司(NucMito Pharmaceuticals Co. Ltd.)]]>
          <![CDATA[<120>  茚化合物、其醫藥組合物及其治療應用]]>
          <![CDATA[<130>  294A002WO01]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/038,737]]>
          <![CDATA[<151>  2020-06-12]]>
          <![CDATA[<160>  6     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成探針]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          gttcagtggt gcctctgtca                                                   20
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成探針]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          actgggacga catggaaaag                                                   20
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成探針]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          taggccattg tgtatgcagc                                                   20
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成探針]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          acatgttcag ctttgtggac c                                                 21
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成探針]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          gttaagcagt acagccccaa a                                                 21
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成探針]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          agggcatatc caacaacaaa ctt                                               23
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 110121344-A0101-11-0002-3

Claims (144)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image182
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 2係-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c或雜芳基；其中R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R A係C 6-14伸芳基或伸雜芳基； R B及X係(i)、(ii)或(iii)： (vii)  X係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；且 R B係C 6-14芳基或雜芳基； (viii) X係-N(R X)-； R B係C 6-14芳基或雜芳基；且 R X係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 (ix)   X係-N(R X)-；且 R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基； L係C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 3-10伸環烷基或伸雜環基；且 每一R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地係氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R 1a及R 1c與其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R 1b及R 1c與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、環烷基、伸環烷基、芳基、伸芳基、芳烷基、雜芳基、伸雜芳基、雜環基及伸雜環基視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中每一R a、R b、R c及R d獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代之雜環基； 其中每一Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中每一R e、R f、R g及R h獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R A係視情況經一或多個取代基Q取代之C 6-14伸芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R A係視情況經一或多個取代基Q取代之伸雜芳基。
  4. 如請求項1或3之化合物，其中R A係視情況經一或多個取代基Q取代之單環伸雜芳基。
  5. 如請求項1、3或4之化合物，其中R A係視情況經一或多個取代基Q取代之6員伸雜芳基。
  6. 如請求項1及3至5中任一項之化合物，其中R A係視情況經一或多個取代基Q取代之伸吡啶基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其具有式(III)結構：
    Figure 03_image184
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： U 1、V 1、W 1及X 1各自獨立地係(i) C或N；或(ii) -CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； Y 1係(i) C或N；或(ii)鍵、-CR 7a=、-N=、-NR 7b-、-O-或-S-； Z 1係C或N； 每一R 7a獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c；且 每一R 7b獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其具有式(IX)結構：
    Figure 03_image186
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： 每一R 7獨立地係(a)氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c；且 n係0、1、2、3或4之整數。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中L係視情況經一或多個取代基Q取代之C 1-6伸烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中L係亞甲基、伸乙基或伸丙基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中L係視情況經一或多個取代基Q取代之C 2-6伸烯基。
  12. 如請求項1至8及11中任一項之化合物，其中L係視情況經一或多個取代基Q取代之伸乙烯基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X係-O-或-NR X-，其中R X係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X係-O-。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 2係-C(O)OR 2a。
  16. 如請求項15之化合物，其中R 2係-C(O)OH。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 2係-C(O)NR 2bR 2c。
  18. 如請求項17之化合物，其中R 2係-C(O)NHR 2c，且R 2c係C 1-6烷基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  19. 如請求項17之化合物，其中R 2係-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 2OH或-C(O)NH(四唑基)。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 2係-C(O)N(R 2b)OR 2c。
  21. 如請求項20之化合物，其中R 2係-C(O)NHOR 2c。
  22. 如請求項20之化合物，其中R 2係-C(O)NHOH。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其具有式(XIV)結構：
    Figure 03_image188
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 2A係-OR 2a、-NR 2bR 2c或-N(R 2b)OR 2c；且p係1、2或3之整數。
  24. 如請求項23之化合物，其具有式(XV)結構：
    Figure 03_image190
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  25. 如請求項23之化合物，其具有式(XVI)結構：
    Figure 03_image192
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  26. 如請求項23之化合物，其具有式(XVIII)結構：
    Figure 03_image194
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  27. 如請求項23至26中任一項之化合物，其中R 7係氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  28. 如請求項27之化合物，其中R 7係氯或甲氧基。
  29. 如請求項23之化合物，其具有式(XVII)結構：
    Figure 03_image196
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  30. 如請求項29之化合物，其中R 7a係氫、氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中R 7a係氫、氘、氯或甲氧基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，每一取代基獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基及甲醯基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R B係苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，每一取代基獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基及甲氧基。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基。
  37. 如請求項1至22中任一項之化合物，其具有式(XIX)結構：
    Figure 03_image198
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  38. 如請求項37之化合物，其具有式(XX)結構：
    Figure 03_image200
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  39. 如請求項37之化合物，其具有式(XXI)結構：
    Figure 03_image202
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  40. 如請求項37之化合物，其具有式(XXIII)結構：
    Figure 03_image204
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  41. 如請求項37至40中任一項之化合物，其中R 7係氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  42. 如請求項41之化合物，其中R 7係氯或甲氧基。
  43. 如請求項37之化合物，其具有式(XXII)結構：
    Figure 03_image206
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  44. 如請求項43之化合物，其中R 7a係氫、氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  45. 如請求項43或44之化合物，其中R 7a係氫、氘、氯或甲氧基。
  46. 如請求項37至45中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  47. 如請求項37至46中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，每一取代基獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基及甲醯基。
  48. 如請求項37至47中任一項之化合物，其中R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基。
  49. 如請求項37至48中任一項之化合物，其中R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基。
  50. 如請求項37至49中任一項之化合物，其中R X係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
  51. 如請求項37至50中任一項之化合物，其中R X係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基及甲醯基。
  52. 如請求項37至51中任一項之化合物，其中R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基。
  53. 如請求項37至52中任一項之化合物，其中R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基。
  54. 如請求項37至45中任一項之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，該雜芳基或雜環基各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  55. 如請求項54之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。
  56. 如請求項54或55之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基，該單環或雙環雜芳基各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  57. 如請求項54至56中任一項之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基或吲哚-1-基。
  58. 如請求項54之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
  59. 如請求項54或58之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜環基，該單環或雙環雜環基各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  60. 如請求項54、58或59之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基。
  61. 如請求項23至60中任一項之化合物，其中R 2A係-OR 2a。
  62. 如請求項61之化合物，其中R 2A係-OH。
  63. 如請求項23至60中任一項之化合物，其中R 2A係-NR 2bR 2c。
  64. 如請求項63之化合物，其中R 2A係-NHR 2c，且R 2c係C 1-6烷基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  65. 如請求項63或64之化合物，其中R 2A係-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 2OH或-NH(四唑基)。
  66. 如請求項23至60中任一項之化合物，其中R 2A係-N(R 2b)OR 2c。
  67. 如請求項66之化合物，其中R 2A係-NHOR 2c。
  68. 如請求項66或67之化合物，其中R 2A係-NHOH。
  69. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 2係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。
  70. 如請求項1至14或69中任一項之化合物，其中R 2係視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。
  71. 如請求項1至14、69或70中任一項之化合物，其中R 2係視情況經一或多個取代基Q取代之5員雜芳基。
  72. 如請求項1至14及69至71中任一項之化合物，其具有式(XXIV)結構：
    Figure 03_image208
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中U 2係-N=或-O-；且V 2係-N=或-C(OH)=。
  73. 如請求項72之化合物，其中該化合物係式(XXV)化合物：
    Figure 03_image210
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  74. 如請求項72之化合物，其中該化合物係式(XXVI)化合物：
    Figure 03_image212
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  75. 如請求項72之化合物，其中該化合物係式(XXVIII)化合物：
    Figure 03_image214
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  76. 如請求項72至75中任一項之化合物，其中R 7係氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  77. 如請求項76之化合物，其中R 7係氯或甲氧基。
  78. 如請求項72之化合物，其中該化合物係式(XXVII)化合物：
    Figure 03_image216
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  79. 如請求項78之化合物，其中R 7a係氫、氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  80. 如請求項78或79之化合物，其中R 7a係氫、氘、氯或甲氧基。
  81. 如請求項72至80中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  82. 如請求項72至81中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，每一取代基獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基及甲醯基。
  83. 如請求項72至82中任一項之化合物，其中R B係苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，每一取代基獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基及甲氧基。
  84. 如請求項72至83中任一項之化合物，其中R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基。
  85. 如請求項72至84中任一項之化合物，其中R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基。
  86. 如請求項1至14及69至71中任一項之化合物，其具有式(XXIX)結構：
    Figure 03_image218
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  87. 如請求項86之化合物，其具有式(XXX)結構：
    Figure 03_image220
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  88. 如請求項86之化合物，其具有式(XXXI)結構：
    Figure 03_image222
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  89. 如請求項86之化合物，其具有式(XXXIII)結構：
    Figure 03_image224
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  90. 如請求項86至89中任一項之化合物，其中R 7係氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  91. 如請求項90之化合物，其中R 7係氯或甲氧基。
  92. 如請求項86之化合物，其具有式(XXXII)結構：
    Figure 03_image226
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  93. 如請求項92之化合物，其中R 7a係氫、氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C 1-6烷基。
  94. 如請求項92或93之化合物，其中R 7a係氫、氘、氯或甲氧基。
  95. 如請求項86至94中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代。
  96. 如請求項86至95中任一項之化合物，其中R B係單環或雙環C 6-14芳基或單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，每一取代基獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基及甲醯基。
  97. 如請求項86至96中任一項之化合物，其中R B係苯基、溴苯基、氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、甲醯基苯基、溴-氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、萘基、氟吡啶基、氟-甲基吡啶基或喹啉基。
  98. 如請求項86至97中任一項之化合物，其中R B係苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲醯基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、萘-2-基、2-氟吡啶-5-基、2-氟-3-甲基-吡啶-5-基或喹啉-5-基。
  99. 如請求項86至98中任一項之化合物，其中R X係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。
  100. 如請求項86至99中任一項之化合物，其中R X係(i)氫；或(ii) C 1-6烷基、C 6-14芳基或C 7-15芳烷基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，每一取代基Q獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基及甲醯基。
  101. 如請求項86至100中任一項之化合物，其中R X係氫、甲基、乙基、羥乙基、丙基、苯基、氟苯基、甲醯基苯基或苄基。
  102. 如請求項86至101中任一項之化合物，其中R X係氫、甲基、乙基、2-羥乙基、正丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲醯基苯基或苄基。
  103. 如請求項86至94中任一項之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，該雜芳基或雜環基各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  104. 如請求項103之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。
  105. 如請求項103或104之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜芳基，該單環或雙環雜芳基各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  106. 如請求項103至105中任一項之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯-1-基、2-胺基-咪唑-1-基或吲哚-1-基。
  107. 如請求項103之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
  108. 如請求項107之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成單環或雙環雜環基，該單環或雙環雜環基各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  109. 如請求項107或108之化合物，其中R B及R X與其所連接之N原子一起形成吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或4-嗎啉-4-基。
  110. 如請求項86至109中任一項之化合物，其中U 2係-N=。
  111. 如請求項86至109中任一項之化合物，其中U 2係-O-。
  112. 如請求項86至111中任一項之化合物，其中V 2係-N=。
  113. 如請求項86至111中任一項之化合物，其中V 2係-C(OH)=。
  114. 如請求項86至109中任一項之化合物，其中U 2及V 2各自係-N=。
  115. 如請求項86至109中任一項之化合物，其中U 2係-O-且V 2係-C(OH)=。
  116. 如請求項1至115中任一項之化合物，其中R 3係氫、氘、鹵基或視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代之C 1-6烷基。
  117. 如請求項1至116中任一項之化合物，其中R 3係氫、氘或甲基。
  118. 如請求項1至117中任一項之化合物，其中R 4係氫、氘、鹵基或視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代之C 1-6烷基。
  119. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R 4係氫或氘。
  120. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R 4係鹵基。
  121. 如請求項1至118及120中任一項之化合物，其中R 4係氟。
  122. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R 4係視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代之C 1-6烷基。
  123. 如請求項1至118及122中任一項之化合物，其中R 4係甲基。
  124. 如請求項1至123中任一項之化合物，其中R 5係氫或氘。
  125. 如請求項1至123中任一項之化合物，其中R 6係氫或氘。
  126. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 A1 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A2 ；2-[(1 Z)-1-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A3 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A4 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 A5 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A6 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A7 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(3-氰基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A8 ；( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 A9 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(4-乙基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A10； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A11 ；2-[(1Z)-1-{[2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A12 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({2-甲氧基-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A13 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A14 ；2-[(1 Z)-1-({2-氯-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A15 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A16 ；2-[(1 Z)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A17 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(2,4,5-三氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A18 ；3-[(1 Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丙酸 A19 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A20 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A21 ；( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(喹啉-5-基氧基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 A22 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A23； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A24； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙醯胺 A25 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-甲基乙醯胺 A26 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-(2-羥乙基)乙醯胺 A27 ；( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)- N-(1 H-四唑-5-基)乙醯胺 A28 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 A29 ；2-[(1 Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A30 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(甲基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A31 ；2-[(1 Z)-1-({4-[乙基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A32 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(丙基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A33 ；( Z)-2-(5-氟-1-(4-((4-氟苯基)(2-羥乙基)胺基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙酸 A34 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(4-甲醯基苯基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A35 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-甲醯基苯基)(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A36 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A37； 2-[(1 Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)胺基]苯基}亞甲基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]-N-羥基乙醯胺 A38； 5-{[(1 Z)-2-甲基-1-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A39； 5-{[(1 Z)-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A40； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A41； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A42； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A43； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A44； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A45； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A46； 3-(4-{[(1 Z)-2-甲基-3-[2-(1 H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]-1 H-茚-1-亞基]甲基}苯氧基)苯甲腈 A47； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A48； 5-{2-[(1 Z)-1-{[4-(3-溴苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A49； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A50； 5-{2-[(1 Z)-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A51； ( Z)-3-((2-甲基-1-(4-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4 H)-酮 A52； 5-{[(1 E)-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A53 ；5-{[(1 E)-1-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]甲基}-1 H-1,2,3,4-四唑 A54； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A55 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A56； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1 H-吲哚-1-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A57； 2-[(1 Z)-1-{[4-(2-胺基-1 H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A58 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A59； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1 H-吡咯-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 A60； (2 E)-3-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丙-2-烯酸 A61 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A62； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亞磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A63； 2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫烷基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A64 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A65； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A66； (2 E)-4-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]丁-2-烯酸 A67 ；2-[(1 Z)-4,5-二氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A68； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2,4-二甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 A69； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A70 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A71； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1 H-吲哚-1-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A72； 2-[(1 Z)-1-{[4-(2-胺基-1 H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A73 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A74； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1 H-吡咯-1-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A75； (2 E)-3-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基丙-2-烯醯胺 A76 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A77； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亞磺醯基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A78； 2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫烷基]苯基}亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A79 ；2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A80； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A81； (2 E)-4-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基丁-2-烯醯胺 A82 ；2-[(1 Z)-4,5-二氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A83； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2,4-二甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A84；或 2-[(1 Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(2-羥乙基)胺基]苯基}-亞甲基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 A85； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]- N-羥基- N-甲基乙醯胺 C1； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]- N-羥基- N-甲基乙醯胺 C2； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)-N-羥基- N-甲基乙醯胺 C3； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]- N-羥基乙醯胺 D1 ；2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(第三丁基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D2； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-(第三丁基)苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D3； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-氟-4-甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D4； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D5； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-硝基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D6； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D7； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-2-(2-甲基-丙基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D8； 2-[(1 Z)-5-氟-2-苄基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D9； 2-[(1 Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D10； 2-[(1 Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 D11； 2-[(1 Z)-1-{[2-三氟甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D12； 2-[(1 Z)-1-{[3-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D13； 2-[(1 Z)-1-{[2-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D14； 2-[(1 Z)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D15； 2-[(1 Z)-4,6-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D16； 2-[(1 Z)-5-第三丁基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D17； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 D18； 2-[(1 Z)-5-氟-1-(2-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D19； 2-[(1 Z)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D20； 2-[(1 Z)-4,6-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D21； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-甲氧基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D22； 2-[(1 Z)-5-氟-1-(4-氟-3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D23； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氰基苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D24； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氯苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D25； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-三氟甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D26； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[3-三氟甲基苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D27； 2-[(1 Z)-4-甲氧基-1-(4-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D28； 2-[(1 Z)-6-甲氧基-1-(4-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D29； 2-[(1 Z)-6-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D30； 2-[(1 Z)-5-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}-亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D31； 2-[(1 Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 D32； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 D33； 2-[(1 Z)-5-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D34； 2-[(1 Z)-6-甲氧基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D35； 2-[(1 Z)-6-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 D36； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[甲基(苯基)胺基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 D37； 2-[(1 Z)-5-氟-1-[(3-甲氧基-5-苯氧基苯基)亞甲基]-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 D38； 2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E1； 2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E2； 2-[(1 E)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 E3； 2-[(1 E)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}亞甲基)-1 H-茚-3-基]乙酸 E4； 5-{2-[(1 E)-1-[(4-苯氧基苯基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙基}-1 H-1,2,3,4-四唑 E5；及 2-[(1 E)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基]-乙酸 E6； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  127. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至126中任一項之化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及醫藥上可接受之賦形劑。
  128. 一種治療、預防或改善受試者之纖維化疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要之該受試者投與治療有效量之如請求項1至126中任一項之化合物。
  129. 如請求項128之方法，其中該纖維化疾病係代謝疾病。
  130. 如請求項128或129之方法，其中該纖維化疾病係肝病。
  131. 如請求項128至130中任一項之方法，其中該纖維化疾病係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  132. 如請求項128至131中任一項之方法，其中該纖維化疾病係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  133. 一種治療、預防或改善受試者之增殖性疾病之一或多種症狀之方法，其包括向該受試者投與治療有效量之如請求項1至126中任一項之化合物。
  134. 如請求項133之方法，其中該增殖性疾病係癌症。
  135. 如請求項128至134中任一項之方法，其中該受試者係人類。
  136. 一種抑制細胞生長之方法，其包括使該細胞與有效量之如請求項1至126中任一項之化合物接觸。
  137. 如請求項136之方法，其中該細胞係癌細胞。
  138. 一種治療、預防或改善受試者之纖維化疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要之該受試者投與治療有效量之式(I-A)化合物：
    Figure 03_image228
    或其對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 2係-CN、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-C(O)N(R 2b)OR 2c、-OR 2a、-NR 2bR 2c或雜芳基；其中R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 每一R 7獨立地係(a)氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c；或兩個毗鄰R 7與其所連接之苯基一起形成萘基或雙環雜芳基； R C係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；或(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -OR 1a、-NR 1bR 1c或-NR 1aC(O)R 1d； L係C 1-6伸烷基或C 2-6伸烯基； n係0、1、2、3或4之整數；且 每一R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地係氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R 1a及R 1c與其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R 1b及R 1c與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中每一R a、R b、R c及R d獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者視情況經一或多個、在一實施例中一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成視情況經一或多個，在一實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代之雜環基； 其中每一Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中每一R e、R f、R g及R h獨立地係(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
  139. 如請求項138之方法，其中該纖維化疾病係代謝疾病。
  140. 如請求項138或139之方法，其中該纖維化疾病係肝病。
  141. 如請求項138至140中任一項之方法，其中該纖維化疾病係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  142. 如請求項138至141中任一項之方法，其中該纖維化疾病係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  143. 如請求項138至142中任一項之方法，其中該受試者係人類。
  144. 如請求項138至143中任一項之方法，其中該化合物係： ( Z)-2-(2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B1； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B2； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-氰基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B3； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-氰基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B4； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B5； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B6； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-三氟甲基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B7； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-乙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B8； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B9； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-第三丁基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B10； ( Z)-2-(5-氟-2-乙基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B11； ( Z)-2-(5-氟-2-(2-甲基丙基)-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B12； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-甲氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B13； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B14； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-乙氧基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B15； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(吡咯啶-1-基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B16； ( Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(吡啶-2-基)亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B17； ( Z)-2-(5-氯-2-甲基-1-(4-第三丁基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B18； ( Z)-2-(5-甲基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B19； ( Z)-2-(5-乙基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B20； ( Z)-2-(5-異丙基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B21； ( Z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B22； ( Z)-2-(5-乙氧基-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B23； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙醯胺 B24； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)- N-甲基乙醯胺 B25； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)- N, N-二甲基乙醯胺 B26； ( Z)-2-(1-(4-乙醯胺基亞苄基)-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙酸 B27； ( Z)-3-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)丙酸 B28； ( Z)-5-(2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙基)-1 H-四唑 B29； ( Z)-5-(2-(1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙基)-1 H-四唑 B30； ( Z)-2-(4-氟-2-甲基-1-(亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B31； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-二甲基胺基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)丙酸 B32； 2-[(1 Z)-5-氟-1-[(2-羥基萘-1-基)亞甲基]-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B33； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(萘-2-基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 B34； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基萘-1-基)亞甲基]-1 H-茚-3-基]乙酸 B35； 2-[(1 Z)-5-氟-1-[(2-甲氧基萘-1-基)亞甲基]-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B36； 2-[(1 Z)-1-[(4-環丙基苯基)亞甲基]-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B37； 2-[(1 Z)-1-[(4-環戊基苯基)亞甲基]-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B38； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(丙-1-烯-2-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 B39； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(2-氟丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B40； 2-[(1 Z)-1-{[4-(二甲基胺基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B41； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B42； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]丙酸 B43； 2-[(1 Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]丙酸 B44； 2-[(1 Z)-7-氟-2-甲基-1-{[4-(丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 B45； 2-[(1 Z)-7-氟-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]亞甲基}-1 H-茚-3-基]乙酸 B46； 2-[(1 Z)-1-{[4-(1,3-二氟丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-5-氟-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B47； 2-[(1 Z)-5-氟-1-{[3-氟-4-(丙烷-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基-1 H-茚-3-基]乙酸 B48； ( E)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基亞苄基)-1 H-茚-3-基)乙酸 B49； ( E)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙醯胺 B50； ( E)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)- N-甲基乙醯胺 B51； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙烷-1-醇 B52； ( Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)乙烷-1-胺基 B53；或 ( Z)-3-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1 H-茚-3-基)丙腈 B54； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
TW110121344A 2020-06-12 2021-06-11 茚化合物、其醫藥組合物及其治療應用 TW202214555A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063038737P 2020-06-12 2020-06-12
US63/038,737 2020-06-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202214555A true TW202214555A (zh) 2022-04-16

Family

ID=78846886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110121344A TW202214555A (zh) 2020-06-12 2021-06-11 茚化合物、其醫藥組合物及其治療應用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230234909A1 (zh)
EP (1) EP4165009A1 (zh)
JP (1) JP2023529011A (zh)
KR (1) KR20230024976A (zh)
CN (1) CN116472034A (zh)
AU (1) AU2021287932A1 (zh)
CA (1) CA3182036A1 (zh)
IL (1) IL298984A (zh)
TW (1) TW202214555A (zh)
WO (1) WO2021249529A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3218813A1 (en) * 2021-05-15 2022-11-24 Nucmito Pharmaceuticals Company Limited Indene compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2024104384A1 (en) * 2022-11-16 2024-05-23 Nucmito Pharmaceuticals Co. Ltd. Indene compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214876B1 (en) * 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
WO1999016453A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Eli Lilly And Company Method for the treatment of cystic fibrosis
DE10163426A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Max Planck Gesellschaft Pharmakologisch wirksame Inden-Derivate
EP2250161B1 (en) * 2008-01-18 2013-10-16 Atopix Therapeutics Limited Compounds having crth2 antagonist activity
EP2571497B1 (en) * 2010-05-06 2018-09-19 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to a retinoid receptor-selective pathway

Also Published As

Publication number Publication date
CA3182036A1 (en) 2021-12-16
KR20230024976A (ko) 2023-02-21
AU2021287932A1 (en) 2023-02-02
CN116472034A (zh) 2023-07-21
JP2023529011A (ja) 2023-07-06
WO2021249529A1 (en) 2021-12-16
IL298984A (en) 2023-02-01
EP4165009A1 (en) 2023-04-19
US20230234909A1 (en) 2023-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010057833A1 (en) Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP2257340A2 (en) Compounds for treating muscular dystrophy
US20190099391A1 (en) Glucagon Antagonists
TW202214555A (zh) 茚化合物、其醫藥組合物及其治療應用
US20240016768A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications
CN116234546A (zh) Gpx4抑制剂、其药物组合物及它们在治疗gpx4介导的疾病中的用途
JP2013177442A (ja) ５，５−ジフェニルバルビツル酸の改良されたバイオアベイラビリティ及び高められた脳送達のための組成物及び方法
US20240116845A1 (en) Indene compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
JP6450010B2 (ja) ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
CN116496205A (zh) 一种卡瑞斯汀的盐及其用途
TW201536750A (zh) ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑之醫藥上可接受鹽
US20190194143A1 (en) Glucagon receptor antagonists
US10800766B2 (en) Quinoline alkenes as cytoprotective agents
TW201929847A (zh) 包含二羧酸之醫藥組合物及其治療應用
TW202339735A (zh) 氘化rock抑制劑、醫藥組合物及治療應用
US20240190883A1 (en) Kras protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
US20200039939A1 (en) Quinoline amines useful as cytoprotective agents
JP2011520934A (ja) 筋ジストロフィー治療用化合物