HU228914B1 - Fenilalanin-származékok - Google Patents

Fenilalanin-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU228914B1
HU228914B1 HU0302997A HUP0302997A HU228914B1 HU 228914 B1 HU228914 B1 HU 228914B1 HU 0302997 A HU0302997 A HU 0302997A HU P0302997 A HUP0302997 A HU P0302997A HU 228914 B1 HU228914 B1 HU 228914B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
pharmaceutically acceptable
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0302997A
Other languages
English (en)
Inventor
Shingo Makino
Tatsuya Okuzumi
Toshihiko Yoshimura
Yuko Satake
Nobuyasu Suzuki
Hiroyuki Izawa
Kazuyuki Sagi
Akira Chiba
Eiji Nakanishi
Masahiro Murata
Takashi Tsuji
Original Assignee
Ajinomoto Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Kk filed Critical Ajinomoto Kk
Publication of HUP0302997A2 publication Critical patent/HUP0302997A2/hu
Publication of HUP0302997A3 publication Critical patent/HUP0302997A3/hu
Publication of HU228914B1 publication Critical patent/HU228914B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

FENILALANIN-SZÁRMAZÉKOK **** φφ ♦ ΦΦΦ «ΦΦΦ
A találmány -szakterSlete
A találmány yj fénifolaoin-származékokra és szók győgyszerkéut történő alkalmazására vonatkozik, A találmány kiterjed gyulladásos betegségek gyógyászati vagy megelőző szereként aikaimazható vegyületekre, ame ly betegségek kialakulásában szerepet játszik az c?4-lstegrin fijggö adhéziós folyamat Leírták, hogy az «4~iategriaek szerepet játszanak a következő betegségekben: rewaaíóid arthritis,, gyulladásos bélbetegségek, szisztémás lupas2 eritematozus, szklerözis -multiplex, Sjőgrea szindróma, asztma, pszoriázis, allergia, cukorbetegség, szív-érrendszeri betegségek, artériás szklerózis, resztenózis, tumor burjánzás, tumoros áttét képződés vagy transzplastáhan kilökődés, A találmány szerinti új foniíalamn-szdrmazékok aníagonisis hálást gyakorolnak az a4-integrinekre, igy azok gyógyászati vagy megelőző szerekként alkahuazkatúk a fenti betegségek ellen.
A gyulladásos reakció alatt általában azt értjük, hogy amikor egy szövetet valamely mikroorganizmus megtámad, vagy amikor a szövet megsérül, a fehérvérsejtek fontos szerepet játszanak a mikroorganizmus eltávolításában vagy a sérült szövet kijavításában. Az is széles körben ismert, hogy ilyen esetekben az általában a vérben keringő fehérvérsejtek át kell hatoljanak az érfatet kérésztől és el keli lássák a sérült szövetet. Felismerték, hogy a fehérvérsejtek az éredényből a szövetbe történő áthatolása íntegrin-mofekulák segítségévei valósul meg, ezek az imegrin-molekulák a fehérvérsejteken expresszálódó heterodimer proteinek egyik csoportját alkotják, Áz iníegrin-molekaiákat a β-láncaiktóí függően legalább 8 alcsoportba (a 01-08 alcsoportok) sorolták, ismert tipikus alcsoportok a 01 és a03 alcsoportok, amelyek a sejtősszeievőknek az extraecliuiáris mátrixhoz, így a kollagénhez és a fforonektmhez való adhézfojábaujátszanak szerepet; a β2 alcsoport, amely az immunremiszerben a sejt-sejt adhézsőban játszik szerepet; és a 0? alcsoport, amely főként a fehérvérsejteknek a styáikahőrtyaszöveíekbe történő beszivárgásában vesz, részt [Shlmsza ef a/., Adv, /«masoi,. 72:325-38(1 (1999)}. A fentiekhez hasonlóan az rtA-istegrineh esetében két eltérő típusa molekula Ismert. Nevezetesen a VLA-4-molek«fe (very foto antigen-4, nagyon késői autigés-4), amely a 01 alcsoportba tartozik és egy «4 01 láncot tartalmaz, valamint az LPAM-l-molekula (lymphoeyte Peyer’s patefe HÉV adhesion moteeule-1, Peyer féle plakk HÉV adhéziós molekula itmfocita-1), amely a 07 alcsoportba tartozik és egy «4 0? láncot tartalmaz. A vérben keringő fehérvérsejtek az ér-heihártya sejtekhez általában alacsotty adhéziós affinitást mutatnak, és nem tudnak kilépni a véredényböl. Mindezek mellett a foként T-sejfekbői és B-sejtsfchől álló limfociták az úgynevezett limfoeiía céikeresés jelenség alatt képesek a véredénybői kilépni a véredényíakm keresztül a nyirokszövetbe, majd fiziológiás körülmények között a nyínokedényon keresztül visszatérnek a vérbe, ismert, hogy az LPAM-1 molekulák részt vesznek a Hmfbcita eélkeresésben a tápcsatorna nyírokszövetében, így a Peyer féle plakkban [Butcher gí of, Adu fytstanol, 72:209-253 (1999)j. Másrészről, amikor gyulladás alakul ki. a gyulladt szövetből felszabaduló eitokinek és kemokmek aktiválják az árbelhártyasejtsket, a fehérvérsejtek érheihártyasejtekhez való adhézíójábán résztvevő sejtfelszíni antigének (adhéziós molekulák) egy csoportjának expressziója megy végbe, és az adhéziós molekulákon kérésztől számos fehérvérsejt szivárog ki a véredényből a gyulladt szövet irányába.
A fehérvérsejtek adhéz,sójában résztvevő érfeelh&tyasejtek sejtfelszíni antigénjeiként ismertek az E-szeiektin (főként a oeutroriiek adhézlójában résztvevő adhéziós molekula), az.ICAM-1 és aVCAMrl (fűként a limfociták adhéziójában vesznek részt), és a MAdCAM-1 (amely főként a tápcsatorna nyirokszóveíében, igy a
9^2/-/3/15 FO7A
i .: ·<
« * (1999», ismert továbbá, hegy uz ilyen .adhéziós molekulákban a VCAM-1 nnad a VLA-4, mind a LPAM-1 (igandumaként működik és a MAdCAM-1 a LP.AM-1 liguíidtunként működik. Továbbá mind a VLA-4, xnfed az tPAM-I llgandumakéot ismén a fíbronektm, amely egy extraeelhdáris. mátóxfajta (Shimizu eí u/., AA.
72:325-380 (1999)]. A β 1 -integria alcsoport, amelyhez a VLA-4 is tartozik, legalább 6 iníegriní tartalmaz <a VLA-l-töl a VLA-ó-lg) és Ugandámként olyan exiracellulárís mátrixot alkalmaz, mint a Sbroaektín, kollagén és a iarninm. Számos, Ugandámként exoacelhdárís mátrixot alkalmazd iategrin, így a VLA-5, a β.8 és a p:5 alcsoport a íiferoaektmbesr, vlírenektinberj, tenaseisbea és az oszteopontmbaa felismeri az argtsis-glicin-aszpartámsav ·<KGO) szekvenciát. Másrészről a VLA-4 és a fibronekdn közötti kölcsönhatásban az RGD szekvencia sem, viszont magszekveaciaként lencta-as?4>artfemav-valin (LDV) -szekvenciát íattateaző- CS-1 pepiid szegmens vesz részt ÍPulido et al, J. Bioi Ch&n,, 266:1024 I-1.0245 (1991)]. Clomests és munkatársai LDV-hez hasonló szekvenciát találtak a VCAM-1 és a MAdCAM-1 aminosav szekvenciáiban. Bebizonyították, hogy a VCAM-1 és a MAdCAM-'l molekulák CS-l-szerü szekvenciáinak részleges módosításával kapott variáns nem tad 'kölcsönhatásba lépni a. VLA-4-gye! vagy az LPAM-l-gyel [Clemeufö eí al, J. Cell .Sci., :107:2127-2135 (1994); Vondeifceíde eí ni, J. Ced Siói, 125:2 1 5-222 (1994); Rész et al, J. Gall Sió/., 125:1395- (406 (1994); és Oger et al, /«/; Asístoto/,, 9:219-22:) (1997)], Azt talállak tehát, hogy a CS-1-szerű szekvencia- fontos a VLA-4/LPAM-Í és a VCAM-1 /MAáCAM-l közötti kolesönhstásban.
Ugyancsak ismertették) hogy -a CS~ 1 -szerű szerkezettel rendelkező ciklusos peptid nutagomsta hatásé. a VLA-4- vagy az:LPAM-l és- a VCAM-1, MAdCAM-1 vagy a CS~i'«peptid közötti köfcsönbalásra (Vandsrslfee el al,d. /í»m«Rö/., 158:1710-17 fg (1997)]. A fentiekben bemutatott tények szí -mutatják, hogy az aű-iutegnn és a VCAM-1, MAáCAM-L illetve a fíbronektin közötíi kölcsönhatás blokkolható a megfelelő o,4-miegrín-antagonista alkalmazásával' (álról az ,,ct4-tmcgno-antagoni.sta kifejezés az ö4(31 és/vagy az a4.p7-io.tegriat. antagonizáló vegyöletre vonatkozik).
Ismert továbbá, hogy az étbelhártyasejtekbe» a VCAM-ϊ expresszióját olyan gyulladásos faktorok váltják ki, mint az LPS, TNP--a vagy az IL-i és, hogy amikor a gyulladás kialakul, a fehérvérsejteknek az éredényböl a szövetbe történő: beáramlása a ¥I..A.-4/VCAM-I adhéziós mechanizmussal megy végbe [Elless, Cell, 68:577-584 (1990); Osbom et «¥, C< 59:1203-1211 (1989) és Issekuíz et ül, ../ £ex. Med, 183:2175-2184 (1996)], Mivel a VLA-4 bmfocitákkel, monoehákkal, sozinofslokkal, bízésejtekkel és nentrofilbkkal aktivált (eleieteken espresszálódrk, a VLA-4/VCAM-1 adhéziós mechanizmus fontos szerepet játszik az ilyen sejtek gyulladásos szövetbe történő beszivárgásában. Ismertették, hogy különböze szadkömás sejteken, így mehmóma sejteken a VLA-4 expresszáiédik, és felismerték továbbá hogy a VLA-4/VCAM-1 adhéziós mechanizmus részt vessz az ilyen tumorok áhétfcépződésében. Tartutusányozva a VCAM-1 exptessztójáf különböző patológiás szövetben, nyilvánvalóvá vált, hogy ez a VLA-4/VCAM-1 adhéziós mechanizmus részt vesz különböző patológiás síádiutítokhart. Nevezetesen ismertették, hogy autoimmun- betegek, így reumás ízületi gyulladásos 'betegek (van Ulnther-Jarsssen, J. iwnitütal, 147:4207-4219 (1991) és Morales-Dueret <4 M,, 7. littmmtol,. 149:1424-1431 (1992)], a tudó és a légthrendszer nyálkahártyájának asztmájában (tan Hűeken niCfts. &p. ,4/fefgy, 12:1512-1525 (1998)! és allergiás megbetegedésekben [Randolph ct a/.. ./. C7;u. /«vési., 184:1021-1029 (1999)], szisztémás: lupnsz erithematosusos betegek [Takeuehi ./. C/ö;. /ueexí., 92:3008-3816 (1993)], Sjőgr-ea szindrómás betegek [Ldwarös et a/.,. ri»«. Űrt., 52:806-8; t (1993)], szklcrózis nuútipfexes (Stefién <?í al, Ám, d .Bitiül, 145:159-201 (1994)1: és pszeriárisos betegek [Gro-ves elül,Ahí, Ácad /temető/., 29:67-72 (1993)1:; érehneszesedéses- plakkek (O'örien et u/., ./. C/ta. őnw,.. 92:945-951, (1993);: gyulladásos bélbetegségekben, * « így Crohn betegségben és coiitis ulceresafean szenved» betegek bélszövetében [Koizumí eí al., Gartroesíewt, 103:840-847 {1992} és Nskamura eí «/., (,«/,>. fnves?,, ¢9:77-85 (1993)], cukorbetegek Lasgerhans szigeteinek gyulladt szövetében [Marija atal, J. ,4«íow»®í««v, 9:637-643 (1996)) és transzplantált, kilökődő .szív és vese anplaatátsnaök {Herskovdtz -e/«Z. vb??../. /MW,, 145:1082-1094 (1994) és Hifi eí al.., Xkfo<?y Mi., 47:1383-1391 (1995)1. gyulladt szöveteiben az akii vált éfoelifertyasejtek n-eliett a VCAM-l expressziója fokozódik. ík fend betegségekben részt vesz a VLA-4/VCAM-! adifeziós mechanizmus·.
Számos dokuorenlujnhan bemutatták, hogy VLA-4 vagy VCAM-3 antitestek íh vivő adagolása az előbbi gyulladásos- betegségekkel rendelkező áilatreodelfekben hatásos volt azok gyógyításában, Nevezetesen, Yedaoek és munkatársai, valamint Barett és munkatársai azt ismertették, hogy egy coí-iniegrinek elleni antitest m ró» adagolása hatásos volt kísérleti autoimmun enke&fomáelitxsz modellekben, így szklerózis muldplex modellekben •az enkeíálomieiitísa: szabályozásában vagy annak előfordulási gyakoriságának szabályozásában [Yednoc-k eí «£, Aőí.vra, 356:63-66 (1992) és Báron eí <s£, J. £rz>. MecL, 177:57-68· (1993)]. Zeidler és munkatársai azt ismertették, hogy egy «4~i»tegrin©k ellem antitest i« vívó adagolása hatásos volt egér kollagén atíritisz (reojoatoiá modellek) előfordulási -gyakoriságának szabályozásában (Zetdlér eí or, A«fofo!m:«síA, 21:245-252 (1995)]. Ábrában és morikatársai, és Sagara és munkatársai asztma modellekben ismertették egy a4-mlegrinek ellem antitest terápiás hatását [Abraham et ad., J. Cók. bivesí., 93:776-787 (1994) és Sugmu et al, bit. Arck. Allergy Imemnel., 112::287-294 (1997)), Podotsky és munkatársai gyulladásos. bélbetegség modellekben ismertették egy «4-irtiegriaek ellem antitest hatását [Podolsky eí al., J. Cltti. ftwí.. 92:372-580 (1993)]. Egy a44»iegrínek és VCAM antitest elleni antitest hatását ismertették Báron és munkatársai [Báron eí őí., J. dia. Invest., 93:1709-1708 (1994)]. Bábuin modellek esetében ismertették, hegy arterioszklerózis miatt végrehajtott angíoplasztika utáni véredéay resztenőzisí gátolta az a4-integrin antitest adagolása [Lumsden eí <zí.Fosé. Sarg,t. 26:87-93 (1997)]. .Ismerset-éfc továbbá, hogy egy ad-lrtiegrin vagy VCAM-antitest hatásos implantátmn kilökődésének gátlásában vagy rák áttétképzödés kialakulásának gátlásában flsobe et«/., J. lurttnmal, 153:5810-5818 (1994) és Okahara eí al., C'a/icer 54:3233-3236 (1994)).
Amint azt a fentiekben ismertettük, a VCAM-1-től eltérően a MAdCAM-1 - amely az .LFAM-1 fíganduma - konstítuüv módon expresszálóösk a bélnyálkahártya, mezentenális nyirokcsomók, Peyer féle plakk és lép magas endotellálís venulákon (HÉV) és részi vesz a nyálkahártya Emfociták irányításában. Ugyancsak ismert, hogy az: LPAM--KMAáCAM-l adhéziós mechanizmus nem csak a limfoeiták irányításában játszik bzíeíőgíás szerepet, hanem különböző patológiás folysmatokbítn vesz részi. Brískio és munkatársai az ismertették, hogy gyulladásos- bélbetegségben, így Grotm betegségben vagy- celítis ukerosabnn szenvedő· betegek tápcsaíorrtájátrak gyulladt régióiban a MA.dCAM-1 expressziójs fokozódott fBriste fo Abti. J. Paihol, 151:97-110 (199?)), Hanninen és munkatársai ismertették, hogy az expresszié előidézése figyelhető meg NŐD egerek Langerbans szigeteinek gyulladt szöveteiben, amely az. imulm-dependens diabétesz modellje (Hanninen eí«(., 7. ósokííz?»/,. 166:6018-6025 (1998)]. A tény, hogy az LPAM-l/MAdCAM-l adhéziós meclnsmzmns foszt vesz a betegség progressziójában, nyilvánvalóvá válik abból, hogy a gyulladásos bélbetegséggel rendelkező egérmodell [Picare-lla eí al, J. Imtnaael., 158:2099-2106 {1997}]: és a fenti NŐD egér modell betegségek javulnak MÁdCAM antitest vagy p74ntegrin antitest 1« v:fou-adagolásával [Kanninen eí «/,,,/. Immunéi., Í6Ö:őÖl8-6025 (1998)-és Yang eí <d., Dfohaíes, 46:1542-1547 (199?}],
A fentiekben ismertetett tények azt sugallják, hogy egy megfelelő antagosista alkalmazása a VL.A-4/VCAM-i, LPAN1-1/VCAM-1 vagy LFAM-l/MAdCAM-1 adhéziós -mechanizmus blokkolására hatásos a «χ feati krónikus gyulladásos betegségek kezelésében. VLA-4 ellenes antitest és -a VLA-4 antagonísta alkalmazását a WO 93/13795, WO 93/1.5764·, WÖ 94/16094 és a WO 9S/I9790 nemzetközi kőzrebocsátásí iratokban ismertették. VLA-4 aatagönista hatású p^ttsd-szántsszékokat a WO 94/159511. WO 95/15973, WO96/ÖÖ581 és a WO 96/06 íö§ nemzetközi közrebocsátást iratokban ismertettek, VLA-4 aidíigortístaként alkalmazható amisosav-származékokat a WO 99/10-312, WO 99/10312, WO 99/3-6393, WO 99/3-7618 és a WO 99/43642 nemzetközi közrebocsátást iratokban ismertettek. Mindezek ellenére napjainkban egyiket sem alkalmazzák. kezelésekben, azok orális. biológiai hozzáférhetőségének hiánya és a hosszú időn át tartó alkalmazás alatti «nmunogén- tulajdonságaik miatt
A találmány Ismertetése
A találmány egyik célkitűzése «4-integrin antagonlsía hatású új vegyüietek biztosítása,
A találmány másik célkitűzése olyan «4-ÍRtegrin arttagonista hatású új vegyüietek biztosítása, amelyeket orális útvonalon lehet adagolni.
A találmány további cáikitúzése a4-intogrin antagomsták biztosítása.
A találmány még további célkitűzése a fenti új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény biztosítása.
A találmány egy még további -célkitűzése gyógyászati vagy megelőző szerek biztosítása, olyat; betegségekre, amelyek kialakulásában szerepet játszik az <x4-íntegm filggö adhéziós folyamat, igy gyulladásos betegségekre, remnatoid arthritisre, gyulladásos bélbetegségekre, szisztémás lupnsz eritematozusra, szklerózis multiplexre, Sjőgren szindrómára, asztmára, pszoriázisra, allergiára, cukorbetegségre, szív-érrendszeri betegségekre, artériás szklerózisra, resztenózisra, ttnaor burjánzásra, tumor áttétképződésre vagy tsanszplantáíuni kilökődésre.
A festi célkitűzések megvalósítására különböző &nslálaníst-szárm.azókoí állítottunk elő és megvizsgáltuk azok «4-mtegnn sntagomsta hatását, így azt találtuk, hegy bizonyos, új fonilafemn-származékok kimagasló a4-míegrfn antagonista hatással rendelkeznek. A találmányt a térni vizsgálatok eredményeire alapoztuk.
Nevezetesen a találmány olyan (1) áitalátsos képletű feni ialan in-származékokra és azok gyógyszerészetiig elfogadható sóira vonatkozik, ahol a képletben:
A jelentőse valamely (2). (3) vagy <3-4 > áhalátms képlete csoport, ahol
Atm jelentése egy ciklusos alkilcsoport vagy aromás gyűrű, amely oxigén-, kén- és mirogénafom közül kiválasztott 0, l, 2, 3 vagy 4 heteroatomot tartalmaz;
ü, V és X jelentése CM3), 5(--(¾ C(-R5X-Ró), C(-CtR5)(R6}}, C(»S), SMOt RfoÖ)(-OH) vagy Ρ(-Ηχθ) csoport,
W' jelentése C'{-R7) általános képletű csoport vagy nitrogénatom,
RÍ, R2, R3, R4, R5, Ró és R7 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén- vagy halogénatom, hltiroxil-, rövid szénláncú alkil-, szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, szubsztituált rövid szénláncú aikenii-, rövid szén-láncú alkntil-, szubsztituált rövid szén láncé alkiní lesöpört, adott esetben a gyűrűben he-etoatomo{ka)t tartalmazó cikfoalkíiesopori, aril-, hetorosrilcsoport. adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t:. tartalmazó- egy vagy több cikioalkilcssoporttal szubsztituált rövid .szénláncú alkücsoport, egy vagy több arlfcsopoíttal szubsztííöált rövid szénláncú alkilcsoport, egy vagy több hetereari-lesopertial szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiliíoesoport, -adott esetben a gyűrűben heteroatomofkaji tartalmazó egy vagy több cíkloaikllcsoporrtsl szubsztituált rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alktitioc-soport, egy vagy több anlesoporttid sz&bsztttuált rövid -szénláncú * ♦ φ «*« ♦ <ί alkoxi- vagy rövid széaléneü aikttttocsoptm, egy vagy több heteroarslesoporttal szuhszíiiuáU rövid asénbstcú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkihlocsoport, adott esetben a gyűrűben hetereatotnQ(ka)t tartalmazó cikloalkdoxicsoport, artloxi-, hetereariloxi-, rövid szenláucű hidroxiaikil-, rövid szénláacö. hídroxialkenil·-, rövid széniének hidroxilaikísxl-, rövid szé&láneú fadogénalkil-, rövid szénléneú halogénalköxi-, rövid széuiáncú haiogértalkdds!··, rövrd szénláscú balogénalkenil-, sttre-, ctaxn>-, szubsztituált: vagy szubsztitoáladan aminocsoport, karboxil-, rövid szénláacú alklíoxikatbonil-, szubszdíuáll vagy szabszttttJálatíw katbamoil.-, rövid szénláncű alkartól!-, áros!-, rövid szénlteú -aUálszulfotHl-, szubsztituált vagy ssubsztituálatlan szul&moil- vagy ammónmtncsoport, vagy RS és Ró együtt egy vagy két oxigéa-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó- gyűrűt képezhet;
jelentése hidroxil-, rövid szésdáncú alfcoxí- vagy hidroxlferuinocsoport:;
C jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkii-, rövid ..szénláncú alkenll-, rövid szénláncú alkinil-, adott esetben adott esetben a gyűrűben hetsroatomo(kak tartalmazó· egy vagy több cikloalkilesopörttsl szabszthuák rövid szénláoeú alkdesopoit, egy vagy több árucsoporttal szabsztituált rövid szénláucú alkilcsoport vagy egy vagy több beteroarilcseporttal szufesztihiált rövid szénláncű alkilcsoport;
D jelentése aril- vagy hetesmrilcsoport vagy adott esetben szubsztituált ciklobexilesoport; vagy
C és D együtt egy vagy két oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó gylhűt képezhet;
T jelentése egyszeres kötés. 0(==0), C(-Sj, 8(=0), §{:::Qb, N(H)-C(=0) vagy N(íl)-€(~S) csoport; és J és 3‘ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén- vagy halogénatom, rövid szétdáncú alkii-, rövid szénfáscá alkilöxícsoport vagy nitrocsoport.
A találmány tárgya stég sd-itkegíirt aatagonisht, amely hatőauyagkéaf valamely fenti fetnlaianm-szárxaazékot vagy annak gyégyszerészetíleg elfogadható sóját tartalmazza,
A találmány tárgya még. gyógyászati készítmény, amely valamely fentit femfalanitt-szátmazékot vagy annak gyögyszerészelileg olfegadhaté sóját tartalmazza,
A találmány további tárgya gyógyászati vagy megelőző szer olyan betegségekre, amelyek kialakulásában szerepet játszik sz «4-integrin függő adhéziós folyamat, Igy gyulladásos betegségekre, reumás arthritisre, gyulladásos bélfeetegségekre, szisztémás lupusz erttemtówsm, szklerózis multiplexre, Sjőgren szindrómára, asztmára, pszoritósre, allergiára, cukorbetegségre·, sziv-érreodszeri betegségekre, artériás szklerözisra, resztenóztsra, tttmor burjánzásra, tumor ártálképződésre vttgy traoszplaniátum kilökődésre,
A találmány legelőnyösebb kiviteli alakja
A leírásban használt „rövid szénláncó*’ (például „rövid szénláncű alküesoporf’} kifejezés 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatornos láncra vonatkozik. Az alkii-. sikerűi-, alkiníh, alkotó-. alkiltio-, alkanoil-, alköammo-csoport vagy más hasonló kifejezésben hasznúit alkii-, álként!- vagy alfciailcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú. A fenti alkilcsoport például rttetil-, etil-, propii-, izopropil-, butid-, szeÁ-btitil-, fére-butil-, pentil- vagy hexilcsopcrt lébet. Előnyösen az aikiksoport 1-6 szénatomos és. még előnyösebben az alkilcsoport 1 -4 szénatornos.. A fenti alkenilésoport például vínil-, propenil-, butetub vagy perttetnlcsopott lehet. Előnyösen az· alkeatlesoport 2-6 szénatomos és még előnyösebben az: sikerű lesöpört 2-4 széoatomos. Az alkúálésoport például ettml-, propind- vagy butin {lesepert lehet. Előnyösen az sikító lesepert 2-8 szénatomos és még előnyösebben az alkinilcsoport 2-4 szénaiomos. A cUdoalkdcsoport kifejezés szubsztítóli vagy szubsztituáialkm ciklöalkilesoportokra, igy ciklopropil··, ciklohutil-, ciklopentil-, cüdohextl-, noröoreil-. adaxnanitl- vagy eiklohexenilesopottra vonatkozik. Előnyösen a clklöalkűcsoport 3-8 szériatomos és még előnyösebben a ♦ fcfc »
fc* **·*·
X cíkltsdkllesoport 3-5 szértaíotnos. Áz alkoxicsopert például tnetoxi-, etoxi-·, propiloxi-, izopropiio.xicsijpoft vagy más· hasonló lehet. Előnyösen az alkoxicsopatt 1-6 szénatom»* és még előnyösebben az alkoxicsoport 1-4 szettatomos. A heteroalottt nlhxrgcit-, oxigén-,. kértatottt vagy más hasonló letet. A tetogénatosn kifejezés fluor-, klórbrőnt- vagy jédaiomra vonatkozik.. A teiogénaíkil-csoport például klórmetíl·, íriklérmetíí-, Hfeoxxneöi-, tritocsretil-, petítailuorínetilesopert vagy tnás hasonló lehet. A haÍQgénalkoxi-esoport például tsiklórraetoxí-, triíluormetoxicsoport vagy más hasonló leset. A oidroxiulkil-cseport például hidroxituehl-, hidroxielilcsoport vagy más hasonló lehet. Adott esetben a győtőbes teteroatoiRö<ka)t tartalmazó cikloalkll csoport szubsztituáit vagy szubsztituálstlatt lehet, ilyesmek például a eíklopemü-, ciktetextt-, piperidil-, pipemaúi-, raorfohíhl-, pirrolidinil-, trtrshidrofor&thl- vagy aracöcsopo^ melyek általában 4-S-tsgú, előnyösen 5-7-tagá ciklusos esőA leírásban használt „aritcsoport” kifejezés szubsztituáit vagy szubsztauálaáaa ardesoportra, igy létül-, í-naftií- vagy 2-naftíbsoportra vonatkozik. Az arilexopors. előnyösen fenil- vagy· szubsztituáit lemicsoport, ahol a szubszJhucns különösen előnyösen halogénatom, alkoxi-, alkil-, hidroxil-, halogénalkü- vagy halogéa&ikoxi-csoport lehet, Á leírásban használt .^eíeroartlcsoport'’ kifejezés szubsztituáh vagy szttetúiuálatian heteroariiesoportra, így prridil-, pirazil-, pintnidisril-,. pirasohi-, pirrolil-, írsaxil·, feril-,. hétül-, ixoxazalik ízotlazolil-, indolil·-, kiaolll-, izokisolil- vagy bcnzimidazoHiesoportra vonatkozik. Előnyős heíerearilcseport a pindií-, pirazil-, pirisüdinii-, &ril-, tieaíl- vagy a szubsztituáit piridil-, fari!- vagy tietsilcsoporf Különösen. előnyős szubsztituens a halogénatom, alkoxi-, alkil-, hídroxi!-, halogénalkil- vagy a httlogénalkoxi-esoporí, Az árucsoporttá! szubsztituáit rövid szénláncú aikilesítport például a szubszíiiaált vagy szulxszúíuábdan henztfcsopert vagy a .szubsztituáit vagy szubszütuálsdah fenét!lesöpört lehet Különösen előnyös szubszt&uens a balogénaíom, alkoxi-, alkil-, hidroxil-, halogéualkíl- vagy a Italogénaikoxi-csoport. A heteroarilesoportta! szabszáiúiáh rövid szénlánoú aiksicsoport például a pirtdiknetilcsoport, és a szubszíteeas különösen előnyösen a haiogésalOíH, a&oxi-, slkii-, hidroxil-, halogénéből- vagy a halogéaalkoxl-esoport lehet. Áz alkanoiicsoport például a fonnü-, aortái-, propánod-, buteoÜ- vagy a pivaloíl-csoport lehet Az aroil-csoport például a .szubsztituáit vagy szuhszíítuálatlaa benzoö- vagy piridilloitbotüi-csoport, és ahol a szubsztiiuens különösen előnyösen a haiogénatom, alkoxi-, alkil-, iádroxil-, h&logéoalkil· vagy a halogénalkoxi-esoport letet A hakígénalkanoíi-csöport például. táklőraceál- vagy trifluoroaeetil-esoport lehet. Az alkilszuiíosil-esoport például a naetánsztíltonil-, eíártszülfotülcsoport vagy tnás hasonló lehet. Az ardszttlfonii-csoport például a benzolszullonll- vagy a p-tüluoiszuitomi-esopert lehet. A heíerourtis2uitb«íi-csoport például a piödilszulfonil-csoport lehet A teiogótekilszulExtil-c-s^prart például a tnSnmaetásszulfonil-csoport lehet. Az ialkíioxikarbotül-csoport például a metoxikatboaii-, etoxikarhonil- vagy íoro-butoxikarbonil-csoport lehet. Az aril-szubszttíüált alkoxikarbosíl-csopott például benziloxiksrbonil- vagy 9-fluorenáiínetoxíki»b®nü-csoport leltet. A szubsztituáit karbataoil-csopors például a ntetilkarbatnoil-,. femlterbanxnl- vagy a szubsztituáit fenilkarbamoll-csoport lehel, és ahol a szubsztiíueas különösen előnyösen a halogánatotn, alkoss··, alkil-, hidroxil-, halogénalkii- vagy a h&legénalkoxtesoport leket. A szubsztituáit fiökarbamöil-csoporí például a mebltlokarbantoil-, fenílbokarbmossi- vagy a szubsztituáit fenlitíokarterceitesopntl, és ahol a szubsztituens különöseit: előnyösen a haiogánaton, alkoxi-, slk-1-, .hidroxil-, hzhgértalkil- vagy a tebgótsalkoxi-csoport lehet, A leírásban használt. „szubsztituáit aminoesoporí' kifejezés mono- vagy dí-szuhsztituáli: 'aatlnócsópóftra vosrsstköíhk, ahol a szubsztitueas például rövid szénláttsú alkil-, .árucsoporttal szobszútu&lt rövid szénláncú alkil-, hetcroarilcsoporttal szubszíltoák rövid széttlÓKCü alkil-, rövid szénláncü alkartól!-, arcul-, rövid széniárteú
hetero-ariicsoporrtal szuhsztiíaáli rövid szénláscü alkil-, rövid szénláncú alkanoii-, aroíl-, rövid széniáacú halogénaikanoíl-, rövid szénláncst aikilsztdlönil-, arilszulfomi-, hateroarilszuiíomi-, halogénaikilszulfonil-, rövid szérdáncá aikiioxikurbcmil-;, arli-subssdtaált rövid szénlánc-ú alkilatólmrbonil-s szubsztituált vagy szubsztsiaáiatlan ksrbamoil- vagy szubsztituált vagy szubszdtuálstian tiokarbamoil-csoport lehet. Az ammonlumcsoport például trialkiiammőnium-esoport lehet.
Mivel & találmány szerinti (I) általános képietű fesilnlsnio-s;mrmazékök aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, úgy tekmthetjök, hogy a találmány szerinti (1) általános képletü feniiaianin-származékok optikai izomerek, A találmányban feltárt vegyületek magukban foglalják a fenti optikai izomereket is, Mindezek elleniére előnyös az L-forma.
A diasztereomor formában létező vegyületek tekintetében Is a találmány szerinti fstóláfenm-származék magában, foglalja mind a disszíereomert önmagában, mind a díasztercomer elegyet. Mivel a találmány szerinti (1) általános képletü ferblalanm-szánnazékok eltávolítható bidrogénatomot tartalmaznak, ágy tekinthetjük, hogy a találmány szerinti (1) általános képleíö íwlálanin-szárniazékok magukban foglalnak számos lantomét· formát, és a találmányban feltárt vegyületek magukba, foglalják a fenti taátomer formákat. Továbbá a találmány szerinti vegyületek karboxil-csoportjaít olyan megfelelő szubsztitnensekkel szubsztiteáihatjuk, amelyek m vívó körülmények között karbozslcsoporttá alakulnak. ilyen szubsztituens a rövid szánláncő alRoxíkarbönil-csoport,
A fenti (!) általános képleiben A előnyös jelentése (2> vagy (3) általános képletü csoport, ahol .a (2) és· (3) általános képletü csoportban Arm előnyös jelentése aromás gyfirü, különösen előnyösen benzol- vagy szubsztituált henzolgyőrü, A (2) általános képiéin csoportban RÍ előnyős jelentése hidrogénatom,, rövid szénláncú áltól- vagy szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a szabszötuens előnyösen fenil-, ciano- vagy karböxílcscport leltet, A (2) és (3) átel&tos képletü csoportban R2-R4 előnyösen hidrogén-, halogéöatomot, hidroxli-, rövid szénláneá altól-, rövid szénláncú alkotócsoportot, balogén{rövíd széniáacú alkil)-, szubsztituált vagy szubszíimáiatlan ammecsoportot vagy ammőnsumcsoportot jelent.
B előnyős jelentése hkfcőxicsoport. Ugyancsak előnyős a rövid szénláncú alkoxicsoport.
C előnyös jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, még előnyösebben hidrogénatomot jelent.
D előnyös jelentésében a ciklohexi 1-, art 1- vagy heteroari 1-csoperi, szubsztituálatian vagy az R1, R2, 83, 84, RS, R6 és 87 saubsztlfoensskként ismertetett szufesztituensekkel szubsztituált. Ezek közül D különösen előnyösen .szubsztituált vagy szubsztimálaílati ciklohextl- vagy fetdlesoportot jelent. Ezek előnyőseit 1-3 vagy még előnyösebb 1 vagy 2 rövid szénláneá alkil- vagy rövid szénláneá alkotócsoporttal vagy huiegénatommal lehet szubsztituálva.
j és f előnyös jelentése hidrogénatom,
T előnyös jelentése €(~ö) képletü csoport.
ü, V és X előnyős jelentése Cf- O) vagy €<--$} csoport, és k ölőnősen előnyösért €{~G) képletü csoport. W előnyös jelentése C(-R7) általános képletü csoport és -R7 előnyösen rövid szénláneá aikli-, rövid szénláneá alkotó- vagy rövid szétdáneü altólííocsoportot jefeni.
A találmány szerinti (1) általános képletben előnyösen A (2) vagy (3) -általános képletü csoportot jelent, és Rí, R2, R3, Rá, R5, R6 és 87 jelentése azonos vagy eltérő, valamely alábbi csoport: hidrogén-, halogénatom, hkiroxil-. rövid szén láncú áltól-, szubsztituált rövid szénláneá alkil-, rövid szénláncú alkenil-, szubsziituáli rövid szésláncü alkenil-, rövid szénláneá alkinll-, sznbsztitnált rövid szénláneá slkinil-, adod esetben a gyűrűben *·«*«·
8:
' ’* «. «» egy vagy több cikleaikilcsoporítsl szübszíiíaáit rövid szésláneó ató-, egy vagy több arílesöperttái szubsztituált rövid szénláncú altól-, egy vagy több heteroarilesoportiai sznbszűhíált rövid széröáncú áltól-, rövid szésláneű atoxii-, rövid szénláscú altókío-, adott esetben a györőben hetertjaíomo(kaR tartalmazó- egy vagy több eikröalkslcsoporital szubsztite&h rövid széídáncá alkotó- vagy rövid széniáncú alkütio-, egy vagy több ;röicsoporital sznbsztitBáit rövid széniáncu alkotó- vagy rövid széniáncú a&iitio-, egy vagy több heteroarílcsoporöal szubsztitöálí rövid szétűétstó alkotó- vagy rövid széniimcá alkiltio-, adott esetben a gyűrűben feeteroaíomo(ka)t tanatótaxb eikloaikilotó-, srűotó-, heteroanloxi-, rövid szénláncú hldrotóalkiU rövid száalsscé hlároxsalkcnil-, rövid szénláneű hidrotóalkotó-, rövid szénláncű hsiogénalkil-, rövid «zártláncú haíogértalkotó-, rövid széniáneú iíalogésralkűűo-, rövid széniáncú halogénaikead-, sdtco-, cíano-, szttbsziitöák vagy szíibsziiröálaílax! amino-, karfeoxií-, rövid szénláncú aíkilotókarbonil-, szubsxiitóált vagy szobszfitaálatian karbanroil-, rövid szénláscü alkanoíl-, arolb, rövid szénláncö alkilszniltóid- vagy szahsztiíBáit vagy szabsziiíuákííian szölíamoiicsoport, vagy pedig R5 és· Rő egyött egy vagy két oxigén-, nitrogén- vagy fcénatomot tartalmazó gyűrűi képezhetnek.
,A találmány szerinti (I) általános képletben előnyösen B jelentése hidrotól- vagy rövid szésláneó alkotócsoport, € jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláneű alitólesoport, j és Γ jelentése hsárogánatom, és a (2) és. í3) általános képletö csoportban V és X jelentése CtóO), S(tó% vagy C(-R51(-Rő) általános képtó csoport, V jelentése 0(0}, S(-O)3, C(~R5)C~Rö), CröC{R5)(R6)), C{~S), S<-O), P(-G)(-OH) vagy P(~Κχ~Ο) általános képletö csoport.
Előnyős továbbá, ha az. (1) általános- képletben B jelentése hidrától- vagy rövid szénláneá alketóeseport,
C jelentése Iddrogénatosn vagy rövid szénláncú alkílesoport, .1 és J’jelentése hidrogénatom, és a (2) és (3) általános képletö csoportban Arm jelentése benzolgyűrő vagy oxigén-, kén- és nürogénatom közsíi kiválasztott 1, 2,3 vagy 4 heieroatoraot tartalmazó arcmásgyűrö.
Előnyős továbbá, lat az {1) általános képletben B jelentése hidretól- vagy rövid széniáncá alkotócsoport,
C jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkílesoport, j és J* jelentése hidrogénatom, és· a (2) és (3) általános képletö csoportban Arra jelentése benzolgyörö vagy oxigén-, kén- és aítrogdnatorn közöl kiválasztott 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot tartalmazó aromásgyürü,
V és X jelentése O-(Ö), 5(-^0)., vagy C(-R5X-R6) általános képlető csoport,
U jelentése €~{O), S(~ö)j, C(-R5 j(-Rő), C(~<?(R5}(Röj), C{-:3), S(~Ö), P(=OX-ÖH)· vagy p{-H)(=O) általános képietü csoport.
Előnyös még, ha az (l> általános képletben A jelentése a (3-3) általános képlelű csoport, ahol Ara», U és RÍ-84 jelentése a lenti,
A (3-3) általános képletben Arra előnyösen: arotnásgyürű, és különösen előnyöseit benzolgyűrű vagy sznbsztitöáií benzolgyűrű, A (3-3) általános képletben RÍ előnyösen hidrogénatom, rövid széaláneö alkil- vagy lenti-, ciano- vagy tóífbotólcsoportttó sztibszthtiáii rövid szénláncú alkilosoport. A (3-3) általános képletben R1 -84· előnyősön hidrogénatom, haiogénaiom, hídroxil-, rövid szérdáneű alkíl-, rövid szérsláncá alkotó-, ciase-, rőtre-, szubszlirttákíilan asrtíno- vagy egy vagy több rövid szénláaeű alkíicsoporűal szobszűináit aminoesoport.
♦ φ φ * ** *φ φφ χχ* »
Az (1) általános képletben A előnyős jelentése (3-4) általános képletü csoport, .ahol An« és RI-R4 jelensége a fent 1.
Az (I) általános képletben D előnyős jelentése a (4-1), (4-2), (4-3) vagy (4-4) általános képletü csoport, ahol RI3 jelentése halogéeatom vagy metilesoport; R8 jeleatése btlogénatoro, metii-, trífloonsetíí-, metoxicsoport vagy bidrogé«atom; R9 jelentése hidrogén-, halogénaim», hidroxiesoport, rövid szénláncú, alkil-, adott esetben a gyűrűben beteroatomo(ka)t tartalmazó ciklosikil-, adott esetben a gyűrűben bet«foa®omo(ka)t tartalmazó egy vagy több cikiesikiicsoperrtíü szsbsztitaált rövid szántónén alkil-, rövid szántónén alkoxi-, rövid szénláneó slkílúo-, rövid szésdáneó halogámlkil-, rövid széniáacű bdogénaikcxi-, rövid szénláncú halcgéoalkilíjo-, nitro-, ciano-, aminocsoport,. egy vagy több rövid szénláncű aíkilcsoporttal szabsztituált aminocsoport, triaSkitotinóaiumcsoport, metáasatéfonű-ammocsoport vagy tetrazolilcsoport.
A fenti csoportok kozni előnyös a (4-1) általános: képletü csoport. Közelebbről, előnyős ha a (4-1) áltstónos képleté csoportban tói 3 ás R.8 jelentése klóttilom, és R9 jelentése hidrogén-, haiogénatom, bidroxil-, rövid szénláöeú alkil-, adott esetben a gyűrűben heteroatotoo(ka)t tartalmazó cikioaikll-, rövid szésdáncű aíkoxi-, rövid szénláncű alkiitio-. rövid szésááneü hsiögérsdidl-, rövid szénláocá hslogénalkoxi-, rövid szésláncú balogénalkiltio-, «itro-, ctój-ο-, amino-, egy vagy több rövid szántónén aikltosoporttel szubsztitnált asninocscporí vagy trialkitórnnknűusncsoport.
•Előnyös még, ha az (I) általános képletben A jelentése a (3-4) általános képletü csoport, ahol Arm jelentése benzol-, piridin-, pirazol- vagy cíklolrexáa-győrü; RÍ jelentése rövid szésiáncű alkiicsoport; R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén-, haiogénatom, bidroxil-, rövid szántónén alkil-, adott esetben a gyűrűben heteroaíőíno{ka)t tartalmazó cíkioaikil-, adott esetben a gyűrűben heteröatomő(ka)t tartalmazó egy vagy több cikloalkílesoporttal szubsztituált rövid szénláncű alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szántónén alkildo-, rövid szénláacú halogánalkil-, rövid szénláncű balogesalkoxi-, rövid szántónén haiogénalleiltjo-, nitro-, ciano-, atninoesoporL, egy vagy több rövid szénláncű aíkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy trialkitómrsönhnncsoport.
Továbbá előnyös, ha az (1) általános-képletben A jelentési (3-4) általános .képleté csoport, tó jelentése (4- i), (4-2), (4-3) vagy (4-4) általános képleté csoport, 8 jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncű alkoxicxoport: C jelentése hidrogéontoní, 3 ás T mindegyike hidrogénatomot jelent és T jelentése €{-<)) képletü csoport.
A találmányban előnyős, ha az (1) általános képletben A jelentése olyan (3-4) általános képletü csoport, ahol Arm jelentése benzol-, piridin-, pirazol- vagy cildobexán-gyürü; RÍ jelentése rövid szántónéit alkiicsoport; R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén-, halógósatom, bidroxil-, rövid szénláncú alkil-, adott esetben a gyűrűben heteroaío.mo(ka)t tartalmazó eiktóalkil-, adod esetben a gyűrűben heieroaiomö(ka)t tartalmazó egy vagy több cikloalkílesoporttal szubsztiuták rövid szánláneú alkik, rövid szénláncű alkoxi-, rövid szétrláncú ajkiltiö-, rövid szénláncű kategénalkil-, rövid szénláncű halogánalkoxi-, rövid szénláncű halogénalksRio-, n«n>, cisuo-, anrinocsoport, egy vagy több rövid szántóscú aikllesoporttal szobsztituált amisoesoport vagy írtalkilamn-ónimscsoport; D jelentése olyan (4-1) általános képleté csoport, ahol RÍ3 és R8 jelentése klóratom, és R9 jelentése hidrogén-, haiogénatom, lűdtoxll··, rövid szántónén alkil-, adott esetben a gyűrűben heteroaiomo(ka)í tartalmazó- cikioaikll-, rövid szésdáscú alkoxi-, rövid szántónon alkiitio··, rövid szénláncű halögártslkíl-, rövid szénláncű tóogénalkoxi-·, rövid szántónná halögánslkilbo-, nitro-, ciat-ο-, amino-, egy vagy több rövid szénláncú aíkilcsoporttal szubsztituált srninocsoport vagy triaikílemmóniuntcsoport; C jelentése hidrogénatom, 3 és T mindegyike hidrogén atomot jelent, és T jelentése C(~ü) képletü csoport.
χ **«
A találmányban előnyős, ha az (1) általános képletben A jelentése (3-3) áltatom képletö csoport, ahol a (.3-3) általános: képletben U jelentése C(~Ö) vagy €'(~S) képletö csoport; RÍ jelentése rövid szémáneú aikilcsoport R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérd, hidrogén-, haiogénatom,. hidroxil-, rövid széniáncú alkil-, adott esetben a gyűrűben hetero;tiotno(ka)t tartalmazó ciklottlkil-, adott esetben a györűben heieroalomíj(ka)i tartalmazó egy vagy több- cüdoalkücsoportta-l sztémtitaált rövid szétdáncú alkil-, rövid széniáncú alkoxi-, rövid széniáncú áikdtío-,. rövid széniáncú halogénaból-, .rövid szénláncú halogésaikoxi-, rövid szénláncú halogénai'klltio-, sitro-, ciano-,: anöííocsoport, egy vagy több rövid széaláncú alkilcsoporttaí szobsztífejáb amirtoesoport vagy tnalki’atnínősútmcsoport; € jelentése hidrogénatom; D jelentése (4-1), (4-2), (4-3) vagy (4-4) általános képletö csoport és T jelentése C(~ö) képletű csoport.
A találmányban előnyős továbbá, ha A jelentése (3-3) általános képletű csoport, ahol a (3-3) általános képletben Ü jelentése CÍO) vagy Cfo-S) képletö csoport; Rl jelentése ntetíi- vagy etilcsoport, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén-, halogensforrt, hiároxib, rövid széniáncú alkil-, adott esetben a gyűrűben heteroatorao(ka)t tartalmazó cikíoalkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid széniáncú aíkiltio-, rövid szérdáncú balogénalkíl-, rövid széniáncú halogénalkexi-, rövid szénláncú halogértalfcitiio-, nitro-, clano-, anamocsoport, egy vagy több rövid szénláncú aikiicsoporttal sztibsztilnáh amínocsopcsri -zagy trialkilamnxóamnícsoport; 8 jelentése fcidroxil- vagy rövid szénláncú aikilcsoport; C jelentése hidrogénatom; D jelentése olyan (4-1) általános képletö csoport, ahol RI3 és RS jelentése kióratont, és R§ jelentése hidrogén-, haiogénatom, htdroxil-, rövid szénláncú alkil-, adott esetben a gyűrűben fcsteröaiomo(ka)£ iartahntiző cikíoalkil-, rövid széniáncú alkoxi-, rövid széniáncú alkikío-, rövid széniáncú halogénaM-, rövid széniáncú halogénalkoxs-, rövid szénláncú halogénalkiltío-, nitro-, clano-, amin©-, egy vagy több rövid széniáncú alkílcsoporttal sznbsziitaált antínocsoport vagy tóaÖótetmaóaitsRCSOport;. T jelentése C(:::O) képletö csoport, és ,1 és .Γ mindegyike bldrogénatomoí jelent.
A találmány célkitűzésében előnyös az olyas. (A) általános képletéi vegyidet és gyógyszsrészetéteg elfogadható sói, amelynek képletében Rl jelentése metíl- vagy célcsoport; RS jelentése hslogénatma vagy metilesoport; RIO jelentése hidrogéntiíom vagy rövid széniáncú aikilcsoport; RI1 és RÍ2 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, raei.il-, etil- vagy propilcsoport; R l I ás R12 együtt egy gyűrűt képezhet és ebben: az esetben R1 J.-R12 együttes jelentése trimeúién-, tetmnetilén- vagy pentatnöt iiéncsoport. Különösen előnyös ha RIO jelentése rövid széniáncú aikilcsoport.
Konkrétan - de aera csak ezekre korlátozva - előnyösek az. alábbi példákban ismerteteti vegynietek. Különösen előnyösek a (B), (C), (D), (£), (T), (G), (Η), (1), (.1), (K), (t), (Μ), (N), (Ο), (P), (R), ($) és (Ϊ) képiétü vegyületek és gyógyszerészetdeg elfogadható sóik.
.A találmány szerinti olyan (I) általános képletű fénilálaam-száxraazékokat, amelyek képletében 8 jelentése bidroxícsoport például az 1. reakció-vázlaton ismertetett eljárásokkal álitéhatjnk elő.
A megfelelően védett (4) általános képlett! karbonsavszármazékot hagyományos módszerre! egy gyantához kapcsoljuk... A (4) általános képletű karbonsavszármazék P szobsztiteettsének szerkezete a testiekben ismerteiéit (1) általános képlett! vegyűlet Ü csoportjának felel meg, és jelentése olyan szobsziiiuens, amely az:
előállítás bármely lépésében C csoporttá vagy a € csoport megfelelően védett származékává alakítható. A (4) általános képlett! karbonsavszármazék Q szahsztétnensének a jelentése a fentiekben ismerteteti (I) általános: képletö vegyidet D-T csoportjának felei meg, és jelentése olyas sznbsrtíiaens, amely az előállítás bármely lépésében D-T csoporttá vagy a D-T csoport megfelelően védeti származékává alakítható. Továbbá a (4) általános képletö karbottssvszármazék R szulrsziituessénék szerkezete az előállítás bármely lépésében NBj csoportié vagy
az ΝΉ> csopon megfelelően védett származékává alakítható.
A kapcsolási reakciót, amennyiben szükséges, megfelelő adalékanyag, fgv HÖAt (l-biúroxii-?-azafcenzotriazoí), HÖBt fl-lddrossteüÍ&tnazet) vagy DMA? (dimetifeminopirídm) jelenléíeben és egy kapcsolószer, így DíC Ídíizopropilkíísbodiiísid), DCC (díeiklőhexilkarbodnmíd)· vagy EDC [l-etit-l-(.Wíms»iíamámpropiljkarbodiitnid] jeleaíétéhea, valamilyen szerves oldószerben, így dikiörmetánban, DMl'-'-ben (AiV-dunediformamiábaü) vagy NMF-ben (óf-nrrtil-2~pirrolido«ban) hallhatjuk végre. Például faa Wasg-gyaotáí alkalmazuak, a reakciót pináin és 2,0“όίΜόΓ'οβίϊζο11-11οη4 jelenlétében DMF-bea hajtjuk végre, így az (5) általános képletü ésAerszármazékot kapjuk. A kapott (5) általános képletü. észferszűrmazékot az S. sztsfesAiföíenstŐl függően megválasztott körülmények között a megfelelő (ő) általános képletü amioszármazékká alakíthatjuk, így például ha R jelentése nitrocsoport az (5) általános képletü észíerszármazékot egy redukálószer, Így SnClj- vagy hidráljaá jelenlétében, valamely oldószerben, így 'NMF-fee», DMF-feea vagy startéiban a megfelelő tő) általános képletü amímzárraazékká alakifhatjuk. A Fmoc-védteoporttai fV-Suorealhaetoxíkathöml) védett ambcsoport (FraocNH) esetében, a védőcsoportot egy bázissal, így piperidírtnel valamilyen oldószerben, például D.MF-ben hasíthatjuk le, így a (6) általános képletü ammszárera-zsékot állítjuk elő.
Az olyan (9) általános képletü klnazelmdios-szürtnazékot, amelynek képletében - és az ti) általános képletben - A jelentése (2) általános képlett! csoport, és U és V jelentése egyaránt C(:;O) képletü csoport, a 2, reakelóváziaf szerint állithísljük elő. Az első lépésben a (7) általános képletü karbamidszármazékot ögy állítjuk elő, hogy a (ő) általános képletü aminszárraazékct az ortohelyzetben karboxllát-észter-csoporiot tartalmazó izoeimfetszármazékkal reagáltaíjuk. Majd sgy bázis, így piperidin jelenlétében, valamely oldószerben, így DMFben vagy TMö-ben (tetramstílgusoidtoban} végrehajtott gyürüzárási reakcióval állitbaljnk elő a (8) általános képletü kinazollndHon-szártnazékot. A továbbiakban különböző reagensek, igy afkil-halogenid vagy arií-balogenid reagáltatásával aílóhatiük elő a kívánt (9) általános képiéül kinazteindioo-szánnazékoí, vagy ezt a vegyüietet előállíthatjuk még a Mitsunohu reakcióval valamely alkohol alkalmazásával.
Az olyan (9) általános képletü ktnaaolindion-származékoí, amelynek képletében - és az (1) általános képletben - A. jelentése (2) általános képletü csoport, és V és V jelentése egyaránt €(~Ö) képletü csoport, előállíthatjuk még a 3. reakc ió vázl at szerinti eljárással Az első lépésben a (IÖ) általános képied! amidszártnazékot előállithaljük úgy, hogy a (6) általános képletü amlnszármazékol az. ortöheiyzetben nilrocsoportoí tartalmazó aciikond-szártnazékkal 2,ő-!uthltn bázis jelenlétben valamUye» oldószerbe», igvNMF-bes reagáitabuk, vagy az oríohelyzeihet? mírocsoportot tartalmazó karbonsavszármazékkal egy kapcsolószer, így DIC és, amennyiben szükséges, egy megfelelő adalékanyag, így HOAt vagy HÖBt jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, így DkfF-beo, NMP-feea vagy őiklörmetsnbas reagáhatjuk, Majd a (11) általános képletü atnmszárrnazékot. ügy állítjuk elő, hogy a sltrocsoportot SnCb-dal vagy bidmtjaívai redukáljuk, és egy megfelelő reagens, igy CDi (karboaildilmídszoi), trifoszgén vagy p-mtrofenilklőríórmtát alkalmazásával ciklizáljok, így a megfelelő (S) általános képletü kínozolindi&nszarmazékot kapjuk.
Más módszerként a ÍS) általános képletü kmazölmdíon-származékoí előállíthatjuk még a 3. reakesóvázial szerinti eljárással. Az első lépégben a (11) általános képletü amldszármazékot előállíthatjuk úgy, hogy a (ő) általános képletü -ammszármazékot kapcsolószer, Igy DIC és, amennyiben szükséges, egy megfelelő adalékanyag, így HÖAt vagy KOBí teieniétébej·, vatenlyes szerves oldószerben, így DMF-ben, .NMF-ben vagy dikiéroíetánbsn reagáltalak. Maid a (11) általános képlett! rsmlászármazékot egy megfelelő reagens, Így CDi, irifoszgén vagy p-sdírofenslklóríbroüáí alkalmazásával ciklizáijuk, igy a megfelelő (S) általános képiéig * »·»·χ * Φ χ χ kinazolindlooszártnazékot kapjak. Ezt az: eljárási csak olyan vegyületek esetébe» alkalmazhatjuk, uu?<elyeknéí az í 1} általános képletü vegyületben A jelentése (3-I) általános képletü csoport, és ö és V jelentése egyaránt C<~0) képletü csoport, amikor a fenti karbonsav helyett különböző szslícllsav-származékot alkalmazunk. és a kapott <11} általános képletü amidtónsazékot agy bázis, így elanolatnin adagolása után valamely rempiss:, így CDi, trifbszgén vagy p-mtföíennkiőriörmíát alkalmazásával cikilzálju.k.
Az olyan- <9> általános képletü klnaztdindion-származékoí, amelynek képletében - és az (1) általános képletben - A jelentése (2) általános képletü csoport, V és V jelentése egyaránt C(~O) képletü csoport, és R2, R3 és 1<4 jelentése elektroshíátiyos szubsztltoens, így ntocsopert, előállíthatjuk stég a 4. reakeíóvázlat szerinti eljárással. Első lépésben a (42) általános képlete anudszátm azéköt úgy állíthattak elő, hogy a (6) általános képiéin amínszármazákot egy az orto-hdyzetben Oaoraíotnoí tartalmazó karbonsavszármazékkal, egy kapcsolószer, így DÍC és, amennyiben szükséges, egy megfelelő adalékanyag, igy HOAí vagy RÖBt jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, így DMF-bem NMF-ben vagy diklórraetánbafi reagáhatluk. Majd a 143} általános képletü snilnsxárrnazéket a. tluoraiom aínincsoporttal történő helyettesítésével állítjuk elő, és a kapott (43) általános képletű snunssánnazekot valamely reagens, így CDI, tnfoszgén vagy p-nitrofenjlktörfonniát alkalmazásával ciklízáljuk, így a (9) általános képiéin kmazelindiöB-száímnzéköt kapjuk.
Az olyan (12) általános képletű észterszánmszékot, amelynek képletében - és az (1) általános képletben
- A jelentése (2) általános képletü csoport, 13 jelentése Cf-S> csoport, és V jelentése: CfeO) képletü csoport például úgy állíthatjuk elő, hogy a (6) általános képletü ammszármazékot az ortohelyzetben karboxílátcsoportot tartalmazó Izotíoeiaöíd-származékkal reagálhatjuk (lő, 5, reakció vázlat).
Az olyan (44) általános képletü észterszármazékot, amelynek képletében - és az (1) általános képletet
- A jelentése (2) általános képletü csoport, 1.1 jelentése C(~S) csoport, és V jelentése C(-O) képiéit; csoport, például úgy állíthatjuk ele, hogy a (43) általános képlete amsnszárrnazekot ííokarfeorsildlímidazrslfal, valamilyen oldószerben, igy dekahidramíSulinban vagy taluolbsn retígaltaljuk (lő. 6, reakcióvázlat).
Az: olyan (13) általános képletű észterszármazékot, amelynek képletében - és az (I) általános képletben
- A jelentése (3) általános képletü csoport, és \¥ jelentése C(-R7) általános képletü csoport, különösen ha R? jelentése rövid szénláneu alködo-, adott esetben a gyűrűben hete«sat©mo(ka)t tartalmazó cikioalldfesoportial szubsztltuált rövid szénláucú alkíltio-, arifcsöportíal szubszőtoált rövid szénláncü alkíltio- vagy beteroarilesoperttalszubstrtittsáit rövid szénláncú aSkilbocseport, ügy állíthatjuk elő, hogy a (12) általános képiéin észterszármazékot valamilyen: reagenssel, így aíkő-lialogenidőel vagy aril-halogenlődel resgáltatjuk (ki, ?. reakció vázlat).
Az olyan (14) általános képletű észterszánnazékot, amelynek képletében - és az (í) általános képletben
- A jelentése (3) általános képletü csoport, és W jelentése -C(-R7) általános képletü csoport, különösért ha R7 jelentése hidrogénatom, rövid széahmcú alkii-, rövid szésíáncá alkenil-, rövid szétüáncú alkíní.1-, adott esetben adott esetben a gyűrűben heíeroatemofejt tartalmazó cíkíoaíkiiesoport, aril-, heterosnlcsoport, adott esethet} a gyűrűben heteroatosnoíkajt tartalmazó egy vagy több cikloalkilesoportíal szehsztiiuáit rövid szenláncu alkilcsoport, egy vagy több aálcsopoxttal szubsztltuált rövid xzésrláncú alkilcsoport, egy vagy több beteroarílesoporttal szubsztltuált rövid széuláncü alkslcsoport, rövid szeoláncú aikoxi-, adott esetben a gyűrűben hetcrouíomöíkaji tartalmazó egy vagy több ctkloalktfesopörttal szubsztltuált rövid saéoláncú alkoxicsoport, egy vagy több árucsoporttal szubsztiíuáh rövid szétdáncű alkoxicsoport, egy vagy több heteroarilosoporttsl szsibsztltíiált rövid szénláncú alkoxicsoport, adott esetben a gyűrűben beteroatomo(ka}t tartalmazó η
, . ♦* «ikkíalkilcsoport, ariloxi-, heieroariloxi-, rövid szétrlásjcű hidroxialldl.-, rövid szémiáücü hidroxíalkeml--, rövid szénláncú hidr©xslalkoxt-, rövid szenláöeö halogénaíkíl-, rövid szérslártcű halogénafkoxi··, rövid széniáncú halogenaikiltío-, rövid szénláoeö satogéttalkeml·, altos», ctano-, szubszrituált vagy szubsztihiálaílan amiaossoport, karboxil-, rövid széalártcá glkÜosikastKiíül··, szubsziituált vagy szubsztitoáiatlan ksrbamil··, rövid szénláncú alkanoil-, aroil-, rövid széntáscű alkidi»-, rövid szénláncő alikílszuítcnil-, vagy szabsziítaált vagy szubsztiíuálatlan szntihmostesopurt, úgy állíthatjuk elő, hogy a (I 1) általános képiéül aminszármazékoí különböző· ©rtofönRí^-s^rmazékokkal vagy azok ekvivalenséivel reagáitatiuk, A Köti észtert előállíthatjuk tnég oxidáSással, a megfelelő aldehiddé! vagy acetáilal történő reagáteás után (id. 8, reakesővázlat).
Ás olyan (H) általános képletü észterszártsazékoí, amelynek képletében - és az (1) általános képletben
- A jelentése· (3) .általános képletü csoport, és W jelentése C(-R7) általános képletü csoport, különösen ha R7 jelentése szubszrítuait atninocsoport, a 9. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthaíirtk elő. Első lépésben a (15) általános képletü észterszártnazékot - amelynek képletében· ¥ jelentése ijnatofosz&ícsqxsrtté alakítható csoport, így szid- vagy amínocsoport - rtifeaílfoszfinnal vagy diízopropilazodikarbössav jelenlétében trifendíösznanal reagálhatva a (16) általános képletü toiaofossdRn-származ^tká alakítják. Majd a (1?) általános képietű ksrbodílmid-szárraazákoí (ahol n értéke ö és 4 közötti egész szám) a. (16) általános képiéin imlnolosztm-szártsazék az ortehelyzetbes karfeoxdát-észmr-cscportot tartalmazó izocismáiszánHazékkaí reagáltatva, Aza~ -Wíttíg féle reakcióban állítjuk elő. Majd az arninszársnazék kmbodilwá-csoposötek' aukfeoSl támadása és gyürüzárás «tán- a kívánt (18) általános képletü észterszármszékot kapjuk.
Az olyan- (45) általános képietű észterszármazékok amelynek képletében - és az (1) általános képletben
- A jelentése (3) általános képletü csoport, W jelentése mtrogéaatom, és X jelentése C(~O) képletü csoport, például ágy állíthatjuk elő, hogy a (11) általános képietű aminszármazékot nátnntn-nítrírtel, valamilyen oldószerben, igy ecsfcavbas reagálíatick (ítl lő.. rsaketóvázl&i}.
Az olyan (46) általános képleté, észtemzánnazékot, amelynek képletében - és az (1) általános képletben
- A jelentése (2) általános képleté csoport, U jelesrtése $(-X>) csoport, és V jelentése €(--O) képletü csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy a (43) általános képleté amlnsz&nnazékot tionílkloriddal, valamilyen oldószerben, igy dikiórmetánfean reagáltalak (Iá. 11. reakcióvázlat).
Az olyan (50) általános képleté észíerszármazékot, amelynek képletében ~ és az (1) általános képletben
- A jelentése (2) általános képleté csoport, U jelentése C(-O) képletü csoport, és V jelentése Sí-Öj? csoport, előállíthatjuk még a 12. reakcióvázlat szerinti eljárással. Az ebe lépésben a (47) általános képleté szulfönamldszármazékot döáliifhatjtik ágy, hogy a (6) általános képletü arn inszármazékot az. ortohelyzetbea nitrocsoportet tartalmazó szulíónilklortd-származékkai, valamilyen, bázis, igy 2,6-lutldín jcle»létb>srs valamilyen oldószerben, igy AlMP-ben vagy 'dddónnetánbaa reagálásijuk. Majd a (48) általános képletéammszármazékot úgy állítjuk elő, hogy a nítrocsoportot SnCk-dal vagy htdrátjalval redukáljuk, és egy megfelelő reagens, így CDI, trifbszgén vagy p-aiiroténílklófformíát alkalmazásával ciklizáljtrk, így a megfelelő (49) általános .képleté vegyöletet kapjak. Ezután a kapott vegyöletet slkll-halogenlddel reagáltatjuk, igy a kívánt észterszármazéket kapjuk.
Az. olyan (54) általános képleté észterszármazékoi, amelynek képletében - és· az (1) általános képletben
- A jelentése (2) általános képletü csoport, U és V jelentése egyaránt C<-O) képletü csoport, R2, R3 és R4 jelentése amínocsoport, előálllíhatjuk például a 13. reakcióvázlat szerinti -eljárással. Az első lépésben az (51) általános képletü amldszármazékot előállíthatjuk ágy, hogy a (6) általános képletü anrinszármaxékot szubsztimemsként nitrocsoportot és az ortohelyzetbea tantnccsoportet tartalmazó karbonsavszáraaazékkal, egy kapcsolószer, igy ί 4|' ·; ί?·,.*· .··.”· • » ’» ϊ ? ♦♦· »»» » ··· ” ». .«·
D1C és, amennyiben szükséges, egy megfelelő adalékanyag, így HOAt. vagy HOBt jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, így DMF-ben, NMP-bers vagy dödórenctáaban reagáitatjuk, Majd az (52) általános képletö vegyületet úgy állítsak elő, hogy egy megfelelő reagens, igy CDi, trífoszgén vagy p-nltnofenliklórfooniát. alkalmazásával ciklizálunk, rnajíd: aikilhalogeniddel történő- -reagáteás teás az (54) általános képlett aminszármazékot úgy állítjuk elő, hogy a ahrocseportoí SttCF-dal vagy tódtátjaivaí redukáljuk.
Az olyan (55): általános képletö ésrienszánaazékot, amelynek .képletében - és az (I) általános képletben
- A jelentése (2) általános képlett'csoport, U és V jelentése egyaránt C(~Ö) képletö csoport, R2, R3 és R4- jelentése aeilamioocsoport, előállittatpA például az (54) általános képletö észterszármazék egy acÖ-hslogemddel, valamilyen bázis, így pindin jelenlétében, szerves oldószerben, így DMF-bea, NMF-ben vagy diklőnsetásbaa történő reagáitatásává! (Id. 14, reakcióvázlat}.
Az olyan (61) általános képletö észterszármazékot, amelynek képletébe» - és az (1} általános képletben
- A jelentése (2) általános képletö csoport, li és V jelentése egyaránt €(:~ö) képletö csoport, R2, R3 -és R4 jelentése szúbszístoák amioocsopoö, a 15, reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az első lépésben az (56) általános képletö amiászármazékot előállíthatjuk ágy, hogy a (6) általános képletö am-Ínszármazékot fboratonsot és az ortohelyzeíbes nikoeseportet tartalmazó karbonsavszármazékkal, egv kapcsolószer, így DIC és, amennyiben szükséges; egy megfelelő adalékanyag, így HOAt vagy H'öBt jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, így DMF-ben, NMP-ben vagy ttMórmeüahsn reagáltak!de Majd az (57) általános képletö aminszármazéket ágy állítjuk elő, hogy az. <56} általános .képletö amidszármazékot egy szubszthuált aminszármazékkai, megfelelő oldószerben, igy NM-P-bea vagy DMSO-ban reagáítasjak, majd a m&eesoportot SnCb-úal vagy hidrátjatval redukáljuk, Így az <58} általános képletö amimzármazékot állítjuk slő, A (66) általános képlett vegyületet ágy állítjuk elő, hogy az <5S) általános képletö am In-származékot egy megfelelő reagens, így CDI, tritbszgén vagy p-öíírcíiénílklőrfonHÍát alkalmazásával cikbzáljuk, és a (61) általános képlett vegyöletet Mhstmoba reakcióval, valamely alkohol, diizopropilazodíkarboasav vagy más hasonló alkalmazásával állíthatjuk elő.
Az olyan (62) általános· képlett észíerszármazékot, amelynek képletében - és az (1) általános képletbe»
- A. jelentése (2) általános képlett csoport, U és V jelentése egyaránt C< - ö) képlett csoport, R2, R3 és R4 jelentése ammóKrum-csoport, például ágy áílítbatjuk elő, hogy- a (61) általános képlett ésriemármazékot egy alkil-halogeniádel, valamilyen bázis, igy diízopropdedlamin jelenlétében egy szerves oldószerben, igy DMF-ben vagy NMP-ben reagáitatjuk (ki. 16, reakciováziaí}.
Az olyan <68} általános képlett észterszármazékoí,. amelynek képletében - és az <1t általános képletben
- A jelentése (3-2) általános képlett csoport, a 17. reakosóvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az első lépésben a (63) általános képlett nmlatórmazékot slóállithatttk úgy, hogy a <6} általános -képlett atnínszármazéfcot az β-helyzelbcn Fmoc-csoporttaí védett ammoesopomt tartalmazó ksjbotmv-származékkal, egy kapcsolószer, így DiC és,, amennyiben szükséges, egy megfelelő adalékanyag, így HOAt vagy HOBt jelenlétébe», vafamiyea szerves oldószerben, így DMF-ben, SMP-bsn vagy diklórmeíánban reagálhatjuk. Majd a (64) általános- képletö ananszánnassékot a Fmoc-védőcsoport iehasiíásával állítják elő, ezután a (65} általános képletö szttfonmsrid-származékot ügy állítjuk -elő, hogy a hogy a (64) általános képlett ammsztenazékot -szubsztltueasfcént nitrocsoportat tartalmazó szttfonilklorid-származékkal, valamilyen haris, igy 2,0-lutídin jelenlétben valamilyen oldószerben, így NMP-feen vagy diklómretánban reagáitatjuk. A kapott (65) általános képletö vegyöletet egy alkil-haíogenrddel, valamilyen bázis, igy diizopropdeölamm jelenlétében reagáitatjuk, majd az előállítod (66) általános képletö vegyöletet snerkaptoetanellal, áimbieikloundecénnel vagy más hasonlóval reagáltatok, Igy a »; ,8’t ,*’,/· „♦*’»»·♦·»·· « x ♦» ; ♦ ;·» , (ö ?) üüsláaos képíetü sodsszármazékoí kapjuk. Az előállítod minszármazékot egy megleteiö reagens, így CDI. trifószgén vagy p-nitrofemdkiótfeímisí alkalmazásával clklizákuk, így a kívánt (6S> általános képietű észterszármazékot kapjuk.
Az olyan találmány szedik! (I) általános képtető· feítlíalants-származékot, amelynek képletében A jelentése (3-3) általános képíetü csoport és Arra jelentése benzolgyőrü, a 13. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk «lö. Bzx az eljárási alkalmazhatjuk abban az esetben is, ha Aon jelentése benzilgyürütől eltérő.
Az első lépésben a (ő9) általános képleta bertzlíarnínszármazékot előállíthatjuk ágy, hogy a (6) általános képleté ammszáratazékot az ortobelyzetben nitrocsoportot tartalmazd, halogénezett meíilheaaolkd reagáltaíjuk,
Miután, a kapott benzílasrmsztfemazékot ónkloríddal vagy sjás hasonlóval a (7Ö) általános képietű araraszánmizékká redukáltuk, a (71} általános képíetü atnlnszárfnazékoi úgy állíthatjuk elő, hogy a benzilcsajX’rtíal bevitt beuzolgyűrűu lévő aralaocsoportot számos módszerrel monoszubsAsíuált RÍ csoporttá alakítjuk. A (72) általános képíetü észíerszártnazékot, ügy állíthatjuk elő, hogy a (71) .általános képíetü aramszátmazékoí egy megfelelő reagens, így CDI, Mfoszgén vagy p-niRofertilklórfortöiát alkalmazásával cíkitzáljuk.
Az (1) általános képlet szerinti D-T reszt az alábbiak szerint állíthatjuk elő. Például, mennyiben az (1) általános képletben T jelentése Cí-Ö) képietű csoport és B jelentése htdrox lesöpört, és ha a ( lőj általános képtetü észíerszármazékban a G-szubszdtuens szerkezete -azonos a C-csoportéval, az előállítási eljárás bizonyos lépéseiben C-csoportíá alakítható vagy a szubsztituensíek) megfelelően védett szerkezettel rendelkeznek, továbbá ha a Z szubsztíteem jelentése (2), (3). (3 -1), (3-2) általános képietű csoport, az előállítási. eljárás bizonyos lépéseiben A-esoportíá alakítható vagy a szubszűtuens(ek) megfelelően védett szerkezettel rendelkeznek, akkor a (5.9) általános képietű észserszármazékoí ügy alakíthatjuk a (20) általános képíetü vegyuleíté. hogy az E-csopori védőcsöpörtjaitól függő, megfelelő körülmények között a védöcsoporto(ka)í lehasítjok. így például, amennyiben E csoportként Fiaőc-csoportot (ű-tluonstrllmetoxiicarboml-csoportot) alkalmaznak, a védöcsoportot egy bázissal, így ptperidiíH-el, valamilyen szerves oldószerben, így DMF-ben hasíthatjuk le. A (20) általános képietű aminszármazékot egy kapcsolószer, így DSC alkalmazásával és, amennyiben szükséges, egy megfelelő adalékanyag,. így HÖAt vagy HOSt jelenlétében, vateislyea szerves oldószerben, így DMF-ben, NMF-bea vagy diklórtnetánban a (21) általános képíetü midszárraazékká alakíthatjuk.
Ezután a (20) általános képlstü aminszármazékor egy .acii-hafegeniddel, karbonsavanhidslddel, szulfbníl-balogeniddd. vagy szalfonil-anhidriddel, valamely szerves bázis, így tristílamin, diízopropiletilamm, píriáin vagy Λ( AMimetU-anőnopíridin. vagy szervetlen bázis, így kaliutH-karbosát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, valamely szerves' oldószerben, így DMF-bea, NMP-ben vagy .dífcfórmetánfca» reagáltatok, így a megfelelő smid-szerkőzeSet vagy szulSőnarsid-szerkezetet alakíthatjuk ki.
Továbbá a (20) általános képíetü artíínszármazékoí egy izoctanár.- vagy izotiociaoat-származélíkal szükség esetén, valamely szerves bázis, így iríciilamm, diizöpropíleíilamírí, piridin vagy AjAAhmetilaminopáidm jelenlétében, szerves oldószerben, így DMF-berr, toíaolban vagy ditóőrmetáabaa rsagákatjuk, így a megfelelő tebamid- vagy tiokarfeamid-szorkezetetaisldthatink ki (Id. 19. reakeiovázlaí).
A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállított észte.rszártsazckok, így a (9), (12), (13), (14), (13), (21), (44), (45), í4ó), (5Ö>, (54), (5.5), (61), (ő2), (63) vagy (72) általános képietű vegyületeket megfelelő reakciókörülmények között a (3?) általános képietű karbonsavvá hasíthatjuk le a gyantáról. így például, amesnyíhost Wartg-gyaníát alkalmazunk, ba a (22) általános képíetü észtersxártnszókban Al, Cl és Öl jelentése A, C, és D csoport vagy olya®, csoport, amely a hasítási körülmények között A, C, és D csoporttá alakul, a (22) általános képfoíö észterszármazékot például TFA-t (triüareeetsavai) tartalmazó savas, oldattal kezdjük, igy a (§7) áitaláaos képletö karbonsav oldatát kapjuk. Ezótán a kívánt (87) általános képletö karixinsavszánttazékot ismert elválasztási és tisztítási módszerek, Így bepárfás, extrahálás, kristályosítás., oszlopki-ontatográfia, HPLC vagy áíkrisíályosítás alkalmazásával állíthatjuk; elő, igy a kívént (87) általános képlet» kathonsavszármazéköt kapjak (Id. 20. reakeíóváziat).
Az olyan vegyüietet, amelynek képletében - és az (I) általános képlet-ben - B jelentése alfcoxfosopett a (S7) általános képtetű karbonsav szátmzék és egy megfelelő rövid szétsláncú alkohol kapcsolásával, egy megfelelő kapcsolószer vagy sav-katalizátor jelenlétében ál lithaij tik elő.
Az olyan vegyületek amelynek képletében. - és az (1) általános képlet-ben - 8 jelentése hidroxiktmíuo-esoport a (87) általános képletö karbonsavszártnasék és egy hldroxllamlno-szárniazék kapcsolásával, egy megfételő kapcsolószer jelenlétében állítbatjok elő.
Az (1) általános képletö feniktlamfi-szátroazékot a fentiekben bemutatott szilárd fázisú eljárásokat alkalmazva oldat fázisú eljárásokban állíthatják elő a megfelelő védőcsoportok· kiválasztásával és jól ismert, elválasztási és űsztiiási .módszerek, alkalmazásával.,
A találmány szerinti (1) általános képleté vegyületek sókat képezhetnek, amelyek esetében elegendő, hogy gyógyszerészetileg elfogadható sók legyenek. Amennyiben a vegyület savas csoportot, így fcaíböxicsoporfot tartalmaz, a fok tehetnek atwómumsók, vagy alkálifémekkel, igy nátriummal vagy káltemtnal, alkáliföld-fémekkel, kalciummal vagy magnéziummal, .alumíniummal vagy cinkkel, szerves -áramokkal, így trietilaminnai, etanolanmnal, morfelxmsai, piperiámnel vagy oiclklohexilarainos! vagy bázikus ammosavakkai, így argfeionel vagy lizinnei alkotott -sók, AmesaySm a vegyület báztfcas csoportot tartalmaz, a sók tehetnek szervetlen savakkal, így só-, kén-, foszforsavval; szerves savakkal, igy ecet-, citrom-, benzoe-, malem-, hangya-, borkő- vágy szukcínsavval vagy szerves szolfonssvakkal, igy metámzulfoa- vagy p-toluolszalfimm’val alkotott sók. A sókat ágy áílíthaíjdk sió, hogy az (1) általános képletö vegyüietet összekeverjük a szükséges savval vagy bázissal, a meg-felelő arányban, egy oldószerben vagy díszpergálószerben vagy egy másik sóval katlooesefoló vagy anioncserélö reakcióiban.
A. találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek magukban foglalják azok szoívátjait, így azok hidrátjaif vsgy alkohol addukhmait..
A betegeknek az Π) általános képletö vegyületeket és azok sóit íinmagukban vagy számos gyógyászati készítmény tormájában adagolhatjuk. A gyógyászati készítmény adagolást formája lehet például tabletta, por, piíttia, graauíá-mrn, kapszula, kúp, oldat, cakottal bevont tabletta, depó-készíünény vagy szirup. Ezeket a kiszerelési -formákat szokásosan alkalmazott segédanyagokkal szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
Így például a tablettákat ügy állíthatjuk elő, hogy a fensfelanin-számrazókot, amely a találmány szerinti hatóanyag, összekeverjük bármely ismert segédanyaggal, így lseit higilószerrd, például taktózzal, kalclum-karbonáttal vagy kalcium-foszfáttal; kötőanyagokksL például akáemézgával, knkorfoakeméoykővel vagy zselatinnak töltőanyagokká!, példán! algtemsavval, kukoricakeményítővd vagy elő-zseiaíísezed keménytövei; édesítőszerekkel, például szasharözzai, laktózzsi vagy szacharinnal; ízesítőszerekkel, példánl mentával, Akamouo olajjal (Óíööífomo ®tot«teit} vagy cscrcszsyeízesöövoi; sikosítószerreh például magnézists-sztsaráteí, taikammal vagy kaíboximetll-eeltelöml; lágy zselatin kapszulákhoz vagy kúpokhoz alkalmazott adalékanyagokkal, .pékiául zsírok, gyanták, folszilárd vagy folyékony poliolokkal, természetes ólmokkal vagy keményített: olajokkal; vagy oldatokhoz alkalmazott adalékanyagokkal, például vízzel, alkoholokkal, glicerinekkel.
•* **«♦ π
pixixololokkal, szacharózzal, invert c&ksnal, glükózzal vagy növényi olajokkal.
Hatóanyagként a fenti (!) általános képlet» vegyöletet vagy annak sóját tartalmazó antagorústakészítmeny gyógyászati vagy megelőző szerként alkalmazható olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek kialakulásában szerepet játszik az oA-mtegrm függő adhéziós folyamat, Így gyulladásos betegségekre, reumás arthritisre, gyulladásos bélbetegségekre, szisztémás lupusz eriíernatosusra, szklerőzls multiplexre, Sjőgren szindrómára, asztmára, pszöriázísra, -allergiára, cukorbetegségre, sáv-érrendszeri betegségekre, artériás szkbrózssm, resztenózisra, tumor burjánzásra, tumor áttétképződésre vagy Iranszpía-atátui» kilökődésre,
A fentiekben ismertetett célkitűzésekben alkalmazásra kerülő (I) általános képletű vegyület vagy sójának: dózisa a kívánt terápiás hatástól, az adagolási útvonaltól, a kezelés Időtartamától és a páciens korától és testtömegétől függ, A dózis egy felnőtt páciens orális adagolása esetében általában napi I pg és 5 .g közötti, parertterális adagolása esetében általában napi 0,01 pg és í g közötti.
A továbbiakban a találmányt az alábbi nem korlátozó példákkal szemléltetjük.
L példa: sz I. táblázatban megadott, I. példa szerinti szufesztítnenst tartalmazó (23) általános képlet» vegyület. előállítása L lépés: gyanta előállítása
2,3 g {Ö,?ó rcajnol/g! Waag gyantához 2,5 g Fmoc-Pbe(4-mtro)--OH, 0,745 ml 2,6-diklórbenzoil~kJ<í5Íd és 1,5 ml pírídin: 25 ml NMP-vel készíteti oldatát adagoljuk, majd -az elegyet l ó óra hosszat szobahőmérsékleten ke verjük. A feleslegben lévő oldószer .eltávolítása után a gyantát háromszor DMF-fél, háromszor áiklórtnetásnaí és kétszer-NMP-vel mossuk A gyantán egy aem-reagált hidroxicsoport védőcsopmtíal történő védése érdekében a gyantát 20 ml ecetssavaabidriádel, 20 ml piridirmel és 20 tsd NMP-vei kezeljük 2 óra hosszat A feleslegben lévő oldószer eltávolítása utas a gyantái háromszor DMF-lel és háromszor diklónneíánnai mossuk, maid csők? kentett nyomáson megszánjuk.
2« lépés: Fmoe-védöesoporí lebasítása.
Az 1. lépésben előállított gyantához 25 ml 2Ö%-os> BMF-es piperídm-oldatoí adagolunk, majd a reskGíóeiegyet 15 percig reagáltatjők. Az oldószer eltávolítása után a gyantái háromszor DMF-fel es háromszor dikiórmeiánnal mossuk, majd csökkenteti nyomáson megszánnak.
3, lépés: ae'őezés
2, Ö g 2. lépésben előállított gyantához 1,1 ml 2,6-diklörbensoil-klendot, 1,6 .ml 2,ó-iuíidml és 26 mi NMF-t adagolunk, majd a reakcióelegyet ö óra hosszat reagáltalak, Az oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor DMF-fei és háromszor diklóornefáona! mossuk, majd csökkenteti nyomáson megszánjuk.
4, lépes: Kiirucsopwt redukálása
1,5 g. 3, lépésben előállított gyantához 15,0 g SnCl2X2H2O .30 ml NMP és 1,5 ml EtOH ddössereieggyel készített oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet ló óra hosszat reagáltatok, Az; oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor DMF-fei és háromszor diklörmetármaí mossuk,
5, lépés: khaz«din-2,4-dímt~győr$ felépítése g 4. lépésben előálliiect gyantát 1,92 g metíl-2-ízoeianátbenzoái 32 mi NMP-vel készíteti .oldatával reagálhatunk 16 óra hosszat. Az oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor DMF-fel és háromszor diklőrmetánnal mossuk. Ezután a gyantához 1 órán keresztül 20%-os, DMF~es piperidin-oldstm adogolurtk. Az oldószer eltávolítása után tt gyantát háromszor DME-fel és háromszor dlklórmetámml mossuk, majd csökkentett; nyomáson szárítjuk.
6. lépést asklfezés nxg5. lépésben előállított gyantához 6,75 axmol tnetildodidol, 3ömg IS-koror-a-ő-étert, 1 tol NMF-t és 3-5 mg K^COh adagolunk, Jiaajd a makciőelegyet 3 napon át reagálhatjuk. Az- oldószer eltávolítása utá-a a gyantát háromszor BMF-íel, háromszor vízzel, háromszor DME-feh majd háromszor áiklőtHtetánnal mossuk, majd csökkenten nyomáson szárijuk,.
7. lépés: a gyáraiéról történő Icbashás
A 6. lépésben, előállítóit gyantái I érán. sí 5% vizet tartalmazó triflnojtecetsavval kezeljük. Szűrés «tán a szűrletet csökkentett nyomásos bepótoljuk. A kapott maradékot natgy-rayomású folyadék kromatográfiás módszerrel {íuttaicszer viz/acetoniíril) tíszif íjuk, így 8- mg kívánt terméket kapunk.
MS (ESI MHA); 512
Betnanalizxs: €HNO: C2SHÍ9C12N3O5
Az alábbi 1. -táblázatban bemutatott vegyületeket az L példa szeriníi eljárással azonos módon eljárva állítjuk eló, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa 6. lépésében -a megfelelő alkílezőszert alkalmazzuk. Az 1. táblázatban R a (23) általános- képletű· vegyüiet szubszíituense, a 2. példa esetében az I. példa szerinti eljárást megismételjük, kivéve az 1. példa 6. lépését, amelyet sem hajtank végrel. táblázat
Példa R MS talált (Mii·
1. Me- 512
2. O- 498
3. Eí- 526
4. 2,á-diHuorbenzil 624
5. 4-( 1 -pirroiádíRojbeKzo.lkarbordlmeiil 685
6. NCCH2- 537
7. HOC(~O)CH2- 556
8. példa: a 2. táblázatban megadott, & példa szerinti sz«bsztltueas(ek«)4 tartalmassá (24) általdraos képletű vegyüiet előállítása
í. lépés; kÍnazolra-2,4~dí«n~gySní felépítése és a Fmooesoperl léhashása g 1, példa 1. lépésben előállított gyanta nitroesopodját .az í. példa.4. lépése szerinti eljárással redukáljuk, majd az 1, példa $, lépése szerinti eljárással azonos .módon eljárva felépítjük a kmimoíÍn--2.4-dion-«yürih, majd a Fmoe-yédöcsoportoí lehasiij.uk.
2. lépés: adiezés, alkilezés-és a gyantáról történő lebasítás
Az aciiezést 25 mg 8. példa I. lépésben előállított gyanta, 0,4 mmol 2,-6-dínmbl-benzoesav, 0,4 mntoí I3ÍC, 0,4 mmol HOAt és 2 mi NMP alkalmazásával -hajtjuk végre. Ezután az aikíiezést. az l - példa- 6. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva, majd a gyanta lefeaxiiásáí az 1.. példa 7. lépese szermii eljárással azonos módon eljárva hajtjuk végre, Így 9 mg kívánt terméke: kapunk.
MS (ESI MH-}: 472
Efemartalízis: CHNO:: C27H25N3OS ”, « »:««♦ » -» »8* »»’
9-t3. példák:
Az alábbi 2. táblázatban bemutatott vegyületeket a 8. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk föló. azzal az eltéréssel, hogy a 8. példa 2, lépésében a megfelelő kmbrmsavszármazékot alkalmazzuk. A 2. táblázatban Ra (24) általános képletü vegyüld szubsztítuense. Továbbá a 13. példában a 8. példa 2. lépésében alkalmazott DíC és HOAt mennyiségek kétszeres adagját alk&lmazxwk, Igy 7 mg kivám terméket kapunk.
2. táblázat
^éidíi R MS talált (M.H
2,6-dtmetilbenzoíl 472
2,ö-dimetoxíbe«zoil 504
0. 2~eioxibeszeri 488
I. 3,4-áunetoxíemnamöíl 530
2 oddohexllkaxbmúl 450
3. triHisz-d-karboxicikiijkexánkarboníl 434
14. példát a 3, táblázatbaa megadott, 14. példa szerinti sznbsztítnensfekejt tartalmazó (25) általános képletü vegyület előállítása
1. lépés: ksnazolin-2-üoxi>4-on-gyürű felépítése
2,0 g I. példa 4. lépésben előállított gyanúd 1,40 g metH-2-lzododauo~benzoét 25 ml NMP-vel készített oldalával rsagákatjsk 16 óra hosszat. Az oldószer eltávolítása más a .gyantát háromszor DMF-fel és háromszor dsklőrmeiásnal mossak, majd csökkentett nyomáson .szárítjuk.
2. lépést a gyantáról történd lebasi'tás
25· mg az· 1. lépésben előállított gyantát az 1. példa 7. lépése· szerinti· eljárással azonos- mádon kezeljük, így lö mg kívánt terméket kapnak.
MS (ESI MHE); 513
Elemanalizís.· CHNO: C.24H1.7C12N3O4S
13. példa: a 3. táblázatban megadott, 15, példa szerinti sz«bsztttu«ns(eke)í tartalmazó (251 általános képlete vegyület előállítása
1. lépés: aciíezés
Az acilezési. 25 mg 1. példa 2. lépésijén előállított gyanta, 0,4 mmol 2,6-diraetil-heazoesav, 0,4 mmol DIC, 0,4 mmol HOAt és 2 ml NMP alkalmazásával hajtjuk végre.
2. lépés: kína?.tdsn-2-iíexo~4~en~gyífeű felépítése
2,0 g 1, lépésben etőáltiíutt gyantát 1,40 g í»etil-2-izotioeiaao-berszrót 25 ml NMF-vel készített oldatával mgáltatjuk 16 óra hosszat Az oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor DMF-fel és· háromszor diklónttetáímal mossuk, majd csökkentett nyomáson száripak.
MS CESi'MH·*}: 474 CHNO: C2ÓH23N1O4S:
3. táblázat
Példa R M.S talált (MH+>
14. 2.6-diklórbenzoíl 513
15. 2,6-dimedlbenzoíi 474
16. példa; a 4. táblázatban megadott, 16. példa szerinti sznbszritneasfekejt tartalmazó (26) általános képtető vegyidet előállítása
I. lépés: alkilezés mg 14. példa 1. lépésében előállítod gyantához 6,5 remei alldbromiáot, 1,0 mmol dözopropileiiiaíuiní és 2 ml NMP-t adagolunk,, majd -a reakclőeiegyet 16 őrs hosszat reagál tatjuk. Az oldószer eltávoibása mán a gyantái háromszor DMF-ísl és háromszor dtklötme-lánntíl mossuk, majd csökkentett nyomáson száriíjuk.
2,. lépés; a gyantáról történő lehasítás
Az I. lépésben előállított gyantát az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, így 6 mg kívánt terméket kapunk.
MS (ESI MÍR): 554
EfemsnaKzís: CHNO: C27H2ICI2N3O4S
Az alábbi 4. táblázatban bemutatott vegyületeket a 16. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva álhtjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 14. példa I. lépésében vagy a 15. példa 2. lépésében előállított gyantát és a 16. példa I. lépésében a megfelelő halogeaidszárffiazékot alkalmazzuk, Á 4. táblázatban RÍ és 82 a (26) általa-
nos képletű vegyület szubszbtusnsei. 4. táblázat R2 allll MS talált ( 554
Púidé 16. RÍ 2,6-dikiórbenzod
17. á.ő-diklórbeszoíl ebi .542
18. 2,6-díklórbeítzöil meíil 528
19. 2,6-diklórbeszoi; izoamil 584
20. 2,-6-dtklórbenzoÖ 2,6-dlíluorbenzii 640
21. 2,6-díklórbenzoll 2-msdlbenzil 618
?? 2 ,ő-d ikiórbenzot 1 1-femtetil 613
23. 2,6-dik.lórbenzosl 4-tmtoxlfenactl 662
24. 2,6-dimetiíbetízoí:! metíl 488
25. 2,ö“dsmeíHb«tizoil etil 502
Példa RÍ R2 M5 talált (MH-t)
26. 2,6-dimeídbenzoil allil 5.14
27. 2,6-dimetdbenzod izoamil 544
28. 2,6-dimeídbenzoíí 2,6-dífborbenzií 600
29. 2,6-diaaetilbenzöil 2-metilbeazíi 578
30. 2,6-dimeíilbeszoil 1 -femletil 578
A 18. .példa .szerinti vegyület NMR adatai: ‘H-NMR (CDCb) Ó- 2,53 (3H, s), 3,40 <2H, t, >5,3 Hz), 5,20 (IH,t, >5,3 Hz), 7,21-7,35 (6H, jn>, 7,41 ·( 1H, t, >7,5 Hz), 7,50 (2H, d, >8,7 Hz), 7,65- (IH, d,>8,4 Hz), 7,76 <ÍH, i, >6,9 Hz), 8,19 <1H,: d, >7,5 Hz).
31. példa: az 5. táblázaten megadott, 31. példa szerinti sznhsztíi«ens{eke)t tartalmazó (27) általános képietö vegyület előállítása
1, lépés: adtezés } ,0 g 1. példa 4. lépésében előállított gyantához 4 emtol 2-nbrobe!tzoílkÍoridot, 8 mmol. 2,6-lutidmt és NMP-í adagotok, majd a reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük.. Ezután a gyantát háromszor DMF-fei és háromszor dlklórmetánnal mossuk, majd csökkenteti nyomáson szárítjuk.
2, lépés: ss nitrocsoport redukálása mg 1. lépésben előállítóit gyantát az 1. példa 4. lépésében ismertetett eljárással azonos módon eljárva kezelünk, igy a kívánt gyantát kapjak.
3, lépés: az ortosxter ciklizáláss és a gyantáról történő lehasfiás mg 2. lépésben előállított gyantához 1 tnl ttimetílortoaceiátot, 50 pl AeOH-t és 1 ml NMP-t adagolunk, majd a reakciőeiegyet 5ö°G hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Miután a gyantát háromszor DMF-fel és háromszor diklórmetánsai mostuk és csökkentett nyomáson szárítottuk, az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, így 8 mg kívánt terméket kapunk.
MS(ESíMHv):49ő
EleraasaKzis; CHNOt C25HÍ9C12K3O
31-44. példák:
Az alábbi 5, táblázatban bemutatott vegyületeket a 3 í. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk. elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa 4. lépésében vagy a 15. példa 1. lépésében előállított gyantát és a 31, példa I. lépésében a megfelel® ortoésztetszátmazékof alkalmazzuk. Az 5. táblázatban R1 és R2. a (27) általános képletű vegyület szubsrtituensei.
5, táblázat
Példa RÍ 1?2 M'S talált (MH-i )
31. 2,ő-dtkiőrbenzöil nseiii 496
32. 2,b-díklérbenzoil etil 510
33. 2,6-diklórbenzoii a-propd 524
* ♦
34. 2,6-diklörbenzoü n-bniil 538
35. 2,6-diklőrbenzcúi fenti 558
36. 2,6-átkiőrbenzoil utetoxí 512
37. 2,0-dlkiörbenzoti etoxí 526
3S. 2,6-diklÓrbenzö ti kiörmetí-l 530
39, 2,6-di:netilben2oíl metil 456
40. 2,6-dimeílibenzoil u-prcsptl 434
41. 2,6-dhnedlfe'Sszoti n-butil 498
42. 2,6-diraedlbenxoi.i fenti 518
43, 2,ő-dim.eíilfeon?x>il etoxi 486
44. 2,6-dimetilbeuzoil klótmetíl
A IS. példa szerinti vegyüiet HMR adatai; ’RNMR tCDCh) 1,21 {311, t, 1-7,4 Hz), 2,47 (2H, q, 1==7,4 Hz), 3,32-3,42 (2if, m), 5,19 UH, t, 1===5,4 Hz), 7,19-7,29 (2H, m), 7,22-7,35 <4H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,70-7,83 (2H, 01),8,21 (10,4, J~7,S Hz).
45. példa: a 6. táblázatban megadott, 45, példa szerinti szwhszíit«ens(eke)t tartalmazó (28) általános képiéin vegyölet előállítása
1, lépés: acöezés
200 rag S. példa 4. lépésében előállított gyantához 2.1 ö mg (1,94 mmol) 3-klör~2-niirob<ínzoesavat, 141 mg :(1,04 tnxnol) HÖzkt-ζ 161 μΐ (1,04 mmol) DIC-et és 2 ad NMF-t adagolónk, majd a reakcióelegyet 64 •ura hosszat keverjük. Ezután a gyantát háromszor DMí'-fel és háromszor díklormetánnai mossak, majd csökkentett nyomáson szárítjuk,
2, lépés; a nitrocsopori redukálása
Áz 1. lépésben eiőáliitett gyantát az példa 4. lépésében ismertetett eljárással azonos módost eljárva kezeljük.
3, lépés: kim«zöiín-2,4~diön-gyára felépítése
A 2. lépésben előállított gyantához 844 rag (5,21 mmol) karboínldntnirfazoh.és 2 stal NMP~t adagolnék, majd a reakcióelegyet 8Ü*€ hőmérséklete» lő óra hosszat reagáltatjuk, Miután a gyantát háromszor DMF-fel és háromszor diklórmeíánnal mostok és csökkentett nyomáson szárítottuk, az 1. példa 7. lépése szedni! ellátással azonos módon kezeljük, így a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESÍ.MH4·): 532
Elemamiízis: CHNÖ: C24HÍ6C13N3G5 4ó~$4. példák:
Az alábbi 6, táblázatban bemutatóit vegyieteket a 45, példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a45. példa 1. lépésében a megfelelő S-nitrobenzoesav-számrazékot alkalmazzuk, A 6. táblázatban RÍ, R2, 143 és R4 a (28) általános képletü vegyüiet szubszliiuenses.
*** ** A A A Α Αχ
6. táblázat
'elda fel E2 R3 R4 MS talált (MH t-)
45 klór H- 14- 44- 532
46 ntetoxi H- H- 44- 528
47 44- 44- klór 44- 532
48 44- 44- raetexi 44- 528
49 54- tríllaormetil H- H- 566
50 jnetíi 44- H- 14- 512
51 H~ metexi meíoxi H- 558
52 H- H- fluor 51- 516
53 H- 44- ,H- metíl 512
54 H- H- H- klór 532
S7. példa; a S. tábtázsríbaa megadott, 57. példa szerinti sz«fesztitueas(eke)t tsrtsdnsazó (29) általános képtetű vegyület előállítása
1, lépés; atíteés g i. példa 4. lépésében előállított gyantához 1,63 g (8,81 mától) 2^fl«or-5-mtrobeHzoesavat, 1,2 g (8,81 «mád) ííOAt-t, 675 pl (4,36 mmol) DIC-ei és· 22 ná NMP-i adagolónk, maid a reakcióelegyet 14 óra bőszszat keverjük. Ezután a gyantát tórotaszor DMF-fel és háiromszor diklórmetánnal mossuk, majd csökkentett ttyotnáson szárítjuk.
2, lépés: a Otteresoperí helyettesítése andaocsoporUal
20Ö jng 1. lépésben előállított gyantához 400 pl iKopropilammt és 2 mi NMP-t adagolunk, majd a reato· cíőetegyet 21 óra hosszat keverjük. Ezután a gyantát háromszor DMF-fel és háromszor diklórmetánsal mossuk, majd csökkentett nyomáson .szántjuk.
3, lépés: kmazolűü-2,4-dsna-»y űri? felépítése
A 2. lépesben előállított gyantához 20ö mg ksrbonsldus«dazolt és 2 tni transz-dekahidrotiafíklbtadagokutk, majd a· rcakmelegyeí 95*C hőmérsékleteit 15 óra hosszat reagáltalak. Miután s gyantát háromszor ÖMF-teí, háromszor metanollal és háromszor átklörsietánnaí mostuk, és csökkentett nyomásos szárítottuk, az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, így a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MI-R): S85
Eiesnanallzis: CHNO: C27H22CI2N4O7 58-65. példák:
Az alábbi 7. táblázatban bemutatott vegyületeket az 57, példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 57, példa 2. tépésében a megfelelő amlnszármazékoí alkalmazzuk. A 7. táblázatban R a (29) általános képleté vegyidet ssubszttíuense.
χ* ***? ** ** **
í. táblázat
Példa R MS talált. (MiKj
57, izopröpil 585
58. .szék-hétit 599
.89. ciklobuóí 597
60. cüáoperól 611
őt. ízobuül 599
62. cikiöhexitaeisl 639
63. sustsi 557
64. cíkioprcpil 583
65. berni 633
66. példa: a 8, táblázatban megadott, 66< példa szerinti szabsztituens(eke)t f artttimazó OOs általános képletü vegyület előállítása
1. lépés: a tluoresopori helyettesítése amlaoesoporttaí
150 mg 57. példa 1, lépésében előállított gyantához 3 ml 2,0 moVÍ metrlamin THF-el készített oldatát és 2 mi NMP-t adagolunk, majd a reakcióelegyet 14 óra hosszat keverjük. Ezután a gyantát háromszor DMF-fel és háromszor íkfcióttnetáosal mossak, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
2, lépés: kíns52»íls-2-tlo.s»-4“»a-gy'űrü felépítése
Az 1. lépésben előállított gyantához 209 mg íiokaxhenildümidsizoit és 2 ml ttassz-dek-díidrosaüalffit adagolunk, majd a reakcióelegyet 15 óra hosszat 95°C hőmérsékleten keverjük. Miután a gyantát háromszor DMF-fet háromszor metanollal és háromszor dikiormriásnal mostuk és csökkentett ayomáson bepároltuk, az L példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, igy a kívánt terméket kapják.
MS (ESI MH+>: 573
Etomanalízis: CHNO: C25H18CI2N4O6S 67-69. példák:
Az alábbi 8. táblázatban bemutatott vegyületeket a 66,. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítják elő, azzal az eltéréssel, hogy a 66. példa l. lépésében a megfelelő aminszáonazékot alkalmazzuk. .4 8. táblázatban R a (30) általános képletü vegyület szöbszritsense.
8. táblázat
Példa R MS talált (MH* s
66. nsetíl 573
67. etil 88?
68. cddopropil 599
69.
benzil
649
-*-* · ♦ ♦ * * -J> * «. Λ .♦.* *ΦΧ J4 >' * * X * XV ψ * ν V « χ* * ♦ «« Φί »« J[X V» W
70. példa; a 9. táblázatban megadott, 79. példa szeríntí sxob$ztftaeas(eke}t tartalmazd (331 általános képiéin vegyüiet előállítása
I .lépés: aelfezés
500 mg 1, példa 4. lépésében előállított gyantához 845 mg (4,10-mmol) 2-amíno-3,ő-dtkSóxfeeRzomvat,
558 g (4,10 mmol)- KOAt-i, 317 pl (2.,05 mmol) DÍC-et és 11,5 ml NMP-í adagolunk, majd a renkdóelegyet 24 óra hosszat keverjük. Ezután a gyantát háromszor DMF-fel, lukomszor metanollal és háromszor dűdótmetánaal mos.sok, majd «hökkentett nyomáson szárítjuk.
2, lépés; kínazslín-2,4-diön-gyürű felépítése
Az 1, lépésben előállított gyantához 200 mg karbomldnmídazolt és 2 ml ttansz-dekahidronaftalint adagolunk, majd a reakclöelegyet 05ÖC hőmérsékleten 15 óra hosszat reagáiístjuk. Ezután a gyantát .háromszor DM,F-.fel, hárojsiszor -metanollal és háromszor díklonuetansal mossuk, majd esekkentett nyomáson szárítjuk.
3, lépés; alkilezés
A 2. lépésben előállítok gyantát sz 1. példa 6. lépése szerinti eljárással alkiiezzük,
4, lépés; ss gyantáról történő lehasltás
A kívánt terméket az 1. példa. 7. lépése szerinti eljárással azonos ásódon eljárva állítjuk elő,
MS i£Sl MH-s); 580
Eletnasmlims; CHNÖí C2SH17C14N3ÖS 71-80. példák;
A 71-75. példák szerinti vegyületeket a 70. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítják elő. aszal az eltéréssel, hogy a 70. példa 1. lépésében a megfelelő benzoesavszártnazékel alkalmazzuk. A 76-80. példák esetében ugyancsak a 70 példa szerűid eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy a 70, példa 3. lépé-
sót nem hajtjuk végre. A 9. táblázatban Rí, R2, 143, R4, R5, XI és X2 a (30) általános képletű vegyüiet
szubszdtuensel 9. táblázat
Példa ki- R2- R3- R4- RS- XI X2 MS: talált (MH-i-1
70. méül klór K H Mór C C 580
71. metíl klór fí klór B C C 580
72. ra-etíl 11 ífeor H í-1 C C 530
73. neíí.1 11 H Br H C C 591
74. metil K K X C 513
75. metil B Η - N N 514
76. 1-1 klór B. H klór C C 566
77. K klór i-l klór H € € 566
78. 79. K H H. &ior 11 11 B C € 1-1 Η X C 516 499
80. H B H X X 500
** X * ♦ » φ V « « * ♦ * XΦ X » ΦΦ Φ Φ Φ * * Φ * * Φ » * X Φ Φ Φ *** ** »9 ΦΦ ΦΦ «« «*
81. példst; a 10. táblázatban megadott, 88, példa szerinti s2uhsztimes${®ke)? tmíjdmaző (32) általános képlriü vegyüld előállítása
1. lépés: acílezés
Az L példa 4. lépésében előállított gyantát a 78 példa I. lépése szerinti eljárással acrlezzök,
2, lépés: a írkszeno-gyísrö felépítése mg 1. lépésben előállított gyantához 150 tag nátriusn-niíriteí és 4,5 ntl ecelsavat atógolunk, majd a reakcióelegyet 24 óra hosszal keverjük, Miután a gyantát háromszor DMF-fel, hárotoszor metanollal és háromszor dtklórmetÚHaal mostuk és csökkentett nyomáson bepárotók, az I. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva a kívánt terméket kapjuk.
MS(ESIMHV); 551
Eietmmaltós: CHNO: C23H14Q4N4O4
82, és 83. példák:
Az alábbi 10, táblázatban bemutatott 82. és 83. példák szermti vegyüieteket a 81. példa szerinti eljárással. azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 81. példa 1. lépésében a megfelelő 2-ammobesz:oesav-szarmazé.ket alkalmazzuk. A 18. táblázatban Rl, R2, R3 és R4 a (32) általános képletü vegyület szubsztífaensei.
84, példa: a JÖ. táblázatban megadott, 84. példa szerinti sznbsztitueas(eke)t tartalmazd (32) általános képlett! vegyület előállítása
1. lépés: adietós és a sítroesoporc redukálása
Az aellezést l g 1, példa 4, lépésében előállított gyanta, 1 ,Ő2 g (8,21 mmoi) S-jnetoxl-Z-aitrobemíoesav,
635 pl (4,11 mmol) DÍC, 1,12 g (8,21 nmml) HOA; és 23 mi NME alkalmazásával hajtjuk végre. Ezrtóo a ndrocsoporíot a 31. példa 2. lépése szerinti eljárással redukáljuk.
2. lépés: a triazeso-győrö felépítése, a gyantáról való lehasltás
Az I, lépésben előállított gyártót a 81. példa 2. lépése szerinti eljárással azonos ötödön kezeljük, majd a kívánt terméket az 1. példa 7. lépese szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő.
MS (ESI Miit-):513
Elemanalízix: CiíNO: C24H18C12N4O5 85-89, példák:
Az. alábbi lő. táblázatban bemutatott 85-89. példák szerinti vegyüieteket a 84. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjük elő, azzal az eltéréssel, hogy a 84, példa I. lépésében a megfelelő nitTobenzoesav-származéket alkalmazzuk. A lő, táblázatban RÍ, R2, R3 és R4 a (32) általános képletü vegyület szöbsztítaensri,
98. pétda: a. 10» táblázatba» megadott, 98. pékhs szériád szsbsxtitaensfekeb tartalmazó 02) áitriánns képleíö vegyüld előállítása
í. lépés: a triazeno-gyürn felépítés®, a gyantáról való lehasítás
A 31 példa 2. lépésben előállított gyantát a 81, példa 2. lépés® szerinti eljárással azonos módos kezeljük, tnsid a kívánt terméket az I. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő,
MS (ESI MH+): 483
Sensaaafcw; CHNO: C23H1ŐC12N4O4
X φ *·*· « * « φ X * * « * » # * ΧΦΦ *«φ 4 Φ ♦ * ♦ ♦ * φ * * X » ν 4 *** *φ *♦ ΦΦ «Φ «χ 4»
10. táblázat
Példa 81. S.1 klór R2 B- R3 H- R4 klór MS talált (ΜΗ* 551
82. klór B- klőr H- 551
83. Η- Btror H- H- 501
84, Β- H- metoxi H- 513
85, Η- H- fíuor H- 501
86. metii H- to- H- 497
87. H- B- kiói H- 517
88. Iríór H- Η- H- 517
89, Il- H- Β- melil 497
90, ii- H- Η- H- 483
§}. példa: sí 11, táblázatba», ínegadott, 91. példa szériáit sz»bszrit»e«$(ei£e)t tartalmazó (33) Otaláims képletö vegyüiet előállítása í, lépés: acüezés és a oíiroesoport redukálása
Az aeilezést és a «íhroesopori redukálását a 84, példa 1. lépése szerinti· eljárással azonos «sódon eljárva, .az 1 - példa 4. lépésében előállított gyantát alkalmazva bájtjuk végre.
2, lépés; az ortoészter eikbzáíása és a gyantáról történő íeiwsitős
SO mg 1 - lépésben előállított gyantához SOS μΐ tetraetoxímetánl, 200 pl eoetsavat és 2 xal NMP-t adagolunk, majd a reakciőeíegyet $3°C hőmérsékleten 15 éra hosszat kever)ók. Mintán a gyantát háromszor &MF föl, háromszor metanollal és háromszordiklórmeíármal mostak és· csökkentéit nyomáson szárítóitok, az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, igy a kívánt termékei kapjak.
MS (ESI MH+): 556
Eiemanai&is: CHNö: C27H23CI2N3OÓ 92-94, példák:
Az alábbi 11. táblázatban bemutatott 92-94, példák szerinti vegyiteket a 91. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva áílstjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 91, példa I, lépésében a megfelelő 2-nilrobenzoesav-szsnitozékot alkalmazzuk. A 11. tábiázaihan Rí, R2, 83 és R4a<33}· általános képletö vegyüiet szabsztituensei,
95. példa: síi. táblázatban megadott, 95. példa szerinti sznbszriíuens(eke)í tartalmazó (33) általános képlető vegyüiet előállítása
L lépés: aeüezés
500-mg 4. példa l, lépesében előállított gyantához 686 mg (4.10 mmol) 2-a.nrisn-d-IKiorbenzoesavat, 558 g (4,1(1 mmol) BOAt-t, 317 μι :(2,05 mmol) DiC-t és 11,5 ml NMP-t adagolunk, majd 24 óra hosszat keverjük. Ezután a gyssiát háromszor DMF-féi, háromszor metanollal és isáromszor diMőrmetáattal mossak, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
2ís
2. lépés: az orteészter dklszáiósa és & gyantáról történő tehssitsls
Az 1. lépésben előállítóit gyantát a 91. példa 2. tépése szerinti eljárással azonos utódon dkllzáljuk, majd az 1 · példa 7, lépése szedeti eljárással azonos módoa kezdjük, így a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MBA): 554 ttosaia&K CRNO: C26H20C12FN3O5
11. táblázat
Példa Rí R2 R3 R4 MS talált (
91. Η- H- tneíexí H- 556
92. Β- H- huer H- 544
93. Η- H- klór H- 569
94, H- H- H- metil 540
95. H- íluot H- H- 544
96, péhlts: a 12. táblázatban smegadaté, 96. példa szerinti szufesztituens(eke)t tartalmazó (34) általános képletö vegyűlet előállítása
1. lépes: adlezés és a nitroesoperi redukálása
Az acifezést égy hajtjuk, végre, hegy I g. a4. példa 1, lépésében előállított gyantát 1,49 g (8,2 s mmol) 6-oretil-2-iumóbenzoesawal, 635 yü (4,11 mmol) DIC-eí, 1,12 g (8,21 mmol) HOAt-vel és 23 oá NMP-vel IS őre hosszat reagáltatunk, Bzutitu a oitroesoport redukálását a .31. példa 2. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva hajtjuk végre.
2. lépés: dktizálás
20Ö n?g I.. tépésben elöúílitoti gyantához 40Θ -mg karbeaildüínidazoh és 2 ml NMP-t adagolunk, majd a reakeióeíegyet SS’T' hőmérsékletén 15 óra hosszat keverjük· Ezután a gyantát háromszor í)MF~feí, háromszor metanollal és háromszor diklórtuetánnal mossuk,, majd. csökkenteti nyomáson szárítjuk,
3. tépés: alktlezés
200 mg 2. lépésben előállított gyantához 2(10 μΐ eiiljodidot és 2CK) pl íetrantetilguanídmt adagolónk, majd a reakcióelegyet 24 óm hosszat kevetjük. Miután a gyantát háromszor DMF-fel, háromszor metanollal és háromszor dikiórraeíáonal .tmsink. és csökkentett nyomáson szárítottak az 1, példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, így a kívánt termékei kapjak.
MS (ESI Míl-H: 540
Eletnanabzis: CHNO: C27H23C12N3Q5
97. példa:
Az alábbi 12. táblázatban bemutatott 97. példa szerinti vegyüíetet a 96. példa szerinti eljárással azonos modor, eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy' a 96, példa 3. lépésében a meglblelö halogénidszármazékot alkalmazzuk. A 12. táblázatban R a (34) általános képletö vegyűlet szubsztitueuse.
12, táblázat
Példa R MS talált (MBA)
96. ebi 540
97. hertz il 602
98. példa: a IX táblázatban megadott, 98, példa szerbtti mdrszdtuens(eke>t tartalmazó (35) általános képletü vegyület előállítása
í. lépés: szulfonamtdezés és a mjrocsopört redukálása
400 mg 1. példa 4. lépésében előállított .gyantához 459 tag Z-nitrobenzolíSzulföml-klQridot, 459 pl 2,6-luiidiní és í 0 ral diklórnmíánt adagolnak, majd a reakcióelegyst 14 óra hosszai keverjük.. Miután a gyantát háromszor DMF-íél, háromszor metanollal és háromszor diktórmetánnal mostak és csökkentett nyomáson szárítottak, a nitrocsoport redukálását a 31. példa 2, lépése szerínii eljárással azonos módon eljárva hajtják végre.
2, lépés: dkHzálás
200 mg I. lépésben előállított gyantához 400 mg karboniidiimidazelt és 2 ml NMP-t. adagolunk, majd a reakeiőelegyet 95CC hőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. Ezután a gyantát háromszor DMF-f&í, háromszor metanollal ás háromszor diklőrmetánnal mossuk, .majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
3. lépés: alkilezés
200 mg 2. lépésben előál ütött gyantához 400 μΐ metüjodidoí. 400 μΐ dhzopropifeblamist és 2 ml M-íP-t adagolnak, majd a reakeiőelegyet 1? éra hosszat kcveriüfc, Miután a gyantát háromszor DMF-fei, háromszor metanollal és háromszor düdónnetármal -mostuk és csökkentett nyötaásoa szárítottuk, az 1.. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, így a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MBA) 548
Elemanahzis: CHNO: C24H19CI2N3Ö6S
99-103. példák:
Az alábbi 13, táblázatban bemutatott .vegyületeket a 98, példa szerinti eljárással, azonos .módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 98. példa 1. lépésében -a megfelelő szül fon ilklorsd-származékot alkalmazzak. A 13, táblázatban Rí, R2, R3, R4 és R5 a (35) általános képletü vegyület szuhsztitueaseí és a 98. példa szerinti eljárást ismételjük meg. azzal a kivétellel, hogy a 101-192. példák esetében a 98. példa 3. lépése szerinti alkilezést nem hajtjuk végre.
13. táblázat
Példa Rí R2 R3 R4 R5 MS talált (
98. B~ B- Η- Η- •«etil 548
99. H- rnetoxi Β- Β- metil 578
100. H- trífluoraseí-il Η- Η- tnetil 616
101. H- él- .11- K- Η- 534
102, H- nie! ovi H- H- Β- 564
193, íí~ tríílnormétil H- H- Η- 692
* ***# φφ : ·’ ’ ί ♦ * >· Φ Μ ** «»*φ φφφφ.
* * * *·♦*' * » * * * * ♦ ** «φ **
164. példa: & 14. táblázatban wgadett» 184, példa szerinti szabsztrh»eas(eke)t tartalmazó <36) általános képleté vegyület előállítása
1, lépés: adfezés» a idnaz»i-ia-2><Mloa-;gySrü felépítése, alktteés és st aitm'soport redukálásaAz acilezést ágy hajtjuk végre, hogy 500 mg L példa 4. lépésében előállított gyantát 746 tag. (4,10 mmol) 2-antmo-5-mtrobeazoe8avva:l, 317 pl (2,05 mmol) DiC-el, 558 mg. (4,10 romol) HOAt-at és 1 1,5- ml NMP-vel. reagáltatarfc. Ezután .a lánazolta-2,4-^oa~gyötöt a 96. példa 2. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva építjük fel, majd az alkilezést -az 1. példa 6. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva végezzük el, és ezután a nitrocsoport redukálását az 1, példád. lépése:-szerinti eljárással azonos módon -eljárva hajtjuk végre.
2, lépés; aeilezés
Az 1. lépésben előállított gyantához 600 pl ecetsavanhidrídet, 600 pl piridínt és 3 -ml NMP-t adagolunk, majd a reakcíóelegyet 19 óra hosszat keverjük. Miután a gyantát háromszor vízzel, háromszor Dk©'-fel, háromszor metanollal és háromszor dlldórmetármal mossuk, és csökkentett .nyomáson szárítottuk az 1. -példa 7. lépése szerinti eljárással azonos- módon kezeljük, így a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MH-): 569
Eiemsaaiízás: CHNO: C27H22C12N4O6 195-107. példák:
Az alábbi 15. táblázatban bemutatott vegyületeket a 104. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 104. példa 2, lépésében a megfeleld savszárro&zéfcot alkalmazzuk., A 14. táblázatban R a (36) általános képlete vegyület szubszílínense és a 104. példa szerinti, eljárási ismételjük meg, azzal a kivételiek hogy a 1.07. példa esetében a 104. példa 2, lépése szerinti alcílezést nem hajtjuk végre.
14. táblázat
3elda R MS talált (MH-t)
104. acetil 569
105. metexiaeelíl 599
106. pivaloíl ölt
1Λ? Ϊ.Ϊ «Τ7
Jb8. példa: a 15. táblázatban megadott, 108» példa szerinti sznh$ztStuens(eke>t tartalmazó (37) általános képtető vegyület előállítása
1. lépés; neítezés
I g I. példa 4. lépésében előállítóit gyantát 1,63 g (8,81 romol}- 5-fimr-2-rotrobenaeesawal, 675 ni (4,36 mmol) DlC-el, 1,2 g (8,81 mmol) ΗΟΑε-tel és 25 ml NMP-vél acöezzük,
2. lépés; a fl«ores«p»rt helyettesítése aminoesoporttal, a nitrocsoport redukálása
2.00 mg 1, lépésben előállított gyantához 3 ml, 2 mol/l-es, THF-es dimeólamin-oldaiot és 2 ml NMP-t adagolunk, -majd a reakcióelegyet 14 óm hosszat keverjük. Ezután a gyantát háromszor vízzel, háromszor DME-fei és háromszor· dikiórmetátmal mossuk, majd csökkentett nyomáson szántjuk. A rotroesopoxtot a 31. példa 2, lépése szerimi eljárással azonos rtfeden eljárva redukáltuk.
3. lépés: kmazölln-2,4-díon-gydrű felépítése **** Κ·*· XX * ♦ * φ φ· * * Λ * ΦΦ* Φφ* ΦΦΦ φ Μ Λ 1
Α 2. lépésben előállított gyantái á k!t;azöiin-2,4-dion-gyür0 felépítése érdekében a 96. példa*2. Tépése* szerinti eljárással azonos módos kezeljük.
lépés; alkikzés
A 3. lépésben eíoslíitofi gyantához 520 xsg trifeilíószSoí, 80 pl metanolt, 1 ml) 40%-ös, toluoios óiízopropiiazodikarbonsav-okfetijt és 2 mi diklórjneíáni adagolunk, majd a reakcióelegyet 7 óra hosszat keverjük, Miután .a gyantát háromszor vízzel, báro-nszer DMF-fel, háromszor metanollal és háromszor diklórmetánnaí mostok, és csökkentett nyomáson szárítottuk, az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módos eljárva kezeljük, Igv a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MHri>: 555
Elemanabsis: CHNO: C27H24CÍ2N4O5
W-H l. példák:
Az alábbi 15. táblázatban bemutatott 109-111, példák szerinti vegyülsleket a 108. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a. 1Ö8, példa 2. lépésében a megfelelő ammszármazekot alkalmazzuk. Á 15. táblázatban R a 137) általános képleté vegyüiet szuhsziítuense.
112. példa: a 15. táblázatban megadott, 112. példa szerinti szubsztífeensfehejt tartalmazó (37) slltaittaos képletü vegyüiet előállása
1. lépést a Httörcsoporí helyettesítése atnísoésoporttal, a nitroesopori redukálása
200 mg 108. példa 1. lépésben előállítod gyantához 3 ml, 2 tnol/i-es, THF-es dímcdlamfe-föidakit és 2 mi NMP-t adagolunk, .majd a reakeióelegyet 14 óra hosszai keverjük. Ezután a gyantát háromszor vízzel, háromszor DMF-fel és háromszor dlklórmelátmal mossuk, majd csökkenteti nyomáson. szárítjuk. A nitrocsoportot a 31. példa 2, lépése szemű eljárással azonos utódon eljárva redukáljuk.
.2, lépés: kÍn.azollu-2,4-dion~gyórü felépítése
Az 1. lépésben előállítod gyantát a klsazolm-2,4-dlon-gynrö .felépítése érdekében a 9b. példa 2. lépése szerinti- eljárással azonos módon kezeljük.
lépés: afkilszés
2.Ö0 mg 2. lépésben előállított gyantához 4Ö0 ul metlljodidot, 400 pl dilzoprepileíilamint és 2 ml NMP-t adagolunk, majd a reakcióelegyet '17 óra hosszat keverjük. Miután a gyantát háromszor vízzel, háromszor DMF-fel, háromszor metanollal és háromszor dikiónnetásnal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módos eljárva kezeljük, így a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MH*): $69
Efesnanabzís: CHNO: C2SH27C12N4O5
113. példa;
Az alábbi 1$. táblázatban bemutatott 113. példa szerinti vegyületet a Π2. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva áh ttjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a í12. példa 1. lépésében a megfelelő amínszsotíazékol alkalmazzuk, A '15. táblázatban R. a (37) általános képletü vegyüiet szubsztituense.
15. táblázat
Példa R
108. dímetikmüno
MS talált (MH-rí
555
109.
etilmetilamino $69
110. in. pirroíídll dieíilamino 581 583
112. (XI) képletü csoport 569
113. (X2) képletü csoport 595
Α 198. példa szerinti vegyület NMR aámsi: ití-NM'R (400 MHz, OMSÖ-d*) 8 2,94 (3H, m), 3,02 (ÍR, dd, J—-.1-0,2, 14,1 Hz), 3,22 (ÍR, m. 5-4,4, 14,1 Hz), 3,49 (3H, s), 4,82 (Hl, m), 7,17 (2H, d), 7,24 <IH, d), 7,30 <1H, m), 7,36-7,45 (5H, m), 9,15 (1H, d); SX-HMR (100 MHz, DMSO-A) S « 30,90, 36,64, 40,77, 53,68, 109,21, 116.90, 116,22, 121,37, 128,26, 128,93, 129,90, 131,23, 131,82, 132,10, 135,23, 136,56, 137,57,146,72, 150,58, 161,88,163,91,172,72,
114, példa: a 16. táblázatban megadott, 114. példa szeristi szuhsztlfeetts(eke)t tartalmazó (38) általános képletü vegyület előállítása í lépés: alkífezés
150 rag 1. példa 5. lépésben előállított gyantához 531 mg 2,6-diklőrbesrzil-alki>ltoh, 786 mg rirenilibszímt, 3 ml diklóímetánt és 1,5 tnl, 40%-os, toinolos dhzoprnpllazodlkarlxímav-oklatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 14 óra hosszat keverjük. Miután a gyantát háromszor vízzel, háromszor DMP-fel, háromszor metanollal és háromszor díklónnetánnal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, az' 1. példa 7, lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva. kezeljük, igy a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESf Ml-fe) i 656
ElemanaKds: CHNO: C31H2IC14N3O5 ÍIS-523. példák:
Az alábbi 16. táblázatban bemutatott 115-123. példák szerinti vegyületeket a 114. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 114. példa 1, lépésében a megfelelő alkohelszármazékoí alkalmazzuk. A lő. táblázatban Rl, R2, R3, S.4, R5 és n a (38) általános képiéül vegyület szubsztituensei.
1:24. példa: a lő. táblázatban magadott, 124. példa szerinti sznbsztltnasa(eke)í tartalmazó (38) általános képletü vegyület előállítása
1, lépés: acltezés
150 mg 1. példa 4. lépesében előállítod gyantát 43? mg (2,05 anno 1} A-fenílantrandsavval, 2:79 rag (2,05 mmol) ElÖ.Aítel ,106 pl ( .1,93 mmol) OlC-vel és 6 ml NMP-vel acilezzíik.
2, lépés: Mnazolm-^d-díön-gyíh'S felépítése
Az 1, lépésben elöáiblolt gyantát a k!nazolin-2,4~díou~gyürü felépítése érdekében a 96. példa 2. lépése szerinti eljárással nzosros módon kezeljük, Miután a kínazolín-2,4-dion-gyürül felépítettük a gyantát, az 1. példa 7, lépése szerinti eljárással azonos módon kezeljük, igy a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MHO : 574
Eíeusanalizis:: CHMÖ: C39H21C12N3O5
16. táblázat
Példa 114. 135. 1 ló. 117. Rl klór H klór H R2 H klór H H R3 K klór klór klór R4 Fi FI FI H R5 klór H H H n~ 1 1 1 1 MS talált <MH*) 656 656 656 622
113. FI H metii H H 1 602
119. klór H H H H 5 622
120. metii H FI FI H 1 602
121. klór H FI FI fluor 3 640
122. O H FI H H I 58S
123. H Fi H H H 2 682
124. H H FI H H 8 574
125, példát a 17. tábkizalban megadott, 125» példa szerinti sznfesztítueas(éke}t tartalmazd (39) általános képletű vegyület előállítása
I, lépés: az ImhíofoszSsi-származék előállítása g 1. példa 4. lépésében előállítóit gyanrtboz 7.86 glrifeoillószfmt, 30 sál, 40%-os, Ufoolos diízopmpilazodikarbonsav-oldatot és 36 ml: tokiéit adagolunk, majd a reakcióelegyet 16 ónt hosszat keverjük. Ezután- a gyantát tízszer öíklórmetármal mossuk, majd csökkenteti nyomáson szárítjuk.
.2» lépés: a karhoílslmld-származék előállítása, a nukfeöflladdfeió és a gyűrűzárás
100 mg 1. lépésben előállított gyantához 200 mg metíl-2~ízoeiimátls:tizoátot és 1 mldiklórmetám adagotok, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat heverjük, ezután a gyantái háromszor DMF-feí és háromszor díklőrmetásnal mossuk. Az így kapott gyantához 600 pl rtklobutilam-int és '3 ml 'NMF-i adagotok, majd a reakeiöelogyet 13 óra hosszat heverjük. Miután a gyantái háromszor DMF-fel, háromszor metanollal és háromszor dtklórmetána&l mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, az 3. példa 7, lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva kezelj ük, így a kívánt terméket kapjak. MS (ESI Mii-Ó! : 351 Elemaualizis: CHNO: C2SH24C12N4O4
I2Ó-13Ö. példák:
Az alábbi 17. táblázatban bemutatott vegyüieteket a 125. példa szerinti eljárással -azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 125. példa 2. lópésébes: a megfelelő amlnszármazékot alkalmazzuk. A 17. táblázatban R a (34) általános képletű vegyidet szabsztteense.
17. táblázat
Példa R MS talált (ΜH)
125, dklobatilamiuo 551
12ó, tzobutílamma 533
127, izopropil amino 539
128, öimetilamtno 525
129, stílmetiamino 539
130, azebdino 53?
131. példa: a 18. táblázatban megadott, 13L példa szerinti szebszdtu«»s(«ke)t tartalmazó (46) általános képletö vegyűlet előállítása
1, lépés; a (Inoresopari helyettesítése aminecsoporttal
150 tag 57. példa 1. lépésében előállított gyantához 3 ml, 2 mold-es, THF-es tnetííaraínroláatát. és 2 ml N'MP-í adagolunk,, majd a reakcióelegyct 14 óra hosszat keverjük. Ezután a gyantái háromszor DMF-fel és háromszor áiklőrmetánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson szántjuk.
2. lépés; a gyürüzáráss tiesulktorlddaí
Az 1. lépésben előállított gyantához 250 mg niazoit, 80 pl iiomlklorkfot, 1 ml diklónuetánt és 40(1 ul diízopröpiietilarotttt adagolunk, sajti a reakcióefcgyet 15 óra hosszat keveslik, Miután a gyantát háromszor DMP-fel, háromszor metanollal és háromszor áiklormetánnal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, az-I példa 7, lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva kezeljük, így a kívánt terméket kapjak.
MS (ESI MKf); 576
Elenumalizís: CHNO; C24H18C12N4O7S 132-133. példák;
Az alábbi 18, táblázatban bemutatott vegyüieteket a 131. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva álhitük elő, azzal az eltéréssel; hogy a 131. példa I, lépésében a megfelelő ammszármazékoí alkalmazzuk, A 18,
táblázatban R a .(46) általános képletű vegyidet szubsztituense, 18. táblázat
Példa R MS talált (MH -)
131- metil 576
132, etil 590
133, benzil 652
JM. példa; a 20. táblázatban tnegsdoft, 136. példa szerinti szübsztiínens(eke)t tartalmazd (73) íiliáisnos képletű vegyölet előállítása
í. lépés; acllezés, az £?~aeil-eseport lelsasitása
Az I. példa 4. lépésében előállított gyantába?, 74 mg (0,535 mmol) szaiíciisavat, 278· mg (0,535 mmol) FyBOF-ot, 120 mg (0.89 mmol) HOBi-1, 0,18ó ml (S,öő8 mmol) DiEA-t és 3,6 mi DMF-t adagolunk, majd a reakcióelegyet 19 óra hosszat keverjük. Ezután a gyantát nyolcszor DMF-fél, synk'sznFnteó&Íoiíífl és*óyohíszor·’ *♦»* diklónne-áíKsal mossuk. nxaj<1 az: így kapott gyantához 5 ml, 30%-os, DMF-es etanolamin-oldatot adagolunk, és a reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük. Ezután a gyantát nyolcszor DMF-lel, nyolcszor metanollal és nyolcszor •dtklöimetánmí ismét mossuk,
2. lépés: gyerűzárás karbonílttíintldazoM, a gyantáról történő lefcasítés
50-mg I. lépésben előállított gyanláboz 98 rag katboaildiimidazoM' és ó ml diklórmetám adagolnak, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, ezután a gyantát ötször diklórmetáanal mossuk. A reakciőelegyksa további 4 ml dikíérmetánt adagolunk, majd szobahőmérsékleten 3 óra. hosszat keverjük, majd a gyantát: ötször diklórmeíátmal mossak. Ezután az 1. példa , lépése szerinti eljárással azonos módón eljárva a tetanéket lefeasítjnk a gyantáról, majd HFLC-módszerrel tisztítják, Így 3 mg kívánt terméket kapunk,
MS (ESI MH~) : 499
Etemanalízls: CHNO: C24H16C12N2OÓ 137-144. példák:
Az alábbi 20, táblázatban bemutatott vegyületeket a 136. példa szerinti eljárással azonos utódon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a. 136. példa I. lépésében a megfelelő szalioilsav-azánnazékot alkalmazzak.
A 20, táblázatban R1, R2 és R3 a (73) általános képletű vegyiket szubsz&tuensei.
20. táblázat
Példa Rí R2 R3 ÍMS talált (MIT:)
136. H H H 499
137. -CH~CH-CH-CH· H 549
133. H H CHÖ 527
139. H OMe H 529
140. OH O H 515
141. H OH H 51.5
142. H NH2 H 514
143, H H Cl 533
144, H H E 51?
145. példa: a (74) képletű vegyület előállítása
1. lépés: gyürözárás tkíkarbotslldöntídazollal
A 98. példa I, lépésében előállított gyantához 500 mg tiokarboraldíirnídazolt és 2,5 ml diklőrntetást adagolunk, majd a reakcióelegyet ló óra hosszat követjük. Ezután a. gyantát háromszor meíaöollal, háromszor DMF-tel és háromszor dsRlérmetáumd arassuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk,
2, lépés; a gyantáról történő lebasíiás
100 mg I. lépésben előállítóit gyantát az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva kezeljük, így a kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI MH+> : 550 *·♦'« e
Elenmaalizis; CHNCk C23B17O2N3G5S2.
146, példa: a (75) képletö vegyidéi előállítása
Metílesés és a gyastáről történő lehasíiás
A 145. példa í. lépésében előállított gyantához 200 pl ttizopropslediamast, löö pl metil-jodidnt és 3 asl NMP-t -adagolunk, majd a reákcióelegyst 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a gyantát háromszor metanollal, háromszor DMF-.feí és háromszor diklórmeiánjuíl mossak, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott gyantát az 1. példa 7. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva kezeljük, így 13 mg kivánt terméket kapónk.
MS (ESI MH-í ): 564
Elsmamdszis: CHNO: C24O19CÍ2N3Ö5S2
147, példa: a 21. táblázatban 'megadott, 147, példa szerinti s.znbszríi«ens(eke)t tartalmazó (76) általános
Az 1- példa 4. lépésében előállítod gyantát kiindulást anyagként használjuk. ISO mg fenti gyantához 500 rag Z-njtrohenzílhromidot, 5Ö0 pl düzopropilehbtniHt és 5 ad NMP A adagolunk, majd a reakeiöelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, Az oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor díklőrsnetáunai, háromszor HMP-cel és háromszor dddőnsetármal mossuk. A kapott gyantához 1,5 g SaC^x2H2O 0,5 tál NMP és 3 ml EtOH oldószereleggyel készíted oldatát adagoljuk, majd a reakeiöelegyet 16 ára .hosszat reagáitatjuk, Az oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor NMP-vel és háromszor dlklóímelánnal mossuk, A kapott gyantához 200 mg 2-sjtrohenzolszuifond-ldorídot, 400 pl 2,6-Iuiiáint és 2 ml diklórmetáut adagolunk, majd a reakoiőetegyet 0ÖC hőmérsékleten 24 óra hosszat heverjük. Az oldószer eltávolítása után a .gyantát háromszor diklórssisrmal, háromszor NMP-vel és háromszor dikíórmetásnaí mossuk, .Az így kapott szsdfouamid-gyantához 200' pl jnetil-jodldot, 0,5 g káhura-hírbenátet és 7,5 ml NMP-t adagolunk, majd a reakeiöelegyet 45*C hőmérsékleten 24 óra hosszat rázzuk. Az oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor diklönnetáímai, háromszor NAíP-vei és háromszor díklórmetáanal mossuk. A kapott gyamához 200 pl di;rzabidkloauóeeént 400 μΐ 2-mefkapíoetanolt és 500 pl.NMP-t adagolunk, .majd a reakeiöelegyet szobahőmérsékleten 24 óra. hosszat keverjük. Majd az-oldószer eltávolítása után a. gyantát háromszor díklónnetánsrah háromszor NMP-vel és háromszor diklóonetáuml mossuk. Ezután a kapott gyantához 500 mg karboníldiúnidazoh és 4 ml diklomietánt adagolunk, majd a reakcióelegyet 5FC hőmérsékleten 24 óra hosszai rázzuk, Az -oldószer eltávolítása után kapott gyantát háromszor díklórmetáaoaí, háromszor NMP-el és háromszor diklórmetásmai mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ás: igy kapott gyantát 100%-os tóöuorecetsawal (TEA.) 1 őca hosszat kezeljük, majd a gyantát szűrjük, A kapóit szüríelet bepároljuk és fordított fázisú HPLC-xaódszerrel (oszlop: SY.MMETRY, 10*50 mm, futsatószer: 0,1% TFA-f tartalmazó víz : 0,1% TFA-t lariáhsázó acélomtól oldószereiegy) tisztítjuk, igy 0,9 mg. kívánt terméket kapunk.
MS (ESI MH+>; 408,500
Elemaualízb: CHNO: C25H21C12N2O4
148. példa; a 21. táblázatbsm megadott, MS, példa szériád szahsztituens(eke)t tartalmazó <7é) általános képtetö vegyület előállítása
Kiindulási anyagkéat a Í47. példában alkalmazott gyantát használjuk. A kívánt terméket a Í47. példa szerinti eljárással azonos- módost eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy karhooikhsrmdazoi helyett iiekarboniiáílmíáuzoit használunk.
MS (ESI MIM :514, 5)6 ” 44 4
Elemao&lma: CHNO: C25H21CI2N3O3S
149. példís: a 21. tábhtzaífeasí megadott, 149, példa szerinti szubszdtae»s(eke>t' tartalmazó {76} általános képleté vegyület előállítása
Az I. példa 4. lépésében eíöálíitatt gyantát kiindulási anyagként használjuk. 180 mg fésíi gyantához 588 mg S-mirobejmlferoxtódot, 508 pl dhzoprapdetthwtat és S ad NMP-t adagolunk, majd a reskcsöelegyet szobahösnérsékfeten 12 óra hosszat keverjük. A?, oldószer eltávolítása után a gyantát háromszor áiklórmetással, háromszor NMF-vel és. háromszor áiklótmetámsal. mossuk. A kapok gyantához 1,5 g SnCl>x21íjO 0.5 ml NMP és 3 mi EtöH oídószereleggyel készített oldatát adagoljak, majd a reakcíóeiegyet lé óra hosszat magákatiuk, Az oldószer eltávolítása után a gyantái háromszor 'NMF-vel és háromszor d&lórmet&mai mossuk. Ezután a kapott gyantához 580 mg kntfcönilditmidazolt és 4 ml díklórmeíáet adagolunk, majd a rvákcsóelegyet 5ööC hőmérsékleten 24 óta hosszat rázzuk. Az oldószer eltávolítása után a kapott gyantát háromszor diklöruietánnal, háromszor NMP-vel es háromszor dlklórtnetannal mossak, és csökkentéit nyomáson szárítjuk. Az igy kapott gyantát 168%-ös trifluoreeetsavval (TFA) I óra hosszat kezeljük, majd a gyantát szűrjük. A kapott sz&rletet bepároljnk és fordított fázisú HPL.C-módszerrel (oszlop: SYMMETRY, 19*50 mm, futtatószer: 0,1% TFA-t tartalmazó víz : 8,1% TFA-t tartalmazó aeeiomtít oldószeretegy) tisztítjuk, így 8,9 mg kívánt terméket kapnak.
MS (ESI MM).; -4-84,486
Elemanalízis: CHNO:. C24H18C12N3O4
158i példa: .a .21. 'táblázathsa megadott, '150. példa szerinti sztthszdttmss{eke)t tartalmazó (76) általános képletü vegyület dőállitása
1,6 mg kívánt terméket állítunk elő -a 149:. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva, 2-flunr-6-: -mírohemul-hromid alkalmazásával.
MS (ESI MH-% : 582,. 584
Hemanalízis·: CHNO; C24H18C1-2FN3O4 151-159, példák;
Az alábbi 21. táblázatban bemutatott vegyuletefcet a 147. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 147. példában alkalmazott metil-jodíd helyeit a megfelelő alkííezöszerí alkalmazzuk. A 21. táblázatban R1, RA1, RA2,. RA3 -és RA4 a (78) általános képletö vegyö let szubsstttttensei.
21. táblázat
Példa U R.1 foki RA2 RA3 RA4 MS talált IMIM
147. CO Me ii H H H 498,508
148. cs Me li H H íí 514,516
149. co H H H H H 484,486
156, co H H H H F 562,504
151, co Et H H H H 512,514
152. co ;!-Pr K H H H 526,5.28
153. co Ö-Bu II H H H 548,542
«« * X
Példa 1J Rí RAJ RA2 RA3 RA4 MS talált (kfj-r) **
154. co izo-?r B H H H 526,528
155. co szo-Bu B H H 11 549,542
156. co kz<?£-Buttl I-í H Ií 11 549,542
157. co 2-Feniíetd Ií H II 11 588,590
158, co Benzil H H H H 574,576
159. co 2,6-BíBuorbenzil H H H H 610,612
161Ε példa: (2S)-2-araíno-3-|4-(1.-met8l-2,4-il3Ox:<i-13dlksdrok!Ha2oUn~3-sí)feshl-pfOpraí3sav-t8set8lészrer-hidro klórid előáll kása
1. lépes; 4-nitrafealiáIaeIn-metliészter-bidrokIerfd: előállítássí
Szára^óg-ncéraat^il fürdőn hűtött 1,49 ml tíonííkisridot és 25 ml metanolt elkeverünk, ntajd a kapóit elegyhez 2 g öoe-Pfee(4~híO2)~ÖB-í adagolunk,. I óra keverés mán a hiit&íttrdőt dtávölírjök és az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd további 2,5 óra hosszat keverjak. A reakdóeiégyet csökkentett nyomáson bepároíjak, így 1.83 g, fehér por formájú kívánt termékei: kapunk,
MS (ESI MIK): 225
Efemanalízis; CHNO: C lQH1.2N2O4xHCl
2. lépés A”mrí,-hutí.l8X3karbot3sS-4-tíltroíasdlalasiH-sjeiíiészter előállítása
521 rag az 1. lépésben előállított d-ÍŰírofendalarar.-ntetilészter-híds'ökíorídot 554 μΐ írtetibranst tartalmazó 10 ml tetrahídrolWánfean oldunk, majd a kapott, jéggel hűtött oldathoz 48Ő rag (Boc)2O-t adagolunk hozzá. 5 perccel később a jégitirdbt eltávolítjuk és a reakeióelegyet 4,5 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 15 ral etílaeeíáíol adagolnak, majd 1034-os, vizes citrörasavoídattal, vízzel és telkeit, vizes NaCl-uldaítal mossuk. Az etrlacetátos réteg szárítása mán az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 735 mg kívánt termeket kapunk.
MS (ESI MH-;-); 325
Eíemanaiíaast CHNO: C15H2ÖN2O6
3. lépést (25)-2-i'erc-botikíxikarhö.oilaríiÍ8íí.i-3d4-aoiínoíet3h)-proprat8sav-s5etilés2ter előállítása
648 mg a 2. lépésben előállított A-raro-batiloxikarbonlM-nitroténilalaran-metilészíert 150 rag, 5%~os eseniszenes palládium katalizátort tartalmazó 20 sál standban oldunk, m ajd az oldatot 1.01325 Pa(l atra) aidrogéngáz atmoszféra alatt, '18 óra. hosszat, szobahőmérsékleten bevetjük. .A reakeióelegyet ceKtrétegea kéteseiül szűrjük, és az elöálllíotí terméket szilikíígél oszlopon keresztül (rattatószer: hexánt etijacetát 4:1 --> 2:1) tisztítják, így 441 mg kívánt terméket kapunk.
MS (ESI köí+): 295
Eieorarailszts; CHNO; C15.H22N2O4 lépés: (2S)-2-tm'-bnííÍosíkarfeoníiam8S9-3-j4-(2,4-dh>5O-l,3-dÍhídrold5tazöl8n-3~n)-fe3illl-pr«pktns5tv·-met'iiészter dőállrtása
683 rag a 3. lépésben dőállítoit l2Sj-2^rérí--buttloxikarbmdamÍB!<>3-(4-aminofeíül)^>r^fonsav~ -meíüésztert 29 ral acetomtriíben oldunk, majd a kapott oldathoz: 412 rag metild-izocianobenzoáioí: .adagolunk hozzá és a reakeióelegyet 79·'Ε hőmérsékleten 16,5 óra hosszat keverjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre ♦ ** ΦΦ « « » V hüíjük, majd a kapott termékei méket kapunk,
MS (ESI MH+}: 44Ö *»* φφ φφ Φ £ Ψ jj szűréssel gyűjtjük össze, igy szárítás után 58S mg, fehér por formájú kívánt terElemanalizíx: CHNO: C23H25N3Ö6 .5, tépés; (2ő’}~2-ret>e-butllox8ka8'bft83;llanstt8xs8-3~|4-(2-5net!i-2!Edfoxo-l53”dílíklrökístsszolín-3-il)-fesilll~ -propintssav-medlészter előállítása
1,0 g a 4, lépésben előállított (2,S}-2yí?r<--hntí.loxiknrbonrlaíntno-3-(4-(2,4-dioxo-l,3-dthddrok3nazoH3t-3-ílj-fetnll-propíonsav-ntefilészier 20 ml A$>V-dimeúlformanáddal készített oldatához 378 mg kálxum-kaitetátot és 0,284 mi meül-jodídot adagolunk, majd a reakesóelegyet l óra .hosszat keverjük,. Ezutásr a reakd.delegyhez 71) ml elxl-acstátot adagolunk, majd vízzel és telkeit NaCEoldattal mossuk. Szántás áfán az etilacetátos réteget csökkentett nyomáson feepároljak, igy 1.04 g, sárga színű por formájú kívánt termékei kapunk.
MS (ESI MII/}: 454
Elemanatfels: CHNO: C24H27N3O6
6. lépés: (2S>-2-amino~3-[4-(í-m.etiS-2,4-dioxo~l,.Ed5k8drokÍ85azolíS“3-5l}feu8l|-prepteíssav-metilészfer'-h Idroklorld előáll kása
500 mg az 5. tépésben előállított (2,S)'2-/m:-b«ty.oxíkarboniÍaHÜno-3-[4-(l-met8^2,4-dtox.o-l,3-dihidwktaazoim-3-it}-femll-propjOítsav-)netÍÍészíert 11 mi, 4 rnoí/Ws disxásos sósav-oldatban feloldunk, és az oldatot, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A. reakcióé legyet csökkentett nyomáson bepároljrik, Így 426 mg, fehér por formájú kívánt terméket kapunk.
MS (ESI MIÉ·}; 354
Elemanaiízis: CHNO: C 19H1.9N3O4xECS:
161. példa: a 22. táblázalibaHmegadott, 161. példa szerinti szubs2tlt«o«s(okejt tas-íslssazó (77) állalásos képleltl vegytítet előállításit
8-8,2 mg 2-kl.őr-ö~rnedlbeozoesav, 99,1 mg l-io-dímeíilsmmöpropiij-S-etsSkafbodtínside-btdroldorid,
79,1 mg l-hldro.vjbenzolria?:ol-uíi>f!oktdrát, lő? pl trietOamb, 10ö mg (23}-2-am£8<!-3~[4-(Em«lil-2,4-dfoxo-1,3 •d!.hí.drokinazolin-3“il}:femljpropionsay-metdé»zter-hídrokloríd és 1 ?»1 dífcídrmetán e legyét 45 ~‘C hőmérsékfeteti keverjük egy éjszakán át. Ezután a reakcíóelegyet sorban szllíkagél oszlopon (futtatószer: hexás-otiiseeíát), majd fordított fázisú HPLC-módszerrei tisztítjuk, igy & kívánt terméket kapjuk.
MS (ESI M.1E-): 596
Etemanalfeb: CHNO: C27H24N3OSC1
162, példa: a 23. táblázatba» megadott, 162, példa szerinti szabsztftaensCekejt tartalmazó (77)-általános képielü vegyület előállítása mg I6L példa szerint előállított metílészter, 2 mg líslmtj-hidroxid-monohídrát, 1 ml fetrabjdroferán és 6,2 ml viz eíegyét szobahőmérsékleten 1 őrs hosszat keverjük. Miután a rsakeíóelegyhez 1 mol/l-es sésavoldafof adagoltunk, az, oldatot semlegesítjük. es az okiöszert bepároljak, A ő,Ő mg kívánt termékei fordított, fázisú flELC-modszerrd történő tisztítással kapjuk.
MS (ESI MHf}: 492
Elemaoahsis: CTOO: C26H22N3OSCÍ
163., 166., 168., 178., 172., 174. és 176. példák: a- 22. táblázatban megadott, megfelelői példa szerinti ssEuteütaeas<eke}t taríalsnaző (771 ühalános képletű vegyület előállítása ; , ; * ί**» »«« »
A kívánt vegyütetet a iái. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuVelő( azzáraz SW£Ssé(*··* hogy a 161. példa szerinti eljárásban alkalmazott 2~klór-6-snetii-benzossav helyett a megfeleld karbonsavszármazékot alkalmazzuk (Id. 22. táblázatot).
164., 165,, lő?., 169,, Γ71,, 173, és 175, példák: a 22. táblázatban megadott, megfelelő példa szerinti sztíbsztitaens(eke)t tartalmazó (7?) általános képletű vegyölet előállítása
A kívánt vegyületet a 162. példa szerinti eljárással azonos módos eljárva állítjuk elő, azzal sz eltéréssel, hogy a 162, példa szerinti eljárásban.-» tnegfelelő metllészíerszármnzékot alkalmazzuk (Id. 22, táblázatot).
177. példa; a 22. táblázatban megadott, 177, példa szerinti sznb$ztltaen$(eke}í tartalmazó (77) általános képletű vegyület előállítása
A meiilészíer-vegyülötet alól. példa szerinti eljárással azonos módos eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 161. példa szerinti eljárásban alkalmazott 2-tóór-.6-nsetil-benzoesav helyett 2-klőr-6-melildahéjesavat alkalmazunk Ezután a kívánt vegyületet a 162. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 162. példa szerinti eljárásban az előzőekben kapóit mefilészterszárrnszéköt
alkalmazzuk (Id. 22. iáfelázaíot).
22. táblázat
Példa RÍ R2 MS talált
161. 2-klőr-ő-mealbeazoü Me 506 (MH )
162, 2 -le 1&-- 6 - me lilbenzoll H 492 (MER)
163. 2-kiőr~6-triiIuomieíilberszon Me 560 (MH+)
164. S-klór-ó-mSuotmetilbenzoa H 544 (MH-)
165. 2-kl6r-6-br<msbe’5zoll H 556 (MÍR)
166. 2-ktőr-6'-fefómbenzotl Me 570 (MÍR)
167. 2-kiór-6-f1uorbenzoíl H 496 (MER)
168. 2-kiőr-&-fluorbenzoil Me 51Ö(MH+)
169. 3, 5-diklörizonikotinoíi H 513 (MER)
17Ö. 3, ő-dlklórizönikotinoil Me 527 (MER)
171, 2,6-íbklőr-3-metiibeszoil H 526 (ΜΗ·:·)
172. 2,6-<bklór-3-metilbenzoil Me 54(1 (MH·:·)
173, 2,4,6-írikiórbenzod H 546
174. 2,4,6-írlkiórbenzoil Me 560 (MH·:·)
175. 2,6-diklör-3-niírobeszeil H 557 (Mii·:·)
176. 2,6-dikl6r-3-nitrobenzoil Me 588 (Mi-NW)
177. 2,6-diklöreinnamoi 1 H 538 (MH -)
*** ** 4« **»*
178. példa: a 2X táblázatba» megadott, 178. példa szériái! szabsztitaessíekejf tartalmazó <7S) általános képleté vegyület előállítása
I. lépés; 2~tütr«sztdfonslezés, metdezés
A 104. példa I. lépésében előállítod gyantát a 112. példa 4. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva S-Bí&oszutíoailezzSk és rueblezzük.
2, lépés: a 2-n!troszaífonll-cseport iehasltása
Az 1. lépésbe» előállított gyantát a 13.5. példa 2. lépese szerinti eljárással azonos módon eljárva kezeljük, így lehaslijdk a S-nítrosznlffönll-css^ortot A kívánt terméket az l. példa 7. lépése -szerinti eljárással azonos módon eljárva áOltjuk elő.
MS (ESI MH ·:· 541
Elemanalizís: CHNO: C2ÓH2202N405
179. példa: » 23. táblázatba» megadott, 179. példa, szerinti s»Hbszdtaeas(eke)t tartalmazó (78) általános képiéin vegyület előállítása
A kívánt terméket a 178. példa szerinti· .eljárással azonos «jódon eljárva állítják elő, azzal az eltéréssel, hogy a 178. példa 1,. lépésében eítl-feromldoí alkalmaznak.
MS (ESI M.H -): 555
Elemanallris CHNO: C27H24CI2N4O5
A 23. táblázatban R a (7S) általános képletü vegyület szubsztituense..
23. táblázat
Példa R MS talált (MH+)
Í7S snetií 541
179 e:;l 535
18Ö-I89, példák:
Az alábbi 24. táblázatban bemutatott vegySleteket a 45. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk, elő, azzal az eltéréssel, besgy a 45. példa í. lépesében, valamint az 1. példa 6. és 7, lépésében a megfelelő szubsztituált 2-mtr<á>enzoesav~szánaazékot alkalmazzuk. A 24. táblázatban RR &2, R3 és R4 a (79) általános képletü vegyidet szubsztituenseí.
.24. táblázat.
Példa RÍ R2
180. uaetoxi H
Ml. H H
182. klór H
183, H H
184. H H
185, H töluormeul
186, sxtetil H
R3 R4 MS talált (MH+)
Η H 542
H metí; I 526
14 14 546
klór H 546
setosi H 542
11 íí 580
Η H 526
·*»:
* ‘ *
87. 88, H H H metoxi H mrtoxl klór H 546 572
89, H H fluor H 53ö
A 180. példa szerint; vegyüiet MMR adatat; j-I-'NMR (CDClj) ö~ 3,22-3,48 (2H, rn), 3,83 (311, s>, 3,93 (3H, s), 5,16-5,23 (ÍH, m), 7,16 (2H„ d, >7,8 Hz), 7,19-7,34 (6H, m), 7,44 (2H, d, >8,7 Hz), 7,84 (IH, dd, >2,4, 6,6 Hz).
190. példa; a 25, fsbiázstban megadött, 190, példa szorisd sztibsztirisens(eke)t tartalmazó (80) álísdásas képletü vegyölet előállítása
3,2 mg 1 - táblázatban szereplő 1, példa szerinti szobsztitüsost tartalmazó (23) általános képletü vegyöfetet 73 pl metanol és 224 μί toiuoi vegyes oldoszereiegyben szaszpendátek, majd a kapott szsszpestziőhoz 73 pl, 2 mol/l-es, hexános tríxtseiliszihldíazometán-oldatát adagoljak. 30 pere eltelte után a reakcióelegyet csökfceatett nyouíásors bepároljuk, így 3 mg: kívánt terméket kapatik.
MS (ESI MBA): 526
Efoxsanalim: CHNO; C26H2IC12N3O5
191. példa; a 25, táblázatba» megadott, 191. példa szerinti szabs2dfne»s(éke)t tartalmazó (86) áteiánns képletü vegyölet előállítása
7.2,7 mg 24, táblázatban szereplő 103. példa szerinti szubsrtltaenst .tartalmazó (79) általános képletü vegyüiet lő mi diklómaetán és 0,2 ml izeprepanoi vegyes oldószereleggyel készített oldatához·: 26 mg 1-(3•dÍmetÍÍími.ttopropil)-3-eti’íkarboönm!d-b:lífeok.lorid és 26,2 mg 4-dimeíll-aminopirídmt adagolunk, majd a reakeiőelegyet 18 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióebgyhez 1 mok'l~es sósavoidatof adagolunk es etilaeetáíí&l extraháljuk. A vizes réteget még egyszer extrabáljuk edlacstáttal, az extraktumokat egyesítjük, majd telített nátrímn-hldrogéskarboxtát-oldaltal és lel heti, vizes biáCl-oldaííal mossuk. Ezután a szerves réteget vízmentes oátriuat-szülíáton szárítjuk és csökkenteti nyosnssost bepároljuk. A kapott maradékot nagy-nyomása folyadék kromatográfiás módszerrel (füttatószer. vizáeetonltól) tisztítjuk, így 10 mg kívánt termékei kapunk.
MS (ESI MH4): 588
Efemanahzis: CHNO: C2SH24CBN3O5
192. példa; a 25, táblázatban megadött, 192, példa szerinti szuhszdtuenstéke)f tsrrtsdmazé (06) általátsos képletó vegyüiet előállítása mg lő. táblázatban szereplő 311, példa szerinti szubsztítuenst tartalmazó (5?) általános képletü vegyölet 0,5 ml metanollal készített oldatát ~78°C hőmérsékletre hűljük, majd Ő.Ő4 ml donilklorídöí: adagolunk hozzá. Mintán a reakeiőelegyet szobahőntérsékieten 7,5 óra hosszat kevertük az. oldószert csökkentett styomáson bepárol jak. igy 12 mg kívánt terméket kapunk.
MS (ESI MH-rt: 597
Elemsnalizis: CHNO: C30H3ÖC12N4Ö5
193-202, példák;
Az alábbi 25. táblázatban bemutatott vegyületek előállításhoz kiindulási anyagként a megfelel példában besttutatoit karbmtsav-származékot alkalmazzuk. Ebben a vonatkozásba?; a 193-195. és a 201. példák szerinti vegyoleteket a 191, példa szerinti eljárással azonos módon eljárva áilitjok elő, azzal az eltéréssel, hogy a mégis* «Γ « « ♦« «χ χ :«
Λ » « « .« χ « χ ♦ « χ ♦*· «*♦ * «
X ♦ · » * X Κ X V » « lelő alkoholt alkalmazzuk, A 196-200. és a 202, példák szerinti vegyületeket a 192. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő. z\ 25. táblázatban RÍ, R2 és R3 a (80)·általános képletű vegyület szubsztituensek 25, táblázat
Példa 190 191 192 193 194 195 196 RÍ 11 kiér dieiilamlno H H merni dinaetiianaine :R2 metil izopropil metil etil izopropü etil metil R3 H H ff ff ff ff H MS talált (MII···) 526 588 597 540 554 570 569
197 etilamiso metií H 569
198 metil amino inetil 11 555
199 eblmeíibmmo metil H 583
200 amino metil O 541
201 klór etil H 574
202 H metií fluor 544
A 196. példa szerinti'vegyület NMR adatai: ;1H-NMR <400 MHz,. DMSO-tU δ- 2,94 (3H, in), 3,02 (IH, mi, 3,22 (íH, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (3H, s>, 4,82 (IH, m), 7,18-7,47 (1011, in), 9^8 (IH, d); nC-NMR (100 MHz,,DMSÖ-d<,) 3-30,88, 36,37,40,75, 52,28.53,66, 109,17, 116,00, 116,22, 121,35, 128,32, 128,99, 129,88, 131,36,181,79, 13.2,07,135,35, 136,35,137,21, 146,74, 150,37, 161,89, 163,99, 171,72.
203. példa: sr (81) képletű vegyület előállítása
1. lépés: adlezés
Az 1. példa 4. lépésében előállított gyantát 274 mg eísz-2-[í9-fiiK!reHÍl:netííoxikarboitiI)aminoj-l~ -dldohexánkarbonsav, 0,058 ml DIC, 101 mg RÖAt és 2,5 ml NMP alkalmazásával acüezzülc.
2. lépés: a ^-flaoresriteetíloxikarbonllesoport eltávolítása
Az 1. lépésben előállított gyantát 20%-os piperidm-NMP oldatával kétszer tíz percig keverjük, négyszer NMP-el, négyszer metanollal és négyszer dikíórmetámal mossuk.
3. lépés; elklízálás, a gyantáról való fehasííás
A 2, lépésben elöátlftoít gyantát a 96. példa 2. lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva kezeljük, majd az I. példa 7 lépése szerinti eljárással azonos módon eljárva kezdjük, igy a kívánt vegyületet kapjuk.
MS ÍESÍMK+):: 504
Éiemansifzís: CffNO: C24R23C12N3G5 205, és 206. példák:
Az alábbi '26, táblázat szerinti szafesztiíeenseket tartalmazó· (82) általános képletű vegyüíetek doállítáΦΦΧ* »«ίί φ φ Φ Φ ΦΦΦ Χ«φ Φ «
Φ Φ X » « Φ φ » Φ * * Φ φ 9 * ΧΦ ΦΦ »· 9 9 Φ« ΦΦ sóhoz kiindulási anyagként a 1.08. példában beamtaíottkaAöosav-S2ánnazékot.al:kalmazzuk. A kívánt termékei a 191. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva .álikjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő alkoholszármazékot alkalmaznak. A 26< táblázatban R a (82) általános képletű- vegyüiet szubsxtiíuense.
26, táblázat
Példa R MS Ódáit (MH-s)
205. etil. 583
296. izopropíl 597
207. és 208. példák:
Az alábbi 27, táblázai szerinti szubsztiweasefceí tartalmazó (83) általános képletű vegyületeket a 149, példa szerinti eljárással azonos .módos eljárva állítjuk elő, azzal as eltéréssel, hogy a megfelelő 2-nitrobenzílbroabd-szái-snazékot alkalmazzuk. A 27. táblázatban. RÍ és R2 a (83) általános képieíü vegyüiet sztibsztituensel
27. táblázat
Példa Ri R2 MS talált (MBA)
207. ~S metil 512
208. RíKtr -H 516
299, példa;
Az alábbi 28. táblázat 209, példa szerinti- szobsztteenseket tartalmazó (84) általános képletű vegyületet a 4S, példa szerint; eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, begy a 45. példa 1. lépésében alkalmazott 3-kÍöf-2-níp-ohenzoesav helyett t-etti-á-nítro-léf-pirazol-l-karbottsavat alkalmazunk, maid az 1, példa 6. és 7. lépése szerinti eljárással azonos mádon járunk el. A 28. táblázatban R a (84) általános képlet» vegyüiet szabszíítue;tse.
211). példa:
Az alábbi 28. táblázatban bemutatott 219. példa szériát; szubszütuenseket tartalmazó (84) általános képletű vegyüiet előállításához kiindulási anyagként a 209. példában előállított vegyületet alkalmazzuk,, és a 192. példa szerinti eljárással azonos módon eljárva állítjuk elő. A- 28. táblázatban R a (84) általános képlein. vegyüiet sznfesztituense.
28. íáblázat
Példa R MS talált (ΜΉ+)
2.09. H 53ö
210. nsetií 544
211. példa; (SS) képletű vegyidet előállítása
28,9 mg 1 · táblázat 1. példa szerinti szubsztituensekeí tartalmazó (23) általános képletű vegyüiet 1 ml OMF-&1 készített oldatához 12,9 mg. l-(3-dinKí-ibns5tíx;propn}-3-etílkín-bodimdd-tu<lrok;oridosy 10,7 mg 1-bídroxíi-7-azabenzoériazGÍt, 11,5 mg hidroxílamin-hidrokloridot es 9,1 mg A-metílmorfoimt adagolunk, és a reakcióelegyeí kevejjak. Ezután a reakciőelegyhez további 11,7 rag l--(3-árasedlsjttttiopropilj)-3-etjfkarfeodlradd-hídrokloridot, 8,2 rag. l-hidroxd-?r82abea-2O-ttiaz©lt, 9,5 mg hidroxtlamin-hidroklorid, 10,5 mg M •«setüsnoffo&d és 6,5 ml DMF-t adagolunk, és a reakcióelegyet keverjük. Két óra eltelte utáu a reakcíóelegybez vizet adagotok, .majd a kiváló kristályokat szárítjuk, így 14,8 mg kívánt terméket kspnsjk.
MS (ESI MH-): 525
Elemanalízis: CHNO: C25H2ÖC12N4O5
1. referenebt példa: 2-klór-6-tHWormati)benao«$uv
SOO mg 3-klótbenzotri8uerid 3 ral tettoidroíurásmsí készített' eiegyét -50CC hőmérsékletre hötjök, és a reakciőelegyhez 2 ml, 1,6 mol/l-es, hexátios n-batilMtiumot adagolunk, majd I ára hosszat keverjük. A reakcióelegye! szárazjégbe öntjük és 1 mol/l-os, vizes uátáraa-tó&oxíd-oldsttaí hígítjuk. Miután a kapott reakcióelegyet toluollal mostak a vizes réteget sósavval savativignk és srilacetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása u-táa kapott nyersterméket fordított fázisú HPLC-ujódszexTol tisztítjuk, így 244 tag. cha szériád tortokét kapunk,
H-NMR (DMSO-dé) δ 7,68 (1H, t), 7,80 (IH, d), 7,88 (1H, d).
MS (ESI, Wz) 223 (M-H)2. referencia példa: 2-bróm-ő-MórfeeHzoesav
500 mg 3-brómkiórbenzoI 3 ml teímhidroferánnal készített eiegyét -7S ''Ü hőmérsékletre hűljük, és a reakciőelegyhez 1,3 oti, 2,0 mol/l-es lítínm-dilzoptOpilataíd beptásZtöö^iidíO&F&v'eíílbeazol oldőszerdeggyet készített oldatát adagoljuk.. Miután, a reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertük szárazjégbe öntjük és az 1. referencia példa szerinti eljárással azonos módon eljárva mossuk és extraháljuk. A kapott nyersterméket hexán-erilaceíát oldószereieggyei mossuk, így 31.7 mg cím szerinti terméket kapunk.
H-NMR (DMSO-dó) δ 7,40 (í 111). 7,6ö (ÍR, d), 7,70 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 233 (M-H)214. példa: VCAM antaganisba hatás (VCÁM-1/α4β? kötődési vizsgálat)
A következő vizsgálatban a íesztvegyülst autogén isis hatását határoztuk meg az emberi T sejtből származó, ismerten. a4Ql~iategríxíí ssprssszálő Jurkat (ATOC Τ1Β-Ϊ52) sejtvoani VCAM-1 -he?. való kötődésére.
Egy 96 lyukú lemezre (gyártó cég: Nunc Maxisorp) A puíTerrei (amely 0,1 tuol/l NaRCö;-oSdat, pH értéke 9,ő) hígított emberi rekombináns VCAM-I (gyártó- cég: R. & D systems s 500 ng/tni-es oldatát vittünk fel 106 pk'lyuk mennyiségben. Miután a fenti oldatot 4CC hőmérsékieters egy éjszakán át inkuháituk, a nem-kotoít VÜAM-i-et úgy távolítottak el, hogy .a lemezt egyszer PBS-el mostuk, A mosás befejezése utáa 150 μΐ/lyak mennyiségben 8 puffért adagoltunk (amelyet úgy állítottunk elő, hogy Bloek Ace-t (gyártó cég: Daíníppon Phsrmacentíeal Co., Ltd.) 1/4 koncenttácíóm PBS-el hígítottunk]. Miután a fenti oldatot szobahőmérsékleten t óra hosszat ínkubálhik, a 8 puffért ágy távolítottak el, hogy a lemezt egyszer PBS-el mostak
A Jarkaí sejteket kétszer Dulbecco módosított Eagte közeggel (gyártó cég: SIGMA, a továbbiakban '13MEM”) mostuk, majd ifeoosszcenciás jelzés céljából 10 pgAut Cateein-AM-t (gyártó cég; Wako Pure Cbemioai íodustrfes, Ltd.) tartalmazó DMEM-ben, 37CC hőmérsékleten, sötét helyett 30 percig uskuhóltuk, Ezután a sejteket kötődés: puíferben (20 atmoi.1HEPES, 0,1% BSA-t tartalmazó DMEM) szuszpendáltuk.
ul különböző köncoRlrációjú teszriegyüleí kötődési pufferrei készített oldatait mértük a lemezre. Közvetlenül ezután a lemezre 50 gi (végső térfogat: 100 μΐ/lyukj tlnoreszcens Juíkat sejteket (4x1 (E sejt/ml) tnörínnk, és együtt, sötét helyen, szobahőmérsékleten 30 percig ínkabáituk. Ezután a lemezt egy femez-rázógépben (gyártó cég: IKA MTS-4) 80(1 tpra sebességgel, 30 tnásodpercig ráztuk, majd a nem kötött sejtek «φ φ» Φ*χ« ««»«
X X φ ΦΦ eltávolítása. céljából az oldatot azonnal eitávoiitottak. A lyukakban maradt kötött sejtek fluoreszcencia mennyiségét lentea. fluoreszcencia olvasóval (gyártó cég: Wailac, típus: H2Ö AR.VÖ több jelzős számláló) (szóró excitáclés hullámhossza: 485 sta, emissziós hullámhossza; 535 nmj határoztuk meg. Az így kapott fluoreszcencia erőssége arányos a VCAM-l-hez kötőit Jutkát sejtek számával, és ezek a lemezben maradtak. Mindegyik tesztvegyület esetében különböző koncentrációnak megfelelően meghatároztuk a kötődési sebességet, valamint a tesztvegyüiedöl mentes iy.uk fluoreszcencia erősségéből meghatároztuk a 100 %-os. hatást. így az 50%-os kötődés inhibició eseteben megkaptuk. az XC$o értéket.
A kapott eredményeket a 30; táblázatban mutatjuk be,
215. példát VCAM aatagonlsts hatás (Υ€ΑΜ-4Αχ407 kötődési vizsgálat)
A következő vizsgálatban a tssztvegyöfet sníagonista hatását határoztuk meg az emberi 8 sejtből származó, istnmea a4p7-integnm expmsszálő RPMl'Sdóö sejtvorsal VCAM-l-hez való kötődésére.
Egy 96 lyukú lemezre (gyártó cég: Nrme Maxisotp) A pufitok (amely 0,1 raol/1 NaííCOv-oidát, pH értéke 9,6) hígított emberi rekombináns VCAM-Í (gyártó eég: R & D systems) 500 ng/ml-es oldatát vittük fel löó ukiyuk mennybégben. Miután a fenti oldatot 4°C hőmérsékleten egy éjszakán át Ínkubáituk, a nem-kötött VCAM-l-ei ügy távolítottul el, hogy a lemezt egyszer P.BS-el mostok. A mosás befejezése után ISO gblyuk mennyiségben S puffért adagoltunk [amelyet úgy állítottunk elő, hogy Block Ace-t (gyárié cég: Dainippen Fh&rmaeeutícal Co., Ltd.) 1/4 koncentrációra PBS-el hígítottunk], Miután a fenő- oldatot szobahőmérsékleten I óra hosszat Ixtkubáltok, a B puffért úgy távolltottuk el, hogy a lemezt egyszer P8S-el mostuk.
Az RPM1-8S66 sejteket kétszer DMEM-ei (gyártó cég:: S.íGMA.) mostak, majd fluoreszceaeíás jelzés céljából 10 pg/rcd Caleem-ÁM-t (gyártó cég: Wako Fűre Chemical Industries, Ltd.) tartalmazó DMEM-ben, 37°C hőmérsékleten, sötét helyen 36 percig mkobáltsk, Ezután a sejteket 4 mmos/l MxsCls-t tartalmazó kötődési pufferbea (20 mmohí HEi’ES, 0,1% BSA-t tartalmazó DMEM) szsszpendáltuk.
5Ő pl különböző kouce«tróe.íójá teszivegyület: kötődést paffom;! készített oldatait mértük a lemezre. Közvetlenül ezótán a lemezre 50 pl (végső térfogat:. 100 gElyuk) fluoreszcens RPMX-S&őő sejteket <4χ1Θδ sejt/m 1) mértiittk, és együtt, sötét helyen, szobahőmérsékleten 30 percig mkebáituk. Ezután a lemezt egy lemez-rázógéphes .{gyártó cég: 1KA MTS-4) 860 rpm sebességgel, 30 másodpercig ráztuk, majd a nem kötött sejtek eltávolítása céljából az oldatot azonnal eltávolítóitok, A lyukakban maradt kötött sejtek fluoreszcencia mennyiségét lemez fluoreszcencia olvasóval (gyártó cég: Waiiac, típus; 1420 ÁR.VO több jelzős számláló) (szűrő excitácíós hullámhossza: 485 nm, emissziós hullámhossza; 535 nm) határoztuk meg. Az így kapott Snereszeencta erőssége arányos VCAM-l-bez kötött RPMI-8S66 sejtek számával, és ezek a lemezben maradtak. Mindegyik tesztvegyület esetében különböző koncentrációnak megfelelően meghatároztuk a kötődési sebességet, valamint a teszt vegyü lettől mentes lyuk fluoreszcencia erősségéből meghatároztuk a iÖő%-os hutást. így az 50%-os kötődés inhibició esetében megkaptuk az íC» értéket
A kapott eredményeket a 30. táblázatban mtatjuk be.
30. táblázat
VCAM-aníagonista hatás nteghsíárözásának eredményei .{ÍCje, araoi’l) Példa «4β7 «4β 1
1. 1,(1 18
2. 9,2
240 φ φφ.*
Φ Φ Φ Φ ΦΦΧΧ ♦ * φ φ φ φ φ φ φ φ
Φ φφφ. ·»* *»χ Μ β • φφφ χ. φ φ Φ Φ φ Φ χ.
ΦΦΧ Φ· Φφ »« ΦΧ ΦΦ ΦΦ
Példa 3. 4. «4β7 3,5 ·> $ <χ4β 1 66 26
5. 14,0 46
6. 3,3 80
7, 1 07
Ζ-Λ-,ν
8. 3,9 94
9. 94,0 440
11, 74,0 6200
12, 19,0 490
13. 4,5 220
14. 26,0 1260
16. 14,0 1700
Π. 43,0 2100
ΐ >χ· Φ Ύ Λ 5 {νΛ-Λ
19ν0
23. 18,0 7240
-Φ ί L 50,0 630
32. 64,0 2420
34. 42,0 2210
35. 68,0 1700
36. 6,6 490
37. 19,0 200
41. 86,0 3410
42. 92,0 6730
44. 79,0 4230
45. 10,2 340
46. 6,8 195
47. 76,0 1980
48, 28,0 1800
49. A? 5: '·’*·> '· 1180
Φ *«ΦΦ *«ί Κ * «««« ΧΧΦΦ φ X φ φ * « φ X * φ * 9 9 χ «»« »«« ♦ Φ ♦ * X ♦ ♦ φ X Φ Χ· Φ φ X «ΦΦ φ.φ. «« »« ΦΦ »* X Φ
P6W (χ4β7 σ.4β1
50, 7,9 ί 770
51, 30,0 1389
S5.3 1319
<? ·1ΛΑ
j j ,. 6ο, 1
54, 7]
χ-,,.Ο
57, 29,9 630
1 Λ^Α·
>ο.^ 3 ί >6 λ V < 0
59, 35,8 540
6<λ 36,1 780
61. 42,9 1150
62. 45,0 145Ö
63. 1,3 28
65, 7,0 339
t -V 5 ·*Τ Α
66, ϊρ /9
67, 7 7 370
68, 1,5 359
69, 2.5 5630
70. 3.5 34
71. 11,0 165
··> Α ?·?
! &> 'β'φΑλ £* ί
73. 1,6 Α’7
74. 2,5 53
75. 2,3 60
76. 13,0 192
·7δ 0 Α * *^Α
“ ο, , ,ν í A V
:*? Λ • „ - Λ .ί>\
/y. 18,0 •4^0
89. 74,ö 960
81. 8.6 77
84« 20,0 158
φ * ** *Λ
Példa 85, 89, 98, «4β7 25,0 ·\ ’φ 43,7 «4β1 230 41 511
91. 1.6 1200
91 01 < '7 4 $ 1340 4Λ.ϊλΙ
94, 6ν0 1158
OS 1,8 960
97, 13,0 1500
99. ΓΟΟ. 2,0 2,4 τ Τ' 13.
104, 1,4 16
105, 0,8 14
306. 2,8 44
107. 1,1 17
108. 3,3· 5?
109, 4ρ 56
1 18. 4,1 55
HL 13,0 88
112. 1,1 37
113, 1,6 52
114. 27,0 390
115. 36,0 760
136. 35,0 450
-ί 7 19,0 4ÍÖ
'118. 16,8 385
π§. 21,0 440
1 ·?ο Λ
121, 14,0 109
• V Φ * * » * ♦ Μ H
Φ * * φ «ΧΦ Φ φ ♦ * * » Φ * Φ Α · φ φ Λ φ
ΦΦΦ* ΦΧ««
Példa «4β7 α4β!
122. 0,6 310
123. 12,0 ISO
124. 26,6 840
126. 76,6 1586
129. 76,4 2023
131. 24,(1 1S3
126. 3,0 565
137. 11,2 2120
139. 17,0 107
142. 9,0 210
147. 6,5 107
162. 0,2 34
164. 165. 7,1 0,6 120 11
169. 180. 0,5 5,4 6 86
181. 1.0 15
182. 6,2 113
183. 1,7 25
184, 3,3 31
185. 2,7 12
186, 4,3 59
187, 3,2 26
188. 2,7 11
189 u 18
211, 20 250
A fentiekből nyilvánvatö tehát, hogy -a találmány szerinti új fönilalaniö-«zá«nazékek kiemelkedő «4-inlegrín isbibiálé hatással rendelkeznek.
Mivel a találmány szerinti áj feailalanin-származékok kiemelkedő eri-integrín hnhbiáíó b&ifeal rendelkeznek, ezért a találmány gyógyászati vagy megelőző szereket biztosít, olyan betegségekre, amelyek kíalakulá♦ * *
X * ♦ » ♦ * * * V « χ ♦ « *♦* ** ** *♦ ♦ * 9* sában szerepet játszik az a4-integrin ftiggö .adhéziós lolyamat, így gyulladásos betegségekre, reumátok! arthritisre, gyulladásos ikilbstegségekte, szisztémás lupusz erítematozusra, szkierózts multiplexre, Sjögrea szindrómára, asztmára, psznriázísra. .allergiára, cukorbetegségre, szív-érrendszeri betegségekre, artériás szklerózism, resztenözisra, tumor burjánzásra, tumor áttétképződésre vagy íranszplaotátum kilökődésre.
Ebből a célból a találmány szerinti vegyületek orális alkalmazáskor nagy biológiai hozzáférhetőséggel és/vagy várszintícl rendelkeznek, Esnek megfelelően a gyógyszer orális adagolása hatásos.
Továbbá a taláhnáuy szerinti vegyölet savas vagy lúgos oldatban magas stabdaással rendelkezik és így hatásos például különböző dőzísiörraskba történő alkalmazásra.

Claims (36)

1.(1) általános képletű tendalanin-szártnazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol a képletben:
A jelentése valamely (2), (3) vagy (3-1) általános képletű csoport, ahol
Anxt jelentése egy ciklusos aikilcsopört vagy aromás gyűrű, amely oxigén-, kés- és ttítrogésatom közül kiválasztott 0, 1,2,. 3 vagy 4 boteroatomot tartalmaz,
U, V és X jelentése C(-O), S{-0}3, C(-R5)l-Rő), C(-C(R5}{Ro)}, C(-S), S(«O>, P(O)(-QH) vagy P(-H)(-O) csoport,
W jelentése C(-R7) általános képletű csoport vagy' nitrogén-atom,
RI, E2, R3, R4, .R5, RÓ és R7 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén- vagy halogémaiom, hidroxil-, rövid szénkmcü alkil-, ssubszíhuált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncü sikenil-, szsbxziinsáit rövid szénláncü nlkciül-, rövid szénláneü alkinil-, szubsztituáit rövid szénláncü alkinllesoport, adod esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó dkloalkilesoport, aril-, heíeroariicsoport, adott esetben a gyűrűben heteroaíomo(ka)t tartalmazó egy vagy több eiklöídkilesoporrtal szubsztituáit rövid szénláncü alkücsoport, egy vagy több arilesoporttal szubsztituáit rövid szénláncü alikdüsoport, egy vagy több heteroarilesoporüai szubsztituáit rövid szénláncü alkílesoport, rövid szénkmoú alkoxi-, rövid széslaneú alkilfecsoporí, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó egy vagy több eikloalkilcsopottíal szubsztitoáit rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú aikilriocsopott, egy vagy több arilesoporttal szubsztituáit rövid szénláncü alkoxi- vagy rövid szénláncü aikiitiocsoport, egy vagy több heieroariiesogorttal szubsztituáit rövid szérúáncú alkoxi- vagy rövid szénláncü alkiliiocsöpori, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó cíklealkjloxicsöport, áritól·, heteroariloxi-. rövid széaláneú hidroxialkil·, rövid szénláacú hídroxialkerül-, rövid szénláncü feidrexihlkoxi-, rövid szénláncü halogéntükil-, rövid szénláncü haiogénaikoxi-, rövid szénláncú haiogenalkdtio-, rövid szénláncú haiogénalketúl-. nitro-, eiano-, szubsztituáit vagy .szubsztítuálatlan annaoesoport, karimái-, rövid szénláncü alkíioxíkarboml-, szubsztituáit vagy szubsztítuálatlan kashamoil·, rövid széaláneú alkartöd-, ar-oll-, rövid szénláncü aíkílsatdfeil-, szubszthuált vagy szubsztiteákrtl&n szuliámoil- vagy anumánlnmesoport, vagy R5 és Ró együtt egy vagy két oxigén-, nitrogén- vagy kénaromo; tártál mázó gyűrűt képezhet;
.8 jelentése hidroxil-, rövid szénlátscú alkoxi- vagy mdroxilsnúnocsoport;
ü jelentése hidrogénatom, rövid szénláncü alkil-, rövid szénláncü alkenii-, rövid «zártláncú alkinil-, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó egy vagy több cíkSoalkilcsoporrtaí szubsztituáit rövid szénláneú * * * » ♦** « » * * -* ♦ * < ♦.**♦.« ♦> χ« V* ·♦ «« töktlssopörí, egy vagy több arík-soporttal szobszdraálí rövid szénláncú alkilcsoporí -vagy egy vagy több heteroariicsoporttal szobsztsbíáli rövid szénláncú alkllesopert;
O jelentése aril- vagy hetéroarifesopori vagy adott esetben szobsxtitttáh dklobexitosoport;. vagy
C és Ö együtt egy vagy két oxigén-, nitrogén» vagy kénatomot tamtaazó gy űrűt képezhet;
T jelentése egyszeres kötés, C(“O), Cy^S), S(--ö), S{=A»j, N(H)-€óO) vagy N{H>€(-S) -csoport; és j és· .1’ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén- vagy batogémúom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkíloxicsopott vagy núrocsoport; és az itt aikaintsrzoti „rövidlánc-ú” kifejezés azt jelenti, hogy az így megjelölt-csoport 6-oái kevesebb szénatomot tartatom.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (1) általános képletű fenilaiaom-szúmrazékok és· .gyógyszerészetileg: elfogadható sóik, amelyek képletében A <2> vagy (3) általános képletö csoportot jelent, és
Rl, R2, R3, R4, R5, Ró és R? jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén-, halogénatom, hidtoxil-, rövid szénlánoá alkil-, szobszoíaált rövid szénlánoú alkil-, rövid széaláneú alksoil-, szobsztihrált rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláneö alkinil-, szubsztiluái! rövid szénláncú aíkínil-, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó eikloalkll-, aril-, heleroaril», adott esetben a gyűrűben heteroatomofkajt tartalmazó egy vagy több cikloálkilcsoporttal szohszt imáit rövid szénfáacú alkil-, egy vagy több árucsoporttal szúbsztittíák rövid szénláacó ídkü-, egy vagy több heiaro&riksoporhal sznhsztlhíált rövid szénláncú alkil-. rövid szénláncú alkoxí-, rövid szániáeeű aikiitío-, adott esetben a gyűrűben heteroatoms(ka)t tartalmazó cikksalkilcsoportlal szubszriíaálí rövid szénláncú aikoxi- vagy rövid szénláncú aikildocsoperi, arilcsoporttal szubsztstuált rövid szán-láncú alkoxí- vagy rövid szénláncú alkiltíocsoport, heteroarilesoporttal szobsztstuált rövid szénlátscű alkoxi- vagy rövid szénláneű alkiltioesopori, adott esetben a gyűrűben heteroatomoíka)t tartalmazó eikloalkiloxí-, ariloxí-, heteroariloxi-, rövid szénláncú bidfoxíalkíl-, rövid szénláncú hidroxísdkeníl-, rövid szénláncú hídroxíaikoxil-, rövid szénláncú halogénalkii-, rövid széniáncű hdogénaíkoxi-, rövid .szénláncú balogénalkiitío-, rövid szénláncú halogénalkeml-, nítro-, cíano-, szabsztimák vagy szubsztitoálatlsm amino-, karboxli-, rövid szénláncú alkilomkarboml-, szubszthuált vagy szubszritnáialílan karbamoil-, rövid szén-láncú alksnoli-, atoll-, rövid szénláncú alkiíszaifortil- vagy szsfesztitaált vagy szoösztitüálaiian szttlfemol-lcsoport, vagy RS és Ró együtt egy vagy két oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó gyűrűt képezhetnek.
3. A 2. igénypont szerinti olyan {i) általános képletű fenílalanm-származékok és gyógyszerészetileg -elíögadbuo sóik, amelyek képletében 8 jelentése hldroxll- vagy rövid szénláncú alkoxiesoport, € jelentése hldrogéBíűom vagy rövid szénláncú alkiiesoporí, .1 és-.1’ jelentése hidrogénatom, és a (2) és (3) általános képletö csoportban V és X jelentése C-(O>, 8(-4¾ vagy G(-R5)(~Rö) általános képletű csoport, U jelentése C~(O), S(-O),, C(-R5X-R6), C(-C(R5)(RÖ}),.€{-§>, S(-Ö), P(M)X-0B) vagy Ρ(-Η}ρ:;Ο) általános képletű csoport.
4. A 2. igénypont szerinti olyan (1) általános képletö teailal&aín-szárrnazékök és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében «« «**«
B jelentése hidroxll- vagy rövid szésdáneű alkoxicsoport,
C jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncó alkilcsoport,
3 és 3’ jelentése hidrogénatom, és a (2) és (3) általános képletű csoportban Arra jelentése benzolgyűrü vagy oxigén-, kés- és mírogénaíom közül kiválasztott 1,2,3 vagy 4 heteroatomot tartalmazd aromás gyűrű.
5. A 2. Igénypont szerinti olyan (1) általános képletű femlalasin-száruíazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében B jelentése hldroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, € jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncó alkilcsoport,
1 és ? jelentése hidrogénatom, és a (2) és (3) általános képletű csoportban Arm jelentése benzotgyöril vagy oxigén-, kén- és aitrogéaaíom közül kiválasztott 1,2,3 vagy 4 heteroatomot tartalmazó aromás gyűrű,
V és X jelentése 0(0), S(«ö)j vagy·· C(-R5)(-Ró) általános képletű csoport,
U jelentése 0-(0), S(-O.)2, C(-R5)(-RŐ), C(-C(R5)(RŐ)), C(-S), Sfo=Ö), RM>X-ÖH) vagy P(-H)(-O) általános képletű csoport
é. Az i . igénypont szerinti olyan (1) általános képletű íéoilalasin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében A jelentése a (3-3) általános képletű csoport, ahol Arm, Ü és R1-R4 jelentése a fenti.
7, Az l, igénypont szerinti olyan (1) általános képletű íenibiamn-származékoh és gyógys:zerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében A jelentése (3-4) általános képletű csoport, ahol Arm és R1-R4 jelentése az 1. igénypont szerinti,
8, A 7. igénypont szerinti olyan (1) általános képletű iértilalanin-szátmazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében A jelentése (3-4) általános képletű csoport, ahol Arm jelentése benzol-, piridin-, pírazol- vagy ciklohexán-györö; Rl jelentése rövid szénláncó alkilcsoport; R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén-, halogéaaíom, hidroxll-, rövid szénláncó alkil-, adott esetben a gyűrűben hcteroatomo(ka)t tartalmazó cikloalkil-, adott esetben a gyűrűben beteroatomoíka)! tartalmazd egy vagy több cikioalkilesoporttal szöbsztímált rövid szénláncó alkil-, rövid szénláncó alkoxi-, rövid széniáncű alkiitio-, rövid szénláncú haiogénalkil-, rövid szén-láncú halogénalkoxi-, rövid szénláncó halogénalkiltio-, nltro-, ciano-, stnirtocsoport, egy vagy több rövid szénláncö alhllesoporttal szabsztltnáli amtoocsoporí vagy trialkilammöniomcsopori.
9, Az I. Igénypont szerinti olyan (1) általános .képletű feniialanin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében D jelentése a (4-1), (4-2), (4-3) vagy (4-4) általános képletű csoport, ahol Rl 3 jelentése halogénaíom vagy metilcsoport; RS jelentése· halögénatom, meitk bifinormetii-, metoxiesoport vagy hidrogénatom; R9 jelentése hidrogén-, halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncó alkil-, adott esetben a gyűrűben hetefO3.tomo(ka)t tartalmazó cikloalkil-, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó egv ♦ «»«» #♦ * * -»< * Κ««Φ «-»«« »4 # ♦ * -» ♦ « * ' ' «r ♦ » ♦ # #«* «. β ♦ * * * * # » ♦ ♦ » · V κχψ 4Χ «V ·« «χ «« 4« vagy több cáüoalkilcsoporttal szobsztitaáii rövid széniáneú alkil-, rövid széniáneú alkoxl·, rövid széniáneú aöáluo-, rövid szénláacö. halogénaiktl-, rövid szénlájtcú hatogétulkoxK rövid széniáneú htéegénaltöltio-, nitro-:« ctano-, ant-inocsoport, egy vagy több rövid széniáneú tételcsoporttal szahsziiúták. .amínocsoport, maítetamóman-ooport, mesttétszaífotal-araisocsoport vagy tsteoliksoport;
lö. A 9, igénypont szerinti olyan (1) általános képleté fenilalanin-származékok és gyógyszereszettleg elfogadható sóik, amelyek képletében D jelentése (4-1) általános képleté csoport, és a (4-1.) általános képleté, csoportban R13 és 88 jelentése teóratom, és R9 jelentése hidrogén-, baJogénatom, bldroxíl-, rövid széniáneú alkil·-, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó eikloalkil-, rövid szétiláneú tékoxl·, rövid széniáneú alkiltio-, rövid széniáneú itaiogénalkil-, rövid széniáneú halogéaaikoxi-, rövid széniáneú haiogéoalkiluo-, nitro-, eiano-, amino-, egy vagy több rövid széniáneú alkíicsoporttal szubsztitéált an-újocsemort vagy trialkilammótaustesoport.
11. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képleté fenikdansn-szánsazékok és gyógyszetészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében C jelentése hidrogénatom, és T jelentése -C(~ö) képleté csoport.
12. Az 1. igénypont szerinti olyan (1) általános képleté fönilalamn-szárrnazékok és gyógyszerészetíleg elfogadható sóik. amelyek képletében A jelentése (3-4) általános képleté csoport, álról Árat és RI-R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, D jelentése (4-1), (4-2), (4-3) vagy (4-4) általános képleté csoport, ahol 813 jelentése halogénatom vagy aretéfcsopoit; '88 jelentése balogénatom, metil-, írifluormedi-, mefoxicsoporí vagy hidrogénatom; 89 jelentése hidrogén--, balogénaiom, hslroxicsoport, rövid széniáneú alkil-, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)í tartalmazó eikloalkil-, adod esetben a. gyűrűben heteroatomo(ka)l tartalmazó egy vagy több cikloalkliesoporttal szubsztitaált rövid széniáneú alkil-, rövid, széniáneú alkoxi-, rövid szénláneá aikdtio-, rövid szétxláneú balogénalkil-, rövid széniáneú feilogéradkoxi-, rövid széniáneú hafogéaalkiltio-, nitro-, eiano-, amínocsoport, egy vagy több rövid szénláncú alkilesoperttal szubssísídált artáaocsoport, írtalkiiarümónmtscsoport. meiámszolfoml-ammocsoport vagy ieítazoiiiesoport; B jelentése hldroxil- vagy rövid széniáneú aikoxicsoport; C jelentése hidrogénatom, 3 és 3! mindegyike hidrogénatomot jelent, és T jelentése C(--ö) képietű csoport,
13. Az 1. ígéaypeté szentéi olyas (I) általános képleté fenilalaaia-sjzánnazékok és gyógyszerészelíleg elfogadható sóik, amelyek, képletében A jelentése (3-4) általános képleté csoport, ahol Arm jelentése benzol-, pirtdin-, pírazol- vagy eikfohexán-gyúrű; Ri jelentése rövid széniáneú alkiiesoport; R2, 83 és 84 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogén-, hitlogénaíotn, hldroxil-, rövid szénláncú alkil-, adott esetben a gyűrűben heforoatomoíkajt tartalmazó eikloalkil-, adott esetben a gyűrűben beteroaíomo(ktí)t tartalmazó egy vagy több ctkiosikilcsoporttai szhbsztitaálí rövid széalártcú alkil-, rövid szenláneú alkoxt-, rövid széniáncú alkiltio-, rövid széniáneú halogénaltel-, rövid széniáneú halogénalkoxi-, rövid széniáneú halogénaikilíio-, nitro-, eiano-, antfooesoport, egy vagy több rövid széniáneú tételcsoporttal szubsztituált amínocsoport vagy trialksla-mnöí-iwnesopo!i; D jelentése olyan (4-1) általános képleté, csoport, ahol R13 és R8 jelentése klóralom, és 89 jelentése hidrogén-, halogénatom, hldroxll-, rövid szénláncú alkil-, adott cselben a gyűrűben heteroafomo(ka)l tartalmazó eikloalkil-, rövid széniáneú alkoxt-, rövid széniáneú alkiltio-, rövid széniáneú halogéntétel-, rövid w χ «* Φ Φ « Φ φ X , » β φ Φ Φ* φ «φ
Φ χ ·* ♦ * φ χ *«*» χ φφφ
ΧΦΦ »* »* ΦΦ ΦΦ *φ széslánctrhalogésalkoxi-, rövid szénláBcá Indogenalkiltso-, nitt»-, ciano-, íwh»·, egy vagy több rövid szénláncú aikilesoperttal sxabsztítuáh aminooisöpört vagy tiiaJkiteínatommncseport; B jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú aikoxicsoport; C jelentése hidrögénstom; J és ,1' mindegyike hidrogénatomot jelent, és ¥ jelentése C(-O) képletü csoport.
14, A 6. igénypont szerinti olyan (1) általános képletü íénilalanin-szártnazékek és gvógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében A. jelentése (3-3) általános képletü csoport, ahol a (3-3) általános képletben U jelentése 0(=0) vagy C(-S) képletü csoport; RÍ jelentése rövid szénláncá alkilcsoport, R2, R3 és R4 jelentése szoros vagy eltérd, hidrogén-, halogénatom, hidroxil-, rövid szénláncó alkii-, adott esetben a gyűrűben heteroatomofkail tartalmazó cikloalkii-, adott esetben a gyűrűben heteroatemo(ka)t tartalmazó egy vagy több cikloalkilesoportíal szobsztítaált rövid széröáncű alkii-,, rövid szésláncó aikoxi-, rövid szémáscú alkíltio-, rövid szénlánoú halogénalkil-, rövid szénláncá halogénalkoxi-, rövid szealáncú halogénalkiltio-, nítro-, ciano-, aminocsoport, egy vagy több rövid szénláncű aikilesoporítal szobsztitoáh aminocsoport vagy triaikilananömamcsopoft; C jelentése hidrogénatom; D jelentése (4-1), (4-2), (4-3) vagy (4-4) általános képletű csoport, ahol RÍ3 jelentése halogénatom vagy metilosoport; R8 jelentése halogénatom, metál-, triiluonoedl-, metoxiesoport vagy hidrogénatom; R9 jelentése hidrogén-, halogénatom, hidroxiesoport, rövid széaláncú alkii-, adott esetben a gyűrűben hetcroatosnöikají tartalmazó cikloalkii-, adott esetben a gyürtíben heteroatomo(ka)t tartalmazó egy vagy több eikiösiküesoportiai sartbsztimáh rövid szénláncá alkii-, rövid szénlóncú aikoxi-, rövid szérdáncó aíkütio-. rövid szénláncú halogénalfcd-, rövid széniáncú hafogénalkoxi-, rövid azénláncó haiogéaahdltior, nitro-, ciano-, aminocsoport, egy vagy több rövid széniáneü alkücsoporttal szubsstiíiiált aminocsoport, tnalkilammőniomosoport, metánsxulfond-anűwcsopert vagy tetrazedisesoporí, és T jelentése €(-O) képletü csoport.
15, A 14, igénypont szerinti olyan (1) általános képlete ibnilaianin-származékok és gyogyszerészeiáleg elfogadható sóik, amelyek képletében A jelentése (3-3) általános képletü csoport, ahol a (3-3) általános képletben V jelentése C(~ö) vagy CtóS) képletű csoport; R.1 jelentése, metil- vagy elüesoport, -R2, R3 és· R4 jelentése azonos vagy eltérd, hidrogén-, halogénatom, hidroxi!-, rövid széniáncú alkd-, adott esetben a gyűrűben heteroatomoi kajt tartalmazó cikloalkii··, rövid széaláacó. aikoxi-, rövid szérdáncú alkűíto-, rövid szénláncá haksgéoaildl-. rövid szénláncú hatogénalkoxi-, rövid széniáncű fealogénalkiído-, nitro-, ciano·-, aminocsoport, egy vagy több rövid szénláncá aikílcsoporttai szpbsztihiált aminocsoport: vagy irialkilantniórnuroesoport; B jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncá alkoxicsoport; C jelentése hidrogénatom; D jelentése olyan (4-1) általános képleté csoport, ahol R13 és R8 jelentése klóratom; és R9 jelentése hidrogén-, halogénatom, hidroxil-, rövid szénláncú alkii-, adott esetben a gyűrűben heteroatomo(ka)t tartalmazó cikisaikíl-, rövid szénláncá aikoxi-, rövid szénláncú alkíltio-, rövid szénlóncú halogénaikil-, rövid széniáncű hslogénalkoxi-, rövid szénlóncú halogénalklltio-, nitro-, ciano-, amino-, egy vagy több rövid szénláttcű alkücsoportíal szttbszíimált aminocsoport vagy tríaikílammömemcsöport; T jelentése C(-~O) képletü csoport, és J és .1' mindegyike hidrogénatomot jelem,
16, Az 1, igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület oltalmi körébe tartozó olyan (Á) általános képletü i'enilalanin-szánnazékok és gyógyszerésxeíileg elfogadható sóik, amelyek képletében R! jelentése metiivagy etílcsoport; R8 jelentése halogénatom vagy metilcsopert; RIO jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú » »««« .·* χφφφ φφ»* «φ · · « * φ * φ « * Φ φ « ♦ κ» « « « Φ « » ♦ φ φ * φ * φ φ φ φ »
ΦΦΦ φφ χ« φφ φ* Φχ φφ alkiicsoport; Ril és kijelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, .metíi-, etil- vagy propilcsopm; Rll és R12 együtt egy gyűrűt képezhet és ebben az esetben RI I-RI2 együttes jelentése trimetilén-, tetrametilén- vagy pentametiléncsoport.
17. Az I. igénypont szerinti 0) általános képletü vegyüiet oltalmi körébe tartozó (B), (€), (D), (E), (F), (G), (H), (1), 0), (K), (L), (Μ), (N), (Ο), (F), (R),. (5) és (T) képlett! vegyültetek és gyógyszerészetiteg elfogadható sóik.
18. Az I. igénypont szerinti íenikdamn-származék, amely a (B) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
19. Az I. Igénypont szerinti tenilalanin-számíazék, amely a (€) képletnek felei meg, továbbá ennek, gyógyszerészetiteg elfogadható sója,
20. Az I. igénypont szerinti fenllalante-számazék, amely a (D) képletnek, felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
21. Az 1. igénypont szerinti fenilálanin-szártnazék, amely a (E) képletnek felel meg, továbbá ennek gyögyszerészetileg elfogadható sója.
22. Az 1, igénypont szerinti fenilalsnin-szárm&zék, amely a (F) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerószeriieg elfogadható sója,
23. Az 1.. igénypont szerinti íemlalanin-százmazék, amely a (G) képletnek felel mag, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
24. Az 1. igénypont szerinti íenilalanin-származék, amely a (H) képletnek felel meg, továbbá esnek gyé’Syszefészetiieg elfogadható sója.
25. .Az l. igénypont szerinti teníialanin-származék, amely a (I) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
26. Az 1. igénypont szerinti fonllalanin-szárniazék, amely a 0): képiéinek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
27. Az J. igénypont szerinti fonilalanin-származék, amely a (K) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
28. Az 1, igénypont szerinti fonilalanin-származék, amely a (L) képletnek fotel meg, továbbá ennek gyógyszerészeti lég elfogadható sója.
29. Az l. igénypont szerinti fenilalanm-származék, amely a (M) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
3Ö. Az 1. igénypont -szemű foniialanln-szárrnazék, amely a (N) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója,
31, Az 1. igénypont szerinti fonilalanin-származék, amely a (0) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója,
32, Az 1. igénypont szerinti fon Halonírt-származék, amely a (P) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sója.
33, Az 1, igénypont szerinti fonilalanin-származék, amely a (Q) képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyszerészetiteg el fogadható sója,
5?
34, Az 1. igénypont szerinti fenilalanm-szárroszék, amely 2 (S) képietek felel meg, továbbá «ró győgy»zerészetlleg elfogatató sója,
35. Az L igénypont szerinti fenilalamn-szárroazék, amely a (T) képletnek felet meg, továbbá ennek gyógyszerészetüeg elfogadható- sója,.
36. «4-rotegrin antagonism, amely hatóanyagként valamely 1 -35. igénypontok bármelyike szerinti fenibiamn-ssármazsköí vagy gyógyszeré&zetligg elfogadható sóját tartalmazza.
37. -Gyógyászati vagy megelőző szer, olyan gyulladásos betegségekre, amelyek kialakulásában szerepet játszik az <i4-iro«gri« foggo adhéziós folyamat és amely hatóanyagként valamely Í-3S. Igénypontok bármelyike szerinti fettdalardu-származékot vagy gyögvszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
38. Gyógyszerkészítmény, amely 'hatóanyagként valamely 1-35. igénypontok bármelyike szerinti fesütóanin-szársísazékot vagy gyógyszerészetiig elfogadható sóját tartalmazza,
39. Gyógyászati vagy megelózó szer reumás arthritisre, gyulladásos bélbetegségekre, szisztémás lupusz eritemafozusra, szklerózis multiplexre, Sjögren szindrómára, asztmára, pszoriázisra, allergiára, cukorbetegségre, szív-érrendszeri betegségekre, artériás szklerózisra, resztenózisra, tumor burjánzásra, tumor áítétképzódésre vagy transzplantátum kilökődésre, amely hatóanyagként valamely 1-35. igénypontok bármelyike szerinti femlafensn-származékoí vagy gyógymmzetsleg elfogadható sóját tartalmazza.
HU0302997A 2000-08-18 2001-08-15 Fenilalanin-származékok HU228914B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000248728 2000-08-18
JP2001147451 2001-05-17
PCT/JP2001/007039 WO2002016329A1 (fr) 2000-08-18 2001-08-15 Nouveaux derives de phenylalanine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302997A2 HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
HUP0302997A3 HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
HU228914B1 true HU228914B1 (hu) 2013-06-28

Family

ID=26598103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302997A HU228914B1 (hu) 2000-08-18 2001-08-15 Fenilalanin-származékok

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7153963B2 (hu)
EP (1) EP1288205B1 (hu)
JP (1) JP3440469B2 (hu)
KR (1) KR100675036B1 (hu)
CN (1) CN1325480C (hu)
AT (1) ATE497385T1 (hu)
AU (2) AU2001278740B9 (hu)
BG (1) BG66085B1 (hu)
BR (1) BRPI0113331B8 (hu)
CA (1) CA2420040C (hu)
CZ (1) CZ302653B6 (hu)
DE (1) DE60143984D1 (hu)
DK (1) DK1288205T3 (hu)
HU (1) HU228914B1 (hu)
IL (2) IL154350A0 (hu)
MX (1) MXPA03001495A (hu)
NO (1) NO325738B1 (hu)
NZ (1) NZ524122A (hu)
PL (1) PL223152B1 (hu)
PT (1) PT1288205E (hu)
RU (1) RU2286340C2 (hu)
SI (1) SI1288205T1 (hu)
SK (1) SK287781B6 (hu)
TW (1) TWI229077B (hu)
UA (1) UA74385C2 (hu)
WO (1) WO2002016329A1 (hu)
YU (1) YU12203A (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
IL154350A0 (en) * 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
EP1323711B1 (en) 2000-09-29 2006-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
AU2003211560A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
CN101386600B (zh) 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
KR101118930B1 (ko) * 2003-11-14 2012-03-14 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약제제
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
KR101123606B1 (ko) 2003-11-27 2012-03-20 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 결정 및 이의 제조방법
KR101194176B1 (ko) 2003-12-22 2012-10-24 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
SV2006002131A (es) * 2004-06-04 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento de lupus
TWI433682B (zh) * 2004-06-04 2014-04-11 Genentech Inc Cd20抗體於治療多發性硬化症之用途及用於該用途之物品
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors
US20090111828A1 (en) * 2005-11-23 2009-04-30 Astrazeneca Ab L-alanine derivatives
NZ568946A (en) 2005-12-29 2010-07-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
UY30244A1 (es) * 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
AR060901A1 (es) 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
JP2009539815A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 固形腫瘍の治療用のａ５ｂ１アンタゴニストとしてのＮ−（ベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン誘導体と関連化合物
CA2655573C (en) * 2006-06-19 2014-04-29 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
ATE497761T1 (de) * 2006-06-20 2011-02-15 Toray Industries Therapeutisches oder prophylaktisches mittel gegen leukämie
WO2008062859A1 (fr) * 2006-11-22 2008-05-29 Ajinomoto Co., Inc. Procédé de fabrication de dérivés de phénylalanine ayant des squelettes de quinazolinedione et intermédiaires pour la fabrication
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
WO2009126920A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
US8927694B2 (en) 2008-11-18 2015-01-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP2554542B1 (en) * 2010-03-29 2015-10-07 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivative hydrochloride salt crystal
CN102905707A (zh) 2010-03-29 2013-01-30 味之素株式会社 含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
KR20140119777A (ko) 2012-01-31 2014-10-10 제넨테크, 인크. 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법
US9533985B2 (en) 2012-04-24 2017-01-03 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and medicinal use thereof
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2913791A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators
AU2014324426A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
CN109053723B (zh) 2013-10-29 2021-09-03 Ea制药株式会社 磺酰胺衍生物及其药物用途
KR102319078B1 (ko) 2014-09-29 2021-10-29 이에이 파마 가부시키가이샤 궤양성 대장염의 치료용 의약 조성물
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
US10214522B2 (en) 2015-03-10 2019-02-26 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
WO2017062682A2 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
EP3412660B9 (en) 2016-02-05 2021-04-14 EA Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing same
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US11963996B2 (en) * 2018-10-24 2024-04-23 Orthotrophix, Inc. Method of treating knee pain
CA3116769C (en) 2018-10-30 2023-08-22 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CN112969700B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2020092383A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11793857B2 (en) 2020-10-01 2023-10-24 Orthotrophix, Inc. Hard tissue therapeutics

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2419928A1 (fr) 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HU914U (en) 1995-04-19 1996-10-28 Koevesi Machine tool for contour turning
WO1998038173A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 Pfizer Products Inc. Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
BR9812114A (pt) 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo fenilalanina substituìda que inibem a adesão de leucócito mediada por vla-4
AU8823498A (en) * 1997-07-31 1999-02-22 American Home Products Corporation Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
DK1005446T3 (da) 1997-08-22 2004-06-07 Hoffmann La Roche N-aroylphenylalaninderivater
PL193283B1 (pl) * 1997-08-22 2007-01-31 Hoffmann La Roche Nowe pochodne N-aroilofenyloalaniny, ich zastosowanie i środek leczniczy
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ES2226413T3 (es) 1998-02-26 2005-03-16 Celltech Therapeutics Limited Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
ATE355269T1 (de) 1999-11-18 2006-03-15 Ajinomoto Kk Phenylalaninderivate
RS50371B (sr) 1999-12-06 2009-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag., 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilalanini
PT1244625E (pt) 1999-12-06 2005-09-30 Hoffmann La Roche 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas
WO2001047868A1 (fr) 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
WO2001070670A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
IL154350A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
EP1323711B1 (en) * 2000-09-29 2006-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
JP4164871B2 (ja) 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
CN101386600B (zh) 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
KR101123606B1 (ko) 2003-11-27 2012-03-20 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 결정 및 이의 제조방법
KR101194176B1 (ko) 2003-12-22 2012-10-24 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20120253041A1 (en) 2012-10-04
BR0113331B1 (pt) 2017-11-14
WO2002016329A1 (fr) 2002-02-28
PT1288205E (pt) 2011-05-06
YU12203A (sh) 2006-03-03
PL223152B1 (pl) 2016-10-31
US7153963B2 (en) 2006-12-26
AU7874001A (en) 2002-03-04
PL361383A1 (en) 2004-10-04
CZ302653B6 (cs) 2011-08-17
IL154350A (en) 2010-02-17
CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
US7872125B2 (en) 2011-01-18
KR20030048011A (ko) 2003-06-18
ATE497385T1 (de) 2011-02-15
AU2001278740B9 (en) 2006-09-28
CA2420040C (en) 2009-02-03
US20110065918A1 (en) 2011-03-17
NO20030744D0 (no) 2003-02-17
US20060223836A1 (en) 2006-10-05
KR100675036B1 (ko) 2007-01-29
MXPA03001495A (es) 2003-06-06
BG107555A (bg) 2003-09-30
NO325738B1 (no) 2008-07-14
SK1912003A3 (en) 2003-07-01
CA2420040A1 (en) 2003-02-18
NO20030744L (no) 2003-04-07
BR0113331A (pt) 2004-02-25
US20030220268A1 (en) 2003-11-27
NZ524122A (en) 2005-02-25
JP3440469B2 (ja) 2003-08-25
US8426588B2 (en) 2013-04-23
DK1288205T3 (da) 2011-05-23
BG66085B1 (bg) 2011-03-31
DE60143984D1 (de) 2011-03-17
HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
UA74385C2 (uk) 2005-12-15
HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
EP1288205A1 (en) 2003-03-05
IL154350A0 (en) 2003-09-17
CN1325480C (zh) 2007-07-11
SK287781B6 (sk) 2011-09-05
AU2001278740B2 (en) 2006-04-06
CN1469867A (zh) 2004-01-21
EP1288205B1 (en) 2011-02-02
RU2286340C2 (ru) 2006-10-27
EP1288205A4 (en) 2007-05-23
TWI229077B (en) 2005-03-11
BRPI0113331B8 (pt) 2021-05-25
SI1288205T1 (sl) 2011-05-31
US8222405B2 (en) 2012-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228914B1 (hu) Fenilalanin-származékok
CA2871126C (en) Methods for the synthesis of activated ethylfumarates and their use as intermediates
JP4470219B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
EP2410855B1 (en) Process for the preparation of alogliptin
JPWO2008062859A1 (ja) キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体
MX2010013773A (es) Compuestos de 2,4&#39;-bipiridinilo como inhibidores de cinasa d de proteina utiles para el tratamiento de, entre otras, insuficiencia cardiaca ia y cancer.
MX2008014284A (es) Derivados biciclicos como inhibidores de cetp.
KR101335746B1 (ko) 이치환된 프탈라진 헷지호그 경로 길항제
JP2007522224A (ja) α４インテグリン拮抗薬としてのピリダジノン尿素
CN107200741B (zh) 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法
JP2021521243A (ja) Ｓｔａｔ３阻害剤
JP4784803B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
TW200829247A (en) 2-phenyl-6-aminocarbonyl-pyrimidine derivatives
SK11982003A3 (sk) Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty
KR20160045797A (ko) 리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 아미드 유도체
BRPI0715066A2 (pt) moduladores de atividades de receptor de quimiocina, formas cristalinas e processo
EP0900214B1 (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
SK4592000A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists
KR20090026763A (ko) 아릴- 및 헤테로아릴-에틸-아실구아니딘 유도체, 그의 제조법 및 치료에서의 그의 용도
JP2007511570A (ja) 不適切なａｌｋ５に関連する疾患を治療するための１−アミノ−イソキノリン誘導体
CN111205244B (zh) 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
AU2006271946A1 (en) 2-cyano-pyrimidines and -triazines as cysteine protease inhibitors
TW482763B (en) 1,3,4-oxadiazole derivatives and a process for preparing the same
JP2002504130A (ja) 新規のβ−アミノおよびβ−アジドカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
KR100820039B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EA PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): AJINOMOTO CO., INC., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees