RU2003102631A - Производные аза-мостиковых бициклических аминокислот в качестве антагонистов альфа 4-интегрина - Google Patents

Производные аза-мостиковых бициклических аминокислот в качестве антагонистов альфа 4-интегрина Download PDF

Info

Publication number
RU2003102631A
RU2003102631A RU2003102631/04A RU2003102631A RU2003102631A RU 2003102631 A RU2003102631 A RU 2003102631A RU 2003102631/04 A RU2003102631/04 A RU 2003102631/04A RU 2003102631 A RU2003102631 A RU 2003102631A RU 2003102631 A RU2003102631 A RU 2003102631A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
independently selected
amino
alkoxy
Prior art date
Application number
RU2003102631/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Алексей Б. ДЯТКИН (US)
Алексей Б. Дяткин
Брюс Е. МАРЬЯНОФФ (US)
Брюс Е. Марьянофф
Уилль м Дж. ХОЭКСТРА (US)
Уилльям Дж. ХОЭКСТРА
Вей ХЕ (US)
Вей Хе
Уилль м А. КИННИ (US)
Уилльям А. Кинни
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us)
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us), Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us)
Publication of RU2003102631A publication Critical patent/RU2003102631A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (52)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
в которой Y выбирают из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)NH- и -SO2-;
R1 выбирают из группы, состоящей из R7 и R8;
R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из связи, водорода и С1-8алкила; где С1-8алкил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R9, при условии, что R2, R3, R4 или R5 могут представлять собой только связь при образовании моноциклической кольцевой системы, где R2, R3, R4 и R5 могут образовывать следующие моноциклические кольцевые системы;
когда R2 и R3 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R2 и R3 представляют собой С1-8алкил, R2 и R3 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, будут образовывать четырех-семичленную моноциклическую кольцевую систему необязательно содержащую от одного до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R3 и R4 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R3 и R4 представляют собой С1-8алкил, R3 и R4 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, будут образовывать пяти-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую от одного до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R3 и R5 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R3 и R5 представляют собой С1-8алкил, R3 и R5 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, будут образовывать четырех-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую от одного до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R4 и R5 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R4 и R5 представляют собой С1-8алкил, R4 и R5 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, будут образовывать четырех-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую от одного до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
R6 необязательно присутствует и представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-8алкокси, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 и R10-(С1-8)алкокси;
R7, R9, R10 и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, необязательно замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкоксикарбонила, карбоксила, арила, гетероарила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилсульфонила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)-амино, -CF3 и -OCF3; где циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены от одного до трех оксозаместителями; и где арильный и гетероарильный заместители и арильная часть арилкарбонильного заместителя необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)-амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3;
R8, R12, R13 и R17 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила и (галоген)1-3(С1-8)алкила; где С1-8алкил, С2-8алкенил и С2-8алкинил необязательно замещены по концевому атому углерода от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R14;
R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-8алкила;
А представляет собой С1-4алкилен, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из R13;
когда R3 представляет собой С1-8алкил, необязательно А и R3 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать пяти-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую от одного до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R4 представляет собой С1-8алкил, необязательно А и R4 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать пяти-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, O и S;
когда R5 представляет собой С1-8алкил, необязательно А и R3 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать трех-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и
В1 и В2 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкилена и С2-8алкенилена, необязательно замещенных от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила, гидрокси-(С1-8)алкокси, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3;
и его фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры.
2. Соединение по п.1, где В1 и В2 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-2алкилена и С2алкенилена, необязательно замещенных от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила, гидрокси(С1-8)алкокси, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3.
3. Соединение по п.1, где Y выбирают из группы, состоящей из -С(О)- и -SO2-.
4. Соединение по п.1, где Y выбирают из -SO2-.
5. Соединение по п.1, где R1 выбирают из R7.
6. Соединение по п.1, где R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила.
7. Соединение по п.1, где R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
8. Соединение по п.1, где R6 необязательно присутствует и представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-8алкокси, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10 и R10-(С1-8)алкокси.
9. Соединение по п.1, где R6 необязательно присутствует и представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-4алкокси, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10 и R10-(С1-4)алкокси.
10. Соединение по п.1, где R6 необязательно присутствует и представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R10, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17) и R10-метокси.
11. Соединение по п.1, где R7 выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, необязательно замещенных от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкоксикарбонила, карбоксила, арила, гетероарила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилсульфонила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3; и где арильный и гетероарильный заместители и арильная часть арилкарбонильного заместителя необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3.
12. Соединение по п.1, где R10 выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, необязательно замещенных от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, карбоксила, арилкарбонила, арилсульфонила, -CF3 и -OCF3; где циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены от одного до трех оксозаместителями; и где арильная часть арилкарбонильного заместителя необязательно замещена от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из С1-8алкокси.
13. Соединение по п.1, где R10 выбирают из группы, состоящей из циклопропила, 1,3-дигидро-2Н-изоиндолила, 2-азабицикло[2.2.2]октила, пиперидинила, морфолинила, фенила, нафталенила, тиенила, 1Н-пирролила и пиридинила; где циклопропил, пиперидинил, морфолинил, фенил, нафталенил, тиенил, 1Н-пирролил и пиридинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, изопропила, трет-бутила, метокси, трет-бутоксикарбнила, карбоксила, фенилкарбонила, -CF3 и -OCF3; где 1,3-дигидро-2Н-изоиндолил необязательно замещен оксо; где 2-азабицикло[2.2.2]октил необязательно замещен фенилсульфонилом, и где фенильная часть фенилкарбонильного заместителя необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метокси.
14. Соединение по п.1, где R12 выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила и С2-8алкинила, необязательно замещенных по концевому атому углерода R14.
15. Соединение по п.1, где R12 выбирают из группы, состоящей из С1-4алкила и С2-4алкинила, необязательно замещенных по концевому атому углерода R14.
16. Соединение по п.1, где R12 выбирают из группы, состоящей из трет-бутила и этинила; где этинил необязательно замещен по концевому атому углерода заместителем, независимо выбранным из R14.
17. Соединение по п.1, где R14 выбирают из группы, состоящей из арила, необязательно замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкоксикарбонила, карбоксила, арила, гетероарила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилсульфонила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3; и где арильный и гетероарильный заместители и арильная часть арилкарбонильного заместителя необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3.
18. Соединение по п.1, где R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила.
19. Соединение по п.1, где R11 представляет собой водород.
20. Соединение по п.1, где А выбирают из группы, состоящей из метилена и этилена.
21. Соединение по п.1, где В1 и В2 независимо выбирают из группы, состоящей из -СН2-, -(СН2)2- и -(СН)2-, необязательно замещенных одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила, гидрокси(С1-4)алкокси, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С1-4алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-4алкил)амино, N,N-(С1-4диалкил)амино, -CF3 и -OCF3.
22. Соединение по п.1, где В1 выбирают из группы, состоящей из -СН2-, -(СН2)2- и -(СН)2-, необязательно замещенных одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила, гидрокси(С1-4)алкокси, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С1-4алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-4алкил)амино, N,N-(С1-4диалкил)амино, -CF3 и -OCF3; и где В2 выбирают из -(СН2)2-.
23. Соединение по п.1, где В1 выбирают из группы, состоящей из -СН2-, -(СН2)2- и -(СН)2-.
24. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбирают из соединений формулы
Figure 00000002
где В1, R1, R3, R5, А и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
и его фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры.
25. Соединение формулы (II)
Figure 00000006
в которой Y выбирают из группы, состоящей из -С(О)- и -SO2-;
R1 выбирают из группы, состоящей из R7 и R8;
R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из связи, водорода и С1-8алкила; где С1-8алкил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R9; при условии, что R2, R3, R4 или R5 могут представлять собой только связь при образовании моноциклической кольцевой системы, где R2, R3, R4 и R5 могут образовывать следующие моноциклические кольцевые системы:
когда R2 и R3 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R2 и R3 представляют собой С1-8алкил, R2 и R3 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют четырех-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R3 и R4 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R3 и R4 представляют собой С1-8алкил, R3 и R4 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пяти-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R3 и R5 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R3 и R5 представляют собой С1-8алкил, R3 и R5 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют четырех-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R4 и R5 включают связь и С1-8алкил или, необязательно, когда оба, R4 и R5 представляют собой С1-8алкил, R4 и R5 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют четырех-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
R6 необязательно присутствует и представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-8алкокси, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 и R10-(С1-8)алкокси;
R7, R9, R10 и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, необязательно замещенных от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкоксикарбонила, карбоксила, арила, гетероарила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилсульфонила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)-амино, -CF3 и -OCF3; где циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены от одного до трех оксозаместителями; и где арильный и гетероарильный заместители и арильная часть арилкарбонильного заместителя необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3;
R8, R12, R13 и R17 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила и (галоген)1-3(С1-8)алкила; где С1-8алкил, С2-8алкенил и С2-8алкинил необязательно замещены по концевому атому углерода от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R14;
R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-8алкила;
А представляет собой С1-4алкилен, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из R13;
когда R3 представляет собой С1-8алкил, необязательно А и R3 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пяти-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
когда R4 представляет собой С1-8алкил, необязательно А и R4 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пяти-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, O и S;
когда R5 представляет собой С1-8алкил, необязательно А и R3 вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют трех-семичленную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и
В выбирают из группы, состоящей из С1-8алкилена и С2-8алкенилена, необязательно замещенных одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила, гидрокси(С1-8)алкокси, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3; и
n представляет собой целое число, равное 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры.
26. Соединение по п.25, где В1 и В2 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-2алкилена и С2алкенилена, необязательно замещенных от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила, гидрокси(С1-8)алкокси, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3.
27. Способ получения соединения формулы (III)
Figure 00000007
где R1 выбирают из группы, состоящей из R7 и R8;
R7, R10 и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, необязательно замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкоксикарбонила, карбоксила, арила, гетероарила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилсульфонила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)-амино, -CF3 и -OCF3; где циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены от одного до трех оксозаместителями; и где арильный и гетероарильный заместители и арильная часть арилкарбонильного заместителя необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)-амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3;
R8, R12 и R17 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила и (галоген)1-3(С1-8)алкила; где С1-8алкил, С2-8алкенил и С2-8алкинил необязательно замещены по концевому атому углерода от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R14;
R15 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, амино, NO2 и R6;
R6 необязательно присутствует и представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-8алкокси, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R 12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 и R10-(С1-8)алкокси;
R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-8алкила; и
В1 и В2 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкилена и С2-8алкенилена, необязательно замещенных от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила, гидрокси-(С1-8)алкокси, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3;
и его фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры;
включающий взаимодействие соединения формулы (IV)
Figure 00000008
где R16 выбирают из группы, состоящей из галогена, смешанного ангидрида и гидрокси;
с соединением формулы (V)
Figure 00000009
в присутствии подходящих агентов сочетания, оснований и растворителей с образованием соединения формулы (II).
28. Способ по п.27, где В1 и В2 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-2алкилена и С2алкенилена, необязательно замещенных от одного до двух заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила, гидрокси(С1-8)алкокси, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, карбоксила, амино, N-(С1-8алкил)амино, N,N-(С1-8диалкил)амино, -CF3 и -OCF3.
29. Способ по п.25, где R15 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, йода, брома и NO2.
30. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбирают из соединения формулы
Figure 00000010
31. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбирают из соединения формулы
Figure 00000011
32. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбирают из соединения формулы
Figure 00000012
33. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбирают из соединения формулы
Figure 00000013
34. Соединение по п.1, где соединения эффективны в качестве антагонистов рецептора интегрина.
35. Соединение по п.34, где соединение является селективным антагонистом рецептора α4-интегрина.
36. Соединение по п.35, где рецептор α4-интегрина выбирают из группы, включающей рецепторы α4β1- и α4β7-интегринов.
37. Соединение по п.34, где соединение является антагонистом, по меньшей мере, двух рецепторов α4-интегрина.
38. Соединение по п.37, где рецептор α4-интегрина выбирают из группы, включающей рецепторы α4β1- и α4β7-интегринов.
39. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
40. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
41. Способ лечения нарушений, опосредуемых интегрином, которые могут быть облегчены ингибированием рецептора α4-интегрина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
42. Способ по п.41, где рецептор α4-интегрина, выбирают из группы, состоящей из рецептора α4β1- и α4β7-интегринов.
43. Способ по п.41, где соединение, ингибирующее рецептор α4-интегрина, выбирают из группы, состоящей из селективного антагониста рецептора α4β1-интегрина, селективного антагониста рецептора α4β7-интегрина и селективного антагониста рецепторов α4β1- и α4β7-интегринов.
44. Способ по п.41, где нарушение, опосредуемое интегрином, представляет собой воспалительные нарушения.
45. Способ по п.41, где нарушение, опосредуемое интегрином, представляет собой аутоиммунные нарушения.
46. Способ по п.41, где нарушение, опосредуемое интегрином, выбирают из группы, состоящей из астмы, бронхоконстрикции, рестеноза, атеросклероза, псориаза, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, раздражения кишечника, синдрома раздраженного кишечника, отторжения трансплантата и рассеянного склероза.
47. Способ по п.41, где нарушение, опосредуемое интегрином, выбирают из группы, состоящей из астмы, бронхоконстрикции, рестеноза, атеросклероза, синдрома раздраженного кишечника, отторжения трансплантата и рассеянного склероза.
48. Способ по п.41, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от приблизительно 0,01 мг/кг/день до приблизительно 300 мг/кг/день.
49. Способ по п.41, дополнительно включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.39 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
50. Способ по п.49, где терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по п.39 составляет от приблизительно 0,01 мг/кг/день до приблизительно 300 мг/кг/день.
51. Соединение по п.1, где R7 выбирают из группы, состоящей из толила, фенила и тиенила.
52. Способ по п.41, где нарушение, опосредуемое интегрином, представляет собой нарушения пролиферации клеток.
RU2003102631/04A 2000-06-30 2001-06-29 Производные аза-мостиковых бициклических аминокислот в качестве антагонистов альфа 4-интегрина RU2003102631A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21569500P 2000-06-30 2000-06-30
US60/215,695 2000-06-30
US09/891,602 US6960597B2 (en) 2000-06-30 2001-06-26 Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US09/891,602 2001-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2003102631A true RU2003102631A (ru) 2004-09-27

Family

ID=26910288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003102631/04A RU2003102631A (ru) 2000-06-30 2001-06-29 Производные аза-мостиковых бициклических аминокислот в качестве антагонистов альфа 4-интегрина

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6960597B2 (ru)
EP (1) EP1303492A2 (ru)
JP (1) JP2004506612A (ru)
KR (1) KR20030014287A (ru)
CN (1) CN1449385A (ru)
AR (1) AR031853A1 (ru)
AU (1) AU2001273095A1 (ru)
BR (1) BR0112359A (ru)
CA (1) CA2415088A1 (ru)
HK (1) HK1052343A1 (ru)
HU (1) HUP0301195A2 (ru)
IL (1) IL154053A0 (ru)
MX (1) MXPA03000814A (ru)
NO (1) NO20026252L (ru)
NZ (1) NZ523852A (ru)
PL (1) PL359997A1 (ru)
RU (1) RU2003102631A (ru)
WO (1) WO2002002556A2 (ru)
YU (1) YU98902A (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
PL223152B1 (pl) 2000-08-18 2016-10-31 Ajinomoto Kk Pochodne fenyloalaniny, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych pochodnych
ATE345127T1 (de) 2000-09-29 2006-12-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
JP4336196B2 (ja) * 2001-07-18 2009-09-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
EP3527228A1 (en) * 2003-01-24 2019-08-21 Biogen MA Inc. Composition for a treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
CN1917881B (zh) 2003-12-22 2014-11-26 味之素株式会社 新型苯基丙氨酸衍生物
JP2007522224A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α４インテグリン拮抗薬としてのピリダジノン尿素
KR20070004676A (ko) * 2004-02-10 2007-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
EP1753455A2 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US20060223846A1 (en) * 2005-03-08 2006-10-05 Dyatkin Alexey B Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
EP1917253B1 (de) * 2005-08-15 2015-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von betamimetika
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
EP2037927B1 (en) 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
UY30543A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas
UY30542A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 Genentech Inc 治療進展型多發性硬化症之方法
CA2686480A1 (en) 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
CA2781390A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US8999975B2 (en) * 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
TW201334789A (zh) 2012-01-31 2013-09-01 Genentech Inc 抗ｉｇｅ抗體及其使用方法
JP6441831B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
AU2014230814B2 (en) 2013-03-14 2017-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of Cathepsin C
KR102271179B1 (ko) * 2013-06-11 2021-07-01 셀진 인터내셔널 Ii 에스에이알엘 신규의 glp-1 수용체 조절제
WO2016016242A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted oxetanes and their use as inhibitors of cathepsin c
LT3191487T (lt) 2014-09-12 2019-10-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Katepsino c spirocikliniai inhibitoriai
CN108431038A (zh) 2015-10-06 2018-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗多发性硬化的方法
EP3939989A1 (en) * 2016-11-11 2022-01-19 Zealand Pharma A/S Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin
CN112969700A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
JP7189369B2 (ja) * 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
EP3873897A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
JPS6314774A (ja) 1986-07-07 1988-01-21 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
US5827866A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5827860A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5523308A (en) * 1995-06-07 1996-06-04 Costanzo; Michael J. Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
ES2257808T3 (es) 1997-05-29 2006-08-01 MERCK & CO., INC. (A NEW JERSEY CORP.) Acidos biarilalcanoicos como inhibidores de adhesion celular.
US6291511B1 (en) * 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) * 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1999006433A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
IL133635A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Elan Pharm Inc Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
HUP0002682A3 (en) 1997-07-31 2001-12-28 American Home Products Corp Ma Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6455550B1 (en) * 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
ATE260243T1 (de) 1997-08-22 2004-03-15 Hoffmann La Roche N-aroylphenylalaninderivate
AU739511B2 (en) 1997-08-22 2001-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
AU748041B2 (en) * 1997-10-31 2002-05-30 Aventis Pharma Limited Substituted anilides
US6191171B1 (en) * 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
EP1056714B1 (en) 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6121280A (en) 1998-03-24 2000-09-19 Pfizer Inc. Azabicyclic rotomase inhibitors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821406D0 (en) 1998-10-01 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002535304A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖａｌ−４により媒介される白血球接着を阻害する多環式化合物
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) * 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2361479A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Peptidyl heterocyclic ketones useful as tryptase inhibitors
DK1154993T3 (da) * 1999-02-18 2005-02-14 Hoffmann La Roche Thioamid-derivater
AU3246600A (en) * 1999-03-01 2000-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists
AU6903200A (en) * 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
WO2001014328A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
US20030130166A1 (en) * 1999-08-24 2003-07-10 Sonia Cunningham Polynucleotide encoding a human junctional adhesion protein (JAM2)
US6469047B1 (en) 1999-09-24 2002-10-22 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
US6534513B1 (en) * 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
DE19950862C5 (de) 1999-10-21 2004-02-26 Lucas Varity Gmbh Betätigungseinheit für eine elektronisch gesteuerte Fahrzeugbremsanlage
WO2001032610A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'uree, son procede de production, et produit pharmaceutique contenant ce derive d'uree
WO2001036376A1 (fr) 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
SI1237878T1 (sl) 1999-12-06 2007-08-31 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilanin
BR0016172A (pt) 1999-12-06 2002-08-20 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas
US6380387B1 (en) * 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
US6388084B1 (en) * 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
CA2394431C (en) * 1999-12-16 2015-06-30 Jane Relton Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
CN1413210A (zh) * 1999-12-28 2003-04-23 辉瑞产品公司 用于治疗炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的vla－4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂
EP1253923A1 (en) 2000-01-28 2002-11-06 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
US6403584B1 (en) * 2000-06-22 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted nipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6579889B2 (en) * 2000-06-22 2003-06-17 Merck & Co., Inc. Substituted isonipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US7015216B2 (en) * 2000-07-21 2006-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-β-alanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
AU2001282938A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha amino acid derivatives--inhibitors of leukocyte adhesion mediated by vla-4
PL223152B1 (pl) 2000-08-18 2016-10-31 Ajinomoto Kk Pochodne fenyloalaniny, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych pochodnych
US6709192B2 (en) 2000-09-05 2004-03-23 The Fort Miller Group, Inc. Method of forming, installing and a system for attaching a pre-fabricated pavement slab to a subbase and the pre-fabricated pavement slab so formed
KR20030036724A (ko) 2000-09-14 2003-05-09 도레이 가부시끼가이샤 우레아 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자저해제
GB0028844D0 (en) * 2000-11-27 2001-01-10 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
US6559174B2 (en) * 2001-03-20 2003-05-06 Merck & Co., Inc. N-arylsulfonyl aryl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors
WO2003010135A1 (fr) 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001273095A1 (en) 2002-01-14
EP1303492A2 (en) 2003-04-23
US20020091115A1 (en) 2002-07-11
HK1052343A1 (zh) 2004-02-06
CA2415088A1 (en) 2002-01-10
NZ523852A (en) 2004-11-26
PL359997A1 (en) 2004-09-06
YU98902A (sh) 2006-05-25
NO20026252L (no) 2003-02-26
IL154053A0 (en) 2003-07-31
WO2002002556A3 (en) 2002-07-18
JP2004506612A (ja) 2004-03-04
CN1449385A (zh) 2003-10-15
HUP0301195A2 (hu) 2003-08-28
US6960597B2 (en) 2005-11-01
AR031853A1 (es) 2003-10-08
BR0112359A (pt) 2003-05-27
WO2002002556A2 (en) 2002-01-10
NO20026252D0 (no) 2002-12-27
KR20030014287A (ko) 2003-02-15
MXPA03000814A (es) 2004-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2003102631A (ru) Производные аза-мостиковых бициклических аминокислот в качестве антагонистов альфа 4-интегрина
RU2336275C2 (ru) Пиримидопроизводные, характеризующиеся антипролиферативной активностью, и фармацевтическая композиция
DE60124573T2 (de) Neue phenylalanin-derivate
ES2243044T3 (es) Derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos del snc.
KR101233289B1 (ko) 지양제
US4093734A (en) Amino-benzoic acid amides
US3318952A (en) Dibenzylsulfamides
DE69717845T2 (de) Substituierte oximderivate anwendbar als neurokinin-antagonisten
RU2000117278A (ru) Производное 2-арил-8-оксодигидропурина, способ для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция, и промежуточное соединение
BG107555A (bg) Нови фенилаланинови производни
MY133223A (en) Neuropeptide y5 receptor antagonists
HUP0100266A2 (hu) NMDA-receptor-antagonista hatású 1-aminoalkilciklohexánszármazékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításaik
RU2009115829A (ru) Хинуклидиновые производные (гетеро)арилциклогептанкарбоновой кислоты в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
EA200200411A1 (ru) 2,4-диаминопиримидиновые соединения, полезные в качестве иммуносупрессоров
DE69422303T2 (de) Neue 4-piperidinyl substituierte lactame als neukokinin 2 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma
RU2007121682A (ru) Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
ATE202107T1 (de) Bizyklisch substituierte hexahydrobenz(e)isoindole mit alpha-1-adrenerg antagonistischer wirkung
BR0213452A (pt) Derivados de piperazina com atividade antagonista receptora de ccr1
DE60317889D1 (de) Antivirale bicyclo-4.4.0-derivate
WO2001070670A1 (fr) Nouveau derive de phenylalanine
NO962855D0 (no) Nye piperidin-derivater med PAF-antagonist-aktivitet
JP2006517949A5 (ru)
CO5160341A1 (es) Oximas e hidrazonas sustituidas como antagonistas de neuroquinina
US4069331A (en) N-(p-fluorobenzoyl-n-propyl)-4-piperidylamides and salts thereof
RU2003124077A (ru) Пиперазинилкарбонилхинолины и -изохинолины

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20060728