KR20030048011A - 신규한 페닐알라닌 유도체 - Google Patents

신규한 페닐알라닌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030048011A
KR20030048011A KR10-2003-7002277A KR20037002277A KR20030048011A KR 20030048011 A KR20030048011 A KR 20030048011A KR 20037002277 A KR20037002277 A KR 20037002277A KR 20030048011 A KR20030048011 A KR 20030048011A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
groups
formula
lower alkyl
substituted
Prior art date
Application number
KR10-2003-7002277A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100675036B1 (ko
Inventor
마키노신고
오쿠즈미다쓰야
요시무라도시히코
사타케유코
스즈키노부야스
이자와히로유키
사기가즈유키
치바아키라
나카니시에이지
무라타마사히로
쓰지다카시
Original Assignee
아지노모토 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아지노모토 가부시키가이샤 filed Critical 아지노모토 가부시키가이샤
Publication of KR20030048011A publication Critical patent/KR20030048011A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100675036B1 publication Critical patent/KR100675036B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

화학식 (A)및 (B)

Description

신규한 페닐알라닌 유도체 {Novel phenylalanine derivatives}
본 발명은 신규한 페닐알라닌 유도체 및 의약품으로서의 페닐알라닌 유도체의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병의 용태에 관여하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군(Sjgren's syndrome), 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거부 등에 있어서 α4 인테그린이 관여하는 것으로 기재되어 있으며, 본 발명의 화합물은 당해 α4 인테그린에 대한 억제 작용을 나타내므로, 본 발명은 상기 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 화합물에 관한 것이기도 하다.
염증 반응에서 조직이 미생물의 진입을 받거나 손상을 받은 경우, 미생물의 배제나 손상조직의 회복에 백혈구가 중요한 역할을 하는 것은 일반적으로 널리 인식되어 있다. 또한, 이때에 통상적으로 혈액중에 순환하는 백혈구가 혈관벽을 빠져 나가 장애를 받은 조직 중에 새로이 보충되어야 한다는 것도 일반적으로 널리 인식되어 있다. 백혈구의 혈관으로부터 조직 중으로의 침윤은 백혈구에서 발현되는 1군의 헤테로이량체 단백질인 인테그린 분자에 의해 담당되는 것이 명백하다.인테그린 분자는 이의 β쇄에 따라 8개 이상의 서브패밀리(β1 내지 β8 서브패밀리)로 분류되지만, 이의 대표적인 것으로서는 주로 콜라겐, 피브로넥틴 등의 세포외 매트릭스에서 세포 성분의 접착에 작용하는 β1, β3 서브패밀리, 면역계의 세포-세포간 접착에 작용하는 β2 서브패밀리, 및 주로 점막계 조직으로의 백혈구의 침윤에 관여하는 β7 서브패밀리가 공지되어 있다(참조: Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). 상기한 α4 인테그린으로서는, 이중에서 β1 서브패밀리에 속하며 α4β1쇄로 이루어진 VLA-4(very late antigen-4) 분자 및 β7 서브패밀리에 속하며 α4β7쇄로 이루어진 LPAM-1(lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1) 분자의 2종류가 공지되어 있다. 혈중에 순환하는 백혈구의 대부분은 통상적으로 혈관 내피세포에 대한 접착 친화성이 낮으며 혈관외로는 이동할 수 없다. 그러나, T세포, B세포를 중심으로 하는 임파구는 생리적 조건하에 혈류중에서 혈관벽을 통과하여 임파 조직으로 이동한 다음, 임파관을 경유하여 다시 혈류중으로 복귀하는 소위 임파구 호밍 현상(lymphocyte homing phenomenon)에 의해 혈관외로 이동한다. LPAM-1 분자는 파이에르판 등의 장관(腸管) 임파조직에서 임파구 호밍에 관여하는 것으로 공지되어 있다(참조: Butcher et al., Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999). 한편, 염증시에는, 염증 조직에서 방출되는 사이토카인 및 케모카인에 의해 혈관 내피세포가 활성화되고, 백혈구의 혈관 내피세포로의 접착에 관여하는 1군의 세포 표면항원(접착 분자)의 발현이 야기되며, 이들 접착 분자를 통해 많은 백혈구가 혈관외로 침윤하며 염증 조직에 도달한다.
이러한 백혈구의 접착을 통한 침윤에 관여하는 혈관 내피세포 위의 세포 표면항원으로서는, 주로 호중구(好中球)의 접착에 관여하는 접착 분자 E-셀렉틴, 주로 임파구의 접착에 관여하는 ICAM-1 및 VCAM-1, 주로 파이에르판 등의 장관 임파조직에서 임파구의 접착에 관여하는 MAdCAM-1 등이 공지되어 있다(참조: Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). 이들 접착 분자 내에서 VCAM-1은 VLA-4 및 LPAM-1의 양자 공통의 리간드로서 작용하고, 또한 MAdCAM-1은 LPAM-1의 리간드로서 작용하는 것으로 보고되어 있다. VLA-4와 LPAM-1 공통의 리간드로서, 세포외 매트릭스의 1종류인 피브로넥틴이 또한 공지되어 있다(참조: Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). VLA-4가 속하는 β1 인테그린 서브패밀리는 리간드로서 피브로넥틴, 콜라겐, 라미닌 등의 세포외 매트릭스를 사용하는 6개 이상의 인테그린(VLA-1 내지 VLA-6)으로 이루어진다. VLA-5, β3 서브패밀리, β5 서브패밀리 등의 세포외 매트릭스를 리간드로 하는 인테그린의 대부분이 피브로넥틴, 비트로넥틴, 테네이신이나 오스테오폰틴 중에 존재하는 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD) 서열을 인식하는 데 비해, VLA-4와 피브로넥틴의 결합에서는 이러한 RGD 서열은 관여하지 않으며 루신-아스파르트산-발린(LDV)을 코어 서열로 하는 CS-1 펩타이드 부분이 관여한다(참조: Pulido et al., J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991). 클레멘츠(Clements) 등은 VCAM-1 및 MAdCAM-1의 아미노산 서열 중에서 LDV와 유사한 서열을 밝혀냈다. VCAM-1 및 MAdCAM-1 분자의 CS-1 유사 서열의 일부를 개변한 변이체가 VLA-4 또는 LPAM-1과 결합할 수 없다는 것이 명백하게 밝혀졌으며(참조: Clements et al., J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al., J. Cell Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al., J. CellBiol. 125: 1395-1406, 1994, Kilger et al., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997), 이에 따라, 이러한 CS-1 유사 서열이 VLA-4/LPAM-1과 VCAM-1/MAdCAM-1의 결합에 중요한 것으로 판명되었다.
또한, CS-1 유사 구조를 갖는 동일한 사이클릭펩타이드가 VLA-4 또는 LPAM-1과 VCAM-1, MAdCAM-1 또는 CS-1 펩타이드와의 결합을 억제하는 것으로 보고되어 있다(참조: Vanderslice et al., J. Immunol. 158: 1710-1718, 1997). 이상의 사실은 적절한 α4 인테그린 억제제(본문 중에서 "α4 인테그린 억제제"란 α4β1 및/또는 α4β7 인테그린을 억제하는 물질을 의미한다)를 사용함으로써 α4 인테그린과 VCAM-1, MAdCAM-1 또는 피브로넥틴과의 모든 상호작용을 차단할 수 있음을 나타낸다.
혈관 내피세포에서의 VCAM-1의 발현이 LPS, TNF-α 또는 IL-1 등의 기(起)염증성 물질에 의해 유도되며, 염증시에는 백혈구의 혈류로부터 염증 조직으로의 침윤이 이러한 VLA-4/VCAM-1 접착 메카니즘에 의해 실시되는 것도 공지되어 있다(참조: Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al., Cell 59: 1203-1211, 1989, Issekutz et al., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996). VLA-4는 활성화 임파구, 단구, 에오신 호성(好性) 백혈구, 마스트 세포, 호중구의 세포 표면 상에서 발현되므로 VLA-4/VCAM-1의 접착 메카니즘은 이들 세포의 염증 조직으로의 침윤에 중요한 역할을 한다. 또한, VLA-4는 흑색종(腫) 세포를 비롯한 대부분의 육종(肉腫) 세포 상에서 발현하는 것으로 보고되어 있으며, VLA-4/VCAM-1의 접착 메카니즘이 이들 종양의 전이에 관여하는 것도 명백하게 밝혀졌다. 각종 병리학적 과정에 이러한VLA-4/VCAM-1의 접착 메카니즘이 관여하는 것은 각종 병리조직에서 VCAM-1의 발현을 검토함으로써 명백해졌다. 즉, 활성화된 혈관 내피세포에 추가하여, 류마티스성 활막(滑膜)(참조: van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991, Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992), 천식(참조: ten Hacken et al., Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998) 및 알레르기 질환에서의 폐 및 기도 상피(참조: Randolph et al., J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999), 전신성 홍반 루푸스(참조: Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 92: 3008-3016, 1993), 쉐그렌 증후군(참조: Edwards et al., Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993), 다발성 경화증(참조: Steffen et al., Am. J. Pathol. 145: 189-201, 1994), 건선(참조: Groves et al., J. Am. Acad. Dermato1. 29: 67-72, 1993) 등의 자기면역 질환에서의 염증 조직; 동맥 경화반(硬化斑)(참조: O'Brien et al., J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993), 클론병 및 궤양성 대장염 등의 염증성 장질환에서의 장조직(참조: Koizumi et al., Gastroenterol. 103: 840-847, 1992 and Nakamura et al., Lab. Invest. 69: 77-85, 1993), 당뇨병에서의 췌도염(膵島炎) 조직(참조: Martin et al., J. Autoimmun.9: 637-643, 1996), 심장 및 신장 이식 거부 중의 이식편(참조: Herskowitz et al., Am. J. Pathol. 145: 1082-1094, 1994 and Hill et al., Kidney Int. 47: 1383-1391, 1995) 등에서 VCAM-1의 발현이 증강하는 것으로 보고되어 있으며, 이들 각종 병의 용태에서도 VLA-4/VCAM-1의 접착 메카니즘이 관여한다.
사실, 이러한 염증성 질환을 가진 동물 모델에서 VL-4 또는 VCM-1 항체의 생체내 투여가 병의 용태의 개선에 효과적인 것으로 다수 보고되어 있다. 구체적으로는, 예녹(Yednock) 등과 베런(Baron) 등은 다발성 경화증 모델인 실험적 자기면역성 뇌척수염 모델에서 α4 인테그린에 대한 항체의 생체내 투여가 발병률의 억제 또는 뇌척수염의 억제에 효과를 나타내는 것으로 보고하였다(참조: Yednock et al., Nature 356: 63-66, 1992, Baron et al., J. Exp. Med. 177: 57-68, 1993). 제이들러(Zeidler) 등은 류마티스 모델인 마우스 콜라겐 관절염에서 α4 인테그린에 대한 항체의 생체내 투여가 발병률을 억제하는 것으로 보고하였다(참조: Zeidler et al., Autoimmunity 21: 245252, 1995). 또한, 천식 모델에서의 α4 인테그린 항체의 치료 효과는 아브라함(Abraham) 등과 사가라(Sagara) 등에 의해(참조: Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776-787, 1994 and Sagara et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 287-294, 1997), 염증성 장질환 모델에서의 α4 인테그린 항체의 효과는 포돌스키(Podolsky) 등(참조: Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92: 372-380, 1993)에 의해, 인슐린 의존형 당뇨병 모델에서의 α4 인테그린 항체 및 VCAM 항체의 효과는 베런 등에 의해(참조: Baron et al., J. Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1994) 보고되어 있다. 또한, 동맥 경화에서의 혈관 형성술 후의 혈관 재협착을 α4 인테그린 항체의 투여에 의해 억제할 수 있다는 사실도 바분 모델을 사용하여 명백해졌다(참조: Lumsden et al., J. Vasc. Surg. 26: 87-93, 1997). 또한, α4 인테그린 또는 VCAM 항체가 이식편 거부의 억제 및 암 전이의 억제에도 효과적인 것으로 보고되어 있다(참조: Isobe et al., J. Immunol. 153: 5810-5818, 1994 and Okahara et al., Canser Res. 54: 3233-3236, 1994).
LPAM-1의 리간드인 MAdCAM-1은 VCAM-1과는 상이하며, 장관 점막, 장간막 임파절, 파이에르판 및 비장 중의 고내피 세정맥(High endothelial venule; HEV) 위에 항상적으로 발현하며, 점막계 임파구의 호밍에 관여한다는 것은 앞서 기재하였다. LPAM-1/MAdCAM-1 접착 메카니즘이 임파구 호밍에서의 생리적 역할 이외에도 몇가지 병리적 과정에 관여하는 것도 공지되어 있다. 브리스킨(Briskin) 등은 클론병 및 궤양성 대장염 등의 염증성 장질환의 장관 염증 국소에서의 MAdCAM-1의 발현 증강을 보고하였다(참조: Briskin et al., Am. J. Patho1. 151: 97-110, 1997). 또한, 핸니엔(Hanninen) 등은 인슐린 의존성 당뇨병 모델인 NOD 마우스의 췌도염 조직중에서 발현 유도가 관찰되는 것을 보고하였다(참조: Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998). 이들 병의 용태에서 LPAM-1/MAdCAM-1 접착 메카니즘이 병의 용태의 진전에 관여한다는 사실은 항 MAdCAM 항체 또는 항 β7인테그린 항체의 생체내 투여에 의해 염증성 장질환의 마우스 모델(참조: Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099-2 106, 1997)이나 상기한 N0D 마우스 모델에서 병의 용태의 개선이 확인된다는 사실(참조: HaImmen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998 and Yang et al., Diabetes 46: 1542-1547, 1997)로부터 명백해진다.
이상의 사실은 적당한 길항제에 의한 VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-1, LPAM-1/MAdCAM-1 접착 메카니즘의 차단이 상기한 만성 염증성 질환의 치료에 효과적이라는 가능성을 제공한다. 상기한 VLA-4 길항제로서의 항 VLA-4 항체의 사용은 제WO 93/13798호, 제WO 93/15764호, 제WO 94/16094호 및 제WO 95/19790호에 기재되어 있다. 또한, VLA-4 길항제로서의 펩타이드 화합물은 제WO 94/15958호, 제WO95/15973호, 제WO 96/00581호 및 제WO 96/06108호에 기재되고 있고, VLA-4 길항제로서의 아미노산 유도체는 제WO 99/10312호, 제WO 99/10313호, 제WO 99/36393호, 제WO 99/37618호 및 제WO 99/43642호에 기재되어 있다. 그러나, 경구 흡수성의 결여, 장기 사용에서의 면역원성 등의 이유로, 이들 중에 현재 시점에서 실제로 치료에 사용되고 있는 것은 없다.
본 발명은 α4 인테그린 억제 작용을 갖는 신규한 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 α4 인테그린 억제 작용을 갖는 경구투여할 수 있는 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 α4 인테그린 억제제를 제공함을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기의 신규한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병의 용태에 관여하는 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 또는 이식 거부의 치료제 또는 예방제를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명의 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위해 각종 페닐알라닌 유도체를 합성하여 α4 인테그린 억제 활성을 조사한 결과, 특정한 신규 페닐알라닌 유도체가 우수한 α4 인테그린 억제 활성을 갖는다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 1에서,
A는 화학식 2, 3, 3-1 또는 3-2의 그룹이고,
[여기서, Arm은 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자를 O, 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 사이클로알킬 그룹 또는 방향족 환이고,
화학식 3-2에서 실선과 점선의 복합선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,
U, V 및 X는 C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) 또는 P(-H)(=O)이고,
W는 C(-R7) 또는 질소원자이며,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 치환된 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹 또는 암모늄 그룹이거나,
R5와 R6은 함께 결합하여 환(여기서, 당해 환은, 경우에 따라, 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다)을 형성할 수 있다],
B는 하이드록실 그룹, 저급 알콕실 그룹 또는 하이드록실아미노 그룹이며,
C는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이며,
D는 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 사이클로알킬(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹이거나,
C와 D는 함께 결합하여 환(여기서, 당해 환은, 경우에 따라, 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다)을 형성할 수 있으며,
T는 원자간 결합, C(=O), C(=S), S(=O)2, S(=O)2, N(H)-C(=O) 또는 N(H)-C(=S)이고,
J 및 J'는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알킬옥시 그룹 또는 니트로 그룹이며,
단 A가 화학식 3-2의 그룹인 경우, 하기 화학식 A-1 및 A-2의 화합물은 화학식 1의 페닐알라닌 유도체에 포함되지 않는다.
본 발명은 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 α4 인테그린 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는, α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병의 용태에 관여하는 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 및 이식 거부의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본원 명세서에서 저급 알킬 그룹 등의 「저급」이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 그룹을 의미하며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 그룹이다. 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕실 그룹, 알킬티오 그룹, 알카노일 그룹, 알킬아미노 그룹 등의 성분으로서 알킬 그룹, 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄상일 수 있다. 알킬 그룹의 예로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 펜틸 그룹, 헥실 그룹 등을 들 수 있으며, 탄소수 1 내지 6이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이다. 알케닐 그룹은 비닐 그룹, 프로페닐 그룹, 부테닐 그룹, 펜테닐 그룹 등을 들 수 있으며, 탄소수 2 내지 6이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4이다. 알키닐 그룹으로서는 에티닐 그룹, 프로피닐 그룹, 부티닐 그룹 등을 들 수 있으며, 탄소수 2 내지 8이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4이다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 예로서는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 노보닐 그룹, 아다만틸 그룹, 사이클로헥세닐 그룹 등을 들 수 있으며, 탄소수 3 내지 8이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 5이다. 알콕실 그룹으로서는 메톡실 그룹, 에톡실 그룹, 프로필옥시 그룹, 이소프로필옥시 그룹 등을 들 수 있으며, 탄소수 1 내지 6이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이다. 헤테로원자는 질소, 산소, 황 등을 들 수 있다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 할로게노알킬 그룹으로서는 클로로메틸 그룹, 트리클로로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로에틸 그룹, 펜타플루오로메틸 그룹 등을 들 수 있다. 할로게노알콕실 그룹으로서는 트리클로로메톡실 그룹, 트리플루오로메톡실 그룹 등을 들 수 있다. 하이드록시알킬 그룹으로서는 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시에틸 그룹 등을 들 수 있다. 환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있는 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예로서는 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 피페리딜 그룹, 피페라지닐 그룹, 모르폴리닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 테트라하이드로푸라닐 그룹, 우라실 그룹 등의 4 내지 8원 환이 바람직하며, 보다 바람직하게는 5 내지 7원 환이다.
본원 명세서에서 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹을 의미하며, 페닐 그룹, 1-나프틸 그룹, 2-나프틸 그룹 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐 그룹 및 치환된 페닐 그룹이며, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 및 할로게노알콕실 그룹이 치환체로서 특히 바람직하다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹을 의미하며, 피리딜 그룹, 피라질 그룹, 피리미딜 그룹, 피라졸릴 그룹, 피롤릴 그룹, 트리아질 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 인돌릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 벤조이미다졸릴 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 피리딜 그룹, 피라질 그룹, 피리미딜 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 치환된 피리딜 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹 등이고, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹, 할로게노알콕실 그룹이 치환체로서특히 바람직하다. 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹은, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 벤질 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 펜에틸 그룹 등을 들 수 있으며, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹, 할로게노알콕실 그룹이 치환체로서 특히 바람직하다. 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹의 예로서는 피리딜메틸 그룹을 들 수 있으며, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹, 할로게노알콕실 그룹이 치환체로서 특히 바람직하다. 알카노일 그룹으로서는 포밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로파노일 그룹, 부타노일 그룹, 피발로일 그룹 등을 들 수 있다. 아로일 그룹으로서는 각각 치환되거나 치환되지 않은 벤조일 그룹, 피리딜카보닐 그룹 등을 들 수 있으며, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹, 할로게노알콕실 그룹이 치환체로서 특히 바람직하다. 할로게노알카노일 그룹으로서는 트리클로로아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹 등을 들 수 있다. 알킬설포닐 그룹으로서는 메탄설포닐 그룹, 에탄설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 아릴설포닐 그룹으로서는 벤젠설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 헤테로아릴설포닐 그룹으로서는 피리딜설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 할로게노알킬설포닐 그룹으로서는 트리플루오로메탄설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 알킬옥시카보닐 그룹으로서는 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 3급 부톡시카보닐 그룹 등을 들 수 있고, 아릴 치환된 알콕시카보닐 그룹으로서는 벤질옥시카보닐 그룹, 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹 등을 들 수 있다. 치환된 카바모일 그룹으로서는 메틸카바모일 그룹, 페닐카바모일 그룹, 치환된 페닐카바모일 그룹 등을들 수 있으며, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹, 할로게노알콕실 그룹이 치환체로서 특히 바람직하다. 치환된 티오카바모일 그룹으로서는 메틸티오카바모일 그룹, 페닐티오카바모일 그룹, 치환된 페닐티오카바모일 그룹 등을 들 수 있으며, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹, 할로게노알콕실 그룹이 치환체로서 특히 바람직하다. 본원 명세서에서 치환된 아미노 그룹이란 일치환 또는 이치환된 아미노 그룹을 의미하며, 이의 치환체로서는 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 할로게노 저급 알카노일 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹, 헤테로아릴설포닐 그룹, 할로게노알킬설포닐 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴 치환된 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 티오카바모일 그룹을 들 수 있다. 암모늄 그룹으로서는, 예를 들면, 트리알킬암모늄 그룹을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 페닐알라닌 유도체는 부제탄소를 함유하므로 광학이성체도 생각할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이러한 광학이성체도 포함한다. 단, L 형태가 바람직하다.
또한, 부분입체이성체가 존재하는 화합물에 관해서는 이의 부분입체이성체 및 이의 혼합물도 포함된다. 또한, 본 발명의 화학식 1의 페닐알라닌 유도체는 이동성의 수소원자를 함유하므로 각종 호변이성체도 생각할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이러한 호변이성체도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물에서 카복실 그룹은 생체내에서 카복실 그룹으로 변환되는 적당한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 이러한 치환체로서는, 예를 들면, 저급 알콕시카보닐 그룹을 들 수 있다.
상기한 화학식 1에서, A의 그룹으로서는 화학식 2 및 화학식 3의 그룹이 둘 다 바람직하고, 화학식 2 및 화학식 3 중의 Arm은 방향족 환이 바람직하며, 특히 벤젠 환, 치환된 벤젠 환이 바람직하다. 또한, 화학식 2 중의 R1은 수소원자, 저급 알킬 그룹 및 치환된 저급 알킬 그룹이 바람직하며, 여기서, 치환체로서는 페닐 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹 등이 바람직하다. 또한, 화학식 2 및 화학식 3 중의 R2 내지 R4는 수소원자, 할로겐, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 할로겐 저급 알킬 그룹, 할로겐 저급 알콕실 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹 및 암모늄 그룹이 바람직하다.
B의 그룹으로서는 하이드록실 그룹이 바람직하다. 또한, 저급 알콕실 그룹도 바람직하다.
C의 그룹으로서는 저급 알킬 그룹 또는 수소원자가 바람직하며, 보다 바람직하게는 수소원자이다.
D의 그룹으로서는 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹이 바람직하다.
여기서, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미하며, 여기서 치환체로서는 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7로 나타낸 것과 동일한 치환체 등을 들 수 있다.
이들 중에서, D의 그룹으로서는 특히 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실 그룹 또는 페닐 그룹이 바람직하며, 특히 이의 치환체로서는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹 또는 할로겐 원자가 바람직하다.
J 및 J'의 그룹으로서는 수소원자가 바람직하다.
T의 그룹으로서는 C(=O)가 바람직하다.
U, V 및 X는 C(=O) 및 C(=S)인 것이 바람직하며, 특히 C(=O)가 바람직하다. W는 C(-R7)이 바람직하며, -R7은 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹인 것이 바람직하다.
본 발명에서는 또한, 화학식 1에서 A가 화학식 2 또는 화학식 3의 그룹이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음 그룹인 것이 바람직하다:
수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 치환된 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹이거나, R5와 R6은 함께 결합하여 환(여기서, 당해 환은, 경우에 따라, 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다)을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 1에서,
B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
C가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
J 및 J'가 각각 수소원자이고,
화학식 2 및 3에서,
V 및 X가 C(=O), S(=O)2또는 C(-R5)(-R6)의 그룹이고,
U가 C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) 또는 P(-H)(=O)의 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서,
B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
C가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
J 및 J'가 각각 수소원자이고,
화학식 2 및 3에서,
Arm이 벤젠 환이거나, 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 방향족 환인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서,
B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
C가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
J 및 J'가 각각 수소원자이고,
화학식 2 및 3에서,
Arm이 벤젠 환이거나, 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 방향족 환이며,
V 및 X가 C(=O), S(=O)2또는 C(-R5)(-R6)의 그룹이고,
U가 C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) 또는 P(-H)(=O)의 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, C가 수소원자이고 T가 C(=O)인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, A가 하기 화학식 3-3의 그룹인 것이 바람직하다.
위의 화학식 3-3에서,
Arm 및 U 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 3-3에서, Arm은 방향족 환이 바람직하며, 특히 벤젠 환 또는 치환된 벤젠 환이 바람직하다. 또한, 화학식 3-3 중의 R1은 수소원자, 저급 알킬 그룹, 또는 페닐 그룹, 시아노 그룹 또는 카복실 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이 바람직하다. 또한, 화학식 3-3에서, R1 내지 R4는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 치환되지 않은 아미노 그룹이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, A가 하기 화학식 3-4 또는 화학식 3-5의 그룹인 것이 바람직하다.
위의 화학식 3-4 및 3-5에서,
Arm 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같고,
화학식 3-5 중의 실선과 점선의 복합선은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
또한, 화학식 1에서, D가 하기 화학식 4-1, 4-2, 4-3 또는 4-4의 그룹인 것이 바람직하다.
위의 화학식 4-1 내지 4-4에서,
R13은 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
R8은 할로겐 원자, 메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 수소원자이며,
R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 트리알킬암모늄 그룹, 메탄설포닐아미노 그룹 또는 테트라졸릴 그룹이다.
위의 화학식에서, 화학식 4-1이 바람직하며, 특히 화학식 4-1에서, R13 및 R8은 염소원자이고, R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서,
A가 화학식 3-4의 그룹이고,
Arm이 벤젠 환, 피리딘 환, 피라졸 환 또는 사이클로헥산 환이며,
R1이 저급 알킬 그룹이고,
R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서,
A가 화학식 3-4 또는 화학식 3-5의 그룹이고,
D가 화학식 4-1, 4-2, 4-3 또는 4-4의 그룹이며,
B가 하이드록시 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
C가 수소원자이며,
J 및 J'가 각각 수소원자이고,
T가 C(=O)인 것이 바람직하다.
본 발명에서는 또한, 화학식 1에서,
A가 화학식 3-4의 그룹[여기서, Arm이 벤젠 환, 피리딘 환, 피라졸 환 또는 사이클로헥산 환이고, R1은 저급 알킬 그룹이며, R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이고,
D가 화학식 4-1의 그룹[여기서, R13 및 R8은 염소원자이고, R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이며,
B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
C가 수소원자이며,
J 및 J'가 각각 수소원자이고,
T가 C(=O)인 것이 바람직하다.
본 발명에서는 또한, 화학식 1에서, A가 화학식 3-3의 그룹[여기서, U는 C(=O) 또는 C(=S)이고, R1은 저급 알킬 그룹이며, R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이고,
C가 수소원자이며,
D가 화학식 4-1, 4-2, 4-3 또는 4-4의 그룹이고,
T가 C(=O)인 것이 바람직하다.
본 발명에서는 또한, A가 화학식 3-3의 그룹[여기서, U는 C(=O) 또는 C(=S)이고, R1은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이며, R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이고,
B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이며,
C가 수소원자이고,
D가 화학식 4-1의 그룹[여기서, R13 및 R8은 염소원자이고, R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이며,
T가 C(=O)이고,
J 및 J'가 각각 수소원자인 것이 바람직하다.
본 발명에서는 또한, 하기 화학식의 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
위의 화학식에서,
R1은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고,
R8은 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이며,
R10은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R11 및 R12는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
R11과 R12는 함께 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 이러한 경우, R11-R12는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 그룹이다.
이 때, R10이 저급 알킬 그룹인 것이 보다 바람직하다.
보다 구체적으로는, 실시예에 기재된 화합물이 바람직하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
특히, 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 페닐알라닌 유도체는, 예를 들면, B가 하이드록실 그룹인 경우에는 하기에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
: 고상 담체를 나타낸다.
적절하게 보호된 카복실산(4)을 통상의 방법에 근거하여 수지에 도입한다. 이 때, 카복실산(4)의 치환체 P에 관해서는 화학식 1의 설명 중에 기재된 C의 구조를 갖거나 또는 합성 공정 중의 어느 하나의 시점에서 C로 변환할 수 있는 치환체 또는 이러한 치환체가 적절한 형태로 보호된 구조를 취한다. 또한, 카복실산(4)의 치환체 Q에 관해서는 화학식 1의 설명 중에 기재된 D-T의 구조를 갖거나 또는 합성 공정 중의 어느 하나의 시점에서 D-T로 변환할 수 있는 치환체 또는 이러한 치환체가 적절한 형태로 보호된 구조를 취한다. 또한, 카복실산(4)의 치환체 R에 관해서는 NH2로 변환할 수 있는 치환체 또는 NH2그룹이 적절한 형태로 보호된 구조를 취한다.
도입 반응 조건으로서는, 예를 들면, 필요에 따라 HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸), DMAP(디메틸아미노피리딘) 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC(디이소프로필카보디이미드), DCC(디사이클로헥실카보디이미드), EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드) 등의 축합제를 사용하며 디클로로메탄, DMF(N,N-디메틸포름아미드), NMP(N-메틸-2-피롤리돈) 등의 유기 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 수지로서 Wang 레진을 사용하는 경우에는 피리딘과 2,6-디클로로벤조일 클로라이드의 존재하에 DMF 속에서 반응을 실시하여 에스테르(5)를 수득한다.
에스테르(5)는 선택된 치환체 R에 따라 적절한 조건하에서 아민(6)으로 변환시킬 수 있다. 예를 들면, R로서 니트로 그룹을 사용하는 경우에는 NMP, DMF, 에탄올 등의 용매 속에서 SnC12또는 이의 수화물 등의 환원제를 작용함으로써 아민(6)으로 변환시킬 수 있다. 또한, Fmoc 그룹(9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹)에 의해 보호된 아민의 경우(FmocNH)에는 DMF 등의 용매 중에서 피페리딘 등의 염기의 작용으로 탈보호되어 아민(6)이 수득된다.
화학식 1에서, A가 화학식 2의 그룹이고, U 및 V가 둘 다 C(=O)인 퀴나졸린디온(9)은 아민(6)을 오르토 위치에 카복실산에스테르 그룹을 갖는 이소시아네이트와 반응시켜 우레아(7)를 수득한 다음, DMF 등을 용매로 사용한 피페리딘 또는 TMG(테트라메틸구아니딘) 등의 염기 처리에 의해 폐환시켜 퀴나졸린디온(8)을 수득하고, 이어서, 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 등의 시약을 사용하여 반응시키거나 알콜을 사용한 광연(光延) 반응(Mitsunobu reaction)을 실시함으로써 수득할 수 있다.
또한, 화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U 및 V가 둘 다 C(=O)인 퀴나졸린디온(9)의 기타 합성방법의 예로서는, 아민(6)을 NMP 등의 용매 중에서 2,6-루티딘 염기의 존재하에 오르토 위치에 니트로 그룹을 갖는 카복실산클로라이드와 반응시키거나, DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 속에서, 필요에 따라, HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화된 오르토 위치에 니트로 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 아미드(10)를 수득한 다음 니트로 그룹을 SnC12또는 이의 수화물에 의해 환원시켜 아민(11)을 수득하고, 이어서, CDI(카보닐디이미다졸), 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시킴으로써 퀴나졸린디온(8)을 수득하는 방법을 들 수 있다.
또한, 기타의 합성법의 예로서, 아민(6)을 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 속에서, 필요에 따라, HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화된 오르토 위치에 아미노 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 수득되는 아미드(11)를 CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시켜 퀴나졸린디온(8)을 수득하는 방법을 들 수 있다. 당해 방법은 카복실산 대신에 각종 살리실산을 사용하여 에탄올아민 등의 염기로 처리한 다음 CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시켜 화학식 1에서 A가 화학식 3-1의 그룹이고 U와 V가 둘 다 C(=O)인 경우의 합성방법 중의 하나에도 적용된다.
화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U 및 V가 둘 다 C(=O)이며, R2, R3 또는 R4가 니트로 그룹 등의 전자흡인성 치환체인 퀴나졸린디온(9)은 아민(6)을 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 속에서, 필요에 따라, HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화된 오르토 위치에 플루오로 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 수득되는 아미드(42)를 플루오로 그룹을 아민으로 치환시켜 아민(43)을 수득한 다음 CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시킴으로써 수득된다.
또한, 화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U가 C(=S)이며, V가 C(=O)인 에스테르(12)의 합성방법의 예로서는, NMP 등의 용매중에서 오르토 위치에 카복실산에스테르 그룹을 갖는 이소티오시아네이트와 아민(6)을 반응시킴으로써 수득할수 있다.
또한, 화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U가 C(=S)이며, V가 C(=O)인 에스테르(44)의 합성방법의 예로서는, 데카하이드로나프탈렌, 톨루엔 등의 용매 중에서 티오카보닐디이미다졸과 아민(43)을 반응시켜 수득하는 방법을 들 수 있다.
또한, 화학식 1에서 A가 화학식 3의 그룹이고, W가 C(-R7)인 에스테르(13) 중에서, 특히 R7이 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬티오 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬티오 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬티오 그룹인 경우에는 에스테르(12)를 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 등의 시약과 반응시킴으로써 수득할 수있다.
또한, 화학식 1에서 A가 화학식 3의 그룹이고, W가 C(-R7)인 에스테르(14) 중에서, 특히 R7이 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 사이클로알킬(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹인 경우에는 아민(11)을 각종 오르토포르메이트 또는 이의 등가체와 반응시켜 수득할 수 있으며, 또한, 알데히드 또는 아세탈과 반응시킨 후 산화시킴으로써 수득할 수도 있다.
화학식 1에서 A가 화학식 3의 그룹이고, W가 C(-R7)인 에스테르(14) 중에서, 특히 R7이 치환된 아미노 그룹인 경우에는 하기와 같이 합성할 수 있다. 우선 Y가 아지드 그룹 또는 아미노 그룹인 에스테르(15)를 각각 트리페닐포스핀을 작용시키거나 디이소프로필아조디카복실산의 존재하에 트리페닐포스핀을 작용시킴으로써 이미노포스핀(16)으로 변환시킬 수 있다. 이미노포스핀(16)과 오르토 위치에 카복실산에스테르를 갖는 이소시아네이트와의 아자-위티그(Aza-Wittig) 반응에 의해 카보디이미드(17)(n은 0 내지 4이다)를 수득한 다음 아민의 카보디이미드로의 구핵 공격과 계속되는 폐환반응에 의해 에스테르(18)를 합성할 수 있다.
화학식 1에서 A가 화학식 3의 그룹이고, W가 Nㅇ미ㅕ, X가 C(=O)인 에스테르(45)의 합성법의 예로서, 아세트산 등의 용매 중에서 아질산나트륨과 아민(11)을 반응시키는 방법을 들 수 있다.
화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U가 S(=O)이며, V가 C(=O)인 에스테르(46)의 합성법의 예로서. 디클로로메탄 등의 용매 중에서 티오닐클로라이드 등과 아민(43)을 반응시키는 방법을 들 수 있다.
화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U가 C(=O)이며, V가 S(=O)2인 에스테르(50)의 합성법의 예로서, 아민(6)을 NMP, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 2,6-루티딘 등의 염기 존재하에 오르토 위치에 니트로 그룹을 갖는 설폰산클로라이드와 반응시켜 설폰아미드(47)를 수득한 다음, 니트로 그룹을 SnC12또는 이의 수화물 등에 의해 환원시켜 아민(48)을 수득하고, 이어서, CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시켜 에스테르(49)를 수득한 다음, 알킬 할라이드를 사용하여 반응시킴으로써 수득하는 방법을 들 수 있다.
화학식 1에서, A가 화학식 2의 그룹이고, U 및 V가 둘 다 C(=O)이며, R2, R3 또는 R4가 아미노 그룹인 에스테르(54)의 합성법의 예로서, 아민(6)을 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 속에서, 필요에 따라, HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화된 오르토 위치에 아미노 그룹을 가지며 치환체로서 니트로 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 수득되는 아미드(51)를 CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시켜 화합물(52)을 수득한 다음, 알킬 할라이드를 사용하여 반응시키고, 이어서, 니트로 그룹을 SnC12또는 이의 수화물 등에 의해 환원시킴으로써 아민(54)을 수득하는 방법을 들 수 있다.
화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U 및 V가 둘 다 C(=O)이며, R2, R3 또는 R4가 아실아미노 그룹인 에스테르(54)의 합성법의 예로서, 아민(54)을 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중에서 피리딘 등의 염기 존재하에 아실 할라이드와 반응시킴으로써 수득하는 방법을 들 수 있다.
화학식 1에서 A가 화학식 2의 그룹이고, U 및 V가 둘 다 C(=O)이며, R2, R3 또는 R4가 치환된 아미노 그룹인 에스테르(60)의 합성법에는 하기와 같은 예가 있다. 아민(6)을 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 속에서, 필요에 따라, HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화된 오르토 위치에 니트로 그룹을 가지며 치환체로서 플루오로 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 수득되는 아미드(56)를 NMP, DMSO 등의 용매 중의 치환된 아민과 반응시켜 아민(57)을 수득한다. 이어서, 니트로 그룹을 SnC12또는 이의 수화물 등에 의해 환원시켜 화합물(58)을 수득하고, 이를 CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시켜 화합물(60)을 수득한 다음, 알콜과 디이소프로필아조디카복실산 등을 사용하여 광연반응을 실시하여 화합물(61)을 수득한다.
화학식 1에서, A가 화학식 2의 그룹이고, U 및 V가 둘 다 C(=O)이며, R2, R3 또는 R4가 암모늄 그룹인 에스테르(62)의 합성법의 예로서, 화합물(61)을 DMF, NMP 등의 유기 용매 속에서 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수득하는 방법을 들 수 있다.
화학식 1에서, A가 화학식 3-2의 그룹인 에스테르(68)의 합성법의 예로서 하기 방법을 들 수 있다. 아민(6)을 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 속에서, 필요에 따라, HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화된 β위치에 Fmoc로 보호된 아미노 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 수득되는 아미드(63)에 대해 Fmoc의 탈보호를 실시하여 아민(64)을 수득한다. 이어서, NMP, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 2,6-루티딘 등의 염기 존재하에 치환체로서 니트로 그룹을 갖는 설폰산클로라이드와 반응시켜 설폰아미드(65)를 수득한다. 그후, 이를 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에 알킬 할라이드와 작용시켜 화합물(66)을 수득하고, 이를 머캅토에탄올, 디아자비사이클로운데센 등을 반응시킴으로써 아민(67)을 수득한다. 이후, CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시킴으로써 화합물(68)을 수득한다.
본 발명의 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 중의 A가 화학식 3-3의 그룹이고, Arm이 벤젠 환인 경우에는 다음에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. Arm이 벤젠 환이 아닌 경우에도 이러한 방법을 적용할 수 있다.
NMP 등의 용매를 사용하며 N,N-디이소프로필에틸아민 존재하에 아민(6)을 오르토 위치에 니트로 그룹을 갖는 할로겐화 메틸벤젠과 반응시켜 벤질아민(69)을 수득한 다음, 이를 염화주석 등에 의해 환원시켜 아민(70)을 수득하고, 이어서, 도입된 벤질 부분의 벤젠 환 상의 아민을 각종 방법에 따라 R1이 일치환된 그룹으로 변환시켜 아민(71)을 수득한 다음, 최종적으로 CDI, 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약에 의해 환화시킴으로써 에스테르(72)를 수득할 수 있다.
또한, 화학식 1에서 D-T 부분은 아래와 같이 하여 구축할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1에서 T가 C(=O)이고, B가 하이드록실 그룹인 경우에, 에스테르(19)에서 치환체 G가 C의 구조를 갖거나 합성 공정 중의 어느 하나의 시점에서 C로 변환할 수 있는 치환체 또는 이러한 치환체가 적절한 형태로 보호된 구조를 취하고, 치환체 Z가 화학식 2, 3, 3-1 또는 3-2의 구조를 갖거나 합성 공정 중의 어느 하나의시점에서 A로 변환할 수 있는 치환체 또는 이러한 치환체가 적절한 형태로 보호된 구조를 취하면, 보호 그룹 E에 따라 적절한 조건하에 탈보호를 실시하여 에스테르(19)를 아민(20)으로 변환시킬 수 있다. 예를 들면, E로서 Fmoc 그룹(9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹)을 사용하는 경우에는 DMF 등의 용매 속에서 피페리딘 등의 염기를 작용시킴으로써 탈보호시킬 수 있다. 아민(20)은 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 속에서, 필요에 따라, HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 적당한 카복실산을 축합시킴으로써 아미드(21)로 변환시킬 수 있다.
또한, 아민(20)을 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 카복실산 할라이드, 카복실산 무수물, 설폰산 할라이드, 설폰산 무수물과 반응시켜 상응하는 아미드형 구조 및 설폰아미드산형 구조를 형성할 수 있다.
또한, 아민(20)을 DMF, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중에서, 필요에 따라, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재하에 각종 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 상응하는 우레아형 구조 또는 티오우레아형 구조를 형성할 수 있다.
상기한 바와 같이 합성한 에스테르(9), (12), (13), (14), (18), (21), (44), (45), (46), (50), (54), (55), (61), (62), (68) 및 (72)를 적절한 조건에서 수지로부터 절단하여 카복실산(87)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 수지로서 Wang 레진을 사용하는 경우, 에스테르(22)에서 A1, C1, D1을 A, C 및 D 또는 탈수지 조건하에 각각 A, C 및 D로 변환되는 그룹으로 하면, 에스테르(22)를 TFA(트리플루오로아세트산) 등을 함유하는 산성 반응액으로 처리함으로써 카복실산(87)의 용액을 수득한다. 또한, 이렇게 하여 수득한 카복실산(87)로부터 농축, 추출, 결정 석출, 칼럼 크로마토그래피, HPLC, 재결정 등의 공지된 분리 정제수단에 의해 순수한 카복실산(87)을 수득할 수 있다.
또한, 예를 들면, 카복실산(87)과 적당한 저급 알콜을 적당한 축합제 또는 산 촉매의 존재하에 축합시킴으로써 화학식 1에서 B가 저급 알콕실 그룹인 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 카복실산(87)과 하이드록실아민을 적당한 축합제를 사용하여 축합시킴으로써 화학식 1에서 B가 하이드록실아미노 그룹인 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 1의 페닐알라닌 유도체는 지금까지 기재한 고상에서의 합성법을 적당한 보호 그룹을 선택하고 공지된 분리 정제수단을 사용하여 액상법에 적용함으로써 합성할 수도 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물이 염의 형태를 구성할 수 있는 경우, 당해 염은 약제학적으로 허용되는 것이면 양호하며, 예를 들면, 화학식에서의 카복실 그룹 등의 산성 그룹에 대하여는 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디사이클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 알기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 화학식 내에 염기성 그룹이 존재하는 경우에 염기성 그룹에 대해서는 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 등의 유기 카복실산과의 염, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산과의 염을 들 수 있다. 염을 형성하는 방법으로서는 화학식 1의 화합물과 필요한 산 또는 염기를 적당한 비로 용매 또는 분산제 속에서 혼합하거나 다른 염의 형태로 양이온 교환 또는 음이온 교환을 실시함으로써 수득된다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 이의 용매화물, 예를 들면, 수화물, 알콜 부가물 등도 포함한다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 그대로 투여하거나, 각종 약제학적 조성물로서 투여한다. 이러한 약제학적 조성물의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 데포제(depot) 또는 시럽제를 들 수 있으며, 보통의 제제 조제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면, 정제는 본 발명의 유효성분인 페닐알라닌 유도체를 공지된 보조물질, 예를 들면, 락토즈, 탄산칼슘 또는 인산칼슘 등의 불활성 희석제, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 알긴산, 옥수수 전분 또는 예비젤라틴화 전분 등의 팽화(膨化)제, 수크로즈, 락토즈 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 아카모노유 또는 체리 등의 향미제, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 카복시메틸 셀룰로즈 등의 활습(滑濕)제, 지방, 왁스, 반고형 폴리올, 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등의 소프트 젤라틴 캡슐 및 좌약용의 부형(賦形)제, 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코스, 식물유 등의 용액용 부형제와 혼합함으로써 수득된다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 억제제는 α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병의 용태에 관여하는 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 또는 이식 거부의 치료제 또는 예방제로 이용할 수 있다.
상기 목적을 위해 사용되는 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 따라 결정되지만, 경구 또는 비경구의 루트에 의해 통상적으로 성인 1일당의 투여량으로서 경구 투여의 경우에는 1μg 내지 5g, 비경구 투여의 경우에 0.01μg 내지 1g을 사용한다.
실시예
하기의 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시 양태이며, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
표 1의 실시예 1에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(23)의 화합물의 합성
공정 1 수지의 제조
Wang 레진(0.76mmol/g, 2.3g)에 Fmoc-Phe(4-니트로)-OH(2.5g), 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.745mL) 및 피리딘(1.5mL)의 NMP(25mL) 용액을 가하여 실온에서 16시간 동안 교반한다. 여분의 용매를 제거한 다음, 수지를 DMF로 3회, 디클로로메탄으로 3회, NMP로 2회 세정한다. 또한, 수지 상의 미반응 하이드록실 그룹을 캡핑하기 위해, 수지를 무수 아세트산(20mL), 피리딘(20mL) 및 NMP(20mL)로 2시간 동안 처리한 다음, 여분의 용매를 제거하고 다시 수지를 DMF로 3회, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 Fmoc 그룹의 제거
공정 1에서 수득한 수지에 20% 피페리딘의 DMF 용액(25mL)을 가하여 15분 동안 반응시킨 다음, 용매를 제거하고, DMF와 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 아실화 반응
공정 2에서 수득한 수지 2.0g에 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(1.1mL), 2,6-루티딘(1.6mL) 및 NMP(26mL)를 가하여 16시간 동안 반응시킨 다음, 용매를 제거하고, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 4 니트로 그룹의 환원
SnC12·2H2O(15.0g)의 NMP(30mL)·EtOH(1.5mL) 용액을 공정 3에서 수득한 수지 1.5g에 가하여 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, DMF 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 수지를 세정한다.
공정 5 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축
공정 4에서 수득한 수지 2g을 메틸 2-이소시아네이트벤조에이트(1.92g), NMP(32mL) 용액 중에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, DMF 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 수지를 세정한다. 이어서, 20% 피페리딘의 DMF 용액을 수지에 가하여 1시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, DMF 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 수지를 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 6 알킬화
공정 5에서 수득한 수지 20mg에 메틸 요오다이드(0.75mmol), 18-크라운-6(30mg), NMP(1mL) 및 K2CO3(35mg)을 가하여 3일 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, DMF, 물, DMF 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 수지를 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 7 탈수지
공정 6에서 수득한 수지를 5%의 물을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하여 수지를 여과 분리한 다음, 감압하에 농축시킨다. 이어서, 고압 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴)를 사용하여 정제시켜 목적물 8mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 512
CHN0: C25H19C12N305
실시예 2 내지 7
하기의 화합물은 각각 상응하는 알킬화 시약을 실시예 1의 공정 6에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 1에서 R은 하기 화학식(23)의 치환체이며, 또한, 실시예 2는 실시예 1의 공정 6의 알킬화 공정을 실시하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 경유하여 합성한다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
1234567 Me-H-Et-2,6-디플루오로벤질4-(1-피롤리디노)벤젠카보닐메틸NCCH2-H0C(=O)CH2- 512498526624685537556
실시예 8
표 2의 실시예 8에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(24)의 화합물의 합성
공정 1 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축과 Fmoc 그룹의 제거
실시예 1의 공정 1에서 수득한 수지(1g)를 실시예 1의 공정 4에 따라 니트로 그룹을 환원한 다음, 실시예 1의 공정 5의 방법에 따라 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축과 Fmoc 그룹의 제거를 실시한다.
공정 2 아실화, 알킬화, 탈수지
실시예 8의 공정 1에서 수득한 수지(25mg), 2,6-디메틸벤조산(0.4mmol), DIC(0.4mmol), HOAt(0.4mmol) 및 NMP(2mL)를 사용하여 아실화를 실시한 다음, 실시예 1의 공정 6에 따라 알킬화를 실시하고, 이어서, 실시예 1의 공정 7과 동일한 공정을 경유하여 탈수지 및 정제를 실시함으로써 목적물(9mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 472
CHN0: C27H25N305
실시예 9 내지 13
하기의 화합물은 상응하는 카복실산을 실시예 8의 공정 2에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 2에서 R은 하기 화학식(24)의 치환체이며, 또한, 실시예 13에서는 실시예 8의 공정 2에서 사용한 2배량의 DIC 및 HOAt을 사용하여 반응 및 정제를 실시함으로써 목적물(7mg)을 수득한다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
8910111213 2,6-디메틸벤조일2,6-디메톡시벤조일2-에톡시벤조일3,4-디메톡시신나밀사이클로헥실카보닐트랜스-4-카복시사이클로헥산카보닐 472504488530450494
실시예 14
표 3의 실시예 14에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(25)의 화합물의 합성
공정 1 퀴나졸린-2-티옥소-4-온 환의 구축
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(2.00g)를 메틸 2-이소티오시아네이트벤조에이트(1.40g)의 NMP(25mL) 용액 중에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, DMF 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 수지를 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 탈수지
공정 1에서 수득한 수지(25mg)를 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물(10mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 513
CHN0: C24H17C12N304S
실시예 15
표 3의 실시예 15에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(25)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 2에서 수득한 수지(25mg), 2,6-디메틸벤조산(0.4mmol), DIC(0.4mmol), H0At(0.4mmol) 및 NMP(2mL)를 사용하여 아실화를 실시한다.
공정 2 퀴나졸린-2-티옥소-4-온 환의 구축
공정 1에서 수득한 수지(2.00g)를 메틸 2-이소티오시아네이트벤조에이트(1.40g)의 NMP(25mL) 용액 중에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 수지를 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 탈수지
공정 1에서 수득한 수지(25mg)를 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물(8mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 474
CHN0: C26H23N3O4S
실시예 R- MS 실측치(MH+)
1415 2,6-디클로로벤조일2,6-디메틸벤조일 513474
실시예 16
표 4의 실시예 16에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(26)의 화합물의 합성
공정 1 알킬화
실시예 14의 공정 1에서 수득한 수지(25mg)에 알릴브로마이드(0.5mmol), 디이소프로필에틸아민(1.0mmol) 및 NMP(2mL)를 가하여 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 수지를 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 탈수지
공정 1에서 수득한 수지를 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물(6mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 554
CHN0: C27H21C12N304S
실시예 17 내지 30
표 4에 기재된 하기의 화합물은 실시예 14의 공정 1 또는 실시예 15의 공정 2에서 수득한 수지를 사용하며, 또한, 실시예 16의 공정 1에서 각각 상응하는 할라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 4에서 R1 및 R2는 하기 화학식(26)의 치환체이다.
실시예 R1- R2- MS 실측치(MH+)
161718192021222324252627282930 2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일 알릴에틸메틸이소아밀2,6-디플루오로벤질2-메틸벤질1-페닐에틸4-메톡시펜아실메틸에틸알릴아소아밀2,6-디플루오로벤질2-메틸벤질1-페닐에틸 55454252858464061861866248850251454460578578
실시예 18의 화합물의 NMR 데이터:1H-NMR(CDCl3) δ= 2.53 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=5.3Hz), 5.20 (1H, t, J=5.3Hz), 7.21 - 7.35 (6H, m), 7.41 (1H, t, J=7.5Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.76 (1H, t, J=6.9Hz), 8.19 (1H, d, J=7.5Hz).
실시예 31
표 5의 실시예 31에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(27)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(1.00g)에 2-니트로벤조일클로라이드(4mmol), 2,6-루티딘(8mmol) 및 NMP를 가하여 16시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 니트로 그룹의 환원
공정 1에서 수득한 수지(25mg)를 실시예 1의 공정 4에 따라 처리하여 목적하는 수지를 수득한다.
공정 3 오르토에스테르에 의한 환화 및 탈수지
공정 2에서 수득한 수지(25mg)에 트리메틸오르소아세테이트(1mL), AcOH(50μL) 및 NMP(1mL)를 가하여 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨 후, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물(8mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 496
CHN0: C25H19C12N3O
실시예 32 내지 44
하기의 표 5에 기재된 화합물은 실시예 1의 공정 4 또는 실시예 15의 공정 1에 의해 수득한 수지를 실시예 31의 공정 1에서 사용하며, 실시예 31의 공정 3에서 각각 상응하는 오르토에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 5에서 R1 및 R2는 하기 화학식(27)의 치환체이다.
실시예 R1- R2- MS 실측치(MH+)
3132333435363738394041424344 2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디클로로벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일2,6-디메틸벤조일 메틸에틸n-프로필n-부틸페닐메톡시에톡시클로로메틸메틸n-프로필n-부틸페닐에톡시클로로메틸 496510524538558512526530456484498518486490
실시예 32의 화합물의 NMR 데이터:1H-NMR(CDCl3) δ= 1.21 (3H, t, J=7.4Hz), 2.47 (2H, q, J=7.4Hz), 3.32 - 3.42 (2H, m), 5.19 (1H, t, J=5.4Hz), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.22 - 7.35 (4H, m), 7.43 - 7.54 (3H, m), 7.70 - 7.83 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=7.8Hz).
실시예 45
표 6의 실시예 45에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(28)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(200mg)에 3-클로로-2-니트로벤조산(210mg, 1.04mmol), HOAt(141mg, 1.04mmol), DIC(161uL, 1.04mmol) 및 NMP(2mL)를 가하여 64시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 니트로 그룹의 환원
공정 1에서 수득한 수지에 실시예 1의 공정 4의 처리를 실시한다.
공정 3 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축
공정 2에서 수득한 수지에 카보닐디이미다졸(844mg, 5.21mmol)과 NMP(2mL)를 가하여 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨 다음, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 532
CHN0: C24H16Cl3N305
실시예 46 내지 54
하기의 표 6에 기재된 화합물은 각각 상응하는 치환된 2-니트로벤조산을 실시예 45의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 6에서 R1, R2, R3 및 R4는 하기 화학식(28)의 치환체이다.
실시예 R1- R2- R3- R4- MS 실측치(MH+)
45464748495051525354 클로로메톡시H-H-H-메틸H-H-H-H- H-H-H-H-트리플루오로메틸H-메톡시H-H-H- H-H-클로로메톡시H-H-메톡시플루오로H-H- H-H-H-H-H-H-H-H-메틸클로로 532528532528566512558516512532
실시예 57
표 7의 실시예 57에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(29)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(1g)에 2-플루오로-2-니트로벤조산(1.63g, 8.81mmol), HOAt(1.2g, 8.81mmol), DIC(675uL, 4.36mmol) 및 NMP(25mL)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 플루오로 그룹의 아민에 의한 치환
공정 1에서 수득한 수지(200mg)에 이소프로필아민(400uL)과 NMP(2mL)를 가하여 21시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축
공정 2에서 수득한 수지에 카보닐디이미다졸(200mg)과 트랜스-데카하이드로나프탈렌(2mL)을 가하여 95℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨 다음, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 585
CHN0: C27H22C12N407
실시예 58 내지 65
하기의 표 7에 기재된 화합물은 각각 상응하는 아민을 실시예 57의 공정 2에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 57과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 7에서 R은 하기 화학식(29)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
575859606162636465 이소프로필2급 부틸사이클로부틸사이클로펜틸이소부틸사이클로헥실메틸메틸사이클로프로필벤질 585599597611599639557583633
실시예 66
표 8의 실시예 66에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(30)의 화합물의 합성
공정 1 플루오로 그룹의 아민에 의한 치환
실시예 57의 공정 1에서 수득한 수지(150mg)에 2.0M 메틸아민의 THF 용액(3mL) 및 NMP(2mL)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 퀴나졸린-2-티옥소-4-온 환의 구축
공정 1에서 수득한 수지에 티오카보닐디이미다졸(200mg)과 트랜스-데카하이드로나프탈렌(2mL)을 가하여 95℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨 다음, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 573
CHN0: C25H18C12N406S
실시예 67 내지 69
하기의 표 8에 기재된 화합물은 각각 상응하는 아민을 실시예 66의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 8에서 R은 하기 화학식(30)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
66676869 메틸에틸사이클로프로필벤질 573587599649
실시예 70
표 9의 실시예 70에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(31)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(500mg)에 2-아미노-3,6-디클로로벤조산(845mg, 4.10mmol), HOAt(558mg, 4.10mmol), DIC(317uL, 2.05mmol) 및 NMP(11.5mL)를 가하여 24시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축
공정 1에서 수득한 수지(200mg)에 카보닐디이미다졸(200mg)과 트랜스-데카하이드로나프탈렌(2mL)를 가하여 95℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 알킬화
공정 2에서 수득한 수지를 실시예 1의 공정 6에 따라 알킬화시킨다.
공정 4 탈수지
실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 580
CHN0: C25H17Cl4N305
실시예 71 내지 80
하기의 표 9에 기재된 화합물 중에서 실시예 71 내지 75의 화합물은 각각 상응하는 벤조산 유도체를 실시예 70의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 70과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 실시예 76 내지 80은 실시예 70의 공정 3의 알킬화 공정을 실시하지 않는 것을 제외하고는 실시예 70과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 표 9에서 R은 하기 화학식(31)의 치환체이다.
실시예 R1- R2- R3- R4- R5- X1 X2 MS 실측치(MH+)
7071727374757677787980 메틸메틸메틸메틸메틸메틸HHHHH 클로로클로로HH--클로로클로로H-- HH플루오로HHHHH플루오로HH H클로로HBrHHH클로로HHH 클로로HHHH-클로로HHH- CCCCNNCCCNN CCCCCNCCCCN 580580530591513514566566516499500
실시예 81
표 10의 실시예 81에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(32)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지에 대해 실시예 70의 공정 1에 따라 아실화를 실시한다.
공정 2 트리아젠 환의 구축
공정 1에서 수득한 수지(90mg)에 아질산나트륨(150mg)과 아세트산(4.5mL)을가하여 24시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨 다음, 실시예 1의 공정 7의 처리를 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 551
CHN0: C23H14Cl4N404
실시예 82 및 83
하기의 표 10의 실시예 82 내지 83에 기재된 화합물은 각각 상응하는 2-아미노벤조산을 실시예 81의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 81과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 10에서 R1, R2, R3 및 R4는 하기 화학식(32)의 치환체이다.
실시예 84
표 10의 실시예 84에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(32)의 화합물의 합성
공정 1 아실화, 니트로 그룹의 환원
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(1g), 5-메톡시-2-니트로벤조산(1.62g, 8.21mmol), DIC(635uL, 4.11mmol), HOAt(1.12g, 8.21mmol) 및 NMP(23mL)를 사용하여 아실화를 실시한 다음, 실시예 31의 공정 2에 따라 니트로 그룹의 환원을 실시한다.
공정 2 트리아젠 환의 구축, 탈수지
공정 1에서 수득한 수지를 실시예 81의 공정 2에 따라 처리한 다음, 실시예 1의 공정 7의 처리를 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 513
CHN0: C24H18C12N405
실시예 85 내지 89
하기의 표 10의 실시예 85 내지 89에 기재된 화합물은 각각 상응하는 2-니트로벤조산을 실시예 84의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 84와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 10에서 R1, R2, R3 및 R4는 하기 화학식(32)의 치환체이다.
실시예 90
표 10의 실시예 90에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(32)의 화합물의 합성
공정 1 트리아젠 환의 구축, 탈수지
실시예 31의 공정 2에서 수득한 수지를 실시예 81의 공정 2에 따라 처리한 다음, 실시예 1의 공정 7의 처리를 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 483
CHNO : C23H16Cl2N4O4
실시예 R1- R2- R3- R4- MS 실측치(MH+)
81828384858687888990 클로로클로로H-H-H-메틸H-클로로H-H- H-H-플루오로H-H-H-H-H-H-H- H-클로로H-메톡시플루오로H-클로로H-H-H- 클로로H-H-H-H-H-H-H-메틸H- 551551501513501497517517497483
실시예 91
표 11의 실시예 91에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(33)의 화합물의 합성
공정 1 아실화, 니트로 그룹의 환원
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지를 사용하여 실시예 84의 공정 1에 따라 아실화 및 니트로 그룹의 환원을 실시한다.
공정 2 오르토에스테르에 의한 환화, 탈수지
공정 1에서 수득한 수지(150mg)에 테트라에톡시메탄(800ul), 아세트산(200ul) 및 NMP(2mL)를 가하여 55℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨 다음, 실시예 1의공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 556
CHNO: C27H23C12N306
실시예 92 내지 94
하기의 표 11의 실시예 92 내지 94에 기재된 화합물은 각각 상응하는 2-니트로벤조산을 실시예 91의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 11에서 R1, R2, R3 및 R4는 하기 화학식(33)의 치환체이다.
실시예 95
표 11의 실시예 95에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(33)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(500mg)에 2-아미노-4-플루오로벤조산(636mg, 4.10mmol), HOAt(558mg, 4.10mmol), DIC(317uL, 2.05mmol) 및 NMP(11.5mL)를 가하여 24시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 오르토에스테르에 의한 환화, 탈수지
공정 1에서 수득한 수지를 실시예 91의 공정 2에 따라 환화시킨 다음, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 544
CHN0: C26H20C12FN305
실시예 R1- R2- R3- R4- MS 실측치(MH+)
9192939495 H-H-H-H-H- H-H-H-H-플루오로 메톡시플루오로클로로H-H- H-H-H-메틸H- 556544560540544
실시예 96
표 12의 실시예 96에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(34)의 화합물의 합성
공정 1 아실화, 니트로 그룹의 환원
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(1g)에 대해 6-메틸-2-니트로벤조산(1.49g, 8.21mmol), DIC(635uL, 4.11mmol), HOAt(1.12g, 8.21mmol) 및 NMP(23mL)를 사용하여 18시간 동안 반응시킴으로써 아실화시킨 다음, 실시예 31의 공정 2에 따라 니트로 그룹의 환원을 실시한다.
공정 2 환화 반응
공정 1에서 수득한 수지(200mg)에 카보닐디이미다졸(400mg)과 NMP(2mL)를 가하여 95℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 알킬화
공정 2에서 수득한 수지(200mg)에 에틸 요오다이드(200ul)와 테트라메틸 구아니딘(200ul)를 가하여 24시간 동안 교반한 다음, 물, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리를 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 540
CHN0: C27H23C12N305
실시예 97
하기의 표 12의 실시예 97에 기재된 화합물은 상응하는 할라이드를 실시예 96의 공정 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 96과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 12에서 R은 하기 화학식(34)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
9697 에틸벤질 540602
실시예 98
표 13의 실시예 98에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(35)의 화합물의 합성
공정 1 설폰아미드화, 니트로 그룹의 환원
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(400mg)에 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(450mg), 2,6-루티딘(450uL) 및 디클로로메탄(10mL)을 가하여 14시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 31의 공정 2에 따라 니트로 그룹의 환원을 실시한다.
공정 2 환화 반응
공정 1에서 수득한 수지(200mg)에 카보닐디이미다졸(400mg)과 NMP(2mL)를 가하여 95℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 알킬화, 탈수지
공정 2에서 수득한 수지(200mg)에 메틸 요오다이드(400uL), 디이소프로필에틸아민(400uL) 및 NMP(2mL)를 가하여 17시간 동안 교반한 다음, 물, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 548
CHNO: C24H19C12N306S
실시예 99 내지 103
하기의 표 13에 기재된 화합물은 각각 상응하는 설포닐 클로라이드를 실시예 98의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 98과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 13에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 하기 화학식(35)의 치환체이며, 또한, 실시예 101 내지 103은 실시예 98의 공정 3의 알킬화 공정을 실시하지 않는 것을 제외하고는 실시예 98과 동일한 공정을 경유하여 합성한다.
실시예 R1- R2- R3- R4- R5- MS 실측치(MH+)
9899100101102103 H-H-H-H-H-H- H-메톡시트리플루오로메틸H-메톡시트리플루오로메틸 H-H-H-H-H-H- H-H-H-H-H-H- 메틸메틸메틸H-H-H- 548578616534564602
실시예 104
표 14의 실시예 104에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(36)의 화합물의 합성
공정 1 아실화, 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축, 알킬화, 니트로 그룹의 환원
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(500mg), 2-아미노-5-니트로벤조산(746mg, 4.10mmol), DIC(317ul, 2.05mmol), H0At(558mg, 4.10mmol) 및 NMP(11.5mL)를 사용하여 아실화를 실시한 다음 실시예 96의 공정 2에 따라 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축을 실시하고, 실시예 1의 공정 6에 따라 알킬화를 실시한다. 또한, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 니트로 그룹의 환원을 실시한다.
공정 2 아실화
공정 1에서 수득한 수지에 무수 아세트산(600ul), 피리딘(600ul) 및 NMP(3mL)를 가하여 19시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
CHN0: C27H22C12N406
실시예 105 내지 107
하기의 표 14에 기재된 화합물은 각각 상응하는 산 클로라이드를 실시예 104의 공정 2에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 104와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 14에서 R은 하기 화학식(36)의 치환체이며, 또한, 실시예 107은 실시예 104의 공정 2의 아실화 공정을 실시하지 않는 것을 제외하고는 실시예 107과 동일한 공정을 경유하여 합성한다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
104105106107 아세틸메톡시아세틸피발로일H 569599611527
실시예 108
표 15의 실시예 108에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(37)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(1g)에 대해 5-플루오로-2-니트로벤조산(1.63g, 8.81mmol), DIC(675ul, 4.36mmol), HOAt(1.2g, 8.81mmol) 및 NMP(25mL)를 사용하여 아실화를 실시한다.
공정 2 플루오로 그룹의 아민에 의한 치환, 니트로 그룹의 환원
공정 1에서 수득한 수지(200mg)에 디메틸아민의 2.0M THF 용액(3mL), NMP(2mL)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 31의 공정 2에 따라 니트로 그룹의 환원을 실시한다.
공정 3 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축
공정 2에서 수득한 수지를 실시예 96의 공정 2에 따라 처리하여 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축을 한다.
공정 4 알킬화
공정 3에서 수득한 수지에 트리페닐포스핀(520mg), 메탄올(80ul), 디이소프로필아조디카복실산의 40% 톨루엔 용액(1mL) 및 디클로로메탄(2mL)를 가하여 7시간 동안 교반한 다음, 물, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 555
CHNO: C27H24C12N405
실시예 109 내지 111
하기의 표 15의 실시예 109 내지 111에 기재된 화합물은 각각 상응하는 아민을 실시예 108의 공정 2에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 108과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 15에서 R은 하기 화학식(37)의 치환체이다.
실시예 112
표 15의 실시예 112에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(37)의 화합물의 합성
공정 1 플루오로 그룹의 아민에 의한 치환, 니트로 그룹의 환원
실시예 108의 공정 1에서 수득한 수지(200mg)에 디메틸아민의 2.0M THF용액(3mL)과 NMP(2mL)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 31의 공정 2에 따라 니트로 그룹의 환원을 실시한다.
공정 3 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축
공정 2에서 수득한 수지를 실시예 96의 공정 2에 따라 처리하여 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축을 한다.
공정 4 알킬화
공정 3에서 수득한 수지(200mg)에 메틸 요오다이드(400ul), 디이소프로필에틸아민(400uL) 및 NMP(2mL)를 가하여 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 물, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
CHN0: C28H27C12N405
실시예 113
하기의 표 15의 실시예 113에 기재된 화합물은 상응하는 아민을 실시예 112 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 112와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 15에서 R은 하기 화학식(37)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
108109110111112113 디메틸아미노에틸메틸아미노피롤리딜디에틸아미노화학식 X1화학식 X2 555569581583569595
화학식 X1 및 X2는 다음과 같다.
실시예 108의 화합물의 NMR 데이터:1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ2.94 (3H, m), 3.02 (1H, dd, J=10.2, 14.1Hz), 3.22 (1H, m, J=4.4, 14.1Hz), 3.49 (3H, s), 4.82 (1H, m), 7.17 (2H, d), 7.24 (1H, d), 7.30 (1H, m), 7.36 - 7.45 (5H, m), 9.15 (1H, d).13C-NMR(100MHz, DMSO-d6) δ30.90, 36.64, 40.77, 53.68, 109.21, 116.00, 116.22, 121.37, 128.26, 128.93, 129.90, 131.23, 131.82, 132.10, 135.23, 136.56, 137.57, 146.72, 150.38, 161.88, 163.91, 172.72.
화학식 X1
화학식 X2
실시예 114
표 16의 실시예 114에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(38)의 화합물의 합성
공정 1 알킬화
실시예 1의 공정 5에서 수득한 수지(150mg)에 2,6-디클로로벤질알콜(531mg), 트리페닐포스핀(786mg), 디클로로메탄(3mL) 및 디이소프로필아조디카복실산의 40% 톨루엔 용액(1.5mL)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, 물, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨 다음, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 656
CHN0: C31H21Cl4N305
실시예 115 내지 123
하기의 표 16의 실시예 115 내지 123에 기재된 화합물은 각각 상응하는 알콜을 실시예 114의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 114와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 16에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 하기 화학식(38)의 치환체이다.
실시예 124
표 16의 실시예 124에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(38)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(150mg)를 N-페닐안트라닐산(437mg, 2.05mmol), HOAt(279mg, 2.05mmol), DIC(106uL, 1.03mmol) 및 NMP(6mL)를 사용하여 아실화시킨다.
공정 2 퀴나졸린-2,4-디온 환의 구축
공정 1에서 수득한 수지를 실시예 96의 공정 2에 따라 처리하여 퀴나졸린-2,4-디온 환을 구축한 다음, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 574
CHNO: C30H21C12N305
실시예 R1- R2- R3- R4- R5- n= MS 실측치(MH+)
114115116117118119120121122123124 클로로H클로로HH클로로메틸클로로HHH H클로로HHHHHHHHH H클로로클로로클로로메틸HHHHHH HHHHHHHHHHH 클로로HHHHHH플루오로HHH 11111111120 656656656622602622602640588602574
실시예 125
표 17의 실시예 125에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(39)의 화합물의 합성
공정 1 이미노포스핀의 합성
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(1g)에 트리페닐포스핀(7.86g), 디이소프로필아조디카복실산의 40% 톨루엔 용액(30mL) 및 톨루엔(30mL)을 가하여 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 10회 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 카보디이미드의 합성, 아민의 구핵 부가 및 폐환 반응
공정 1에서 수득한 수지(100mg)에 메틸 2-이소시아네이트벤조에이트(200mg)와 디클로로메탄(1mL)를 가하여 1시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정한다. 수득한 수지에 사이클로부틸아민(600ul)과 NMP(3mL)를 가하여 13시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 551
CHN0: C28H24C12N404
실시예 126 내지 130
하기의 표 17에 기재된 화합물은 각각 상응하는 아민을 실시예 125의 공정 2에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 125와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 17에서 R은 하기 화학식(39)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MS+)
125126127128129130 사이클로부틸아미노이소부틸아미노이소프로필아미노디메틸아미노에틸메틸아미노아제티디노 551553539525539537
실시예 131
표 18의 실시예 131에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(40)의 화합물의 합성
공정 1 플루오로 그룹의 아민에 의한 치환
실시예 57의 공정 1에서 수득한 수지(150mg)에 2.0M 메틸아민의 THF 용액 (3mL)과 NMP(2mL)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 티오닐 클로라이드에 의한 폐환
공정 1에서 수득한 수지에 트리아졸(250mg), 티오닐 클로라이드(80ul), 디클로로메탄(1ml) 및 디이소프로필에틸아민(400ul)을 가하여 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 576
CHN0: C24H18C12N407S
실시예 132 및 133
하기의 표 18에 기재된 화합물은 각각 상응하는 아민을 실시예 131의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 131과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 18에서 R은 하기 화학식(40)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
131132133 메틸에틸벤질 576590652
실시예 134
표 19의 실시예 134에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(41)의 화합물의 합성
공정 1 아실화, Fmoc 그룹의 제거
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(500mg)에 대해 Fmoc-β-알라닌(810mg, 2.60mmol), DIC(200ul, 1.30mmol), HOAt(351mg, 2.60mmol) 및 NMP(10mL)를 사용하여 18시간 동안 반응시킴으로써 아실화시킨 다음, 실시예 1의 공정 2에 따라 Fmoc 그룹을 제거한다.
공정 2 카보닐디이미다졸에 의한 폐환
공정 1에서 수득한 수지에 카보닐디이미다졸(400mg)과 NMP(2mL)를 가하여 3시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 수득한 수지에 NMP(2mL)를 가하여 95℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조한다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 450
CHN0: C20H17C12N305
실시예 135
표 19의 실시예 135에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(41)의 화합물의 합성
공정 1 2-니트로설포닐화, 알킬화
실시예 134의 공정 1에서 수득한 수지(250mg)에 2-니트로설포닐 클로라이드(176mg), 2,6-루티딘(184ul) 및 디클로로메탄(4ml)을 가하여 4℃에서 16시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 수득한 수지를 실시예 108의 공정 4에 따라 알킬화시킨다.
공정 2 2-니트로설포닐 그룹의 제거
공정 1에서 수득한 수지에 2-머캅토에탄올(600ul), 디아자비사이클로운데센(300ul) 및 NMP(3mL)를 가하여 1시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 카보닐디이미다졸에 의한 폐환
공정 2에서 수득한 수지에 카보닐디이미다졸(500mg) 및 디클로로메탄(2.5ml)을 가하여 10시간 동안 교반한 다음, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 수득한 수지에 탄산칼륨(200mg)과 NMP(1ml)를 가하여 95℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 물, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조한다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 464
CHN0: C21H19C12N305
실시예 R- MS 실측치(MH+)
134135 H메틸 450464
실시예 136
표 20의 실시예 136에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(73)의 화합물의 합성
공정 1 아실화, O-아실 그룹의 제거
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(300mg)에 살리실산(74mg, 0.535mmol), PyBOP(278mg, 0.535mmol), HOBt(120mg, 0.89mmol), DIEA(0.186ml, 1.068mmol) 및 DMF(3.6ml)를 가하여 19시간 동안 교반한다. DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 8회씩 세정한 다음, 30% 에탄올아민/DMF(5ml)를 가하여 4시간 동안 교반한 후, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 8회씩 세정한다.
공정 2 카보닐디이미다졸에 의한 폐환, 탈수지
공정 1에서 수득한 수지(50mg)에 카보닐디이미다졸(98mg)과 DCM(6ml)를 가하여 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 5회 세정한다. 디클로로메탄(4ml)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 5회 세정한다. 이어서, 실시예 1의 공정 7과 동일하게 수지로부터의 절단 인출처리, HPLC 정제를 실시하여 목적물을 수득한다(3mg).
MS(ESI MH+): 499
CHN0: C24H16C12N206
실시예 137 내지 144
하기의 표 20에 기재된 화합물은 상응하는 살리실산을 실시예 136의 공정 1에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 136과 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 20에서 R1, R2, R3은 하기 화학식(73)의 치환체이다.
실시예 R1 R2 R3 MS 실측치(MH+)
136137138139140141142143144 H-CH=CH-CH=CH-HHOHHHHH H-CH=CH-CH=CH-HOMeHOHNH2HH HHCHOHHHHClF 499549527529515515514533517
실시예 145
하기 화학식(74)의 화합물의 합성
공정 1 티오카보닐디이미다졸에 의한 폐환
실시예 98의 공정 1에서 수득한 수지 200mg에 티오카보닐디이미다졸(500mg)과 디클로로메탄(2.5ml)를 가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 메탄올, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 탈수지
공정 1에서 수득한 수지(10Omg)에 대해 실시예 1의 공정 7에 따른 처리를 실시하여 목적물 1.2mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 550
CHN0: C23H17C12N305S2
실시예 146
하기 화학식(75)의 화합물의 합성
메틸화 및 탈수지
실시예 145의 공정 1에서 수득한 수지 100mg에디이소프로필에틸아민(200ul), 메틸 요오다이드(100ul) 및 NMP(3ml)를 가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 메탄올, DMF 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 이어서, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물 13mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 564
CHN0: C24H19C12N305S2
실시예 147
표 21의 실시예 147에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(76)의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지를 조제하여 원료로 한다. 이러한 수지 100mg에 2-니트로벤질브로마이드 500mg, 디이소프로필에틸아민 500μl 및 NMP 5ml를 가하여 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 제거하여 수지를 디클로로메탄, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 세정한다.
수득한 수지에 SnCl2·2H2O(1.5g)의 NMP(0.5mL)·EtOH(3mL) 용액을 가하여 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 수지를 세정한다. 수득한 수지에 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드200mg, 2,6-루티딘 400μl 및 디클로로메탄 2ml를 가하여 0℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 제거하고, 수지를 디클로로메탄, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 세정한다.
수득한 설폰아미드 수지에 메틸 요오다이드 200μl, 탄산칼륨 0.5g 및 NMP 7.5ml를 가하여 이들 용액을 45℃에서 24시간 동안 진탕시킨다. 반응 용액을 제거한 수지를 디클로로메탄, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 세정한다. 수득한 수지에 디아자비사이클로운데센 200μ1, 2-머캅토에탄올 400μl 및 NMP 500μl를 가하여 24시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 계속해서, 반응 용액을 제거한 수지를 디클로로메탄, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 세정한다. 수득한 수지에 카보닐디이미다졸 500mg과 디클로로메탄 4ml를 가하여 50℃에서 24시간 동안 진탕시킨다. 계속해서, 반응 용액을 제거한 수지를 디클로로메탄, NMP 및 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 수득한 수지를 100% 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하여 수지를 여과 분리한다. 수득한 여액을 농축시키고 역상 HPLC(SYMETRY 19*50mm 이동상 물:아세토니트릴 각각 O.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 목적 화합물 0.9mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 498, 500
CHN0: C25H21C12N304
실시예 148
표 21의 실시예 148에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(76)의 화합물의 합성
실시예 147과 동일하게 하여 원료 수지를 조제한다. 실시예 147에 사용되는 카보닐디이미다졸을 티오카보닐디이미다졸로 변경하여 사용하여 목적물 0.8mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 514, 516
CHN0: C25H21C12N303S
실시예 149
표 21의 실시예 149에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(76)의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지를 조제하여 원료로 한다. 이러한 수지 100mg에 2-니트로벤질브로마이드 500mg, 디이소프로필에틸아민 500μl 및 NMP 5ml를 가하여 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 제거한 수지를 디클로로메탄, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 세정한다.
수득한 수지에 SnCl2·2H2O(1.5g)의 NMP(0.5mL)·EtOH(3mL) 용액을 가하여 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 제거하고, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 수지를 세정한다. 수득한 수지에 카보닐디이미다졸 500mg과 디클로로메탄 4ml를 가하여 50℃에서 24시간 동안 진탕시킨다. 계속해서, 반응 용액을 제거한 수지를 디클로로메탄, NMP 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 수득한 수지는 100% 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하여 수지를 여과 분리한다. 수득한 여액을 농축시키고 역상 HPLC(SYMETRY19*50mm 이동상 물:아세토니트릴 O.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 목적 화합물 0.9mg을 수득한다.
MS(ESIMH+): 484, 486
CHN0: C24H19C12N304
실시예 150
표 21의 실시예 150에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(76)의 화합물의 합성
2-플루오로-6-니트로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 149와 동일하게 합성하여 목적 화합물 1.6mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 502, 504
CHNO: C24H18C12FN304
실시예 151 내지 159
하기의 표 21에 기재된 화합물은 실시예 147의 합성 공정에서 메틸 요오다이드 대신에 각각 상응하는 알킬화 시약을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 147과 동일하게 하여 합성한다. 또한, 표 21에서 R1, RA1, RA2, RA3, RA4 및 U는 하기 화학식(76)의 치환체이다.
실시예 U R1 RA1 RA2 RA3 RA4 MS 실측치 (MH+)
147148149150151152153154155156157158159 COCSCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCO MeMeHHEtn-Prn-Bu이소-Pr이소-Bu2급 부틸2-페닐에틸벤질2,6-디플루오로벤질 HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHFHHHHHHHHH 498, 500514, 516484, 486502, 504512, 514526, 528540, 542526, 528540, 542540, 542588, 590574, 576610, 612
실시예 160
(2S)-2-아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3-디하이드로퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르 염산염의 합성
공정 1 4-니트로페닐알라닌 메틸에스테르 염산염의 합성
티오닐클로라이드 1.49ml와 메탄올 25ml를 혼합하여 수득된 용액을 드라이 아이스-아세토니트릴욕에 의해 냉각시켜 Boc-Phe(4-N02)-OH 2g을 가한다. 1시간 동안 교반한 다음, 욕을 떼어 내고 실온으로 승온시켜 다시 2.5시간 동안 교반한다.반응액을 감압하에 농축 건고(乾固)시켜 목적 화합물 1.83g을 백색 분말로서 수득한다.
MS(ESI MH+): 225
CHN0: C10H12N204 HCl
공정 2 N-3급 부틸옥시카보닐-4-니트로페닐알라닌 메틸에스테르의 합성
공정 1에서 수득한 4-니트로페닐알라닌 메틸에스테르 염산염 521mg을 테트라하이드로푸란 10ml와 트리에틸아민 554μl의 혼합 용매에 용해시켜 빙냉하에 (Boc)20 480mg을 가한다. 5분 후, 빙욕을 떼어 내고 4.5시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(15ml)를 가하여 10% 시트르산 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 에틸 아세테이트층을 건조시킨 다음, 감압 농축시켜 목적 화합물 735mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 325
CHNO: C15H20N206
공정 3 (2S)-2-3급 부틸옥시카보닐아미노-3-(4-아미노페닐)프로피온산 메틸에스테르의 합성
공정 2에서 수득한 N-3급 부틸옥시카보닐-4-니트로페닐알라닌 메틸에스테르 648mg을 에탄올 20ml에 용해시켜 5% pd/C 150mg을 가하여 수소 분위기하(1기압)에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 칼럼(헥산:에틸 아세테이트; 4:1→2:1)으로 정제하여 목적 화합물 441mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 295
CHN0: C15H22N204
공정 4 (2S)-2-3급 부틸옥시카보닐아미노-3-[4-(2,4-디옥소-1,3-디하이드로퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르의 합성
공정 3에서 수득한 (2S)-2-3급 부틸옥시카보닐아미노-3-(4-아미노페닐)프로피온산 메틸에스테르 683mg을 아세토니트릴 20ml에 용해시킨 후, 메틸 2-이소시아노벤조에이트 412mg을 가하여 70℃에서 16.5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음, 생성된 분말을 여과에 의해 수거하여 건조시킴으로써 목적물 588mg을 백색 분말로서 수득한다.
MS(ESI MH+): 44O
CHNO: C23H25N306
공정 5 (2S)-2-3급 부틸옥시카보닐아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3-디하이드로퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르의 합성
공정 4에서 수득한 (2S)-2-3급 부틸옥시카보닐아미노-3-[4-(2,4-디옥소-1,3-디하이드로퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르 1.0g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시켜 탄산칼륨 378mg과 요오도메탄 0.284ml를 가하여 1시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트 70ml를 가하여 물과 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 에틸 아세테이트층을 건조시킨 다음, 감압 농축시켜 목적 화합물 1.O4g을 황색 분말로서 수득한다.
MS(ESI MH+): 454
CHN0: C24H27N306
공정 6 (2S)-2-아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3-디하이드로퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르 염산염의 합성
공정 5에서 수득한 (2S)-2-3급 부틸옥시카보닐아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소 -1,3-디하이드로퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르 500mg을 4N 염산-디옥산 용액 11ml에 용해시켜 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 목적 화합물 426mg을 백색 분말로서 수득한다.
MS(ESI MH+): 354
CHN0: C19H19N304 HCl
실시예 161
표 22의 실시예 161에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(77)의 화합물의 합성
2-클로로-6-메틸벤조산 88.2mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 99.1mg, 1-하이드록시벤조트리아졸·1수화물 79.1mg, 트리에틸아민 107μl, (2S)-2-아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3-디하이드로퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르 염산염 100mg 및 디클로로메탄 1ml의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한다. 이러한 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트), 역상 HPLC에서 순차적으로 정제함으로써 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 506
CHN0: C27H24N305Cl
실시예 162
표 22의 실시예 162에 기재된 치환체를 갖는 화학식(77)의 화합물의 합성
실시예 161에서 수득한 메틸에스테르 화합물 20mg, 수산화리튬 1수화물 2mg, 테트라하이드로푸란 1ml 및 물 0.2ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 1M 염산을 가하여 중화시킨 후, 용매를 증류 제거시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적물(6.0mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 492
CHN0: C26H22N305Cl
실시예 163, 166, 168, 170, 172, 174 및 176
표 22의 상응하는 실시예에 기재된 치환체를 갖는 화학식(77)의 화합물의 합성
실시예 161의 합성 공정에서 2-클로로-6-메틸벤조산 대신에 각각 상응하는 카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 161과 동일하게 하여 목적 화합물을 수득한다. 표 22 참조.
실시예 164, 165, 167, 169, 171, 173 및 175
표 22의 상응하는 실시예에 기재된 치환체를 갖는 화학식(77)의 화합물의 합성
상기한 실시예에서 수득한 각각 상응하는 메틸에스테르 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 162와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 표 22 참조.
실시예 177
표 22의 상응하는 실시예에 기재된 치환체를 갖는 화학식(77)의 화합물의 합성
실시예 161의 합성 공정에서 2-클로로-6-메틸벤조산 대신에 2,6-디클로로신남산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 161과 동일하게 하여 메틸에스테르 화합물을 수득한 다음, 실시예 162와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 표 22 참조.
실시예 R1- R2- MS 실측치
161162163164165166167168169170171172173174175176177 2-클로로-6-메틸벤조일2-클로로-6-메틸벤조일2-클로로-6-트리플루오로메틸벤조일2-클로로-6-트리플루오로메틸벤조일2-클로로-6-브로모벤조일2-클로로-6-브로모벤조일2-클로로-6-플루오로벤조일2-클로로-6-플루오로벤조일3,5-디클로로이소니코티노일3,5-디클로로이소니코티노일2,6-디클로로-3-메틸벤조일2,6-디클로로-3-메틸벤조일2,4,6-트리클로로벤조일2,4,6-트리클로로벤조일2,6-디클로로-3-니트로벤조일2,6-디클로로-3-니트로벤조일2,6-디클로로신나모일 MeHMeHHMeHMeHMeHMeHMeHMeH 506(MH+)492(MH+)560(MH+)544(MH-)556(MH+)570(MH+)496(MH+)510(MH+)513(MH+)527(MH+)526(MH+)540(MH+)546(MH+)560(MH+)557(MH+)588(M+NH4H+)538(MH+)
실시예 178
표 23의 실시예 178에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(78)의 화합물의 합성
공정 1 2-니트로설포닐화, 메틸화
실시예 104의 공정 1에서 수득한 수지를 실시예 112의 공정 4에 따라 2-니트로설 포닐화 및 메틸화를 실시한다.
공정 2 2-니트로설포닐 그룹의 제거
공정 1에서 수득한 수지를 실시예 135의 공정 2에 따라 처리하여 2-니트로설포닐 그룹을 제거한 다음, 실시예 1의 공정 7에 따라 처리하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 541
CHN0: C26H22C12N4O5
실시예 179
표 23의 실시예 179에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(78)의 화합물의 합성
에틸 브로마이드를 실시예 178의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 178과 동일한 공정을 경유하여 목적 화합물을 합성한다.
MS(ESI MH+): 555
CHN0: C27H24C12N405
또한, 표 23에서 R은 하기 화학식(78)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
178179 메틸에틸 541555
실시예 180 내지 189
하기의 표 24에 기재된 화합물은 각각 상응하는 치환된 2-니트로벤조산을 실시예 45의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 공정을 경유한 다음, 실시예 1의 공정 6 및 7을 경유하여 합성한다. 또한, 표 24에서 R1, R2,R3 및 R4는 하기 화학식(79)의 치환체이다.
실시예 R1- R2- R3- R4- MS 실측치(MH+)
180181182183184185186187188189 메톡시H클로로HHH메틸HHH HHHHH트리플루오로메틸HH메톡시H HHH클로로메톡시HHH메톡시플루오로 H메틸HHHHH클로로HH 542526546546542580526546572530
실시예 180의 화합물의 NMR 데이터:1H-NMR(CDCl3) δ= 3.22 - 3.48 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.16 - 5.23 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=7.8Hz), 7.19-7.34 (6H, m), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.4, 6.6Hz).
실시예 190
표 25의 실시예 190에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(80)의 화합물의 합성
표 1의 실시예 1에 기재된 치환체를 갖는 화학식(23)의 화합물(3.2mg)을 메탄올(73μl)과 톨루엔(224μl)의 혼합 용매에 현탁시켜 2M 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액(73μl)을 가한다. 30분 동안 방치한 후, 반응액을 감압 농축하여 목적 화합물 3mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 526
CHNO: C26H21C12N305
실시예 191
표 25의 실시예 191에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(80)의 화합물의 합성
표 24의 실시예 183에 기재된 치환체를 갖는 화학식(79)의 화합물(72.7mg)을 디클로로메탄(10ml)과 이소프로판올(0.2ml)의 혼합 용매에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(26mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(26.2mg)을 가하여 교반한다. 18시간 동안 교반한 다음, 반응액에 1N 염산을 가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하여 전번의 추출층과 합쳐 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축시킨다. 수득한 생성물을 고압 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴)를 사용하여 정제하여 목적물 10mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 588
CHN0: C28H24Cl3N305
실시예 192
표 25의 실시예 192에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(80)의 화합물의 합성
표 16의 실시예 111에 기재된 치환체를 갖는 화학식(37)의 화합물(12mg)을 메탄올(0.5mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켜 티오닐 클로라이드(O.04mL)를 가한다. 실온에서 7.5시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압 농축하여 목적 화합물 12mg을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
CHN0: C30H30C12N405
실시예 193 내지 202
하기의 화합물은 각각 상응하는 실시예에 기재된 카복실산을 원료로 하여 합성하고, 실시예 193 내지 195 및 201은 적당한 알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 191과 동일한 공정을 경유하여 합성하며, 또한 실시예 196 내지 200 및 202는 실시예 192와 동일한 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 25에서 R1, R2 및 R3은 하기 화학식(80)의 치환체이다.
실시예 R1- R2- R3- MS 실측치(MH+)
190191192193194195196197198199200201202 H클로로디에틸아미노HH메톡시디메틸아미노에틸아미노메틸아미노에틸메틸아미노아미노클로로H 메틸이소프로필메틸에틸이소프로필에틸메틸메틸메틸메틸메틸에틸메틸 HHHHHHHHHHHH플루오로 526588597540554570569569555583541574544
실시예 196의 화합물의 NMR 데이터:1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ2.94 (3H, m), 3.02 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.82 (1H, m), 7.18 - 7.47 (10H, m), 9.28 (1H, d).13C-NMR(100MHz, DMSO-d6) δ30.88, 36.37, 40.75, 52.28, 53.66, 109.17, 116.00, 116.22, 121.35, 128.32, 128.99, 129.88, 131.36, 131.79, 132.07, 135.35, 136.35, 137.21, 146.74, 150.37, 161.89, 163.99, 172.72.
실시예 203
하기 화학식(81)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1의 공정 4에서 수득한 수지(200mg)에 대해 시스-2-[(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)아미노]-1-사이클로헥산카복실산(274mg), DIC(0.058mL), HOAt(1O1mg)및 NMP(2.5mL)를 사용하여 아실화를 실시한다.
공정 2 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 그룹의 제거
공정 1에서 수득한 수지를 20% 피페리딘-NMP 용액 속에서 10분 동안, 2회 교반한 후, NMP, 메탄올 및 디클로로메탄으로 4회씩 세정한다.
공정 3 환화반응, 탈수지
공정 2에서 수득한 수지를 실시예 96 공정 2와 동일하게 처리한 후, 실시예 1의 공정 7과 동일하게 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 504
CHN0: C24H23C12N305
실시예 205 및 206
표 26의 실시예에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(82)의 화합물의 합성은 실시예 108에서 수득한 카복실산을 원료로 하며 각각 적당한 알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 191과 동일한 공정을 경유하여 실시한다. 또한, 표 26에서 R은하기 화학식(82)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
205206 에틸이소프로필 583597
실시예 207 및 208
표 27의 실시예에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(83)의 화합물의 합성은 각각 상응하는 치환된 2-니트로벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 149와 동일한 공정을 경유하여 실시한다. 또한, 표 27에서 R1 및 R2는 하기 화학식(83)의 치환체이다.
실시예 R1- R2- MS 실측치(MH+)
207208 -H플루오로 메틸-H 512516
실시예 209
표 28의 실시예 209에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(84)의 화합물의 합성은 3-클로로-2-니트로벤조산 대신에 1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-3-키복실산을 실시예 45의 공정 1에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 공정을 경유한 후, 실시예 1의 공정 6 및 7을 경유하여 합성한다. 또한, 표 28에서 R은 하기 화학식(84)의 치환체이다.
실시예 210
표 28의 실시예 210에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(84)의 화합물의 합성은 실시예 209에서 수득한 화합물을 원료로서 사용하여 실시예 192의 공정을 경유하여 합성한다. 또한, 표 28에서 R은 하기 화학식(84)의 치환체이다.
실시예 R- MS 실측치(MH+)
209210 H메틸 530544
실시예 211
하기 화학식(85)의 화합물의 합성은 아래와 같이 실시한다. 표 1의 실시예 1에 기재된 치환체를 갖는 화학식(23)의 화합물(28.9mg)을 DMF(1mL)에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(12.9mg), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(10.7mg), 하이드록실아민 염산염(11.5mg) 및 N-메틸모르폴린(9.1mg)을 가하여 교반한다. 또한, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(11.7mg), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(8.2mg), 하이드록실아민 염산염(9.5mg), N-메틸모르폴린(10.5mg) 및 DMF(0.5mL)를 가하여 교반한 다음 2시간 후, 반응액에 물을 가하여 석출시킨 결정을 건조시켜 목적물 14.8mg을 수득한다.
MS(ESI MH-): 525
CHN0: C25H20C12N405
실시예 212
표 29의 실시예 212에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(86)의 화합물의 합성
공정 1 (2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(1-메틸우라실-3-일)페닐]프로피온산메틸에스테르의 합성
(2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(디하이드록시보라닐)페닐]프로피온산 30mg, 1-메틸우라실 25mg, 구리 아세테이트(II) 27mg, 트리에틸아민 40mg 및 디클로로메탄 4ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 에탄올로 희석시킨 다음, 셀라이트 여과를 실시한다. 여액을 농축하여 수득한 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석시켜 에틸 아세테이트로 세정한다. 수층을 염산에 의해 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 식염수로 세정하며 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 조악한 (2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(1-메틸우라실-3-일)페닐]프로피온산을 수득한다. 이를 메탄올 5ml로 희석시키고 2M 트리메틸실릴디아조메탄을 함유하는 헥산 용액을 가하여 메틸에스테르화를 실시한다. 반응액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-에탄올)로 정제하여 표제 화합물(7mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 404
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.45 (9H, s), 3.15 (2H, d), 3.40 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.60 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.85 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.30 (2H, d).
공정 2 (2S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-[4-(1-메틸우라실-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르의 합성
(2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(1-메틸우라실-3-일)페닐]프로피온산메틸에스테르 86mg에 4N 염화수소를 함유하는 디옥산 용액 6ml를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 디메틸포름아미드 10ml, 트리에틸아민 62μl 및 2,6-디클로로벤조일클로라이드 34μl를 가하여 30분 동안 교반한다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류 제거하여 조악한 표제 화합물을 수득한다. 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(26mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 476
1H-NMR(CDCl3) δ3.30 (2H, br), 3.40 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.25 (1H, q), 5.85 (1H, d), 6.40 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.20 - 7.40 (6H, m).
실시예 213
표 29의 실시예 213에 기재된 치환체를 갖는 하기 화학식(86)의 화합물의 합성
(2S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-[4-(1-메틸우라실-3-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르 10mg, 4N 염화수소를 함유하는 디옥산 용액 3ml 및 물 3ml의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 462
실시예 R- MS 실측치(MH+)
212213 메틸-H 476462
참고예 1
2-클로로-6-트리플루오로메틸벤조산
3-클로로벤조트리플루오라이드 500mg과 테트라하이드로푸란 3ml의 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 이에 여기에 1.6M n-부틸리튬 헥산액 2ml를 가하여 1시간 동안 교반한다. 이러한 혼합물을 드라이 아이스에 옮긴 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석시킨다. 톨루엔으로 세정한 다음, 수층을 염산에 의해 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 역상 HPLC로 정제하며 표제 화합물을 수득한다.
수득량 244mg
1H-NMR(DMSO-d6) δ7.68 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.88 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 223 (M-H)-
참고예 2
2-브로모-6-클로로벤조산
3-브로모클로로벤젠 500mg과 테트라하이드로푸란 3ml의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이에 2.0M 리튬디이소프로필아미드 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 용액 1.3ml를 가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 드라이 아이스에 옮기고 참고예 1과 동일한 세정, 추출 조작을 실시하여 조악한 물질을 수득한다. 이를 헥산-에틸 아세테이트 혼합 용매로 세정하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 317mg
1H-NMR(DMSO-d6) δ7.40 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.70 (lH, d).
MS(ESI, m/z) 233 (M-H)-
실시예 214
VCAM 억제 활성(VCAM-1/α4β1 결합 분석)
인테그린 α4β1을 발현하는 것으로 공지되어 있는 사람 T세포계 세포주 Jurkat(ATCC TIB-152)의 VCAM-1에 대한 결합을 억제하는 시험 물질의 능력을 측정한다.
96웰의 마이크로 타이터 플레이트(제조원; Nunc Maxisorp)에 완충액 A(0.1M NaHCO3, pH 9.6)로 희석한 재조합 사람 VCAM-1(R＆D systems) 용액(500ng/mL)를 100μl/웰로 가하여 4℃에서 밤새 항온처리한다. 결합되지 않은 VCAM-1은 PBS에서 1회 세정하여 제거한다. 세정한 다음, 블록 에이스(Block Ace, 제조원; 다이니혼세이야쿠)를 PBS로 4배로 희석한 완충액(완충액 B)을 150μl/웰로 가하여 실온에서 1시간 동안 항온처리한다. 완충액 B를 제거한 후에 PBS로 1회 세정한다.
Jurkat 세포를 둘베코 개질된 이글 배지(SIGMA, 이하 DMEM이라고 함)로 2회 세정하여 10μg/ml의 칼세인(Calcein)-AM(제조원; 와코쥰야쿠)을 함유하는 DMEM 속에서 37℃, 30분 동안 암실에서 항온처리하여 형광 표지한 다음, 결합 완충액(20mM HEPES, 0.1% BSA를 함유하는 DMEM)에 재현탁시킨다.
플레이트에 결합 완충액으로 희석한 각종 농도의 시험 물질 50μl를 가한 즉시 형광 표지한 Jurkat 세포(4 ×106세포/ml) 50μl를 가하여(최종 용량 10 0μl/웰), 실온의 암실에서 30분 동안 항온처리한다. 플레이트 진탕기(IKA MTS-4) 위에서 800rpm, 30초 동안 진탕시킨 즉시 용액을 제거함으로써 결합되지 않은 세포를 제거한다. 형광 플레이트 판독기[월렉(Wallac) 1420 ARV0 멀티라벨-카운터]를 사용하여 웰에 잔류하는 결합 세포의 형광량을 정량한다(필터 여기 파장: 485 mm, 발광 파장: 535nm). 이렇게 하여 수득한 형광 강도는 VCAM-1에 결합되어 플레이트 위에 잔류된 Jurkat 세포의 수에 비례한다. 시험 물질을 함유하지 않은 웰의 형광 강도를 100%로 할 때에 각종 농도에서의 각 시험 물질의 결합율을 구하여 50% 결합 억제를 일으키는 농도 IC50을 계산한다.
수득된 시험 결과를 표 30에 기재한다.
실시예 215
VCAM 억제 활성(VCAM-1/α4β7 결합 분석)
인테그린α4β7을 발현하는 것으로 공지되어 있는 사람 B세포 임파종 세포주 RPMI-8866의 VCAM-1에 대한 결합을 억제하는 시험 물질의 능력을 측정한다.
96웰의 마이크로 타이터 플레이트(제조원; Nunc Maxisorp)에 완충액 A(0.1M NaHCO3, pH 9.6)로 희석한 재조합 사람 VCAM-1(R&D systems) 용액(500ng/mL)를 100μl/웰로 가하여 4℃에서 밤새 항온처리한다. 결합되지 않은 VCAM-1은 PBS로 1회 세정하여 제거한다. 세정한 다음, 블록 에이스(제조원; 다이니혼세이야쿠)를 PBS로 4배로 희석한 완충액(완충액 B)을 150μl/웰로 가하여 실온에서 1시간 동안 항온처리한다. 완충액 B를 제거한 후에 PBS로 1회 세정한다.
RPMI-8866 세포를 DMEM에서 2회 세정하여 10μg/ml의 칼세인-AM(제조원; 와코쥰야쿠)을 함유하는 둘베코 개질된 이글 배지(SIGMA, 이하 DMEM이라고 함) 속에서 37℃, 30분 동안 암실에서 항온처리하여 형광 표지한 다음, 4mM MnCl2를 함유하는 결합 완충액(20mM HEPES, 0.1% BSA를 함유하는 DMEM)에 재현탁시킨다.
플레이트에 결합 완충액으로 희석한 각종 농도의 시험 물질 50μl를 가한 즉시 형광 표지한 RPMI-8866 세포(4 ×106세포/ml) 50μl를 가하여(최종 용량 100μl/웰) 실온의 암실에서 30분 동안 항온처리한다. 플레이트 진탕기(IKA MTS-4) 위에서 800rpm, 30초 동안 진탕한 즉시 용액을 제거함으로써 결합되지 않은 세포를 제거한다. 형광 플레이트 판독기(월락 1420 ARV0 멀티라벨-카운터)를 사용하여 웰에잔류하는 결합 세포의 형광량을 정량한다(필터 여기 파장: 485nm, 발광 파장: 535nm). 이렇게 하여 수득한 형광 강도는 VCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 잔류하는 RPMI-8866 세포의 수에 비례한다. 시험 물질을 함유하지 않은 웰의 형광 강도를 100%로 할 때에 각종 농도에서 각 시험 물질의 결합율을 구하여 5O% 결합 억제를 일으키는 농도 IC50을 계산한다.
수득된 시험 결과를 표 30에 기재한다.
상기로부터 명백한 바와 같이, 신규한 페닐알라닌 유도체는 우수한 α4 인테그린 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 신규한 페닐알라닌 유도체는 우수한 α4 인테그린 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 신규한 페닐알라닌 유도체는 α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병의 용태에 관여하는 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 및 이식 거부의 치료제 또는 예방제를 제공하며, 상기한 염증성 장질환으로서는 클론병 및 궤양성 대장염이 포함된다.
이러한 목적에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구투여시의 혈중 농도 또는 생체이용효율이 높으므로 경구제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 산성 또는 알칼리성 용액 중에서 안정성이 우수하고 유용하므로, 예를 들면, 각종 제형에 적용할 수 있다.

Claims (21)

  1. 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    A는 화학식 2, 3, 3-1 또는 3-2의 그룹이고,
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 3-1
    화학식 3-2
    [여기서, Arm은 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자를 O, 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 사이클로알킬 그룹 또는 방향족 환이고,
    화학식 3-2에서 실선과 점선의 복합선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,
    U, V 및 X는 C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) 또는 P(-H)(=O)이고,
    W는 C(-R7) 또는 질소원자이며,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 치환된 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 헤테로아릴그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹 또는 암모늄 그룹이거나,
    R5와 R6은 함께 결합하여 환(여기서, 당해 환은, 경우에 따라, 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다)을 형성할 수 있다],
    B는 하이드록실 그룹, 저급 알콕실 그룹 또는 하이드록실아미노 그룹이며,
    C는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이며,
    D는 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로치환된 저급 알콕실 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹, 사이클로알킬(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹이거나,
    C와 D는 함께 결합하여 환(여기서, 당해 환은, 경우에 따라, 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다)을 형성할 수 있으며,
    T는 원자간 결합, C(=O), C(=S), S(=O)2, S(=O)2, N(H)-C(=O) 또는 N(H)-C(=S)이고,
    J 및 J'는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알킬옥시 그룹 또는 니트로 그룹이며,
    단 A가 화학식 3-2의 그룹인 경우, 하기 화학식 A-1 및 A-2의 화합물은 화학식 1의 페닐알라닌 유도체에 포함되지 않는다.
    화학식 A-1
    화학식 A-2
  2. 제1항에 있어서,
    A가 화학식 2 또는 화학식 3의 그룹[여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 치환된 저급 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕실 그룹과 저급 알킬티오 그룹, 사이클로알킬(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹이거나,
    R5와 R6은 함께 결합하여 환(여기서, 당해 환은, 경우에 따라, 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함할 수 있다)을 형성할 수 있다]인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    화학식 1에서,
    B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
    C가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
    J 및 J'가 각각 수소원자이고,
    화학식 2 및 3에서,
    V 및 X가 C(=O), S(=O)2또는 C(-R5)(-R6)의 그룹이고,
    U가 C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) 또는 P(-H)(=O)의 그룹인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서,
    화학식 1에서,
    B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
    C가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
    J 및 J'가 각각 수소원자이고,
    화학식 2 및 3에서,
    Arm이 벤젠 환이거나, 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자를 l, 2, 3 또는 4개 함유하는 방향족 환인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제2항에 있어서,
    화학식 1에서,
    B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
    C가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
    J 및 J'가 각각 수소원자이고,
    화학식 2 및 3에서,
    Arm이 벤젠 환이거나, 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 방향족 환이고,
    V 및 X가 C(=O), S(=O)2또는 C(-R5)(-R6)의 그룹이며,
    U가 C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) 또는 P(-H)(=O)의 그룹인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, A가 화학식 3-3의 그룹인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 3-3
    위의 화학식 3-3에서,
    Arm, U 및 R1 내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, A가 화학식 3-4 또는 화학식 3-5의 그룹인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 3-4
    화학식 3-5
    위의 화학식 3-4 및 3-5에서,
    Arm 및 R1 내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    화학식 3-5 중의 실선과 점선의 복합선은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 1에서,
    A가 화학식 3-4의 그룹이고,
    Arm이 벤젠 환, 피리딘 환, 피라졸 환 또는 사이클로헥산 환이며,
    R1이 저급 알킬 그룹이고,
    R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, D가 화학식 4-1, 4-2, 4-3 또는 4-4의 그룹인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 4-1
    화학식 4-2
    화학식 4-3
    화학식 4-4
    위의 화학식 4-1 내지 4-4에서,
    R13은 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
    R8은 할로겐 원자, 메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 수소원자이며,
    R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 트리알킬암모늄 그룹, 메탄설포닐아미노 그룹 또는 테트라졸릴 그룹이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 1에서, D가 화학식 4-1의 그룹[여기서, R13 및 R8은 염소원자이고, R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, C가 수소원자이고, T가 C(=O)인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    A가 화학식 3-4 또는 화학식 3-5의 그룹이고,
    D가 화학식 4-1, 4-2, 4-3 또는 4-4의 그룹이며,
    B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
    C가 수소원자이며,
    J 및 J'가 각각 수소원자이고,
    T가 C(=O)인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 3-4
    화학식 3-5
    위의 화학식 3-4 및 3-5에서,
    Arm 및 R1 내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    화학식 3-5 중의 실선과 점선의 복합선은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
    화학식 4-1
    화학식 4-2
    화학식 4-3
    화학식 4-4
    위의 화학식 4-1 내지 4-4에서,
    R13은 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
    R8은 할로겐 원자, 메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 수소원자이며,
    R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 트리알킬암모늄 그룹, 메탄설포닐아미노 그룹 또는 테트라졸릴 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 1에서,
    A가 화학식 3-4의 그룹[여기서, Arm은 벤젠 환, 피리딘 환, 피라졸 환 또는 사이클로헥산 환이고, R1은 저급 알킬 그룹이며, R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이고,
    D가 화학식 4-1의 그룹이며,
    B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이고,
    C가 수소원자이며,
    J 및 J'가 각각 수소원자이고,
    T가 C(=O)인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 4-1
    위의 화학식 4-1에서,
    R13 및 R8은 염소원자이고,
    R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다.
  14. 제6항에 있어서, 화학식 1에서,
    A가 화학식 3-3의 그룹[여기서, U는 C(=O) 또는 C(=S)이고, R1은 저급 알킬 그룹이며, R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이고,
    C가 수소원자이며,
    D가 화학식 4-1, 4-2, 4-3 또는 4-4의 그룹이고,
    T가 C(=O)인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 4-1
    화학식 4-2
    화학식 4-3
    화학식 4-4
    위의 화학식 4-1 내지 4-4에서,
    R13은 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
    R8은 할로겐 원자, 메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 수소원자이며,
    R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로치환된 아미노 그룹, 트리알킬암모늄 그룹, 메탄설포닐아미노 그룹 또는 테트라졸릴 그룹이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 1에서,
    A가 화학식 3-3의 그룹[여기서, U는 C(=O) 또는 C(=S)이고, R1은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이며, R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이고,
    B가 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹이며,
    C가 수소원자이고,
    D가 화학식 4-1의 그룹[여기서, R13 및 R8은 염소원자이고, R9는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹(환 중에 헤테로원자를 함유할 수 있다), 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕실 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 트리알킬암모늄 그룹이다]이며,
    T가 C(=O)이고,
    J 및 J'가 각각 수소원자인 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    위의 화학식에서,
    R1은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고,
    R8은 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이며,
    R10은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
    R11 및 R12는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
    R11과 R12는 함께 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 이러한 경우, R11-R12는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 그룹이다.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 α4 인테그린 억제제.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는, α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병의 용태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  20. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 및 이식 거부의 치료제 또는 예방제.
KR1020037002277A 2000-08-18 2001-08-15 신규한 페닐알라닌 유도체 및 이를 포함하는 의약품 KR100675036B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000248728 2000-08-18
JPJP-P-2000-00248728 2000-08-18
JP2001147451 2001-05-17
JPJP-P-2001-00147451 2001-05-17
PCT/JP2001/007039 WO2002016329A1 (fr) 2000-08-18 2001-08-15 Nouveaux derives de phenylalanine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030048011A true KR20030048011A (ko) 2003-06-18
KR100675036B1 KR100675036B1 (ko) 2007-01-29

Family

ID=26598103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037002277A KR100675036B1 (ko) 2000-08-18 2001-08-15 신규한 페닐알라닌 유도체 및 이를 포함하는 의약품

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7153963B2 (ko)
EP (1) EP1288205B1 (ko)
JP (1) JP3440469B2 (ko)
KR (1) KR100675036B1 (ko)
CN (1) CN1325480C (ko)
AT (1) ATE497385T1 (ko)
AU (2) AU2001278740B9 (ko)
BG (1) BG66085B1 (ko)
BR (1) BRPI0113331B8 (ko)
CA (1) CA2420040C (ko)
CZ (1) CZ302653B6 (ko)
DE (1) DE60143984D1 (ko)
DK (1) DK1288205T3 (ko)
HU (1) HU228914B1 (ko)
IL (2) IL154350A0 (ko)
MX (1) MXPA03001495A (ko)
NO (1) NO325738B1 (ko)
NZ (1) NZ524122A (ko)
PL (1) PL223152B1 (ko)
PT (1) PT1288205E (ko)
RU (1) RU2286340C2 (ko)
SI (1) SI1288205T1 (ko)
SK (1) SK287781B6 (ko)
TW (1) TWI229077B (ko)
UA (1) UA74385C2 (ko)
WO (1) WO2002016329A1 (ko)
YU (1) YU12203A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309561B2 (en) 2003-12-22 2012-11-13 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
SI1288205T1 (sl) * 2000-08-18 2011-05-31 Ajinomoto Kk Novi derivati fenilalanina
JP4895067B2 (ja) 2000-09-29 2012-03-14 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
WO2003070709A1 (fr) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
CN101386600B (zh) 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
CN100563658C (zh) * 2003-11-14 2009-12-02 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
WO2005051925A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US20060024295A1 (en) * 2004-06-04 2006-02-02 Genentech, Inc. Method for treating lupus
KR20070029733A (ko) * 2004-06-04 2007-03-14 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors
CN101360736A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
TW200808731A (en) * 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
AR060901A1 (es) 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
WO2007141473A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Astrazeneca Ab N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
CN101472900B (zh) * 2006-06-19 2011-07-27 东丽株式会社 多发性硬化症的治疗或预防药
DE602007012435D1 (de) * 2006-06-20 2011-03-24 Toray Industries Leukämie
EP2103601B1 (en) * 2006-11-22 2012-03-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
CN102057054B (zh) 2008-04-11 2015-06-10 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
JP5677972B2 (ja) 2008-11-18 2015-02-25 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP2993173A1 (en) * 2010-03-29 2016-03-09 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of salts of phenylalanine derivatives
EP2554169B1 (en) 2010-03-29 2019-11-20 EA Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative
CA2850885A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of pml risk and methods based thereon
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
KR20140119777A (ko) 2012-01-31 2014-10-10 제넨테크, 인크. 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법
WO2013161904A1 (ja) 2012-04-24 2013-10-31 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
EP3008056B8 (en) * 2013-06-11 2021-03-03 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
PT3064491T (pt) 2013-10-29 2020-02-20 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida e sua utilização medicinal
WO2016051828A1 (ja) * 2014-09-29 2016-04-07 味の素株式会社 潰瘍性大腸炎の治療用医薬組成物
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
JP2018515424A (ja) 2015-03-10 2018-06-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 抗アルファｖベータ１インテグリン阻害剤及び使用方法
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
US10562898B2 (en) 2016-02-05 2020-02-18 Ea Pharma Co., Ltd. Substituted benzenesulfonamides as inhibitors of alpha-4 beta-7 integrin activity
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US11963996B2 (en) * 2018-10-24 2024-04-23 Orthotrophix, Inc. Method of treating knee pain
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin
WO2022072156A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Orthotrophix, Inc. Hard tissue therapeutics

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2419928A1 (fr) * 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HU914U (en) 1995-04-19 1996-10-28 Koevesi Machine tool for contour turning
US6306864B1 (en) 1997-02-28 2001-10-23 Pfizer Inc. Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA-receptor antagonists
KR20010022405A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
WO1999006431A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CA2301377C (en) * 1997-08-22 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
BR9811988A (pt) 1997-08-22 2000-09-05 Hoffmann La Roche Derivados de n-alcanoilfenilalanina
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ATE273273T1 (de) 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
EP1233013B1 (en) * 1999-11-18 2007-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
BR0016172A (pt) 1999-12-06 2002-08-20 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas
SI1237878T1 (sl) 1999-12-06 2007-08-31 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilanin
JP4784803B2 (ja) * 1999-12-28 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
WO2001070670A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
SI1288205T1 (sl) * 2000-08-18 2011-05-31 Ajinomoto Kk Novi derivati fenilalanina
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
JP4895067B2 (ja) 2000-09-29 2012-03-14 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
WO2003070709A1 (fr) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
CN101386600B (zh) * 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
WO2005051925A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
BRPI0418026A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica, antagonista de alfa4 integrina, e, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309561B2 (en) 2003-12-22 2012-11-13 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100675036B1 (ko) 2007-01-29
RU2286340C2 (ru) 2006-10-27
DE60143984D1 (de) 2011-03-17
EP1288205A4 (en) 2007-05-23
JP3440469B2 (ja) 2003-08-25
PL361383A1 (en) 2004-10-04
NO20030744L (no) 2003-04-07
HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
TWI229077B (en) 2005-03-11
CN1469867A (zh) 2004-01-21
SK1912003A3 (en) 2003-07-01
SK287781B6 (sk) 2011-09-05
CN1325480C (zh) 2007-07-11
AU2001278740B2 (en) 2006-04-06
CA2420040A1 (en) 2003-02-18
MXPA03001495A (es) 2003-06-06
US20120253041A1 (en) 2012-10-04
BG107555A (bg) 2003-09-30
EP1288205B1 (en) 2011-02-02
AU7874001A (en) 2002-03-04
US8426588B2 (en) 2013-04-23
UA74385C2 (uk) 2005-12-15
CZ302653B6 (cs) 2011-08-17
US20060223836A1 (en) 2006-10-05
EP1288205A1 (en) 2003-03-05
DK1288205T3 (da) 2011-05-23
BR0113331A (pt) 2004-02-25
PT1288205E (pt) 2011-05-06
WO2002016329A1 (fr) 2002-02-28
BG66085B1 (bg) 2011-03-31
BRPI0113331B8 (pt) 2021-05-25
BR0113331B1 (pt) 2017-11-14
YU12203A (sh) 2006-03-03
US20030220268A1 (en) 2003-11-27
HU228914B1 (hu) 2013-06-28
PL223152B1 (pl) 2016-10-31
ATE497385T1 (de) 2011-02-15
US7872125B2 (en) 2011-01-18
US7153963B2 (en) 2006-12-26
IL154350A0 (en) 2003-09-17
SI1288205T1 (sl) 2011-05-31
NO20030744D0 (no) 2003-02-17
US20110065918A1 (en) 2011-03-17
IL154350A (en) 2010-02-17
NZ524122A (en) 2005-02-25
US8222405B2 (en) 2012-07-17
HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
NO325738B1 (no) 2008-07-14
AU2001278740B9 (en) 2006-09-28
CA2420040C (en) 2009-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100675036B1 (ko) 신규한 페닐알라닌 유도체 및 이를 포함하는 의약품
JP4470219B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4452899B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4164871B2 (ja) 新規フェニルプロピオン酸誘導体
JP4788939B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4895067B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
ES2360597T3 (es) Nuevos derivados de fenilalanina.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130111

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140107

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150105

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151217

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161220

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171219

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190103

Year of fee payment: 13