BG107555A - Нови фенилаланинови производни - Google Patents

Нови фенилаланинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG107555A
BG107555A BG107555A BG10755503A BG107555A BG 107555 A BG107555 A BG 107555A BG 107555 A BG107555 A BG 107555A BG 10755503 A BG10755503 A BG 10755503A BG 107555 A BG107555 A BG 107555A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
substituted
lower alkyl
ring
formula
Prior art date
Application number
BG107555A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66085B1 (bg
Inventor
Shingo Makino
Tatsuya Okuzumi
Toshihiko Yoshimura
Yuko Satake
Nobuyasu Suzuki
Hiroyuki Izawa
Kazuyuki Sagi
Akira Chiba
Eiji Nakanishi
Masahiro Murata
Takashi Tsuji
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc filed Critical Ajinomoto Co., Inc
Publication of BG107555A publication Critical patent/BG107555A/bg
Publication of BG66085B1 publication Critical patent/BG66085B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фенилаланинови производни с формули и до техни аналози, които имат антагонистична активност спрямо алфа4 интегрин. Съединенията се използват като терапевтични средства за различни заболявания, засягащи алфа4 интегрин.

Description

НОВИ ФЕНИЛАЛАНИНОВИ ПРОИЗВОДНИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови фенилаланинови производни и до използването на фенилаланиновите производни като медикаменти.Изобретението се отнася също до съединения, които могат да бъдат използвани като лекарствени средства или като профилактични средства за възпалителни заболявания , при които, ί**” w зависещ от а 4 интегрин, процес на адхезия участва в патологията.
Предшестващо състояние на техниката
Докладвано е , че а 4 интегрини участват в ревматоидни артрити, възпалителни заболявания на червата, системна туберкулозна ериматоза, мултиплетна склероза, синдрома на Sjogren, астма, псориазис, алергия, диабети, сърдечно -съдови заболявания, артериална склероза, рестеноза, туморна пролиферация, туморни метастази, и отхвърляне при трасплантация. Съединенията, съгласно изобретението, които притежават антагонистичен ефект върху а 4 интегрини, са полезни като терапевтични средства или като профилактични средства за изброените по-горе заболявания.
При възпалителните реакции, обикновено се разбира, че когато микроорганизъм нападне тъкан или когато тъканта е увредена, левкоцитите играят значителна роля за изключване на микроорганизма или за възстановяване на увредената тъкан. Също разпространено е разбирането, че в такива случаи, левкицитите обикновено циркулиращи в кръвта трябва да преминат през стената на кръвоносния съд и да бъдат пресно доставени към увредената тъкан. Изяснено е, че инфилтрацията на левкоцитите от кръвоносния съд в тъканта се осъществява чрез интегриновите молекули, които са група на хетеродимерни протеини, които се експресират върху левкоцитите. Интегриновите молекули са класифицирани в поне 8 подсемейства /β 1 до β 8 подфамилии/, в зависимост от техните β вериги. Известни типични подфамилии са β 1 и β 3 подфамилии , включени в адхезията на клетъчните инградиенти към извънклетъчната матрица, такива като колаген и фибронектин; β 2 подфамилия, включена в адхезията на клетка-към-клетка в имунната система; и β 7 подфамилия, която главно участва в инфилтрацията на левкоцитите в мускулната тъкан / Shimizu et al., Adv. Immun. 72: 325-380, 1999/. Колкото дс описаните по-горе а 4 интегрини, два вида техни молекули са известни. Те са VLA-4 / много късен антиген-4/ молекула, принадлежаща към β 1 подфамилията и включваща а 4 β 1 верига и LPAM-1 /лимфоцит Peyer’s patch HEV адхезия молекула-1/, молекула принадлежаща към β 7 подфамилията и включваща а 4 β 7 верига. Обикновено повечето левкоцити, циркулиращи в кръвта, притежават само нисък адхезионен афинитет към съдовите-ендотелни клетки и те не могат да се придвижат извън кръвоносния съд. Обаче, левкоцитите съдържащи Т клетки и В клетки са способни да се движат извън кръвоносния съд чрез така наречения лимфицит хоминг феномен, при което те се придвижват от кръвта в лимфоидната тъкан през стената на кръвоносния съд и след това те се връщат в кръвта през лимфния съд при физиологични условия. Известно, че LPAM-1 молекулите участват в лимфоцитния хоминг в лимфоидната тъкан на чревния тракт, като Peyer’s patch /Butcher et al., Adv. Immunol. 72: 209-25, 1999 /. От друга страна, когато се появи възпаление, съдовите-ендотелни клетки се активират чрез цитокин и хемокин, освободени от възпалената тъкан, причинява се експресията на група клетъчни повърхностни антигени / адхезионни молекули/, участващи в адхезията на левкоцитите към съдовитеендотелни клетки, и множество левкоцити инфилтрират от кръвоносния съд към възпалената тъкан чрез адхезионните молекули.
Тъй като клетъчните повърхностни антигени върху съдовите-ендотелни клетки участват в адхезията на левкоцитите, те са известни като Е-селектин / адхезионна молекула, участваща главно в адхезията на неутрофили /, ICAM -1 и VCAM-1 участват главно в адхезията на лимфоцитите, и MAdCAM-1 главно участва в адхезията на лимфоцитите в лимфоидната тъкан на чревния тракт, като Peyer’s patch / Shimizu et al., Adv. Immun. 72: 325-380,1999/.
Докладвано е , че в тези адхезионни молекули , VCAM-1 действа като лиганд както за VLA-4 така и за LPAM-1 и че MAdCAM-1 действа като лиганд на LPAM-1. фибронектинът, който е вид на извънклетъчна матрица, също е известен като лиганд на VLA-4 и на LPAM-1 / Shimizu et al., Adv. Immun. 72: 325-380, 1999/. β 1 интегриновата подфамилия, към която VLA-4 принадлежи, включва поне 6 интегрина /VLA-1 VLA-6/, използващи извенклетъчни матрици, такива като
А” w фибронектин, колаген и ламинин като лиганди. Много интегрини, използващи извънклетъчни матрици като лиганди, такива като VLA-5, β 3 подфамилия и β 5 подфамилия, разпознават последователността на аргинин-глицин-аспарагиновата киселина /RGD/ във фибронектин, витронектин, тенасцин и остеопонтин. От друга страна, при взаимодействието на VLA-4 и фибронектин, RGD последователността не участва наистина, но CS-1 пептидният фрагмент, включващ левцин-аспарагинова киселина-валин /LDV/, като сърцевинна последователност, участва /Pulido et al., J. Biol. Chem. 266:10241-10245,1991/. Clements et al. намират последователност, подобна на LVD в амино киселинните последователности на VCAM-1 и MAdCAM-1. Беше изяснено, че вариант, получен чрез частично модифициране на CS-1-подобната последователност на VCAM-1 и MAdCAM-1 молекулите, не може да взаимодейства с VLA-4 или LPAM-1. / Clements et al., J. Cell
Sci. 107: 2127-2135,1994; Vonderheide et al., J. Cell biol. 125: 1395-1406, 1994; and Kiger et al., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997/.Taka, установено бе, че CS-1 -подобната последователност е от значение за взаимодействието на VLA-4/LPAM-1 и VCAM-1/MAdCAM-1.
Докладвано е също, че CS-1 -подобната последователност е антагонистична на взаимодийствието на VLA-4 или LPAM-1 с VCAM-1, MAdCAM-1 или CS-1 пептида / Vanderslice et al., J. Immunol. 158: 1720-1718, 1997/. Описаните по-горе факти показват, че всичките взаимодействия на 4 интегрин и VCAM-1, MAAdCAM-1 или фибронектин могат да бъдат блокирани чрез използване на подходящ а 4 интегринов антагонист / терминът “а 4 интегринов антагонист” в описанието означава вещество, антагонистично на а 4 β 1 и/или на а 4 β 7 интегрин/.
Известно е също, че експресята на VCAM-1 в съдовитеендотелни клетки се причинява от възпалителни фактори, такива като LPS, TNF-α или IL-1 и, че когато се появи възпалението, инфилтрацията на левкоцитите от кръвоносния съд към тъканта се осъществява чрез VLA4/VCAM-1 адхезионен механизъм /Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al., Cell 59:1203-1211,1989 Issekutz et al., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996/. Тъй като VLA-4 се експресира върху повърхностите на активираните лимфоцити, моноцити, еозинофили, мастни клетки и неутрофили, адхезионният механизъм на VLA-4/VCAM-1 играе значителна роля за инфилтрацията на тези клетки във възпалената тъкан. Докладвано е , че VLA-4 се експресира върху различни саркомни клетки, такива като меланомни клетки, и също е изяснено, че адхезионният механизъм на VLA-4/VCAM-1 участва в метастазите на тези тумори. Посредством изучаване експресията на VCAM-1 в различни патологични тъкани, е станало очевидно, че адхезионният механизъм на VLA-4/VCAM-1 участва в резлични патологични стадии. По-точно, докладвано е, че в допълнение на активираните съдовиендотелни клетки, експресията на VCAM-1 се повишава във възпалената тъкан на пациенти с автоимунни заболявания, такива като равматоидна синовиална мембрана /van Dinther -Janssen, J. Immunol. 147: 42074210, 1991 и Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149: 14241431,1992/, в белите дробове и в епителиума на дихателния тракт при астма /ten Hacken et al., Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998/ и алергични заболявания /Randolph et al.,J. Clin. Invest. 104:1021-1029,199/, системна туберкулозна ериматоза /Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 92: 3008-3016, 1993/, синдрома на Sjogren /Edwards et al., Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993/, мултиплетна склероза /Steffen et al., Am. J. Pathol., 145:189-201,1994/ и псориазис /Groves et al., J.Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72, 1993/; атеросклеротични плаки /О’ Brien et al., J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993/, чревна тъкан на пациенти с възпалителни чревни заболявания, такива като болестта на Crohn и улцеративни колити /Koizumi et al., Gastroenterol. 103: 840
847, 1992 and Nakamura et al., Lab. Invest. 69: 77-85, 1993/, възпалена тъкан на Langerhans island на пациенти c диабет I Martin et al., J. Autoimmun. 9: 637-643, 1996/ и импланти по време на отхвърляне при трансплантация на сърце или бъбреци/ Herskowitz et al., Am. J. Pathol. 145: 1082-1094, 1994 and Hill et al. Kidney Int. 47: 1383-1391, 1995/. Механизмът на адхезия на VLA-4/VCAM-1 участва при тези различни заболявания.
Има редица доклади, илюстриращи , че in vivo приложението на VLA-4 или VCAM-1 антитяло е ефективно за подобряване състоянието на животински модели с такива възпалителни заболявания. Конкретно, Yednock et al. and Baron et al. докладват, че in vivo приложението на антитяло срещу α 4 интегрини е ефективно при контролиране скоростта на повторение или при контролиране енцефаломиелити при експериментални автоимунни енцефаломиелитни модели, например модели на мултиплетна склероза /Yednock et al. Nature 356: 63-66,1992 and Baron et al, J. Exp. Med. 177: 57-68, 1993/. Zeidler et al. докладват, че in vivo приложенито на антитяло срещу α 4 интегрини е ефективно при контролиране скоростта на повторение на пристъпите от колагенни артрити при мишки /ревматоидни модели/ /Zeidler et al. Autoimmunity 21: 245-252,1995/ . Терапевтичният ефект на антитяло срещу α 4 интегрини при астматични модели е докладван от Abraham et al. and Sagara et al. I Abraham et al,J.CIin. Invest. 93:776-787, 1994 and Sagara et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 287-294, 1997/. Ефектът на антитяло срещу α 4 интегрин при възпалителни чревни заболявания е докладван от Podolsky et al. / Podolsky et al., J.Clin. Invest. 92: 372-380, 1993/. Ефектът на антитяло срещу α 4-интегрин и срещу VCAM антитяло при инсулин-зависим диабетни модели са докладвани от Baron et al. / Baron et al., J.Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1994/. Доказано е c бабуинови модели, че рестенозата на кръвоносен съд след ангиопластия, w осъществена поради артериосклероза, може да бъде инхибирана чрез приложение на α 4-интегрин антитяло /Lumsden et al., J. Vase. Surg. 26: 87-93, 1997/. Докладвано е също , че а 4-интегрин или VCAM антитяло е ефективно при инхибиране отхвърлянето на имплант или при инхибиране на метастазите при рак /Isole et al., J. Immunol.
153: 5810-5818, 1994 and Okahara et al., Cancer Res., 54: 3233-3236,1994/. Както е описано по-горе, за разлика от VCAM-1, MAdCAM-1, който е лиганд на LPAM-1, съществено се експресира върху високи ендотелни венули /HEV/ в чревната мукоза, мезентеричните лимфни възли, Peyer’s patch и в далака и участва в хоминга на мукозните лимфоцити. Известно е също, че LPAM1/MAdCAM-1 адхезионният механизъм има не само физиологична роля в хоминга на лимфоцитите, но също участва в някои патологични процеси. Briskin et al. докладва повишаване експресията на MAdCAM-1 във възпалените области на чревния тракт на пациенти с възпалителни чревни заболявания като болестта на Crohn и улцерозни колити /Briskin et al., Am. J. Pathol. 151: 97-110, 1997/. Hanninen et al. докладват, че индукция на експресията се наблюдава във възпалените тъкани на Langerhans island на NOD мишка, която е модел на инсулино-зависим диабет / Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998/. Фактът, че LPAM-1/MAdCAM-1 адхезионният механизъм участва в развитието на w болестта е очевиден от това, че състоянието на миши модели с възпалителни чревни заболявания /Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099-2106, 1997/ и на описаните по-горе NOD миши модели се подобрява чрез in vivo приложение на антитяло на MAdCAM или антитяло на β 7интегрин / Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025,1998 and Yang et al., Diabetes 46:1542-1547,1997/.
Описаните по-горе факти сочат възможността блокирането на VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-1 или LPAM-1/MAdCAM-1 адхезионния механизъм чрез подходящ антагонист, да се използва ефективно при лечението на хроничните възпалителни заболявания, описани по-горе. Използването на антитяло срещу VLA-4 като VLA-4 антагонист е описано в WO 93/13798, WO 93/15764, WO 94/16094, WO 95/19790. Пептидни съединения като VLA-4 антагонисти са описани в WO 94/15958, WO 95/15973, WO 96/00581 , WO 96/06108. Производни на амино киселини, които могат да се ί
използват като VLA-4 антагонисти са описани в WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 99/37618, WO 99/43642. Обаче, нито едно от тях не се използва практически за терапевтично лечение понастоящем, поради липсата на орална бионаличност и имуногенни свойства по време на използването им за дълъг период от време.
Същност на изобретението
Задача на изобретението е да осигури нови съединения, които притежават а 4 интегрин антагонистичен ефект.
Друга задача на изобретението е да осигури съединения, притежаващи а 4 интегрин антагонистичен ефект, които могат да бъдат прилагани орално.
Понататъшна задача на изобретението е да осигури а 4 интегрин антагонисти.
Понататъшна задача на изобретението фармацевтичен състав, съдържащ е да осигури такива нови съединения.
Допълнителна задача на лечебни средства или изобретението профилактични е да осигури средства за заболявания, при които а участва в адхезионен процес заболявания, интегрин-зависещият патологията, такива като възпалителни възпалителни чревни ревматоидни заболявания, артрити, системна склероза, ериматоза, мултиплетна туберкулозна синдрома на Sjogren, астма, псориазис, алергия, диабет, сърдечно съдови заболявания, артериална склероза, рестеноза, ту морна пролиферация, туморни метастази и отхвърляне при трансплантация.
С цел да се разрешат поставените по-горе задачи са синтезирани различни фенилаланинови производни и са изпитани техните α 4 интегрин антагонистични активности и се установи, че някои специфични нови фенилаланинови производни притежават отлична α 4 интегрин антагонистична активност. Изобретението е създадено на базата на тези експерименти.
По-точно, изобретението се отнася до фенилаланинови производни със следната обща формула /1/:
където А означава една от следните общи формули /2/, /3/ /3-1/ или /3-2/:
където Arm означава циклична алкилна група или ароматен пръстен, съдържащ 0,1, 2, 3 или 4 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислородни, серни и азотни атоми,
I непрекъснатата линия и прекъсната линия във формулата /3-2/ означава единична или двойна връзка,
U,V и X означават С/=О/, S/=O/2, C/-R7/-R7, C/=C/R7/R7/, C/=S/, S/=O/, Р/=О//-ОН/ или Р/-Н//=О/, W означава C/-R7/ или азотен атом,
R1, R2, R3, R4, R5·, R6 и R7 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, заместена нисша алкилна група, нисша алкенилна група, заместена нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, заместена нисша алкинилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, арилна група, хетероарилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкилна група, заместена с арилна група/и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с арилна група /и/, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с хетероарилна група/и/, циклоалкилокси група, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, арилокси група, хетероарилокси група, нисша хидроксиалкилна група, нисша хидроксиалкенилна група, нисша хидроксиалкокси група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкокси група, нисша халогеналкилтио група, нисша халогеналкенилна група, нитро група, циано група, заместена или незаместена амино група, карбоксилна група, нисша алкилоксикарбонилна група, заместена или незаместена карбамоилна група, нисша алканоилна група, ароилна група, нисша алкилсулфонилна група, заместена или незаместена сулфамоилна група или амониева група, R5 и R6 могат да бъдат свързани заедно до образуването на пръстен, който може да съдържа един или два кислородни, азотни или серни атома,
В означава хидроксилна група, нисша алкокси група или хидроксиамино група,
С означава водороден атом, нисша алкилна група, нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкилна група, заместена с арилна група/и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/,
D означава нисша алкилна група, нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в нейния цикъл, арилна група, хетероарилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкилна група, заместена с арилна група/и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/, нисша алкокси група, нисша алкокси група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкокси група, заместена с арилна група/и/, нисша алкокси група, заместена с хетероарилна група /и/, циклоалкилокси група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в нейния цикъл, арилокси група, хетероарилокси група, нисша хидроксиалкилна група, нисша хидроксиалкенилна група, нисша хидроксиалкокси група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкокси група, , нисша халогеналкенилна група, нитро група, циано група, заместена или незаместена амино група, карбоксилна група, нисша алкилоксикарбонилна група, заместена или незаместена карбамоилна група, нисша алканоилна група, ароилна група, нисша алкилтио група, нисша алкилсулфонилна група или заместена или незаместена сулфамоилна група,
С и D могат да бъдат свързани заедно до образуването на пръстен, който може да съдържа един или два кислородни, азотни или серни атоми,
Т означава междуатомна връзка, С/=О/, C/=S/, S/=O/, S/=O/2, N/H/-C/=O/ или N/H/=C/=S/,
J и J’ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, нисша алкилна група, нисша алкилокси група или нитро група, и техните фармацевтично приемливи соли, при условие, че фенилаланиновите производни с общата формула /1/ наистина не включват съединения, които имат следните формули /А-1/ или /А-2/, когато А означава група с формулата /3-2/:
NH сн.
(А-1)
Настоящето изобретение осигурява α 4 интегрин антагонист, съдържащ описаното по-горе фенилаланиново производно или негова фармацевтично приемлива сол, като активен инградиент.
Изобретението също осигурява фармацевтичен състав, съдържащ описаното по-горе фенилаланиново производно или негова фармацевтично приемлива сол. Понататък изобретението осигурява терапевтично средство или профилактично средство, съдържащо фенилаланиново производно или негова фармацевтично приемлива сол, като активен инградиент, за заболявания, при които α 4 интегрин-зависещ дхезионен процес участва в патологията, такива като възпалителни заболявания, ревматоидни артрити, възпалителни чревни заболявания, системна туберкулозна ериматоза, мултиплетна склироза, синдрома на Sjogren , астма, псориазис, алергия, диабет, сърдечно -съдови заболявания, артериална склироза, рестеноза, туморна пролиферация, туморна метастаза и отхвърляне при трансплантация.
Най-добрият начин за осъществяване на изобретението
Терминът “нисш”, например, в нисша алкилна група, в настоящето описание, означава ,че групата има 1 до 6 въглеродни атома, и за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома. Алкилни групи, алкенилни групи и алкинилни групи в алкилни групи, алкенилни групи, ** алкинилни групи, алкоксилни групи, алкилтио групи, алканоилни групи, алкиламино групи и други подобни, могат да бъдат или линейни или разклонени.Примери за такива групи са метилна група, етилна група, пропилна група, изопропилна група, бутилна група, вторична бутилна група, третична бутилна група, пентилна група и хексилна група. За предпочитане е, алкенилната група да има от 2 до 6 въглеродни атома и по-специално, групата да има 2 до 4 въглеродни атома. Циклоалкилните групи означават заместени или незаместени циклоалкилни групи, такива като циклопропилна група, циклобутилна група, циклопентилна група, циклохексилна група, норборнилна група, адамантилна група и циклохексилна група. За предпочитане е, тези групи да имат 3 до 8 въглеродни атома, по-специално циклоалкилните групи да имат 3 до 5 въглеродни атома. Алкоксилните групи включват метоксилна група, етоксилна група, пропилокси група, изопропилокси група, и т.н.За предпочитане е, алкоксилните групи да имат 1 до 6 въглеродни атома и поспециално тези групи да имат 1 до 4 въглеродни атома. Хетеро атомите включват азот, кислород, сяра и т.н. Халогенните атоми са флуор, хлор, бром и йод. Халогеналкилните групи включват хлорометилна група, трихлорометилна група, трифлуорометилна група, трифлуороетилна група, пентафлуороетилна група и т.н. Халогеналкоксилните групи включват трихорометоксилна група, трифлуорометоксилна група и т.н. Хидроксиалкилните групи включват хидроксиметилна група, хидроксиетилна група и т.н. Циклоалкилните групи, които могат да съдържат хетеро атом/и/ в цикъла си, могат да бъдат заместени или незаместени. Примерите за тях включват циклопентилова група, пиролидинилова група, тетрахидрофуранилова група и урацилова група, които са 4- до 8- членни циклични групи, за предпочитане
5- ди 7- членни циклични групи.
В това описание арилните групи са както заместени, така и незаместени арилни групи, такива като фенилна група,
1-нафтилна група и 2-нафтилна група. Те са за предпочитане фенилна група и заместена фенилна група, и като заместители са особено предпочитани халогенните атоми, алкоксилните групи, алкилните групи, хидроксилните групи, халогеналкилните групи и халогеналкоксилните групи. Хетероарилните групи могат да бъдат както незаместени така и заместени хетероарилни групи, такива като пиридилна група, пиразилна група, пиримидинилна група, пиразолилна група, пиролилна група, триазинилна група, фурилна група, тиенилна група, изоксазолилна група, изотиазолилна група, индолилна група, хинолилна група, изохинолилна група и бензимидазолилна група. Предпочитаните хетероарилни групи са пиридилна група, пиразилна група, пиримидинилна група, фурилна група, тиенилна група и заместена пиридилна, фурилна и тиенилна групи. Особено предпочитани заместители са халогенните атоми, алкоксилните групи, алкилните групи, хидроксилните групи, халогеналкилните групи и халогеналкоксилните групи. Нисшите алкилне групи, заместени с арилна група/и/ включват, например, заместени или незаместени бензилни групи и заместени или незаместени фенилетилни групи. Особено предпочитани заместители са халогенните атоми, алкоксилните групи, алкилните групи, хидроксилните групи, халогеналкилните групи и халогеналкоксилните групи. Нисшите алкилни групи, заместени с хетероарилна група/и/ включват, например, пиридилметилна група, и особено предпочитани заместители са халогенните атоми, алкоксилните групи, алкилните групи, хидроксилните групи, халогеналкилните групи и халогеналкоксилните групи. Алканоилните групи включват, например формилни групи, ацетилни групи, пропаноилна група, бутаноилна група и пивалоилна група. Ароилните групи включват, например, заместена или незаместена бензилна група и пиридилкарбонилна група, и особено предпочитаните заместители са халогенните атоми, алкоксилните групи, алкидните групи, хидроксилните групи, халогеналкилните групи и халогеналкоксилните групи. Халогеналканоилните групи включват, например, трихлороацетилна група и трифлуороацетилна група. Алкилсулфонилните групи включват, например, метансулфонилна група, етансулфонилна група и т.н. Арилсулфонилните групи включват , например, бензенсулфонилна група и паратолуенсулфонилна група. Хетероарилсулфонилните групи включват, например, пиридилсулфонилна група. Халогеналкилсулфонилните групи включват, например, трифлуорометансулфонилна група. Алкоксикарбонилните групи включват, например, метоксикарбонилна гурпа, етокси карбонилна група и трет.-бутокси карбонилна група. Арил-заместените алкоксикарбонилни група включват, например, бензилоксикарбонилна група и 9флуоренил метокси карбонилна група. Заместените карбамоилни групи включват, например, метилкарбамоилна група, фенилкарбамоилна група и заместена фенилкарбамоилна група, и особено предпочитаните й заместители са халогенни атоми, алкокси групи, алкидни групи, хидроксилна група, халогеналкилни групи и халогеноалкоксилни групи. Заместените тиокарбамоилни групи включват, например, метилтиокарбамоилна група, фенилтиокарбамоилна група и заместени фенилтио карбамоилни групи и особено предпочитаните им заместители са халогенни атоми, алкокси групи, алкилни групи, хидроксилна група, халогеналкилни групи и халогеноалкоксилни групи. Заместените амино групи в това описание, означават моно-замесетни или ди-заместени амино групи , и заместителите им включват нисши алкилни групи, нисши алкилни групи, заместени с арилна група, нисши алкилни групи, заместени с хетероарилна група, нисши алканоилни групи, ароилни групи, нисши халогеналканоилни групи, нисши алкилсулфонилни групи, арилсулфонилни групи, хетероарилсулфонилни групи, халогеноалкилсулфонилни групи, нисши алкилокси карбонилни групи, арил-заместени нисши алкилокси карбонилни групи, заместени или незаместени карбамоилни групи и заместени или незаместени тиокарбамоилни групи. Амониевите групи включват такива като триалкиламониеви групи.
Тъй като фенилаланиновите производни с обща формула /1/, съгласно изобретението, включват асиметрични въглеродни атоми, може да се счита, че фенилаланиновите производни с общата формула /1/, съгласно изобретението, са оптически изомери и съединението, посочено , съгласно изобретението, включва споменатите оптически изомери. Обаче, Lформата е предпочитана.
Относно съединението, в което съществува диастереомер, диастереомерът и диастереомерната смес са включени в споменатите фенилаланинови производни. Тъй като фенилаланиновите производни с общата формула /1/, съгласно изобретението, включват подвижен водород атом, може да се счита, че фенилаланиновите производни с общата формула /1/, съгласно изобретението, включват множество тавтомерни форми и съединнието, посочено в изобретението, включва споменатите тавтомерни форми. Понататък, карбоксилните групи на съединението, съгласно изобретението, могат да бъдат заместени с подходящи заместители, които се превръщат в карбоксилна група in vivo. Пример за такива заместители е нисша алкоксикарбонилна група.
В посочената по-горе обща формула /1/, за предпочитане е групите, обозначени като А, да бъдат двете групи с общи формули /2/ и /3/, Arm в общите формули /2/ и /3/ за предпочитане е да означава ароматен пръстен и по-специално бензенов пръстен и заместен бензенов пръстен. R1 в общата формула /2/ за предпочитане означава водороден атом, нисша алкилна група и заместена нисша алкилна група. Нейните заместители за предпочитане са фенилна група, циано група и карбоксилна група. За предпочитане е R2 до R4 в общите формули /2/ и /3/, да означават водороден атом, халоген, хидроксилна група, нисша алкилна група, нисша алкокси група, халоген нисша алкилна група, заместена или незаместена амино група и амониева група.
Групата обозначена с В, за предпочитане означава хидроксилна група. Нисша алкокси група също е предпочитана.
Групата, обозначена с С за предпочитане е нисша алкилна група или водороден атом като водородният атом е особено предпочитан.
Като групи, обозначени с D, циклоалкилните групи, които могат да съдържат хетеро атом /и/ в пръстена си, арилните групи и хетероарилните групи са предпочитани. Циклоалкилните групи, които могат да съдържат хетеро атом/и/ в пръстена си, арилните групи и хетероарилните групи са или незаместени или заместени, и заместителите са като тези, изброени по-горе във връзка с R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7. Сред тях, особено предпочитани от групите, обозначени с D, са заместени или незаместени циклохексилна група или фенилна група. Техните заместители са за предпочитане от 1 до 3, по-специално 1 или 2, нисши алкилни групи или нисши алкоксилни групи или халогенни атоми.
Групата, обозначена с J и J’, за предпочитане означава водороден атом.
Групата, обозначена с Т , е за предпочитане С/=О.
За предпочитане е, U, V и X да бъдат С/=О/ и C/=S/ като С/=О/е особено предпочитана-W за предпочитане означава C/-R7/ и -R7 е за предпочитане нисша алкилна група, нисша алкоксилна група и нисша алкилтио група.
В общата формула /1/, съгласно изобретението, за предпочитане е А да означава една от групите, обозначени като групи с общите формули /2/ или /3/ и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки да означава посочените по-долу групи:
Водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, заместена нисша алкилна група, нисша алкенилна група, , заместена нисша алкенилна w група, нисша алкинилна група, , заместена нисша алкинилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа в пръстена си хетеро атом/и/, арилна група, хетероарилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с арилна група /и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша алкоксилна група и нисша w алкилтио група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група и нисша алкилтио група, заместена с арилна група /и/, нисша алкоксилна група и нисша алкилтио група, заместена с хетероарилна група /и/, циклоалкоксилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, арилокси група, хетероарилокси група, нисша хидроксиалкилна група, нисша хидроксиалкенилна група, нисша хидроксиалкоксилна група, нисша халогеналкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нисша халогеналкенилна група, нитро група, циано група, заместена или незаместена амино група, карбоксилна група, нисша алкоксикарбонилна група, заместена или незаместена карбамоилна група, нисша алканоилна група, ароилна група, нисша алкилсулфонилна група или заместена или незаместена сулфамоилна група, R5 и R6 могат да бъдат свързани заедна до образуването на пръстен, който може да съдържа един или два кислородни, азотни или серни атоми.
За предпочитане е, в общата формула /1/ , съгласно изобретението, В да означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група.
С да означава водороден атом или нисша алкилна група.
J и J’ да означават водороден атом и в общите формули /2/ и /3/, V и X да означават която и да е група от : С/=О/, S/=O/2, или C/R5/-/R6/.
U да означава която и да е група от : С/=О/, S/=O/2, C/R5/-/R6/, C/=C/R5//R6//, C/=S/, S/=O/, Р/=О//-ОН/ или P/Н//=О/.
Понататък, за предпочитане е, в общата формула /1/, В да означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група, С да означава водороден атом или нисша алкилна група J и J’ да означават водороден атом, и в общите формули /2/ и /3/, Arm да означава бензенов пръстен или ароматен пръстен, съдържащ 1,2,3 или 4 хетеро атома, избрани от групата, състояща се от кислородни, азотни и серни атоми.
Понататък, за предпочитане е, в общата формула /1/, В да означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група, С да означава водороден атом или нисша алкилна група J и J’ да означават водороден атом, и в общите формули /2/ и /3/, Arm да означава бензенов пръстен или ароматен пръстен, съдържащ 1,2,3 или 4 хетеро атома, избрани от групата, състояща се от кислородни, азотни и серни атоми,
V и X да означават която и да е група от : С/=О/, S/=O/2, или C/R7-/R6/.
U да означава която и да е група от : С/=О/, S/=O/2, C/R7-/R6/, C/=C/R5//R6//, C/=S/, S/=O/, Р/=О//-ОН/ или Р/Н//=О/.
Също така е за предпочитане, в общата формула /1/, С да означава водороден атом и Т да означава С/=О/.
По-специално, за предпочитане е, в общата формула /1/, А да означава група със следната формула /3-3/:
(3-3) където Arm, U и R1 до R4 да имат значенията, описани погоре.
В общата формула /3-3/, Arm за предпочитане означава ароматен пръстен, и по-специално бензенов пръстен или заместен бензенов пръстен. R1 в общата формула /3-3/ за предпочитане означава водороден атом, нисша алкилна група или нисша алкилна група, заместена с фенилна група, циано група или карбоксилна група. R1 до R4 в общата формула /3-3/ за предпочитане означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, нисша алкоксилна група, циано група, нитро група, незаместена амино група или амино група, заместена с нисша алкилна група /и/.
В общата формула /1/, А означава за предпочитане група със следните формула /3-4/ или /3-5/:
R2.
•R3
R4
R2 (3-5) (3-4) където Arm и R1 до R4 имат значенията, описани по-горе и съставната линия от непрекъсната и прекъсната линия във формулата /3-5/ означава единична или двойна връзка. В общата формула /1/, D за предпочитане означава група със следните формули /4-1/, /4-2/, /4-3/ или /4-4/:
R13
R8 (4-1)
R13
R8 (4-2)
където R13 означава халогенен атом или метилна група, R8 означава халогенен атом , метилна група, трифлуорометилна група, метокси група или водороден атом, R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкидна група/и/, триалкиламониева група, метансулфонил амино група и тетразолилна група.
От посочените по-горе формули, предпочитана е формулата /4-1/.По-специално, за предпочитанее във формулата /4-1/ R13 и R8 да означават хлорен атом, и R9 да означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/ или триалкиламониева група.
За предпочитане е също, в общата формула /1/, А да означава група с формулата /3-4/, Arm да е бензенов пръстен, пиридинов пръстен, пиразолов пръстен или циклохексанов пръстен, R1 да е нисша алкилна група, R2, R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки да ознаачва водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/, триалкиламониева група.
Понататък за предпочитане е в общата формула /1/, А да означава група с формулата /3-4/ или /3-5/, D да означава група с формулата /4-1/, /4-2/, /4-3/ или /4-4/, В да бъде хидроксилна група или нисша алкоксилна група, С да бъде водороден атом, всеки от J и J’ да е водороден атом и Т да ознаачва С/=О/.
Съгласно изобретението, за предпочитане е в общата формула /1/, А да означава група с формулата /3-4/, където Arm означава бензенов пръстен, пиридинов пръстен, пиразолов пръстен или циклохексанов пръстен, R1 да е нисша алкилна група, R2, R3 R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки да означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/, триалкиламониева група, D да означава група с формулата /4-1/, където R13 и R8 означават хлорен атом, и R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/ или триалкиламониева група, В означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група, С е водороден атом, всеки от J и J’ е водороден атом и Т означава С/=О/.
Съгласно изобретението, за предпочитане е в общата формула /1/, А да означава група с формулата /3-3/, където U означава С/=О/ или C/=S/, R1 да е нисша алкилна група, R2, R3 R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки да означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/, триалкиламониева група, С означава водороден атом, D да означава група с формулата /4-1/, /4-2/, /4-3/ или /4-4/ и Т означава С/=О/.
Понататък, съгласно изобретението, за предпочитане е А да означава група с формулата /3-3/, където U означава С/=О/ или C/=S/, R1 да е метилна или етилна група, R2, R3 R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки да означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/, триалкиламониева група, В означава хидроксилна група или нисша алкилна група, С означава водороден атом, D да означава група с формулата /4-1/, където R13 и R8 да означават хлорен атом, и R9 да означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкоксилна група, нисша халогеналкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/ или триалкиламониева група, Т означава С/=О/ ивсеки от J и J’ е водороден атом .
Съгласно изобретението, фенилаланиновите производни със следната обща формула и техните фармацевтично приемливи соли са предпочитани :
където R1 означава метилна група или етилна група, R8 означава водороден атом или метилна група, R10 означава водороден атом или нисша алкилна група, R11 и R12 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, метилна група, етилна група или пропилна група, R11 и R12 могат да бъдат свързани заедно до образуването на пръстен и в този случай, R11R12 означава триметилен, тетраметилен или пентаметилен. По-специално се предпочита R10 да означава нисша алкилна група.
По-точно, съединенията, описани в Примерите, са предпочитани, макар, че те не са огрланичаващи.
По-специално, съединенията със следните формули и техните фармацевтично приемливи соли, са предпочитани:
Η
Ο
фенилаланиновите производни с формула /1/, съгласно изобретението, могат да се синтезират, по методи, описнати по-долу, когато В означава хидроксилна група.
носител твърда фаза подходящо защитена карбоксилна киселина с формула /4/ се зарежда в смола по обичайния метод. Заместителят Р на карбоксилната киселина с формула /4/ има структура на заместителя С, както е дефинирана по-горе по отношение на общата формула /1/, той е заместител, който може да се превърне в С на всеки етап от синтезата или представлява подходящо защитена форма на тези заместители. Заместителят Q на карбоксилната киселина с формула /4/ има структура D-Т, както е описана по-горе във връзка с общата формула /1/, той е заместител, който може да се превърне в D-Тна всеки етап от синтезата или представлява подходящо защитена форма на тези заместители. Понататък, заместителят R на карбоксилната киселина с формула с формула /4/ има структура на заместител, който може да се превърне в NH2 или подходящо защитена форма на групата NH2. Колкото до условията на протичане на реакцията, тя може да се проведе чрез използване , ако е необходимо, на подходящ адитив, такъв като HOAt /1-хидрокси-7азабензотриазол/, HOBt /1-хидроксибензотриазол/ или DMAP /диетиламинопиридин/ и кондензиращо средство, такова като DIC /диизопропилкарбодиимид/, DCC /дициклохексилкарбодиимид/ или EDC /1-етил-3-/3диметиламинопропил/карбодиимид/ в органичен разтворител, такъв като дихлорометан, DMF /Ν,Νдиметилформамид/ или ΝΜΡ /М-метил-2-пиролидон/. Например, когато се използва Wang смола, реакцията се осъществява в присъствието на пиридин и 2,6дихлоробензоил хлорид в DMF до получаването на естер с формула /5/. Естерът с формула /5/ може да бъде превърнат в амин с формула /6/ при подходящи условия, зависещи от заместителя R. Например, когато нитро група се използва като заместител R, естерът с формула /5/ може да бъде превърнат в амина с формула /6/ в присъствието на редуциращо средство, такова като SnCI2 или негови хидрати в разтворител, такъв като NMP,DMF или етанол. В случая на амин, защитен с Fmoc група /9флуоренилметоксикарбонилна група / /Fmoc NH/, защитната група може да бъде отстранена с база, такава като пиперидини в разтворител, такъв като DMF до получаването на амина с формула /6/.
Хиназолиндион с формула /9/, където А означава общата формула /2/ и U и V , и двата означават С/=О/ в общата формула /1/, може да бъде получен посредством следния метод. Първо, карбамид с формула /7/ се получава чрез взаимодействие на амина с формула с формула /6/ с изоцианат, който има карбоксилатна естерна група в орто положение. Тогава, хиназолиндион с формула /8/ може да бъде получен чрез реакция на затваряне на пръстена с база, такава като пиперидин в разтворител, такъв като DMF или TMG /тетраметилгуанидин/. Понататък, реагенти, такива като алкил халид или арил халид взаимодействат с него до получаване на хиназолиндиона с формула /9/, или споменатото съединение също може да бъде получено чрез реакция на Mitsunobu при използване на алкохол.
(7)
Хиназолиндион с формула с формула /9/, където А означава общата формула /2/ и U и V , и двата означават С/=О/ в общата формула /1/, може да бъде получен също посредством следния метод. Първо, един амид с формула с формула /10/ може да бъде получен посредством взаимодействие на амина с формула /6/ с ацилхлорид, който има нитро група в орто положение в присъствието на 2,6-лутидинова база в разтворителя, такъв като NMP, или чрез взаимодействието му с карбоксилова киселина, която има нитро група в орто положение, активирана при изпозването на кондензиращо средство, такова като DIC и, ако е необходимо, подходяща добавка, такава като HOAt или HOBt в органичен разтворител, такъв като DMF, NMP или дихлорометан. След това, аминът с формула /11/ се получава чрез редукция на нитро групата със SnCI2 или негови хидрати и циклизиране с помощта на реагенти, такива като CDI /карбонилдиимидазол/, трифосген или пара-нитрофенилхлороформиат до получаването на хиназолиндиона с формула с формула /8/.
Както с другите методи за синтез, хиназолиндиона с формула /8/ може да бъде получен и с помощта на следния метод. Първо, амида с формула /11/ може да бъде получен чрез взаимодействие на амина с формула /6/ с карбоксилова киселина, притежаваща амино група в орто положение, активирана чрез използването на кондензиращо средство, такова като DIC и, ако е необходимо, подходяща добавка, такава като HOAt или HOBt в органичен разтворител, такъв като DMF, NMP или дихлорометан. След това, амидът с формула /11/ се циклизира с помощта на реагенти, такива като CDI /карбонилдиимидазол/, трифосген или паранитрофенилхлороформиат до получаването на хиназолиндиона с формула /8/. Този метод се прилага към един от синтетичните методи, в случай, че А означава група с общата формула /3-1/ и U и V и двата означават С/=О/ в общата формула /1/, когато различни салицилови киселини се използва на мястото на споменатата по-горе карбоксилова киселина и получения в резултат амид с формула /11/ се циклизира с помощта на реагенти, такива като CDI /карбонилдиимидазол/, трифосген или паранитрофенилхлороформиат след прибавянето на база, такава като етаноламин.
(6)
Хиназодиндион c формула /9/, където А означава група с общата формула /2/, U и V и двата означават С/=О/ и R2, R3 или R4 е избран заместител, такъв като нитро група, с общата формула /1/, може също да бъде синтезиран по следния метод. Първо, амид с формула /42/ може да бъде получен посредством взаимодействието на амина с формула /6/ с карбоксилова киселина, която притежава флуорна група в орто положение, активирана чрез използване на кондензиращо средство, такова като DIC , и ако е необходимо, подходяща добавка, такава като HOAt или HOBt в органичен разтворител, такъв като DMF, NPM или дихлорометан. Тогава, след като е получен амина с формула /43/ посредством заместване на флуорната група с амино, аминът с формула /43/ се циклизира с реагенти, такива като CDI, трифосген или пара-нитрофенилциклоформиат до получаването на хиназолиндиона с формула /9/.
(9)
Като пример на методите за синтезиране на естер с формула /12/, където А означава група с общата формула /2/, U означава C/=S/ и V означава С/=О/ в общата формула /1/, е следния метод, при който споменатият естер се получава посредством взаимодействие на амина с формула /6/ с изотиоцианат, който има карбоксилна група в орто положение.
Като пример на методите за синтезиране на естер с формула /44/, където А означава група с общата формула /2/, U означава C/=S/ и V означава С/=О/ в общата формула /1/, е следния метод, при който споменатият естер се получава посредством взаимодействие на амина с формула с формула /43/ с тиокарбонилдиимидазол в разтворител, такъв като декахидро-нафтален и толуен.
Сред естерите с формула /13/, където А означава група с общата формула /3/ и W означава C-/R7/ в общата формула /1/, по-специално онези, при които R7 означава нисша алкилтио група, нисша алкилтио група, заместена с циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилтио група, заместена с арилна група или нисша алкилтио група, заместена с хетероарилна група, могат да бъдат получени посредством взаимодействието на естера с формула с формула /12/ с реагенти, такива като алкил халид или арил халид.
(13)
Понататък, сред естерите с формула /14/, където А означава група с общата формула /3/ и W означава C-/R7/ в общата формула /1/, по-специално онези, при които R7 означава водороден атом, нисша алкилна група, нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа в пръстена си хетеро атом/и/, арилна група, хетероарилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с арилна група /и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/, нисша алкоксилна група, нисша алкоксилна група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, заместена с арилна група /и/, нисша алкоксилна група, заместена с хетероарилна група /и/, циклоалкоксилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, арилокси група, хетероарилокси група, нисша хидроксиалкилна група, нисша хидроксиалкенилна група, нисша хидроксиалкоксилна група, нисша халогеналкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеналкенилна група, нитро група, циано група, заместена или незаместена амино група, карбоксилна група, нисша алкоксикарбонилна група, заместена или незаместена карбамоилна група, нисша алканоилна група, ароилна група, нисша алкилтио група, нисша алкилсулфонилна група или заместена или незаместена сулфамоилна група, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на амина с формула /11/ с различни ортоформиати или техни еквиваленти. Споменатият естер може също да бъде получен посредством окисление след взаимодействие с алдехид или ацетал.
ОП
Сред естерите с формула /14/, където А означава група с общата формула /3/ и W означава C-/R7/ в общата формула /1/, по-специално онези, при които R7 означава заместена амино група, могат да бъдат синтезирани както следва. Първо, Y в естера с формула /15/ означава група, такава като азидна група, и всеки може да бъде превърнат в иминофосфин с формулата /16/ чрез взаимодействие с трифенилфосфин или трифенилфосфин в присъствието на диизопропилазодикарбоксилова киселина, съответно. След това, карбодиимида с формула /17/ / η означава 0 до 4/ се получава посредством реакцията на Aza-Wittig на иминофосфина с формула /16/ с изоцианат, който има карбоксилатна група в орто положение. След нуклеофилната атака на амина до карбодиимида и последващото затваряне на пръстена, може да бъде синтезиран естера с формула /18/.
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /45/, при който А означава група с общата формула /3/, W означава N и X означава С/=О/ в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен чрез взаимодействие на амина с формула /11/ с натриев нитрит в разтворител, такъв като оцетна киселина.
(11)
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /46/, при който А означава група с общата формула /2/,U означава S/=O/ и V означава С/=О/ в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен чрез взаимодействие на амина с формула /43/ с .например, тионил хлорид в разтворител, такъв като дихлорометан.
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /50/, при който А означава група с общата формула /2/, U означава С/=О/ и V означава S/=O/2 в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен по следния метод. Първо, сулфонамид с формула /47/ може да бъде получен посредством взаимодействие на амина с формула /6/ със сулфонил хорид , който има нитро група в орто положение в присъствието на база, такава като 2,6-лутидин, в разтворител, такъв като NMP или дихлорометан. Тогава, амина с формула /48/ се получава посредством редуциране на нитро групата със SnCI2 или негови хидрати и циклизиране с помощта на реагенти, такива като CDI, трифосген или паранитрофенилхлороформиат до получаване на производно с формула /49/. Понататък, с него реагира алкил халидът до получаването на споменатия естер.
(47)
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /54/, при който А означава група с общата формула /2/, U и V и двата означават С/=О/и R2, R3 или R4 означават амино група в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен по следния метод. Първо, може да бъде получен амин с формула /51/ чрез взаимодействие на амина с формула /6/ с карбоксилова киселина, която притежава нитро група като заместител/и/ и амино група в орто положение, активирано чрез използването на кондензиращо средство, такова като DIC и, ако е необходимо, подходяща добавка .такава като HOAt или HOBt, в органичен разтворител, такъв като DMF, NMP или дихлорометан. Тогава, производното с формула /52/ се получава посредством циклизиране с помощта на реагенти, такива като CDI, трифсген или паранитрофенилхлороформиат. След взаимодействето с алкил халид, аминът с формула /54/ може да бъде получен чрез редукция на нитро група със SnCI2 , негови хидрати или други подобни.
нитро група нитро група
/51/ /52/ нитро група амино група
/53/ /54/
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /54/, при който А означава група с общата формула /2/, U и V и двата означават С/=О/и R2, R3 или R4 означават ациламино група в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен посредством взаимодейтвие на производното с формула /54/ с ацил халид в присъствието на база, такава като пиридин в органичен разтворител, дихлорометан.
такъв като DMF, NMP и /ациламино група/
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /60/, при който А означава група с общата формула /2/, U и V и двата означават С/=О/и R2, R3 или R4 означават заместена амино група в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен по следния метод. Първо, амид с формула /56/ може да бъде получен чрез взаимодействие на амина с формула /6/ с карбоксилова киселина, която има флуоро група като заместител/и/ и нитро група в орто положение, активирано чрез използване на кондензиращо средство, такива като DIC и, ако е необходимо, подходяща добавка .такава като HOAt или HOBt , в органичен разтворител, такъв като DMF, NMP или дихлорометан. Тогава, амин с формула /57/ може да бъде получен посредством взаимодействие на амида с формула /56/ със заместен амин в разтворител, такъв като NMP и диметилсулфоксид, и производното с формула /58/ се получава чрез редукция на нитро група със SnCI2, негови хидрати или други подобни. След получаването на производното с формула /60/ чрез циклизиране на производното с формула /58/ с помощта на реагенти, такива като CDI, трифсген или пара-нитрофенилхлороформиат, производното с формула /61/ може да бъде получено чрез реакция на Mitsunobu при използване на алкохол, диизопропилазодикарбоксилова подобни.
флуорнагрупа киселина и други заместена амино група
/56/ /57/ заместена амино група заместена амино група
/58/ /60/ заместена амино група
/61/
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /62/, при който А означава група с общата формула /2/, U и V и двата означават С/=О/и R2, R3 или R4 означават амониева група в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен чрез взаимодействие на производното с формула /61/ с алкил халид в присъствието на база, такава като диизопропилетиламин в органичен разтворител, такъв като DMF и NMP.
амониева група
л - 1 - - r , 1 ,, , „
Като пример на методите за синтезиране на естера с формула /68/, при който А означава група с общата формула /3-2/, в общата формула /1/, то споменатият естер може да бъде получен по сления метод. Първо, амид с формулата /63/ може да бъде получен посредством взаимодействието на амина с формула /6/ с карбоксилова киселина, която има амино група, защитена с Fmoc в βположение, активирано чрез използването на кондензиращо средство, такова като DIC и, ако е необходимо, подходящи добавки, такива като HOAt или HOBt, в органичен разтворител, такъв като DNF, NMP или дихлорометан. Тогава, аминът с формула /64/ може да бъде получен чрез отстраняване на Fmoc, и след това сулфонамид с формула /65/ може да бъде получен посредством взаимодействие на амина с формула /64/ със сулфонил хлорид, който има нитро група като заместител/и/ в присъствието на база, такава като 2,6лутидин в разтворител, такъв като NMP и дихлорометан. Понататък, производно с формула /66/ може да бъде получено посредством взаимодействие на сулфонамида с формула /65/ с алкил халид в присъствието на база, такава като диизопропилетиламин, и след това амин с формула /67/ може да бъде получен чрез взаимодействие на производно с формула /66/ с меркаптоетанол, диазабициклоундецен и така нататък. Съединението се циклизира с помощта на реагенти, такива като CDI, трифосген и пара-нитрофенилхлороформиат до получаването на естера с формула /68/.
Fmoc
(63) (64)
ДХ)
VY>
Р 0 (65)
Когато А в общата формула /1/ на фенилаланиновите производни, съгласно изобретението, означава група с общата формула /3-3/ и Arm означава бензенов пръстен, естерът може да бъде синтезиран в съответствие със следния метод. Същият метод може да бъде приложен дори когато Arm има значение, различно от бензенов пръстен.
Първо, аминът с формула /6/ взаимодейства с халогениран метилбензен, който има нитро група в орто положение, до получаването на бензиламин с формула /69/. След редуцирането на споменатия бензиламин с помощта на калаен хлорид и други подобни до получаването на амин с формула /70/, амин с формула /71/ може да бъде получен чрез превръщане на амино групата на бензеновия пръстен в моно R1 заместена амино група по различни методи. Естер с формула /72/ може да бъде получен чрез крайно циклизиране с помощтна на реагенти, такива като CDI, трифосген и паранитрофенилхлороформиат.
D-Т част в общата формула /1/ може да създадена по следния начин. Например, когато Т означава С/=О/ и В означава хидроксилна група във формулата /1/, ако, в естера с формула /19/, заместителят G има С структура, заместителят /ите/, който може да се превърне в С структура в който и да е момент от процеса на синтезиране или заместителят/ите/, който има подходящи защитни структури, тогава заместителят Z има структури с формула /2/, /3/, /3-1/, /3-2/ или заместителят/ите/, които могат да бъдат превърнати в група с формула А в който и да е момент от процеса на синтезиране или заместителят/ите/ имат подходяща защитена структура, естерът с формула /19/ може да бъде превърнат в амин с формула /20/ посредством отстраняване на защитните група/и/ при условия, зависещи от типа на защитната група Е. Например, когато Fmoc група / 9-флуоренилметоксикарбонилна група/ е използвана като заместител Е, защитните групи могат да бъдат отстранени с база, такава като пиперидин в разтворител, такъв като DMF . Аминът с формула /20/ може да бъде превърнат в амид с формула /21/ посредством кондензиране на карбоксилова киселна чрез използване на кондензиращо средство, такова като DIC, и ако е необходимо, на подходяща добавка, такава като
HOAt или HOBt в органичен разтворител, такъв като DMF,
NMP и дихлорометан.
<1«)
(20)
(21)
Понататък, аминът с формула /20/ взаимодейства с ацил халид, анхидрид на карбоксилова киселина, сулфонил халид и сулфонил анхидрид в присъствието на органична база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и Ν,Ν- диметиламинопиридин или неорганична база, такава като калиев карбонат и натриев карбонат в органичен разтворител, такъв като DMF, ΝΜΡ и дихлорометан и след това може да се образува съответната амидна структура и сулфонамидна структура.
Понататък, аминът с формула /20/ взаимодейства с различни изоцианати и изотиоцианати в присъствието на органична база, ако е необходимо, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и Ν,Νдиметиламинопиридин в органичен разтворител, такъв като DMF, толуен и дихлорометан и след това може да се образува съответната карбамидна структура и тиокарбамидна структура.
Естерите, синтезирани по описаните по-горе методи, такива като естерите с формули /9/, /12/, /13/, /14/, /18/, /21/, /44/, /45/, /46/, /50/, /54/, /55/, /61/, /62/, /68/ И /72/ се отцепват от смолата при подходящи условия до получаването на карбоксилова киселина с формула /87/. Например, когато се използва Wang смола, ако, в естера с формула /22/, всеки заместител А1 , С1 и D1 означава А, С и D съответно, или група, която е превърната в A, С D съответно, при условията на отцепване, естерът с формула /22/ се обработва с киселинен разтвор, включващ такива киселини, като TFA /трифлуорооцетна киселина/, до получаване на разтвор на карбоксиловата киселина с формула /87/. Понататък, чистата киселина с формула /87/ може да бъде получена посредством прилагане на добре познати методики за изолиране и пречистване, такива като концентриране, екстракция, кристализация, колонна хроматография, ВЕТХ / високо ефективна течна хроматография/ и прекристализация към така получената карбоксилова киселина с формулата /87/.
Съединението, при което В означава нисша алкоксилна група в общата формула /1/, може да бъде получено чрез кандензиране на карбоксиловата киселина с формула /87/ с подходящ нисш алкохол в присъствието на подходящо кондензиращо средство или кисел катализатор.
Съединението, при което В означава нисша хидроксиламиногрупа в общата формула /1/, може да бъде получено чрез кандензиране на карбоксиловата киселина с формула /87/ с хидроксиламин в присъствието на подходящо кондензиращо средство.
Фенилаланиновото производно с формула /1/ може да бъде синтезирано чрез прилагане на твърдо фазовите методи, описани по-горе, до методи в разтворителна фаза, чрез подбиране на подходяща защитна група и при използване на добре познатите методи за изолиране и пречистване.
(22)
(87)
Когато съединения с общата формула /1/ могат да образуват соли, достатъчно е солите да бъдат фармацевтично приемливи. Когато съединението има киселинна група, такава като карбоксилна група, солите могат да бъдат амониеви соли, или соли с алкални метали, например натриева или калиева, соли с алкалоземни метали, например калциеви и магнезиеви, соли с алуминий и цинк, соли с органични амини, например триетиламин, етаноламин, морфолин, пиперидин и дициклохексиламин, и соли с базични амино кселини, например аргинин и лизин. Когато съединението има базична група, солите могат да бъдат такива с неорганични киселини, например солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина; соли с органични киселини, например оцетна киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, винена киселина и янтърна киселина; и соли с органосулфонови киселини, например метансулфонова киселина и пара-толуенсулфонова киселина. Солите могат да бъдат образувани чрез смесване на съединение с общата формула /1/ с необходимата киселина или база в подходящо съотношение в разторител или диспергиращо средство или чрез катион обменна или анйон обменна реакция с друга сол.
Съединенията с обща формула /1/, съгласно изобретението, включват също техни солвати, такива като хидрати, и техни адукти с алкохол.
Съединенията с общата формула /1/ и техните соли се прилагат на пациентите такива каквито са или под формата на различни фармацевтични състави. Дозажните форми на фармацевтичните състави са, например, таблетки, прахове, пилюли, гранули, капсули, супозитории, разтвори, покрити със захар таблетки, депоформи и сиропи. Те могат да бъдат получени с обичайните помощни средства по обичаен метод.
Например, таблетките се получават чрез смесване на фенилаланиновото производно , активния инградиент, съгласно изобретението, с което и да е от известните помощни средства, такива като инертни разредители, например лактоза, калциев карбонат и калциев фосфат; свързващи средства, например акациа, царевично нишесте и желатин; разредители, например алгинова киселина, царевично нишесте и пре-желатинирано нишесте; подслаждащи средства, например захароза, лактоза и захарин; придаващи аромат средства, например, мента, Akamono /Gaultheria aderothix/ Oil и череша; омасляващи средства, например магнезиев стеарат, талк и карбоксиметилцелулоза; добавки за меки желатинови капсули и супозитории, например мазнини, восъци, полу-твърди и течни полиоли, естествени масла и втвърдени масла; и добавки за разтвори, например вода, алкохоли, глицероли, полиоли, захароза, инвертни захари, глюкоза и растителни масла.
Антагонистите, съдържащи съединение/я/ с посочената по-горе обща формула /1/ или техните соли, като активен инградиент, могат да бъдат използвани като терапевтично средство или профилактично средство за заболявания, при които а 4 интегрин-зависещият адхезионен процес участва в патологията, такива като възпалителни заболявания, ревматоидни артрити, заболявания на червата, системна възпалителни туберкулозна ериматоза, мултиплетна склероза, синдрома на Sjogren, астма, псориазис, алергия, диабети, сърдечно -съдови заболявания, артериална склероза, рестеноза, туморна пролиферация, туморни метастази, и отхвърляне при трасплантация и т.н.
Дозата на съединението с обща формула /1/ или негова сол, използвана за споменатите по-горе цели, варира в зависимост от желания терапевтичен ефект, начина на приложение, периода на лечение, и възрастта и телесното тегло на пациента. Обикновено дозата е 1 цд до 5 g дневно за възрастни при орално приложение, и 0.01 цд до 1 g дневно за възрастни при парентерално приложение. /Примери/
Следните Примери допълнително илюстрират изобретението, и представляват само предпочитани изпълнения на изобретението и по никакъв начин не ограничават изобретението.
Пример 1
Синтез на съединението с обща формула /23/, което има заместител/и/, съгласно Пример 1, в Таблица1, посочени по-нататък.
Метод 1 Получаване на смолата
Fmoc-Phe/4-нитро /-ОН /2.5 г/, 2,6-дихлоробензоил хлорид / 0.745 мл/ и пиридин /1.5 мл / в разтвор на NMP /25 мл/ се прибавя към Wang смола / 0.76ммола/г, 2.3 г/ и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След отстраняване на излишния разтворител, смолата се промива с DMF три пъти, три пъти с дихлорометан и два пъти с NMP. За да се проведе покриване на нереагирала хидроксилна група върху смолата, смолата се обработва с оцетен анхидрид / 20 мл /, пиридин / 20 мл / и NMP / 20 мл/ в продължение на 2 часа. След отстраняване на излишния разтворител, смолата се промива с DMF три пъти, три пъти с дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Отстраняване на Fmoc група
20% -ен разтвор на пиридин / 25 мл / в DMF се прибавя към смолата, получена по Метод 1 и взаимодейства в продължение на 15 минути. След отстраняване на разтворителя, смолата се промива с DMF три пъти, три пъти с дихлорометан и се суши при понижено налягане. Метод 3 Реакция на ацилиране
2,6-дихлоробензоил хлорид /1.1 мл/, 2,6-лутидини /1.6 мл/ и NMP /26 мл / се прибавят към 2.0 г от смолата, получена по Метод 2, и взаимодействат в продължение на 6 часа. . След отстраняване на излишъка от разтворителя, смолата се промива с DMF три пъти, три пъти с дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 4 Редукция на нитро група
Разтвор на SnCI2.2Н2О/15.0 г/в NMP/30 мл/- С2Н5ОН/1.5 мл/ се прибавя към 1.5 г от смолата, получена по Метод 3, и взаимодейства в продължение на 16 часа. След отстраняване на разтворителя, смолата се промива с DMF три пъти и три пъти с дихлорометан.
Метод 5 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен г от смолата, получена по Метод 4, взаимодейства в NMP разтвор / 32 мл / на метил 2-изоцианатбензоат /1.92 г/ в продължение на 16 часа. След отстраняване на излишъка от разтворителя, смолата се промива с DMF три пъти, три пъти с дихлорометан. 20%-ен разтвор на пиперидин в диметилформамид се прибавя към смолата в продължение на 1 час. След отстраняване на излишъка от разтворителя, смолата се промива с DMF три пъти, три пъти с дихлорометан и се суши при понижено налягане. Метод 6 Алкилиране
Метил йодид / 0.75 ммола/, 18-краун-6 /30 мг/, NMP /1 мл / и К2СО3 /35 мг/ се прибавят към 20 мг от смолата, получена по Метод 5 и взаимодейства в продължение на 3 дни. След отстраняване на разтворителя, смолата се промива по три пъти с DMF , вода, DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 7 Отцепване от смолата
Смолата, получена по Метод 6, се обработва с трифлуорооцетна киселина, съдържаща 5% вода, в продължение на 1 час. След филтруване, филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства с високо-ефективна течна хроматография / вода/ацетонитрил/ до получаване на 8 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/:512
CHNO : C25H19C12N305
Примери 2 до 7
Съединенията, посочени по -долу са синтезирани по същата методика, както в Пример 1, с изключение на това, че в Метода 6 на Пример 1 се използват съответните алкилиращи средства . Междувременно, в Таблица 1 R е заместител/и/ в следната обща формула /23/ и същата методика, както в Пример 1 се повтаря в Пример 2, с изключение на това, че Метод 6 от Пример 1, не се осъществява.
CI (23)
Таблица 1
При R MS Намерено
мер /МН+/
1 метил- 512
2 водород 498
3 етил 526
4 2,6-дифлуоробензил 624
5 4-/1- 685
пиролидино/бензенкарбонилметил
6 ncch2- 537
7 НОС/=О/СН2- 556
Пример 8 Синтез на съединението с общата формула /24/, което има заместител/и/ съгласно Пример 8, посочени в Таблица 2, поместени понататък
Метод 1 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен и отстраняване на Fmoc
Нитро група на смолата, получена по Метод 1 на Пример 1, се редуцира съгласно Метод 4 на Пример 1, и се изгражда хиназолин-2,4-дионов пръстен и Fmoc се отстранява съгласно Метод 5 на Пример 1.
Метод 2 Ацилиране, алкилиране и отцепване от смолата Ацилирането се осъществява чрез използване на смолата, получена по Метод 1 на Пример 8 , / 25 мг/, 2,6диметил бензоена киселина / 0.4 ммола/, DIC /0.4 ммола/, HOAt /0.4 ммола/ и NMP / 2 мл/. След това се осъществява
............j алкилиране съгласно Метод 6 на Пример 1 и отцепването от смолата и пречистването се осъществяват по методиката, съгласно Метод 7 на Пример 1, до получаване на желаното съединение / 9 мг/.
MS/ESI NH+/:472
CHNO : C27H25N305
Примери 9 до 13
Съединенията, посочени по-долу са синтезирани по същата методика, която е описана в Пример 8, с изключение на това, че при Метод 2 на Пример 8 се използва съответната карбоксилова киселина. В Таблица 2 R е зяместител/и/ в посочената обща формула /24/. Понататък, в Пример 13, за получаването на желаното съединение / 7 мг/ се използват DIC и HOAt в двукратно по-големи количества отколкото в Метод 2 на Пример 8.
н· (24)
Таблица 2
При R- MS
мер Намерено /МН+/
8 2,6-диметилбензоил 472
9 2,6-диметоксибензоил 504
10 2-етоксибензоил 488
11 3,4-диметоксицинамил 530
12 циклохексилкарбонил 450
13 транс-4- 494
карбоксициклохексанкарбонил
Пример 14 Синтез на съединение с обща формула /25/, което има заместител/и/ съгласно Пример 14 в Таблица 3, посочени по-долу
Метод 1 Изграждане на хиназолин-2-тиоксо-4-онов пръстен
Смолата, получена по Метод 4 на Пример1 /2.00 г/ взаимодейства в NMP разтвор / 25 мл/ на метил 2изотиоцианатбензоат / 1.40 г/ в продължение на 16 часа. След отстраняване на разтворителя, смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Отцепване на смолата
Смолата, получена по Метод 1 / 25 г/ се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение /10 мг/.
MS/ESI NH+/:513
CHNO : C24H17C12N304S
Пример 15 Синтез на съединение с обща формула /25/, което има заместител/и/ съгласно Пример 15 в Таблица 3, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
Ацилирането се осъществява чрез използване на смолата, получена по Метод 2 на Пример 1 / 25 мг/, 2,6диметилбензоена киселина / 0.4 ммола/, DIC /0.4 ммола /, ΗΟΑΐ /0.4 ммола/ и ΝΜΡ / 2мл /.
Метод 2 Изграждане на хиназолин-2-тиокси-4-онов пръстен
Смолата, получена по Метод 1 / 2.00 г/ взаимодейства в ΝΜΡ разтвор / 25 мл / на метил 2-изотиоцианатбензоат / 1.40 г/ в продържение на 16 часа. След отстраняване на разтворителя, смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 3 Отцепване на смолата
Смолата, получена по Метод 1 / 25 г/ се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение / 8 мг/.
MS/ESI ΝΗ+/:474
CHNO : C26H23N304S
При RMS мер
Намерено /МН+/
2,6-дихлоробензоил
513
2,6-диметилбензоил
474
Пример 16 Синтез на съединение с обща формула /26/, което има заместител/и/ съгласно Пример 16 в Таблица 4, посочени по-долу
Метод 1 Алкилиране
Алилбромид / 0.5 ммола/, диизопропилетиламин /1.0ммола/ и NMP /2 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 на Пример 14, /25 мг/ и взаимодействат в продължение на 16 часа.След отстраняване на разтворителя, смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Отцепване на смолата
Смолата, получена по Метод 1 се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение / 6 мг/.
MS/ESI NH+/: 554
CHNO : C27H21C12N304S
Примери 17 до 30
Съединенията, посочени в Таблица 4 са синтезирани по същата методика, като тази на Пример 16 с изключение на това, че се използва смолата, получена по Метод 1 на Пример 14 или Метод 2 на Пример 15 и съответният халид се използва в Метод 1 на Пример 16. Междувременно и R2 са заместители в следната обща формула /26/.
При мер
МБнаме рено /МН+/
16 2,6-дихлоробензоил алил 554
17 2,6-дихлоробензоил етил 542
18 2,6-дихлоробензоил метил 528
19 2,6-дихлоробензоил изоамил 584
20 2,6-дихлоробензоил 2,6-дифлуоробензил 640
21 2,6-дихлоробензоил 2-метилбензил 618
22 2,6-дихлоробензоил 1-фенилетил 618
23 2,6-дихлоробензоил 4-метоксифенацил 662
24 2,6-диметилбензоил метил 488
25 2,6-диметилбензоил етил 502
26 2,6-диметилбензоил алил 514
27 2,6-диметилбензоил изоамил 544
28 2,6-диметилбензоил 2,6-дифлуоробензил 600
29 2,6-диметилбензоил 2-метилбензил 578
30 2,6-диметилбензоил 1-фенилетил 578
NMR данните на съединението от Пример 18 : 1Н -NMR /CDCI3/ δ = 2.53 /ЗН, s/, 3.40 /2Н, t,J=5.3Hz/, 5.20/1Н, t, J=5.3 Hz/, 7.21-7.35 /6Н, т/, 7.41 /1Н, t, J= 7.5 Hz/, 7.50 /2Н, d, J=8.7 Hz/, 7.65/1H, d, j=8.4 Hz/, 7.76/1Н, t, j=6.90 Hz/, 8.19/1Н, t, J= 7.5 Hz/.
Пример 31 Синтез на съединение с обща формула /27/, което има заместител/и/ съгласно Пример 31 в Таблица 5, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
2-нитробензоилхлорид / 4 ммола/, 2,6-лутидин / 8 ммола/ и
NMP се прибавят към смолана, получена по Метод 4 на Пример 1 / 1.00 г/ и се разбърква в продължение на 16 часа. След отстраняване на разтворителя, смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Редукция на нитро група
Смолата, получена по Метод 1/25 мг/ се обработва съгласно Метод 4 на Пример 1 до получаването на желаната смола.
Метод 3 Циклизация през орто естер и отцепване от смелата
Триметилхлороацетат /1 мл /, СН3СООН / 50 μΙ_ / и ΝΜΡ / 1 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 2 / 25 мг/ и се разбърква при 50°С в продължение на 16 часа. След промиване по три пъти с DMF и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение / 8 мг/.
MS/ESI ΝΗ+/:496
CHNO : C25H19C12N30
Прмери 32 до 44
Съедиеннията, посочени в Таблица 5, са синтезирани по същата методика, както в Пример 31 с изключение на това, че смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 или по Метод 1 на Пример 15 се използва в Метод 1 на Пример 31 и в Метод 3 на Пример 31 се използва съответния орто естер. Междувременно, заместителите R1 и R2, посочени в Таблица 5 са заместител/и/ в общата формула /27/:
Таблица 5
При Ri r2 МБнаме
мер рено
/МН+/
31 2,6-дихлоробензоил метил 496
32 2,6-дихлоробензоил етил 510
33 2,6-дихлоробензоил н.-пропил 524
34 2,6-дихлоробензоил н.-бутил 538
35 2,6-дихлоробензоил фенил 558
36 2,6-дихлоробензоил метокси 512
37 2,6-дихлоробензоил етокси 526
38 2,6-дихлоробензоил хлорометил 530
39 2,6-диметилбензоил метил 456
40 2,6-диметилбензоил н.-пропил 484
41 2,6-диметилбензоил н.-бутил 498
42 2,6-диметилбензоил фенил 518
43 2,6-диметилбензоил етокси 486
44 2,6-диметилбензоил хлорметил 490
NMR данните на съединението от Пример 32 : 1Н -NMR /CDCI3/δ = 1.21 /ЗН, t, J=7.4 Hz/, 2.47 /2Н, q, J=7.4 Hz/, 3.32-3.42 /2Н, m/, 5.19/1H, t,J=5.4Hz/, 7.10-7.20 /2Н, m/, 7.22-7.35 /4Н, m/, 7.43-7.54 /ЗН, m /, 7.70-7.83 /2Н, m/, 8.21/1Н, d, J= 7.8 Hz/.
Пример 45 Синтез на съединение с обща формула /28/, което има заместител/и/ съгласно Пример 45 в Таблица 6, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
З-Хлоро-2-нитробензоена киселина /210 мг, 1.04 ммола/, HOAt /141 мг, 1.04 ммола/, DIC /161 uL, 1.04 ммола/ и NMP /2 мл / се прибавят към смолана, получена по Метод 4 на Пример 1 / 200 мг/ и се разбърква в продължение на 64 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Редукция на нитро група
Смолата, получена по Метод 1 се обработва съгласно Метод 4 на Пример 1.
Метод 3 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен Карбонилдиимидазол / 844 мг, 5.21 ммола/ и NMP /2 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 2 и се разбъркват при 80°С в продължение на 16 часа. След промиване по три пъти с DMF и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение.
MS/ESI NH+/:532
CHNO : C24H16C13N305
Прмери 46 до 54
Съедиеннията, посочени в Таблица 6, са синтезирани по същата методика, както в Пример 45 с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 45 се използва съответно заместена 2-нитробензоена киселина.. Междувременно, заместителите R/, R2 , R3 и R4, посочени в Таблица 6 са заместител/и/ в общата формула /28/:
Таблица 6
При Ri мер
R2 R3 r4
MS
Наме рено/
МН+/
45 хлоро Н- Н- Н- 532
46 метокси Н- Н- Н- 528
47 Н- Н- хлоро Н- 532
48 Н- Н- метокси Н- 528
49 Н- трифлуо рометил Н- н- 566
50 метил Н- Н- н- 512
51 Н- метокси метокси н- 558
52 Н- Н- флуоро н- 516
53 Н- Н- Н- метил 512
54 Н- Н- Н- хлоро 532
Пример 57 Синтез на съединение с обща формула /29/, което има заместител/и/ съгласно Пример 57 в Таблица 8, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
2-флуро-5-нитробензоена киселина / 1.63 , 8.81 ммола/, HOAt /1.2 г, 8.81 ммола/, DIC /675 uL, 4.36 ммола/ и NMP /25 мл / се прибавят към смолана, получена по Метод 4 на Пример 1 /1 г/ и се разбърква в продължение на 14 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Заместване на флуорна група с амин Изопропиламин / 400 мл / и NMP / 2мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 1 / 200 мг/ и се разбъркват 21 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 3 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен Карбонилдиимидазол / 200 мг/ и трансдекахидронафтален /2 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 2 и се разбъркват при 95°С в продължение на 15 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение . MS/ESI NH+/: 585
CHNO : C27H22C12N407
Прмери 58 до 65
Съедиеннията, посочени в Таблица 8, са синтезирани по същата методика, както в Пример 57 с изключение на това, че в Метод 2 на Пример 57 се използва съответния амин. Междувременно, заместителите R посочени в Таблица 8 е заместител в общата формула /29/:
Таблица 8
При R MS
мер Намерено/МН+/
57 изопропил 585
58 сек.-бутил 599
59 циклобутил 597
60 циклопентил 611
61 изобутил 599
62 циклохексилметил 639
63 метил 557
64 циклопропил 583
65 бензил 633
Пример 66 Синтез на съединение с обща формула /30/, което има заместител/и/ съгласно Пример 66 в Таблица 9, посочени по-долу
Метод 1 Заместване на флуорна група с амин
Тетрахидрофуранов разтвор на 2.0 М метиламин / 3 мл / и NMP / 2мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 1 на Пример 57/150 мг/ и се разбъркват 14 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Изграждане на хиназолин-2-тиоксо-4-онов пръстен
Тиокарбонилдиимидазол / 200 мг/ и трансдекахидронафтален /2 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 и се разбъркват при 95°С в продължение на 15 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение . MS/ESI NH+/: 573
CHNO : C25H18C12N406 S
Прмери 67 до 69
Съедиеннията, посочени в Таблица 9, са синтезирани по същата методика, както в Пример 66 с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 66 се използва съответния амин. Междувременно, заместителят R посочен в Таблица 9 е заместител в общата формула /30/:
Таблица 9
При R мер
MS
Намерено/МН+/
66 метил 573
67 етил 587
68 циклопропил 599
69 бензил 649
Пример 70 Синтез на съединение с обща формула /31/, което има заместител/и/ съгласно Пример 70 в Таблица 10, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
2-Амино-3,6-дихлоробензоена киселина / 845мг, 4.10 ммола/, HOAt /558 г, 4.10 ммола/, DIC /317uL, 2.05 ммола/ и NMP /11.5 мл / се прибавят към смолана, получена по Метод 4 на Пример 1 / 500мг/ и се разбърква в продължение на 24 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен Карбонилдиимидазол / 200 мг/ и трансдекахидронафтален /2 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 /200 мг/и се разбъркват при 95°С в продължение на 15 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 3 Алкилиране
Смолата, получена по Метод 2 се алкилира съгласно Метод 6 на Пример 1.
Метод 4 Отцепване от смолата
Желаното съединение се получава посредством третиране съгласно Метод 7 на Пример 1.
MS/ESI NH+/: 580
CHNO : C25H17C14N305
Прмери 71 до 80
Съедиеннията от Пимери 71 до 75 са синтезирани по същата методика, както в Пример 70 с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 70 се използва съответното производно на бензоена киселина. Същата методика от Пример 70 се повтаря в Примерите 76 до 80 с изключение на това, че не се провежда алкилирането по Метод 3 на Пример 70. Междувременно, заместителите R посочени в Таблица 10 са заместители в общата формула /31/:
Ъ R4 R5
С1
Таблица 10
При Ri r2 R3 r4 r5 Xi Х2 MS
мер 70 ме- хлор н Н хлор с С Нам. /МН +/ 580
71 тил ме- хлор н хлор Н с С 580
72 тил ме- н флуо Н Н с С 530
73 тил ме- Н ро Н бром Н с С 591
74 тил ме- Н Н Н N С 513
75 тил ме- Н Н N N 514
76 тил Н хлор Н Н хлор С С 566
77 Н хлор Н хлор н С С 566
78 Н н флуо Н Н С С 516
79 Н РО Н Н Н N С 499
80 Н - Н Н N N 500
Пример 81 Синтез на съединение с обща формула /32/, което има заместител/и/ съгласно Пример 81 в Таблица 11, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
Смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 се ацилира съгласно Метод 1 на Пример 70.
Метод 2 Изграждане на триазенов пръстен
Натриев нитрит /150 мг/ и оцетна киселина / 4.5 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 1 / 90 мг/ и се разбъркавт 24 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение .
MS/ESI NH+/: 551
CHNO : C23H14C14N404
Прмери 82 и 83
Съедиеннията от Пимери 82 и 83, посочени в Таблица 11, са синтезирани по същата методика, както в Пример 81 с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 81 се използва съответната 2-аминобензоена киселина. Междувременно, заместителите R1; R2, R3 и R4 в Таблица 11 са заместители в общата формула /32/.
Пример 84 Синтез на съединение с обща формула /32/, което има заместител/и/ съгласно Пример 84 в Таблица 11, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране, редукция на нитро група Ацилирането се осъществява чрез използване на смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 / 1 г /, 5метокси-2-nitrogenzoic киселина /1.62 г, 8.21 ммола/, DIC /635 uL, 4л11 ммола/, HOAt /1.12 г, 8.21 ммола / и NMP /23 мл/. След това, нитро групата се редуцира съгласно Метод 2 на Пример 31.
Метод 2 Изграждане на триазенов пръстен, отцепване от смолата
Смолата, получена по Метод 1, се третира съгласно Метод 2 на Пример 81 и след това се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаване на желаното съединение. MS/ESI NH+/:551
CHNO : C23H14C14N404
Прмери 82 и 83
Съедиеннията от Пимери 82 и 83, посочени в Таблица 11, са синтезирани по същата методика, както в Пример 81 с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 81 се използва съответната 2-аминобензоена киселина. Междувременно, заместителите R1; R2 R3 и R4 в Таблица 10 са заместители в общата формула /32/.
Пример 84 Синтез на съединение с обща формула /32/, което има заместител/и/ съгласно Пример 84 в Таблица 11, посочени по-долу
MS/ESI NH+/: 513
CHNO : C24H18C12N405
Прмери 85 до 89
Съедиеннията от Пимери 85 до 89, посочени в Таблица 11, са синтезирани по същата методика, както в Пример 84 с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 81 се използва съответната 2-нитробензоена киселина. Междувременно, заместителите R2 R3 и R4 в Таблица 11 са заместители в общата формула /32/.
Пример 90 Синтез на съединение с обща формула /32/, което има заместител/и/ съгласно Пример 90 в Таблица 11, посочени по-долу
Метод 1 Изграждане на триазенов пръстен, отцепване от смолата
Смолата, получена по Метод 2 на Пример 31 се обработва съгласно Метод 2 на Пример 81 и след това се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаване на желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 483
CHNO : C23H16C12N404
Таблица 11
При Ri r2 R3 r4 MS
мер Наме
рено/
МН+/
81 хлоро Н- н- хлоро 551
82 хлоро Н- хлоро Н- 551
83 н- флуоро Н- Н- 501
84 Н- Н- метокси Н- 513
85 Н- Н- флуоро Н- 501
86 метил Н- Н- Н- 497
87 Н- Н- хлоро Н- 517
88 хлоро Н- н- Н- 517
89 Н- Н- Н- метил 497
90 Н- Н- Н- Н- 483
Пример 91 Синтез на съединение с обща формула /33/, което има заместител/и/ съгласно Пример 91 в Таблица 12, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране, редукция на нитро група Ацилирането и редукцията на нитро група се осъществяват съгласно Метод 1 на Пример 84 при използване на смолата, получена по Метод 4 на Пример 1.
Метод 2 Циклизация през орто естер и отцепване от смолата
Тетраетоксиметан / 800 ul , оцетна киселина /200и1/ и NMP /2 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 1 /150 мг/ и се разбъркват при 55°С в продължение на 15 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение . MS/ESI NH+/: 556 CHNO : C27H23C12N306 съединение.
MS/ESI NH+/: 556
CHNO : C27H23C12N306
Примери 92 до 94
Съедиеннията от Пимери 92 до 94, посочени в Таблица 12, са синтезирани по същата методика, както в Пример 91 с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 91 се използва съответната 2-нитробензоена киселина. Междувременно, заместителите R1; R2i R3 и R4 в Таблица 12 са заместители в общата формула /33/.
Пример 95 Синтез на съединение с обща формула /33/, което има заместител/и/ съгласно Пример 95 в Таблица 12,посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
2-Амино-4-флуоробензоена киселина / 636 мг, 4.10 ммола/, HOAt /558 г, 4.10 ммола/, DIC /317uL, 2.05 ммола/ и NMP /11.5 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 / 500мг/ и се разбърква в продължение на 24 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Циклизация с орто естер и отцепване от смолата Смолата, получена по Метод 1 се циклизира съгласно Метод 2 на Пример 91 и след това желаното съединние се получава чрез обработка съгласно Метод 7 на Пример 1. MS/ESI NH+/: 544
CHNO : C26H20C12FN305
Таблица 12
При R!
R2
MS мер Наме рено/ МН+/
91 Н- Н- метокси Н- 556
92 Н- Н- флуоро Н- 544
93 Н- Н- хлоро Н- 560
94 Н- Н- Н- метил 540
95 Н- флуоро Н- Н- 544
Пример 96 Синтез на съединение с обща формула /34/, което има заместител/и/ съгласно Пример 96 в Таблица 13, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране, редукция на нитро група
Ацилирането се осъществява посредством взаимодействие на смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 /1 г / с 6-метил-2-нитробензоена киселина /1.49 г, 8.21 ммола/, DIC/635 ul, 4.11/, HOAt/1.12 г, 8.21 ммола/ и NMP /23 мл/ в продължение на 18 часа. След това, нитро групата се редуцира съгласно Метод 2 на Пример 31. Метод 2 Циклизация
Карбонилдиимидазол /400 мг/ и NMP / 2 мл / се прибавят към смолата, получена в Метод 1 / 200 мг/ и се разбъркват при 95°С в продлъжение на 15 часа. След това смолота се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 3 Алкилиране
Етил йодид / 200 мл / и тетраметил гуанидин / 200 ul/ се прибавят към смолата, получена по Метод 2 / 200 мг / и се разбъркват в продължение на 24 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 540
CHNO : C27H23C12N305
Пример 97
Съедиеннията от Пимери 97, посочени в Таблица 13, са синтезирани по същата методика, както в Пример 96 с изключение на това, че в Метод 3 на Пример 96 се използва съответния халид.. Междувременно, заместителят R в Таблица 13 е заместител в общата формула /34/.
Таблица 13
Пример R MS Намерено
/МН+/
96 етил 540
97 бензил 602
Пример 98 Синтез на съединение с обща формула /35/, което има заместител/и/ съгласно Пример 98 в Таблица 134, посочени по-долу
Метод 1 Сулфонамидиране, редукция на нитро група
2-Нитробензенсулфонил хлорид /450 мг/, 2,6-лутидини / 450 ul/ и дихлорометан /10 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 / 400 мг/ и се разбъркват в продължение на 14 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, нитро групата се редуцира съгласно Метод 2на Пример 31.
Метод 2 Циклизация
Карбонилдиимидазол /400 мг/ и NMP / 2 мл / се прибавят към смолата, получена в Метод 1 / 200 мг/ и се разбъркват при 95°С в продлъжение на 15 часа. След това смолота се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 3 Алкилиране, отцепване от смолата
Метил йодид / 400 ul / и диизопропилетиламин / 400 ul/ и NMP / 2 мл /се прибавят към смолата, получена по Метод / 200 мг / и се разбъркват в продължение на 17 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение .
MS/ESI NH+/: 548
CHNO : C24H19C12N306S
Примери 99 до 103
Съединенията, посочени в Таблица 14, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 98, с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 98 се използва съответния сулфонил хлорид. Междувременно, заместителите R1; R2 R3 , R4 и R5 в Таблица 14 са заместители в общата формула /35/ и методиката от Пример 98 се използва в Примери 101 до 103 с изключение на това, че не се осъществява алкилирането от Метод 3 на Пример 98.
R3 (35)
Таблица 14
При R1 R2 R3 мер
98 Н- Н- Н-
99 Н- метокси Н-
100 Н- трифлуо Н-
рометил
101 Н- Н- Н-
102 Н- метокси Н-
103 Н- трифлуо Н-
рометил
r4 r5 MS
Н- метил Нам ере но/ МН +/ 548
Н- метил 578
Н- метил 616
Н- Н- 534
Н- Н- 564
Н- Н- 602
Пример 104 Синтез на съединение с обща формула /36/, което има заместител/и/ съгласно Пример 104 в Таблица 15, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране, изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен, алкилиране и редукция на нитро група
Ацилирането се осъщетвява чрез използване на смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 / 500 мг/, 2-амино-5нитробензоена киселина / 746 мг, 4.10 ммола/, DIC /317 ul, 2.05 ммола/, HOAt /558 мг, 4.10 ммола/ и NMP /11.5 мл/. След това хиназолин-2,4-дионовият пръстен се изгражда съгласно Метод 2 на Пример 96 и алкилирането се осъществява в съответствие с Метод 6 на Пример 1. Понататък, нитро групата се редуцира по същия начин, както е при Метод 4 на Пример 1.
Метод 2 Ацилиране
Оцетен анхидрид /600 ul /, пиридин /600 ul/ и NMP /3 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 и се разбърква в продължение на 19 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 569
CHNO : C27H22C12N406
Примери 105 до 107
Съединенията, посочени в Таблица 15, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 104, с изключение на това, че в Метод 2 на Пример 104 се използва съответния киселинен хлорид. Междувременно, заместителят R в Таблица 15 е заместител в общата формула /36/ и методиката от Пример 104 се използва в Примери 107 с изключение на това, че не се осъществява алкилирането от Метод 2 на Пример 104.
100
Пример
104
105
106
107
Таблица 15
R ацетил метоксиацетил пивалоил l-lMS
Намерено/МН+/
569
599
611
527
ПримерЮв Синтез на съединение с обща формула /37/, което има заместител/и/ съгласно Пример 108 в Таблица 16, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране
Смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 / 1 г/ се ацилира при използване на 5-флуоро-2-нитробензоена киселина / 1.63 г, 8.81 ммола/, DIC /675 ul, 4.36 ммола/, HOAt /1.2 г, 8.81 ммола/ и NMP /25 мл/.
101
Метод 2 Заместване на флуорна група с амин, редукция на нитро група
Тетрахидрофуранов разтвор на 2.0М диметиламин / 3 мл/ и NMP /2 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 1 / 200 мг/ и се разбъркват в продължение на 14 часа. След промиване по три пъти с DMF и дихлорометан и сушене при понижено налягане, нитро групата се редуцира съгласно Метод 2 на Пример 31 .
Метод 3 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен Смолата, получена по Метод 2 се обработва съгласно Метод 2 на Пример 96 до изграждане на хиназолин-2,4дионовия пръстен.
Метод 4 Алкилиране
Трифенилфосфин / 520 мг/, метонол / 80 ul/, 40%-ен толуенов разтвор на диизопропилазодикарбоксилова киселина /1 мл / и дихлорометан / 2 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 3 и се разбъркват в продължение на 7 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение . MS/ESI NH+/:555
CHNO : C27H24C12N405
Примери 109 до 111
Съединенията от Примери 109 до 111, посочени в Таблица 16, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 108, с изключение на това, че в Метод 2 на Пример
102
108, с изключение на това, че в Метод 2 на Пример 108 се използва съответния амин. Междувременно, заместителят R в Таблица 16 е заместител в общата формула /37/ Пример 112 Синтез на съединение с обща формула /37/, което има заместител/и/ съгласно Пример 112 в Таблица 16, посочени по-долу
Метод 1 Заместване на флуорна група с амин, редукция на нитро група
Тетрахидрофуранов разтвор на 2ΌΜ диметиламин / 3 мл/ и NMP /2 мл / се прибавят към смолата /200 мг/, получена по Метод 1 / Пример 108/ и се разбъркват в продължение на 14 часа. След промиване по три пъти с DMF и дихлорометан и сушене при понижено налягане, нитро групата се редуцира съгласно Метод 2 на Пример 31 . Метод 3 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен Смолата, получена по Метод 2 се обработва съгласно Метод 2 на Пример 96 до изграждане на хиназолин-2,4дионовия пръстен.
Метод 4 Алкилиране
Метил йодид / 400 ul/, диизопропилетиламин /400 ul/ и NMP/ 2 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 3 /200 мг/ и се разбъркват в продължение на 17 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение.
Заместваща страница
103
MS/ESI NH+/: 569
CHNO : C28H27C12N405
Примери 113
Съединението от Пример 113, посочено в Таблица 16, е синтезирано по същата методика, както тази в Пример 112, с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 112 се използва съответния амин. Междувременно, заместителят R в Таблица 16 е заместител в общата формула /37/.
Wtw·'
Таблица 16
Пример R MS Намерено/МН+/
108 диметиламино 555
109 етилметиламино 569
110 пиролидил 581
111 диетиламино 583
112 формула Х1 569
104
113 формула Х2 595
Формули Х1 и Х2 са посочени по-долу.
NMR данните за съединението от Пример 108: 1H-NMR /400 MHz, DMSO-de/ δ 2.94 /ЗН, т/, 3.02 /1Н, dd, J=10.2,
14.1 Hz/, 3.22/1Н, M, j=4.4, 14.1 Hz/, 3.49 /ЗН, s/, 4.82/1Н, m/, 7.17 /2Н, d/, 7.24 /1Н, d/, 7.30 /1Н, m/, 7.36-7.45 /5Н, m/, 9.15/1H,d/.
13C-NMR/100 MHz, DMSO-de/δ 30.90, 36.64, 40.77, 53.68, 109.21, 116.00, 116.22, 121.37, 128.26, 128.93, 129.90,
131.23, 131.82, 132.10, 135.23, 136.56, 137.57, 146.72, 150.38, 161.88, 163.91, 172.72.
Формула Х1
Формула Х2
Пример 114 Синтез на съединение с обща формула /38/, което има заместител/и/ съгласно Пример 114 в Таблица 17, посочени по-долу
Метод 1 Алкилиране
2,6-Дихлоробензилов алкохол / 531 мг/, трифенилфосфин / 786 мг/, дихлорометан /3 мл / и 40%-ен толуенов разтвор
105 на диизопропилазодикарбоксилова киселина / 1.5 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 5 на Пример 1 /150 мг/ и се разбъркват в продължение на 14 часа. След промиване по три пъти с вода, DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение .
MS/ESI NH+/:656
CHNO : C31H21C14N305 w Примери 115 до 123
Съединенията от Примери 115 до 123, посочени в Таблица17, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 114, с изключение на това, че в Метод 1на Пример 114 се използва съответния алкохол. Междувременно, заместителите Rn R2, R3, R4, R5 в Таблица 16 са заместители в общата формула /38/.
Пример 124 Синтез на съединение с обща формула /38/, което има заместител/и/ съгласно Пример 124 в Таблица 17, посочени по-долу Метод 1 Ацилиране
Смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 / 150 мг/ се ацилира при използване на N-фенилантранилова киселина / 437г, 2.05 ммола/, HOAt /279 мг, 2.05 ммола/ ,DIC /106 ul, 1.03 ммола/, и NMP /6 мл/.
Метод 2 Изграждане на хиназолин-2,4-дионов пръстен
Смолата, получена по Метод 1 се обработва съгласно Метод 2 на Пример 96. След изграждане на хиназолин106
2,4-дионовия пръстен, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 574
CHNO : C30H21C12N305
Таблица 17
Прим R1
η MS ep
Наме рено /МН+
I
114 хлоро Н- Н- Н- хлоро 1 656
115 Н- хлоро хлоро Н- Н- 1 656
116 хлоро Н- хлоро Н- Н- 1 656
117 Н- Н- хлоро Н- Н- 1 622
118 Н- Н- метил Н- Н- 1 602
107
119 хлоро Н- Н- Н- Н- 1 622
120 метил Н- Н- Н- Н- 1 602
121 хлоро Н- Н- Н- флуоро 1 640
122 Н- Н- Н- Н- Н- 1 588
123 Н- Н- Н- Н- Н- 2 602
124 Н- Н- Н- Н- Н- 0 574
Пример 125 Синтез на съединение с обща формула /39/, ** което има заместител/и/ съгласно Пример 125 в Таблица
18, посочени по-долу
Метод 1 Синтез на иминофосфин
Трифенилфосфин / 7.86 г/, 40%-ен толуенов разтвор на диизопропилазодикарбоксилова киселина /30 мл / и толуен / 30 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 /1 г / и се разбъркват в продължение на 16 часа. След това смолата се промива по три пъти с дихлорометан десет пъти и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Синтез на карбодиимид, нуклеофилно присъединяване на амин и затваряне на пръстена
Метил 2-изоцианат бензоат /200 мг/ и дихлорометан /1 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 1/100 мг/, разбъркват се в продължение на 1 час и се промиват с DMF и дихлорометан по три пъти. Циклобутиламин /600 ul/ и NMP / 3 мл / се прибавят към получената смола и се разбъркват в продължение на 13 часа. След промиване с
108
DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаване на желаното съединение.
MS/ESI NH+/:551
CHNO : C28H24C12N404
Примери 126 до 130
Съединенията, посочени в Таблица 18, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 125, с изключение на това, че в Метод 2 на Пример 125 се използва съответния амин. Междувременно, заместителят R в Таблица 18 е заместител в общата формула /39/.
Таблица 18
Пример R- MS
Намерено/МН+/
125 циклобутиламино 551
126 изобутиламино 553
127 изопропиламино 539
109
128 диметиламино 525
129 етилметиламино 539
130 азетидино 537
Пример 131 Синтез на съединение с обща формула /40/, което има заместител/и/ съгласно Пример 131 в Таблица 18, посочени по-долу
Метод 1 Заместване на флуорна група с амин
Тетрахидрофуранов разтвор на 2.0М метиламин / 3 мл/ и
L NMP /2 мл / се прибавят към смолата, получена по Метод 1 на Пример 57/150 мг/ и се разбъркват в продължение на 14 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане.
Метод 2 Затваряне на пръстена с тионил хлорид
Триазол / 250 мг /, тионил хлорид /80 ul/, дихлорометан /1 мл / и диизопропилетиламин / 400 ul/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 и се разбъркват в продължение на 15 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 576
CHNO : C24H18C12N407 S
Примери 132 и 133
Съединениета, посочени в Таблица 18, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 131, с изключение
110 на това, че в Метод 1 на Пример 131 се използва съответния амин. Междувременно, заместителят R в Таблица 18 е заместител в общата формула /40/.
Намерено/МН+/
131 метил 576
132 етил 590
133 бензил
652
Пример 134 Синтез на съединение с обща формула /41/, което има заместител/и/ съгласно Пример 134 в Таблица 19, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране, отстраняване на Fmoc група Ацилирането се осъществява чрез взаимодействие на смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 / 500 мг/с
Fmoc- β-аланин /810 мг, 2.60 ммола/, DIC /200 ul, 1.30
Ill ммола/, HOAt I 351 мг, 2.60 ммола/ и NMP /10 мл / в продължение на 18 часа и след това Fmoc групата се отстранява съгласно Метод 2 на Пример 1.
Метод 2 Затваряне на пръстена с карбонилдиимидазол Карбонилдиимидазол / 400 мг /, и NMP /2мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 и се разбъркват в продължение на 3 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане. Понататък се прибавя NMP /2мл/ към получената смолаи се разбърква при 95°С в продължение на 15 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение .
MS/ESI NH+/:450
CHNO : C20H17C12N305
Пример 135 Синтез на съединение с обща формула /41/, което има заместител/и/ съгласно Пример 135 в Таблица 19, посочени по-долу
Метод 1 2-нитросулфонилиране, алкилиране
2-нитросулфонил хлорид /176 мг/, 2,6-лутидин /184 ul/ и дихлорометан / 4 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 на Пример 134 / 250 мг/ и се разбъркват при 4°С в продължение на 16 часа. След промиване по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, получената смола се обработва съгласно Метод 4 на Пример 108.
112
Метод 2 Отстраняване на 2-нитросулфонилна група
2-меркаптоетанол / 600 ul/, диазабициклоундецен /300 ul/ и NMP / 3 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 и се разбъркват в продължение на 1 час. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане Метод 3 Затваряне на пръстена с карбонилдиимидазол Карбонилдиимидазол / 500 мг /, и дихлорометан /2.5 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 2 и се разбъркват в продължение на Ючаса. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане. Понататък , калиев карбонат / 200 мг / и NMP /1 мл/ се прибавят към получената смолаи и се разбъркват при 95°С в продължение на 17 часа. След промиване по три пъти с вода, DMF, метанол и дихлорометан и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаването на желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 464
CHNO : C21H19C12N305
113
Таблица 19
Пример R- MS
Намерено/МН+/
134 Н- 450
135 метил 464
Пример 136 Синтез на съединение с обща формула /73/, което има заместител/и/ съгласно Пример 136 в Таблица 20, посочени по-долу
Метод 1 Ацилиране, отстраняване на О-ацилна група
Салицилова киселина / 74 мг, 0.535 ммола/, РуВОР / 278 мг, 0.535 ммола/, HOAt /120 мг, 0.89 ммола/, DIEA /0.186 мл, 1.068 ммола/ и DMF /3.6 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 и се разбъркват в продължение на 19 часа. След това, смолата се промива с DMF, метанол и дихлорометан по осем пъти и към
114 получената смола се прибавя 30%-ен етаноламин / DMF / 5 мл / и се разбърква 4 часа. Смолата пак се промива с DMF, метанол и дихлорометан по осем пъти.
Метод 2 Затваряне на пръстена с карбонилдиимидазол, отцепване от смолата
Карбонилдиимидазол / 98 мг /, и дихлорометан /6 мл/ се прибавят към смолата, получена по Метод 1 / 50 мг/, разбъркват се в продължение на 1 часа и се промива с дихлорометан пет пъти. Понататък, прибавя се дихлорометан / 4 мл / към получената смола, разбърква се при стайна температура в продължение на 3 часа и се промива с дихлорометан пет пъти. След това желаното съединение се получава посредством отцепване от смолата и пречистване чрез ВЕТХ по начина, описан в Метод 7 на Пример 1 / 3 мг/.
MS/ESI NH+/: 499
CHNO : C24H16CL2N206 ** Пример 137 до 144
Съединениета, посочени в Таблица 20, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 136, с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 136 се използва съответнатасалицилова киселина.. Междувременно, заместителите R1( R2, R3 в Таблица 20 са заместители в общата формула /73/.
115
R2
R3
Таблица 20
Пример Ri r2 R3 MS намерено/ МН+/
136 н Н Н 499
137 -СН=СН- сн=сн- Н 549
138 н н сно 527
139 н ОСН3 н 529
140 он н н 515
141 н он н 515
142 н nh2 н 514
143 н н CI 533
144 н н F 517
Пример 145 Синтез на съединения със следната обща
формула /74/
116
Метод 1 Затваряне на пръстена с тиокарбонилдиимидазол Тиокарбонилдиимидазол / 500 мг/ и дихлорометан / 2.5 мл / се прибавят към получената по Метод 1 на Пример 98, смола, и се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 часа. След това смолата се промива по три пъти с DMF, метанол и дихлорометан и се суши при понижено налягане
Метод 2 Отцепване от смолата
Смолата, получена по Метод 1/100 мг/ се обработва съгласно Метод 7 на Пример1 до получаване на 1.2 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/.-550
CHNO : C23H17C12N305S2
С1 (74)
Пример 146 Синтез на съединения със следната обща формула /75/
Метилиране и отцепване от смолата
117
Диизопропилетиламин /200 ul/, метил йодид /100и1/ и NMP /3 мл / се прибавят към 100 мг от смолата, получена по Метод 1 /Пример 145/ и се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 часа. След промиване с метанол, DMF и дихлорометан по три пъти и сушене при понижено налягане, смолата се обработва съгласно Метод 7 на Пример1 до получаване на 13 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 564
CHNO : C24H19C12N305S2
Пример 147 Синтез на съединение със следната обща формула /76/, което има заместителите от Пример 147, посочени в Таблица 21
Смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 се приготовлява за изходен материал, 500 мг 2нитробензилбромид, 500 μΙ диизопропилетиламин и 5 мл ΝΜΡ се прибавят към 100 мг от споменатата смола и се разбъркват при стайна температура в продължение на 12 часа. След отстраняване на реакционния разтворител,
Заместваща страница
118 смолата се промива с дихлорометан, NMP и дихлорометан по три пъти. NMP /0.5 мл/ .С2Н5ОН / 3 мл / разтвор на SnCI2.H2O /1.5 г/ се прибавя към получената смола и взаимодейства в продължение на 16 часа. Реакционният разтворител се отстранява и смолата се промива по три пъти с NMP и дихлорометан. Понататък, 200 мг 2- нитробензен сулфонил хлорид, 400 μΙ 2,6лутидин и 2 мл дихлорометан се прибавят към получената смола и взаимодейства при 0°С в продължение на 24 часа. След отстраняване на реакционния разтворител, смолата се промива с дихлорометан, ΝΜΡ и дихлорометан по три пъти. 200 μΙ метил йодид, 0.5 г калиев карбонат и 7.5 мл ΝΜΡ се прибавят към сулфонамидната смола и се разклащат при 45°С в продължение на 24 часа. След отстраняване на реакционния разтворител, смолата се промива с дихлорометан, ΝΜΡ и дихлорометан по три пъти. 200 μΙ диазабициклоундецен, 400 μΙ 2меркаптоетанол и 500 μΙ ΝΜΡ се прибавят към получената смола и се разбъркват при стайна температура в продължение на 24 часа. След това, реакционният разтворител се отстранява и смолата се промива с дихлорометан, ΝΜΡ и дихлорометан по три пъти. Понататък, 500 мг карбонилдиимидазол и 4 мл дихлорометан се прибавят към получената смола и се разклащат при 50°С в продължение на 24 часа. След това, реакционният разтворител се отстранява и смолата се
119 промива с дихлорометан, NMP и дихлорометан по три пъти и се суши при понижено налягане. Получената смола се обработва с 100 %-тна трифлуороцетна киселина в продължение на 1 час и смолата се филтрува. Полученият филтрат се концентрира и пречиства чрез ВЕТХ обратна фаза /SYMMETRY 19*50 mm мобилна фаза вода:ацетонитрил, като и двата съдържат 0.1 % TFA / до получаването на 0.9 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 498, 500
CHNO : C25H21C12N304
Пример 148 Синтез на съединение със следната обща формула /76/, което има заместители съгласно Пример 148, посочени в Таблица 21
Смолата, използвана като изходен материал, се получава по същия начин, както в Пример 147. Използва се тиокарбонилдиимидазол на мястото на карбонилдиимидазол в Пример 147 до получаването на 0.8 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 514, 516
CHNO : C25H21C12N303S
Пример 149 Синтез на съединение със следната обща формула /76/, което има заместителите от Пример 149, посочени в Таблица 21
Смолата, получена по Метод 4 на Пример 1 се приготовлява за изходен материал. 500 мг 2нитробензилбромид, 500 μΙ диизопропилетиламин и 5 мл ΝΜΡ се прибавят към 100 мг от споменатата смола и се
120 разбъркват при стайна температура в продължение на 12 часа. След отстраняване на реакционния разтворител, смолата се промива с дихлорометан, NMP и дихлорометан по три пъти. NMP /0.5 мл/ .С2Н5ОН / 3 мл / разтвор на SnCI2.H2O /1.5 г/ се прибавя към получената смола и взаимодейства в продължение на 16 часа. Реакционният разтворител се отстранява и смолата се промива по три пъти с NMP и дихлорометан. Понататък, 500 мг карбонилдиимидазол и 4 мл дихлорометан се прибавят към получената смола и се разклащат при 50°С в продължение на 24 часа. След това, реакционният разтворител се отстранява и смолата се промива с дихлорометан, NMP и дихлорометан по три пъти и се суши при понижено налягане. Получената смола се обработва с 100 %-тна трифлуороцетна киселина в продължение на 1 час и смолата се филтрува. Полученият филтрат се концентрира и пречиства чрез ВЕТХ обратна фаза /SYMMETRY 19*50 mm мобилна фаза вода:ацетонитрил, като и двата съдържат 0.1 % TFA / до получаването на 0.9 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/-.484, 486
CHNO : C24H19C12N304
Пример 149 Синтез на съединение със следната обща формула /76/, което има заместителите от Пример 149, посочени в Таблица 21
121
Пример 150 Синтез на съединение със следната обща формула /76/, което има заместителите от Пример 150, посочени в Таблица 21
1.6 мг от желаното съединение се синтезират по методиката съгласно Пример 149 чрез използване на 2флуоро-6-нитробензил бромид.
MS/ESI NH+/ : 502, 504
CHNO : C24H18C12FN304
Примери 151 до 159
Съединениета, посочени в Таблица 21, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 147, с изключение на това, че в синтетичния процес на Пример 147 се използва съответното алкилиращо средство. Междувременно, заместителите R1f RA1, RA2, RA3 и RA4 в Таблица 21 са заместители в общата формула /76/.
122
Таблица 21
Пр и Ri ra2 RA3 ra4 MS
ИМ Намер
ер ено/М
Н+/
14 CO метил Н Н Н н 498,50
7 0
14 CS метил Н Н н н 514,51
8 6
14 CO Η Н н н н 484,48
9 6
15 CO Η Н н н F 502,50
0 4
151 CO етил Н н н н 512,51
4
15 CO н.-пропил Н н н н 526,52
2 8
15 CO н.-бутил Н н н н 540,54
3 2
15 CO изо-пропил Н н н н 526,52
4 8
15 CO сек.-бутил Н н н н 540,54
5 2
15 CO сек.-бутил Н н н н 540,54
2
123
15 CO 2-фенилетил Н Н Н Н 588,59
7 0
15 CO бензил Н Н Н Н 574,57
8 6
15 CO 2,6-дифлуоро Н Н Н Н 610,61
9 бензил 2
Пример 160 Синтез на хидрохлорид на метилестер на /2S/-2- амино-3-[4-/1-метил-2,4-диоксо-1,3дихидрохиназолин-3-ил/фенил ] пропионова киселина Метод 1 Синтез на хидрохлорид на метилестер на 4нитрофенилаланин
1.49 мл тионилхлорид и 25 мл метанол се смесват, охлаждат се в баня от сух лед-ацетонитрил и към тях се прибавят 2 г Boc-Phe/4-NO2/-OH . След разбъркване в продължение на 1 час, разтворът се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на още два и половина часа. Реакционният разтворител се концентрира при понижено налягане до получаването на 1.83 г от желаното съединение под формата на бял прах.
MS/ESI NH+/: 225
CHNO : C10H12N204 HCI
Метод 2 Синтез на метилестер на N-тетичен бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланин
521 мг хидрохлорид на метилестера на 4нитрофенилаланин , получен по Метод 1, се разтваря в разтвор на 554 μΙ триетиламин в 10 мл тетрахидрофуран и
124 при охлаждане с лед към него се прибавят 480 мг /Вос/2О. След пет минути ледената баня се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на четири и половина часа. Към реакционната смес се прибавя етил ацетат /15 мл / и се промива съответсно с 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, вода и наситен воден разтвор на NaCI . След сушене на етилацетатния слой, разтворът се концентрира при понижено налягане до получаването на 735 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 325 CHNO : C15H20N206
Метод 3 Синтез на метилестер на /2S/ -2-третичен бутоксикарбониламино-3-/4-аминофенил/пропионова киселина
648 мг от метилестера на N- третичен бутоксикарбонил-4нитрофенилаланин, получен по Метод 2, се разтварят в 20 мл етанол и се прибавят 150 мг 5%-ен Pd/C , и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на w 18 часа във водородна атмосфера / 1 атм./. След филтруване през Целит, полученият продукт се пречиства през колона със силикагел / хексан: етил ацетат; 4:1 -> 2:1/ до получаване на 441 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 295
CHNO : C15H22N204
Метод 4 Синтез на метилестер на /2S/-2- третичен бутоксикарбониламино-3-[4-/2,4-диоксо-1,3дихидрохиназолин-3-ил/фенил ] пропионова киселина
125
683 мг метилестер на /2S/ -2-третичен бутокси карбониламино-3-/4-аминофенил/пропионова киселина, получен по Метод 3, се разтваря в 20 мл ацетонитрил и се прибавят 412 мг метил 2-изоцианобензоат и сместа се разбърква при 70°С в продължение на шестнадесет и половина часа. След охлаждане до стайна температура, полученият прах се отделя чрез филтруване и се суши до получаването на 588 мг от желаното съединение под формата на бял прах.
MS/ESI 1МН+/:440
CHNO : C23H25N306
Метод 5 Синтез на метилестер на /2S/-2- третичен бутоксикарбониламино-3-[4-/1-метил-2,4-диоксо-1,3дихидрохиназолин-3-ил/фенил ] пропионова киселина
1.0 г метилестер на /2S/-2- третичен бутоксикарбониламино-3-[ 4-/2,4-диоксо-1,3дихидрохиназолин-3-ил/фенил] пропионовата киселина, получен по Метод 4, се разтваря в 20 мл N,IMдиметилформамид и се прибавят 378 мг калиев карбонат и 0.284 мл йодометан и се разбъркват в продължение на 1 час. Към реакционния разтворител допълнително се прибавят 70 мл етил ацетат и се промива с вода и наситен разтвор на NaCI. След сушене на етилацетатния слой, разтворителят се концентрира при понижено налягане до получаването на 1.04 г от желаното съединение под формата на жълт прах.
126
MS/ESI NH+/:454
CHNO : C24H27N306
Метод 6 Синтез на хидрохлорида на метилестер на /2S/-2амино-3-[4-/1-метил-2,4-диоксо-1,3-дихидрохиназолин-3ил/фенил ] пропионова киселина
500 мг метилестер на /2S/-2- третичен бутоксикарбониламино-3-[4-/1-метил-2,4-диоксо-1,3дихидрохиназолин-3-ил/фенил ] пропионовата киселина, получен по Метод 5, се разтваря в 11 мл диоксанов разтвор на 4N- на солна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционният разтворител се концентрира при понижено налягане до получаването на 426 мг от желаното съединение под формата на бял прах.
MS/ESI NH+/: 354
CHNO : C19H19N304 HCI
Пример 161 Синтез на съединение със следната обща формула 1771, което има заместителите от Пример 161, посочени в Таблица 22
Смес на 88.2 мг 2-хлоро-6-метил бензоена киселина, 99.1 мг 1 -/3-диметиламинопропил/-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 79.1 мг 1- хидроксибензотриазол .монохидрат, 107 μΙ триетиламин, 100 мг хидрохлорид на метилестер на /2S/-2- амино-3-[4-/1-метил-2,4-диоксо-1,3дихидрохиназолин-3-ил/фенил ] пропионова киселина и 1 мл дихлорометан се разбърква при 45° С в продължение
127 на една нощ. Сместа се пречиства съответно с хроматография върху силикагел / хексан-етил ацетат / и ВЕТХ обратна фаза, до получаването на желаното съединение.
MS/ESI NH+/:506
CHNO : C27H24N305 Cl
Пример 162 Синтез на съединение със следната обща формула /77/, което има заместителите от Пример 162, w посочени в Таблица 22
Смес на 20 мг от метилестера, получен в Пример 161, 2 мг литиев хидроксид-монохидрат, 1 мл тетрахидрофуран и 0.2 мл вода се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След прибавяне на 1М-на солна киселина и неутрализиране на разтвора, разтворителят се изпарява. Желаното съединение / 6.0 мг/ се получава посредством пречистване с ВЕТХ -обратна фаза.
MS/ESI NH+/: 492
CHNO : C26H22N305 Cl
Примери 163,166,168,170,172,174 и 176
Синтез на съединението с обща формула /77/, което има заместители на съответните Примери от Таблица 22 Желаното съединение се получава по същия начин, както в Пример 161, с изключение на това, че в процеса на синтез съгласно Пример 161 2-хлоро-6-метил бензоената киселина се замества със съответната карбоксилова киселина. Виж Таблица 22.
128
Пример 164,165,169,171,173 и 175
Синтез на съединението с обща формула 1771, което има заместители на съответните Примери от Таблица 22 Желаното съединение се получава по същия начин, както в Пример 162, с изключение на това, че се използва съответния метилестер. Виж Таблица 22.
Пример 177 Синтез на съединението с обща формула /77/, което има заместител на съответния Пример от Таблица
Метилестера се получава по същия начин както в Пример
161 с изключение на товда, че 2-хлоро-6-метил бензоената киселина се замества с 2,6-дихлороцинамова киселина в синтетичния метод на Пример 161. След това желаното съедиенние се получава по същия начин както в Пример
162 с изключение на това, че се използва получения погоре метилестер. Виж Таблица 22.
Г’
129
Таблица 22
При Rr r2- MS
мер 161 2-хлоро-6-метилбензоил метил Намерено /МН+/ 506 /МН+/
162 2-хлоро-6-метилбензоил Н 492/МН+/
163 2-хлоро-6- метил 560/МН+/
164 тлифлуорометилбензоил 2-хлоро-6- Н 544/МН-/
165 тлифлуорометилбензоил 2-хлоро-6-бромобензоил Н 556/МН+/
166 2-хлоро-6-бромобензоил метил 570/МН+/
167 2-хлоро-6- Н 496/МН+/
168 флуоробензоил 2-хлоро-6- метил 510/МН+/
169 флуоробензоил 3,5- Н 513/МН+/
170 дихлороизоникотиноил 3,5- метил 527/МН+/
171 дихлороизоникотиноил 2,6-дихлоро-З- Н 526/МН+/
172 метилбензоил 2,6-дихлоро-З- метил 540/МН+/
173 метилбензоил 2,4,6-трихлоробензоил Н 546/МН+/
174 2,4,6-трихлоробензоил метил 560/МН+/
130
175 2,6-дихлоро-Знитробензоил Н 557 /МН+/
176 2,6-дихлоро-З- метил 588
нитробензоил /M + NH4+/
177 2,6-дихлороцинамоил Н 538 /МН+/
Пример 178 Синтез на съединение със следната обща формула /78/, което има заместителите от Пример 178, посочени в Таблица 23
С Метод 1 2-нитросулфонилиране, метилиране
Смолата, получена по Метод 1 на Пример 104 се 2нитросулфонилира и метилира съгласно Метод 4 на Пример 112.
Метод 2 Отстраняване на 2-нитросулфонилна група
Смолата, получена по Метод 1, се обработва съгласно
Метод 2 на Пример 135 и 2-нитросулфонилната група се отстранява. Желаното съединение се получава съгласно Метод 7 на Пример 1.
С MS/ESI NH+/: 541
CHNO : C26H22C12N405
Пример 179 Синтез на съединение със следната обща формула /78/, което има заместител от Пример 179, посочен в Таблица 23
Желаното съединение се получава по същия начин както в Пример 178, с изключение на това , че в Метод 1 на Пример 178 се използва етил бромид.
131
MS/ESI NH+/:555
CHNO : C27H24C12N405
Междувременно, R в Таблица 23 е заместител в следната обща формула /78/:
V к ·,·. Таблица 23
Пример R MS намерено
/МН+/
178 метил 541
179 етил 555
Примери 180 до 189
Съединениета, посочени в Таблица 24 по-долу, са синтезирани по същата методика, както тази в Пример 45, с изключение на това, че в Метод 1 на Пример 45 се използва съответната заместена 2-нитробензоена киселина, и Метод 6 и Метод 7 на Пример 1. Междувременно, заместителите R^ R2, R3 и R4 в Таблица 24 са заместители в общата формула /79/.
‘W
132
мер
МБНаме рено /МН+/
542
180 метокси Η
181 Н Н
182 хлоро Н
183 Н Н
184 Η
Η Η
Н метил 526
Н Н 546
хлоро Н 546
542
Η метокси Η
185 Н трифлуо рометил Н Н 580
186 метил Н Н Н 526
187 Н Н Н хлоро 546
188 Н метокси метокси Н 572
189 Н Н флуоро Н 530
NMR данните на съединение от Пример 180:1H-NMR/CDCI3/
5=3.22-3,48 / 2Н, т/, 3.83 /ЗН. s/, 3.93 /ЗН, s/, 5.16-5.23
133 /1Н, т/, 7.16/2Н, d, J= 7.8 Hz/, 7.19-1.34 /6Н, т/, 7.44 /2Н, d, J= 8.7 Hz/, 7.84 /1 H,dd, J=2.4, 6.6 Hz/.
Пример 190 Синтез на съединение със следната обща формула /80/, което има заместител от Пример 190, посочен в Таблица 25
Съединението / 3.2 мг/ с обща формула /23/, което има заместител от Пример 1, в Таблица 1, се суспендира в смесен разтвор на метанол / 73 μΙ/и толуен /224 μΙ/ и към сместа се прибавя 2М-ен хексанов разтвор на триметилсилил диазометан /73 μΙ/. След 30 минути, реакционният разтворител се концентрира при понижено налягане до получаване на 3 мг от желаното съединение. MS/ESI ΝΗ+/: 526
CHNO : C26H21C12N305
Пример 191 Синтез на съединение със следната обща формула /80/, което има заместител от Пример 191, посочен в Таблица 25
Съединението / 72.7 мг/ с обща формула /79/, което има заместител съгласно Пример 183 в Таблица 24, се разтваря в смесен разтвор на дихлорометан / 10 мл/ и изопропанол / 0.2 мл/.1-/3-диметиламинопропил/-3етилкарбодиимид хидрохлорид /26 мг/ и 4диметиламинопиридин / 26.2 мг/ се прибавят и се разбъркват. След разбъркване в продължение на 18 часа, се прибавя IN-на солна киселина и разтворът се екстрахира с етил ацетат. Водният слой допълнително се екстрахира с етил ацетат и се смесва с по-рано
134 екстрахирания слой, и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. След това, органичният слой се суши с безводен натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Полученият продукт се пречиства чрез високо-ефективно течно хроматография / вода, ацетонитрил/ до получаването на 10 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 588
CHNO : C28H24C13N305
Пример 192 Синтез на съединение със следната обща формула /80/, което има заместител от Пример 192, посочен в Таблица 25
Съединението / 12 мг/ с обща формула /37/, което има заместител съгласно Пример 111 в Таблица 16, се разтваря в метонол /0.5 мл/, охладен до -78°С и се прибавя тионил хлорид / 0.04 мл/. След това, реакционният разтворител се концентрира при понижено налягане до получаването на 12 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH+/.-597
CHNO : C30H30C12N405
Примери 193 до 202
Съединенията, посочени по-долу, са синтезирани при използване на кърбоксилова киселина, описана в съответния Пример като изходен материал. Във връзка с това, съединенията от Примери 193 до 195 и 201 са синтезирани по същия начин както в Пример 191 с изключение на това, че се използва подходящ алкохол.
135
Съединенията от Пример 196 до 200 и 202 са синтезирани по същия начин както в Пример 192. Междувременно , 1% R2, R3 в Таблица 25 са заместители в следната обща формула /80/:
Таблица 25
Пример Ri r2 R3 MS Намерено /МН+/
190 н метил Н 526
191 хлоро изопропи л Н 588
192 диетилам ИНО метил Н 597
193 Н етил Н 540
194 Н изопропи л Н 554
195 метокси етил Н 570
136
196 диметила мино метил Н 569
197 етиламин 0 метил Н 569
198 метилами но метил Н 555
199 етилметил амино метил Н 583
200 амино метил Н 541
201 хлоро етил Н 574
202 Н метил флуоро 544
NMR данни на съединението от Пример 196:
1H-NMR/400 MHz, DMSO-dg/ δ 2.94 /ЗН, т/, 3.02 /1Н, т/, 3.22/1Н,т/, 3.58 /ЗН, s/, 3.70 /ЗН, s/, 4.82 /1Н, т/, 7.187.47 /10 Н, т/, 9.28 /1Н, d/. 13C-NMR /100 MHz, DMSO-dg/ δ 30.88, 36.37, 40.75, 52.28, 53.66, 109.17, 116.22, 121.35, 128.32, 128.99, 129.88, 131.36, 131.79, 132.07, 135.35,
136.35, 137.21, 146.74, 150.37, 161.89, 163.99, 171.72.
Пример 203
Синтез на съединение със следната обща формула /81/ Метод 1 Ацилиране
Смолата, получена по Метод 4 в Привер 1, се ацилира чрез използване на цис-2-[/9флуоренилметилоксикарбонил/амино -1 -циклохексан
137 карбоксилова киселина /274 мг/, DIC /0.058 мл/, HOAt /101 мг/и ΝΜΡ/2.5μλ/.
Метод 2 Отстраняване на 9флуоренилметилоксикарбонилна група
Смелата, получена по Метод 1 , се разбърква в 20%-ен разтвор на пиперидин в NMP в продължение на 10 минути и се промива с NMP, метанол и дихлорометан по четири пъти.
Метод 3 Циклизация, отцепване от смолата
Смолата, получена по Метод 2, се обработва по същия начин както по Метод 2 на Пример 96 и след това се обработва съгласно Метод 7 на Пример 1 до получаваенето на желаното съединение.
MS/ESI NH+/: 504
CHNO : C24H23C12N305
Примери 205 до 206
Съединенията от следната обща формула /82/, чиито заместител е посочен в Таблица 26, са синтезирани при
138 използване на кърбоксилова киселина, полученана в Пример 108 като изходен материал и по същия начин както в Пример 191 с изключение на това, че се използва подходящ алкохол. Междувременно , R в Таблица 26 е заместител в следната обща формула /82/:
Таблица 26
Пример R- MS
Намерено/МН+/
205 етил 583
206 изопропил 597
Примери 207 и 208
Съединенията от следната обща формула /83/, чиито заместители са посочени в Таблица 27, са синтезирани по същия начин както в Пример 149 с изключение на това, че се използвасъответнтния заместен 2нитробензилбромид. Междувременно , Ri и R2 в Таблица 27 са заместители в следната обща формула /83/:
139
Таблица 27
Пример Rt R2
207 -Н метил
208 флуоро -Н
MS Намерено /МН+/
512
516
Пример 209
Съединенето от следната обща формула /84/, чиито заместител съгласно Пример 209, е посочен в Таблица 28, е синтезирано по същия начин както в Пример 45 с изключение на това, че З-хлоро-2-нитробензоена киселина е заместена с 1-етил-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксилова киселина в Метод 1 на Пример 45 и Методи 6 и 7 на Пример 1. Междувременно , R в Таблица 28 е заместител в следната обща формула /84/.
Пример 210
Съединенето от следната обща формула /84/, чиито заместител съгласно Пример 210, е посочен в Таблица 28,
140 е синтезирано чрез използване на съединението, получено в Пример 209, като изходен материел и по същия начин както в Пример 192. Междувременно , R в Таблица 28 е заместител в следната обща формула /84/.
Пример R- MS
Намерено/МН+/
209 Н 530
210 метил 544
Пример 211
Съединението от следната обща формула /85/ е
синтезирано както следва. Съединението от общата формула /23/, което има заместител/и/ съгласно Пример 1 от Таблица 1 / 28.9 мг/ се разтваря в DMF / 1мл / и се прибавят 1 -/3-диметиламинопропил/-3-етилкарбодиимид хидрохлорид / 12.9 мг/, 1-хидрокси-7-азабензотриазол /
141
10.7 мг/, хидроксиламин хидрохлорид / 11.5 мг/ и Nметилморфолин /9.1 мг/ и се разбъркват. След това се прибавят 1 -/3-диметиламинопропил/-3-етилкарбодиимид хидрохлорид /11.7 мг/, 1-хидрокси-7-азабензотриазол / 8.2 мг/, хидроксиламин хидрохлорид / 9.5 мг/ и Nметилморфолин /10.5 мг/ и DMF /0.5 мл/ и се разбъркват. Два часа по-късно, към реакционния разтворител се прибавя вода и отделените кристали се сушат до получаване на 14.8 мг от желаното съединение.
MS/ESI NH-/: 525
CHNO : C25H20C12N405
Пример 212 Синтез на съединение със следната обща формула /86/, което има заместител от Пример 212, посочен в Таблица 29
Метод 1 Синтез на метилестер на /28/-2-/трет.бутоксикарбониламино/ -3-(4-/1- метилурацил-3-ил/фенил] пропионова киселина
Сместа на 30 мг /2в/-2-/трет.-бутоксикарбониламино/ -3[4-/дихидрокси боранил/фенил] пропионова киселина , 25 мг 1-метилурацил, 27 мг меден ацетат/П/, 40 мг
142 триетиламин и 4 мл дихлорометан се разбърква в продължение на една нощ. Реакционният разтворител се разрежда с етанол и се филтрува през Целит. Остатъчният материал, получен чрез концентриране на филтрата, се разрежда с 1N- ен натриев хидроксид и се промива с етил ацетат. След подкисляване на водния слой със солна киселина, разтворът се екстахира с етил ацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се с магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява до получаването на суров материал от /2S/-2/трет.-бутоксикарбониламино/ -3-[4-/1- метилурацил-3ил/фенил] пропионова киселина Суровият материал се разрежда с 5 мл етанол и се прибавя хексанов разтвор, включващ 2М триметилсилилдиазометан, до получаването на метил естер. Реакционният разтворител се концентрира и пречиства чрез хроматография със силикагел / етил ацетат-етанол/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 7 мг/.
MS/ESI NH+/: 404 1H-NMR/DMSO-CW δ 1.45 1Н, s/, 3.15 /2Н, d/, 3.40 /ЗН, s/, 3.70 /ЗН, s/, 4.60 /1Н, т/, 5.00/1Н, т/, 5.85 /1Н, d/,
7.15 /2Н, d/, 7.20 /1Н, d/, 7.30 /2Н, d/.
Метод 2 Синтез на метилестер на /28/-2-/2,6-дихлоробензо иламино/ -3-(4-/1- метилурацил-3-ил/фенил] пропионова киселина мл диоксанов разтвор, включващ 4 N -на солна киселина, се прибавя към 86 мг метилестер на /2Б/-2-/трет.143 бутоксикарбониламино/ -3-[4-/1- метилурацил-3-ил/фенил] пропионова киселина и се разбърква в продължение на един час. Към остатъчния материал, получен чрез отстраняване на разтворителя, се прибавят 10 мл диметилформамид, 62 μΙ триетиламин и 34 μΙ 2,6дихлоромензоил хлорид и се разбъркат в продължение на 30 минути. Реакционният разтворител се разрежда с етил ацетат, промива се с 1Ν- на солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и наситен воден ** разтвор на натриев хлорид, и се суши с магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява до получаването на суров материал от съединението, посочено в наименованието. Суровият материал се пречиства чрез ВЕТХ обратна фаза до получаването на посоченото в наименованието съединение /26 мг/.
MS/ESI ΝΗ+/1476 1H-NMR /CDCI3/ δ 3.30 /2Н, br/, 3.40 /ЗН, s/, 3.75 /ЗН, s/, 5.25 /1Н, q//, 5.85 /1Н, d/, 6.40 /1Н, d/, 7.15 /2Н, d/, 7.20-7.40 /6Н, т/.
Пример 213 Синтез на съединение със следната обща формула /86/, което има заместител от Пример 213, посочен в Таблица 29
Смес наЮ мг от метилестера на /28/-2-/2,6-дихлоробензо иламино/ -3-(4-/1- метилурацил-3-ил/фенил] пропионова киселина, 3 мл диоксанов разтвор, включващ 4N- на солна киселина, и 3 мл вода се разбърква при 80°С в продължение на 4 часа. След като се отстрани
144 разтворителя, суровият материал се пречиства посредством ВЕТХ обратна фаза до получаване на споменатото съединение / 3 мг /.
MS/ESI NH+/: 462
Пример R- MS
Намерено/МН+/
212 метил 476
213 Н 462
Сравнителен пример 1 2-хлоро-6-
трифлуорометилбензоена киселина
Смес от 500 мг 3-хлоробензотрифлуорид и 3 мл тетрахидрофуран се охлажда до -50°С и се прибавят 2 мл
1.6 М-ен хексанов разтвор на н.-бутиллитий и се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се поставя в сух лед и се разрежда с 1 N- ен воден разтвор на натриев хидроксид. След промиване с толуен, водният слой се подкислява със
145 солна киселина и се екстрахира с етил ацетат. Суровият материал, получен чрез отстраняване на разтворителя, се пречиства посредством ВЕТХ обратна фаза до получаване на споменатото съединение .
Добив 244 мг 1H-NMR /DMSO-dg/ δ 7.68 /1Н, t/, 7.80 /1Н, d/, 7.88/1Н, d/.
MS/ESI m/z/: 223 /М-Н/Сравнителен пример 2 2-бромо-6-хлоробензоена киселина
Смес от 500 мг 3-бромохлоробензен и 3 мл тетрахидрофуран се охлажда до -78°С и се прибавя 1.3 мл 2.0 М-ен разтвор на литиевдиизопропиламид в хептан/тетрахидрофуран/етилбензен. След разбъркване в продължение на 2 часа, сместа се поставя в сух лед и се промива и екстрахира, както е описано в Сравнителен Пример 1, до получаване на суров материал. Суровият материал се промива със смесен разтворител от хексанетил ацетат до получаване на споменатото съединение . Добив 317 мг 1H-NMR /DMSO-dg/ δ 7.40 /1Н, t/, 7.60 /1Н, d/, 7.70/1Н, d/.
MS/ESI m/z/: 223 /М-Н/Пример 214 VCAM антагонистична активност Л/САМ-1/ α 4β1 свързващ анализ/
146
Определя се активността на опитно съединение, антагонистично на свързването на клетъчен вид Jurkat /АТСС Т1В-152/ на човешки Т клетки, известен , че експресира интегрин α 4β1, към VCAM-1.
100 μΙ/ямка разтвор / 500ng/ml/ на рекомбинантен човешки VCAM-1 /R&D системи / разтвор, разреден с буфер А /0.1 М NaHCOg, pH 9.6/се прибавя към микро титърно блюдо с 96 ямки /Nunc Maxisorp/. След инкубиране при 4°С в продължение на една нощ, несвързания VCAM-1 се отстранява чрез еднократно промиване с PBS. След завършване на промиването, се прибавя буфер / буфер В/, получен чрез разреждане на Block Асе /Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd./ c PBS до 1/4 концентрация, в количество 150 μΙ/ямка. След инкубиране при стайна температура в продължение на 1 час, буферът В се отстранява и блюдото се промива еднократно с PBS . Jurckat клетките се промиват с Dulbeco modufied Eagle среда / SIGMA, означаван тук по-долу като “DMEM”/ два пъти и след това се инкубира в DMEM, съдържащ 10 цд/т1 Calcein-AM /Wako Pure Chemical Industries, Ltd./при 37°C на тъмно в продължение на 30 минути , за да се бележи с флуорисценция. Клетките пак се суспендират в свързващ буфер/20тМ HEPES, DMEM , съдържащ 0.1% BSA μΙ от изследваното съединение в различни концентрации, получени посредством разреждане със свързващия буфер, се прибавят към блюдото. Веднага
147 след това, се прибавят / краен обем : 100 μΙ/ямка / флуорисцентните Jurkat клетки / 4 х 106 клетки/мл/ и те се инкубират на тъмно място при стайна температура в продължение на 30 минути. След разклащане на клатачна машина /IKA MTS-4/ при 800 оборота/мин. в продължение на 30 сек., разтворът веднага се отстранява за отделяне на несвързаните клетки.флуорисцентното количество на свързаните клетки, останали в ямките се определя при използване на флуорисцентно отчитащо устройство /Wallac 1420 ARVO мулти-белязан брояч // филтър на възбуждане дължина на вълна: 485 nm, емисия дължина на вълната: 535 nm /.Така получената флуорисценция е пропорционална на броя на Jurkat клетките, свързани към VCAM-1 и останали в блюдото. Определя се флуорисценцията на всеки опитен материал в различни концентрации , докато флуорисценцията на свободна от опитен материал ямка се определя , че е 100%. Изчислява се концентрацията 1С50 за 50% инхибиране на свързването.
Получените резултати от теста са показани в Таблица 30. Пример 215 VCAM антагонистична активност /VCAM-1/ ос 4β7 свързващ анализ/
Определя се активността на опитно съединение, антагонистично на свързването на лимфома клетъчен вид RPMI-8866 на човешки В клетки, известен , че експресира интегрин α 4β7, към VCAM-1.
148
100 μΙ/ямка разтвор / 500ng/ml/ на рекомбинантен човешки VCAM-1 /R&D системи / разтвор, разреден с буфер А /0.1 М NaHCOg, pH 9.6/се прибавя към микро титърно блюдо с 96 ямки /Nunc Maxisorp/. След инкубиране при 4°С в продължение на една нощ, несвързания VCAM-1 се отстранява чрез еднократно промиване с PBS. След завършване на промиването, се прибавя буфер / буфер В/, получен чрез разреждане на Block Асе /Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd./ c PBS до 1/4 *** концентрация, в количество 150 μΙ/ямка. След инкубиране при стайна температура в продължение на 1 час, буферът В се отстранява и блюдото се промива еднократно с PBS . RPMI-8866 клетките се промиват с DMEM двукратно и се инкубират в Dulbeco modufied Eagle среда, съдържаща 10 μρ/ml Calcein-AM /Wako Pure Chemical Industries, Ltd./ / SIGMA, означаван тук по-долу като “DMEM”/ при 37°С на тъмно в продължение на 30 минути , за да се бележи с флуорисценция. Клетките пак се суспендират в свързващ буфер /20тМ HEPES, DMEM , съдържащ 0.1% BSA/, съдържащ 4 тМ MnCI2.
μΙ от изследваното съединение в различни концентрации, получени посредством разреждане със свързващия буфер, се прибавят към блюдото. Веднага след това, се прибавят 50 μΙ / краен обем : 100 μΙ/ямка / флуорисцентните RPMI-8866 клетки / 4 х 106 клетки/мл/ и те се инкубират на тъмно място при стайна температура в
149 продължение на 30 минути. След разклащане на клатачна машина /1КА MTS-4/ при 800 оборота/мин. в продължение на 30 сек., разтворът веднага се отстранява за отделяне на несвързаните клетки.флуорисцентното количество на свързаните клетки, останали в ямките се определя при използване на флуорисцентно отчитащо устройство /Wallac 1420 ARVO мулти-белязан брояч // филтър на възбуждане дължина на вълна: 485 nm, емисия дължина на вълната: 535 nm /.Така получената флуорисценция е пропорционална на броя на RPMI-8866 клетките, свързани към VCAM-1 и останали в блюдото.Определя се флуорисценцията на всеки опитен материал в различни концентрации , докато флуорисценцията на свободна от опитен материал ямка се определя , че е 100%. Изчислява се концентрацията 1С50 за 50% инхибиране на свързването.
Получените резултати от теста са показани в Таблица 30.
Таблица 30
Резултати от определяне на VCAM-1 антагонистичната
активност / IC50, nmol/L/
Пример а 4 β 7 α4β1
1 1.0 18
2 9.2 240
3 3.5 66
4 2.8 26
150
5 14.0 46
6 3.3 80
Ί 22.0 110
8 3.9 94
9 94.0 440
11 74.0 6200
12 19.0 490
13 4.5 220
14 26.0 1260
16 14.0 1700
17 43.0 2100
18 23.0 1900
23 18.0 7240
31 50.0 630
32 64.0 2420
34 42.0 2210
35 68.0 1700
36 6.6 490
37 19.0 200
41 86.0 3410
42 92.0 6730
44 79.0 4230
45 10.2 340
46 6.8 195
47 76.0 1980
48 28.0 1800
151
49 62.1 1180
50 7.9 1770
51 30.0 1180
52 55.3 1310
53 66.1 2460
54 9.8 71
57 29.9 639
58 31.6 1070
59 35.8 540
60 36.1 780
61 42.0 1150
62 45.0 1450
63 1.3 28
65 7.0 330
66 1.3 170
67 2.2 370
68 1.5 350
69 2.5 5630
70 3.5 34
71 11.0 185
72 2.6 27
73 1.6 27
74 2.5 53
75 2.3 60
76 13.0 192
78 9.6 180
152
79 18.0 440
80 74.0 960
81 8.6 72
84 20.0 158
85 25.0 230
89 2.7 41
90 43.7 511
91 1.6 1200
92 5.7 1340
93 4.8 4030
94 6.0 1150
95 1.8 960
97 13.0 1500
99 2.0 12
100 2.4 11
104 1.4 16
105 0.8 14
106 2.8 44
107 1.1 17
108 3.3 57
109 4.3 56
110 4.1 55
111 11.0 88
112 1.1 37
113 1.6 52
114 27.0 190
153
115 36.0 760
116 35.0 450
117 19.0 480
118 16.0 385
119 21.0 440
120 24.0 500
121 14.0 109
122 0.6 310
123 12.0 180
124 20.0 840
126 70.0 1580
129 76.4 2023
131 24.0 183
135 12.0 570
136 3.0 565
137 11.2 2120
139 17.0 107
142 9.0 210
147 6.5 107
162 0.2 34
164 7.1 120
165 0.6 11
169 0.5 6
180 5.4 86
181 1.0 15
182 6.2 113
154
183 1.7 25
184 3.3 31
185 2.7 12
186 4.3 59
187 3.2 26
188 2.7 11
189 1.1 18
211 20 250
Така е очевидно, че новите фенилаланинови производни проявяват отлична α 4 -интегрин инхибираща активност.
Тъй като новите фенилаланинови производни, съгласно изобретението, проявяват отлична α 4 -интегрин инхибираща активност, изобретението осигурява лечебно средство или профилактично средство за заболявания, при които α 4 -интегрин зависещият адхезионен процес участва в патологията, такива като възпалителни заболявания, ревматоидни артрити, възпалителни чревни заболявания, кожна туберкулоза, мултиплетна склероза, синдром на Зьогрен, астма, псориазис, алергии, диабети, сърдечно съдови заболявания, артериална склероза, рестеноза, туморна пролиферация, туморни метастази и отхвърляне при трансплантации. Споменатите по-горе възпалителни чревни заболявания включват болестта на Крон и улцерозен колит.
155
За тази цел, съединението, съгласно изобретението, има висока бионаличност и/или кръвни нива, когато се приема през устата. Затова приемът през устата на лекарството е ефективен.
Съединението, съгласно изобретението, също притежава висока устойчивост в кисел или алкален разтвор и е ефективно, например, като се прилага под формата на различни дозировъчни единици.
156

Claims (21)

  1. Патентни претенции
    1. фенилаланинови производни със следната обща формула /1/:
    където А означава една от следните общи формули /2/, /3/, /3-1/ или /3-2/:
    157 където Arm означава циклична алкилна група или ароматен пръстен, съдържащ 0,1, 2, 3 или 4 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислородни, серни и азотни атоми, непрекъснатата линия и прекъсната линия във формулата /3-2/ означава единична или двойна връзка,
    U,V и X означават С/=О/, S/=O/2, C/-R5//-R6/, C/=C/R5//R6//, C/=S/, S/=O/, Р/=О//-ОН/ или Р/-Н//=О/, W означава C/-R7/ или азотен атом,
    R1, R2, R3, R4, R5', R6 и R7 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, заместена нисша алкилна група, нисша алкенилна група, заместена нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, заместена нисша алкинилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, арилна група, хетероарилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкилна група, заместена с арилна група/и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с арилна група /и/, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с хетероарилна група/и/,
    158 циклоалкилокси група, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, арилокси група, хетероарилокси група, нисша хидроксиалкилна група, нисша хидроксиалкенилна група, нисша хидроксиалкокси група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкокси група, нисша халогеналкилтио група, нисша халогеналкенилна група, нитро група, циано група, заместена или незаместена амино група, карбоксилна група, нисша алкилоксикарбонилна група, заместена или незаместена карбамоилна група, нисша алканоилна група, ароилна група, нисша алкилсулфонилна група, заместена или незаместена сулфамоилна група или амониева група, R5 и R6 могат да бъдат свързани заедно до образуването на пръстен, който може да съдържа един или два кислородни, азотни или серни атома,
    В означава хидроксилна група, нисша алкокси група или хидроксиамино група,
    С означава водороден атом, нисша алкилна група, нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкилна група, заместена с арилна група/и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/,
    D означава нисша алкилна група, нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в нейния цикъл, арилна група, хетероарилна група, нисша алкилна група, заместена с
    159 циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкилна група, заместена с арилна група/и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/, нисша алкокси група, нисша алкокси група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкокси група, заместена с арилна група/и/, нисша алкокси група, заместена с хетероарилна група /и/, циклоалкилокси група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в нейния цикъл, арилокси група, хетероарилокси група, нисша хидроксиалкилна група, нисша хидроксиалкенилна група, нисша хидроксиалкокси група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкокси група, , нисша халогеналкенилна група, нитро група, циано група, заместена или незаместена амино група, карбоксилна група, нисша алкилоксикарбонилна група, заместена или незаместена карбамоилна група, нисша алканоилна група, ароилна група, нисша алкилтио група, нисша алкилсулфонилна група или заместена или незаместена сулфамоилна група,
    С и D могат да бъдат свързани заедно до образуването на пръстен, който може да съдържа един или два кислородни, азотни или серни атоми,
    Т означава междуатомна връзка, С/=О/, C/=S/, S/=O/, S/=O/2, N/H/-C/=O/ или N/H/=C/=S/>
    160
    J и J’ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, нисша алкилна група, нисша алкилокси група или нитро група, и техните фармацевтично приемливи соли, при условие, че фенилаланиновите производни с общата формула /1/ наистина не включват съединения, които имат следните формули /А-1/ или /А-2/, когато А означава група с формулата /3-2/:
  2. 2. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 1, където А означава една от групите, обозначени като общите формули /2/ или /3/ и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 могат да бъдат еднакви или различни един от друг, и всеки означава водороден атом, халогенен атом, хидрокси група, нисша алкилна група, заместена нисша алкилна група, нисша алкенилна група, заместена нисша алкенилна група, нисша алкинилна група, заместена нисша алкинилна група, циклоалкилна група, която може
    161
    Чг· която може да съдържа хетеро атом /и/ в пръстена си, арилна група, хетероарилна група, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом /и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с арилна група/и/, нисша алкилна група, заместена с хетероарилна група /и/, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с циклоалкилна група/и/, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с арилна група /и/, нисша алкокси група и нисша алкилтио група, заместена с хетероарилна група/и/, циклоалкилокси група, която може да съдържа хетероатом/и/ в цикъла си, арилокси група, хетероарилокси група, нисша хидроксиалкилна група, нисша хидроксиалкенилна група, нисша хидроксиалкокси група, нисша халогеналкилна група, нисша халоген алкокси група, нисша халогеналкилтио група, нисша халогеналкенилна група, нитро група, циано група, заместена или незаместена амино група, карбоксилна група, нисша алкилоксикарбонилна група, заместена или незаместена карбамоилна група, нисша алканоилна група, ароилна група, нисша алкилсулфонилна група, заместена или незаместена сулфамоилна група или амониева група, R5 и R6 могат да бъдат свързани заедно
    162 до образуването на пръстен, който може да съдържа един или два кислородни, азотни или серни атома.
  3. 3. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 2, където, в общата формула /1/, В означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група,
    С означава водороден атом или нисша алкилна група,
    J и J’ означават водородна група, и в общите формули /2/ и /3/,
    V и X означават някоя група от С=/О/, S/=O/2 или С/R5//-R6/,
    U означава някоя група от С=/О/, S/=O/2 или C/-R5//-R6/, C/=C/R5//R6//,C/=S/, S/=O/, Р/=О//-ОН/ и Р/-Н//=О/.
  4. 4. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 2, където, в общата формула /1/, В означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група,
    С означава водороден атом или нисша алкилна група,
    J и J’ означават водородна група, и в общите формули /2/ и /3/, Arm означава бензенов пръстен или ароматен пръстен, съдържащ 1,2,3 или 4 хетеро атоми, избрани от групата, състояща се от кислородни, серни и азотни атоми.
  5. 5. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 2, където, в общата формула /1/, В означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група,
    163
    С означава водороден атом или нисша алкилна група,
    J и J’ означават водородна група, и в общите формули /2/ и /3/, Arm означава бензенов пръстен или ароматен пръстен, съдържащ 1,2,3 или 4 хетеро атоми, избрани от групата, състояща се от кислородни, серни и азотни атоми,
    V и X означават някоя група от С=/О/, S/=O/2 или C/-R5//R6/,
    U означава някоя група от С=/О/, S/=O/2 или C/-R5//-R6/, C/=C/R5//R6//,C/=S/, S/=O/, Р/=О//-ОН/и Р/-Н//=О/.
  6. 6. Фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 1, където А означава група със следната формула /3-3/ (3-3) където Arm, U и R1 до R4 имат същите значения, като тези описани в претенция 1.
  7. 7. Фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 1, където А означава групи със следните формули /3-4/ или /3-5/:
    164 (3-4) (3-5) където Arm и R1 до R4 имат същите значения, като тези описани в претенция 1, и съставната част на непрекъснатата линия и прекъснатата линия във формулата /3-5/ означават единична или двойна връзка.
  8. 8. Фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 7, където А означава група с формулата /3-4/, Arm е бензенов пръстен, пиридинов пръстен, пиразолов
    We* пръстен или циклохексанов пръстен, R1 означава нисша алкилна група, R2, и R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом /и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша
    165 халогеналкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група /и/ или триалкиламониева група.
  9. 9. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 1, където в общата формула /1/, D означава групи със следните формули/4-1/,/4-2/, /4-3/или /4-4/:
    R13
    R8 (4-3) (4-1) (4-2) в които R13 означава халогенен атом или метилна група, R8 означава халогенен атом, метилна група, трифлуорометилна група, метокси група или водороден атом, R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна. група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеноалкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна
    166 група/и/, триалкиламониева група, метансулфонилна амино група и триазолилна група.
  10. 10. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 9, където в общата формула /1/, D означава групи със следните формули /4-1/, и във формулата /4-1/ R13 и R8 означават хлорен атом, и R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеноалкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/ или триалкиламониева група.
  11. 11. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 1, където в общата формула /1/, С означава водороден атом иТ означава С/=О/.
  12. 12. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 1, където в общата формула /1/, А означава групи със следните формули /3-4/ или /3-5/:
    167 (3-4) където Arm и R1 до R4 имат същите значения, като тези описани в претенция 1, и съставната част на непрекъснатата линия и прекъснатата линия във формулата /3-5/ означават единична или двойна връзка, D означава групи със следните формули /4-1/, /4-2/, /4-3/ или /4-4/:
    R13
    R8 (4-1) (4-2)
    R13 R13
    R8 (4-3) (4-4) в които R13 означава халогенен атом или метилна група, R8 означава халогенен атом, метилна група, трифлуорометилна група, метокси група или водороден атом, R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна
    168 група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеноалкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/, триалкиламониева група, метансулфонилна амино група и триазолилна група, В означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група и Т означава С/=О/.
  13. 13. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 12, където в общата формула /1/, А означава група с формулата /3-4/, Arm е бензенов пръстен, пиридинов пръстен, пиразолов пръстен или циклохексанов пръстен, R1 означава нисша алкилна група, R2, R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом /и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група /и/ или триалкиламониева група, D означава група със следната формула /4-1/:
    16.9 (4-1) във формулата /4-1/, R13 и R8 означават хлорен атом, и R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеноалкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/ или триалкиламониева група,
    В означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група, С означава водороден атом , J и J’ означават водороден атом и Т е С/=О/.
  14. 14. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 6, където в общата формула /1/, А означава група със формулата /3-3/, и във формулата /3-3/, U означава С/=О/ или C/=S/, R1 означава нисша алкилна група, R2, R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която
    170 може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група /и/, която може да съдържа хетеро атом /и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеналкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група /и/ или триалкиламониева група, С означава водороден атом, D означава група с фрмулите /4-1/, /4-2/, /4-3/ и /4-4/:
    R13 ___/ R13 / R13 R13 /=\_ R8 R8 R8 (4-1) (4-2) (4-3) (4-4)
    в които R13 означава халогенен атом или метилна група, R8 означава халогенен атом, метилна група, трифлуорометилна група, метокси група или водороден атом, R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкилна група, заместена с циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена
    171 си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеноалкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/, триалкиламониева група, метансулфонилна амино група и триазолилна група, и Т означава С/=О/.
  15. 15. фенилаланинови производни или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 14, където в общата формула /1/, А означава група със формулата /3-3/, и във формулата /3-3/, U означава С/=О/ или C/=S/, R1 означава метилна група или етилна група, R2, R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеноалкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група /и/ или триалкиламониева група, В означава хидроксилна група или нисша алкоксилна група, С означава водороден атом, D означава група с формулата /4-1/ където R13 и R8 означават хлорен атом, и R9 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилна група, циклоалкилна група, която може да съдържа хетеро атом/и/ в пръстена си, нисша алкоксилна
    172 група, нисша алкилтио група, нисша халогеноалкилна група, нисша халогеноалкоксилна група, нисша халогеноалкилтио група, нитро група, циано група, амино група, амино група, заместена с нисша алкилна група/и/ или триалкиламониева група, Т означава С/=О/ и всеки J и J’ означава водороден атом.
  16. 16. фенилаланинови производни със следната обща формула или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 1:
    където R1 означава метилна група или етилна група, R8 означава халогенен атом или метилна група, R10 означава водороден атом или нисша алкилна група, R11 и R12 могат да бъдат еднакви или различни един от друг и всеки означава водороден атом, метилна група, етилна група или пропилна група, R11 и R12 могат да бъдат свързани до образуване на пръстен, и в този случай, R11-R12 означава триметилен, тетраметилен или пентаметилен.
    173
  17. 17. фенилаланинови производни със следната формула или техните фармацевтично приемливи соли, съгласно пертенция:
    [I
    174
    175
    X'
    176
  18. 18. ос 4 интегрин антагонист, характеризиращ се с това, че съдържа като активен инградиент фенилаланиново производно или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно която и да е претенция от 1 до 17.
  19. 19. Терапевтично средство или профилактично средство за възпалителни заболявания, при които α 4 интегринзависещият адхезионен процес участва в патологията, характеризиращо се с това, че съдържа като активен ** инградиент фенилаланиново производно или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно която и да е претенция от 1 до 17.
  20. 20. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен инградиент фенилаланиново производно или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно която и да е претенция от 1 до 17.
  21. 21. Терапевтично средство или профилактично средство за ревматоидни артрити, възпалителни чревни заболявания,системна кожна туберкулоза, мултиплетна склероза, синдрома на Sjogren, астма, псориазис, алергия, диабети, сърдечносъдови заболявания, артериална склероза, рестеноза, ту морна пролиферация, туморна метастаза и отхвърляне при трансплантация характеризиращо се с това, че съдържа като активен инградиент фенилаланиново производно или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно която и да е претенция от 1 до 17.
BG107555A 2000-08-18 2003-02-14 Фенилаланинови производни BG66085B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000248728 2000-08-18
JP2001147451 2001-05-17
PCT/JP2001/007039 WO2002016329A1 (fr) 2000-08-18 2001-08-15 Nouveaux derives de phenylalanine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107555A true BG107555A (bg) 2003-09-30
BG66085B1 BG66085B1 (bg) 2011-03-31

Family

ID=26598103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107555A BG66085B1 (bg) 2000-08-18 2003-02-14 Фенилаланинови производни

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7153963B2 (bg)
EP (1) EP1288205B1 (bg)
JP (1) JP3440469B2 (bg)
KR (1) KR100675036B1 (bg)
CN (1) CN1325480C (bg)
AT (1) ATE497385T1 (bg)
AU (2) AU7874001A (bg)
BG (1) BG66085B1 (bg)
BR (1) BRPI0113331B8 (bg)
CA (1) CA2420040C (bg)
CZ (1) CZ302653B6 (bg)
DE (1) DE60143984D1 (bg)
DK (1) DK1288205T3 (bg)
HU (1) HU228914B1 (bg)
IL (2) IL154350A0 (bg)
MX (1) MXPA03001495A (bg)
NO (1) NO325738B1 (bg)
NZ (1) NZ524122A (bg)
PL (1) PL223152B1 (bg)
PT (1) PT1288205E (bg)
RU (1) RU2286340C2 (bg)
SI (1) SI1288205T1 (bg)
SK (1) SK287781B6 (bg)
TW (1) TWI229077B (bg)
UA (1) UA74385C2 (bg)
WO (1) WO2002016329A1 (bg)
YU (1) YU12203A (bg)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
BRPI0113331B8 (pt) 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
AU2001290303A1 (en) 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JP4470219B2 (ja) * 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
EP1595870B1 (en) 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
CN100563658C (zh) 2003-11-14 2009-12-02 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
JP4748449B2 (ja) * 2003-11-27 2011-08-17 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
KR101194176B1 (ko) * 2003-12-22 2012-10-24 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
EP1765400A2 (en) * 2004-06-04 2007-03-28 Genentech, Inc. Method for treating lupus
KR20150092374A (ko) * 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
CN101243056B (zh) 2005-06-21 2013-03-27 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用
CN101360736A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
UY30244A1 (es) * 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
TW200811164A (en) 2006-05-12 2008-03-01 Jerini Ag New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
US20080045521A1 (en) * 2006-06-09 2008-02-21 Astrazeneca Ab Phenylalanine derivatives
AU2007262147B2 (en) * 2006-06-19 2012-08-16 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
CA2655801C (en) * 2006-06-20 2014-03-11 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for leukemia
MX297306B (es) * 2006-11-22 2012-03-22 Ajinomoto Kk Procedimiento para la produccion de derivados de fenilalanina que tienen estructuras de base de quinazolinodiona e intermediarios para la produccion.
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
JP6109568B2 (ja) * 2010-03-29 2017-04-05 Ｅａファーマ株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
EP2554169B1 (en) 2010-03-29 2019-11-20 EA Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
BR112014018471A2 (pt) 2012-01-31 2017-07-04 Genentech Inc anticorpos anti-ige m1' e métodos para o seu uso
US9533985B2 (en) 2012-04-24 2017-01-03 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and medicinal use thereof
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
BR112015031040A8 (pt) * 2013-06-11 2018-01-02 Receptos Inc Novos moduladores do receptor de glp-1
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
AU2014341188B2 (en) * 2013-10-29 2017-05-25 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and medicinal use thereof
CA2961311C (en) * 2014-09-29 2022-12-06 Ea Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating ulcerative colitis
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
US10214522B2 (en) 2015-03-10 2019-02-26 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
KR20240107346A (ko) 2015-10-06 2024-07-09 제넨테크, 인크. 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법
KR20180104758A (ko) 2016-02-05 2018-09-21 이에이 파마 가부시키가이샤 설폰아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US11963996B2 (en) * 2018-10-24 2024-04-23 Orthotrophix, Inc. Method of treating knee pain
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
WO2022072156A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Orthotrophix, Inc. Hard tissue therapeutics

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2419928A1 (fr) 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HU914U (en) 1995-04-19 1996-10-28 Koevesi Machine tool for contour turning
KR100358636B1 (ko) 1997-02-28 2002-10-31 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 및 에이엠피에이-수용체 길항물질로서 그의 용도
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
CN1133648C (zh) 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
CA2300121A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
NZ502813A (en) * 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
JP4788939B2 (ja) * 1999-11-18 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
PT1237878E (pt) 1999-12-06 2007-06-18 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-fenilalaninas
KR100492111B1 (ko) 1999-12-06 2005-06-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-피리디닐-ｎ-아실-ｌ-페닐알라닌
WO2001047868A1 (fr) 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
EP1270547A4 (en) * 2000-03-23 2005-07-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
BRPI0113331B8 (pt) 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2001290303A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JP4470219B2 (ja) * 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
JP4748449B2 (ja) * 2003-11-27 2011-08-17 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
KR101194176B1 (ko) 2003-12-22 2012-10-24 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
CN101243056B (zh) 2005-06-21 2013-03-27 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
NZ524122A (en) 2005-02-25
SK1912003A3 (en) 2003-07-01
NO20030744L (no) 2003-04-07
US7153963B2 (en) 2006-12-26
UA74385C2 (uk) 2005-12-15
AU7874001A (en) 2002-03-04
IL154350A0 (en) 2003-09-17
US20110065918A1 (en) 2011-03-17
IL154350A (en) 2010-02-17
SK287781B6 (sk) 2011-09-05
US8222405B2 (en) 2012-07-17
EP1288205A1 (en) 2003-03-05
KR20030048011A (ko) 2003-06-18
CZ302653B6 (cs) 2011-08-17
DK1288205T3 (da) 2011-05-23
TWI229077B (en) 2005-03-11
BR0113331A (pt) 2004-02-25
US20120253041A1 (en) 2012-10-04
EP1288205B1 (en) 2011-02-02
HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
ATE497385T1 (de) 2011-02-15
HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
JP3440469B2 (ja) 2003-08-25
PL361383A1 (en) 2004-10-04
US20060223836A1 (en) 2006-10-05
BR0113331B1 (pt) 2017-11-14
NO20030744D0 (no) 2003-02-17
US8426588B2 (en) 2013-04-23
YU12203A (sh) 2006-03-03
KR100675036B1 (ko) 2007-01-29
HU228914B1 (hu) 2013-06-28
BG66085B1 (bg) 2011-03-31
BRPI0113331B8 (pt) 2021-05-25
CN1469867A (zh) 2004-01-21
NO325738B1 (no) 2008-07-14
PT1288205E (pt) 2011-05-06
US7872125B2 (en) 2011-01-18
MXPA03001495A (es) 2003-06-06
CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
PL223152B1 (pl) 2016-10-31
DE60143984D1 (de) 2011-03-17
EP1288205A4 (en) 2007-05-23
RU2286340C2 (ru) 2006-10-27
AU2001278740B9 (en) 2006-09-28
CA2420040C (en) 2009-02-03
CA2420040A1 (en) 2003-02-18
CN1325480C (zh) 2007-07-11
SI1288205T1 (sl) 2011-05-31
WO2002016329A1 (fr) 2002-02-28
AU2001278740B2 (en) 2006-04-06
US20030220268A1 (en) 2003-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107555A (bg) Нови фенилаланинови производни
JP4470219B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
US7452905B2 (en) Phenylalanine derivatives
US7250516B2 (en) Phenylalanine derivatives
US7193108B2 (en) Phenylpropionic acid derivatives
JP4788939B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
US20030130320A1 (en) Phenylalanine derivatives
ES2360597T3 (es) Nuevos derivados de fenilalanina.