CN116234546A - Gpx4抑制剂、其药物组合物及它们在治疗gpx4介导的疾病中的用途 - Google Patents

Gpx4抑制剂、其药物组合物及它们在治疗gpx4介导的疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种GPX4抑制剂，例如式(I)所示的化合物，及其药物组合物。本发明还提供了其用于治疗、预防或改善GPX4介导的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的方法。

Description

GPX4抑制剂、其药物组合物及它们在治疗GPX4介导的疾病中 的用途
相关申请
本申请要求于2020年3月11日提交的申请号为62/988,292的美国临时申请的优先权；其公开的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及一种GPX4抑制剂及其药物组合物。本发明还涉及它们用于治疗、预防或改善GPX4介导的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
背景技术
细胞死亡的调节对于多细胞生物的存活是必不可少的。Dixon et al.,Cell2012,149,1060-72；Fearnhead et al.,Cell Death Differ.2017,24,1991-8；Gudipatyet al.,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.2018,34,311-32；Mou et al.,J.Hematol.Oncol.2019,12,34。铁死亡是一种受调控的细胞死亡类型，其特征是谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)活性丧失和脂质过氧化物积累。Dixon et al.,Cell 2012,149,1060-72；Yang et al.,Cell2014,156,317-31。在许多类型的癌症中都观察到了铁死亡功能障碍，包括乳腺癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胃癌、肝细胞癌、肺癌和卵巢癌。Mou et al.,J.Hematol.Oncol.2019,12,34。
GPX4为一种含硒酶，其为一种铁死亡的负调节分子。Yang et al.,Cell 2014,156,317-31；Seibt et al.,Free Radic.Biol.Med.2019,133,144-52。GPX4催化脂质过氧化物的减少并防止铁死亡。Brigelius-Flohe and Maiorino,Biochim.Biophys.Acta2013,1830,3289-303；Cao and Dixon,Cell.Mol.Life Sci.2016,73,2195-209。小分子GPX4抑制剂(例如，RSL3和ML162)已被证明能够在异种移植瘤模型中诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。Yang et al.,Cell 2014,156,317-31；Lei et al.,Front.Physiol.2019,10,139；Bi et al.,Cell Death Disease 2019,10,682。
尽管目前癌症治疗取得了进展，但癌症仍然是世界范围内的主要公共卫生问题。据估计，仅在2019年，美国就有1,762,450例新的癌症确诊病例和606,880例癌症死亡病例。Cancer Facts&Figures 2019。因此，需要一种有效的癌症治疗方法。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000021
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
E为O、S、NR1a、或NOR1a；
L为键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
X和Y为：(i)X为键、–NRX–、或–O–，以及Y为–NRY–、–NRYO–、或–O–；或(ii)X为–NRX–或–O–，以及，Y为键；其中每个RX和RY各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R1为
Figure BDA0003936794440000022
或–CH2-R2b，其中R2a为氢、氘、或C1-6烷基；以及R2b为卤素、–OS(O)2R1a、或–OS(O)2OR1a；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3-10环烷基、或杂环基；
R6为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；和
每个R1a独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
其中，每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基、和杂亚环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自任选被一个或多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；
其中，每个Qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接地N原子共同形成杂环基。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；还包含药学上可接受的赋形剂。
本发明另外提供了一种治疗、预防或改善受试者的由谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)介导的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
此外，本发明还提供了一种治疗、预防或改善受试者的增殖性疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
本发明提供了一种抑制细胞生长的方法，包括使细胞与以下物质接触：式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
本发明提供了一种在细胞中诱导铁死亡的方法，包括使细胞与以下物质接触：式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
本发明提供了一种抑制GPX4活性的方法，包括使GPX4与以下物质接触：式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
具体实施方式
为了便于理解本发明阐述的内容，以下定义了多个术语。
通常，本发明中使用的命名法以及本发明中的有机化学、药物化学、生物化学、生物学和药理学的实验室研究方法是本领域熟知和常用的。除非另有定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员通常的理解相同。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本发明中可互换使用，例如，在提及哺乳动物受试者(如，人类受试者)时。在一个实施方案中，所述受试者为人。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”旨在包括减轻或消除障碍、疾病或病症，或减轻或消除与障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或根除障碍、疾病或病症本身的病因。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”旨在包括一种延迟和/或阻止障碍、疾病或病症，和/或其伴随症状发作的方法；防止受试者患上障碍、疾病或病症的方法；或降低受试者患上障碍、疾病或病症的风险的方法。
术语“减轻(alleviate)”和“减轻(alleviating)”是指缓解或减轻障碍、疾病或病症的一种或多种症状(例如，疼痛)。此术语还可以指减少与活性成分相关的副作用。有时，受试者从预防剂或治疗剂中获得的有益效果不能够使所述障碍、疾病或病症得到治愈。
术语“接触(contacting)”或“接触(contact)”是指将治疗剂与细胞或组织集合在一起，从而由于这种接触而发生生理和/或化学效应。接触可以在体外、离体或体内发生。在一个实施方案中，将治疗剂与细胞培养物(体外)中的细胞接触以测定治疗剂对细胞的影响。在另一个实施方案中，治疗剂与细胞或组织的接触包括，向含有待接触细胞或组织的受试者施用治疗剂。
术语“治疗有效量”或“有效量”旨在包括一种化合物的量，当将其施用时，足以防止障碍、疾病或病症的发展，或在一定程度上减轻障碍、疾病或病症的一种或多种症状。术语“治疗有效量”或“有效量”还指足以引起生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物体或人体的生物或医学响应的化合物的量，所述生物或医学响应是指研究者、兽医、医生或临床医生所期望的反应。
术语“IC50”或“EC50”是指，在例如测量一种反应的测试中，达到最大抑制反应的50％时所需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介，例如，液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施方案中，每种组分“药学上可接受的”是指，其与药物制剂的其他成分具有相容性，并且适用于与受试者(例如，人或动物)的组织或器官接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性以及其他问题或并发症，并具有合理的收益/风险比。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nded.；Allen Ed.；Pharmaceutical Press:London,2012；Handbook of PharmaceuticalExcipients,8th ed.；Sheskey et al.,Eds.；Pharmaceutical Press:London,2017；Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.；Ash and Ash Eds.；SynapseInformation Resources:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nded.；Gibson Ed.；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 199；Informa Healthcare:New York,NY,2009。
术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2或3个标准差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
术语“烷基”是指直链或支链饱和的单价烃基，其中，烷基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和的单价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和的单价烃基。在某些实施方案中，烷基为具有1至20个(C1-20)，1至15个(C1-15)，1至10个(C1-10)，或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和的单价烃基，或为具有3至20个(C3-20)，3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)，或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和的单价烃基。如本发明所使用的，直链C1-6和支链C3-6烷基也称为“低碳烷基”。烷基的实例包括但不限于，甲基，乙基，丙基(包括所有异构形式，例如，正丙基和异丙基)，丁基(包括所有异构形式，例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)，戊基(包括所有异构形式，例如，正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和叔戊基)和己基(包括所有异构形式，例如，正己基、异己基和仲己基)。
术语“亚烷基”是指直链或支链饱和的二价烃基，其中，亚烷基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。例如，C1-6亚烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和的二价烃基。在某些实施方案中，亚烷基为具有1至30个(C1-30)、1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)，或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和的二价烃基，或为具有3至30个(C3-30)、3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)，或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和的二价烃基。如本发明所使用的，直链C1-6和支链C3-6亚烷基也称为“低碳亚烷基”。亚烷基的实例包括但不限于，亚甲基、亚乙基(包括所有异构形式，例如，乙烷-1,1-二基和乙烷-1,2-二基)、亚丙基(包括所有异构形式，例如，丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基和丙烷-1,3-二基)、亚丁基(包括所有异构形式，例如，丁烷-1,1-二基、丁烷-1,2-二基，丁烷-1,3-二基和丁烷-1,4-二基)、亚戊基(包括所有异构形式，例如，戊烷-1,1-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-1,3-二基和戊烷-1,5-二基)和亚己基(包括所有异构形式，例如，己烷-1,1-二基、己烷-1,2-二基、己烷-1,3-二基和己烷-1,6-二基)。
术语“杂亚烷基”是指直链或支链饱和的二价烃基，其在烃链中包含一个或多个杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N。杂亚烷基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。例如，C1-6杂亚烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和的二价烃基。在某些实施方案中，杂亚烷基为具有1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)、或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和的二价烃基，或为具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)、或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和的二价烃基。如本发明所使用的，直链C1-6和支链C3-6杂亚烷基也称为“低碳杂亚烷基”。杂亚烷基的实例包括但不限于，–CH2O–、–CH2OCH2–、–CH2CH2O–、–CH2NH–、–CH2NHCH2–、–CH2CH2NH–、–CH2S–、–CH2SCH2–和–CH2CH2S–。
术语“烯基”是指直链或支链的单价烃基，其含有一个或者多个碳-碳双键，例如，在一个实施方案中，含有一个、两个、三个、四个、或者五个，在另一个实施方案中，含有一个。烯基可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。如所属领域普通技术人员所理解的，术语“烯基”包括具有“顺式”或“反式”构型或其混合的基团，或者，包括具有“Z”或“E”构型或其混合的基团。例如，C2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和的单价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和的单价烃基。在某些实施方案中，烯基为具有2至20个(C2-20)，2至15个(C2-15)，2至10个(C2-10)，或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基；或为具有3至20个(C3-20)，3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)，或3至6个(C3-6)个碳原子的支链单价烃基。烯基的实例包括但不限于：乙烯基、丙烯基(包括所有异构形式，例如，丙烯-1-基，丙烯-2-基和烯丙基)和丁烯基(包括所有异构形式，例如，丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基和2-丁烯-1-基)。
术语“亚烯基”是指直链或支链的二价烃基，其包含一个或多个碳-碳双键，例如，在一个实施方案中，含有一个、两个、三个、或四个，在另一个实施方案中，含有一个。亚烯基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。如本领域普通技术人员所理解的，术语“亚烯基”包括具有“顺式”或“反式”构型或其混合的基团，或者，包括具有“Z”或“E”构型或其混合的基团。例如，C2-6亚烯基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和的二价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和的二价烃基。在某些实施方案中，亚烯基为具有2至30个(C2-30)、2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)、或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基，或为具有3至30个(C3-30)、3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)、或者3至6(C3-6)个碳原子的支链的二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于，亚乙烯基(包括所有异构形式，例如，乙烯-1,1-二基或乙烯-1，2-二基)、亚丙烯基(包括所有异构形式，例如，1-丙烯-1,1-二基、1-丙烯-1,2-二基和1-丙烯-1,3-二基)、亚丁烯基(包括所有异构形式，例如，1-丁烯-1,1-二基、1-丁烯-1,2-二基和1-丁烯-1,4-二基)、亚戊烯基(包括所有异构形式，例如，1-戊烯-1,1-二基、1-戊烯-1,2-二基和1-戊烯-1,5-二基)和亚己烯基(包括各种异构形式，例如，1-己烯-1,1-二基、1-己烯-1,2-二基和1-己烯-1,6-二基)。
术语“杂亚烯基”是指直链或支链的二价烃基，其烃链包含一个或多个碳-碳双键，例如，在一个实施方案中，包含一个、两个、三个、或四个，在另一个实施方案中，包含一个；并且包含一个或多个杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N。杂亚烯基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。如本领域普通技术人员所理解的，术语“杂亚烯基”包括具有“顺式”或“反式”构型或其混合的基团，或者，包括具有“Z”或“E”构型或其混合的基团。例如，C2-6杂亚烯基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和的二价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和的二价烃基。在某些实施方案中，杂亚烯基为具有2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)、或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基，或为具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)、或者3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。杂亚烯基的实例包括但不限于，–CH＝CHO–、–CH＝CHOCH2–、–CH＝CHCH2O–、–CH＝CHS–、–CH＝CHSCH2–、–CH＝CHCH2S–、或–CH＝CHCH2NH–。
术语“炔基”是指直链或支链的单价烃基，其含有一个或者多个碳碳三键，例如，在一个实施方案中，含有一个、两个、三个、或四个，在另一个实施方案中，含有一个。炔基可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。例如，C2-6炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和的单价烃基或具有4至6个碳原子的支链不饱和的单价烃基。在某些实施方案中，炔基为具有2至20个(C2-20)，2至15个(C2-15)，2至10个(C2-10)，或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基；或为具有4至20个(C4-20)，4至15个(C4-15)，4至10个(C4-10)，或4至6个(C4-6)碳原子的支链单价烃基。炔基的实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)，丙炔基(包括所有异构形式，例如，1-丙炔基(-C≡CCH3)和炔丙基(-CH2C≡CH))，丁炔基(包括所有异构形式，例如，1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)，戊炔基(包括所有异构形式，例如，1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如，1-己炔-1-基和2-己炔-1-基)。
术语“亚炔基”是指直链或支链的二价烃基，其含有一个或者多个碳碳三键，例如，在一个实施方案中，含有一个、两个、三个、或四个，在另一个实施方案中，含有一个。亚炔基可任选地经一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。例如，C2-6亚炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和的二价烃基或具有4至6个碳原子的支链不饱和的二价烃基。在某些实施方案中，亚炔基为具有2至30个(C2-30)，2至20个(C2-20)，2至15个(C2-15)，2至10个(C2-10)，或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基；或为具有4至30个(C4-30)，4至20个(C4-20)，4至15个(C4-15)，4至10个(C4-10)，或4至6个(C4-6)碳原子的支链二价烃基。亚炔基的实例包括但不限于，亚乙炔、亚丙炔(包括所有异构形式，例如，1-丙炔-1,3-二基和1-丙炔-3,3-二基)、亚丁炔(包括所有异构形式，例如，1-丁炔-1,3-二基、1-丁炔-1,4-二基和2-丁炔-1,1-二基)、亚戊炔(包括所有异构形式，例如，1-戊炔-1,3-二基、1-戊炔-1,4-二基和2-戊炔-1,1-二基)，和亚己炔(包括所有异构体形式，例如，1-己炔-1,3-二基、1-己炔1,4-二基和2-己炔-1,1-二基)。
术语“环烷基”是指环状单价烃基，其可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。在一个实施方案中，环烷基可为饱和或不饱和的非芳香族，和/或桥联或非桥联，和/或稠合双环基团。在某些实施方案中，环烷基具有3至20个(C3-20)，3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)，或3至7个(C3-7)碳原子。在一个实施方案中，环烷基是单环的。在另一个实施方案中，环烷基是双环的。在另一个实施方案中，环烷基是三环的。在另一个实施方案中，环烷基是多环的。环烷基的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环己二烯基，环庚基，环庚烯基，双环[1.1.1]戊基，双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，十氢萘基和金刚烷基。
术语“亚环烷基”是指环状二价烃基，其可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。在一个实施方案中，亚环烷基可为饱和或不饱和的非芳香族，和/或桥联或非桥联，和/或稠合双环基团。在某些实施方案中，亚环烷基具有3至30个(C3-30)，3至20个(C3-20)，3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)，或3至7个(C3-7)碳原子。亚环烷基的实例包括但不限于，亚环丙烷基(包括所有异构形式，例如，环丙烷-1,1-二基和环丙烷-1,2-二基)、亚环丁烷基(包括所有异构形式，例如，环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基和环丁烷-1,3-二基)，亚环戊烷基(包括所有异构形式，例如，环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基和环戊烷-1,3-二基)，亚环己烷基(包括所有异构形式，例如，环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基和环己烷-1,4-二基)、亚环庚烷基(包括所有异构形式，例如，环庚烷-1,1-二基、环庚烷-1,2-二基、环庚烷-1,3-二基和环庚烷-1,4-二基)，亚十氢萘基(包括所有异构形式，例如，十氢萘-1,1-二基、十氢萘-1,2-二基和十氢萘-1,8-二基)和亚金刚烷基(包括所有异构形式，例如，金刚烷-1,2-二基、金刚烷-1,3-二基和金刚烷-1,8-二基)。
术语“芳基”是指含有至少一个芳香族碳环的单价单环芳烃基和/或单价多环芳烃基。在某些实施方案中，芳基具有6至20个(C6-20)，6至15个(C6-15)，或6至10个(C6-10)环碳原子。芳基的实例包括但不限于，苯基，萘基，芴基，薁基，蒽基，菲基，芘基，联二苯基和联三苯基。芳基还指双环或三环碳环，其中一个环为芳香族，其它环可以为饱和，部分不饱和，或芳香族，例如，二氢萘基，茚基，二氢茚基或四氢萘基。在一个实施方案中，芳基是单环的。在另一个实施方案中，芳基是双环的。在又一个实施方案中，芳基是三环的。在又一个实施方案中，芳基是多环的。在某些实施方案中，芳基可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“亚芳基”是指含有至少一个芳香族碳环的二价单环芳烃基和/或二价多环芳烃基。在某些实施方案中，亚芳基具有6至20个(C6-20)，6至15个(C6-15)，或6至10个(C6-10)环碳原子。亚芳基的实例包括但不限于，亚苯基(包括所有异构形式，例如，苯-1,2-二基、苯-1,3-二基和苯-1,4-二基)，亚萘基(包括所有异构形式，例如，萘-1,2-二基、萘-1,3-二基和萘-1,8-二基)，亚芴基(包括所有异构形式，例如，芴-1,2-二基、芴-1,3-二基和芴-1,8-二基)、亚薁基(包括所有异构形式，例如，薁-1,2-二基、薁-1,3-二基和薁1,8-二基)、亚蒽基(包括所有异构形式，例如，蒽-1,2-二基、蒽-1,3-二基和蒽-1,8-二基)，亚菲基(包括所有异构形式，例如，菲-1,2-二基、菲-1,3-二基和菲-1,8-二基)、亚芘基(包括所有异构形式，例如，芘-1,2-二基、芘-1,3-二基和芘-1,8-二基)、亚联苯基(包括所有异构形式，例如，联苯-2,3-二基、联苯-3,4′-二基和联苯-4,4′-二基)和亚联三苯基(包括所有异构形式，例如，联三苯-2,3-二基、联三苯-3,4′-二基和联三苯-4,4′-二基)。亚芳基还指双环或三环碳环，其中，一个环为芳香族，其它环可以为饱和，部分不饱和，或芳香族，例如，亚二氢萘基(包括所有异构形式，例如，二氢萘-1,2-二基或二氢萘-1,8-二基)、亚茚基(包括所有异构形式，例如，茚-1,2-二基、茚-1,5-二基或茚-1,7-二基)，亚二氢茚基(包括所有异构形式，例如，二氢茚-1,2-二基、二氢茚-1,5-二基、或二氢茚-1,7-二基)，或亚四氢萘基(包括所有异构形式，例如，四氢萘-1,2-二基、四氢萘-1,5-二基或四氢萘-1,8-二基)。在某些实施方案中，亚芳基可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”指被一个或多个芳基取代的单价烷基。在某些实施方案中，芳烷基具有7至30个(C7-30)，7至20个(C7-20)，或7至16个(C7-16)碳原子。芳烷基的实例包括但不限于，苯甲基，苯乙基(包括所有异构形式，例如，1-苯乙基和2-苯乙基)和苯丙基(包括所有异构形式，例如，1-苯丙基、2-苯丙基和3-苯丙基)。在某些实施方案中，芳烷基可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“亚芳烷基”或“亚芳基烷基”指被一个或多个芳基取代的二价烷基。在某些实施方案中，亚芳烷基具有7至30个(C7-30)，7至20个(C7-20)，或7至16个(C7-16)碳原子。亚芳烷基的实例包括但不限于，亚苯甲基(包括所有异构形式，例如，苯甲二基)，亚苯乙基(包括所有异构形式，例如，2-苯基-乙烷-1,1-二基和2-苯基-乙烷-1,2-二基)和亚苯丙基(包括所有异构形式，例如，3-苯基-丙烷-1,1-二基、3-苯基-丙烷-1,2-二基和3-苯基-丙烷-1,3-二基)。在某些实施方案中，亚芳烷基可任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的单价单环芳香族基团或单价多环芳香族基团，其中，所述的至少一个芳环在环中含有一个或多个杂原子，所述一个或多个杂原子中的每一个独立地选自O，S和N。杂芳基通过芳环结合到分子的其余部分。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子，一个或两个S原子，和/或一至四个N原子，其限制条件是每个环中杂原子的总数为4个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20个，5至15个，或5至10个环原子。在一个实施方案中，杂芳基是单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻嗯基，四唑基，三嗪基，和三唑基。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。双环杂芳基的实例包括但不限于，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并吡喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻嗯基，苯并三唑基，苯并噁唑基，呋喃并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲哚嗪基，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻嗯基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，萘啶基，噁唑并吡啶基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，吡咯并吡啶基，喹啉基，喹噁啉基，喹唑啉基，噻二唑并嘧啶基，和噻吩并吡啶基。在又一个实施方案中，杂芳基是三环的。三环杂芳基的实例包括但不限于，吖啶基，苯并吲哚基，咔唑基，二苯并呋喃基，呸啶基，菲啰啉基，菲啶基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基和夹氧杂蒽基。在某些实施方案中，杂芳基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“亚杂芳基”是指含有至少一个芳环的二价单环芳香族基团或二价多环芳香族基团，其中，所述的至少一个芳环在环中含有一个或多个杂原子，所述一个或多个杂原子中的每一个独立地选自O，S和N。亚杂芳基通过芳环与分子的其余部分形成至少一个连接。亚杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子，一个或两个S原子，和/或一至四个N原子，其限制条件是每个环中杂原子的总数为4个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，亚杂芳基具有5至20个，5至15个，或5至10个环原子。单环亚杂芳基的实例包括但不限于，亚呋喃基、亚咪唑基、亚异噻唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噁唑基、亚吡嗪基、亚吡唑基、亚哒嗪基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚噻二唑基、亚噻唑基、亚噻嗯基、亚四唑基、亚三嗪基和亚三唑基。双环亚杂芳基的实例包括但不限于，亚苯并呋喃基、亚苯并咪唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并吡喃基、亚苯并噻二唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻嗯基、亚苯并三唑基、亚苯并噁唑基、亚呋喃并吡啶基、亚咪唑并吡啶基、亚咪唑并噻唑基、亚吲哚嗪基、亚吲哚基、亚吲唑基、亚异苯并呋喃基、亚异苯并噻嗯基、亚异吲哚基、亚异喹啉基、亚异噻唑基、亚萘啶基、亚噁唑并吡啶基、亚酞嗪基、亚蝶啶基、亚嘌呤基、亚吡啶并吡啶基、亚吡咯并吡啶基、亚喹啉基、亚喹噁啉基、亚喹唑啉基、亚噻二唑并嘧啶基，和亚噻吩并吡啶基。三环亚杂芳基的实例包括但不限于，亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚咔唑基、亚二苯并呋喃基、亚呸啶基、亚菲啰啉基、亚菲啶基、亚吩吡嗪基、亚吩嗪基、亚吩噻嗪基、亚吩噁嗪基和亚夹氧杂蒽基。在某些实施方案中，亚杂芳基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“杂环基”或“杂环的”是指含有至少一个非芳香族环的单价单环非芳环系统或单价多环环系统，其中，非芳香族环原子中的一个或多个可独立地选自O，S和N的杂原子，且其余环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环的基团具有3至20个，3至15个，3至10个，3至8个，4至7个，或5至6个环原子。杂环基通过非芳香环结合到分子的其余部分。在某些实施方案中，所述杂环基为单环，双环，三环，或四环环系统，其可为稠合或桥联，且其中的氮或硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，且其中的一些环可为部分或完全饱和，或为芳香族。杂环基可通过任何杂原子或碳原子处连接到主结构以产生稳定的化合物。这类杂环基或杂环的基团的实例包括但不限于，氮杂卓基，苯并二噁烷基，苯并二噁唑基，苯并呋喃酮基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，苯并四氢呋喃基，苯并四氢噻嗯基，苯并噻喃基，苯并噁嗪基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃酮基，噌啉基，香豆素基，十氢异喹啉基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氢呋喃基，二氢异吲哚基，二氢吡喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氧戊环基，1,4-二噻烷基，呋喃酮基，咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻嗯基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异吲哚啉基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，噁唑烷酮基，噁唑烷基，噁丙环基，哌嗪基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢噻嗯基，噻吗啉基，噻唑烷基，四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“亚杂环基”是指含有至少一个非芳香族环的二价单环非芳环系统或二价多环环系统，其中，非芳香族环原子中的一或多个可独立地选自O、S和N的杂原子，且其余环原子是碳原子。亚杂环基通过非芳香环与分子的其余部分结合。在某些实施方案中，亚杂环基具有3至20个，3至15个，3至10个，3至8个，4至7个，或5至6个的环原子。在某些实施方案中，亚杂环基是单环，双环，三环或四环环系，其可为稠合或桥联，并且其中的氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，并且其中一些环可为部分饱和或完全饱和，或为芳香族。亚杂环基可通过任何杂原子或碳原子处连接到主结构以产生稳定化合物。这类亚杂环基的实例包括但不限于，亚氮杂卓基，亚苯并二噁烷基，亚苯并二噁唑基，亚苯并呋喃酮基，亚苯并吡喃酮基，亚苯并吡喃基，亚苯并四氢呋喃基，亚苯并四氢噻嗯基，亚苯并噻喃基，亚苯并噁嗪基，β-亚咔啉基，亚苯并二氢吡喃基，亚苯并二氢吡喃酮基，亚噌啉基，亚香豆素基，亚十氢异喹啉基，亚二氢苯并异噻嗪基，亚二氢苯并异噁嗪基，亚二氢呋喃基，亚二氢异吲哚基，亚二氢吡喃基，亚二氢吡唑基，亚二氢吡嗪基，亚二氢吡啶基，亚二氢嘧啶基，亚二氢吡咯基，亚二氧戊环基，1,4-亚二噻烷基，亚呋喃酮基，亚咪唑烷基，亚咪唑啉基，亚吲哚啉基，亚异苯并四氢呋喃基，亚异苯并四氢噻嗯基，亚异苯并二氢吡喃基，亚异香豆素基，亚异吲哚啉基，亚异噻唑烷基，亚异噁唑烷基，亚吗啉基，亚八氢吲哚基，亚八氢异吲哚基，亚噁唑烷酮基，亚噁唑烷基，亚噁丙环基，亚哌嗪基，亚哌啶基，4-亚哌啶酮基，亚吡唑烷基，亚吡唑啉基，亚吡咯烷基，亚吡咯啉基，亚奎宁环基，亚四氢呋喃基，亚四氢异喹啉基，亚四氢吡喃基，亚四氢噻嗯基，亚噻吗啉基，亚噻唑烷基，亚四氢喹啉基和1,3,5-亚三噻烷基。在某些实施方案中，亚杂环基可任选地被一或多个如本发明所述的取代基Q代替。
术语“卤素”，“卤化物”或“卤基”是指氟，氯，溴和/或碘。
术语“任选地被代替”指的是基团或取代基，例如，烷基，亚烷基，杂亚烷基，烯基，亚烯基，杂亚烯基，炔基，亚炔基，环烷基，亚环烷基，芳基，亚芳基，芳烷基，亚芳烷基，杂芳基，亚杂芳基，杂环基，或亚杂环基，可被一或多个取代基Q代替，在一个实施方案中，被一个，两个，三个，或四个取代基Q取代。每个取代基Q可独立地为：(a)氘(-D)，氰基(-CN)，卤基，硝基(-NO2)和氧代(＝O)；(b)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基和杂环基，其中每一个可进一步任选地被一个或者多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，为一个、两个、三个、或四个；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc,–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc；其中每个Ra，Rb，Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基，其中，每一个可任选地被一个或者多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个代替；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子共同形成杂环基，可任选地被一个或多个取代基Qa代替，在一个实施方案中，例如，被一个、两个、三个、或四个代替。如本发明所使用的，除非另有说明，否则所有可被代替的基团均为“任选地被代替”。
在一个实施方案中，每个Qa都可独立地选自：(a)氘，氰基，硝基和氧代；(b)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re，Rf，Rg和Rh可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子共同形成杂环基。
在某些实施方案中，“光学活性的”和“对映体活性的”是指具有不低于约80％，不低于约90％，不低于约91％，不低于约92％，不低于约93％，不低于约94％，不低于约95％，不低于约96％，不低于约97％，不低于约98％，不低于约99％，不低于约99.5％，或不低于约99.8％的对映体过量值的分子的集合。在某些实施方案中，以对映异构体混合物的总重量计，光学活性的化合物包含约95％或95％以上的一种对映异构体和约5％或5％以下的另一种对映异构体。在某些实施方案中，以对映异构体混合物的总重量计，光学活性的化合物包含约98％或98％以上的一种对映异构体和约2％或2％以下的另一种对映异构体。在某些实施方案中，以对映异构体混合物的总重量计，光学活性的化合物包含约99％或99％以上的一种对映异构体和约1％或1％以下的另一种对映异构体。
在描述光学活性的化合物时，使用前缀R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对组态。(+)和(-)用于表示化合物的旋光度，即偏振光平面通过光学活性化合物旋转的方向。(-)前缀表示该化合物为左旋的，即化合物向左或逆时针旋转偏振光平面。(+)前缀表示该化合物为右旋的，即化合物向右或顺时针旋转偏振光平面。然而，旋光度(+)和(-)的符号与化合物的绝对组态R和S无关。
术语“同位素富集的”是指在构成化合物的原子中，一处或多处原子含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氢(1H)，氘(2H)，氚(3H)，碳-11(11C)，碳-12(12C)，碳-13(13C)，碳-14(14C)，氮-13(13N)，氮-14(14N)，氮-15(15N)，氧-14(14O)，氧-15(15O)，氧-16(16O)，氧-17(17O)，氧-18(18O)，氟-17(17F)，氟-18(18F)，磷-31(31P)，磷-32(32P)，磷-33(33P)，硫-32(32S)，硫-33(33S)，硫-34(34S)，硫-35(35S)，硫-36(36S)，氯-35(35Cl)，氯-36(36Cl)，氯-37(37Cl)，溴-79(79Br)，溴-81(81Br)，碘-123(123I)，碘-125(125I)，碘-127(127I)，碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，同位素富集的化合物具有稳定形式，即是非放射性的。在某些实施方案中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氢(1H)，氘(2H)，碳-12(12C)，碳-13(13C)，氮-14(14N)，氮-15(15N)，氧-16(16O)，氧-17(17O)，氧-18(18O)，氟-17(17F)，磷-31(31P)，硫-32(32S)，硫-33(33S)，硫-34(34S)，硫-36(36S)，氯-35(35Cl)，氯-37(37Cl)，溴-79(79Br)，溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方案中，同位素富集的化合物具有不稳定的形式，即是放射性的。在某些实施方案中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氚(3H)，碳-11(11C)，碳-14(14C)，氮-13(13N)，氧-14(14O)，氧-15(15O)，氟-18(18F)，磷-32(32P)，磷-33(33P)，硫-35(35S)，氯-36(36Cl)，碘-123(123I)，碘-125(125I)，碘-129(129I)和碘-131(131I)。应理解，在如本发明提供的化合物中，在根据所属领域普通技术人员的判断为可行时，任何氢可以是示例性的2H，或任何碳可以是示例性的13C，或任何氮可以是示例性的15N，或任何氧可以是示例性的18O。
术语“同位素富集”是指，在分子中的给定位置处，元素的较不普遍的同位素(例如，氘或氢-2)替代较普遍的同位素(例如，氕或氢-1)的掺入百分比。如本发明所使用的，当分子中特定位置的原子被指定为较不普遍的同位素时，应理解为该位置处同位素的丰度显著大于其天然丰度。
如本发明所使用的，术语“同位素富集系数”是指富含同位素的化合物中的同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。
如本发明所使用的，术语“氢”或符号“H”是指天然存在的氢同位素的组成，其包括天然丰度的氕(1H)，氘(2H或D)和氚(3H)。氕是最常见的氢同位素，其天然丰度超过99.98％。氘是一种不太普遍的氢同位素，天然丰度约为0.0156％。
如本发明所使用的，术语“氘富集”是指在分子中的给定位置处掺入氘的百分比。例如，在给定位置处氘富集1％意味着特定样品的给定位置处1％的分子含有氘。因为氘的天然存在分布平均约为0.0156％，所以使用非富集原材料合成的化合物中任何位置处的氘富集平均约为0.0156％。如本发明所使用的，当同位素富集的化合物中的给定位置被指定为具有氘时，应理解该化合物中该位置处氘的丰度显著大于其天然丰度(0.0156％)。
如本发明所使用的，术语“碳”或符号“C”是指天然存在的碳同位素的组成，其包括天然丰度的碳-12(12C)和碳-13(13C)。碳-12是最常见的碳同位素，其天然丰度超过98.89％。碳-13为较不普遍的一种碳同位素，天然丰度约为1.11％。
如本发明所使用的，术语“碳-13富集”或“13C富集”是指在分子中碳的给定位置处掺入碳-13的百分比。例如，在给定位置富含10％的碳-13意味着给定样品中10％的分子在指定位置含有碳-13。因为碳-13的天然丰度平均约为1.11％，所以使用非富集原材料合成的化合物中任何位置处的碳-13富集平均约为1.11％。如本发明所使用的，当同位素富集的化合物中的给定位置被指定为具有碳-13时，应理解该化合物中该位置处的碳-13的丰度显著大于其天然丰度(1.11％)。
术语“基本上纯的”和“基本上同质的”是指不含易于检测的杂质以达到足够均匀，所述易于检测的杂质由所属领域普通技术人员使用的标准分析方法所确定，所述方法包括但不限于，薄层色谱法(TLC)，凝胶电泳，高效液相色谱(HPLC)，气相色谱(GC)，核磁共振(NMR)和质谱(MS)；或是指足够纯净使得进一步纯化不会使得物质的物理，化学，生物和/或药理学性质发生改变，例如，酶和生物活性。在某些实施方案中，“基本上纯的”或“基本上同质的”是指分子的集合，通过标准分析方法测定，其中至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或至少约99.5％质量比的分子是单一化合物，包括单一对映异构体、外消旋混合物、或对映异构体混合物。如本发明所使用的，当富含同位素的分子中特定位置处的原子被指定为较不普遍的同位素时，在指定位置含有不是指定同位素的分子，是相对于同位素富集化合物的杂质。因此，对于在指定位置处为氘原子的氘代化合物，在相同位置含有氕的化合物是杂质。
如本发明所使用的，术语“溶剂化物”是指由一种或多种溶质分子(例如，本发明提供的化合物)和一种或多种溶剂分子(其以化学计量或非化学计量的量存在)形成的络合物或聚集物。适合的溶剂包括但不限于，水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，络合物或聚集物呈结晶形式。在另一个实施方案中，络合物或聚集物为非结晶形式。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于，半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，四水合物和五水合物。
如本发明所使用的，术语“其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物”与短语“(i)其中提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或(ii)其中提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物，或前体药物；或(iii)其中提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体的药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或前体药物”具有相同的含义。
化合物
在一个实施方案中，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000171
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
E为O、S、NR1a、或NOR1a；
L为键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
X和Y为：(i)X为键、–NRX–、或–O–，以及Y为–NRY–、–NRYO–、或–O–；或(ii)X为–NRX–或–O–，以及，Y为键；其中每个RX和RY各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R1为
Figure BDA0003936794440000172
或–CH2-R2b，其中R2a为氢、氘、或C1-6烷基；以及R2b为卤素、–OS(O)2R1a、或–OS(O)2OR1a；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3-10环烷基、或杂环基；
R6为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；和
每个R1a独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
其中，每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，在一个实施方案中，被一个、两个，三个、或四个所述取代基Q所代替，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自任选被一个或多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个取代基Qa所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；
其中，每个Qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接地N原子共同形成杂环基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(Ia)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000191
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3、R4、R5、R6、R2a、E、L、X和Y分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(Ib)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000192
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3、R4、R5、R6、R2b、E、L、X和Y分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(II)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000193
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中
U1、U2、U3、U4、V2、V3和V4各自独立地为–CR3a＝、–CR3aR3b–、–N＝、–NR3c–、–O、–或–S–；
Z1和Z2各自独立地为C、CR3a、或N；
每个R3a和R3b各自独立地为：(a)氢、氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；或，R3a和R3b与它们所连接的碳原子共同形成羰基、C3-10环烷基或杂环基；
每个R3c独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
每个R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或，R1a和R1c与它们所连接的C和N原子共同形成杂环基；或，R1b和R1c与它们所连接的N原子共同形成杂环基；和
R1、R4、R5、R6、E、L、X和Y分别如本发明所述。
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000201
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4、R5、R6、R2a、E、L、U1、U2、U3、U4、V2、V3、V4、X、Y、Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000202
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4、R5、R6、R2b、E、L、U1、U2、U3、U4、V2、V3、V4、X、Y、Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(III)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000211
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中：
每个R3d独立地为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；
U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；
m为整数0、1、2或3；和
R1、R4、R5、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R3a、R3c、E、L、X和Y各自如本发明所述。
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IIIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000212
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2a、R3a、R3c、R3d、E、L、X和Y分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IIIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000221
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2b、R3a、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IV)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000222
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；R1、R4、R5、R6、R3a、R3b、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IVa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000223
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2a、R3a、R3b、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IVb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000231
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2b、R3a、R3b、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(V)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000232
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中V1为–CR3a＝、–CR3aR3b–、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；R1、R4、R5、R6、R3a、R3b、R3c、E、L、U1、U2、U3、U4、V3、V4、X、Y、Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(Va)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000233
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4、R5、R6、R2a、E、L、U1、U2、U3、U4、V1、V3、V4、X、Y、Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(Vb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000241
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4、R5、R6、R2b、E、L、U1、U2、U3、U4、V1、V3、V4、X、Y、Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VI)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000242
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；R1、R4、R5、R6、R3a、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000243
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2a、R3a、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000251
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2b、R3a、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VII)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000252
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；R1、R4、R5、R6、R3a、R3b、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VIIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000253
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2a、R3a、R3b、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VIIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000261
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；R4、R5、R6、R2b、R3a、R3b、R3c、R3d、E、L、X、Y和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VIII)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000262
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中环A为C3-10环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个本发明所述的取代基Q代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替；R1、R3、R6、E、L、X和Y分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VIIIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000263
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中环A、R3、R6、R2a、E、L、X和Y分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(VIIIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000271
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中环A、R3、R6、R2b、E、L、X和Y分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IX)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000272
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中：
Z为键、–NH–、–NR4a–、–O–、–S–、–S(O)–、或–S(O)2–；
n和p各自独立地为整数0、1、2或3；
q为整数0、1、2、3、4、5或6；
每个R4a独立地为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；或，当q为整数2、3、4、5或6时，两个R4a互相连接以形成一个键、–NR1a–、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；和
R1,R3,R6,R1a,R1b,R1c,R1d,E,L,X和Y分别如本发明所述；
其中每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IXa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000281
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3,R6,R2a,R4a,E,L,X,Y,Z,n,p和q分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(IXb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000282
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3,R6,R2b,R4a,E,L,X,Y,Z,n,p和q分别如本发明所述。
在式(I)至(IX)、(Ia)至(IXa)和(Ib)至(IXb)的任一项中，在一个实施方案中，L和X各自为键，并且Y为-NRY—；在另一个实施方案中，L和X各自为键，并且Y为-O-；在又一个实施方案中，L为C1-6亚烷基，X为-O-或-NRX-，并且Y为-O-或-NRY-；在又一个实施方案中，L为C1-6亚烷基，X和Y各自为-O-；在又一个实施方案中，L为C1-6亚烷基，X为-O-，并且Y为-NRY-；在又一个实施方案中，L为C1-6亚烷基，X为-NRX-，并且Y为-O-；在又一个实施方案中，L为C1-6亚烷基，X为-NRX-，并且Y为-NRY-；其中，每个RX和RY如本发明所定义，并且每个亚烷基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
在式(I)至(IX)、(Ia)至(IXa)和(Ib)至(IXb)的任一项中，在一个实施方案中，E为O，L和X各自为键，并且Y为-NRY-；在另一个实施方案中，E为O，L和X各自为键，并且Y为-O-；在又一个实施方案中，E为O，L为C1-6亚烷基，X为-O-或-NRX-，并且Y为-O-或-NRY-；在又一个实施方案中，E为O，L为C1-6亚烷基，X和Y各自为-O-；在又一个实施方案中，E为O，L为C1-6亚烷基，X为-O-，并且Y为–NRY–；在又一个实施方案中，E为O，L为C1-6亚烷基，X为-NRX-，并且Y为-O-；在又一个实施方案中，E为O，L为C1-6亚烷基，X为-NRX-，并且Y为-NRY-；其中，每个RX和RY如本发明所定义，并且每个亚烷基任选地被一个或多个如本发明所述的取代基Q代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(X)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000291
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R1,R3,R4,R5,R6和RY分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(Xa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000292
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3,R4,R5,R6,R2a和RY分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(Xb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000293
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3,R4,R5,R6,R2b和RY分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XI)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000301
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R1,R4,R5,R6,RY,U1,U2,U3,U4,V2,V3,V4,Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000302
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4,R5,R6,R2a,RY,U1,U2,U3,U4,V2,V3,V4,Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000303
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4,R5,R6,R2b,RY,U1,U2,U3,U4,V2,V3,V4,Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XII)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000311
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3a＝,–N＝,–NR3c–,–O–，或–S–；R1,R4,R5,R6,R3a,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000312
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3a＝,–N＝,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2a,R3a,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000313
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3a＝,–N＝,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2b,R3a,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIII)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000321
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–,–NR3c–,–O–，或–S–；R1,R4,R5,R6,R3a,R3b,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIIIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000322
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2a,R3a,R3b,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIIIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000323
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2b,R3a,R3b,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIV)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000331
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R1,R4,R5,R6,RY,U1,U2,U3,U4,V1,V3,V4,Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIVa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000332
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4,R5,R6,R2a,RY,U1,U2,U3,U4,V1,V3,V4,Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XIVb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000333
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R4,R5,R6,R2b,RY,U1,U2,U3,U4,V1,V3,V4,Z1和Z2分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XV)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000341
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3a＝,–N＝,–NR3c–,–O–，或–S–；R1,R4,R5,R6,R3a,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000342
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3a＝,–N＝,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2a,R3a,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000343
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3a＝,–N＝,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2b,R3a,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVI)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000351
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–,–NR3c–,–O–，或–S–；R1,R4,R5,R6,R3a,R3b,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000352
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2a,R3a,R3b,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000353
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中U1,U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–,–NR3c–,–O–，或–S–；R4,R5,R6,R2b,R3a,R3b,R3c,R3d,RY和m分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVII)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000354
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中环A,R1,R3,R6和RY分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVIIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000361
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中环A,R3,R6,R2a和RY分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVIIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000362
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中环A,R3,R6,R2b和RY分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVIII)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000363
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R1,R3,R6,R4a,RY,Z,n,p和q分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVIIIa)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000371
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3,R6,R2a,R4a,RY,Z,n,p和q分别如本发明所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种如式(XVIIIb)所示的化合物：
Figure BDA0003936794440000372
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中R3,R6,R2b,R4a,RY,Z,n,p和q分别如本发明所述。
在式(I)至(XVIII)的任一项中，在一个实施方案中，R1为
Figure BDA0003936794440000373
在一个实施方案中，R2a为氢或甲基，其任选被一个取代基Q代替，所述取代基Q选自杂环基、—ORa和—NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自的定义如本发明所述；在另一个实施方案中，R2a为氢、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、或吡咯烷基甲基；在又一个实施方案中，R2a为氢、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、或吡咯烷-1-基甲基；在又一个实施方案中，R2a为氢。
在式(I)至(XVIII)的任一项中，在一个实施方案中，R1为–CH2-R2b；在一个实施方案中，R2b为氯、氟、溴、碘、甲基磺酰氧基、或甲氧基磺酰氧基；在另一个实施方案中，R2b为氯或甲基磺酰氧基；在又一个实施方案中，R2b为氯。
在式(Ia)至(XVIIIa)的任一项中，在一个实施方案中，R2a为氢或甲基，其任选地被一个取代基Q代替，所述取代基Q选自选自杂环基、—ORa和—NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自的定义如本发明所述；在另一个实施方案中，R2a为氢、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、或吡咯烷基甲基；在又一个实施方案中，R2a为氢、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、或吡咯烷-1-基甲基；在又一个实施方案中，R2a为氢。
在式(Ib)至(XVIIIb)的任一项中，在一个实施方案中，R2b为氯、氟、溴、碘、甲基磺酰氧基、或甲氧基磺酰氧基；在另一个实施方案中，R2b为氯或甲基磺酰氧基；在又一个实施方案中，R2b为氯。
在一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为C1-6烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R6为C1-6烷基、C3-10环烷基、或C7-15芳烷基；和
RY为氢；
其中每个烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q代替。
在另一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为甲基、丙基、苯基、5,6-稠合芳基、苄基、5,6-稠合杂芳基、5,6-稠合杂环基，
其各自任选被一个或多个取代基Q代替；
R6为C1-6烷基、C3-7环烷基、苄基、或苯乙基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替；和
RY为氢；
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为丙基、噻嗯基甲基、噻唑基甲基、氨基苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、甲磺酰基基、氧代-2,3-二氢-1H-茚基、苄基、甲氧羰基苄基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶基、或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选被一个或两个氟代替；
R6为丁基、苄基、氰基苄基、氟苄基、或苯乙基；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为2-丙基、噻嗯-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、3-甲磺酰基-苯基、4-甲磺酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-甲基磺酰氨基-苯基、4-甲基磺酰氨基-苯基、3-氨基甲酰苯基、4-氨基甲酰苯基、3-氨磺酰基-苯基、4-氨磺酰基-苯基、1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基、苄基、4-甲氧羰基-苄基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基；
R6为叔丁基、苄基、4-氰基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、或2-苯乙基；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为丙基、苯乙基、噻嗯基甲基、噻唑基甲基、环丁基、苯基环丙基、氨基苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、二甲氧苯基、乙酰氨基苯基、氨基甲酰苯基、甲磺酰基苯基、甲基磺酰氨基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代-2,3-二氢-1H-茚基、苄基、羟基苄基、甲氧羰基苄基、(吡唑基)甲基、氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、氧代-二氢异苯并呋喃基、碘苯并[d][1,3]二噁唑基、或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选地被一个或两个氟代替；
R6为丁基、环丙基甲基、氧杂环丁烷基甲基、(四氢吡喃基)甲基、羟基羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基乙氨基羰基甲基、苯基氨基羰基甲基、苄基氨基羰基甲基、氰基苄基氨基羰基甲基、氯苄基氨基羰基甲基、羟基苄基氨基羰基甲基、羟基哌啶基羰基甲基，(羟甲基)哌啶基羰基甲基、甲氧羰基哌啶基羰基甲基、甲基苯磺酰甲基、苄基、氰基苄基、氯苄基、氟苄基、或苯乙基；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为2-丙基、2-苯乙基、噻嗯-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、环丁基、1-苯基环丙基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、2,4-二甲氧苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、3-氨基甲酰苯基、4-氨基甲酰苯基、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基、3-(吡唑-3-基)苯基、3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基、2-吗啉代苯基、4-二甲氨基苯基、1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基、苄基、4-甲氧羰基苄基、3-羟基苄基、(1H-吡唑-3-基)甲基、5-氯-吡啶-3-基、吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、吲唑-5-基、1-甲基吲唑-7-基、1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基苯并[d]咪唑-6-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基，苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基，苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基，苯并[d]噻唑-5-基，苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、6-碘代苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基；
R6为叔丁基、环丙基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(四氢吡喃-4-基)甲基、羟基羰基甲基、乙氧羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、苯基氨基羰基甲基、苄基氨基羰基甲基、2-氰基苄基氨基羰基甲基、2-氯苄基氨基羰基甲基、2-羟基苄基氨基羰基甲基、3-羟基哌啶-1-基羰基甲基、3-(羟甲基)哌啶-1-基羰基甲基、3-甲氧基羰基哌啶-1-基羰基甲基、4-甲基苯磺酰甲基、苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、或2-苯乙基；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为苯基、5,6-稠合芳基、苄基、5,6-稠合杂芳基、5,6-稠合杂环基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替；
R6为C1-6烷基、C3-7环烷基、苄基、或苯乙基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯代甲氧苯基、甲磺酰基苯基、氧代-2,3-二氢-1H-茚基、甲氧羰基苄基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选被一个或两个氟代替；
R6为丁基、苄基、氰基苄基、氟苄基、或苯乙基；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、3-甲磺酰基-苯基、1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基、4-甲氧羰基苄基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基；
R6为叔丁基、苄基、4-氰基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、或2-苯乙基；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为苯乙基、环丁基、苯基环丙基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、二甲氧苯基、甲磺酰基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代-2,3-二氢-1H-茚基、甲氧羰基苄基、羟基苄基、(吡唑基)甲基、氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、氧代-二氢异苯并呋喃基、碘苯并[d][1,3]二噁唑基、或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选被一个或两个氟代替；
R6为丁基、环丙基甲基、氧杂环丁烷基甲基、(四氢吡喃基)甲基、羟基羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基乙氨基羰基甲基、苯基氨基羰基甲基、苄基氨基羰基甲基、氰基苄基氨基羰基甲基、氯苄基氨基羰基甲基、羟基苄基氨基羰基甲基、羟基哌啶基羰基甲基，(羟甲基)哌啶基羰基甲基、甲氧羰基哌啶基羰基甲基、甲基苯磺酰甲基、苄基、氰基苄基、氯苄基、氟苄基、或苯乙基；和
RY为氢。
在又一个实施方案中，在式(I)、(VIII)至(X)、(XVII)、(XVIII)、(Ia)、(VIIIa)至(Xa)、(XVIIa)、(Ib)、(VIIIb)至(Xb)、(XVIIb)和(XVIIIb)的任一项中，
R3为2-苯乙基、环丁基、1-苯基环丙基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、2,4-二甲氧苯基、3-甲磺酰基苯基、3-(吡唑-3-基)苯基、3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基、2-吗啉代苯基、4-二甲氨基苯基、1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基、4-甲氧羰基苄基、3-羟基苄基、(1H-吡唑-3-基)甲基、5-氯吡啶-3-基、吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、吲唑-5-基、1-甲基吲唑-7-基、1-甲基苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基苯并[d]咪唑-6-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、6-碘苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基；
R6为叔丁基、环丙基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(四氢吡喃-4-基)甲基、羟基羰基甲基、乙氧羰基甲基、2-羟基乙氨基羰基甲基、苯基氨基羰基甲基、苄基氨基羰基甲基、2-氰基苄基氨基-羰基甲基、2-氯苄基氨基羰基甲基、2-羟基苄基氨基羰基甲基、3-羟基哌啶-1-基羰基甲基、3-(羟甲基)哌啶-1-基羰基甲基、3-甲氧羰基哌啶-1-基羰基甲基、4-甲基苯磺酰甲基、苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、或2-苯乙基；和
RY为氢。
在本发明所述的化学式中，包括式(I)至(XVIII)、(Ia)至(XVIIIa)和(Ib)至(XVIIIb)，其中的基团、环A,R1,R3,R4,R5,R6,R2a,R2b,R3a,R3b,R3c,R3d,R4a,RX,RY,E,L,U1,U2,U3,U4,V1,V2,V3,V4,X,Y,Z,Z1,Z2,m,n和p，在本发明的实施方案中进一步进行定义。本发明为此类基团提供的实施方案的所有组合都在本发明的范围内。
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003936794440000421
其中R2a的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R1为/>
Figure BDA0003936794440000422
在某些实施方案中，R1为/>
Figure BDA0003936794440000423
在某些实施方案中，R1为/>
Figure BDA0003936794440000424
并且R2a为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003936794440000431
并且R2a为甲基，所述甲基任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R1为/>
Figure BDA0003936794440000432
并且R2a为甲基，所述甲基任选地被一个取代基Q代替，所述取代基Q选自–ORa和–NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R1为/>
Figure BDA0003936794440000433
并且R2a为甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、或吡咯烷-1-基甲基。在某些实施方案中，R1为–CH2-R2b，并且其中R2b的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R1为–CH2-R2b，并且R2a为氯、氟、溴、碘、甲基磺酰氧基、或甲氧基磺酰氧基。在某些实施方案中，R1为–CH2-Cl或–CH2-OSO2CH3。在某些实施方案中，R1为–CH2-Cl。
在某些实施方案中，R2a为氢。在某些实施方案中，R2a为氘。在某些实施方案中，R2a为C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R2a为甲基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R2a为甲基，其任选被–ORa或–NRbRc代替，其中Ra、Rb和Rc各自的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R2a为甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基、或1-甲基-6-氧代哌啶-3-基。
在某些实施方案中，R2b为卤素。在某些实施方案中，R2b为氟。在某些实施方案中，R2b为氯。在某些实施方案中，R2b为溴。在某些实施方案中，R2b为碘。在某些实施方案中，R2b为–OS(O)2R1a，其中R1a的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R2b为甲基磺酰氧基。在某些实施方案中，R2b为–OS(O)2OR1a，其中R1a的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R2b为甲氧基磺酰氧基。
在某些实施方案中，R3为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为丙基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为2-丙基。在某些实施方案中，R3是杂芳基-C1-6烷基，即被杂芳基取代的C1-6烷基，其中烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为6元杂芳基-C1-6烷基，其中烷基和杂芳基各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为5元杂芳基-C1-6烷基，其中烷基和杂芳基各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为杂芳基-甲基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为6元杂芳基-甲基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为5-元杂芳基-甲基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为噻嗯基甲基或噻唑基甲基，其各自任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为噻嗯-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、或噻唑-5-基甲基。
在某些实施方案中，R3为C2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为C2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为C3-10环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为C6-14芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为苯基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R3为C6-14芳基，其被一个或两个取代基Q代替，所述取代基Q独立地选自氰基，卤素，C1-6烷基，–C(O)Ra,–C(O)NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–ORa,–S(O)2Ra和–S(O)NRbRc，其中烷基任选被取代基Q代替，并且每个Ra、Rb、Rc和Rd的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q独立地选自氰基，卤素，C1-6烷基，–C(O)Ra,–C(O)NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–ORa,–S(O)2Ra和–S(O)NRbRc，其中烷基任选地被取代基Q代替并且每个Ra、Rb、Rc和Rd的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氰基、氯、氟、碘、羟基甲基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲基磺酰氨基、羟基、甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基和甲基磺酰基。在某些实施方案中，R3为氨基苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基甲基苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、甲基磺酰基苯基、乙酰氨基苯基、甲基磺酰氨基苯基、氨基甲酰苯基、或氨磺酰苯基。在某些实施方案中，R3为3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、3-氨基甲酰苯基、4-氨基甲酰苯基、3-氨磺酰苯基、或4-氨磺酰苯基。
在某些实施方案中，R3为C6-14芳基，其被一个或两个取代基Q代替，所述取代基Q各自独立地选自氰基，卤素，C1-6烷基，–C(O)Ra,–NRaC(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–ORa和–S(O)2Ra，其中烷基任选地被取代基Q代替，并且每个Ra和Rd的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，所述取代基Q各自独立地选自氰基，卤素，C1-6烷基，–C(O)Ra,–NRaC(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–ORa和–S(O)2Ra，其中烷基任选地被取代基Q代替，并且每个Ra和Rd的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，所述取代基Q各自独立地选自氰基、氯、氟、碘、羟基甲基、羟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基磺酰基、乙酰氨基和甲基磺酰氨基。在某些实施方案中，R3为氨基苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、羟基甲基苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、甲基磺酰基苯基、乙酰氨基苯基、或甲基磺酰氨基苯基。在某些实施方案中，R3为3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基，3-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、或4-甲基磺酰氨基苯基。
在某些实施方案中，R3为C6-14芳基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氰基、卤素、C1-6烷基、-C(O)Ra、-ORa和-S(O)2Ra，其中所述烷基任选地被取代基Q代替，且每个Ra的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氰基、卤素、C1-6烷基、-C(O)Ra、-ORa和-S(O)2Ra，其中所述烷基任选地被取代基Q代替，且每个Ra的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氰基、氯、氟、碘、羟基甲基、羟基、甲氧基、甲氧羰基和甲基磺酰基。在某些实施方案中，R3为氨基苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、羟基甲基苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、或甲基磺酰基苯基。在某些实施方案中，R3为3-氨基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、或4-甲基磺酰基苯基。
在某些实施方案中，R3为C6-14芳基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氰基、卤素、-C(O)Ra、-ORa和-S(O)2Ra，其中每个Ra的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氰基、卤素、-C(O)Ra、-ORa和-S(O)2Ra，其中每个Ra的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R3为苯基，其被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氰基、氯、氟、碘、羟基、甲氧基、甲氧羰基和甲基磺酰基。在某些实施方案中，R3为氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、或甲基磺酰基苯基。在某些实施方案中，R3为3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、或3-甲基磺酰基苯基。
在某些实施方案中，R3为双环C9-12芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为双环C9-10芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为2,3-二氢-1H-茚基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为1-氧代-2,3-二氢-1H-茚基。在某些实施方案中，R3为1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基。
在某些实施方案中，R3为C7-15芳烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为苄基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为苄基或甲氧羰基苄基。在某些实施方案中，R3为苄基或4-甲氧羰基苄基。
在某些实施方案中，R3为杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为双环杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为6,6-稠合杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为5,6-稠合杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。在实施方案中，R3为苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其各自任选地被甲基所代替。在某些实施方案中，R3为苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基。在某些实施方案中，R3为5,5-稠合杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R3为杂环基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为双环杂环基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为6,6-稠合杂环基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为5,6-稠合杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3为苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选被一个或两个氟取代。在某些实施方案中，R3为苯并[d][1,3]二噁唑基或二氟苯并[d][1,3]二噁唑基。在某些实施方案中，R3为苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基。在某些实施方案中，R3为5,5-稠合杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R4为氘。在某些实施方案中，R4为C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4为C2-6烯基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4为C2-6炔基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4为C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4为C7-15芳烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4为杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4为杂环基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R5为氢。在某些实施方案中，R5为氘。在某些实施方案中，R5为C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为C3-10环烷基-C1-6烷基，其中烷基和环烷基各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为甲基或环丙基甲基。在某些实施方案中，R5为C2-6烯基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为C2-6炔基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R5为C3-10环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为C3-6环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或4-甲氧羰基环己基。在某些实施方案中，R5为环丙基或4-甲氧羰基环己基。
在某些实施方案中，R5为C6-14芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为C6-14芳基，其任选被一个或两个取代基Q代替，所述取代基Q各自独立地选自卤素、硝基、C1 -6烷基、–ORa、–NRbRc和–NRaC(O)Rd；其中所述烷基任选地被取代基Q代替，并且每个Ra、Rb、Rc和Rd的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R5为苯基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为苯基，其任选被一个或两个取代基Q代替，所述取代基Q各自独立地选自卤素、硝基、C1 -6烷基、–ORa、–NRbRc和–NRaC(O)Rd，其中所述烷基任选地被取代基Q代替，并且每个Ra、Rb、Rc和Rd的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R5为苯基，其任选地被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自氨基、氟、硝基、甲氧羰基甲氧基、羟基乙基和羟基乙酰氨基。在某些实施方案中，R5为苯基、氨基苯基、氟苯基、硝基苯基、甲氧羰基甲氧苯基、(羟基乙基)苯基、或(羟基乙酰氨基)苯基。在某些实施方案中，R5为苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、1-甲氧羰基甲氧苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、或4-(2-羟基乙酰氨基)苯基。
在某些实施方案中，R5为C7-15芳烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为5元杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为6元杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为噻嗯基、噻唑基、或吡啶基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为2-噻嗯基、5-噻唑基、或4-吡啶基。在某些实施方案中，R5为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为5-元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。R5为6-元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为四氢-2H-吡喃基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R5为四氢-2H-吡喃-4-基。
在某些实施方案中，R4为氢；R5为甲基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲氧羰基环己基、苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、1-甲氧羰基甲氧苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、4-(2-羟基乙酰氨基)苯基、2-噻嗯基、5-噻唑基、4-吡啶基、或四氢-2H-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R4为氢；R5为甲基、环丙基、4-甲氧羰基环己基、苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、1-甲氧羰基甲氧苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、4-(2-羟基乙酰氨基)苯基、2-噻嗯基、4-吡啶基、或四氢-2H-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R4为氢；R5为甲基、环丙基、4-甲氧羰基环己基、苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、1-甲氧羰基-甲氧苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、4-(2-羟基乙酰氨基)苯基、2-噻嗯基、或四氢-2H-吡喃-4-基。
在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3-10环烷基，所述C3-10环烷基任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3-10环烷基，所述C3-10环烷基任选被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自卤素、–ORa和–C(O)ORa，其中每个Ra的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成环己基，所述环己基任选地被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自卤素、–ORa和–C(O)ORa，其中每个Ra的定义如本发明所述。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成环己基，所述环己基任选地被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自羟基、氟和甲氧羰基。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成环己基、羟基环己基、二氟环己基或甲氧羰基环己基。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成环己基、4-羟基环己基、4,4-二氟环己基或4-甲氧羰基环己基。
在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成3-,4-,5-,6-，或7-元杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成氧杂环丁烷基或四氢-2H-吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成氧杂环丁烷-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基。
在某些实施方案中，R6为氢。在某些实施方案中，R6为氘。在某些实施方案中，R6为C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为丁基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为叔丁基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为C1-6烷基，其被杂环基取代，即C1-6烷基-杂环基，其中所述烷基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为氧杂环丁烷基甲基或四氢吡喃基甲基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基甲基。在某些实施方案中，R6为C2-6烯基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为C2-6炔基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R6为C3-10环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为C3-7环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为环丙基或环丁基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为C6-14芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为C7-15芳烷基，任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为苄基或苯乙基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为苄基或苯乙基，其各自任选被氰基或卤素代替。在某些实施方案中，R6为苄基、氰基苄基、氟苄基、二氟苄基、或苯乙基。在某些实施方案中R6为苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2,4-二氟苄基、或2-苯乙基。在某些实施方案中，R6为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R6为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，E为O。在某些实施方案中，E为S。在某些实施方案中，E为NR1a，其中R1a的定义如本发明所述。在某些实施方案中，E为NH。在某些实施方案中，E为NOR1a，其中R1a的定义如本发明所述。
在某些实施方案中，L为键。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，L为–(CH2)r–，其中r为整数1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，L为C2-6亚烯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，L为C2-6亚炔基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，L为C3-10亚环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，L为C6-14亚芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，L为C7-15亚芳烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，L为杂亚芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，L为杂亚环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，X为键。在某些实施方案中，X为–O–。在某些实施方案中，X为–NRX–，其中RX的定义如本发明所述。在某些实施方案中，X为–NH–。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y是–O–。在某些实施方案中，Y为–NRYO–，其中RY的定义如本发明所述。在某些实施方案中，Y为-NHO-。在某些实施方案中，Y为-NRY-，其中RY的定义如本发明所述。在某些实施方案中，Y为-NH-。
在某些实施方案中，L和X各自为键，并且Y为-O-。在某些实施方案中，L和X各自为键，Y为–NRYO–，其中RY的定义如本发明所述。在某些实施方案中，L和X各自为键，Y为-NRY-，其中RY的定义如本发明所述。
在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为键，并且Y为-O-。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为键，并且Y为–NRYO–，其中RY的定义如本发明所述。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为键，并且Y为–NRY–，其中RY的定义如本发明所述。
在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-O-，并且Y为-O-。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-O-，并且Y是-NRYO-，其中RY的定义如本发明所述。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-O-，并且Y为-NRY-，其中RY的定义如本发明所述。
在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-NRX-，并且Y为-O-，其中RX的定义如本发明所述。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-NRX-，并且Y是-NRYO-，其中RX和RY各自的定义如本发明所述。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-NRX-，并且Y为-NRY-，其中RX和RY各自如的定义本发明所述。
在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-O-，并且Y为键。在某些实施方案中，L为C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，X为-NRX-，并且Y为键，其中RX的定义如本发明所述。
在某些实施方案中，RX为氢。在某些实施方案中，RX为C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RX为C2-6烯基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RX为C2-6炔基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RX为C3-10环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RX为C6-14芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RX为C7-15芳烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RX为杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RX为杂环基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，RY为氢。在某些实施方案中，RY为C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RY为C2-6烯基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RY为C2-6炔基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RY为C3-10环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RY为C6-14芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RY为C7-15芳烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RY为杂芳基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，RY为杂环基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，U1为–CR3a＝，其中R3a的定义如本发明所述。在某些实施方案中，U1为–CH＝。在某些实施方案中，U1为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b的定义分别如本发明所述。在某些实施方案中，U1为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，U1为–N＝。在某些实施方案中，U1为–NR3c–，其中R3c的定义如本发明所述。在某些实施方案中，U1为–NH–。在某些实施方案中，U1为–N(CH3)–。在某些实施方案中，U1为–O–。在某些实施方案中，U1为–S–。
在某些实施方案中，U2为–CR3a＝，其中R3a的定义如本发明所述。在某些实施方案中，U2为–CH＝。在某些实施方案中，U2为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b的定义分别如本发明所述。在某些实施方案中，U2为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，U2为–N＝。在某些实施方案中，U2为–NR3c–，其中R3c的定义如本发明所述。在某些实施方案中，U2为–NH–。在某些实施方案中，U2为–N(CH3)–。在某些实施方案中，U2为–O–。在某些实施方案中，U2为–S–。
在某些实施方案中，U3为–CR3a＝，其中R3a的定义如本发明所述。在某些实施方案中，U3为–CH＝。在某些实施方案中，U3为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b的定义分别如本发明所述。在某些实施方案中，U3为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，U3为–N＝。在某些实施方案中，U3为–NR3c–，其中R3c的定义如本发明所述。在某些实施方案中，U3为–NH–。在某些实施方案中，U3为–N(CH3)–。在某些实施方案中，U3为–O–。在某些实施方案中，U3为–S–。
在某些实施方案中，U4为键。在某些实施方案中，U4为–CR3a＝，其中R3a如本发明中所述。在某些实施方案中，U4为–CH＝。在某些实施方案中，U4为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b分别如本发明中所述。在某些实施方案中，U4为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，U4为–N＝。在某些实施方案中，U4为–NR3c–，其中R3c如本发明中所述。在某些实施方案中，U4为–NH–。在某些实施方案中，U4为–N(CH3)–。在某些实施方案中，U4为–O–。在某些实施方案中，U4为–S–。
在某些实施方案中，V1为–CR3a＝，其中R3a如本发明中所述。在某些实施方案中，V1为–CH＝。在某些实施方案中，V1为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b分别如本发明中所述。在某些实施方案中，V1为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，V1为–N＝。在某些实施方案中，V1为–NR3c–，其中R3c如本发明中所述。在某些实施方案中，V1为–NH–。在某些实施方案中，V1为–N(CH3)–。在某些实施方案中，V1为–O–。在某些实施方案中，V1为–S–。
在某些实施方案中，V2为–CR3a＝，其中R3a如本发明中所述。在某些实施方案中，V2为–CH＝。在某些实施方案中，V2为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b分别如本发明中所述。在某些实施方案中，V2为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，V2为–N＝。在某些实施方案中，V2为–NR3c–，其中R3c如本发明中所述。在某些实施方案中，V2为–NH–。在某些实施方案中，V2为–N(CH3)–。在某些实施方案中，V2为–O–。在某些实施方案中，V2为–S–。
在某些实施方案中，V3为–CR3a＝，其中R3a如本发明中所述。在某些实施方案中，V3为–CH＝。在某些实施方案中，V3为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b分别如本发明中所述。在某些实施方案中，V3为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，V3为–N＝。在某些实施方案中，V3为–NR3c–，其中R3c如本发明中所述。在某些实施方案中，V3为–NH–。在某些实施方案中，V3为–N(CH3)–。在某些实施方案中，V3为–O–。在某些实施方案中，V3为–S–。
在某些实施方案中，V4为键。在某些实施方案中，V4为–CR3a＝，其中R3a如本发明中所述。在某些实施方案中，V4为–CH＝。在某些实施方案中，V4为–CR3aR3b–，其中R3a和R3b分别如本发明中所述。在某些实施方案中，V4为–CH2–或–C(＝O)–。在某些实施方案中，V4为–N＝。在某些实施方案中，V4为–NR3c–，其中R3c如本发明中所述。在某些实施方案中，V4为–NH–。在某些实施方案中，V4为–N(CH3)–。在某些实施方案中，V4为–O–。在某些实施方案中，V4为–S–。
在某些实施方案中，Z1为C。在某些实施方案中，Z1为CR3a，其中R3a如本发明中所述。在某些实施方案中，Z1为N。
在某些实施方案中，Z2为C。在某些实施方案中，Z2为CR3a，其中R3a如本发明中所述。在某些实施方案中，Z2为N。
在某些实施方案中，R3a为氢。在某些实施方案中，R3a为氘。在某些实施方案中，R3a为氰基。在某些实施方案中，R3a为卤素。在某些实施方案中，R3a为硝基。在某些实施方案中，R3a为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3a为C2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3a为C2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3a为C3-7环烷基、C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3a为C7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3a为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3a为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R3a为–C(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OC(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OC(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OS(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OS(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–SR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–S(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–S(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3a为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。
在某些实施方案中，R3b为氢。在某些实施方案中，R3b为氘。在某些实施方案中，R3b为氰基。在某些实施方案中，R3b为卤素。在某些实施方案中，R3b为硝基。在某些实施方案中，R3b为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3b为C2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3b为C2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3b为C3-7环烷基、C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3b为C7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3b为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3b为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R3b为–C(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OC(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OC(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OS(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OS(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–SR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–S(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–S(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3b为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。
在某些实施方案中，R3c为氢。在某些实施方案中，R3c为氰基。在某些实施方案中，R3c为卤素。在某些实施方案中，R3c为硝基。在某些实施方案中，R3c为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3c为C2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3c为C2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3c为C3-7环烷基、C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3c为C7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3c为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3c为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R3d为氘。在某些实施方案中，R3d为氰基。在某些实施方案中，R3d为卤素。在某些实施方案中，R3d为硝基。在某些实施方案中，R3d为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3d为C2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3d为C2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3d为C3-7环烷基、C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3d为C7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3d为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R3d为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R3d为–C(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a,R1b,和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OC(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OC(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OS(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OS(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–SR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–S(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–S(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R3d为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。
在某些实施方案中，环A为C3-10环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，环A为C3-10环烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自卤素、–ORa和–C(O)ORa，其中每个Ra如本发明中所述。在某些实施方案中，环A为环己基，其任选地被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q各自独立地选自卤素、–ORa和–C(O)ORa，其中每个Ra如本发明中所述。在某些实施方案中，环A为环己基，其任选地被一个或两个取代基Q代替，每个取代基Q独立地选自羟基、氟和甲氧羰基。在某些实施方案中，环A为环己基、羟基环己基、二氟环己基、或甲氧羰基环己基。在某些实施方案中，环A为环己基、4-羟基环己基、4,4-二氟环己基、或4-甲氧羰基环己基。
在某些实施方案中，环A为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。环A为3-、4-、5-、6-或7-元杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，环A为氧杂环丁烷基或四氢-2H-吡喃基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，环A为氧杂环丁烷-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基。
在某些实施方案中，Z为键。在某些实施方案中，Z为–NH–。在某些实施方案中，Z为–NR4a–，其中R4a如本发明中所述。在某些实施方案中，Z为–O–。在某些实施方案中，Z为–S–。在某些实施方案中，Z为–S(O)–。在某些实施方案中，Z为–S(O)2–。
在某些实施方案中，R4a为氘。在某些实施方案中，R4a为氰基。在某些实施方案中，R4a为卤素。在某些实施方案中，R4a为硝基。在某些实施方案中，R4a为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4a为C2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4a为C2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4a为C3-7环烷基、C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4a为C7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4a为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，R4a为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，R4a为–C(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–C(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OC(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OC(O)OR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OS(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OS(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–SR1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–S(O)R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–S(O)2R1a，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。在某些实施方案中，R4a为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本发明中所述。
在某些实施方案中，两个R4a连接在一起形成键。在某些实施方案中，两个R4a连接在一起形成–NR1a–，其中R1a如本发明中所述。在某些实施方案中，两个R4a连接在一起形成–O–。在某些实施方案中，两个R4a连接在一起形成–S–。在某些实施方案中，两个R4a连接在一起形成C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，两个R4a连接在一起形成C1-6杂亚烷基，所述C1-6杂亚烷基任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，两个R4a连接在一起形成C2-6亚烯基，所述C2-6亚烯基任选地被一个或多个取代基Q代替。在某些实施方案中，两个R4a连接在一起以形成C2-6杂亚烯基，所述C2-6杂亚烯基任选地被一个或多个取代基Q代替。
在某些实施方案中，m为整数0。在某些实施方案中，m为整数1。在某些实施方案中，m为整数2。在某些实施方案中，m为整数3。
在某些实施方案中，n为整数0。在某些实施方案中，n为整数1。在某些实施方案中，n为整数2。在某些实施方案中，n为整数3。
在某些实施方案中，p为整数0。在某些实施方案中，p为整数1。在某些实施方案中，p为整数2。在某些实施方案中，p为整数3。
在某些实施方案中，q为整数0。在某些实施方案中，q为整数1。在某些实施方案中，q为整数2。在某些实施方案中，q为整数3。在某些实施方案中，q为整数4。在某些实施方案中，q为整数5。在某些实施方案中，q为整数6。
在一个实施方案中，本发明提供了如下化合物：
Figure BDA0003936794440000591
/>
Figure BDA0003936794440000601
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Figure BDA0003936794440000611
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Figure BDA0003936794440000621
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Figure BDA0003936794440000631
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Figure BDA0003936794440000641
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Figure BDA0003936794440000651
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Figure BDA0003936794440000661
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Figure BDA0003936794440000671
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Figure BDA0003936794440000681
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Figure BDA0003936794440000691
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Figure BDA0003936794440000701
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Figure BDA0003936794440000711
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Figure BDA0003936794440000721
/>
Figure BDA0003936794440000731
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在另一实施方案中，本发明提供如下化合物：
Figure BDA0003936794440000732
/>
Figure BDA0003936794440000741
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Figure BDA0003936794440000751
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Figure BDA0003936794440000761
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Figure BDA0003936794440000771
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Figure BDA0003936794440000781
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Figure BDA0003936794440000791
/>
Figure BDA0003936794440000801
/>
Figure BDA0003936794440000811
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在又一实施方案中，本发明提供如下化合物：
Figure BDA0003936794440000812
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在又一实施方案中，本发明提供如下化合物：
Figure BDA0003936794440000821
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在又一实施方案中，本发明提供如下化合物：
Figure BDA0003936794440000831
/>
Figure BDA0003936794440000841
/>
Figure BDA0003936794440000851
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在又一实施方案中，本发明提供如下化合物：
Figure BDA0003936794440000852
/>
Figure BDA0003936794440000861
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在又一实施方案中，本发明提供如下化合物：
Figure BDA0003936794440000862
/>
Figure BDA0003936794440000871
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物为氘富集的。在某些实施方案中，本发明提供的化合物为13C富集的。在某些实施方案中，本发明提供的化合物为14C富集的。在某些实施方案中，本发明提供的化合物包含其他元素的一种或多种较不普遍的同位素，包括但不限于，15N；17O或18O；以及34S、35S或36S。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有不小于约5、不小于约10、不小于约20、不小于约50、不小于约100、不小于约200、不少于约500、不少于约1,000、不少于约2,000、不少于约5,000、或不少于约10,000的同位素富集系数。然而，在任何情况下，特定同位素的同位素富集系数都不会大于其最大同位素富集系数，所述最大同位素富集系数是指化合物的给定位置处100％富集特定同位素时的同位素富集系数。因此，不同的同位素的最大同位素富集系数是不同的。氘的最大同位素富集系数为6,410，13C的最大同位素富集系数为90。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有不小于约64(约1％氘富集)、不小于约130(约2％氘富集)、不小于约320(约5％氘富集)、不小于约640(约10％氘富集)、不小于约1,300(约20％氘富集)、不小于约3,200(约50％氘富集)、不小于约4,800(约75％氘富集)、不小于约5,130(约80％氘富集)、不小于约5,450(约85％氘富集)、不小于约5,770(约90％氘富集)、不小于约6,090(约95％氘富集)、不小于约6,220(约97％氘富集)、不小于约6,280(约98％氘富集)、不小于约6,350(约99％氘富集)、或不小于约6,380(约99.5％氘富集)的氘富集系数。所述氘富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定，包括质谱和核磁共振光谱。在某些实施方案中，本发明所提供的化合物的至少一个原子被指定为氘富集的，其具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％，或不小于约98％的氘富集度。
在某些实施方案中，本发明所提供的化合物是经过分离或纯化的。在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有从质量上衡量的至少约90％，至少约95％，至少约98％，至少约99％，或至少约99.5％的纯度。
除非指定特定的立体异构体，否则本发明提供的化合物涵盖所有可能的立体异构体。当本发明提供的化合物含有烯基时，该化合物可以以几何顺式/反式(或Z/E)异构体中的一种或其混合物的形式存在。当结构异构体可相互转化时，化合物可以以单一的互变异构体或互变异构体的混合物的形式存在。其中对于含有例如，亚氨基，酮基或肟基的化合物可以采取质子互变异构的形式，；或对于含有芳香族基团的化合物可以采取所谓的价态互变异构的形式。单一化合物可能表现出一种以上的异构现象。
本发明提供的化合物可以是光学上纯的，例如，为单一对映异构体，或单一非对映异构体，或者是立体异构体混合物，例如，对映异构体的混合物(如两种对映异构体的外消旋混合物)；或两种或多种非对映异构体的混合物。因此，本领域普通技术人员应理解，对于在体内经过差向异构化作用的化合物，施用其(R)形式的化合物等同于施用其(S)形式的化合物。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括：从合适的光学上纯的前体进行合成、从非手性原材料进行不对称合成，或将对映异构体混合物进行拆分，例如手性色谱法、重结晶、拆分、非对映体盐形成、或衍生为非对映异构体加合物后进行分离。
当本发明提供的化合物含有酸性或碱性基团时，其也可以作为药学上可接受的盐的形式来提供。参见，Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,2nd ed.；Stahl and WermuthEds.；John Wiley&Sons,2011。在某些实施方案中，本发明提供的化合物的药学上可接受的盐为溶剂化物。在某些实施方案中，本发明提供的化合物的药学上可接受的盐为水合物。
用于制备本发明所提供化合物的药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰基化氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟基萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
用于制备本发明所提供化合物的药学上可接受的盐的合适的碱，包括但不限于，无机碱，例如氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化钾，氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯，仲，叔和季，脂肪族和芳香族的胺，包括但不限于L-精氨酸，苄乙胺，苄乍生，胆碱，丹醇(二甲基乙醇胺)，二乙醇胺，二乙胺，二甲胺，二丙胺，二异丙胺，2-(二乙氨基)-乙醇，乙醇胺，乙胺，乙二胺，异丙胺，N-甲基-葡糖胺，海巴明哈胺(hydrabamine)，1H-咪唑，L-赖氨酸，吗啉，4-(2-羟基乙基)-吗啉，甲胺，哌啶，哌嗪，丙胺，吡咯烷，1-(2-羟基乙基)-吡咯烷，吡啶，奎宁环，喹啉，异喹啉，三乙醇胺，三甲胺，三乙胺，N-甲基-D-葡糖胺，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
本发明提供的化合物还可以作为前体药物提供，所述前体药物是化合物的功能性衍生物，并且可在体内容易地转化为母体化合物。前体药物通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体化合物更容易进行给药。例如，它们可以以口服的方式给药以实现生物利用，而母体化合物则不能。与母体化合物相比，前体药物在药物组合物中的溶解度也可提高。前体药物可通过各种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。
合成方法
本发明提供的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的任何方法进行制备、分离或获得，例如，通过Boltjes et al.(Org.Synth.2017,94,54-65)所述的过程。在某些实施方案中，本发明提供的化合物，例如，式(X)所示的化合物，通过如方案A中所示的Ugi反应合成，其中R1、R3、R4、R5和R6各自如本发明所述，并且RY为氢。
Figure BDA0003936794440000901
药物组合物
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体等，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前提药物；和药学上可接受的赋形剂。
本发明提供的药物组合物可以配制成各种剂型，包括但不限于，用于口服给药，非经肠给药和局部给药的剂型。所述药物组合物还可以配制成修饰释放剂型，包括延迟释放，缓释，延长释放，持续释放，脉冲释放，控制释放，加速释放，快速释放，靶向释放，程序释放和胃滞留剂型。这些剂型可根据所属领域技术人员已知的常规方法和技术进行制备。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Modified-Release DrugDelivery Technology,2nd ed,；Rathbone et al.,Eds.；Drugs and the PharmaceuticalSciences 184；CRC Press:Boca Raton,FL,2008.。
在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为配制成用于口服给药的剂型。在另一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于非经肠给药的剂型。在又一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于静脉内给药的剂型。在又一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于肌内给药的剂型。在又一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于皮下给药的剂型。在又一个实施方案中，将本发明提供的药物组合物为可配制成用于局部给药的剂型。
本发明提供的药物组合物可以以单位剂量的形式或多剂量的形式提供。如本发明所使用的，单位剂量的形式是指物理上间断的适于对受试者施用的单位量，并且如所属领域已知的进行单独包装。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的活性成分(例如，本发明所提供的化合物)，以及所需的药物赋形剂。单位剂型的实例包括但不限于，安瓿，注射器和单独包装的片剂和胶囊。可以以单位剂量的分数或倍数给药。多剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单位剂剂量的集合，以单独的单位剂量形式给药。多剂量形式的实例包括但不限于，小瓶，片剂或胶囊瓶，或品脱或加仑瓶。
本发明提供的药物组合物可以一次或多次地间隔施用。应当理解的是，治疗的精确剂量和持续时间会随着接受治疗的受试者的年龄，体重和状况而变化，或者可以使用已知的测试方案凭经验确定，或通过体内或体外测试或诊断数据外推来确定。还应理解，对于任何特定个体，应根据个体需要和施用或监督药物组合物的人的专业判断来随时间调整具体的剂量方案。
A.口服给药
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以固体，半固体或液体剂型提供，用于口服给药。如本发明所使用的，口服给药还包括口腔，经舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于：片剂，速溶剂，咀嚼片，胶囊，丸剂，条状物，口含锭，糖衣锭，软锭，扁囊剂，药丸，药用口嚼锭，散装粉剂，泡腾,或非泡腾的粉末或颗粒，口服薄雾，溶液，乳液，悬浮液，糯米纸囊剂，撒剂，酏剂和糖浆剂。除活性成分外，药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于：粘合剂，填充剂，稀释剂，崩解剂，润湿剂，润滑剂，助流剂，着色剂，染料迁移抑制剂，甜味剂，矫味剂，乳化剂，悬浮和分散剂，防腐剂，溶剂，非水性液体，有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或造粒机赋予片剂聚性以确保片剂在受压后保持完整。合适的粘合剂或造粒剂包括但不限于，淀粉，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH1500)；明胶；糖类，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糖蜜和乳糖；天然和合成胶，如阿拉伯胶，褐藻酸，褐藻酸盐，角叉菜(Irish moss)的提取物，潘瓦尔胶(panwar gum)，茄替(ghatti gum)胶，isabgol外壳的粘液，羧甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，硅酸铝镁
Figure BDA0003936794440000911
落叶松阿拉伯半乳聚糖，粉末黄蓍胶，和瓜尔豆胶；纤维素，如乙基纤维素，乙酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基乙基纤维素(HEC)，羟基丙基纤维素(HPC)，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)；和微晶纤维素，例如/>
Figure BDA0003936794440000912
PH-101、/>
Figure BDA0003936794440000914
PH-103、/>
Figure BDA0003936794440000913
PH-105和/>
Figure BDA0003936794440000915
RC-581。合适的填充剂包括但不限于，滑石，碳酸钙，微晶纤维素，粉状纤维素，葡聚糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉和预糊化淀粉。本发明提供的药物组合物中粘合剂或填充剂的量根据制剂类型的变化而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。在本发明提供的药物组合物中可含有约50％重量至约99％重量的粘合剂或填充剂。
合适的稀释剂包括但不限于，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，山梨醇，蔗糖，肌醇，纤维素，高岭土，甘露醇，氯化钠，无水淀粉和糖粉。某些稀释剂，例如，甘露醇，乳糖，山梨醇，蔗糖和肌醇，当有足够的量时，可赋予这些片剂通过咀嚼在口腔中崩解的特性。这种压制的片剂可用作咀嚼片。本发明提供的药物组合物中稀释剂的量根据制剂类型的变化而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。
合适的崩解剂包括但不限于，琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；褐藻酸；胶，如瓜尔豆胶和
Figure BDA0003936794440000921
HV；柑桔渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟甲基淀粉钠；聚克立林钾；淀粉，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；和褐藻胶。本发明提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂类型的变化而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。本发明提供的药物组合物可含有约0.5至约15％，或约1至约5％重量的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；糖醇，例如，山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，例如，花生油，棉籽油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；以及二氧化硅或硅胶，如
Figure BDA0003936794440000922
200和
Figure BDA0003936794440000923
本发明提供的药物组合物中润滑剂的量随制剂类型的变化而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本发明提供的药物组合物可含有约0.1至约5％重量的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于，胶态二氧化硅，CAB-O-SIL和不含石棉的滑石。合适的着色剂包括但不限于，任何经批准的，经认证的水溶性FD&C染料，和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料，以及色淀等。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上得到的组合，从而产生不溶的染料。合适的矫味剂包括但不限于，从植物(例如，水果)中提取的天然调味剂，以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成混合物，例如，薄荷和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于，蔗糖，乳糖，甘露醇，糖浆，甘油和人工甜味剂，例如，糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括但不限于，明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，膨润土和表面活性剂，例如聚山梨醇酯20(
Figure BDA0003936794440000924
20)，聚山梨醇酯80(/>
Figure BDA0003936794440000925
80)和油酸三乙醇胺。合适的悬浮和分散剂包括但不限于，羧甲基纤维素钠，果胶，黄蓍胶，/>
Figure BDA0003936794440000926
阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于，甘油，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸，苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯，油酸山梨糖醇酯，单月桂酸二甘醇酯和聚氧化乙烯月桂醚。合适的溶剂包括但不限于，甘油，山梨糖醇，乙醇和糖浆。适合乳液中使用的的非水性液体包括但不限于，矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于，柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于，碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解的是，即使在相同的制剂中，许多载体和赋形剂也可以起到多种功能。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以压制片剂，研磨片剂，咀嚼口含锭，快速溶解片剂，多重压制片剂或包覆肠溶包衣片剂，包覆糖衣或包覆膜衣片剂的形式提供。肠溶包衣片剂是压制片剂，其包覆有抵抗胃酸作用并在肠中溶解或崩解的物质，从而保护活性成分免受胃的酸性环境的影响。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸，脂肪，水杨酸苯酯，蜡，虫胶，氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖包衣片剂是由糖衣包覆的压制片剂，其可有益于掩盖令人讨厌的味道或气味以及保护片剂免于氧化。包覆膜衣片剂是压制片剂，其包覆有薄层水溶性材料或水溶性薄膜。薄膜包衣包括但不限于，羟基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣与糖包衣一样可赋予药物组合物相同的特性。多重压缩片剂是通过一个以上压缩循环制成的压制片剂，包括多层片剂，和压制包衣或干燥包衣片剂。
片剂剂型可以由单独的呈粉末，结晶或颗粒形式的活性成分制备，或由活性成分与本发明所述的一种或多种载体或赋形剂组合制备，包括粘合剂，崩解剂，控制释放聚合物，润滑剂，稀释剂，和/或着色剂。矫味剂和甜味剂特别适用于形成可咀嚼片和口含锭。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶，甲基纤维素，淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干式填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分在另一部分上滑动，由此完全包裹活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球状壳，例如明胶壳，其通过添加甘油，山梨醇或类似的多元醇进行增塑。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本发明所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体，半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括，碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊可以通过如美国专利4,328,245；4,409,239和4,410,545中所述进行制备。还可以如所属领域技术人员已知的，通过包覆胶囊以修饰或维持活性成分的溶解。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳液，溶液，悬浮液，酏剂和糖浆。乳液是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，所述液体可以是水包油或油包水形式。乳液可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂，乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可包括药学上可接受的缩醛，例如，低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛缩二乙醇；和具有一个或多个羟基的混水溶剂，例如，丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的，含糖的和水醇性的溶液。糖浆是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，并且还可含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇溶液，可用足量药学上可接受的液体载体(如水)稀释，以便于测量给药。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于，含有活性成分、和二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷，二乙二醇二甲醚，三乙二醇二甲醚，四乙二醇二甲醚，聚乙二醇-350-二甲醚，聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350，550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些剂型可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如，丁基羟基甲苯(BHT)，丁基羟基苯甲醚(BHA)，没食子酸丙酯，维生素E，对苯二酚，羟基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，脑磷脂，抗坏血酸，苹果酸，山梨糖醇，磷酸，亚硫酸氢盐，偏亚硫酸氢钠，硫代二丙酸及其酯，以及二硫代氨基甲酸盐。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物还可以以脂质体，胶束，微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以通过如美国专利6,350,458中所述进行制备。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以复溶成液体剂型的非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末形式提供。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂，甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
染色剂和矫味剂可用于所有上述剂型中。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟释放形式，持续释放形式，脉冲释放形式，控制释放形式，靶向释放形式和程序释放形式。
B.非经肠给药
本发明提供的药物组合物可以通过注射，输注或植入进行非经肠给药，以用于局部或全身给药。如本发明所使用的，非经肠给药包括静脉内，动脉内，腹膜内，鞘内，心室内，尿道内，胸骨内，颅内，肌内，滑膜内，膀胱内和皮下给药。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成适合非经肠给药的任何剂型，包括但不限于，溶液，悬浮液，乳液，胶束，脂质体，微球，纳米系统，和适用于注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式。这些剂型可根据药学领域技术人员已知的常规方法制备。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于，水性载体，混水载体，非水性载体，抑制微生物生长的抗微生物剂或防腐剂，稳定剂，溶解度增强剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮和分散剂，润湿或乳化剂，络合剂，掩蔽或螯合剂，低温保护剂，冻干保护剂，增稠剂，pH调节剂和惰性气体。
合适的水性载体包括但不限于，水，盐水，生理盐水，或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，氯化钠注射液，林格氏注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，右旋糖和乳酸化林格氏注射液。合适的非水性载体包括但不限于，植物来源的非挥发性油，蓖麻油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，薄荷油，红花油，芝麻油，大豆油，经氢化的植物油，经氢化的大豆油，椰子油的中链三甘油酯和棕榈籽油。合适的混水性载体包括但不限于，乙醇，1，3-丁二醇，液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)，丙二醇，甘油，N-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于，苯酚，甲酚，汞制剂，苄醇，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，硫柳汞，苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于，氯化钠，甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂包括本发明所述的那些，例如，亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于，盐酸普鲁卡因。合适的悬浮和分散剂包括本发明所述的那些，例如，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明所述的那些，例如，单月桂酸聚乙二醇山梨醇酐酯，失水山梨醇单油酸酯80(吐温80)和油酸三乙醇胺。合适的掩蔽或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于，氢氧化钠，盐酸，柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于，环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和磺基丁基7-β-环糊精
Figure BDA0003936794440000951
当配制本发明提供的药物组合物用于多剂量给药时，多剂量非经肠制剂必须含有抑菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如所属领域已知的和实践的，所有非经肠制剂必须是无菌的。
在一个实施方案中，用于非经肠给药的药物组合物作为即用型无菌溶液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待使用之前用载体复原的无菌干燥可溶性产品形式提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌悬浮液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待使用之前用载体复原的无菌干燥不溶性产品形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌乳液提供。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟释放形式，持续释放形式，脉冲释放形式，控制释放形式，靶向释放形式和程序释放形式。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成悬浮液，固体，半固体或摇溶性液体形式，用于作为植入储存物形式给药。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物分散在固体内部基质中，所述固体内部基质被外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过。
合适的内部基质包括但不限于，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，塑化或未塑化的聚氯乙烯，塑化尼龙，塑化聚对苯二甲酸乙二酯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，硅碳酸酯共聚物，亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶)，胶原，交联聚乙烯醇和交联部分水解聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括但不限于，聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯与乙酸乙烯酯，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯的共聚物，离子聚合物聚对苯二甲酸乙二酯，丁基橡胶，氯醚橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给药
本发明提供的药物组合物可局部施用于皮肤，孔口或粘膜。如本发明所使用的，局部给药包括(内部)真皮，结膜，角膜内，眼内，眼部，耳，透皮，鼻，阴道，尿道，呼吸和直肠给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于局部或全身作用的局部给药的任何剂型，包括但不限于，乳液，溶液，悬浮液，乳膏，凝胶，水凝胶，软膏，粉剂，敷料，酏剂，洗剂，悬浮液，酊剂，糊剂，泡沫，薄膜，气溶胶，冲洗液，喷雾剂，栓剂，绷带和皮肤贴剂。本发明提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体，胶束，微球和纳米系统等。
适用于局部给药制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于，水性载体，混水载体，非水性载体，抑制微生物生长的抗微生物剂或防腐剂，稳定剂，溶解度增强剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮和分散剂，润湿或乳化剂，络合剂，掩蔽或螯合剂，渗透促进剂，低温保护剂，冻干保护剂，增稠剂和惰性气体。
药物组合物还可以通过电致孔，离子导入疗法，超声波医药透入疗法，超声波电渗疗法，或微针或无针注射进行局部给药，例如POWDERJECTTM和BIOJECTTM。
本发明提供的药物组合物可以以软膏，乳膏和凝胶的形式提供。合适的软膏载体包括油脂性或烃类载体，包括猪油，安息香豚脂，橄榄油，棉籽油和其它油，白凡士林；可乳化或吸收的载体，如亲水性凡士林，羟基硬脂硫酸盐和无水羊毛脂；水可移除媒剂，如亲水性软膏；水可溶性软膏载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液载体，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯，羊毛脂和硬脂酸。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra。这些载体是软化剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基质可以是水包油或油包水形式。合适的乳膏载体可以是水可洗的，并含有油相，乳化剂和水相。油相也可称为“内部”相，其通常由凡士林和脂肪醇如十六或十八醇组成。水相通常但不一定超过油相的体积，通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体悬浮型系统。单相凝胶含有基本均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括但不限于，交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆，羧基聚亚烷基和
Figure BDA0003936794440000971
亲水性聚合物，如聚环氧乙烷，聚氧化乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶质，如黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨，机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本发明提供的药物组合物可以以栓剂，子宫托，杆剂，泥罨剂或泥敷剂，糊剂，粉剂，敷料，乳膏，硬膏剂，避孕剂，软膏，溶液，乳液，悬浮液，塞剂，凝胶，泡沫，喷雾剂或灌肠剂的形式经直肠，尿道，阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用如下文献中所描述的传统方法制造：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra。
直肠，尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔口的固态物体，其在常温下是固体，但在体温下熔化或软化以在孔口内释放活性成分。用于直肠和阴道栓剂的药学上可接受的载体包括碱或载体，例如硬化剂，当与活性成分一起配制时，其产生接近体温的熔点；和如本发明所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的载体包括但不限于，可可脂(可可豆油)，甘油-明胶，聚乙二醇(聚氧化乙烯二醇)，鲸蜡，石蜡，白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的单甘油酯，二甘油酯和三甘油酯的适当混合物，和水凝胶，如聚乙烯醇，甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。也可以使用各种载体的组合。直肠和阴道栓剂可通过压制或模塑制备。直肠和阴道栓剂的常规重量为约2至约3g。
本发明提供的药物组合物可以以溶液，悬浮液，软膏，乳液，胶凝溶液，用于溶液的粉末，凝胶，眼部植入剂和植入物的形式用于眼部给药。
本发明提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道的形式给药。药物组合物可以气雾剂或溶液的形式提供，以使用加压容器，泵，喷雾器，雾化器(如使用电流体动力学来产生细雾的雾化器)或喷洒器传递(单独传递或与合适的推进剂组合传递，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。药物组合物也可以作为用于吹入的干粉提供(单独或与惰性载体(如乳糖或磷脂)组合)；和滴鼻剂提供。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
用于加压容器，泵，喷雾器，雾化器或喷洒器的溶液或悬浮液可以配制成：含有乙醇，乙醇水溶液或含有适合用于活性成分的分散、溶解或延长释放的替代性试剂；含有作为溶剂的推进剂；和/或含有表面活性剂，例如，脱水山梨醇三油酸酯，油酸或寡聚乳酸。
本发明提供的药物组合物可微米尺寸化至适用于通过吸入递送的尺寸，例如约50微米或更小，或约10微米或更小。可以使用所属领域技术人员已知的粉碎方法制备这种尺寸的颗粒，例如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，超临界流体处理，以形成纳米颗粒，高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊，泡壳和药筒可以配制成含有本发明提供的药物组合物的粉末混合物，如以下：合适的粉末基质，如乳糖或淀粉；和效能改良剂，例如1-亮氨酸，甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或是一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括但不限于，右旋糖，葡萄糖，麦芽糖，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。本发明提供的用于吸入/鼻内给药的药物组合物可进一步包含合适的香料，例如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精和糖精钠。
本发明提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放，持续释放，脉冲释放，控制释放，靶向释放和程序释放。
D.改性释放
本发明提供的药物组合物可以配制成改性释放剂型。如本发明所使用的，术语“改性释放”是指这样的剂型：当通过相同途径给药时，其活性成分的释放速率或释放位置不同于立即释放剂型的释放速率或位置。改性释放剂型包括但不限于，延迟释放，缓释，延长释放，持续释放，脉冲释放，控制释放，加速释放和快速释放，靶向释放，程序释放和胃滞留剂型。改性释放剂型的药物组合物可使用所属领域技术人员已知的各种改性释放装置和方法制备，包括但不限于，基质控制释放装置，渗透控制释放装置，多颗粒控制释放装置，离子交换树脂，肠溶衣，多层包衣，微球，脂质体及其组合。还可以通过改变活性成分的粒度和多晶型来改变活性成分的释放速率。
1.基质控制释放装置
可以使用所属领域技术人员已知的基质控制释放装置制造本发明提供的改性释放剂型的药物组合物。参见，例如，Takada et al.in Encyclopedia of Controlled DrugDelivery,Mathiowitz Ed.；Wiley,1999；Vol.2。
在某些实施方案中，本发明提供的改性释放剂型的药物组合物使用可蚀基质装置配制，所述基质装置是水可溶胀的，可蚀的或可溶的聚合物，包括但不限于，合成聚合物，和天然存在的聚合物和其衍生物，如多糖和蛋白质。
使用于形成可蚀基质的材料包括但不限于，几丁质，壳聚糖，葡聚糖和普鲁兰多糖；琼脂胶，阿拉伯胶，刺梧桐胶，刺槐豆胶，黄蓍胶，角叉菜胶(carrageenans)，哥地(ghatti)胶，瓜尔豆胶，黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糖糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；纤维素材料，如乙基纤维素(EC)，甲基乙基纤维素(MEC)，羧甲基纤维素(CMC)，CMEC，羟基乙基纤维素(HEC)，羟基丙基纤维素(HPC)，醋酸纤维素(CA)，丙酸纤维素(CP)，丁酸纤维素(CB)，乙酸丁酸纤维素(CAB)，CAP，CAT，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，HPMCP，HPMCAS，羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物
Figure BDA0003936794440000991
聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物可用非可蚀基质装置配制。活性成分溶解或分散在惰性基质中且在给药后主要通过惰性基质扩散来释放。适合用作非可蚀基质装置的材料包括但不限于，不溶性塑料，例如聚乙烯，聚丙烯，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯与乙酸乙烯酯，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯的共聚物，离子聚合物聚对苯二甲酸二乙酯，丁基橡胶，氯醚橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，聚氯乙烯，塑化尼龙，塑化聚对苯二甲酸乙二酯，天然橡胶，聚硅氧橡胶，聚二甲基硅氧烷和硅碳酸酯共聚物，亲水性聚合物，如乙基纤维素，醋酸纤维素，交联聚维酮和交联部分水解聚乙酸乙烯酯，和脂肪族化合物，如巴西棕榈蜡，微晶蜡和甘油三酯。
在基质控制释放系统中，可以通过控制得到所需的释放动力学，例如，通过控制所用的聚合物类型；聚合物粘度；聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分与聚合物的比例、以及组合物中的其它赋形剂或载体。
本发明提供的改性释放剂型的药物组合物可通过所属领域技术人员已知的方法制备，包括直接压片，干式或湿式造粒后压制，和熔融造粒后压制。
2.渗透控制释放装置
本发明提供的改性释放剂型的药物组合物可使用渗透控制释放装置制造，包括但不限于，单腔室系统，双腔室系统，不对称膜技术(AMT)和挤出机芯系统(ECS)。通常，这些装置具有至少两部分：(a)含有活性成分的核心；和(b)具有至少一个传递端口的半透膜，其包裹核心。半透膜控制水从使用的水性环境流入核心，以便通过压出的方式通过传递端口来引起药物释放。
除活性成分外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，其产生驱动力以将水从使用环境输送到装置的核心中。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水溶胀性亲水聚合物包括但不限于，亲水乙烯基和丙烯酸的聚合物，多糖(如海藻酸钙)，聚氧化乙烯(PEO)，聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇(PPG)，聚(2-甲基丙烯酸羟基乙酯)，聚(丙烯)酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，交联PVP，聚乙烯醇(PVA)，PVA/PVP共聚物，PVA/PVP与疏水性单体(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物，含有大型PEO嵌段的亲水性聚氨酯，交联羧基甲基纤维素钠，角叉菜胶(carrageenan)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)，海藻酸钠，聚卡波非，明胶，黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂是酶原，其能够吸收水以影响周围包衣的屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于，无机盐，例如硫酸镁，氯化镁，氯化钙，氯化钠，氯化锂，硫酸钾，磷酸钾，碳酸钠，亚硫酸钠，硫酸锂，氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，乳糖，麦芽糖，甘露醇，棉子糖，山梨醇，蔗糖，海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸，苯甲酸，富马酸，柠檬酸，马来酸，癸二酸，山梨酸，己二酸，依地酸，谷氨酸，对甲苯磺酸，琥珀酸和酒石酸，尿素，及其混合物等。
可以使用不同溶出速率的渗透剂来影响最初从剂型中传递活性成分的速度。例如，无定型糖，例如MANNOGEMTM EZ，可用于在最初几个小时内提供更快的传递以迅速产生所需的治疗效果，并逐渐和持续释放剩余量以在延长时段内维持治疗或预防性作用的所需水平。在这种情况下，活性成分以这样的速度释放以代替代谢和排出的活性成分的量。
核芯还可以包括如本发明所述的多种其他赋形剂和载体，以增强剂型的性能或有助于稳定性或加工。
用于形成半透膜的材料包括在生理学相关的pH下，水可渗透的和水不溶的，或者通过化学改变(如交联)易于变成水不溶性的各种等级的丙烯酸聚合物，聚乙烯，醚类，聚酰胺，聚酯和纤维素衍生物。适用于形成包衣的合适的聚合物的实例包括塑化的，未塑化的和增强的乙酸纤维素(CA)，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素，丙酸(乙酸丙酸纤维素，CA)，硝酸纤维素，乙酸丁酸纤维素(CAB)，氨基甲酸乙酯(CA)，CAP，氨基甲酸甲酯(CA)，琥珀酸酯(CA)，乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)，二甲基氨基乙酸(CA)，碳酸乙酯(CA)，氯乙酸(CA)，草酸乙酯(CA)，磺酸甲酯(CA)，磺酸丁酯(CA)，对甲苯磺酸(CA)，乙酸琼脂，直链淀粉三乙酸，乙酸-β-葡聚糖，三乙酸-β-葡聚糖，乙醛乙酸二甲酯，刺槐豆胶的三乙酸酯，羟基化乙烯-乙酸乙烯酯，EC，PEG，PPG，PEG/PPG共聚物，PVP，HEC，HPC，CMC，CMEC，HPMC，HPMCP，HPMCAS，HPMCAT，聚丙烯酸和酯，聚甲基丙烯酸和酯和其共聚物，淀粉，葡聚糖，糊精，壳聚糖，胶原，明胶，聚烯，聚醚，聚砜，聚醚砜，聚苯乙烯，聚乙烯卤化物，聚乙烯酯和醚，天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满气体并且不被水性介质润湿但是可透过水蒸气，如美国专利5,798,119中所公开的。这种疏水但水蒸气可渗透的膜通常由疏水聚合物组成，例如，聚烯，聚乙烯，聚丙烯，聚四氟乙烯，聚丙烯酸衍生物，聚醚，聚砜，聚醚砜，聚苯乙烯，聚乙烯卤化物，聚偏氟乙烯，聚乙烯酯和醚，天然蜡和合成蜡。
半透膜上的传递端口可在包覆包衣后通过机械或激光钻孔形成。传递端口也可以通过水可溶性材料塞的侵蚀，或者通过核芯缺口上膜的较薄部分破裂原位形成。另外，在包覆包衣过程中可以形成传递端口，如在美国专利5,612,059和5,698,220中公开的非对称膜包衣的情况。
活性成分的释放总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙度，核芯的组成，以及传递端口的数量，尺寸和位置来调节。
渗透控制释放剂型中的药物组合物可进一步包含如本发明所述的另外的常规赋形剂或载体，以有助于制剂的效能或加工。
可以根据所属领域技术人员已知的常规方法和技术制备渗透控制释放剂型。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Santus andBaker,J.Controlled Release,1995,35,1-21；Verma et al.,Drug Dev.Ind.Pharm.,2000,26,695-708；Verma et al.,J.Controlled Release,2002,79,7-27。
在某些实施方案中，将本发明提供的药物组合物配制为AMT控制释放剂型，其包含包覆核芯的不对称渗透膜，所述核芯包含活性成分和其他药学上可接受的赋形剂或载体。参见，例如，美国专利5,612,059和WO 2002/17918。AMT控制释放剂型可根据所属领域技术人员已知的常规方法和技术进行制备，包括直接压片，干式造粒，湿式造粒和浸涂法。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物配制为ESC控制释放剂型，其包含包覆核芯的渗透膜，所述核芯包含活性成分，羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体。
3.多颗粒控制释放装置
本发明提供的改性释放剂型的药物组合物可以制成多颗粒控制释放装置，其包含多种颗粒，颗粒或小丸，直径范围为约10微米至约3毫米，约50微米至约2.5毫米，或约100微米至约1毫米。这种多颗粒可以通过所属领域技术人员已知的方法制备，包括湿式和干式造粒，挤出/球化，碾压成型，熔融凝固和通过喷涂种子芯。参见，例如Multiparticulate OralDrug Delivery；Ghebre-Sellassie Eds.；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 65；CRC Press:1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Ghebre-SellassieEds.；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37；CRC Press:1989.。
如本发明所述的其他赋形剂或载体可与药物组合物共混以帮助加工和形成多颗粒物。所得颗粒本身可以构成多颗微装置或者可被各种成膜材料包覆，例如肠溶聚合物，水溶胀性和水溶性聚合物。多颗粒可以进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向传递
本发明提供的药物组合物还可以配制成靶向待治疗的受试者的身体的特定组织，受体或其他区域的传递系统，包括基于脂质体，基于重新封闭的红细胞和基于抗体的传递系统。实例包括但不限于美国专利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874中所公开的。
使用方法
在一个实施方案中，本发明提供了治疗、改善或预防受试者的谷胱甘肽过氧化酶(GPX4)介导的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。在一个实施方案中，由GPX4介导的障碍，疾病或病症是增殖性疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、改善或预防受试者的增殖性疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在某些实施方案中，所述增殖性疾病为癌症。在某些实施方案中，所述癌症为肝癌。在某些实施方案中，所述癌症是转移性的。在某些实施方案中，所述癌症是难治的。在某些实施方案中，所述癌症是复发性的。在某些实施方案中，所述癌症是耐药性的。在某些实施方案中，所述癌症是多重耐药的。
在某些实施方案中，受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，受试者为人。
在某些实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约100毫克/千克/天，约0.1至约50毫克/千克/天，约0.1至约60毫克/千克/天，约0.1至约50毫克/千克/天，约0.1至约25毫克/千克/天，约0.1至约20毫克/千克/天，约0.1至约15毫克/千克/天，约0.1至约10毫克/千克/天，或约0.1至约5毫克/千克/天。在一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约100毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约50毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约60毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约50毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约25毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约20毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约15毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约10毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约5毫克/千克/天。
应当理解，给药剂量也可以以毫克/千克/天以外的单位表示。例如，非经肠给药的剂量可以表示为毫克/平方米/天。所属领域普通技术人员将容易地知道如何根据给定受试者的身高或体重或两者将剂量从毫克/千克/天转换为毫克/平方米/天。例如，对于65千克的人，1毫克/平方米/天的剂量约等于58毫克/千克/天。
根据待治疗的疾病和受试者的病症，本发明提供的化合物可以通过口服，非经肠(例如，肌内，腹膜内，静脉内，CIV，脑内注射或输注，皮下注射或植入)，吸入，鼻，阴道，直肠，舌下或局部(例如，透皮或局部)等给药途径给药。本发明提供的化合物可以与适合于每种给药途径的药学上可接受的赋形剂，载体，佐剂或媒介物配制成合适的剂量单位。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物可口服给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可非经肠给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可静脉内给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可肌内给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可皮下给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可局部给药。
本发明提供的化合物可以单剂量传递(例如单次推注，或口服片剂或丸剂)；或者随着时间的推移传递剂量(例如，随着时间的推移连续输注或随时间的推移分次推注)。如果需要，本发明提供的化合物可以重复给药，例如，直至受试者经历的疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病进展或不可接受的毒性。可通过所属领域已知的方法确定病症稳定或其消退，例如评估受试者症状，体格检查，使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的癌症的可视化图像以及其他普遍接受的评估方式。
本发明提供的化合物可以每日一次给药(QD)，或分成多个日剂量，例如每日两次(BID)和每日三次(TID)。另外，给药可以是连续的(如每天)，或间歇的。这里使用的术语“间歇(intermittment)”和“间断(intermittently)”意指以规律或不规律的间隔停止和开始。例如，间歇施用本发明提供的化合物是每周给药一至六天，或以周期给药(例如，每天给药连续2至8周，然后是至多一周不给药的休息期)，或隔天给药。
在某些实施方案中，将本发明提供的化合物循环施用于受试者。循环疗法包括施用活性剂一段时间，然后休息一段时间，接着重复这种顺序给药。循环疗法可以减少对一种或多种疗法的抗性的发展，避免或减少一种疗法的副作用，和/或改善治疗的功效。
本发明提供的化合物还可以与用于治疗和/或预防本发明所述的病状、病症或疾病的其他治疗剂组合或联合使用。
如本发明所使用的，术语“组合”包括使用一种以上疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用不限制将治疗(例如，预防和/或治疗剂)施用于患有疾病或病症的受试者的顺序。第一种疗法(例如，本发明提供的化合物的预防或治疗剂)可以在给受试者施用第二疗法(例如，预防或治疗剂)前(例如，5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周前)施用，同时施用，或之后(例如，5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周后)施用。本发明也考虑了三联疗法。
本发明提供的化合物的施用途径与第二疗法的施用途径是相互独立的。在一个实施方案中，本发明提供的化合物可口服给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物是静脉内给药。因此，根据这些实施方案，本发明提供的化合物经口服或静脉内给药，第二疗法可通过口服，非经肠，腹膜内，静脉内，动脉内，透皮，舌下，肌内，直肠，经颊，鼻内，脂质体，吸入剂，阴道，眼内，或通过导管或支架局部递送，皮下，脂肪内，关节内，鞘内或缓释剂型给药。在一个实施方案中，本发明提供的化合物和第二疗法是通过相同的给药方式给药，通过口服或静脉注射给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物通过一种给药方式给药，例如，通过静脉注射给药，而第二种药剂(如抗癌剂)通过另一种给药方式给药，例如，口服给药。
在一种实施方案中，本发明提供了一种抑制细胞生长的方法，包括使细胞与有效量的下述物质接触：式(I)所示的化合物；或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种诱导细胞中铁死亡的方法，包括使细胞与有效量的下述物质接触：式(I)所示的化合物；或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。在某些实施方案中，所述细胞是肝癌细胞。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种抑制GPX4活性的方法，包括使GPX4与有效量的下述物质接触：式(I)所示的化合物；或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
本发明提供的化合物还可以使用所属领域技术人员熟知的包装材料作为制品提供。参见，例如：美国专利5,525,907、5,052,558和5,055,252。医药包装材料的实例包括但不限于，泡壳包装，瓶子，管，吸入器，泵，袋，小瓶，容器，注射器，以及适用于所选制剂和预期给药方式以及治疗方式的任何包装材料。
在某些实施方案中，本发明提供了当医疗从业者使用时可以简化向受试者施用适当量的本发明提供的化合物作为活性成分的试剂盒。在某些实施方案中，本发明提供的试剂盒包括容器和本发明提供的化合物剂型。
本发明提供的试剂盒可进一步包括用于施用活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于，注射器，无针注射器滴注袋，贴片和吸入器。本发明提供的试剂盒还可包括用于施用活性成分的保险套。
本发明提供的试剂盒可进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分以固体形式提供，其必须经复原以用于非经肠给药，则试剂盒可包括合适载体的密封容器，其中活性成分可被溶解以形成适用于非经肠给药的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：水性载体，包括但不限于，注射用水USP，氯化钠注射液，林格氏注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸林格氏注射液；混水性载体，包括但不限于，乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括但不限于，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
通过以下非限制性实施例将进一步理解本发明。
实施例
如本发明所使用的过程，方案和实施例中使用的符号和惯例，无论特定缩写是否在本发明中被特别定义，都与当代科学文献中使用的符号和惯例一致，例如，美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)，药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)，或生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)。具体不但限于，以下缩写可用于实施例和整个说明书：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；vL(微升)；mM(毫摩尔每升)；μM(微摩尔每升)；mmol(毫摩尔)；h(小时)；min(分钟)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；prep-TLC(制备薄层色谱)；LCMS(液相色谱-质谱联用技术)；和NMR(核磁共振)。
对于所有以下实施例，可以使用所属领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度表示。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。本发明所示的合成方法旨在通过使用具体实施例来举例说明适用的化学方法，并不代表本发明的范围。
实施例1
N-[3-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A1和N-[3-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-{[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]}丙-2-炔酰胺A2的制备
Figure BDA0003936794440001071
化合物A1和A2按照Scheme 1所示进行合成。
N-[3-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A1：向化合物2(217mg，1.44mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入化合物3(248mg，1.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入化合物1(100mg，1.20mmol)和化合物4(84mg，1.20mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物A1(250mg)，收率为36％。LCMS(ESI)m/z:459.1[M+H+]。
Figure BDA0003936794440001081
N-[3-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-{[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]}丙-2-炔酰胺A2：向化合物A1(100mg，0.22mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入SnCl2(237mg，1.05mmol)。在N2下在80℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC纯化，得到化合物A2(70mg)，收率为19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.37–7.29(m,5H),6.70(d,J＝4.0Hz,2H),6.26(d,J＝8.0Hz,2H),5.81(s,1H),4.99(s,1H),4.15(s,1H),1.24(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:429.2[M+H+]。
化合物A3至A18的合成过程与化合物A2类似。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),6.92(s,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(d,J＝8.5Hz,2H),5.78(s,1H),5.02(s,2H),4.17(s,1H),3.77(s,3H),1.23(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:414.6[M+H+]。
[N-{[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]}-N-(4-氯苯基)丙-2-炔酰胺A4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.10–7.30(m,4H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.82(s,1H),5.02(s,2H),4.18(s,1H),1.27(s,9H)。
[N-{[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]}-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.22(dd,J＝10.6,4.4Hz,4H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.67(d,J＝8.1Hz,2H),5.91(s,1H),4.23(s,1H),1.24(s,9H)。
N-[3-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.27(d,J＝8.0Hz,2H),5.85(s,1H),5.03(s,2H),4.21(s,1H),2.98(s,3H),1.26(s,9H).；LCMS(ESI)m/z:428.1[M+H+]。
N-[3-甲氧基苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.54(m,3H),7.30(s,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(s,1H),4.99(s,2H),4.14(s,1H),3.83(s,3H),1.24(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:380.5[M+H+]。
3-[5-(4-氨基苯基)-2,2-二甲基-4,7-二氧亚基-3,6-二氮杂壬-8-炔-6-基]苯甲酸甲酯A8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.54(m,3H),7.30(s,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(s,1H),4.99(s,2H),4.14(s,1H),3.83(s,3H),1.24(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:408.2[M+H+]。
N-[4-氨基苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,3H),6.28(d,J＝8.5Hz,5H),5.68(s,1H),5.00(s,2H),4.95(s,2H),4.04(s,1H),1.21(s,9H)。
4-[5-(4-氨基苯基)-2,2-二甲基-4,7-二氧亚基-3,6-二氮杂壬-8-炔-6-基]苯-1-甲酰胺A10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.65(d,J＝9.9Hz,3H),7.34(s,3H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.84(s,1H),4.98(s,2H),4.13(s,1H),1.24(s,9H)。
N-[4-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]丙-2-炔酰胺A11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,3H),7.39(s,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,2H),6.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.88(s,1H),5.02(s,2H),4.20(s,1H),1.24(s,9H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]-N-(4-羟基苯基)丙-2-炔酰胺A12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.52(s,1H),6.64(t,J＝7.5Hz,2H),6.48(m,4H),6.27(d,J＝8.5Hz,2H),5.72(s,1H),4.96(s,2H),4.11(s,1H),1.22(s,9H)。
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-N-{[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]}丙-2-炔酰胺A13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.58(s,1H),7.43–6.88(m,4H),6.67(d,J＝8.5Hz,2H),6.27(d,J＝8.5Hz,2H),5.76(s,1H),4.97(s,2H),4.09(s,1H),1.99(s,3H),1.23(s,9H)。
4-[5-(4-氨基苯基)-2,2-二甲基-4,7-二氧亚基-3,6-二氮杂壬-8-炔-6-基]苯甲酸甲酯A14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.90(m,4H),7.41(brs,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.85(s,1H),5.00(s,2H),4.16(s,1H),3.86(s,3H),1.25(s,9H)。
N-[4-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,3H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(d,J＝8.1Hz,2H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),5.89(s,1H),5.03(s,2H),4.21(s,1H),3.15(s,3H),1.24(s,9H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]丙-2-炔酰胺A16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.04(dd,J＝38.5,7.9Hz,4H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.80(s,1H),5.17(t,J＝5.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,1H),1.23(s,9H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]-N-{4-[(甲基二氧亚基-λ6-硫基)氨基]苯基}丙-2-炔酰胺A17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.59(s,1H),7.04(dd,J＝73.0,5.4Hz,4H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.76(s,1H),4.98(s,2H),4.12(s,1H),2.87(s,3H),1.22(s,9H)。
N-[4-甲氧基苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,4H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.76(s,1H),4.97(d,J＝8.0Hz,2H),4.08(s,1H),3.67(s,3H),1.22(s,9H)。
实施例2
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(3-硝基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A19和N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(3-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A20的制备
Figure BDA0003936794440001101
化合物A19和A20按照Scheme 2所示进行合成。
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(3-硝基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A19：向化合物5(217mg，1.44mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入化合物6(182mg，1.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入化合物1(100mg，1.20mmol)和化合物4(84mg，1.20mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物A19(400mg)，收率为40％。LCMS(ESI)m/z:414.8[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(3-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A20：向化合物A19(100mg，0.24mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入SnCl2(258mg，1.14mmol)。在N2下在80℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC纯化，得到化合物A20(40mg)，收率为19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27–7.21(m,4H),7.06–7.04(m,1H),6.74(s,3H),5.96(s,1H),4.26(s,1H),1.24(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H+]。
Figure BDA0003936794440001111
化合物A21至A29的合成过程与化合物A20类似。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A21。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.15–6.85(m,2H),6.78(t,J＝7.7Hz,1H),6.35–6.29(m,2H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.99(s,2H),4.21(s,1H),3.77(s,3H),1.25(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:414.6[M+H+]。
N-(4-氨基苯基)-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(3-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27–7.21(m,4H),7.20–7.18(m,2H),7.03–7.01(m,1H),6.68(s,3H),5.95(s,1H),4.24(s,1H),1.27(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:365.2[M+H+]。
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-N-{[1-(3-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]}丙-2-炔酰胺A23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.70(s,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,2H),7.14(s,1H),6.75(t,J＝7.8Hz,1H),6.41–6.23(m,2H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(s,1H),4.94(s,2H),4.12(s,1H),1.99(s,3H),1.24(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:407.3[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]-N-{4-[(甲基二氧亚基-λ6-硫基)氨基]苯基}丙-2-炔酰胺A24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.70(s,1H),7.16(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(t,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝6.6Hz,2H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(s,1H),4.94(s,2H),4.16(s,1H),2.87(s,3H),1.23(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:443.4[M+H+]。
N-[4-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]-N-[1-(3-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]丙-2-炔酰胺A25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(s,2H),7.39(s,2H),6.77(t,J＝7.7Hz,1H),6.37(s,1H),6.34–6.26(m,1H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(s,1H),4.99(s,2H),4.24(s,1H),1.26(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:429.1[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧亚基乙基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]丙-2-炔酰胺A26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.20(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,3H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),6.29(s,1H),6.19(d,J＝8.0Hz,1H),5.84(s,1H),5.18(t,J＝6.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.40(d,J＝4.0Hz,1H),4.11(s,1H),1.24(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:380.5[M+H+]。
N-(4-羟基苯基)-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(3-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.20(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,3H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,1H),6.29(s,1H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(s,1H),5.23(t,J＝6.0Hz,1H),4.94(s,2H),4.11(s,1H),1.23(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:366.4[M+H+]。
4-[5-(3-氨基苯基)-2,2-二甲基-4,7-二氧亚基-3,6-二氮杂壬-8-炔-6-基]苯甲酸甲酯A28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,2H),6.74(s,1H),6.33(s,3H),5.89(s,1H),4.96(s,2H),4.19(s,1H),3.80(s,3H),1.26(s,10H)；LCMS(ESI)m/z:408.5[M+H+]。
N-[4-甲氧基苯基]-N-{2-[(2-甲基丙-2-基)氨基]-1-(3-氨基苯基)-2-氧亚基乙基}丙-2-炔酰胺A29。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.40–6.85(m,2H),6.75(t,J＝7.7Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),6.33(s,1H),6.32–6.27(m,1H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.81(s,1H),4.95(s,2H),4.13(d,J＝4.4Hz,1H),3.66(d,J＝8.9Hz,3H),1.22(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:380.2[M+H+]。
实施例3
3-[4-(3-硝基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A30和3-[4-(3-氨基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A31的制备
Figure BDA0003936794440001131
化合物A30和A31按照Scheme 3所示进行合成。
3-[4-(3-硝基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A30：向化合物5(91mg，0.6mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入化合物8(91mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入化合物4(39mg，0.5mmol)和化合物7(59mg，0.5mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物A30(156mg)，收率44％。LCMS(ESI)m/z:472.1[M+H+]。
3-[4-(3-氨基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A31：向化合物A30(156mg，0.33mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入SnCl2(374mg，1.66mmol)。在N2下在80℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC纯化，得到化合物A31(47mg)，收率为32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.15(m,10H),6.10(s,1H),4.08–3.99(m,2H),3.44–3.41(m,1H),3.30–3.28(m,1H),2.71(t,J＝8.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:442.2[M+H+]。
Figure BDA0003936794440001141
化合物A32至A50的合成过程与化合物A31类似。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.9Hz,1H),7.34–7.08(m,9H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),6.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.89(s,1H),5.06(s,2H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:418[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A33。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝5.9Hz,1H),7.25(m,9H),6.78(t,J＝7.8Hz,1H),6.43–6.25(m,2H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.92(s,1H),5.00(s,2H),4.36–4.32(m,2H),4.26(s,1H)。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A34。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝5.9Hz,1H),7.43–7.09(m,7H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(t,J＝7.7Hz,1H),6.39–6.31(m,2H),6.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.89(s,1H),5.02(s,2H),4.38–4.30(m,2H),4.24(s,1H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:448.1[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A35。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝5.9Hz,1H),7.35–7.13(m,7H),6.76(t,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),6.38–6.29(m,2H),6.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(s,1H),4.97(s,2H),4.32(d,J＝5.5Hz,2H),4.15(s,1H),3.68(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:414.2[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(苄基)丙-2-炔酰胺A36。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝4.0Hz,1H),7.28–7.15(m,8H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),4.04–3.92(m,5H),3.42–3.28(m,2H),2.71–2.68(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:398.4[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-羟基苯基)丙-2-炔酰胺A37。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.55(s,1H),7.35–7.16(m,6H),6.93(t,J＝7.9Hz,1H),6.76(t,J＝7.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.43–6.28(m,2H),6.21(d,J＝7.5Hz,1H),5.83(s,1H),4.95(s,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),4.16(d,J＝8.6Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:400[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氰基苯基)丙-2-炔酰胺A38。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝4.0Hz,1H),7.25–7.10(m,8H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),6.42(d,J＝8.0Hz,2H),4.01–3.85(m,5H),3.55–3.28(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:409.4[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]丙-2-炔酰胺A39。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(t,J＝4.0Hz,1H),7.29–7.18(m,8H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.99–3.88(m,5H),3.55–3.28(m,2H),3.02(t,J＝4.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:414.2[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(2-氟-5-氯苯基)丙-2-炔酰胺A40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.85(m,1H),7.39–7.24(m,8H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),6.32–6.30(m,1H),6.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.65(s,1H),5.00(s,1H),4.35–4.33(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:436.9[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(2-氟-3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝6.0Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.29–7.15(m,8H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,1H),6.32–6.30(m,1H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(s,1H),5.02(s,1H),4.36–4.29(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:436.9[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-{3-[(甲基二氧亚基-λ6-硫基)氨基]苯基}丙-2-炔酰胺A42。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.69(t,J＝6.0Hz,1H),7.90–7.13(m,9H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,1H),6.32–6.30(m,1H),6.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.62(s,1H),4.93(s,1H),4.36–4.29(m,2H)，2.73(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:477.6[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氟苯基)丙-2-炔酰胺A43。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝5.8Hz,1H),7.31–7.19(m,7H),7.12–7.00(m,2H),6.77(t,J＝7.7Hz,1H),6.38–6.28(m,2H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.92(s,1H),4.99(s,2H),4.35(d,J＝4.5Hz,2H),4.23(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:402.1[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-[3-(乙酰基氨基)苯基]丙-2-炔酰胺A44。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.33–7.15(m,6H),7.05(t,J＝7.9Hz,1H),6.76(t,J＝7.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.32(d,J＝7.9Hz,1H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(s,1H),4.95(s,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),4.16(s,1H),2.00(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:441[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-羟基苯基)丙-2-炔酰胺A45。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),7.43–7.10(m,6H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(t,J＝7.7Hz,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,2H),6.38–6.27(m,2H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.96(s,2H),4.31(d,J＝5.4Hz,2H),4.13(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:400[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A46。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.33–7.17(m,6H),7.10–7.05(m,1H),6.89–6.72(m,4H),6.38(s,1H),6.32(d,J＝7.9Hz,1H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.88(s,1H),4.97(s,2H),4.36–4.28(m,2H),4.16(s,1H),3.62(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:414.5[M+H+]。
3-[4-(3-氨基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯-1-甲酰胺A47。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝5.9Hz,1H),7.89–7.65(m,3H),7.34–7.17(m,8H),6.74(t,J＝7.8Hz,1H),6.36(s,1H),6.28(d,1H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.91(s,1H),4.96(s,2H),4.34(t,J＝5.3Hz,2H),4.18(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:427.3[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-氰基苯基)丙-2-炔酰胺A48。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(s,2H),7.32–7.16(m,5H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),6.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.21(d,J＝7.4Hz,1H),5.97(s,1H),5.00(s,2H),4.31(d,J＝24.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:409.0[M+H+]。
4-[4-(3-氨基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A49。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝5.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(s,2H),7.29–7.21(m,5H),6.75(t,J＝7.8Hz,1H),6.35(s,1H),6.30(d,1H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(s,1H),4.98(s,2H),4.33(t,J＝12.4,7.1Hz,2H),4.20(s,1H),3.81(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:442.2[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-[4-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]丙-2-炔酰胺A50。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝6.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.29–7.22(m,9H),6.77(t,J＝8.0Hz,1H),6.40(s,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(s,1H),5.01(s,2H),4.36–4.27(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:463.5[M+H+]。
实施例4
N-[1-(4-硝基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-氯苯基)丙-2-炔酰胺A51和N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-氯苯基)丙-2-炔酰胺A52的制备
Figure BDA0003936794440001171
化合物A51和化合物A52按照Scheme 4所示进行合成。
Figure BDA0003936794440001172
N-[1-(4-硝基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-氯苯基)丙-2-炔酰胺A51：向化合物2(91mg，0.6mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入化合物9(76mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入化合物4(39mg，0.5mmol)和化合物7(59mg，0.5mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物A51(178mg)，收率为44％。LCMS(ESI)m/z:448.9[M+H+]。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-氯苯基)丙-2-炔酰胺A52：向化合物A51(163mg，0.36mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入SnCl2(249mg，1.8mmol)。在N2下在80℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC纯化，得到化合物A52(20mg)，收率为13％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝6.0Hz,1H),7.29–7.20(m,9H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.88(s,1H),5.06(s,2H),4.31(d,J＝4.0Hz,2H),4.20(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:418.2[M+H+]。
化合物A53至A71的合成过程与化合物A52类似。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯4-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A53。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.33–7.14(m,6H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),6.31(d,J＝8.5Hz,2H),5.86(s,1H),5.07(s,2H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),4.20(s,1H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:448.5[M+H+]。
3-[4-(4-氨基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A54。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(dt,J＝20.4,7.9Hz,7H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.91(s,1H),5.06(s,2H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(s,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:442.5[M+H+]。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氰基苯基)丙-2-炔酰胺A55。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝5.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(dd,J＝20.4,6.8Hz,6H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(s,1H),5.08(s,2H),4.33(d,J＝5.9Hz,2H),4.25(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]丙-2-炔酰胺A56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝6.0Hz,1H),7.31–7.17(m,7H),7.11(s,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.85(s,1H),5.19(t,J＝7.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.37(d,J＝5.1Hz,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(2-氟-5-氯苯基)丙-2-炔酰胺A57。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.9Hz,1H),7.94(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(dd,J＝11.9,5.3Hz,2H)7.32–7.25(m,3H),7.10(t,J＝9.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(d,J＝8.5Hz,2H),5.90(s,1H),5.10(s,2H),4.33(s,2H),4.28(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-羟基苯基)丙-2-炔酰胺A58。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.48(t,J＝6.0Hz,1H),7.17–7.32(m,5H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.64–6.84(m,3H),6.44–6.63(m,2H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),5.81(s,1H),5.02(s,2H),4.27–4.41(m,2H),4.12(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氟苯基)丙-2-炔酰胺A59。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝5.9Hz,1H),7.35–6.98(m,9H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.89(s,1H),5.05(s,2H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),4.20(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A60。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝6.0Hz,1H),7.24(ddd,J＝9.8,7.6,2.6Hz,6H),6.69(dd,J＝13.2,8.5Hz,4H),6.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.84(s,1H),5.03(s,2H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(s,1H),3.67(s,3H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A61。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.9Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.21(d,J＝7.0Hz,3H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝30.4,18.2Hz,5H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.86(s,1H),5.03(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),4.15(d,J＝16.1Hz,1H),3.61(s,3H)。
3-[4-(4-氨基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯-1-甲酰胺A62。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(dd,J＝19.6,7.1Hz,7H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.88(s,1H),5.02(s,2H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),4.15(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-[3-(乙酰基氨基)苯基]丙-2-炔酰胺A63。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.50(t,J＝5.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.13(m,6H),7.12–6.93(m,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.82(s,1H),5.02(s,2H),4.32(s,2H),4.13(s,1H),2.00(s,3H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-羟基苯基)丙-2-炔酰胺A64。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),7.23(dt,J＝11.4,7.4Hz,7H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(d,J＝7.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.80(s,1H),5.01(s,2H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),4.10(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔酰胺A65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝5.9Hz,1H),7.51(t,J＝23.9Hz,2H),7.36–7.24(m,3H),7.22(d,J＝3.2Hz,3H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),6.31(d,J＝8.5Hz,2H),5.90(s,1H),5.10(s,2H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),4.29(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(4-氰基苯基)丙-2-炔酰胺A66。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(s,2H),7.31–7.25(m,2H),7.22(d,J＝6.2Hz,3H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(s,1H),5.08(s,2H),4.33(d,J＝3.0Hz,2H),4.24(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]丙-2-炔酰胺A67。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.9Hz,1H),7.29–7.09(m,9H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(s,1H),5.19(t,J＝5.7Hz,1H),5.02(s,2H),4.41(d,J＝5.3Hz,2H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),4.11(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-[4-(氨基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]丙-2-炔酰胺A68。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(s,2H),7.33–7.17(m,7H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(s,1H),5.07(s,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),4.23(s,1H)。
4-[4-(4-氨基苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A69。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝4.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,2H),7.31–7.25(m,2H),7.22(d,J＝7.0Hz,3H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(s,1H),5.04(s,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.18(s,1H),3.81(s,3H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氨基苯基)丙-2-炔酰胺A70。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,J＝5.9Hz,1H),7.31–7.14(m,6H),6.75(dd,J＝16.7,8.1Hz,3H),6.37–6.23(m,4H),5.74(s,1H),5.00(s,4H),4.33–4.25(m,2H),4.08(s,1H)。
N-[1-(4-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-{4-[(甲基二氧亚基-λ6-硫基)氨基]苯基}丙-2-炔酰胺A71。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.55(t,J＝5.9Hz,1H),7.31–7.10(m,7H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(d,J＝8.5Hz,2H),5.84(s,1H),5.03(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),4.18(s,1H),2.73(s,3H)。
实施例5
N-[2-(苄基氨基)-1-环丙基-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A72的制备
Figure BDA0003936794440001211
化合物A72按照Scheme 5所示进行合成。
Figure BDA0003936794440001212
N-[2-(苄基氨基)-1-环丙基-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A72：向化合物10(42mg，0.6mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入化合物6(76mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入化合物4(39mg，0.5mmol)和化合物7(59mg，0.5mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物A72(90mg)，收率为49％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝5.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.67–7.56(m,1H),7.52–7.45(m,2H),7.35–7.23(m,5H),4.36(dd,J＝5.8,2.1Hz,2H),4.27(s,1H),4.00(d,J＝10.3Hz,1H),0.81–0.72(m,1H),0.62–0.48(m,2H),0.38–0.31(m,1H),0.30–0.20(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H+]。
化合物A73至A111的合成过程与化合物A72类似。
3-[3,6-二氧亚基-1-苯基-4-(噻吩-2-基)-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基]苯甲酸甲酯A73。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(dd,J＝10.4,5.1Hz,2H),7.27(dt,J＝20.4,7.7Hz,5H),6.94(d,J＝3.1Hz,1H),6.82(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.33(s,1H),4.38–4.24(m,3H),3.85(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:433[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A74。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝5.8Hz,1H),7.31–7.27(m,3H),7.24–7.20(m,5H),7.18–7.14(m,4H),7.12–7.09(m,2H),6.08(s,1H),4.35(t,J＝5.3Hz,2H),4.27(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:403.1[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A75。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝6.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.31–7.22(m,7H),6.95(d,J＝3.0Hz,1H),6.85(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.31(s,1H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),4.31(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:409.1[M+H+]。
3-(3,6-二氧亚基-1,4-二苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-5-基)苯甲酸甲酯A76。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝5.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.19(m,7H),7.14–7.07(m,6H),6.11(s,1H),4.36(d,J＝6.6Hz,2H),4.22(s,1H),3.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:427.1[M+H+]。
4-[5-(3-氯苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-4-基]环己烷-1-甲酸甲酯A77。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝6.0Hz,1H),7.52–7.30(m,6H),7.26–7.23(m,3H),4.77(d,J＝8.0Hz,2H),4.32–4.16(m,3H),3.56(s,3H),2.23(t,J＝12.0Hz,1H),3.11(t,J＝12.0Hz,3H),1.60–1.47(m,2H),1.19–1.00(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:467.2[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A78。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.9Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.53–7.47(m,1H),7.45–7.38(m,2H),7.35–7.30(m,2H),7.28–7.21(m,3H),4.84(d,J＝10.5Hz,1H),4.35–4.16(m,3H),3.84–3.71(m,2H),3.21–3.05(m,2H),1.96–1.80(m,1H),1.64(d,J＝13.0Hz,1H),1.35–1.19(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:411.9[M+H+]。
4-[(苄基氨基)羰基]-4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯A79。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝12.7,6.0Hz,1H),7.83(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.53(dddd,J＝14.2,11.9,5.5,2.8Hz,3H),7.32–7.20(m,5H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.22(s,1H),3.54(d,J＝1.3Hz,3H),2.45–2.37(m,1H),2.28–2.02(m,2H),2.04–1.81(m,2H),1.72–1.56(m,2H),1.44–1.21(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:453[M+H+]。
N-苄基-4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A80。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(t,J＝1.9Hz,1H),7.66–7.48(m,3H),7.35–7.18(m,5H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),4.25(s,1H),3.69–3.43(m,4H),2.27(d,J＝13.7Hz,1H),2.05(d,J＝14.9Hz,1H),1.75(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),1.65–1.53(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:397[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(2-氟-3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A81。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝6.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.06(m,10H),6.02(s,1H),4.33–4.28(m,2H),4.19(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:421.9[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(2,3-二氯苯基)丙-2-炔酰胺A82。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.10(m,10H),6.02(s,1H),4.39–4.28(m,2H),4.25(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:437.1[M+H+]。
({3-[5-(3-氯苯基)-3,6-二氧亚基-1-苯基-2,5-二氮杂辛-7-炔-4-基]苯基}氧基)乙酸甲酯A83。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.31–7.28(m,2H),7.27–7.17(m,6H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.75–6.72(m,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.03(s,1H),4.65(d,J＝5.3Hz,2H),4.35(qd,J＝15.2,5.9Hz,2H),4.28(s,1H),3.69(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:491.2[M+H+]。
4-[3-甲基-4-氧亚基-2-(1-氧亚基丙-2-炔基)-6-苯基-2,5-二氮杂己-1-基]苯甲酸甲酯A84。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.45(m,1H),7.93–7.77(m,2H),7.64–7.43(m,2H),7.32–7.20(m,5H),5.09–4.83(m,2H),4.79–4.66(m,1H),4.52–4.40(m,1H),4.28–4.15(m,2H),3.85(d,J＝4.8Hz,3H),1.24(dd,J＝69.2,7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:379.3[M+H+]。
N-(苯并[2,1-c][1,2,5]硫杂二氮杂环戊熳-4-基)-N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]丙-2-炔酰胺A85。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝5.5Hz,1H),8.14(d,J＝7.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(t,1H),7.30–7.22(m,5H),7.04(d,J＝5.9Hz,2H),6.93–6.83(m,3H),6.24(s,1H),4.43–4.34(m,2H),3.99(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:427.4[M+H+]。
N-苄基-3-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺A86。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.60–7.49(m,3H),7.35–7.23(m,5H),4.72(d,J＝7.4Hz,2H),4.50(d,J＝7.4Hz,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H),4.38(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:368.8[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A87。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.31–7.12(m,10H),7.04–6.97(m,2H),6.07(s,1H),4.46–4.25(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:420.9[M+H+]。
N-(苯并[2,1-d][1,3]硫杂氮杂环戊熳-5-基)-N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]丙-2-炔酰胺A88。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.80(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.17(m,6H),7.19–6.99(m,6H),6.16(s,1H),4.37(dd,J＝5.9,3.1Hz,2H),4.16(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:425.5[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(1-氧亚基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-炔酰胺A89。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(brs,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝6.0Hz,2H),7.23–7.08(m,8H),6.12(s,1H),4.36–4.22(m,2H),3.30(s,1H),2.99(t,J＝4.0Hz,2H),2.59(t,J＝4.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:423.9[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-1-(2-氟苯基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A90。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.8Hz,1H),7.76–7.36(m,1H),7.35–7.18(m,9H),7.15–7.08(m,1H),6.99–6.88(m,2H),6.34(s,1H),4.34(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:421.7[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(2-碘-5-氯苯基)丙-2-炔酰胺A91。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝5.9Hz,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.27–7.15(m,10H),7.07(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.39–4.25(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:529.8[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-[3-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)苯基]丙-2-炔酰胺-A92。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.8Hz,1H),7.75–7.61(m,2H),7.48(t,1H),7.32–7.08(m,11H),6.13(s,1H),4.43–4.29(m,3H),2.96(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:447.3[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-炔酰胺A93。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,1H),7.74–7.25(m,3H),7.25–7.08(m,9H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.05(s,1H),4.39–4.30(m,2H),4.25(s,1H),3.75(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:433.8[M+H+]。
N-(苯并[2,1-c][1,2,5]硫杂二氮杂环戊熳-5-基)-N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]丙-2-炔酰胺A94。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.11(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.33–7.22(m,5H),7.20–7.15(m,2H),7.10(dd,J＝9.1,3.9Hz,3H),6.21(s,1H),4.39(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),4.24(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:426.5[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙-2-炔酰胺A95。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J＝5.9Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.25–7.12(m,7H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.95–6.89(m,2H),6.05(s,1H),4.59(t,J＝5.2Hz,1H),4.35(ddd,J＝32.2,15.4,6.0Hz,2H),4.27(s,1H),3.39–3.35(m,2H),2.56–2.52(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:447.1[M+H+]。
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)-N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]丙-2-炔酰胺A96。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.10(m,10H),7.68-7.66(m,3H),6.00(s,1H),5.96(d,J＝4.0Hz,2H),4.33(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),4.22(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:413.0[M+H+]。
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-4-基)-N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]丙-2-炔酰胺A97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.36–7.01(m,11H),6.73(d,J＝3.5Hz,2H),5.97(d,J＝25.7Hz,2H),5.30(s,1H),4.33(t,J＝7.0Hz,2H),4.21(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:412.4[M+H+]。
N-(苯并[d][1,3]硫杂氮杂环戊熳-6-基)-N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]丙-2-炔酰胺A98。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.79(t,J＝8.0Hz,1H),8.13–7.83(m,2H),7.41–708(m,11H),6.13(s,1H),4.36(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H),4.17(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:426.0[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)丙-2-炔酰胺A99。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.09(m,13H),6.07(s,1H),4.35(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H),4.29(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:449.0[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(3-氰基苯基)丙-2-炔酰胺A100。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.65(m,3H),7.42–7.08(m,11H),6.12(s,1H),4.36(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),4.31(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:394.0[M+H+]。
N-苄基-1-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]环己烷甲酰胺A101。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(t,J＝2.0Hz,1H),7.62–7.45(m,3H),7.30(h,J＝4.2,3.6Hz,4H),7.24–7.18(m,1H),4.33(dd,J＝6.1,2.4Hz,2H),4.19(d,J＝1.1Hz,1H),2.18(s,1H),1.95(d,J＝8.2Hz,1H),1.64(d,J＝9.4Hz,2H),1.41(d,J＝31.7Hz,5H),1.15(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:394.9[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(1-甲基-2-氧亚基吡啶-4-基)丙-2-炔酰胺A102。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.18(m,10H),6.39(s,1H),6.22(d,J＝4.0Hz,1H),6.07(s,1H),4.44(s,1H),4.35(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H),3.26(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:400.0[M+H+]。
N-苄基-1-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-4,4-二氟环己烷甲酰胺A103。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.97(t,J＝2.0Hz,1H),7.65–7.48(m,3H),7.31(h,J＝5.9Hz,4H),7.25–7.18(m,1H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),4.28(s,1H),2.39(d,J＝13.5Hz,1H),2.11(d,J＝14.1Hz,2H),1.81(d,J＝38.8Hz,4H),1.60(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:430.9[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(1-甲基吲唑-6-基)丙-2-炔酰胺A104。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(t,J＝5.9Hz,1H),7.93(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.33–7.18(m,6H),7.17–7.02(m,6H),6.11(s,1H),4.36(dd,J＝12.1,5.9Hz,2H),4.12(s,1H),3.91(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:422.5[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-([1,2,4]三氮杂环戊熳并[4,3-a]吡啶-6-基)丙-2-炔酰胺A105。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.9Hz,2H),8.48(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.39–7.08(m,11H),6.16(s,1H),4.44–4.36(m,2H),4.34(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:409.4[M+H+]。
N-(苯并[2,1-c][1,2,5]氧杂二氮杂环戊熳-4-基)-N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]丙-2-炔酰胺A106。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝12.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.03(m,11H),6.24(s,1H),4.36(s,2H),4.20(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:411.0[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(1-甲基吲唑-5-基)丙-2-炔酰胺A107。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.30-7.07(m,13H),6.10(s,1H),4.35(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),4.09(s,1H),3.95(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:423.0[M+H+]。
N-苄基-4-[(2,3-二氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A108。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.33–7.28(m,4H),7.24–7.20(m,1H),4.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.31(s,1H),3.65–3.47(m,4H),2.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.09(d,J＝12.0Hz,1H),1.77–1.63(m,2H)。
N-苄基-1-[(2,3-二氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]环己烷甲酰胺A109。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(t,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝12.0Hz,1H),7.64(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),7.33–7.28(m,4H),7.23–7.20(m,1H),4.33(dd,J＝6.0,4.0Hz,2H),4.27(s,1H),2.15(b,1H),1.99–1.97(m,1H),1.64–1.62(m,2H),1.50–1.47(m,1H),1.37(b,4H),1.18(b,1H).
(1s,4s)-N-苄基-1-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-4-羟基(1s,4s)-环己烷甲酰胺A110。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(t,J＝2.0Hz,1H),7.57–7.44(m,3H),7.30(d,J＝5.2Hz,4H),7.21(ddt,J＝6.4,4.6,3.0Hz,1H),4.50(d,J＝4.1Hz,1H),4.33(dd,J＝6.1,1.8Hz,2H),4.20(s,1H),2.39–2.31(m,1H),2.10(s,1H),1.56(td,J＝23.1,22.5,10.6Hz,4H),1.35(t,J＝7.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:410.9[M+H+]。
(1r,4r)-N-苄基-1-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-4-羟基(1r,4r)-环己烷甲酰胺A111。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,J＝5.9Hz,1H),7.83(t,J＝1.9Hz,1H),7.60–7.45(m,3H),7.28(d,J＝5.8Hz,4H),7.22–7.17(m,1H),4.38(d,J＝3.4Hz,1H),4.31(dd,J＝5.9,3.0Hz,2H),4.19(s,1H),3.53(s,1H),1.98(s,2H),1.87–1.68(m,3H),1.57–1.43(m,1H),1.31–1.09(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:410.9[M+H+]。
实施例6
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-硝基苯基)氨基]-2-氧亚基-1-苯基乙基}丙-2-炔酰胺A112，N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-氨基苯基)氨基]-2-氧亚基-1-苯基乙基}丙-2-炔酰胺A113和N-(3-氯苯基)-N-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基-1-苯基乙基)丙-2-炔酰胺A114的制备
Figure BDA0003936794440001271
化合物A112、A113和A114按照Scheme 6所示进行合成。
Figure BDA0003936794440001281
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-硝基苯基)氨基]-2-氧亚基-1-苯基乙基}丙-2-炔酰胺A112：向间氯苯胺6(700mg,5.51mmol)的2,2,2-三氟乙醇(6mL)溶液中加入苯甲醛12(584mg,5.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入丙炔酸4(321mg，4.59mmol)和化合物11(680mg，4.59mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物A112(510mg)。LCMS(ESI)m/z:434[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(2-氨基苯基)氨基]-2-氧亚基-1-苯基乙基}丙-2-炔酰胺A113：向化合物A112(510mg,1.2mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入SnCl2(1.36g,6.0mmol)。在N2下在80℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，将其通过柱层析纯化得到化合物A113(350mg)。LCMS(ESI)m/z:404[M+H+]。
化合物13：在室温下向化合物A113(350mg，0.87mmol)的CH2Cl2溶液中加入i-AmONO(异戊基腈)(305.4mg，2.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化，得到化合物13(208mg)。LCMS(ESI)m/z:415[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基-1-苯基乙基)丙-2-炔酰胺A114：在室温下向化合物13(21.0mg，0.05mmol)的CH2Cl2溶液中加入4-(氨甲基)苯腈14(6.6mg，0.05mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化，得到化合物A114(6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,3H),7.23–7.09(m,9H),6.07(s,1H),4.50(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),4.37(dd,J＝20.0,6.0Hz,1H),4.28(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:428.9[M+H+]。
化合物A115和A116的合成过程与化合物A114类似。
N-(3-氯苯基)-N-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基-1-苯基乙基)丙-2-炔酰胺A115。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝6.0Hz,1H),7.38(s,2H),7.30–7.10(m,13H),6.06(s,1H),4.33(d,J＝4.0Hz,2H),4.24(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:421.1[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-(2-{[(2-氟苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基-1-苯基乙基)丙-2-炔酰胺A116。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝6.0Hz,1H),7.41(brs,1H),7.32–7.07(m,14H),6.09(s,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,2H),4.27(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:421.9[M+H+]。
实施例7
N-[2-(苄基氨基)-1-(3-硝基苯基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺B1和N-[2-(苄基氨基)-1-(3-氨基苯基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺B2的制备
Figure BDA0003936794440001291
化合物B1和B2按照Scheme 7所示进行合成。
N-[2-(苄基氨基)-1-(3-硝基苯基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺B1：向化合物5(91mg，0.6mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入化合物15(76mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入化合物7(59mg，0.5mmol)和化合物16(39mg，0.5mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物B1。
N-[2-(苄基氨基)-1-(3-氨基苯基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺B2：向化合物B1(120mg，0.36mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入SnCl2(1.8mmol)。在N2下在80℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，通过制备型TLC纯化，得到化合物B2(70mg)，收率为50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝5.7Hz,1H),7.66–7.17(m,6H),7.07–6.54(m,3H),6.39–6.31(m,2H),6.21–6.13(m,2H),6.02(s,1H),5.90–5.79(m,1H),5.64–5.50(m,1H),4.99(s,2H),4.38–4.27(m,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:450.1[M+H+]。
Figure BDA0003936794440001301
化合物A117、B3、B4和D4的合成过程与化合物B2类似。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(3-氯苯基)丁-2-炔酰胺A117。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝5.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.31–7.26(m,2H),7.24–7.14(m,9H),7.12–7.07(m,2H),6.08(s,1H),4.42–4.29(m,2H),1.72(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:417.1[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)-2-氟丙-2-烯酰胺B3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.23–7.13(m,6H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(d,J＝8.5Hz,2H),5.92(s,1H),5.13(dd,J＝13.6,3.8Hz,1H),5.10–5.02(m,3H),4.32(qd,J＝15.3,5.9Hz,2H)。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氟丙-2-烯酰B4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝5.9Hz,1H),7.31–7.18(m,6H),6.90(d,J＝7.0Hz,1H),6.85–6.76(m,1H),6.37(t,J＝3.5Hz,2H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),5.91(s,1H),5.10(s,1H),5.07–4.97(m,3H),4.38–4.28(m,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:468.1[M+H+]。
N-[1-(3-氨基苯基)-2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-N-(3-氯苯基)丙酰胺D4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.8Hz,1H),7.37–7.23(m,3H),7.20(dd,J＝10.3,4.3Hz,5H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.93(s,1H),5.02(s,1H),4.31(dt,J＝15.3,9.3Hz,2H),3.32(s,2H),2.03–1.86(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:422.2[M+H+]。
实施例8
2-氯-N-{2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]-1-(噻吩-2-基)乙基}-N-(丙-2-基)乙酰胺C1的制备
Figure BDA0003936794440001311
化合物C1按照Scheme 8所示进行合成。
Figure BDA0003936794440001312
2-氯-N-{2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]-1-(噻吩-2-基)乙基}-N-(丙-2-基)乙酰胺C1：将噻吩-2-甲醛18(135mg,1.2mmol)和丙-2-胺19(71mg,1.2mmol)在MeOH(5mL)中形成溶液，在室温下搅拌1h，然后加入(2-异氰基乙基)苯17(131mg，1mmol)和2-氯乙酸20(94mg，1mmol)()。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物C1(90mg)，收率为24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.48(d,J＝54.3Hz,1H),7.30–7.17(m,5H),6.88(d,J＝41.2Hz,2H),5.43(d,J＝79.2Hz,1H),4.32(dd,J＝83.5,71.2Hz,3H),3.17(s,2H),2.73(d,J＝49.4Hz,2H),1.36–1.15(m,3H),1.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:379[M+H+]。
化合物C2的合成过程与化合物C1类似。
N-(4-氨基苯基)-2-氯-N-{2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]-1-(噻吩-2-基)乙基}乙酰胺C2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(t,J＝5.6Hz,1H),7.38(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.31–7.09(m,7H),6.85–6.79(m,2H),6.45(s,2H),6.19(d,J＝11.5Hz,1H),3.91(dd,J＝17.5,9.9Hz,2H),3.37(ddd,J＝20.4,18.0,11.7Hz,4H),2.69(dt,J＝11.7,5.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:428[M+H+]。
实施例9
2-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-{4-[(2-羟基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基)乙酰胺C4的制备
Figure BDA0003936794440001321
化合物C4按照Scheme 9所示进行合成。
Figure BDA0003936794440001322
2-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-{4-[(2-羟基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基)乙酰胺C4：在室温下向N-[1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-2-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酰胺C3(12mg,0.03mmol)的DMF(2mL)溶液中加入TEA(3.8mg)、HATU(14mg)和乙醇酸(4.4mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，通过LC-MS检测至原材料完全消耗。向其中加入水(2mL)后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl洗涤，然后用水洗涤。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC纯化，得到化合物C4(5.0mg)，收率为19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.25(s,1H),7.49(d,J＝12.0Hz,2H),7.25–7.14(m,6H),5.94(s,1H),5.60(t,J＝4.0Hz,1H),4.0–3.9(m,4H),3.77(s,3H),2.69(t,J＝4.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:545.4[M+H+]。
实施例10
N-[1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺C5和N-[1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺C6的制备
Figure BDA0003936794440001331
化合物C5和C6按照Scheme 10所示进行合成。
N-[1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺C5：向化合物2(277mg，1.84mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入化合物6(235mg，1.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入化合物17(200mg，1.84mmol)和化合物20(144mg，1.53mmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到化合物C5(580mg)，收率为41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.15(m,10H),6.10(s,1H),4.08–3.99(m,2H),3.44–3.41(m,1H),3.30–3.28(m,1H),2.71(t,J＝8.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:486.1[M+H+]。
Figure BDA0003936794440001341
N-[1-(4-氨基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺C6：向化合物C5(100mg，0.21mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入SnCl2(237mg，1.05mmol)。在N2下在80℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC纯化，得到化合物C6(70mg)，收率为25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝4.0Hz,1H),7.28–7.15(m,8H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),4.04–3.92(m,5H),3.42–3.28(m,2H),2.71–2.68(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:457.4[M+H+]。
化合物C7至C12的合成过程与化合物C5类似。
3-[1-氯-4-(4-硝基苯基)-2,5-二氧亚基-8-苯基-3,6-二氮杂辛-3-基]苯甲酸甲酯C7。LCMS(ESI)m/z:510.1[M+H+]。
2-氯-N-[1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺C8。LCMS(ESI)m/z:472.1[M+H+]。
N-[1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-2-氯-N-(3-羟基苯基)乙酰胺C9。LCMS(ESI)m/z:468[M+H+]。
N-[1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]-2-氯-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺C10。LCMS(ESI)m/z:482[M+H+]。
N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-2-氯-N-[1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰胺C11。LCMS(ESI)m/z:509.2[M+H+]。
N-苄基-2-氯-N-[1-(4-硝基苯基)-2-氧亚基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰胺C12。LCMS(ESI)m/z:466.5[M+H+]。
化合物A125至A195、B5至B11、C19至C30、D1至D3和D5至D7的合成过程与前述过程类似。
N-苄基-4-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丁-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),4.37(d,J＝8.0Hz,2H),4.09(s,3H),3.55–3.49(m,4H),2.16(t,J＝14.0Hz,2H),1.71–1.63(m,2H),1.58(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:431.5[M+H+]。
N-苄基-3-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丁-2-炔基)氨基]四氢吡喃-3-甲酰胺A126。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,2H),4.11(s,3H),3.89–3.76(m,2H),3.60–3.54(m,4H),2.16(d,J＝12.0Hz,2H),1.71–1.63(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:431.2[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丁-2-炔基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯A127。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝6.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),4.29(d,J＝4.0Hz,2H),4.06(s,3H),3.89–3.76(m,2H),3.60–3.54(m,4H),3.55(s,3H),2.13(d,J＝12.0Hz,4H),1.70–1.66(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:487.5[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(2-碘-5-氯苯基)丁-2-炔酰胺A128。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝5.9Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.27–7.15(m,10H),7.04(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.99(s,1H),4.33(qd,J＝15.4,5.9Hz,2H),1.72(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+]。
N-苄基-4-[(3-氯苯基)(4-羟基-1-氧亚基丁-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A129。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(t,J＝5.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.53(dt,J＝23.5,7.8Hz,3H),7.31(dd,J＝7.8,5.5Hz,4H),7.25–7.20(m,1H),5.26(s,1H),4.36(d,J＝5.8Hz,2H),3.91(s,2H),3.68–3.45(m,4H),2.30-2.26(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.66–1.54(m,1H).
N-苄基-4-[(2,5-二氯苯基)(4-羟基-1-氧亚基丁-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A130。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.36–7.30(m,4H),7.27–7.20(m,1H),5.27(t,J＝5.9Hz,1H),4.46–4.34(m,2H),3.92(d,J＝5.4Hz,2H),3.86–3.68(m,2H),3.48(dd,J＝7.9,4.0Hz,1H),3.19(t,J＝10.2Hz,1H),2.94(d,J＝12.2Hz,1H),2.26–2.13(m,1H),1.75(d,J＝13.0Hz,1H),1.34–1.24(m,1H).
N-苄基-4-[(4-羟基-1-氧亚基丁-2-炔基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A131。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(t,1H),8.13(s,1H),8.04–8.00(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.63–7.58(m,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),5.15(t,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),4.08(s,3H),3.80(d,J＝6.0Hz,2H),3.59–3.49(m,4H),2.17(t,J＝12.5Hz,2H),1.74–1.64(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:447.5[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(3,4-二氯苯基)丁-2-炔酰胺A132。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.19(m,10H),7.11(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),6.10(s,1H),4.37–4.34(m,2H),1.75(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:451.3[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-炔酰胺A133。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.31–7.09(m,10H),6.15(s,1H),4.39–4.35(m,2H),1.75(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:417.9[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]丙-2-炔酰胺A134。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.72(t,J＝6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(s,2H),7.30–7.18(m,6H),7.13(d,J＝8.0Hz,6H),6.52(s,1H),6.08(s,1H),4.40–4.30(s,1H),4.19(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:435.2[M+H+]。
N-苄基-4-{[3-(1H-吡唑-3-基)苯基](1-氧亚基丙-2-炔基)氨基}四氢吡喃-4-甲酰胺A135。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),6.79(d,J＝4.0Hz,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,1H),4.16(s,1H),3.62–3.57(m,4H),2.32–2.20(m,2H),1.65–1.52(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:429.2[M+H+]。
N-苄基-4-{[3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基](1-氧亚基丙-2-炔基)氨基}四氢吡喃-4-甲酰胺A136。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.86–7.84(m,1H),7.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.32–7.29(m,4H),7.24–7.20(m,1H),6.76(s,1H),4.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.15(s,3H),3.56(d,J＝4.0Hz,4H),2.20(d,J＝12.0Hz,2H),1.76–1.68(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:443.2[M+H+]。
N-苄基-4-[(1H-吡唑-3-基甲基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A137。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.21(t,J＝6.0Hz,1H),7.66–7.57(m,5H),4.55(d,J＝8.0Hz,2H),3.59–3.53(m,4H),2.31–2.27(m,2H),1.66–1.61(m,2H).
N-苄基-4-{[(3-羟基苯基)甲基](1-氧亚基丙-2-炔基)氨基}四氢吡喃-4-甲酰胺A138。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.25(t,J＝6.0Hz,1H),7.32–7.10(m,7H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),4.98(s,1H),4.42(s,1H),4.27(d,J＝8.0Hz,2H),3.62–3.59(m,4H),2.32(d,J＝12.0Hz,2H),1.66–1.58(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:393.5[M+H+]。
N-苄基-4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)苯基](1-氧亚基丙-2-炔基)氨基}四氢吡喃-4-甲酰胺A139。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),7.63–7.61(m,1H),7.56–7.52(m,1H),7.48–7.45(m,1H),7.36–7.30(m,5H),7.27–7.21(m,1H),4.60–4.45(m,2H),4.25(s,1H),3.94–3.87(m,1H),3.72–3.61(m,2H),3.47–3.42(m,6H),3.15–3.10(m,2H),2.69–2.64(m,3H),1.82(d,J＝16.0Hz,1H),1.71–1.64(m,1H),1.51–1.43(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
N-苄基-4-{[4-(二甲基氨基)苯基](1-氧亚基丙-2-炔基)氨基}四氢吡喃-4-甲酰胺A140。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,2H),7.31–7.28(m,4H),7.25–7.19(m,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),4.34(d,J＝4.0Hz,2H),4.13(s,1H),3.56–3.53(m,4H),2.95(s,6H),2.12(d,J＝12.0Hz,1H),1.69–1.62(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:406.2[M+H+]。
4-[(苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-4-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-苄基四氢吡喃-4-甲酰胺A141。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(t,J＝6.0Hz,1H),7.34–7.28(m,4H),7.25–7.18(m,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),4.36(t,J＝4.0Hz,2H),4.18(s,1H),3.76–3.66(m,2H),3.47–3.42(m,2H),2.43(d,J＝12.0Hz,1H),1.99–1.94(m,2H),1.60–1.53(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:407.4[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔酰胺A142。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.24–7.17(m,7H),7.12(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),6.10(s,1H),4.37(dd,J＝12.8,7.4Hz,2H),4.34(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:437.1[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(3-氧亚基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)丙-2-炔酰胺A143。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.9Hz,1H),7.49–7.47(m,1H),7.40–7.27(m,3H),7.25–7.20(m,3H),7.19–7.01(m,6H),6.16(s,1H),5.35(s,2H),4.37(dd,J＝5.6,2.9Hz,2H),4.26(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:425.1[M+H+]。
N-苄基-4-[(1-氧亚基丙-2-炔基)(苯基环丙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A144。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝5.8Hz,1H),7.37–7.25(m,9H),7.23–7.19(m,1H),4.39(s,1H),4.37–4.26(m,2H),3.70–3.60(m,2H),3.52(t,J＝11.4Hz,1H),3.28(d,J＝14.1Hz,1H),2.89(d,J＝13.8Hz,1H),2.38(d,J＝11.8Hz,1H),2.08–2.00(m,1H),1.95–1.86(m,2H),1.80–1.72(m,2H),1.22–1.14(m,1H).
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(2,5-二氯苯基)丙-2-炔酰胺A145。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.31–7.14(m,12H),6.06(s,1H),4.40–4.31(m,2H),4.28(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:438.4[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(6-碘苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)丙-2-炔酰胺A146。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86–8.49(m,1H),7.57–6.76(m,12H),6.22–5.98(m,2H),5.88(d,J＝35.6Hz,1H),4.81–3.96(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:539.2[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-([1,2,4]三氮杂环戊熳并[4,3-a]吡啶-8-基)丙-2-炔酰胺A147。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.33–7.23(m,5H),7.18–7.14(m,2H),7.09–7.01(m,4H),6.16(s,1H),4.44–4.38(m,2H),3.98–3.68(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:410.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(1-氧亚基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A148。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,1H),7.94–7.89(m,1H),7.74(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H),4.09(s,1H),3.74–3.67(m,1H),3.61–3.53(m,2H),3.32–3.25(m,2H),3.11–3.02(m,1H),2.75–2.61(m,3H),2.13(d,J＝12.0Hz,1H),1.88–1.79(m,1H),1.62–1.53(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:417.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(3-氧亚基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A149。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.29–8.26(m,1H),8.01(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.33–7.29(m,4H),7.25–7.21(m,1H),5.51(d,J＝4.5Hz,2H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(s,1H),3.70–3.64(m,1H),3.60–3.43(m,3H),2.31(d,J＝13.6Hz,1H),2.04(d,J＝13.8Hz,1H),1.81–1.74(m,1H),1.63–1.55(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:419.5[M+H+]。
4-[(1H-吲唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-[(3Z)-2-甲亚基戊-3-烯基]四氢吡喃-4-甲酰胺A150。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),8.33(t,J＝5.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.63–7.53(m,2H),7.35–7.28(m,4H),7.26–7.20(m,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),4.07(s,1H),3.60–3.49(m,4H),2.18(t,J＝14.0Hz,2H),1.77–1.66(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:403.5[M+H+]。
4-[(苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-苄基四氢吡喃-4-甲酰胺A151。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,1H),7.31–7.28(m,5H),7.24–7.19(m,1H),7.07(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.99(d,1H),6.12(dd,J＝15.1,0.9Hz,2H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),4.20(s,1H),3.63–3.55(m,3H),3.52–3.45(m,1H),2.21(d,J＝13.2Hz,1H),2.07(d,1H),1.75–1.61(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:407.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(1H-吲哚-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A152。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.25(t,J＝5.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.44–7.41(m,2H),7.32–7.21(m,6H),6.51–6.48(m,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.01(s,1H),3.59–3.50(m,4H),2.16(dd,J＝30.5,13.0Hz,2H),1.74–1.64(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:402.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(1-甲基吲哚-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A153。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝5.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝3.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.33–7.29(m,4H),7.25–7.19(m,1H),6.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),4.02(s,1H),3.83(s,3H),3.59–3.50(m,4H),2.16(t,J＝14.7Hz,2H),1.74–1.63(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:416.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(3-甲基苯并[d]咪唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A154。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝5.3Hz,2H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),4.06(s,1H),3.87(s,3H),3.61–3.51(m,4H),2.20(t,J＝11.8Hz,2H),1.76–1.65(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:417.6[M+H+]。
4-[(苯并[2,1-d][1,3]硫杂氮杂环戊熳-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-苄基四氢吡喃-4-甲酰胺A155。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.48(d,1H),8.39(t,J＝5.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.4Hz,4H),7.25–7.21(m,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(s,1H),3.64–3.47(m,4H),2.28(d,1H),2.09(d,1H),1.81–1.73(m,1H),1.70–1.63(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:420.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(1-甲基苯并[d]咪唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A156。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.26(m,2H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝4.5Hz,4H),7.25–7.21(m,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),4.06(s,1H),3.89(s,3H),3.63–3.47(m,4H),2.26(d,J＝13.2Hz,1H),2.10(d,J＝13.4Hz,1H),1.76–1.62(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:417.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A157。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(t,J＝9.8,4.3Hz,1H),7.38–7.26(m,6H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.35(t,J＝12.3,7.2Hz,2H),4.06(s,1H),3.82–3.78(m,4H),3.62–3.55(m,5H),3.47–3.41(m,1H),2.42–2.36(m,1H),1.79(d,J＝12.3Hz,1H),1.66–1.56(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:423.5[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(1-甲基-6-氧亚基六氢吡啶-3-基)丙-2-炔酰胺A158。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝4.0Hz,1H),7.46–7.25(m,10H),6.31(s,1H),4.73(s,1H),4.38(t,J＝4.0Hz,2H),3.68–3.65(m,1H),3.54(t,J＝8.0Hz,1H),2.60(s,1H),2.44(s,3H),2.28–2.24(m,1H),2.09(t,J＝8.0Hz,2H),1.94(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:403.5[M+H+]。
4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-{[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]甲基}四氢吡喃-4-甲酰胺A159。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝6.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(t,J＝1.9Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.48–7.42(m,3H),4.77(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),4.65(dd,J＝14.0,6.3Hz,1H),4.25(s,1H),3.60–3.42(m,3H),3.31–3.17(m,1H),2.42(s,3H),2.13(d,J＝13.4Hz,1H),1.86(d,J＝13.3Hz,1H),1.66–1.53(m,1H),1.52–1.37(m,1H).
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基-1-苯基乙基]-N-(1-甲基吲唑-7-基)丙-2-炔酰胺A160。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝4.0Hz,1H),8.02(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.13(m,10H),6.79(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.35(s,3H),4.31(d,J＝4.0Hz,1H),4.22(d,J＝4.0Hz,1H),4.16(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:422.5[M+H+]。
4-[(苯并[2,1-c][1,2,5]硫杂二氮杂环戊熳-4-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-苄基四氢吡喃-4-甲酰胺A161。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(t,J＝4.0Hz,1H),7.88–7.90(m,1H),7.36–7.31(m,4H),7.27–7.24(m,1H),4.46(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),3.95(s,1H),3.67–3.62(m,2H),3.55–3.48(m,2H),2.36(d,J＝12.0Hz,1H),2.08(d,J＝12.0Hz,1H),1.95–1.88(m,1H),1.67–1.60(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:420.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A162。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(t,J＝4.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝12.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,4H),7.24-7.21(m,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,2H),4.09(d,J＝4.0Hz,4H),3.55(s,4H),2.18(d,J＝8.0Hz,2H),1.73–1.70(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:416.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(1-氧亚基丙-2-炔基)[1,2,4]三氮杂环戊熳并[4,3-a]吡啶-7-基氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A163。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.63(s,1H),8.43(t,J＝4.0Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.34–7.26(m,4H),7.25–7.21(m,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,2H),4.30(s,1H),3.65–3.52(m,4H),2.26–2.16(m,2H),1.83–1.75(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:403.4[M+H+]。
N-苄基-1-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-4-氧亚基环己烷甲酰胺A164。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,2H),7.71(s,2H),7.34–7.28(m,4H),7.24–7.20(m,1H),4.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.11(s,1H),4.07(s,3H),2.46–2.39(m,2H),2.37–2.27(m,2H),2.14–2.07(m,2H),2.04–1.96(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:429.2[M+H+]。
N-苄基-1-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-3-氧亚基环己烷甲酰胺A165。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,2H),7.32–7.28(m,4H),7.24–7.20(m,1H),4.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.10–4.07(m,4H),2.46–2.39(m,2H),2.36–2.27(m,2H),2.14–2.10(m,2H),2.04–1.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:429.5[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-[(1-氧亚基丙-2-炔基)(2-苯基乙基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯A166。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(t,J＝6.0Hz,1H),7.35–7.19(m,10H),4.62(d,J＝4.0Hz,2H),4.31–4.20(m,2H),3.60–3.54(m,4H),3.55(s,3H),2.13(d,J＝12.0Hz,4H),1.44–1.24(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:447.2[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-{[(3-羟基苯基)甲基](1-氧亚基丙-2-炔基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯A167。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(t,J＝6.0Hz,1H),7.35–7.16(m,8H),4.57(d,J＝4.0Hz,2H),4.33–4.28(m,3H),3.69–3.44(m,5H),3.57(s,3H),2.38–2.32(m,3H),1.67–1.63(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:449.5[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-[环丁基(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯A168。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(t,J＝6.0Hz,1H),7.44–7.21(m,8H),4.56(d,J＝4.0Hz,2H),4.53–4.41(m,3H),3.69–3.44(m,5H),3.43(s,3H),2.16–2.08(m,2H),1.58–1.51(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:397.4[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-[(1-氧亚基丙-2-炔基)(2-苯基乙基)氨基]环己烷-1-甲酸A169。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.06(t,J＝6.0Hz,1H),7.35–7.18(m,10H),4.64(s,1H),4.31–4.20(m,2H),3.76(brs,2H),3.07–3.03(m,6H),2.70(d,J＝12.0Hz,1H),2.37(t,J＝12.0Hz,1H),1.99–1.86(m,2H),1.74–1.67(m,2H),1.51–1.24(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:433.2[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-{[(3-羟基苯基)甲基](1-氧亚基丙-2-炔基)氨基}环己烷-1-甲酸A170。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.80(s,1H),8.19–8.03(m,1H),7.31–7.07(m,8H),6.85–6.79(m,2H),4.93(s,1H),4.99(s,1H),2.33–2.07(m,2H),1.71–1.14(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:435.2[M+H+]。
N-苄基-1-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-3-羟基环己烷甲酰胺A171。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝6.0Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.24–7.20(m,3H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.56(t,J＝2.0Hz,1H),6.48(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),5.78(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(s,1H),4.33–4.25(m,2H),3.73–3.63(m,1H),2.75(d,J＝12.1Hz,1H),2.27(d,J＝11.7Hz,1H),1.85–1.67(m,3H),1.45–1.35(m,2H),1.30–1.20(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:411.9[M+H+]。
N-苄基-1-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-3-氧亚基环己烷甲酰胺A172。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.51(m,2H),7.46–7.26(m,6H),7.25–7.20(m,1H),6.48(d,J＝10.6Hz,1H),4.38(d,J＝15.3Hz,1H),4.26(d,J＝12.0Hz,1H),4.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.17(t,1H),2.00–1.91(m,1H),1.70–1.63(m,1H),1.58–1.50(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.14–1.01(m,2H),0.96–0.85(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:409.9[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯A173。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38–8.20(m,1H),8.04–7.43(m,4H),7.32–7.20(m,5H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.26–4.20(m,1H),3.61–3.51(m,3H),3.23–2.55(m,2H),1.99–1.69(m,2H),1.58–1.23(m,3H),1.19–0.83(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:453.9[M+H+]。
N-苄基-3-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-3-甲酰胺A174。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(t,J＝4.0Hz,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.51(t,J＝4.0Hz,4H),7.33–7.22(m,1H),4.48–4.38(m,3H),4.25(d,J＝8.0Hz,1H),3.69–3.64(m,2H),3.43(t,J＝8.0Hz,1H),1.72–1.46(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:396.1[M+H+]。
N-苄基-1-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-4-氧亚基环己烷甲酰胺A175。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝4.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.30–7.28(m,4H),7.26–7.22(m,1H),4.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.28(s,1H),2.43–2.39(m,1H),2.30–2.00(m,5H),1.93–1.83(m,1H),1.71–1.61(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:408.9[M+H+]。
N-苄基-3-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-3-甲酰胺A176。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝4.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.09–4.07(m,4H),3.55(s,3H),2.77–2.79(m,1H),2.11–2.09(m,1H),1.97–1.94(m,1H),1.81–1.77(m,1H),1.64–1.61(m,1H)1.33–1.27(m,2H),1.16–1.07(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:416.5[M+H+]。
3-[(苄基氨基)羰基]-3-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯A177。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝4.0Hz,1H),8.18-7.67(m,4H),7.35–7.30(m,4H),7.26–7.21(m,1H),4.38–4.34(m,2H),4.09–4.07(m,4H),3.55(s,3H),2.77–2.79(m,1H),2.11–2.09(m,1H),1.97–1.94(m,1H),1.81–1.77(m,1H),1.64–1.61(m,1H)1.33–1.27(m,2H),1.16–1.07(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:472.5[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-(2-{[(2-氰基苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基-1-苯基乙基)丙-2-炔酰胺A178。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.40(brs,1H),7.25–7.17(m,6H),7.11–7.09(m,2H),6.07(s,1H),4.48–4.33(m,2H),4.29(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:428.1[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧亚基-1-苯基乙基}丙-2-炔酰胺A179。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(t,J＝5.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.23(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.20–7.14(m,5H),7.10(dd,J＝7.2,2.2Hz,2H),6.05(s,1H),4.25(s,1H),3.01–2.95(m,2H),0.91–0.82(m,1H),0.39–0.34(m,2H),0.15–0.12(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-{2-氧亚基-1-苯基-2-[(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]乙基}丙-2-炔酰胺A180。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(t,J＝5.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.23–7.07(m,8H),6.01(s,1H),4.26(s,1H),3.83–3.75(m,2H),3.25–3.17(m,2H),3.06–2.96(m,2H),1.69–1.59(m,1H),1.45(t,J＝13.3Hz,2H),1.15–1.03(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:411.9[M+H+]。
N-(3-氯苯基)-N-{2-[(氧杂环丁-3-基甲基)氨基]-2-氧亚基-1-苯基乙基}丙-2-炔酰胺A181。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝4.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.24-7.07(m,8H),5.99(s,1H),4.55–4.51(m,2H),4.26(s,1H),4.24(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),3.39(t,J＝4.0Hz,2H),3.07–3.00(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:382.8[M+H+]。
N-[(3-氯苯基)甲基]-4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A182。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝5.9Hz,1H),7.87(t,J＝1.9Hz,1H),7.62–7.51(m,3H),7.38–7.32(m,2H),7.30–7.24(m,2H),4.36(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(s,1H),3.68–3.53(m,3H),3.46(t,J＝9.5Hz,1H),2.26(d,J＝14.2Hz,1H),2.04(d,J＝14.5Hz,1H),1.77–1.69(m,1H),1.64–1.56(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:432.3[M+H+]。
4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-[2-(3-羟基六氢吡啶-1-基)-2-氧亚基乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺A183。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.70(m,2H),7.67–7.45(m,3H),4.89(s,1H),4.24(s,1H),4.11–3.88(m,2H),3.77–3.37(m,7H),3.11(ddd,J＝57.0,18.8,9.2Hz,1H),2.63(dd,J＝21.3,8.9Hz,1H),2.26(d,J＝13.1Hz,1H),2.11(t,J＝11.9Hz,1H),1.91–1.24(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:448.1[M+H+]。
1-{2-[({4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)氨基]乙酰基}六氢吡啶-3-甲酸甲酯A184。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,2H),7.60–7.50(m,3H),4.35(d,J＝9.0Hz,1H),4.23(s,1H),4.15–3.87(m,2H),3.81–3.52(m,10H),3.45(dd,J＝13.9,5.7Hz,1H),3.19(d,J＝9.9Hz,1H),3.05(t,J＝12.5Hz,1H),2.89–2.77(m,1H),2.66(dd,J＝6.9,5.1Hz,1H),2.33(d,J＝1.8Hz,1H),2.26(d,J＝12.6Hz,1H),2.11(d,J＝12.4Hz,1H),2.02–1.83(m,2H),1.58(ddd,J＝58.7,41.3,13.9Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:490.2[M+H+]。
4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-(2-{[(2-羟基苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基乙基)四氢吡喃-4-甲酰胺A185。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.20(t,J＝5.7Hz,1H),7.92(t,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.65–7.51(m,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.09–7.00(m,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝0.9Hz,1H),4.28(s,1H),4.24(d,J＝6.1Hz,2H),3.79(d,J＝5.8Hz,2H),3.60(ddd,J＝24.9,19.7,7.6Hz,4H),2.24(s,1H),2.07(d,J＝8.3Hz,1H),1.75–1.62(m,1H),1.62–1.47(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:470.1[M+H+]。
4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-{2-[(2-羟基乙基)氨基]-2-氧亚基乙基}四氢吡喃-4-甲酰胺A186。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝5.8Hz,1H),7.85(t,J＝1.8Hz,1H),7.65–7.44(m,4H),4.64(s,1H),4.30(s,1H),3.69(dd,J＝16.7,7.9Hz,3H),3.58–3.50(m,2H),3.46–3.35(m,3H),3.21–3.09(m,2H),2.24(d,J＝13.6Hz,1H),2.06(d,J＝13.4Hz,1H),1.77–1.62(m,1H),1.62–1.47(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:408.1[M+H+]。
N-(2-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基乙基)-4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A187。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(d,J＝5.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.56(dd,J＝13.9,6.9Hz,3H),7.42(s,2H),7.30(d,J＝5.1Hz,2H),4.38(s,2H),4.28(d,J＝5.1Hz,1H),3.81(s,2H),3.73–3.47(m,4H),2.27(d,J＝13.0Hz,1H),2.08(d,J＝12.0Hz,1H),1.69(s,1H),1.57(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:488.1[M+H+]。
N-[2-(苄基氨基)-2-氧亚基乙基]-4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A188。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.30(m,6H),7.28–7.23(m,1H),7.17(s,1H),6.87(s,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(s,2H),3.81–3.60(m,4H),2.85(s,1H),2.32(t,J＝13.7Hz,2H),1.97–1.82(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:489.2[M+H+]。
N-(2-{[(2-氰基苯基)甲基]氨基}-2-氧亚基乙基)-4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A189。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),7.86(t,J＝1.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.61–7.50(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,1H),4.27(s,1H),3.80(d,J＝5.8Hz,1H),3.68(t,J＝9.6Hz,1H),3.56(dt,J＝30.7,11.2Hz,2H),2.25(d,J＝13.6Hz,1H),2.13–1.97(m,1H),1.74–1.62(m,1H),1.60–1.49(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:479.1[M+H+]。
({2-[(2,4-二甲氧基苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-2-(噻吩-2-基)乙酰基}氨基)乙酸乙酯A190。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝5.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.9Hz,1H),6.91(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.8Hz,1H),6.79(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.57(d,J＝2.7Hz,1H),6.43(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.35(t,J＝4.0Hz,1H),6.18(s,1H),6.05(s,1H),4.13–4.00(m,3H),3.97–3.89(m,1H),3.83(d,J＝5.7Hz,1H),3.77(dd,J＝15.3,7.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.55(s,3H),1.17(q,J＝7.0Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:431.1[M+H+]。
[({4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯A191。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(t,J＝5.7Hz,1H),7.84(t,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),4.24(s,1H),4.10(dt,J＝7.1,5.8Hz,2H),3.92–3.78(m,2H),3.75–3.66(m,1H),3.65–3.51(m,3H),2.26(d,J＝12.5Hz,1H),2.06(d,J＝12.3Hz,1H),1.74–1.62(m,1H),1.60–1.47(m,1H),1.24–1.16(m,3H).
N-({4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)甘氨酸A192。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(t,J＝1.8Hz,1H),7.61–7.48(m,3H),4.24(s,1H),3.83–3.66(m,3H),3.63–3.53(m,3H),2.26(d,J＝12.3Hz,1H),2.06(d,J＝11.8Hz,1H),1.71–1.62(m,1H),1.55(dt,J＝13.8,7.1Hz,1H).
4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-[2-氧亚基-2-(苯基氨基)乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺A193。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.31(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.68–7.52(m,5H),7.35–7.25(m,2H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),4.34(s,1H),3.92(d,J＝5.7Hz,2H),3.72(t,J＝9.8Hz,1H),3.61(dd,J＝22.9,6.0Hz,3H),2.35–2.24(m,1H),2.10(d,J＝15.4Hz,1H),1.69(dd,J＝16.2,7.2Hz,1H),1.63–1.52(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:440.2[M+H+]。
4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-炔基)氨基]-N-{2-[3-(羟基甲基)六氢吡啶-1-基]-2-氧亚基乙基}四氢吡喃-4-甲酰胺A194。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(dd,J＝17.3,8.2Hz,2H),7.64–7.43(m,3H),4.55(dd,J＝22.3,17.0Hz,1H),4.35(d,J＝11.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.97(ddd,J＝30.2,16.5,5.0Hz,2H),3.73(dd,J＝23.2,11.3Hz,2H),3.59(d,J＝10.8Hz,3H),3.23(dd,J＝14.5,8.9Hz,1H),2.94(d,J＝12.3Hz,1H),2.41–2.31(m,1H),2.14(dd,J＝42.3,32.3Hz,2H),1.68(t,J＝29.0Hz,5H),1.48–1.12(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:462.1[M+H+]。
N-[(3-氯苯基)甲基]-4-[(3-氯苯基)[1-氧亚基-3-(三甲基甲硅基)丙-2-炔基]氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺A195。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,1H),7.93(t,J＝1.9Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.60–7.56(m,1H),7.42(dd,J＝9.9,4.8Hz,2H),7.34(dd,J＝13.3,4.8Hz,2H),4.42(d,J＝5.9Hz,2H),3.71–3.54(m,4H),2.31(d,J＝13.7Hz,1H),2.13(d,J＝12.3Hz,1H),1.84–1.76(m,2H),0.01–-0.02(m,9H)；LCMS(ESI)m/z:504.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(3-氯苯基)(1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺B5。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),7.82(t,J＝1.6Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.47(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.30–7.27(m,4H),7.22–7.19(m,1H),6.12(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.71(dd,J＝16.7,10.3Hz,1H),5.52(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),4.40–4.28(m,2H),3.73–3.50(m,4H),2.36–2.33(m,1H),2.07–2.04(m,1H),1.56(d,J＝56Hz,2H).
N-苄基-4-[(1-氧亚基丙-2-烯基)(2-苯基乙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺B6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(t,J＝5.7Hz,1H),7.35–7.22(m,10H),6.74(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.11(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.75(d,J＝6.4Hz,4H),3.67–3.61(m,2H),2.91–2.85(m,2H),2.38(d,J＝12.8Hz,2H),2.00–1.90(m,2H).
N-苄基-4-{[(3-羟基苯基)甲基](1-氧亚基丙-2-烯基)氨基}四氢吡喃-4-甲酰胺B7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.13(s,1H),7.29–7.23(m,4H),7.22–7.18(m,1H),7.13–7.05(m,2H),6.87–6.81(m,2H),6.51(dd,J＝16.6,10.3Hz,1H),6.19(dd,J＝16.6,2.5Hz,1H),5.65(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.67–3.56(m,4H),2.41(d,J＝12.8Hz,2H),1.71–1.64(m,2H).
N-苄基-4-[环丁基(1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺B8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz,1H),7.33–7.22(m,5H),6.50(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.08(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.0Hz,2H),4.17–4.09(m,1H),3.68–3.62(m,2H),3.45–3.39(m,2H),2.24–2.04(m,8H),1.61–1.53(m,2H).
N-苄基-4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺B9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.35(m,1H),8.14–8.08(m,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.65–7.60(m,1H),7.34–7.27(m,4H),7.25–7.20(m,1H),5.05–4.87(m,2H),4.46–4.33(m,2H),4.08(s,3H),3.70(t,J＝10.4Hz,1H),3.65–3.57(m,2H),3.51(t,J＝10.8Hz,1H),2.33(d,J＝12.5Hz,1H),2.17(d,J＝12.6Hz,1H),1.69–1.59(m,1H),1.58–1.48(m,1H))；LCMS(ESI)m/z:437.5[M+H+]。
N-苄基-4-{[(2E)-4-(二甲基氨基)-1-氧亚基丁-2-烯基](1-甲基吲唑-5-基)氨基}四氢吡喃-4-甲酰胺B10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝5.9Hz,1H),8.14–8.11(m,1H),7.95–7.91(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),7.33–7.27(m,4H),7.23–7.18(m,1H),6.63–6.56(m,1H),5.66(d,J＝15.2Hz,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(s,3H),3.63–3.55(m,4H),3.27(d,J＝6.4Hz,2H),2.33–2.19(m,8H),1.65–1.56(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:476.7[M+H+]。
N-苄基-4-[(1-甲基吲唑-5-基)(1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺B11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝5.9Hz,1H),8.12(d,J＝0.6Hz,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.33–7.27(m,4H),7.23–7.18(m,1H),6.08(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.42(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.09(s,3H),3.67–3.53(m,4H),2.29–2.18(m,2H),1.66–1.57(m,2H).
4-[(苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)(2-氯乙酰基)氨基]-N-苄基四氢吡喃-4-甲酰胺C19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(t,J＝6.0Hz,1H),7.30–7.28(m,5H),7.23–7.20(m,1H),7.07(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(d,J＝4.0Hz,1H),4.39–4.30(m,2H),3.95–3.87(m,2H),3.68–3.50(m,4H),2.20(d,J＝12.0Hz,1H),2.06(d,J＝12.0Hz,1H),1.65–1.52(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:431.1[M+H+]。
1-[(2-氯乙酰基)(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-4,4-二氟-N-(2-苯基乙基)环己烷甲酰胺C20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80–7.75(m,2H),7.50(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.31–7.17(m,6H),3.92(s,3H),3.86(s,2H),3.35(d,J＝4.0Hz,2H),2.74(t,J＝6.0Hz,1H),2.31–2.07(m,2H),1.93–1.78(m,4H),1.60–1.54(m,1H),1.38(t,J＝12.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:439.4[M+H+]。
N-苄基-4-[(2-氯乙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺C21。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.75(d,J＝12.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,2H),4.09(s,3H),3.89–3.76(m,2H),3.60–3.54(m,4H),2.16(d,J＝12.0Hz,2H),1.71–1.63(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:441.9[M+H+]。
4-[(2-氯乙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]-N-(2-苯基乙基)四氢吡喃-4-甲酰胺C22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.76–7.71(m,2H),7.56–7.53(m,1H),7.32–7.18(m,5H),4.09(s,1H),3.86–3.73(m,2H),3.50–3.45(m,4H),3.41–3.36(m,2H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.04(d,J＝16.0Hz,2H),1.54–1.48(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:455.9[M+H+]。
N-苄基-4-[(2-溴丙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺C23。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18–8.13(m,2H),8.06(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.34–7.27(m,4H),7.22(d,J＝6.9Hz,1H),4.43–4.33(m,2H),4.10(s,3H),4.07-3.88(m,1H),3.68–3.49(m,4H),2.32(dd,J＝10.9,8.6Hz,1H),2.05(dd,J＝14.3,3.8Hz,1H),1.67–1.59(m,1H),1.55–1.52(m,3H),1.24(s,1H).
N-苄基-4-[(2-氯丙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺C24。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20–8.15(m,2H),8.05(dd,J＝36.0,1.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝32.5,8.9,1.9Hz,1H),7.34–7.28(m,4H),7.24–7.20(m,1H),4.40–4.36(m,2H),4.10(s,3H),4.07–3.92(m,1H),3.71–3.49(m,4H),2.33(d,J＝12.9Hz,1H),2.10–2.00(m,1H),1.71–1.58(m,1H),1.52–1.44(m,1H),1.40–1.36(m,3H).
N-苄基-4-[(2-氯乙酰基)(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺C25。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.31–7.19(m,6H),4.40–4.31(m,2H),3.93–3.85(m,5H),3.70–3.48(m,4H),2.25(d,J＝13.1Hz,1H),2.00(d,J＝13.2Hz,1H),1.67–1.59(m,1H),1.52–1.45(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:452.4[M+H+]。
4-[(2-氯乙酰基)(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-N-(2-苯基乙基)四氢吡喃-4-甲酰胺C26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79–7.67(m,2H),7.49(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.32–7.16(m,6H),3.92(s,3H),3.85(s,2H),3.66–3.34(m,6H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(d,J＝13.4Hz,1H),1.85(d,J＝13.0Hz,1H),1.60–1.49(m,1H),1.46–1.35(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:466.4[M+H+]。
N-苄基-1-[(2-氯乙酰基)(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-4,4-二氟环己烷甲酰胺C27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.20(m,6H),4.34(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.89(s,2H),2.41–2.23(m,2H),2.09–1.87(m,4H),1.50–1.44(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:485.4[M+H+]。
4-[(苯并[2,1-c][1,2,5]硫杂二氮杂环戊熳-4-基)(2-氯乙酰基)氨基]-N-苄基四氢吡喃-4-甲酰胺C28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝4.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.37–7.30(m,4H),7.27–7.23(m,1H),4.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.83–3.77(m,1H),3.69(d,J＝16.0Hz,1H),3.60–3.52(m,2H),3.48–3.43(m,1H),2.46(s,1H),1.87(d,J＝12.0Hz,1H),1.71–1.55(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:444.9[M+H+]。
4-[(苯并[2,1-c][1,2,5]硫杂二氮杂环戊熳-4-基)(2-氯乙酰基)氨基]-N-(2-苯基乙基)四氢吡喃-4-甲酰胺C29。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.20(t,J＝4.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.84–7.80(m,1H),7.28–7.23(m,4H),7.19–7.15(m,1H),3.96(d,J＝16.0Hz,1H),3.87–3.82(m,1H),3.63–3.57(m,3H),3.55–3.47(m,1H),3.43–3.40(m,1H),3.29–3.25(m,2H),2.88–2.74(m,2H),1.61–1.54(m,1H),1.45–1.41(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:458.9[M+H+]。
N-{4-[(苄基氨基)羰基]-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基}-N-(1-甲基吲唑-5-基)氧杂环丙烷-2-甲酰胺C30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.29(m,3H),7.24–7.21(m,2H),4.33(d,J＝4.0Hz,2H),4.08(s,3H),3.88–3.76(m,2H),3.59–3.54(m,4H),2.13(d,J＝12.0Hz,4H),1.71–1.65(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:435.5[M+H+]。
N-苄基-4-[(2,2-二氟乙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺D1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,J＝6.0Hz,1H),8.17(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.28(m,4H),7.25–7.20(m,1H),5.76(t,J＝8.0Hz,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,2H),4.10(s,3H),3.63–3.52(m,4H),2.19(t,J＝14.0Hz,2H),1.68–1.57(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:443.2[M+H+]。
3-[乙酰基(1-甲基吲唑-5-基)氨基]-N-苄基四氢吡喃-3-甲酰胺D2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J＝6.0Hz,1H),7.76–7.68(m,4H),7.53.–7.47(m,3H),4.51(d,J＝8.0Hz,2H),3.60–3.54(m,5H),3.43(s,3H),2.21(s,3H),2.16–2.07(m,2H),1.60–1.55(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:407.2[M+H+]。
N-苄基-4-[(2-羟基乙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺D3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝6.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝12.0Hz,1H),7.61–7.59(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,4H),7.24–7.20(m,1H),4.48(t,J＝4.0Hz,2H),4.37(s,2H),4.09(s,3H),3.60–3.39(m,6H),2.19–2.15(m,2H),1.69–1.63(m,2H).
N-苄基-4-[(3-氯丙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺D5。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.33–7.28(m,4H),7.24–7.20(m,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.09(s,3H),3.66–3.56(m,6H),2.39–2.15(m,4H),1.65–1.55(m,2H).
N-苄基-4-[(3-溴丙酰基)(1-甲基吲唑-5-基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺D6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.33–7.30(m,4H),7.24–7.20(m,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.09(s,3H),3.60–3.53(m,4H),3.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.48–2.32(m,2H),2.18(t,J＝12.8Hz,2H),1.65–1.56(m,2H).
N-苄基-4-[(3-氯苯基)(2-氰基乙酰基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺D7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(t,J＝5.9Hz,1H),7.81(t,J＝2.0Hz,1H),7.59–7.53(m,3H),7.33–7.29(m,4H),7.25–7.20(m,1H),4.37(dd,J＝5.9,1.9Hz,2H),3.67–3.50(m,4H),3.45(d,J＝2.3Hz,2H),2.25(d,J＝13.4Hz,1H),2.04(d,J＝13.6Hz,1H),1.66–1.59(m,1H),1.52–1.45(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:412.5[M+H+]。
实施例B1
细胞增殖测试
使用肝细胞的癌细胞系Hub-7进行细胞增殖测试，从而确定测试化合物的活性。将细胞接种在96孔组织培养板中(每孔4,000个细胞)。孵育过夜后，加入预定浓度的测试化合物，从10μM开始，然后连续稀释3倍。将细胞培养24小时后，使用CELL-TITER
Figure BDA0003936794440001513
测定法确定细胞活力。将CELL-TITER/>
Figure BDA0003936794440001512
试剂(50μL)添加到每个孔中，在短暂摇晃后通过多模式酶标仪测量发光。确定测试化合物的EC50值。结果总结在表1中，其中A代表所得数值不大于100nM，B代表所得数值大于100nM但不大于500nM，C代表所得数值大于500nM但不大于2μM，D代表所得数值大于2μM但不大于10μM，以及E代表所得数值大于10μM。在本测试中，ML-162的EC50为138nM，并作为对照。
表1细胞增殖的抑制
Figure BDA0003936794440001511
/>
Figure BDA0003936794440001521
/>
Figure BDA0003936794440001531
在铁死亡抑制剂ferrostatin-1(1μM)或liproxstatin-1(1μM)存在的条件下，测试化合物80的抗增殖活性。结果总结在表2中。
表1铁死亡抑制剂存在时细胞增殖的抑制
Figure BDA0003936794440001532
以上所述的实施例是为了向所属领域普通技术人员提供如何制备和使用所要求保护的实施方案的完整公开和描述，并不意图限制本发明公开的范围。对于所属领域技术人员显而易见的修改应落入所附权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本发明，如同每个这样的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入本发明。

Claims (120)

1.一种化合物，其如式(I)所示：
Figure FDA0003936794430000011
或，式(I)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(I)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
E为O、S、NR1a、或NOR1a；
L为键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
X和Y为：(i)X为键、–NRX–、或–O–，以及Y为–NRY–、–NRYO–、或–O–；或(ii)X为–NRX–或–O–，以及Y为键；其中每个RX和RY各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R1为
Figure FDA0003936794430000012
或–CH2-R2b，其中R2a为氢、氘、或C1-6烷基；以及R2b为卤素、–OS(O)2R1a、或–OS(O)2OR1a；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3-10环烷基或杂环基；或，R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
R6为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；和
每个R1a独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；
其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Qa所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自任选被一个或多个所述取代基Qa所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；或，(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个所述取代基Qa代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Qa代替；
其中每个Qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接地N原子共同形成杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L为键。
3.如权利要求1所述的化合物，其中L为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基Q代替。
4.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中X为键。
5.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中X为–O–。
6.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中X为–NRX–。
7.如权利要求1～3、5和6任一项所述的化合物，其中Y为键。
8.如权利要求1～6任一项所述的化合物，其中Y为–O–。
9.如权利要求1～6任一项所述的化合物，其中Y为–NRY–。
10.如权利要求1所述的化合物，其为如式(X)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000031
或，式(X)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(X)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
11.如权利要求1～10任一项所述的化合物，其中R3为C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其中每个任选地被一个或多个取代基Q代替。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R3为C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其中R3为苯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
14.如权利要求11或12所述的化合物，其中R3为氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、二甲氧苯基、甲磺酰基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代-2,3-二氢-1H-茚基。
15.如权利要求11或12所述的化合物，其中R3为3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-(吡唑-3-基)苯基、3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基、2-吗啉代苯基、4-二甲氨基苯基、或1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基。
16.如权利要求11所述的化合物，其中R3为C7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R3为苄基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R3为苄基、羟基苄基、或甲氧羰基苄基。
19.如权利要求11所述的化合物，其中R3为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R3为5,6-稠合杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
21.如权利要求19所述的化合物，其中R3为氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
22.如权利要求19所述的化合物，其中R3为5-氯吡啶-3-基、吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、吲唑-5-基、1-甲基吲唑-7-基、1-甲基苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基苯并[d]咪唑-6-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基，或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基。
23.如权利要求11所述的化合物，其中R3为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R3为5,6-稠合杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
25.如权利要求23所述的化合物，其中R3为3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、6-碘苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5–基。
26.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为丙基、苯乙基、噻嗯基甲基、噻唑基甲基、环丁基、苯基环丙基、氨基苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯氟苯基、氯碘苯基、氯甲氧苯基、二甲氧苯基、乙酰氨基苯基、氨基甲酰苯基、甲磺酰基苯基、甲基磺酰氨基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代-2,3-二氢-1H-茚基、苄基、羟基苄基、甲氧羰基苄基、(吡唑基)甲基、氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、氧代-二氢异苯并呋喃基、碘苯并[d][1,3]二噁唑基、或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选地被一个或两个氟代替。
27.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为2-丙基、2-苯乙基、噻嗯-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、环丁基、1-苯基环丙基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、2,4-二甲氧苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基、3-(吡唑-3-基)苯基、3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基、2-吗啉代苯基、4-二甲氨基苯基、1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基、苄基、4-甲氧羰基苄基、3-羟基苄基、(1H-吡唑-3-基)甲基、5-氯-吡啶-3-基、吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、吲唑-5-基、1-甲基吲唑-7-基、1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基苯并[d]咪唑-6-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基，苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基，苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基，苯并[d]噻唑-5-基，苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、6-碘代苯并[d][1,3]二噁唑-3-基、或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基。
28.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为苯乙基、环丁基、苯基环丙基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氯-碘苯基、氯-甲氧苯基、二甲氧苯基、甲磺酰基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代-2,3-二氢-1H-茚基、甲氧羰基苄基、羟基苄基、(吡唑基)甲基、氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吲唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、氧代-二氢异苯并呋喃基、碘苯并[d][1,3]二噁唑基，或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选被一个或两个氟代替。
29.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为2-苯乙基、环丁基、1-苯基环丙基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-2-碘苯基、3-氯-4-甲氧苯基、2,4-二甲氧苯基、3-甲磺酰基苯基、3-(吡唑-3-基)苯基、3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基、2-吗啉代苯基、4-二甲氨基苯基、1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基、4-甲氧羰基苄基、3-羟基苄基、(1H-吡唑-3-基)甲基、5-氯吡啶-3-基、吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、吲唑-5-基、1-甲基吲唑-7-基、1-甲基苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基苯并[d]咪唑-6-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、6-碘苯并[d][1,3]二噁唑-5-基，或2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基。
30.如权利要求1或11所示的化合物，其为如式(XI)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000051
或，式(XI)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XI)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
U1、U2、U3、V2和V3各自独立地为–CR3a＝、–CR3aR3b–、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；
U4和V4各自独立地为键、–CR3a＝、–CR3aR3b–、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；
Z1和Z2各自独立地为C、CR3a、或N；
每个R3a和R3b独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；或R3a和R3b与它们所连接的C原子共同形成羰基、C3-10环烷基、或杂环基；
每个R3c独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；和
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或，R1a和R1c与它们所连接的C原子和N原子共同形成杂环基；或，R1b和R1c与它们所连接的N原子共同形成杂环基；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
31.如权利要求30所述的化合物，其中U4为键。
32.如权利要求30或31所述的化合物，其中V2为–CR3a＝。
33.如权利要求30～32任一项所述的化合物，其中V3为–CR3a＝。
34.如权利要求30～33任一项所述的化合物，其中V4为键或–CR3a＝。
35.如权利要求30所述的化合物，其为如式(XII)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000061
或，式(XII)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XII)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
每个R3d独立地为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d,、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；
m为整数0、1、2或3；和
U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
36.如权利要求30至35任一项所述的化合物，其中U1为–CR3a＝。
37.如权利要求30至35任一项所述的化合物，其中U1为–N＝。
38.如权利要求30至37任一项所述的化合物，其中U2为–CR3a＝。
39.如权利要求30至37任一项所述的化合物，其中U2为–N＝。
40.如权利要求30至39任一项所述的化合物，其中U3为–CR3a＝。
41.如权利要求30至39任一项所述的化合物，其中U3为–N＝。
42.如权利要求30所述的化合物，其为如式(XIII)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000071
或，式(XIII)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XIII)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
每个R3d独立地为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；
m为整数0、1、2或3；和
U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
43.如权利要求30～34和42任一项所述的化合物，其中U1为–CR3aR3b–。
44.如权利要求30～35和38～42任一项所述的化合物，其中U1为–NR3c–。
45.如权利要求30～35和38～42任一项所述的化合物，其中U1为–O–。
46.如权利要求30～35和38～42任一项所述的化合物，其中U1为–S–。
47.如权利要求30～34和42～46任一项所述的化合物，其中U2为–CR3aR3b–。
48.如权利要求30～37和40～46任一项所述的化合物，其中U2为–NR3c–。
49.如权利要求30～37和40～46任一项所述的化合物，其中U2为–O–。
50.如权利要求30～37和40～46任一项所述的化合物，其中U2为–S–。
51.如权利要求30～34和42～50任一项所述的化合物，其中U3为–CR3aR3b–。
52.如权利要求30～39和42～50任一项所述的化合物，其中U3为–NR3c–。
53.如权利要求30～39和42～50任一项所述的化合物，其中U3为–O–。
54.如权利要求30～39和42～50任一项所述的化合物，其中U3为–S–。
55.如权利要求11所示的化合物，其为如式(XIV)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000081
或，式(XIV)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XIV)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
U1、U2、U3、V1和V3各自独立地为–CR3a＝、–CR3aR3b–、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；
U4和V4各自独立地为键、–CR3a＝、–CR3aR3b–、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；
Z1和Z2各自独立地为C、CR3a、或N；
每个R3a和R3b独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；或R3a和R3b与它们所连接的C原子共同形成羰基、C3-10环烷基、或杂环基；
每个R3c独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；和
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或，R1a和R1c与它们所连接的C原子和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子共同形成杂环基；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
56.如权利要求55所述的化合物，其中U4为键。
57.如权利要求55或56所述的化合物，其中V1为–CR3a＝。
58.如权利要求55～57任一项所述的化合物，其中V3为–CR3a＝。
59.如权利要求55～58任一项所述的化合物，其中V4为键或–CR3a＝。
60.如权利要求55所述的化合物，其为如式(XV)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000091
或，式(XV)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XV)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
每个R3d独立地为为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；
m为整数0、1、2或3；和
U1、U2和U3各自独立地为–CR3a＝、–N＝、–NR3c–、–O–、或–S–；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
61.如权利要求55～60任一项所述的化合物，其中U1为–CR3a＝。
62.如权利要求55～60任一项所述的化合物，其中U1为–N＝。
63.如权利要求55～62任一项所述的化合物，其中U2为–CR3a＝。
64.如权利要求55～62任一项所述的化合物，其中U2为–N＝。
65.如权利要求55～64任一项所述的化合物，其中U3为–CR3a＝。
66.如权利要求55～64任一项所述的化合物，其中U3为–N＝。
67.如权利要求55所述的化合物，其为如式(XVI)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000101
或，式(XVI)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XVI)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
每个R3d独立地为为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；
m为整数0、1、2或3；和
U1、U2和U3各自独立地为–CR3aR3b–、–NR3c–、–O–、或–S–；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
68.如权利要求55～59和67任一项所述的化合物，其中U1为–CR3aR3b–。
69.如权利要求55～60和63～67任一项所述的化合物，其中U1为–NR3c–。
70.如权利要求55～60和63～67任一项所述的化合物，其中U1为–O–。
71.如权利要求55～60和63～67任一项所述的化合物，其中U1为–S–。
72.如权利要求55～59和67～71任一项所述的化合物，其中U2为–CR3aR3b–。
73.如权利要求55～62和65～71任一项所述的化合物，其中U2为–NR3c–。
74.如权利要求55～62和65～71任一项所述的化合物，其中U2为–O–。
75.如权利要求55～62和65～71任一项所述的化合物，其中U2为–S–。
76.如权利要求55～59和67～75任一项所述的化合物，其中U3为–CR3aR3b–。
77.如权利要求55～64和67～75任一项所述的化合物，其中U3为–NR3c–。
78.如权利要求55～64和67～75任一项所述的化合物，其中U3为–O–。
79.如权利要求55～64和67～75任一项所述的化合物，其中U3为–S–。
80.如权利要求1～79任一项所述的化合物，其中R4为氢。
81.如权利要求1～80任一项所述的化合物，其中R5为C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其中每个任选地被一个或多个取代基Q代替。
82.如权利要求81所述的化合物，其中R5为C3-10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
83.如权利要求81所述的化合物，其中R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或4-甲氧羰基环己基。
84.如权利要求81所述的化合物，其中R5为C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
85.如权利要求81所述的化合物，其中R5为C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，每个所述取代基Q独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、–ORa、–NRbRc和–NRaC(O)Rd；其中所述烷基任选地被取代基Q代替。
86.如权利要求81所述的化合物，其中R5为苯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替，每个所述取代基Q独立地选自氨基、氟、硝基、甲氧羰基甲氧基、羟基乙基和羟基乙酰氨基。
87.如权利要求81所述的化合物，其中R5为苯基、氨基苯基、氟苯基、硝基苯基、甲氧羰基甲氧苯基、(羟基乙基)苯基或(羟基乙酰氨基)苯基。
88.如权利要求81所述的化合物，其中R5为苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、1-甲氧羰基甲氧苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、或4-(2-羟基乙酰氨基)苯基。
89.如权利要求81所述的化合物，其中R5为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
90.如权利要求81所述的化合物，其中R5为5元杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
91.如权利要求81所述的化合物，其中R5为噻嗯基或噻唑基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。
92.如权利要求81所述的化合物，其中R5为2-噻嗯基、5-噻唑基、或4-吡啶基。
93.如权利要求81所述的化合物，其中R5为甲基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲氧羰基环己基、苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、1-甲氧羰基甲氧苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、4-(2-羟基乙酰氨基)苯基、2-噻嗯基、5-噻唑基、4-吡啶基、或四氢-2H-吡喃-4-基。
94.如权利要求81所述的化合物，其中R5为甲基、环丙基、4-甲氧羰基环己基、苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、1-甲氧羰基甲氧苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、4-(2-羟基乙酰氨基)苯基、2-噻嗯基、或四氢-2H-吡喃-4-基。
95.如权利要求1～79任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3-10环烷基或杂环基，其中每个任选地被一个或多个取代基Q代替。
96.如权利要求95所述的化合物，其为式(XVIII)所示的化合物：
Figure FDA0003936794430000121
或，式(XVIII)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XVIII)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，
Z为键、–NH–、–NR4a–、–O–、–S–、–S(O)–、或–S(O)2–；
n和p各自独立地为整数0、1、2或3；
q为整数0、1、2、3、4、5或6；和
每个R4a独立地为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；或当q为2、3、4、5或6时，两个R4a互相连接形成键、–NR1a–、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6杂亚烯基；
其中每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。
97.如权利要求96所述的化合物，其中Z为键。
98.如权利要求96所述的化合物，其中Z为–O–。
99.如权利要求96～98任一项所述的化合物，其中n为整数1或2。
100.如权利要求96～99任一项所述的化合物，其中p为整数1或2。
101.如权利要求1～100任一项所述的化合物，其中R1为
Figure FDA0003936794430000131
102.如权利要求101所述的化合物，其中R2a为氢或氘。
103.如权利要求1～100任一项所述的化合物，其中R1为–CH2-R2b。
104.如权利要求103所述的化合物，其中R2b为氯。
105.如权利要求1～104任一项所述的化合物，其中R6为C1-6烷基、C3-10环烷基或C7-15芳烷基，其各自任选被一个或多个取代基Q代替。
106.如权利要求105所述的化合物，其中R6为C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
107.如权利要求105所述的化合物，其中R6为叔丁基、环丙基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(四氢吡喃-4-基)甲基、羟基羰基甲基、乙氧羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、苯基氨基羰基甲基、苄基氨基羰基甲基、2-氰基苄基氨基羰基甲基、2-氯苄基氨基羰基甲基、2-羟基苄基-氨基羰基甲基、3-羟基哌啶-1-基羰基甲基、3-(羟甲基)哌啶-1-基羰基甲基、3-甲氧基羰基哌啶-1-基羰基甲基、或4-甲基苯基-磺酰基甲基。
108.如权利要求105所述的化合物，其中R6 is C7-15芳烷基，其任选被一个或多个取代基Q代替。
109.如权利要求105所述的化合物，其中R6为苄基、氰基苄基、氯苄基、氟苄基、或苯乙基。
110.如权利要求105所述的化合物，其中R6为苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、或2-苯乙基。
111.如权利要求1～110任一项所述的化合物，其中RY为氢。
112.一种化合物，其为：
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或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
113.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1～112任一项所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物；还包含药学上可接受的赋形剂。
114.一种治疗受试者的由谷胱甘肽过氧化酶4介导的障碍、疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1～112任一项所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
115.如权利要求114所述的方法，其中所述由谷胱甘肽过氧化酶4介导的障碍、疾病或病症为增殖性疾病。
116.一种治疗受试者的增殖性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1～112任一项所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
117.如权利要求115或116所述的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
118.一种抑制细胞生长的方法，包括使细胞与有效量的下述物质接触：权利要求1～112任一项所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
119.一种在细胞中诱导铁死亡的方法，包括使细胞与有效量的下述物质接触：权利要求1～112任一项所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
120.一种抑制谷胱甘肽过氧化酶4活性的方法，包括使谷胱甘肽过氧化酶与有效量的下述物质接触：权利要求1～112任一项所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。
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