UA74385C2 - Похідні фенілаланіну - Google Patents

Похідні фенілаланіну Download PDF

Info

Publication number
UA74385C2
UA74385C2 UA2003021359A UA2003021359A UA74385C2 UA 74385 C2 UA74385 C2 UA 74385C2 UA 2003021359 A UA2003021359 A UA 2003021359A UA 2003021359 A UA2003021359 A UA 2003021359A UA 74385 C2 UA74385 C2 UA 74385C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
stage
general formula
resin
substituted
Prior art date
Application number
UA2003021359A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Сінго Макіно
Тацуя Окудзумі
Тосіхіко Йошімура
Юко САТАКЕ
Нобуясу Судзукі
Хіроюкі Ідзава
Кадзуюкі Сагі
Акіра Чіба
Ейджі Наканісі
Масахіро Мурата
Такасі Цуджі
Original Assignee
Аджіномото Ко., Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджіномото Ко., Інк. filed Critical Аджіномото Ко., Інк.
Publication of UA74385C2 publication Critical patent/UA74385C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Похідні фенілаланіну та їхні аналоги мають антагоністичну активність відносно -4-інтегринів. Вони корисні як терапевтичні засоби проти різноманітних захворювань, до яких мають відношення -4-інтегрини.

Description

розвитку різних стадій цих патологій. А саме, є відомості, що, окрім активованих клітин судинного ендотелію, експресія МСАМ-1 підвищується в запалених тканинах у пацієнтів з аутоїмунними захворюваннями, наприклад, у ревматоїдних синовіальних мембранах (дивись ван-Дінтер-Янсен - мап
Оіп(пег-дапезеп, у. Іттипої. 147: 4207-4210, 1991, і Моралес-Дюкре та інші - МогаІез-Юисгеї аї аї., 9.
Іттипо)ї. 149: 1424-1431, 1992); в епітелії легенів та дихальних шляхів при астмі (дивиись тен-Хаккен та інші - Їеп Наскеп еї аї., Сіїп. Ехр. АПегду 12: 1518-1525, 1998) та алергічних захворюваннях (див. Рандольф та інші - Вапаоіри еї аї., 9У. Сіїп. Іпмеві. 104: 1021-1029, 1999), при системному червоному вовчаку (дивись
Такеучі та інші - Такешйснпі єї аї., у. Сіїп. Іпмеві. 92: 3008-3016, 1993), синдромі Шегрена (дивись Едвардс та інші - Еджмагаз еї аї., Апп. Апейт. Оів. 52: 806-811, 1993), розсіяному склерозі (дивись Стеффен та інші -
Зіенеп еї а!., Ат. у). Раїпої. 145: 189-201, 1994) та псоріазі (дивись Гроувз та інші - Сїгомез вї аї., у). Атег".
Асад. Оептаїйо). 29: 67-72, 1993); в атеросклеротичних бляшках (дивись О'Брайєн та інші - О'Вгієп еї аї.,..
Сіїп. Іпумеві. 92: 945-951, 1993), в тканинах шлунково-кишкового тракту у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику, наприклад, при хворобі Крона та виразковому коліті (дивись Коїдзумі та інші -
Коіїгиті єї аї., Савігоепіегоїі. 103: 840-847, 1992; Накамура та інші - Макатига еї аї!., Гар. Іпмеві. 69: 77-85, 1993); у запаленій тканині острівців Лангерханса у хворих на діабет (дивись Мартін та інші - Мапіп еї аї)., 9.
Ашоіттип. 9: 637-643, 1996) та в імплантатах під час відторгнення трансплантатів серця або нирки (дивись
Герсковиц та інші - НегзКкоміїг еї аї., - Ат. 9. Раїйої!. 145: 1082-1094, 1994; Хілл та інші - НІЇ| еї а)ї., Кідпеу Іпі. 47: 1383-1391, 1995). Механізм адгезії МІГ А-4//САМ-1 відіграє певну роль у цих різноманітних захворюваннях.
Є численні повідомлення, які свідчать, що введення іп мімо антитіл М А-4 або МСАМ-1 ефективно впливало на полегшення захворювання у лабораторних тварин, що страждали на такі запальні хвороби.
Конкретно, Єднок та інші і Барон та інші повідомляють, що введення іп мімо антитіл проти с-4-інтегринів виявилося ефективним для регулювання коефіцієнта захворюваності або лікування енцефаломієліту в експериментальних моделях аутоіїмунного енцефаломієліту, тобто в моделях розсіяного склерозу (Хедпоск еї а)., Майшге 356: 63-66, 1992; Вагоп еї а!., У. Ехр. Меа. 177: 57-68, 1993). Цейдлер та інші повідомляють, що введення іп мімо антитіла проти о-4-інтегрину виявилося ефективним для зниження коефіцієнта захворюваності мишей на колагеновий артрит (ревматоїдні моделі) (2еїдіег еї аІ., Ашоіїттипйу 21: 245-252, 1995). Терапевтичний ефект антитіла проти о-4-інтегрину описали Абрахам та інші і Сагара та інші (Абгайат еї а)!., 9. Сіїп. Іпмезі. 93: 776-787, 1994; Задага еї а)ї., Іпї. Агой. АПегду Іттипо)!. 112: 287-294, 1997).
Про ефект антитіла проти о-4-інтегрину в моделях запального захворювання кишечнику сповіщають
Подольський та інші (Родої5Ку еї аї., 9. СіІйп. Іпмеві. 92: 372-380, 1993). Ефект антитіла проти о-4-інтегрину та антитіла проти МСАМ в моделях інсулінозалежного діабету описано Бароном та іншими (Вагоп еї аї., 9. Сііп.
Іпмевзі. 93: 1700-1708, 1994). В дослідах на бабуїнах з'ясовано, що рестеноз кровоносних судин після ангіопластики, виконаної із приводу артеріосклерозу, можна інгібувати шляхом введення антитіла проти с- 4-інтегрину (дивись Лумсден та інші - І штвгадеп еї аї., У. Мазе. 5иго. 26: 87-93, 1997). Повідомляється також, що антитіло проти о-4-інтегрину або МСАМ ефективно інгібує відторгнення імплантату або розвиток метастазів ракової пухлини (дивись Ізобе та інші - Ізоре еї аї., 9. Іттипої. 153: 5810-5818, 1994; Окахара та інші - Оканага єї а!., Сапсег Нев. 54: 3233-3236, 1994).
Як зазначено вище, на відміну від МСАМ-1, МАаЙСАМ-1, який є лігандом ІГРАМ-1, має конститутивну експресію на високих ендотеліальних венулах (НЕМ) в слизових оболонках кишок, мезентеричних лімфатичних вузлах, Пейєрових бляшках та селезінці і бере участь у хомінгу слизових лімфоцитів. Відомо також, що механізм адгезії ГРАМ-1/МАасАМ-1 відіграє фізіологічну роль не тільки в хомінгу лімфоцитів, але також бере участь і в деяких патологічних процесах. Бріскін та інші сповіщають про підвищення експресії
МАасАМ-1 у запалених областях кишкового тракту у хворих на запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона та виразковий коліт (ВгізКіп еї аІ,, Ат. У. Райшої. 151: 97-110, 1997). Ханнінен та інші зазначають, що індукція такої експресії спостерігається в запаленій тканині острівців Лангерханса у мишей при хворобі МОО, що є моделлю інсулінозалежного діабету (Наппіпеп еї аї., У. Іттипої. 160: 6018-6025, 1998). Той факт, що механізм адгезії ГРАМ-1/МАасСАМ-1 бере участь у розвитку захворювань, витікає з того, що стан піддослідних мишей із запальним захворюванням кишечнику (дивись Пікарелла та інші -
Рісагейа еї а/., 9. Іттипої. 158: 2099-2106, 1997) і вищезгаданих мишей при хворобі МОЮ покращується при введенні іп мімо антитіла проти МАЯСАМ або антитіла проти р-7-інтегрину (дивись Наппіпеп еї аї., 9.
Іттипої!. 160: 6018-6025, 1998 і Янг та інші - Мапод еї а!., Оіабегез 46: 1542-1547, 1997).
Вищезгадані факти вказують, що застосування блокування механізму адгезії М А-4/Л/САМ-1, ГРАМ- 1//САМ-1 або І РАМ-1/МАйЙСАМ-1 відповідним антагоністом може бути ефективним при лікуванні вищезазначених хронічних запальних захворювань. Застосування антитіл проти МІ А-4 як антагоністів МІ А- 4 описано в патентних документах УУО 93/13798, УМО 93/15764, УМО 94/16094 та УМО 95/19790. Пептидні сполуки як антагоністи МІ А-4 описані в патентних документах УМО 94/15958, МО 95/15973, УМО 96/00581 та
МО 96/06108. Похідні амінокислот, придатні як антагоністи МГ А-4, описані в патентних документах УМО 99/10312, УМО 99/10313, УМО 99/36393, УМО 99/37618 та УМО 99/43642. Однак на сьогодні жодна з них практично не використовується для терапевтичного лікування внаслідок недостатньої біодоступності при пероральному застосуванні та імуногенних властивостей, які проявляються при їх довготривалому застосуванні.
Метою цього винаходу є запропонувати нові сполуки, що виявляють антагоністичний ефект відносно с- 4-інтегрину.
Іншою метою цього винаходу є запропонувати сполуки, що виявляють антагоністичний ефект відносно о-4-інтегрину, які можна застосовувати перорально.
Ще однією метою цього винаходу є запропонувати антагоністи са-4-інтегрину.
Далі, метою цього винаходу є запропонувати фармацевтичну композицію, яка містить згадані нові сполуки.
Додатковою метою цього винаходу є запропонувати терапевтичні засоби для лікування або профілактики захворювань, патологія яких пов'язана із процесом адгезії залежним від «с-4-інтегрину, наприклад, запальних захворювань, ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечнику, системного червоного вовчака, розсіяного склерозу, синдрому Шегрена, астми, псоріазу, алергії, діабету, захворювань серцево-судинної системи, артеріосклерозу, рестенозу, проліферації пухлин, метастазів пухлин і відторгнення трансплантатів.
З метою вирішення вищезазначених проблем автори цього винаходу синтезували різноманітні похідні фенілаланіну і випробували їхню антагоністичну активність відносно с-4-інтегрину; автори винаходу з'ясували, що зазначені нові похідні фенілаланіну мають надзвичайно високу антагоністичну активність відносно с--4-інтегрину. В основу цього винаходу покладено зазначене відкриття.
Конкретно, цей винахід пропонує похідні фенілаланіну поданої нижче загальної формули (1) та їхні фармацевтично прийнятні солі: і иА я й р І: о ге бо а) де А є одна з поданих нижче загальних формул (2), (3), (3-1) або (3-2): рити вна, и 2 мот во ві нор оду Жрх а Ії м р т І;
Фі в) (У (3-2). де Агт є циклоалкіл або ароматичний цикл, який містить 0, 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані із групи, до якої входять атоми кисню, сірки та азоту, подвійна суцільна лінія і штрихова лінія у формулі (3-2) означає одинарний або подвійний зв'язок,
У, М та Х означають С(-О), 5(20)2, С(-АБХ-Н6), С(-С(-А5)-А6)), С(-5), 5(-0), Р(І-ОХ-ОН) або Р(-НХ3-О),
У означає С(-К7) або атом азоту,
ЕІ, 2, 3, 4, К5, Кб і К7 можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і кожний з них є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, нижчий алкеніл, заміщений нижчий алкеніл, нижчий алкініл, заміщений нижчий алкініл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арил, гетероарил, нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений арилом (арилами), нижчий алкіл, заміщений гетероарилом (гетероарилами), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижча алкоксигрупа та нижча алкілтіогрупа, заміщені циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа та нижча алкілтіогрупа, заміщені арилом (арилами), нижча оалкоксигрупа та нижча алкілтіогрупа, заміщені гетероарилом (гетероарилами), циклоалкілоксигрупа, яка може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, нижчий гідроксіалкіл, нижчий гідроксіалкеніл, нижча гідроксіалкоксигрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоїдалкілтіогрупа, нижчий галоїд алкеніл, нітрогрупа, ціаногрупа, заміщена або незаміщена аміногрупа, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений карбамоїл, нижчий алканоїл, ароїл, нижчий алкілсульфоніл, заміщений чи незаміщений сульфамоїл або амонієва група, 5 та Кб можуть бути з'єднані між собою і утворювати цикл, який може містити один або два атоми кисню, азоту або сірки,
В є гідроксил, нижча алкоксигрупа або гідроксиламіногрупа,
С є атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений арилом (арилами), або нижчий алкіл, заміщений гетероарилом (гетероарилами),
О є нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арил, гетероарил, нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений арилом (арилами), нижчий алкіл, заміщений гетероарилом (гетероарилами), нижча алкоксигрупа, нижча алкоксигрупа, заміщена циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, заміщена арилом (арилами), нижча алкоксигрупа, заміщена гетероарилом (гетероарилами), циклоалкілоксигрупа, яка може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, нижчий гідроксіалкіл, нижчий гідроксіалкеніл, нижча гідроксіалкоксигрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижчий галоїдалкеніл, нітрогрупа, ціаногрупа, заміщена або незаміщена аміногрупа, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений карбамоїл, нижчий алканоїл, ароїл, нижча алкілтіогрупа, нижчий алкілсульфоніл, або заміщений чи незаміщений сульфамоїл,
С та О можуть бути з'єднані між собою і утворювати цикл, який може містити один або два атоми кисню, азоту або сірки,
Т означає міжатомний зв'язок, С(-О), С(-5), 5(20), 5(20)2, М(Н)-С(:О) або М(Н)-С(-5),
У ї У можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і Кожний з них є атом водню, атом галоїду, нижчий алкіл, нижча алкілоксигрупа або нітрогрупа, за умови, що згадані похідні фенілаланіну загальної формули (1) не включають сполуки, які мають подані нижче формули (А-1) або (А-2), коли А є формула (3-2). о пол точ т
Су о суч о (А-1) (А-2)
Цей винахід пропонує антагоніст с-4-інтегрину, який містить вищезазначену похідну фенілаланіну або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт.
Цей винахід пропонує також фармацевтичну композицію, яка містить вищезазначену похідну фенілаланіну або її фармацевтично прийнятну сіль.
Крім того, цей винахід пропонує засіб, який містить згадану похідну фенілаланіну або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, для терапії або профілактики захворювань, патологія яких пов'язана із процесом адгезії залежним від с-4-інтегрину, наприклад, запальних захворювань, ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечнику, системного червоного вовчака, розсіяного склерозу, синдрому
Шегрена, астми, псоріазу, алергії, діабету, захворювань серцево-судинної системи, артеріосклерозу, рестенозу, проліферації пухлин, розвитку метастазів пухлин і відторгнення трансплантатів.
Термін "нижчий" у складі, наприклад, терміну "нижчий алкіл" в цьому описі означає групу, яка містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, перевага віддається групам, які містять від 1 атому до 4 атомів вуглецю.
Алкільні, алкенільні та алкінільні групи у складі алкілів, алкенілів, алкінілів, алкоксигруп, алкілтіогруп, алканоїлів, алкіламіногруп тощо можуть мати лінійну або розгалужену будову. Прикладами таких алкілів є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і гексил. Перевага віддається алкілам, які містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю, а більша перевага - алкілам, які містять від 1 атому до 4 атомів вуглецю. Алкенілами є, наприклад, вініл, пропеніл, бутеніл і пентеніл. Перевага віддається алкенілам, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю, а більша перевага - алкенілам, які містять від 2 атомів до 4 атомів вуглецю. До алкінілів належать етиніл, пропініл та бутиніл. Перевага віддається алкінілам, які містять від 2 атомів до 8 атомів вуглецю, а більша перевага - алкінілам, які містять від 2 атомів до 4 атомів вуглецю.
Циклоалкіл означає заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборніл, адамантил та циклогексеніл. Перевага віддається циклоалкілам, які містять від З атомів до 8 атомів вуглецю, а більша перевага - циклоалілам, які містять від З атомів до 5 атомів вуглецю. До алкоксигруп належать метоксигрупа, етоксигрупа, пропілоксигрупа, ізопропілоксигрупа тощо. Перевага віддається алкоксигрупам, які містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю, а більша перевага - алкоксигрупам, які містять від 1 атому до 4 атомів вуглецю. До гетероатомів належать азот, кисень, сірка тощо. Атомами галоїдів є фтор, хлор, бром та йод. До галоїдних алкілів належать хлорметил, трихлорметил, трифторметил, трифторетил, пентафторетил тощо. До галоїдалкоксигруп належать трихлориметоксигрупа, трифторметоксигрупа тощо. До гідроксіалкілів належать гідроксиметил, гідроксіетил тощо. Циклоалкіли, які можуть містити в циклі гетероатом (гетероатоми), можуть бути заміщеними або незаміщеними. Прикладами таких груп є циклопентил, циклогексил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл та урацил, які є циклами з кількістю членів від 4 до 8, перевага віддається циклам з кількістю членів від 5 до 7.
У цьому описі арилами є як заміщені, так і незаміщені арили, наприклад, феніл, 1-нафтил і 2-нафтил.
Перевага віддається фенілу та заміщеним фенілам, а серед замісників особлива перевага віддається атомам галоїдів, алкоксигрупам, алкілам, гідроксилу, галоїдним алкілам та галоїдалкоксигрупам.
Гетероарилами є як заміщені, так і незаміщені гетероарили, наприклад, піридил, піразил, піримідиніл, піразоліл, піроліл, триазил, фурил, тієніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, ізохіноліл та бензімідазоліл. Серед гетероарилів перевага віддається піридилу, піразилу, піримідинілу, фурилу, тієнілу та заміщеним піридилам, фурилам і тієнілам. Особлива перевага серед замісників віддається атомам галоїдів, алкоксигрупам, алкілам, гідроксилу, галоїдним алкілам та галоїдалкоксигрупам. До нижчих алкілів, заміщених арилом (арилами), належать, наприклад, заміщені або незаміщені бензили та заміщені або незаміщені фенетили. Особлива перевага серед замісників віддається атомам галоїдів, алкоксигрупам, алкілам, гідроксилу, галоїдним алкілам та галоїдалкоксигрупам. До нижчих алкілів, заміщених гетероарилом (гетероарилами), належить, наприклад, піридилметил, а особлива перевага серед замісників при таких групах віддається атомам галоїдів, алкоксигрупам, алкілам, гідроксилу, галоїдним алкілам та галоїдалкоксигрупам. До алканоїлів належать, наприклад, форміл, ацетил, пропаноїл, бутаноїл та півалоїл.
До ароїлів належать, наприклад, заміщені або незаміщені бензоїл і піридилкарбоніл, а особлива перевага серед замісників при таких групах віддається атомам галоїдів, алкоксигрупам, алкілам, гідроксилу, галоїдним алкілам та галоїдалкоксигрупам. До галоїдалканоїлів належать, наприклад, трихлорацетил та трифторацетил. До алкілсульфонілів належать, наприклад, метансульфоніл, етансульфоніл тощо. До арилсульфонілів належать, наприклад, бензолсульфоніл і п-толуолсульфоніл. До гетероарилсульфонілів належить, наприклад, піридилсульфоніл. До галоїдалкілсульфонілів належить, наприклад, трифторметансульфоніл. До алкоксикарбонілів належать, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. До арилзаміщених алкоксикарбонілів належать, наприклад, бензилоксикарбоніл і 9- флуоренілметоксикарбоніл. До заміщених карбамоїлів належать, наприклад, метилкарбамоїл,
фенілкарбамоїл і заміщені фенілкарбамоїли, а особлива перевага серед замісників при таких групах віддається атомам галоїдів, алкоксигрупам, алкілам, гідроксилу, галоїдним алкілам та галоїдалкоксигрупам.
До заміщених тіокарбамоїлів належать, наприклад, метилтіокарбамоїл, фенілтіокарбамоїл і заміщені фенілтіокарбамоїли, а особлива перевага серед замісників при таких групах віддається атомам галоїдів, алкоксигрупам, алкілам, гідроксилу, галоїдним алкілам та галоїдалкоксигрупам. Заміщені аміногрупи в цьому описі означають монозаміщені або дизаміщені аміногрупи, а до замісників при таких групах належать нижчі алкіли, нижчі алкіли, заміщені арилом, нижчі алкіли, заміщені гетероарилом, нижчі алканоїли, ароїли, нижчі галоїдалканоїли, нижчі алкілсульфоніли, арилсульфоніли, гетероарилсульфоніли, галоїдалкілсульфоніли, нижчі алкоксикарбоніли, арилзаміщені нижчі алкоксикарбоніли, заміщені або незаміщені карбамоїли та заміщені або незаміщені тіокарбамоїли. До амонієвих груп належать, наприклад, триалкіламонієві групи.
Оскільки похідні фенілаланіну загальної формули (1) цього винаходу містять асиметричні атоми вуглецю, то мається на увазі, що згадані похідні фенілаланіну загальної формули (1) цього винаходу є оптичними ізомерами і що сполука, вказана в цьому описі, охоплює всі згадані оптичні ізомери. Перевага, однак, віддається І -формі.
Що стосується сполук, які можуть існувати в діастереомерних формах, то згадані похідні фенілаланіну охоплюють діастереомери та суміші діастереомерів. Оскільки похідні фенілаланіну загальної формули (1) цього винаходу містять рухомий атом водню, то мається на увазі, що згадані похідні фенілаланіну загальної формули (1) цього винаходу охоплюють різноманітні таутомерні форми і що сполуки, вказані в цьому описі, охоплюють згадані таутомерні форми. Крім того, карбоксильні групи сполук цього винаходу можуть бути заміщені відповідними замісниками, які перетворюються в карбоксильні групи іп мімо. Прикладом такої заміщеної групи є нижчий алкоксикарбоніл.
Перевага віддається варіантам, де у вищезазначеній загальній формулі (1) групи, позначені А, мають загальні формули (2) та (3); що стосується групи Апт у загальних формулах (2) та (3), то перевага віддається ароматичним циклам, а особлива перевага - бензольному циклу і заміщеному бензольному циклу. Група КІ у загальній формулі (2) є переважно атомом водню, нижчим алкілом і заміщеним нижчим алкілом. Серед замісників цієї групи перевага віддається фенілу, ціаногрупі і карбоксилу. Групи К2-К4 у загальних формулах (2) та (3) є переважно атомом водню, галоїдом, гідроксилом, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, нижчим галоїдним алкілом, заміщеною або незаміщеною аміногрупою та амонієвою групою.
Група, позначена В, є переважно гідроксилом. Перевага віддається також нижчій алкоксигрупі.
Група, позначена С, є переважно нижчим алкілом або атомом водню, більша перевага віддається атому водню.
Що стосується груп, позначених 0, то перевага віддається циклоалкілам, які можуть містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арилам і гетероарилам. Циклоалкіли, які можуть містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арили і гетероарили можуть бути заміщеними або незаміщеними, причому замісниками є групи, згадані вище стосовно до К1, К2, КЗ, К4, 5, Кб і 7. Серед груп О особлива перевага віддається заміщеним або незаміщеним циклогексилам або фенілам. Замісниками при цих групах є переважно від 1 до 3, краще 1 або 2, нижчих алкілів або нижчих алкоксилів або атомів галоїду.
Що стосується груп, позначених ./ і У", то перевага віддається атомам водню.
Серед груп Т перевага віддається С(-О).
Групами І, М та Х у варіантах, яким віддається перевага, є С(5О) та С(-5), особлива перевага віддається групі С(-О). Серед груп М/ перевага віддається С(-К7), а серед груп К7 - нижчому алкілу, нижчій алкоксигрупі та нижчій алкілтіогрупі.
Перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1) цього винаходу А означає одну із груп, що відповідають загальній формулі (2) або (3), причому К1, К2, КЗ, К4, К5, Кб і К7 можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і кожний з них означає групи, перелічені нижче: атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, нижчий алкеніл, заміщений нижчий алкеніл, нижчий алкініл, заміщений нижчий алкініл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арил, гетероарил, нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений арилом (арилами), нижчий алкіл, заміщений гетероарилом (гетероарилами), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижча алкоксигрупа та нижча алкілтіогрупа, заміщені циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа та нижча алкілтіогрупа, заміщені арилом (арилами), нижча оалкоксигрупа та нижча алкілтіогрупа, заміщені гетероарилом (гетероарилами), циклоалкілоксигрупа, яка може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, нижчий гідроксіалкіл, нижчий гідроксіалкеніл, нижча гідроксіалкоксигрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоїдалкілтіогрупа, нижчий галоїдалкеніл, нітрогрупа, ціан, заміщена або незаміщена аміногрупа, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений карбамоїл, нижчий алканоїл, ароїл, нижчий алкілсульфоніл або заміщений чи незаміщений сульфамоїл, 5 та Кб можуть бути з'єднані між собою і утворювати цикл, який може містити один або два атоми кисню, азоту або сірки.
Перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1) цього винаходу
В є гідроксил або нижча алкоксигрупа,
С є атом водню або нижчий алкіл,
УіїУ є атоми водню, і в загальних формулах (2) і (3) М та Х є група С(-0), 5(-:0)2 або С(-Н5)-Вб),
У є група С(-О), 5(20)2, С(-Н5)-86), С(-С(-85-Кб)), С(-5), (20), Р(І-ФОО(ОН) або Р(-Н)(-О).
Далі, перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1)
В є гідроксил або нижча алкоксигрупа,
С є атом водню або нижчий алкіл,
УїУ є атоми водню, і в загальних формулах (2) і (3) Агт є бензольний цикл або ароматичний цикл, який містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані із групи, до якої входять атоми кисню, сірки та азоту.
Крім того, перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1) В є гідроксил або нижча алкоксигрупа,
С є атом водню або нижчий алкіл,
УіїУ є атоми водню, і в загальних формулах (2) і (3) Агт є бензольний цикл або ароматичний цикл, який містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані із групи, до якої входять атоми кисню, сірки та азоту,
М та Х є група С(-О), 5(-0)» або С(-А5)-Нб),
У є група С(-О), 5(20)2, С(-Н5)-86), С(-С(-85-Кб)), С(-5), (20), Р(І-ФОО(ОН) або Р(-Н)(-О).
Перевага віддається також варіантам, де в загальній формулі (1) С є атом водню і Т є С(-0).
Перевага віддається також варіантам, де в загальній формулі (1) А означає подану нижче формулу (3- 3):
Кк ЯЗ «М щі
Це ЦІ
І я (8-3) , де Агт, О та К1-КА4 відповідають поданим вище визначенням.
Перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (3-3) Агт є ароматичний цикл, а особлива перевага - варіантам, де Агт є бензольний цикл або заміщений бензольний цикл. К1 у загальній формулі (3-3) є переважно атом водню, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений фенілом, ціаногрупою або карбоксилом. У варіантах, яким віддається перевага, кожний із К1-К4 у загальній формулі (3-3) є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, незаміщена аміногрупа або аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами).
Перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1) А означає подані нижче формули (3-4) або (3-5):
Ка ВЗ св) : кс с о ї (3-4) (3-5) де Агт та К1-КА відповідають поданим вище визначенням, і подвійна суцільна лінія та штрихова лінія в формулі (3-5) означає одинарний або подвійний зв'язок.
Перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1) О означає подані нижче формули (4-1), (4-2), (4-3) або (4-4):
КІЗ КІЗ ВІЗ КІЗ кв В Із (4-1) (4-2) (4-3) (4-4) де К13 є атом галоїду або метил, К8 є атом галоїду, метил, трифторметил, метоксигрупа або атом водню, КУ є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галощалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами), триалкіламонієва група, метансульфоніламіногрупа та тетразоліл.
Серед вищенаведених формул перевага віддається формулі (4-1). Особлива перевага віддається формулі (4-1), де К1І3 та К8 є атоми хлору, а КУ є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоідалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами) або триалкіламонієва група.
Перевага віддається також варіантам, де в загальній формулі (1) А означає формулу (3-4), Агт є бензольний цикл, піридиновий цикл, піразоловий цикл або циклогексановий цикл, К1 є нижчий алкіл, К2, КЗ та К4 можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і кожний з них є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкіл ами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий сгалоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоїдалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами) або триалкіламонієва група.
Крім того, перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1) А означає формули (3-4) або (3-5),
О означає (4-1), (4-2), (4-3) або (4-4), В є гідроксил або нижча алкоксигрупа, С є атом водню, кожний з) і У є атом водню і Т є С(-0).
Згідно з цим винаходом, перевага віддається варіантам, де в загальній формулі (1) А означає формулу (3-4), де Апт є бензольний цикл, піридиновий цикл, піразоловий цикл або циклогексановий цикл, К1 є нижчий алкіл, К2, КЗ та К4 можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і кожний з них є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоїдалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами) або триалкіламонієва група, О означає формулу (4-1), де К13 та К8 є атоми хлору, а КУ є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоїдалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціан, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами) або триалкіламонієва група, В є гідроксил або нижча алкоксигрупа, С є атом водню, кожний з У і У є атом водню і Т є С(-0).
Згідно з цим винаходом, перевага віддається також варіантам, де в загальній формулі (1) А означає формулу (3-3), а в формулі (3-3) ШО є С(5О) або С(-5), К1 є нижчий алкіл, К2, КЗ та К4 можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і кожний з них є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоїдалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами) або триалкіламонієва група, С є атом водню, О означає формулу (4-1), (4-2), (4-3) або (4-4), Т є С(-0).
Крім того, згідно з цим винаходом, перевага віддається варіантам, де А означає формулу (3-3), а в формулі (3-3) Ш є С(5О) або С(-5), К1 є метил або етил, К2, КЗ та К4 можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і кожний з них є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галоїдалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами) або триалкіламонієва група, В є гідроксил або нижчий алкіл, С є атом водню, О означає формулу (4-1), де К1З3 та К8 є атоми хлору, а К9 є атом водню, атом галоїду, гідроксил, нижчий алкіл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижча галощалкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, аміногрупа, заміщена нижчим алкілом (алкілами) або триалкіламонієва група, Т є С(:О) і кожний з у і У є атом водню.
Згідно з цим винаходом, перевага віддається похідним фенілаланіну поданої нижче загальної формули та їхнім фармацевтично прийнятним солям
Ві о КИ ди б; с мо
Її о 1 0
Н 0 ко , де К1 є метил або етил, К8 є атом галоїду або метил, К10 є атом водню або нижчий алкіл, К11 і 212 можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, і кожний із них є атом водню, метил, етил або пропіл, К11 і К12 можуть бути з'єднані між собою і утворювати цикл, і в цьому разі К11-К12 є триметилен, тетраметилен або пентаметилен. Особлива перевага віддається варіантам, де К10 є нижчий алкіл.
Більш конкретно, перевага віддається сполукам, описаним у Прикладах, хоча винахід не обмежений цими конкретними сполуками.
Зокрема, перевага віддається сполукам поданих нижче формул та їхнім фармацевтично прийнятним солям:
дото нев ооо дИнея дю о саке дае
Ф хо, т оо ла дат дае є ро соч т? вав с де вд
Похідні фенілаланіну (1) цього винаходу можна синтезувати, наприклад, способами, описаними нижче, якщо В є гідроксил. о)
Гі З п з чн, ой І я) у панна нн а, он а ї утте тре й во 4) (5 й г о : Твердий носій
Відповідно захищену карбонову кислоту (4) прищеплюють до смоли звичайним способом. Замісник Р у карбоновій кислоті (4) має структуру С згідно з поданим вище визначенням, що стосується загальної формули (1), або є замісником, який може бути перетворений у С на будь-якій стадії синтезу, або є відповідно захищеною формою згаданих замісників. Замісник О у карбоновій кислоті (4) має структуру О-Т згідно з поданим вище визначенням, що стосується загальної формули (1), або є замісником, який може бути перетворений у О-Т на будь-якій стадії синтезу, або є відповідно захищеною формою згаданих замісників. Далі, замісник Е у карбоновій кислоті (4) має структуру, яка може бути перетворена в МН», або є відповідно захищеною формою групи МН».
Що стосується умов прищеплення, то цю реакцію можна виконати, використовуючи, в разі необхідності, відповідну домішку, наприклад, НОАЇ (1-гідрокси-7-азабензотриазол), НОВІ (1-гідроксибензотриазол) або
ОМАР (диметиламінопіридин), та агент конденсації, наприклад, ОІС (діїзопропілкарбодіїмід), ОСС (дициклогексилкарбодіїмід) або ЕС /(1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід), в органічному розчиннику, наприклад, в хлористому метилені, ДМФ (М,М-диметилформаміді) або ММР (М-метил-2- піролідоні). Наприклад, при застосуванні смоли "Уонг" (Умапд) реакцію проводять у присутності піридину та 2,.6-дихлорбензоїлхлориду в ДМФ і одержують складний ефір (5). Складний ефір (5) можна перетворити в амін (6) у відповідних умовах, які залежать від замісника К. Наприклад, якщо К є аміногрупа, то складний ефір (5) можна перетворити в амін (6) у присутності відновлювального агента, наприклад, ЗпсСі2 або його гідратів, в середовищі розчинника, наприклад, ММР, ДМФ або етанолу. У випадку аміну, захищеного групою
Етос (9-флуоренілметоксикарбоніл) (ГтоОсМН), цю групу захисту можна відщепити дією основи, наприклад, піперидину, в розчиннику, наприклад, ДМФ, і одержати амін (6).
Хіназоліндіон (9), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), а обидві групи у там є
С(-О), можна одержати, як описано нижче. Спочатку одержують сечовину (7) шляхом проведення реакції аміну (6) з ізоціанатом, що має групу складного ефіру карбонової кислоти в орто-положенні. Потім можна одержати хіназоліндіон (3) шляхом проведення реакції замикання циклу з основою, наприклад, із піперидином, в розчиннику, наприклад, в ДМФ або в ТМГ (тетраметилгуанідині). Потім виконують реакцію з такими реагентами, як, наприклад, галоїдний алкіл або галоїдний арил, одержуючи хіназоліндіон (9); згадану сполуку можна одержати також за реакцією Міцунобу (Міїзипобри) з використанням спирту.
Од, їй пе асиье
Мн а К! М яз г т (Фр, тн. о пре че ь Р щі г фе пе Ще
М
, ян он че
Р
Фо
Хіназоліндіон (9), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), а обидві групи у там є
С(хО), можна одержати також способом, описаним нижче. Спочатку можна одержати амід (10) шляхом проведення реакції аміну (б) з ацилхлоридом, що має в орто-положенні нітрогрупу, у присутності 2,6- лутидину як основи в середовищі розчинника, наприклад, ММР, або його реакції з карбоновою кислотою, що має в орто-положенні нітрогрупу, активованою з застосуванням агента конденсації, наприклад, ОІС, і, в разі необхідності, відповідної домішки, наприклад, НОАї або НОВІ, в органічному розчиннику, наприклад, в
ДМФ, ММР або в хлористому метилені. Потім одержують амін (11) шляхом відновлення аміногрупи з застосуванням, наприклад, 5псі» або його гідратів, і замикають цикл із застосуванням таких реагентів, як
СО (карбонілдіїмідазол), трифосген або я-нітрофенілхлорформіат, одержуючи хіназоліндіон (8).
Що стосується інших способів синтезу, то хіназоліндіон (8) можна також одержати, як описано нижче.
Спочатку можна одержати амід (11) шляхом реакції аміну (6) із карбоновою кислотою, що має в орто- положенні аміногрупу, активованою з застосуванням агента конденсації, наприклад, ОІС, і, в разі необхідності, відповідної домішки, наприклад, НОАЇ або НОВІ, в органічному розчиннику, наприклад, в
ДМФ, ММР або в хлористому метилені. Потім циклізують амід (11) із застосуванням таких реагентів, як СОЇ, трифосген або п-нітрофенілхлорформіат, одержуючи хіназоліндіон (8). Цей спосіб можна застосувати як один із методів синтезу в випадку, коли в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (3-1), а обидві групи І та М є С(0О), при цьому замість вищезгаданої карбонової кислоти можна використати різноманітні саліцилові кислоти, а одержаний амід (11) циклізують із застосуванням таких реагентів, як СОЇ, трифосген або я-нітрофенілхлорформіат, після додавання основи, наприклад, етаноламіну. ді од ни. 2 од фтую оз во т в ; Я) па (ФУ стен п р о юне що "я он о 59 В о по чу
Хіназоліндіон (9), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), обидві групи ОО там є
С(О), а К2, КЗ або 4 є замісник, що відщеплює електрон, наприклад, нітрогрупа, можна синтезувати також способом, описаним нижче. Спочатку можна одержати амід (42) шляхом реакції аміну (6) із карбоновою кислотою, що має в орто-положенні фтор, активованою з застосуванням агента конденсації, наприклад, БІС, і, в разі необхідності, відповідної домішки, наприклад, НОАЇ або НОВІ, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ, ММР або в хлористому метилені. Потім, після одержання аміну (43) шляхом заміни фтору на аміногрупу, циклізують амін (43) із застосуванням таких реагентів, як СОЇ, трифосген або п- нітрофенілхлорформіат, одержуючи хіназоліндіон (9).
І) кА т з КЗ К! М КЗ (8) ---- од одн Ра я у Шо
Р 0 Р о («г) (3) болта (8)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (12), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), група Ш є С(-5), а М є С(-О), згаданий складний ефір можна одержати шляхом реакції аміну (6) з ізотіоціанатом, що має в орто-положенні групу карбоксилату.
Й 2 з з
М. з т 8) (----ї-- кре па
Як приклад методів синтезу складного ефіру (44), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), група Ш є С(-5), а М є С(-О), згаданий складний ефір можна одержати шляхом реакції аміну (43) з тіокарбоніл-дімідазолом у розчиннику, наприклад, в декагідронафталіні або толуолі.
ІІ
А
За
К) С (43), ------ У б кі
ОКА ї
Р.О (0)
Серед складних ефірів (13), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (3) і УМ є С(-Н7),
конкретні сполуки, де К7 є нижча алкілтіогрупа, нижча алкілтіогрупа, заміщена циклоалкілом, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкілтіогрупа, заміщена арилом, або нижча алкілтіогрупа, заміщена гетероарилом, можуть бути одержані шляхом реакції складного ефіру (12) із такими реагентами, як галоїдні алкіли або галоїдні арили. ро
М п 3
М
(2) ---- то м о Ге 7
Р 0 аз
Крім того, серед складних ефірів (14), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (3) і ММ є
Ф(-7), конкретні сполуки, де К7 є атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, який може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арил, гетероарил, нижчий алкіл, заміщений циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижчий алкіл, заміщений арилом (арилами), нижчий алкіл, заміщений гетероарилом (гетероарилами), нижча алкоксигрупа, нижча алкоксигрупа, заміщена циклоалкілом (циклоалкілами), який може (які можуть) містити в циклі гетероатом (гетероатоми), нижча алкоксигрупа, заміщена арилом (арилами), нижча алкоксигрупа, заміщена гетероарилом (гетероарилами), циклоалкілоксигрупа, яка може містити в циклі гетероатом (гетероатоми), арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, нижчий гідроксіалкіл, нижчий гідроксіалкеніл, нижча гідроксіалкоксигрупа, нижчий галоїдний алкіл, нижча галоїдалкоксигрупа, нижчий галоїдалкеніл, нітрогрупа, ціаногрупа, заміщена або незаміщена аміногрупа, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений карбамоїл, нижчий алканоїл, ароїл, нижча алкілтіогрупа, нижчий алкілсульфоніл або заміщений чи незаміщений сульфамоїл, можуть бути одержані реакцією аміну (11) із різноманітними ортоформіатами або їхніми еківалентами. Згаданий складний ефір можна одержати також шляхом окиснення після реакції з альдегідом або ацеталем. "7 М на п Я п яз
У ка (1) о --ь й пре
ІА
(4)
Серед складних ефірів (14), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (3) і УМ є С(-Н7), конкретні сполуки, де К7 є заміщена аміногрупа, можна синтезувати, як описано нижче. Спочатку групу У в складному ефірі (15), наприклад, азидогрупу або аміногрупу, можна замінити на імінофосфін (16) шляхом реакції відповідно із трифенілфосфіном або із трифенілфосфіном у присутності діізопропілазодикарбонової кислоти. Потім одержують карбодіїмід (17), де п - число від 0 до 4, по реакції Аза-Віттіга (Ага-м/лнід) імінофосфіну (16) з ізоціанатом, що має в орто-положенні карбоксилатну групу. Після нуклеофільної атаки карбодіїмідної групи аміну з подальшим замиканням циклу можна одержати складний ефір (18).
Рв і З
У нав Рв
У опи нн ре туге " Р 5) св 2 7 ду , т ва мс. в! М з яз ай о й 0 Ка с-- ня -- т рке "ре 5 Ь а . (18)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (45), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (3), група МУ є М, а Х є С(-О), згаданий складний ефір можна одержати шляхом реакції аміну (11) з нітритом натрію у розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті. ос
КІ й ЯЗ го (1), -- 0. шк
Р о (45)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (46), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), група ШО є 5(5О), а М є С(-О), згаданий складний ефір можна одержати шляхом реакції аміну (43), наприклад, із тіонілхлоридом у розчиннику, наприклад, в хлористому метилені. 3) і я
Охови у ее
У Кк (43) я--юь о
Ге
Р.О (46)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (50), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), група О є С(2О), а М є 5(:0)2, згаданий складний ефір можна одержати, як описано нижче.
Спочатку можна одержати сульфамід (47) шляхом реакції аміну (6) із сульфонілхлоридом, який має в орто- положенні нітрогрупу, в присутності основи, наприклад, 2,6-лутидину, в розчиннику, наприклад, в ММР або хлористому метилені. Потім одержують амін (48) шляхом відновлення нітрогрупи 5псі» або його гідратами, і замикають цикл із застосуванням таких реагентів, як СОЇ, трифосген або п-нітрофенілхлорформіат, одержуючи сполуку (49). Потім проводять реакцію цієї сполуки з галоїдним алкілом і одержують згаданий складний ефір. 2 ; о, й н н 1 ; 3 зе, С лга)-ю ци Ци (в) я-т "ом -ь ту м ау ше " з " 0 (4) (48) б й 7 " і 1 З З рес пнннлоноь яр ті до сн "А ра й е ? 0 Р о (29) (50)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (54), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), обидві групи М та М є С(5О), а К2, КЗ або КА є аміногрупа, згаданий складний ефір можна одержати, як описано нижче. Спочатку можна одержати амід (51) шляхом реакції аміну (6) із карбоновою кислотою, яка заміщена нітрогрупою і має в орто-положенні аміногрупу, активованою з застосуванням агента конденсації, наприклад, ОС, і, в разі необхідності, відповідної домішки, наприклад, НОАЇ або НОВІ, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ, ММР або в хлористому метилені. Потім одержують сполуку (52) шляхом циклізації з застосуванням таких реагентів, як СОЇ, трифосген або п-нітрофенілхлорформіат. Після реакції з галоїдним алкілом можна одержати амін (54) шляхом відновлення нітрогрупи Зп», його гідратами тощо.
нітрогрупа нітрогрупа в Н - ни і - о, Х 7 (6) шосд, во-8Н--Н Ло Го іо й. "се
Р о Р 0 (51) : (52 аміно а г нітрогрупа ) в груп а " а 1 І
К) Хе Н) ос п- го М -68050К--е- ло м й т мли РО (53) (5)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (54), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), обидві групи Ц та М є С(:О), а К2, КЗ або КА є ациламіногрупа, згаданий складний ефір можна одержати шляхом реакції сполуки (54) з галоїдацилом у присутності основи, наприклад, піридину, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ, ММР або в хлористому метилені. . у (ациламіногрупа) го гі рес (б) - то м ік '
Р о (55)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (60), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), обидві групи Ш та М є С(О), а К2, ЕЗ або КА є заміщена аміногрупа, згаданий складний ефір можна одержати, як описано нижче. Спочатку можна одержати амід (56) шляхом реакції аміну (6) з карбоновою кислотою, яка заміщена атомом фтору і має в орто-положенні нітрогрупу, активованою з застосуванням агента конденсації, наприклад, ОІС, і, в разі необхідності, відповідної домішки, наприклад,
НОАЇ або НОВІ, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ, ММР або в хлористому метилені. Потім можна одержати амін (57) шляхом реакції аміду (56) із заміщеним аміном у розчиннику, наприклад, в ММР або диметилсульфоксиді (ДМСО), а потім сполуку (58) шляхом відновлення нітрогрупи бпсСіг, його гідратами тощо. Після одержання сполуки (60) шляхом циклізації (58) із застосуванням таких реагентів, як
СОІ, трифосген або п-нітрофенілхлорформіат, можна одержати сполуку (61) шляхом виконання реакції
Міцунобу з використанням спирту, дізопропілазодикарбонової кислоти тощо.
заміщена фтор аміногрупа ок он
ЗА Ка / З (6) Ї нин пай Я 0 пі ять У 5 ВА й те
Р 0 Р 0 (56) (57) заміщена заміщена н ;, аміногрупа о Но в, аміногрупа м й яз ПИ. (лгту-яз пили ж Пи / й в й те
Р о Р й (58) їі : заміщена (60)
Ії з, аміногрупа 0 м вес, птн се М ро (61)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (62), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (2), обидві групи Ц та М є С(5О), а К2, З або КА є амонієва група, згаданий складний ефір можна одержати шляхом реакції сполуки (61) з галоїдним алкілом у присутності основи, наприклад, діізопропілетиламіну, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ або ММР. ді амонієва група
Ві ох им Ді р) Хе» (81) ян -ь КИ 0 о.
Шо
Ро (62)
Як приклад методів синтезу складного ефіру (68), де в загальній формулі (1) А означає загальну формулу (3-2), згаданий складний ефір можна одержати, як описано нижче. Спочатку можна одержати амід (63) шляхом реакції аміну (6) із карбоновою кислотою, що має в р-положенні аміногрупу, захищену групою
Етос, активованою з застосуванням агента конденсації, наприклад, БІС, і, в разі необхідності, відповідної домішки, наприклад, НОАї або НОВІ, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ, ММР або в хлористому метилені. Потім можна одержати амін (64) шляхом відщеплення групи Етос, з подальшим одержанням сульфаміду (65) шляхом реакції аміну (64) з сульфонілхлоридом, заміщеним нітрогрупою, в присутності основи, наприклад, 2,6-лутидину, в розчиннику, наприклад, в ММР або в хлористому метилені. Потім можна одержати сполуку (66) шляхом реакції (65) з галоїдним алкілом у присутності основи, наприклад, діізопропілетиламіну, а потім амін (67) шляхом реакції (66) з меркаптоетанолом, діазабіциклоундеценом тощо. Одержану сполуку піддають циклізації з застосуванням таких реагентів, як СОЇ, трифосген або п- нітрофенілхлорформіат, і одержують складний ефір (68). нос
НК ин НА лий? у Н К! Н (6) ---я в ер
Я 0 нннвннванн ой Я 0 ще сег
Р 0 »" 9 (63) (64)
ве ї нн. и: ві- Но ин:
У й Й! Н ,; яз КЗ с--- Го - я й ге м . у Шк
Ко РО (65) (86) кі К2 й
М. нг
К Н ПИ!
КЗ 3
Я б ' В. шк. о " 0 | Р ше; (вв)
Якщо А в похідній фенілаланіну формули (1) цього винаходу означає загальну формулу (3-3) і Агт є бензольний цикл, то такий складний ефір можна синтезувати, як описано нижче. Той же спосіб можна застосувати, якщо Агт не є бензольним циклом.
Во З
Чен ИН, Н ех з р) кА з А м "в р 0. 0 Н) і о 9-5 з -- "
Р | |; су 0 р (в) (69) (10)
Ю ! п. їй Є Тв і За ва й!
ЩА Я их Ж -- злилнйр, 0. (й: ге . Р (и) (12)
Спочатку проводять реакцію аміну (6) з галоїдзаміщеним метилбензолом, який має в орто-положенні нітрогрупу, і одержують бензиламін (69). Після відновлення цього бензиламіну хлоридом олова тощо з одержанням аміну (70) можна одержати амін (71) шляхом перетворення аміногрупи при бензольному циклі введеного бензилового фрагменту в монозаміщену групу К1 різними способами. Нарешті, після циклізації з застосуванням таких реагентів, як СОЇ, трифосген або п-нітрофенілхлорформіат, можна одержати складний ефір (72).
Фрагмент 0-Т в загальній формулі (1) можна утворити, як описано нижче. Наприклад, коли в формулі (1) Т є С(-О), а В - гідроксил, якщо в складному ефірі (19) замісник С має структуру С, або є замісником, який можна перетворити в групу С на певній стадії процесу синтезу, або замісником, який має структуру з відповідною групою захисту, то замісник 7 має структуру (2), (3), (3-1), (3-2) або є замісником, який можна перетворити в групу А на певній стадії процесу синтезу, або замісником, який має структуру з відповідною групою захисту, тоді складний ефір (19) можна перетворити в амін (20) шляхом відщеплення захисної групи у відповідних умовах, які залежать від природи групи захисту Е. Наприклад, якщо як Е застосовано групу
Етос (9-флуоренілметоксикарбоніл), то групу захисту можна видалити дією основи, наприклад, піперидину, в розчиннику, наприклад, в ДМФ. Амін (20) можна перетворити в амід (21) шляхом конденсації з карбоновою кислотою з застосуванням агента конденсації, наприклад, ОІС, і, в разі необхідності, відповідної домішки, наприклад, НОАЇ або НОВІ, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ, ММР або в хлористому метилені.
К г. з . К : т Ї г
Е а ---е Гі аа ШИН О «ХХ оф в Її і
Крім того, амін (20) вводять в реакцію з галоїдним алкілом, ангідридом карбонової кислоти, галоїдсульфонілом або ангідридом сульфокислоти у присутності органічної основи, наприклад, триетиламіну, діїзопропілетиламіну, піридину або М,М-диметиламінопіридину, або неорганічної основи, наприклад, карбонату калію або карбонату натрію, в органічному розчиннику, наприклад, в ДМФ, ММР або в хлористому метилені, після чого утворити відповідний амід або сульфамід.
Крім того, амін (20) вводять в реакцію з різноманітними ізоціанатами та ізотіоціанатами в присутності, в разі необхідності, органічної основи, наприклад, триетиламіну, дізопропілетиламіну, піридину або М,М- диметиламінопіридину, в органічному розчиннику, наприклад, ДМФ, толуолі або хлористому метилені, а потім одержують відповідну сечовину або тіосечовину.
Складні ефіри, синтезовані за описаними вище способами, наприклад, (9), (12), (13), (14), (18), (21), (44), (45), (46), (50), (54), (55), (61), (62), (68) і (72), відщеплюють від смоли у відповідних умовах і одержують карбонову кислоту (87). Наприклад, при застосуванні смоли "Уонг", якщо в ефірі (22) групи АТ, СІЇ 01 є відповідно групами А, С і О або групами, які в умовах згаданого відщеплення перетворюються відповідно у групи А, С і 0, то складний ефір (22) обробляють розчином кислоти, наприклад, ТРА (трифтороцтової кислоти), і одержують розчин карбонової кислоти (87). Потім можна одержати чисту карбонову кислоту (87), застосовуючи добре відомі способи виділення та очищення, наприклад, концентрування, екстракцію, кристалізацію, хроматографію на колонці, РХВТ (рідинну хроматографію під високим тиском) та перекристалізацію одержаної таким чином карбонової кислоти (87).
Сполуку, де В у загальній формулі (1) є нижча алкоксигрупа, можна одержати шляхом конденсації карбонової кислоти (87) з відповідним нижчим спиртом у присутності відповідного агента конденсації або кислотного каталізатора.
Сполуку, де В у загальній формулі (1) є гідроксиламіногрупа, можна одержати шляхом конденсації карбонової кислоти (87) з гідроксиламіном у присутності відповідного агента конденсації.
Похідні фенілаланіну формули (1) можна синтезувати з застосуванням представлених твердофазних методів до методів синтезу в розчинах, за умови добору відповідних груп захисту і з використанням добре відомих способів виділення та очищення.
К) А, | ) А,
Х Х пиття Яр лив ще с, 0 | б, о (223 (87)
Якщо сполуки загальної формули (1) можуть утворювати солі, то достатньою умовою є фармацевтична прийнятність згаданих солей. Якщо ці сполуки містять кислотну групу, наприклад, карбоксил, то згадані солі можуть являти собою солі амонію або солі лужних металів, наприклад, натрію та калію, солі лужноземельних металів, наприклад, кальцію та магнію, солі алюмінію та цинку, солі згаданих сполук з органічними амінами, наприклад, із триетиламіном, етаноламіном, морфоліном, піперидином та дициклогексиламіном, та солі згаданих сполук з основними амінокислотами, наприклад, з аргініном та лізином. Якщо згадані сполуки містять основну групу, то згадані солі можуть являти собою солі неорганічних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти та фосфорної кислоти; солі з органічними кислотами, наприклад, солі оцтової кислоти, лимонної кислоти, бензойної кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти та бурштинової кислоти; а також солі з органічними сульфокислотами, наприклад, солі метансульфокислоти і п-толуолсульфокислоти. Згадані солі можна одержувати шляхом змішування сполуки загальної формули (1) з необхідною кислотою або основою у відповідному співвідношенні в розчиннику або дисперсійному середовищі, або шляхом катіонного обміну або аніонного обміну з іншою сіллю.
Сполуки загальної формули (1) цього винаходу охоплюють також їхні сольвати, наприклад, гідрати та спиртові адукти.
Сполуки загальної формули (1) та їхні солі можна застосовувати у чистому вигляді або у формі різноманітних фармацевтичних композицій. Дозованими формами таких фармацевтичних композицій є, наприклад, таблетки, порошки, пілюлі, гранули, капсули, супозиторії, розчини, таблетки, вкриті цукровою оболонкою, депо та сиропи. їх можуть виготовляти працівники звичайної кваліфікації, застосовуючи звичайні способи.
Наприклад, таблетки виготовляють шляхом змішування похідної фенілаланіну, що є активним інгредієнтом за цим винаходом, із будь-якими відомими домішками, наприклад, інертними розріджувачами, наприклад, із лактозою, карбонатом кальцію та фосфатом кальцію; зв'язуючими речовинами, наприклад, з акацієвою камеддю, кукурудзяним крохмалем та желатином; наповнювачами, наприклад, з альгіновою кислотою, кукурудзяним крохмалем та попередньо желатинизованим крохмалем; підсолоджувачами, наприклад, сахарозою, лактозою та сахарином; смаковими домішками, наприклад, м'ятою, гаультерієвою олією (Сашійнегіа адегоїнгїх) та вишневим сиропом; змащувальними речовинами, наприклад, стеаратом магнію, тальком та карбоксиметилцелюлозою; наповнювачами для м'яких желатинових капсул та супозиторіїв, наприклад, жирами, восками, напівтвердими або рідкими поліолами, природними оліями та затвердлими оліями; і розріджувачами для розчинів, наприклад, водою, гліцерином, поліолами, сахарозою, інвертованими цукрами, глюкозою та рослинними оліями.
Антагоніст, що містить сполуку (сполуки) вищезгаданої загальної формули (1) або її сіль (їхні солі) як активний інгредієнт, є корисним як засіб для лікування або профілактики захворювань, патологія яких пов'язана із процесом адгезії залежним від с-4-інтегрину, наприклад, запальних захворювань, ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечнику, системного червоного вовчака, розсіяного склерозу, синдрому Шегрена, астми, псоріазу, алергії, діабету, захворювань серцево-судинної системи, артеріосклерозу, рестенозу, проліферації пухлин, розвитку метастазів пухлин, відторгнення трансплантатів тощо.
Доза сполуки загальної формули (1) або її солі, яка застосовується для вищезгаданих цілей, варіює залежно від очікуваного терапевтичного ефекту, способу застосування, тривалості лікування, віку та маси тіла пацієнта. Така доза становить звичайно від мкг до 5г на день для дорослих при пероральному застосуванні і від 0,01 мкг до 1г на день для дорослих при парентеральному застосуванні. (Приклади)
Подані нижче Приклади додатково ілюструють цей винахід. Вони відображають лише варіанти здійснення винаходу, яким віддається перевага, і жодним чином не обмежують обсяг винаходу.
Приклад 1. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (23). яка має замісник за Прикладом 1.
Таблиця 1
Стадія 1. Приготування смоли
Етос-Рпе(4-МО2)ОН (2,5г), 2,6-дихлорбензоїлхлорид (0,745мл) і піридин (1,5мл) в розчині в ММР (25мл) додавали до смоли "Уонг" (0,7бммоль/г, 2,3г) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод.
Після видалення надлишку розчинника смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом і двічі
ММР. Із метою пасивації на смолі гідроксильних груп, які не вступили в реакцію, смолу обробляли оцтовим ангідридом (20мл), піридином (20мл) і ММР (20мл) протягом 2год. Після видалення надлишку розчинника смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Відщеплення групи Етос
До смоли, одержаної на Стадії 1, додавали 20906-ний розчин піперидину в ДМФ (25мл) і проводили реакцію протягом 15хв. Після видалення розчинника смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 3. Реакція адилювання
До 0,2г смоли, одержаної на Стадії 2, додавали 2,6-дихлорбензоїлхлорид (1,1мл), 2,6-лутидин (1,бмл) і
ММР (26бмл) і проводили реакцію протягом бгод. Після видалення надлишку розчинника смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 4. Відновлення нітрогрупи
До 1,5г смоли, одержаної на Стадії 3, додавали розчин ЗпСіІ2:2Н2О (15,0г) в ММР (Зомл) і етанолі (1,мл) і проводили реакцію протягом 16бгод. Після видалення реакційного розчинника смолу тричі промивали ДМФ і тричі хлористим метиленом.
Стадія 5. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону
Проводили реакцію 2г смоли, одержаної на Стадії 4, з метил-2-ізоціанат-бензоатом (1,92г) в розчині в
ММР (З2мл) протягом 16год. Після видалення реакційного розчинника смолу тричі промивали ДМФ і тричі хлористим метиленом. Додавали до смоли 2095-ний розчин піперидину в ДМФ і проводили реакцію протягом Тгод. Після видалення реакційного розчинника смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 6. Алкілування
До 20мг смоли, одержаної на Стадії 5, додавали метилиодид (0,75ммоль), 18-краун-б (ЗОмг), ММР (Тмл) і КебОз (35мг) і проводили реакцію протягом З діб. Після видалення реакційного розчинника смолу промивали ДМФ, водою, тричі ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 7. Відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 6, обробляли трифтороцтовою кислотою із вмістом води 595 протягом 1год.
Після фільтрування фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали рідинною хроматографією під високим тиском (елюент - суміш вода/ацетонітрил). Одержано Змг цільової сполуки.
М5 (ЕБІ МН.) - мас-спектр (Іонізація електронним ударом): 512.
Елементний аналіз: Сг5НіоСіІ2МзО5.
Приклади 2-7
Сполуки, подані нижче, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 1, за тим винятком, що для алкілування на Стадії 6 Прикладу 1 були застосовані відповідні реагенти. В Таблиці 1 К означає замісник у поданій нижче загальній формулі (23); в Прикладі 2 застосовано ту ж методику, що в Прикладі 1, за тим винятком, що Стадію 6 Прикладу 1 не виконували.
, і о "ж (23)
Таблиця 1
Приклад | 77777777 171111 Масспектрознайдено(МНЮЇ З 1 ЇмМме/77111111111111117111111111111111111ма11 пи и СТ отот МеВ ПО сс ОО
Приклад 8. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (24), яка має замісник за Прикладом 8,
Таблиця 2
Стадія 1. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону та відщеплення групи ЕГтос
Нітрогрупу смоли, одержаної на Стадії 1 Прикладу 1, відновлювали згідно зі Стадією 4 Прикладу 1 і утворювали цикл хіназолін-2,4-діону та відщепляли групу Рітос згідно зі Стадією 5 Прикладу 1.
Стадія 2. Ацилювання, алкілування та відщеплення від смоли
Ацилювання виконували з використанням смоли, одержаної на Стадії 1 Прикладу 8 (25мГг), 2,6- диметилбензойної кислоти (0,4ммоль), ІС (0,4ммоль), НОАЇ (0,4ммоль) та ММР (2мл). Потім виконували алкілування згідно зі Стадією б Прикладу 1 і відщеплення від смоли та очищення, як описано в Стадії 7
Прикладу 1. Одержано цільову сполуку (9мгГг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 472.
Елементний аналіз: С27Но5МзО5.
Приклади 9-13
Сполуки, подані нижче, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 8, за тим винятком, що на
Стадії 2 Прикладу 8 були застосовані відповідні карбонові кислоти. В Таблиці 2 К означає замісник у поданій нижче загальній формулі (24). Крім того, у Прикладі 13 були використані подвійні кількості ОІС та
НОАГ у порівнянні зі Стадією 2 Прикладу 8 для одержання цільової сполуки (7мг). ке о й о й. он "св
Таблиця 2
Прилад | 77777777 17717717 | Масспектрознайдено(МНЮЇ З 11111080 |2бдиметилбензол///Ї777777711111111111147211111 111119 |2бодиметоксибензол/-:///ЇЇ777777777111111111150411111
Приклад 14. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (25), яка має замісник за Прикладом 14,
Таблиця 3.
Стадія 1. Утворення циклу хіназолін-2-тіоксо-4-ону
Проводили реакцію смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (2,00г), із розчином метил-2-ізотіоціанат- бензоату (1,40г) в ММР (25мл) протягом 16бгод. Після видалення реакційного розчинника смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 1 (25мг), обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку (1Омг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 513.
Елементний аналіз: Сг4Ні7Сі2МзО45.
Приклад 15. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (25). яка має замісник за Прикладом 15.
Таблиця З
Стадія 1. Ацилювання
Ацилювання виконували з використанням смоли, одержаної на Стадії 2 Прикладу 1 (25мг), 2,6-
диметилбензойної кислоти (0,4ммоль), ОІС (0,4ммоль), НОАЇ (0,4ммоль) та ММР (2мл).
Стадія 2. Утворення циклу хіназолін-2-тіоксо-4-ону
Проводили реакцію смоли, одержаної на Стадії 1 (2,00г), із розчином метил-2-ізотіоціанат-бензоату (1,07) в ММР (25мл) протягом 1бгод. Після видалення реакційного розчинника смолу тричі промивали
ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 3. Відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 1 (25мг), обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку (8мГг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 474.
Елементний аналіз: СовНгзМзО45.
К о
Кк ; ие (в
Таблиця З 1 Примлад// | 77777777 Я 77777777 | 0 Масспектрузнайдено(МНЮЇ.ЇГЗ- 2,6-дихпорбензоїл
Приклад 16. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (26). яка має замісники згідно із
Прикладом 16. Таблиця 4.
Стадія 1. Алкілування
До смоли, одержаної на Стадії 1 Прикладу 14 (25мг), додавали алілбромід (0,5ммоль), діззопропілетиламін (1,0ммоль) та ММР (2мл) і проводили реакцію протягом 16бгод. Після видалення реакційного розчинника смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 1, обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку (бмг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 554.
Елементний аналіз: С27Нгі1С12М3О045.
Приклади 17-30
Сполуки, представлені в Таблиці 4, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 16, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 16 було застосовано смолу, одержану на Стадії 1 Прикладу 14 або на
Стадії 2 Прикладу 15 і відповідні галоїдні сполуки. В Таблиці 4 К1 та К2 означають замісники у поданій нижче загальній формулі (26). ке
З он на оо
Таблиця 4 2,6-дихпорбензоїл алі Ї71717171717111554 1 2,6-дихлорбензоїл 2,6-дихлорбензоїл 2.6-дихлорбензоїл 2.6-дифторбензил 2,6-дихлорбензоїл 2,6-дихлорбензоїл 026 |2водиметилбензол/ |алл//////77777|Ї77777777711115141111 2,6-дифторбензил 11111160 7771
Дані ЯМР для сполуки за Прикладом 18: "Н-ЯМР (СОСІз) 6 22,53 (ЗН, 5), 3,40 (2Н, 1, 925,3Гц), 5,20 (ІН, 1,
95,3ГЦц), 7,21-7,35 (6Н, т), 7,41 (1Н, її, 9-7,5Гц), 7,50 (2Н, а, 9-8,7Гу), 7,65 (1Н, а, 9У-8,4Гц), 7,76 (1Н, її, у-6,9Гщш), 8,19 1Н, а, У-7,5Гц).
Приклад 31. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (27). яка має замісники за Прикладом 31. Таблиця 5
Стадія 1. Ацилювання
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (1,00г), додавали 2-нітробензоїлхлорид (4ммоль), 2,6- лутидин (дммоль) і ММР і перемішували протягом 16бгод. Потім смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Відновлення нітрогрупи
Смолу, одержану на Стадії 1 (25мг), обробляли згідно зі Стадією 4 Прикладу 1, і одержували цільову смолу.
Стадія 3. Циклізація складним ортоефіром і відщеплення від смоли
До смоли, одержаної на Стадії 2 (25мг), додавали триметилортоацетат (мл), АСОН (50мкл) та ММР (мл) і перемішували при 50"С протягом 16бгод. Після промивання тричі ДМФ, тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку (8мГг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 496.
Елементний аналіз: С25Н1ізСіІ2МзО.
Приклади 32-44
Сполуки, представлені в Таблиці 5, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 31, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 31 було застосовано смолу, одержану на Стадії 4 Прикладу 1 або на
Стадії 1 Прикладу 15, а на Стадії З Прикладу 31 - відповідні складні ортоефіри. В Таблиці 5 К1 та К2 означають замісники у поданій нижче загальній формулі (27). п. в Ф й 0 "в он о (27)
Таблиця 5 77111133 0 |2бодихлорбензоло |нлропл///// | 77777777777775241 1111135 |2бодихлорбензолло/ |фенл///|77777777717111155811 11110140 |2бодиметилбензоїло |нпропл//// | 7777777777777/л484111 11111142 |2бодиметилбензогло |фенл//// |В
Дані ЯМР для сполуки за Прикладом 32: "Н-ЯМР (СОСІЗз) 6 1,21 (ЗН, ї, 9-7 А4АГц), 2,47 (2Н, ад, 9-7 АГЦ), 3,32-3,42 (2Н, т), 5,19 (1Н, ї, 9У-5,4Гц), 7,10-7,20 (2Н, т), 7,22-7,35 (4Н, т), 7,43-7,54 (ЗН, т), 7,70-7,83 (2Н, т), 8,21 (ІН, 4, 9-7,8Гц).
Приклад 45. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (28), яка має замісники за Прикладом 45. Таблиця 6
Стадія 1. Ацилювання
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (200мг), додавали З3-хлор-2-нітробензойну кислоту (210мг, 1,04ммоль), НОАї (141мг, 1,04ммоль), БІС (161мкл, 1,04ммоль) та ММР (2мл) і перемішували протягом б4год. Потім смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Відновлення нітрогрупи
Смолу, одержану на Стадії 1, обробляли згідно зі Стадією 4 Прикладу 1.
Стадія 3. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону
До смоли, одержаної на Стадії 2, додавали карбонілдіїмідазол (844мг, 5,21ммоль) та ММР (2мл) і перемішували при 80"С протягом 1бгод. Після промивання тричі ДМФ, тричі хлористим метиленом, і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 532.
Елементний аналіз: СгаНівСіІзМзО5.
Приклади 46-54
Сполуки, представлені в Таблиці 6, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 45, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 45 було застосовано відповідні заміщені 2-нітробензойні кислоти. К1,
К2, КЗ та КА в Таблиці 6 означають замісники у поданій нижче загальній формулі (28).
нти ех й з
І о п
Со бі 0 (28)
Таблиця 6 49 |Н- //// |трифтор-метило | |Н- | 7777777777711566771
Приклад 57. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (29), яка має замісник за Прикладом 57.
Таблиця 7
Стадія 1. Ацилювання
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (1г), додавали 2-фтор-5-нітробензойну кислоту (1,63Гг, 8,81ммоль), НОАЇ (1,2г, 8,81ммоль), БІС (675мкл, 4,36бммоль) та ММР (25мл) і перемішували протягом 14год. Потім смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Заміна фтору на аміногрупу
До смоли, одержаної на Стадії 1 (200мг), додавали ізопропіламін (400Омкл) і ММР (2мл) і перемішували протягом 21год. Потім смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 3. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону
До смоли, одержаної на Стадії 2, додавали карбонілдіїмідазол (200мг) та транс-декагідронафталін (2мл) і перемішували при 957С протягом 15год. Після промивання тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом, і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 585.
Елементний аналіз: С27НггСі2МаО».
Приклади 58-65
Сполуки, представлені в Таблиці 7, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 57, за тим винятком, що на Стадії 2 Прикладу 57 було застосовано відповідні аміни. В Таблиці 7 К означає замісник у поданій нижче загальній формулі (29).
В й ю, 1 0
Со о (29)
Таблиця 7 о Прилад/ | 77777 А 777777 | Масспектрзнайдено(МНЮ.ЇГ//: 11111160 |диклопентил// 77777776
Приклад 66. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (30), яка має замісники за Прикладом 66. Таблиця 8
Стадія 1. Заміна фтору на аміногрупу
До смоли, одержаної на Стадії 1 Прикладу 57 (150мг), додавали 2,0М розчин метиламіну в ТГФ (Змл) і
ММР (2мл) і перемішували протягом 14год. Потім смолу тричі промивали ДМФ, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Утворення циклу хіназолін-2-тіоксо-4-ону
До смоли, одержаної на Стадії 1, додавали тіокарбонілдіімідазол (200мг) та транс-декагідронафталін (2мл) і перемішували при 957С протягом 15год. Після промивання тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1.
Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 573.
Елементний аналіз: Сг5НівСІ2МаОв5.
Приклади 67-69
Сполуки, представлені в Таблиці 8, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 66, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 66 було застосовано відповідні аміни. В Таблиці 8 К означає замісник у поданій нижче загальній формулі (30).
М:
КВ го я : 0 чен
СО а ота
Таблиця 8 1111 Приклад// | 77777777 7777 | 0 Масспектрзнайдено(МНЮЇдГ//-/З:- пи: ЕЕ: ТТ, По ПО У, 77777171717117168 111111 |циклопропл/// | 7777777717171717171717171111111599747444444771117171 777771717171717169 7 |Їбеннил//7/7/////7777/ | 77777С7ЄюЮюєьєх («Уз|(« «6977772
Приклад 70. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (31). яка має замісники за Прикладом 70. Таблиця 9
Стадія 1. Ацилювання
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (500мг), додавали 2-аміно-3,6-дихлорбензойну кислоту (845мг, 4,10ммоль), НОАЇ (558мг, 4,10ммоль), БІС (317мкл, 2,05ммоль) та ММР (11,5мл) і перемішували протягом 24год. Потім смолу тричі промивали ДМФ, тричі метанолом, тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Стадія 2. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону
До смоли, одержаної на Стадії 1 (200мг), додавали карбонілдімідазол (200мг) та транс- декагідронафталін (2мл) і перемішували при 95"С протягом 15год. Після цього смолу промивали тричі ДМФ, тричі метанолом, і тричі хлористим метиленом, і висушували під зниженим тиском.
Стадія 3. Алкілування
Смолу, одержану на Стадії 2, алкілували згідно зі Стадією 6 Прикладу 1.
Стадія 4. Відщеплення від смоли
Цільову сполуку одержано шляхом оброблення згідно зі Стадією 7 Прикладу 1.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 580.
Елементний аналіз: Сг5Ні7Сі«МзО5.
Приклади 71-80
Сполуки за Прикладами 71-75 були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 70, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 70 було застосовано відповідні похідні бензойної кислоти. У Прикладах 76-80 була застосована та ж методика, що в Прикладі 70, за тим винятком, що алкілування за Стадією З
Прикладу 70 не виконували. В Таблиці 9 К означають замісники в поданій нижче загальній формулі (31).
ЩІ вг бий тр з в 1 0 5 он
М і І (31) си 0
Таблиця 9 73 |мезл |Н |Н |бром |Н |С |с | 77777571 74 |мегил |- |нН (нн Їм 6 | 7775з'777 75 |меммл |- |Н |н | (Їм |мМ | 54 щ
79 |н Ї- фн/ фн/ но (м (6 | 7р/р/р/4992277 80 |нН |1- 77 0|н/77 фн/ 1-7 0м' Їм | 77777750 7777772
Приклад 81. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (32), яка має замісники за Прикладом 81, Таблиця 10
Стадія 1. Ацилювання
Смолу, одержану на Стадії 4 Прикладу 1, ацилювали згідно зі Стадією 1 Прикладу 70.
Стадія 2. Утворення триазенового циклу
До смоли, одержаної на Стадії 1 (9Омг), додавали нітрит натрію (150мг) та оцтову кислоту (4,5мл) і перемішували протягом 24год. Після промивання тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском цільову сполуку було одержано шляхом оброблення згідно зі Стадією 7
Прикладу 1.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 551.
Елементний аналіз: СозНіаСі«МаО4.
Приклади 82 та 83
Сполуки за Прикладами 82 та 83, представлені в Таблиці 10, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 81, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 81 було застосовано відповідні 2-амінобензойні кислоти. В Таблиці 10 Р1, К2, КЗ та К4 означають замісники в поданій нижче загальній формулі (32).
Приклад 84. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (32), яка має замісники за Прикладом 84. Таблиця 10
Стадія 1. Ацилювання та відновлення нітрогрупи
Ацилювання виконували з використанням смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (1г), 5-метокси-2- нітробензойної кислоти (1,62г, 8,21ммоль), БІС (635мкл, 4,11ммоль), НОАЇ (1,12г, 8,21ммоль) та ММР (2Змл). Потім відновлювали нітрогрупу згідно зі Стадією 2 Прикладу 31.
Стадія 2. Утворення триазенового циклу, відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 1, обробляли згідно зі Стадією 2 Прикладу 81, а потім обробляли згідно зі
Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 513.
Елементний аналіз: СгаНівСі2МаО5.
Приклади 85-89
Сполуки за Прикладами 85-89, представлені в Таблиці 10, були синтезовані за методикою, описаною в
Прикладі 84, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 70 було застосовано відповідні 2-нітробензойні кислоти. В Таблиці 10 Р1, К2, КЗ та К4 означають замісники в поданій нижче загальній формулі (32).
Приклад 90. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (32), яка має замісники за Прикладом 90, Таблиця 10
Стадія 1. Утворення триазенового циклу, відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 2 Прикладу 31, обробляли згідно зі Стадією 2 Прикладу 81, а потім обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 483.
Елементний аналіз: СгзНівСі2МаОх.
КІ
Мей Ве
Її й вЗ
ЩЕ кі о як
ОН
СО с
Таблиця 10 186 |меил./ |нН 7 |Їн 7 | | 77777747 789 | |6Н- 7 (86-77 |мемло// | 7777/7497... 90 | 7777 17777777 17777777 || ав7721
Приклад 91. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (33), яка має замісники за Прикладом 91, Таблиця 11
Стадія 1. Ацилювання та відновлення нітрогрупи
Ацилювання та відновлення нітрогрупи виконували згідно зі Стадією 1 Прикладу 84 з використанням смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1.
Стадія 2. Циклізація складним ортоефіром і відщеплення від смоли
До смоли, одержаної на Стадії 1 (150мг), додавали тетраетоксиметан (800мкл), оцтову кислоту (200мкл) та ММР (2мл) і перемішували при 557С протягом 15год. Після промивання тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском цільову сполуку було одержано шляхом оброблення згідно зі Стадією 7 Прикладу 1.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 556.
Елементний аналіз: С27НгзСіІ2МзОв.
Приклади 92-94
Сполуки за Прикладами 92-94, представлені в Таблиці 11, були синтезовані за методикою, описаною в
Прикладі 91, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 91 було застосовано відповідні 2-нітробензойні кислоти. В Таблиці 11 Р1, К2, КЗ та К4 означають замісники в поданій нижче загальній формулі (33).
Приклад 95. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (33). яка має замісники за Прикладом 95. Таблиця 11
Стадія 1. Ацилювання
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (500мг), додавали 2-аміно-4-фторбензойну кислоту (636мг, 4,10ммоль), НОАЇ (558мг, 4,10ммоль), БІС (317мкл, 2,05ммоль), та ММР (11,5мл) і перемішували протягом 24год. Потім смолу промивали тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушували під зниженим тиском.
Стадія 2. Циклізація складним ортоефіром і відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 1, піддавали циклізації згідно зі Стадією 2 Прикладу 91, після чого одержували цільову сполуку шляхом обробки згідно зі Стадією 7 Прикладу 1.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 544.
Елементний аналіз: СовНгоСі2ЕМзО5. й В! ка 2 й КЗ 3 ок
ОН
Се Й (33) 0 с
Таблиця 11
Приклад 96. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (34), яка має замісник за Прикладом 96.
Таблиця 12
Стадія 1. Ацилювання та відновлення нітрогрупи
Ацилювання виконували шляхом проведення реакції смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (г), із 6- метил-2-нітробензойною кислотою (1,49г, 8,21ммоль), ІС (635мкл, 4,11ммоль), НОАІ (1,12г, 8,21ммоль) та
ММР (2Змл) протягом 18год. Потім відновлювали нітрогрупу згідно зі Стадією 2 Прикладу 31.
Стадія 2. Циклізація
До смоли, одержаної на Стадії 1 (200мг), додавали карбонілдімідазол (400мг) та ММР (2мл) і перемішували при 95"С протягом 15год. Після цього смолу промивали тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушували під зниженим тиском.
Стадія 3. Алкілування
До смоли, одержаної на Стадії 2 (200мг), додавали етилиодид (200мкл) і тетраметилгуанідин (200мкл) і перемішували протягом 24год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1.
Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 540.
Елементний аналіз: С27НгзСіІ2МзО5.
Приклад 97
Сполука за Прикладом 97, представлена в Таблиці 12, була синтезована за методикою, описаною в
Прикладі 96, за тим винятком, що на Стадії З Прикладу 96 була застосована відповідна галоїдна сполука. В
Таблиці 12 ЕК означає замісник у поданій нижче загальній формулі (34). ї ро " ї 0 ; ОН
Се Й (34) с
Таблиця 12 111 Приклад// | 777777 А 777777 |777Масспектрзнайдено(МН3Ї.дГ/:// 11117961 |емл/////// Їмо
Приклад 98. Синтез сполуки поданої нижче загальної Формули (35). яка має замісники за Прикладом 98. Таблиця 13
Стадія 1. Сульфамідування, відновлення нітрогрупи
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (400мг), додавали 2-нітробензолсульфонілхлорид (450мГг), 2,6-лутидин (450мкл) і хлористий метилен (1Омл) і перемішували протягом 14год. Після промивання тричі
ДМФ, тричі метанолом, тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском відновлювали нітрогрупу згідно зі Стадією 2 Прикладу 31.
Стадія 2. Циклізація
До смоли, одержаної на Стадії 1 (200мг), додавали карбонілдімідазол (400мг) та ММР (2мл) і перемішували при 95"С протягом 15год. Після цього смолу промивали тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом, і висушували під зниженим тиском.
Стадія 3. Алкілування, відщеплення від смоли
До смоли, одержаної на Стадії 2 (200мг), додавали метилиодид (40Омкл), дізопропілетиламін (40Омкл) і
ММР (2мл) і перемішували протягом 17год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7
Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 548.
Елементний аналіз: СгаНіоСі2МзОв5.
Приклади 99-103
Сполуки, представлені в Таблиці 13, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 98, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 98 було застосовано відповідні сульфонілхлориди. В Таблиці 13 К1, К2,
ЕЗ, К4 та К5 означають замісники в поданій нижче загальній формулі (35). В Прикладах 101-103 була застосована та ж методика, що в Прикладі 98, за тим винятком, що алкілування за Стадією З Прикладу 98 не виконували. . 5 М рова ва 1 о бом
М учи он ія но (85) с
Таблиця 13 98 | |- 77777777 |н-|8н- метил | 77777777548777771 99 |Н- |метокси ///////// |Н- |8Н- метил | -:// 578...
Приклад 104. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (36), яка має замісник за Прикладом 104. Таблиця 14
Стадія 1. Ацилювання, утворення циклу хіназолін-2,4-діону, алкілування та відновлення нітрогрупи
Ацилювання виконували з використанням смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (500мг), 2-аміно-5- нітробензойної кислоти (746бмг, 4,10ммоль), БІС (317мкл, 2,05ммоль), НОАї (558мг, 4,10ммоль) та ММР (11,5мл). Потім утворювали цикл хіназолін-2,4-діону згідно зі Стадією 2 Прикладу 96 і проводили алкілування згідно зі Стадією б Прикладу 1. Потім відновлювали нітрогрупу, як описано для Стадії 4
Прикладу 1.
Стадія 2. Ацилювання
До смоли, одержаної на Стадії 1, додавали оцтовий ангідрид (б0Омкл), піридин (бООмкл) та ММР (Змл) і перемішували протягом 19год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1.
Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 569.
Елементний аналіз: С27НггСіІ2МаОв.
Приклади 105-107
Сполуки, представлені в Таблиці 14, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 104, за тим винятком, що на Стадії 2 Прикладу 104 було застосовано відповідні хлорангідриди кислот. В Таблиці 14 В означає замісник в поданій нижче загальній формулі (36). В Прикладі 107 була застосована та ж методика, що в Прикладі 104, за тим винятком, що ацилювання за Стадією 2 Прикладу 104 не виконували.
І о й о ти
ОН я (36) шк
Таблиця 14 1 Примлаяд// | 2 7777/ А | 0 Масспектрзнайдено(МНЮ.ЇГ/::/
Приклад 108. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (37). яка має замісник за Прикладом 108. Таблиця 15
Стадія 1. Ацилювання
Смолу, одержану на Стадії 4 Прикладу 1 (1г), адцилювали з використанням 5-фтор-2-нітробензойної кислоти (1,63г, 8,8ммоль), БІС (675мкл, 4,3бммоль), НОА! (1,2г, 8,81ммоль) та ММР (25мл).
Стадія 2. Заміна фтору на аміногрупу, відновлення нітрогрупи
До смоли, одержаної на Стадії 1 (200мг), додавали 2,0М розчин диметиламіну в ТГФ (Змл) та ММР (2мл) і перемішували протягом 14год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском відновлювали нітрогрупу згідно зі Стадією 2 Прикладу 31.
Стадія 3. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону
Смолу, одержану на Стадії 2, обробляли згідно зі Стадією 2 Прикладу 96 для утворення циклу хіназолін-2,4-діону.
Стадія 4. Алкілування
До смоли, одержаної на Стадії 3, додавали трифенілфосфін (520мг), метанол (8Омкл), 4095-ний розчин діїізопропілазодикарбонової кислоти в толуолі (Імл) і хлористий метилен (2мл) і перемішували протягом т7год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 555.
Елементний аналіз: С27НгаСі2МаО5.
Приклади 109-111
Сполуки за Прикладами 109-111, представлені в Таблиці 15, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 108, за тим винятком, що на Стадії 2 Прикладу 108 було застосовано відповідні аміни. В Таблиці
К означає замісник в поданій нижче загальній формулі (37).
Приклад 112. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (37), яка має замісник за Прикладом 112. Таблиця 15
Стадія 1. Заміна фтору на аміногрупу, відновлення нітрогрупи
До смоли (200мг), одержаної на Стадії 1 Прикладу 108, додавали 2,0М розчин диметиламіну в ТГФ (Змл) та ММР (2мл) і перемішували протягом 14год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском відновлювали нітрогрупу згідно зі Стадією 2
Прикладу 31.
Стадія 3. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону
Смолу, одержану на Стадії 2, обробляли згідно зі Стадією 2 Прикладу 96 для утворення циклу хіназолін-2,4-діону.
Стадія 4. Алкілування
До смоли, одержаної на Стадії З (200мг), додавали метилиодид (400мкл), дізопропілетиламін (40Омкл) та ММР (2мл) і перемішували протягом 17год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7
Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 569.
Елементний аналіз: СгвН27Сі2МаО5.
Приклад 113
Сполука за Прикладом 113, представлена в Таблиці 15, була синтезована за методикою, описаною в
Прикладі 112, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 112 було застосовано відповідний амін. В Таблиці 15 К означає замісник в поданій нижче загальній формулі (37).
Оса і і; 1 0
ОН
Се я ї (37) сі
Таблиця 15
1 Приклад// | 77777777 В 777777 | 0 Масспектрзнайдено(МНЮЇГ/-З-- 11111110 |пролдил//// | 7777777777777171717171711111158111
Формули ХІ та Х2 представлені нижче.
Дані ЯМР для сполуки за Прикладом 108: "Н-ЯМР (400МГц, ЮОМ5О-дв) б 2,94 (ЗН, т), 3,02 (1Н, аа, у-10,2, 14,1Гу), 3,22 (1Н, т, 9-44, 14,1Гу), 3,49 (ЗН, 5), 4,82 (1Н, т), 7,17 (2Н, а), 7,24 (ІН, а), 7,30 (1Н, т), 7,36-7,45 (БН, т), 9,15 (1Н, 4), ЗС-ЯМР (100МГц, ОМ5О-йв) б 30,90, 36,64, 40,77, 53,68, 109,21, 116,00, 116,22, 121,37, 128,26, 128,93, 129,90, 131,23, 131,82, 132,10, 135,23, 136,56, 137,57, 146,72, 150,38, 161,88, 163,91, 172,72.
А Формула Х1 й; Формула Х2
Приклад 114. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (38), яка має замісники за Прикладом 114. Таблиця 16
Стадія 1. Алкілування
До смоли, одержаної на Стадії 5 Прикладу 1 (150мг), додавали 2,6-дихлорбензиловий спирт (531мгГ), трифенілфосфін (786мг), хлористий метилен (Змл) і 4095-ний розчин дізопропілазодикарбонової кислоти в толуолі (1,5мл) і перемішували протягом 14год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7
Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 656.
Елементний аналіз: СзіНгі Сі«МзО5.
Приклади 115-123
Сполуки за Прикладами 115-123, представлені в Таблиці 16, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 114, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 114 було застосовано відповідні спирти. В
Таблиці 16 К1, К2, КЗ, К4, К5 та п означають замісники в поданій нижче загальній формулі (38).
Приклад 124. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (38), яка має замісники за Прикладом 124, Таблиця 16
Стадія 1. Ацилювання
Смолу, одержану на Стадії 4 Прикладу 1 (150мг), адилювали з використанням М-фенілантранілової кислоти (437мг, 2,05ммоль), НОАІ (279мг, 2,05ммоль), БІС (10бмкл, 1,0Зммоль) та ММР (бмл).
Стадія 2. Утворення циклу хіназолін-2,4-діону
Смолу, одержану на Стадії 1, обробляли згідно зі Стадією 2 Прикладу 96. Після утворення циклу хіназолін-2,4-діону смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 574.
Елементний аналіз: СзоНгі Сі2МзО5. де 85. ВЗ ре ш
КІ м й 95
ОН
Се М. (зв) с
Таблиця 16 124 |н (нн (нн Її 0 | юки 574 щ
Приклад 125. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (39), яка має замісник за Прикладом 125, Таблиця 17
Стадія 1. Синтез імінофосфіну
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (1 г), додавали трифенілфосфін (7,86г), 4090-ний розчин діізопропілазодикарбонової кислоти в толуолі (ЗОмл) і толуол (ЗОмл) і перемішували протягом 16год. Після цього смолу промивали 10 разів хлористим метиленом і висушували під зниженим тиском.
Стадія 2. Синтез карбодіїміду, нуклеофільне приєднання аміну і замикання циклу
До смоли, одержаної на Стадії 1 (100мг), додавали метил-2-ізоціанатбензоат (200мг) і хлористий метилен (мл), перемішували протягом їгод і промивали тричі ДМФ і тричі хлористим метиленом. До одержаної смоли додавали циклобутиламін (б0Омкл) і ММР (Змл) і перемішували протягом 1Згод. Після промивання ДМФ, метанолом і хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 551.
Елементний аналіз: СгвНга«Сі2МаОм.
Приклади 126-130
Сполуки, представлені в Таблиці 17, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 125, за тим винятком, що на Стадії 2 Прикладу 125 було застосовано відповідні аміни. В Таблиці 17 ЕК означає замісник в поданій нижче загальній формулі (39).
Яка н
Он
М
Со ї; вв)
С
Таблиця 17 111111 Приклад | 77777777 А 77777771 | Масспектрзнайдено(МНУЇГ/
Приклад 131. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (40), яка має замісник за Прикладом 131. Таблиця 17
Стадія 1. Заміна фтору на аміногрупу
До смоли, одержаної на Стадії 1 Прикладу 57 (150мг), додавали 2,0М розчин метиламіну в ТГФ (Змл) та
ММР (2мл) і перемішували протягом 14год. Після цього смолу промивали тричі ДМФ і тричі хлористим метиленом, і висушували під зниженим тиском.
Стадія 2. Замикання циклу тіонілхлоридом
До смоли, одержаної на Стадії 1, додавали триазол (250мг), тіонілхлорид (8Омкл), хлористий метилен (Імл) і дізопропілетиламін (400мкл) і перемішували протягом 15год. Після промивання тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі
Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 576.
Елементний аналіз: СгаНівСі2МаО75.
Приклади 132 і 133
Сполуки, представлені в Таблиці 17, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 131, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 131 було застосовано відповідні аміни. В Таблиці 17 ЕК означає замісник в поданій нижче загальній формулі (40).
І: с 7» й ю, 1 І») он бо 0 со) с
Таблиця 17 1111 Приклад | 8 | Масспектрзнайдено(МНЮЇГ/::/Ю
Приклад 134. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (41), яка має замісник за Прикладом 134, Таблиця 18
Стадія 1. Ацилювання, відщеплення групи ЕГтос
Ацилювання виконували шляхом проведення реакції смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1 (500мгГг), із Етос-р-аланіном (810мг, 2,6О0ммоль), ІС (200мкл, 1,30ммоль), НОАЇ (351мг, 2,60ммоль) та ММР (1Омл) протягом 18год, після чого відщеплювали групу Етос згідно зі Стадією 2 Прикладу 1.
Стадія 2. Замикання циклу з карбонілдіімідазолом
До смоли, одержаної на Стадії 1, додавали карбонілдіімідазол (400мг) та ММР (2мл) і перемішували протягом Згод. Після цього смолу промивали тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом, і висушували під зниженим тиском. До одержаної смоли додавали ММР (2мл) і перемішували при 9570 протягом 15год. Після промивання тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 450.
Елементний аналіз: СгоНі7СіІ2МзО5.
Приклад 135. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (41). яка має замісник за Прикладом 135. Таблиця 18
Стадія 1. 2-нітросульфонілування, алкілування
До смоли, одержаної на Стадії 1 Прикладу 134 (250мг), додавали 2-нітросульфонілхлорид (17бмг, 2,6- лутидин (184мкл) та хлористий метилен (4мл) і перемішували при 4"С протягом 16бгод. Після промивання тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу алкілували згідно зі Стадією 4 Прикладу 108.
Стадія 2. Відщеплення 2-нітросульфогрупи
До смоли, одержаної на Стадії 1, додавали 2-меркаптоетанол (б0Омкл), діазабіциклоундецен (З0Омкл) та ММР (Змл) і перемішували протягом 1год. Після цього смолу промивали тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушували під зниженим тиском.
Стадія 3. Замикання циклу з карбонілдіїімідазолом
До смоли, одержаної на Стадії 2, додавали карбонілдіімідазол (500мг) та хлористий метилен (2,5мл) і перемішували протягом 10год. Після цього смолу промивали тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом, і висушували під зниженим тиском. До одержаної смоли додавали карбонат калію (200мгГ) і
ММР (Імл) і перемішували при 9572 протягом 17год. Після промивання тричі водою, тричі ДМФ, тричі метанолом і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі
Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 464.
Елементний аналіз: СгіНіоСі2МзО5.
Е м си он
Соч ї (4) с1
Таблиця 18 11111 Приклад | 7 А | Масспектрознайдено(МНЮ.ЇГ/://
Приклад 136. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (73), яка має замісники за Прикладом 136. Таблиця 19
Стадія 1. Ацилювання, відщеплення О-ацилу
До смоли, одержаної на Стадії 4 Прикладу 1, додавали саліцилову кислоту (74мг, 0,535ммоль), РУВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-іл-окситрис-піролідинфосфонію) (278мг, 0,535ммоль), НОВІ (12О0мг, 0,89 ммоль), ОІЕА (0,18бмл, 1,068ммоль) і ДМФ (3,бмл) і перемішували протягом 19год. Після цього смолу промивали ДМФ, метанолом і хлористим метиленом (по 8 разів кожним розчинником), додавали до одержаної смоли 3095-ний розчин етаноламіну в ДМФ (мл) і перемішували протягом 4год. Знову промивали смолу ДМФ, метанолом і хлористим метиленом (по 8 разів кожним розчинником).
Стадія 2. Замикання циклу з карбонілдіїімідазолом, відщеплення від смоли
До смоли, одержаної на Стадії 1 (50мг), додавали карбонілдіїімідазол (98мг) та хлористий метилен (бмл), перемішували протягом ї7год і промивали 5 разів хлористим метиленом. Потім додавали до одержаної смоли хлористий метилен (4мл), перемішували протягом Згод при кімнатній температурі і промивали 5 разів хлористим метиленом. Після цього одержували цільову сполуку (Змг) шляхом відщеплення від смоли і очищення методом РХВТ, як описано для Стадії 7 Прикладу 1.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 499.
Елементний аналіз: Сг4аНівСіІ2М2Ов:
Приклади 137-144
Сполуки, представлені в Таблиці 19, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 136, за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 136 було застосовано відповідні саліцилові кислоти. В Таблиці 19 К1, 2 та КЗ означають замісники в поданій нижче загальній формулі (73).
і зу В х яз 1 0 он
Н с 0 (в)
Таблиця 19
Мас-спектр знайдено (МН) -снесн-СНЕСН- 1397 |Н777 ф(омМе 7/7 |н// ЇЇ 77777777717171717171152911111
Приклад 145. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (74)
Стадія 1. Замикання циклу з тіокарбонілдімідазолом
До смоли, одержаної на Стадії 1 Прикладу 98, додавали тіокарбонілдіммідазол (500мг) та хлористий метилен (2,5мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод. Після цього смолу промивали тричі метанолом, тричі ДМФ і тричі хлористим метиленом і висушували під зниженим тиском.
Стадія 2. Відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 1 (100мг), обробляли згідно зі Стадєю 7 Прикладу 1. Одержано 1,2мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 550.
Елементний аналіз: СгзіНі7С12М3О5552.
ЦІ г /йх 1 0 о я о заз о (74)
Приклад 146. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (75)
Метилування та відщеплення від смоли
До 100мг смоли, одержаної на Стадії 17 Прикладу 145, додавали діїззопропілетиламін (200мкл), метилиодид (100мкл) і ММР (Змл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод. Після промивання тричі метанолом, тричі ДМФ і тричі хлористим метиленом і висушування під зниженим тиском смолу обробляли згідно зі Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку (13мгГг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 564.
Елементний аналіз: СгаНіоСі2МзО552. і у й с 0 о 0 с (75)
Приклад 147. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (76), яка має замісники за Прикладом 147. Таблиця 20
Смолу, одержану на Стадії 4 Прикладу 1, готували для використання її як вихідний матеріал. До 100мг згаданої смоли додавали 500мг 2-нітробензилброміду, 500мкл діїзопропілетиламіну і бмл ММР і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Після видалення реакційного розчинника смолу промивали тричі хлористим метиленом, тричі ММР і тричі хлористим метиленом. Додавали до одержаної смоли розчин 5пСіІ»22НгО (1,57) в ММР (0,5мл) і етанолі (Змл) і проводили реакцію протягом 16бгод.
Видаляли реакційний розчинник і промивали смолу тричі ММР і тричі хлористим метиленом. Потім до одержаної смоли додавали 200мг 2-нітробензол-сульфонілхлориду, 400мкл 2,6-лутидину і 2мл хлористого метилену і проводили реакцію при 0"С протягом 24год. Після видалення реакційного розчинника смолу промивали тричі хлористим метиленом, тричі ММР і тричі хлористим метиленом. Додавали до одержаної сульфамідованої смоли 200мкл метилиодиду, 0,5г карбонату калію і 7,5мл ММР і струшували при 4570 протягом 24год. Після видалення реакційного розчинника смолу промивали тричі хлористим метиленом, тричі ММР і тричі хлористим метиленом. Додавали до одержаної смоли 200мкл діазабіциклоундецену, 400мкл 2-меркаптоетанолу и 500мкл ММР і перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Потім видаляли реакційний розчинник і промивали смолу тричі хлористим метиленом, тричі ММР і тричі хлористим метиленом. Потім до одержаної смоли додавали 500мг карбоніддіїмідазолу і 4мл хлористого метилену і струшували при 507С протягом 24год. Потім видаляли реакційний розчинник, промивали смолу тричі хлористим метиленом, тричі ММР і тричі хлористим метиленом, і сушили під зниженим тиском.
Одержану смолу обробляли 10095-ною трифтороцтовою кислотою протягом год, і відділяли смолу фільтруванням. Одержаний фільтрат концентрували і очищали РХВТ з оберненою фазою (колонка
ЗУММЕТАМХ 19х50мм, рухома фаза вода/ацетонітрил, кожний з елюентів містив 0,195 ТЕА). Одержано 0,9мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом):498, 500.
Елементний аналіз: Сг5НаіСі2МзОм4.
Приклад 148. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (76). яка має замісники за Прикладом 148. Таблиця 20
Смолу, використовувану як вихідний матеріал, готували, як описано в Прикладі 147. В методиці
Прикладу 147 замість карбоніддіїмідазолу був застосований тіокарбонілдіїмідазол. Одержано 0,8мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 514, 516.
Елементний аналіз: Сг5НаїСі2Мз3Оз5.
Приклад 149. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (76). яка має замісники за Прикладом 149. Таблиця 20
Смолу, одержану на Стадії 4 Прикладу 1, готували для використання її як вихідний матеріал. До 100мг згаданої смоли додавали 500мг 2-нітробензилброміду, 500мкл діїзопропілетиламіну і бмл ММР і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Після видалення реакційного розчинника смолу промивали тричі хлористим метиленом, тричі ММР і тричі хлористим метиленом. Додавали до одержаної смоли розчин 5пСі2:2НгО (1,5г) в ММР (0,5мл) і етанолі (Змл) і проводили реакцію протягом 16бгод. Після видалення реакційного розчинника смолу промивали тричі ДМФ і тричі хлористим метиленом. Потім до одержаної смоли додавали 500мг карбонілдіїмідазолу і 4мл хлористого метилену і струшували при 507 протягом 24год. Після видалення реакційного розчинника смолу промивали тричі хлористим метиленом, тричі ММР і тричі хлористим метиленом і сушили під зниженим тиском. Одержану смолу обробляли 10095- ною трифтороцтовою кислотою протягом їгод і відділяли смолу фільтруванням. Одержаний фільтрат концентрували і очищали РХВТ з оберненою фазою (колонка 5ЗУММЕТЕМ 19х50мм, рухома фаза вода/ацетонітрил, кожний з елюентів містив 0,190 ТРА). Одержано 0,9мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 484, 486.
Елементний аналіз: Сг4«НізСіІ2МзОх4.
Приклад 150. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (76). яка має замісники за Прикладом 150. Таблиця 20 1,6мг цільової сполуки синтезували, як описано в Прикладі 149, із використанням 2-фтор-6- нітробензилброміду.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 502, 504.
Елементний аналіз: Сг4аНівСІ2ЕМзО.
Приклади 151-159
Сполуки, представлені в Таблиці 20, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 147, за тим винятком, що в процесі синтезу за Прикладом 147 замість метилиодиду було застосовано відповідні алкілувальні реагенти. В Таблиці 20 КІ, КАТ, КА2, КАЗ та КА4 означають замісники в поданій нижче загальній формулі (76).
КЕ дя,
Що пе» у А 1 НК нА, соту со (76)
Таблиця 20
Приклад 160. Синтез гідрохлориду метилового ефіру (25)-2-аміно-3-(4-(І-метил-2,4-діоксо-1,3- дигідрохіназолін-3З-іл/уфеніл|пропіонової кислоти
Стадія 1. Синтез гідрохлориду метилового ефіру 4-нітрофенілаланіну
Змішували 1,49мл тіонілхлориду з 25мл метанолу, охолоджували в бані з сумішшю сухого льоду з ацетонітрилом і додавали 2г Вос-Рпе(4-МО2)ОН. Після перемішування протягом год і видалення бані розчин підігрівали до кімнатної температури і продовжували перемішування ще протягом 2,5год.
Випаровували реакційний розчинник під зниженим тиском. Одержано 1,83г цільової сполуки у вигляді білого порошку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 225.
Елементний аналіз: Ст1оНі2М2Ох НОСІ.
Стадія 2. Синтез метилового складного ефіру М-/я/?е/и-бутилоксикарбоніл-4-нітрофеніл аланіну 521мг гідрохлориду метилового складного ефіру 4-нітрофенілаланіну, одержаного на Стадії 1, розчиняли в розчині 554мкл триетиламіну в 1О0мл тетрагідрофурану і додавали при охолодженні льодом 480мг (Вос)2О. Через 5хв видаляли баню з льодом і перемішували розчин протягом 4,5год. Додавали до реакційної суміші етилацетат (15мл) і промивали 1096-ним водним розчином лимонної кислоти, водою і насиченим водним розчином масі. Після висушування етилацетатного шару концентрували розчин під зниженим тиском. Одержано 7З35мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 325.
Елементний аналіз: С15НгоМ2Ов.
Стадія 3. Синтез метилового ефіру (25)-2-трет-бутилоксикарбоніламіно-3-(4-амінофеніл)пропіонової кислоти 6б48мг метилового складного ефіру М-трет-бутилоксикарбоніл-4-нітрофенілаланіну, одержаного на
Стадії 2, розчиняли в 20мл етанолу, додавали 150мг 595-ного Ра/С і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 18год в атмосфері водню (1атм). Після фільтрування через целіт одержаний продукт очищали на колонці з силікагелем (елюент гексан'етилацетат, 4:1-352:1). Одержано 441мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 295.
Елементний аналіз: С15Н22М2Ох.
Стадія 4. Синтез метилового ефіру (25)-2-трет-бутилоксикарбоніламіно-3-(4-(2,4-діоксо-1,3- дигідрохіназолін-3З-іл/уфеніл|пропіонової кислоти б8Змг метилового ефіру (25)-2-трет-бутилоксикарбоніламіно-3-(4-амінофеніл)пропіонової кислоти, одержаного на Стадії З, розчиняли в 20мл ацетонітрилу, додавали 412мг метил-2-ізоціанбензоату і перемішували суміш при 707С протягом 16,5год. Після охолодження до кімнатної температури одержаний порошкоподібний продукт відділяли фільтруванням і сушили. Одержано 588мг цільової сполуки у вигляді білого порошку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 440.
Елементний аналіз: СгзНа5МзОв.
Стадія 5. Синтез метилового ефіру (25)-2-трет-бутилоксикарбоніламіно-3-І4-(1-метил-2,4-діоксо-1,3- дигідрохіназолін-3З-іл/уфеніл|пропіонової кислоти 1,0г метилового ефіру (25)-2-трет-бутилоксикарбоніламіно-3-І4-(2,4-діоксо-1,3-дигідрохіназолін-3- іл/уфеніл|пропіонової кислоти, одержаного на Стадії 4, розчиняли в 20мл М,М-диметилформаміду, додавали 378мг карбонату калію і 0,284мл йодметану і перемішували протягом год. Потім додавали до реакційної суміші 7Омл етилацетату і промивали водою і насиченим розчином Масі. Після висушування етилацетатного шару концентрували розчин під зниженим тиском. Одержано 1,04г цільової сполуки у вигляді жовтого порошку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 454.
Елементний аналіз: СгаНг7МзОв.
Стадія 6. Синтез гідрохлориду метилового ефіру (25)-2-аміно-3-І4-(1-метил-2,4-діоксо-1,3- дигідрохіназолін-3З-іл/уфеніл|пропіонової кислоти 500мг метилового ефіру (25)-2-трет-бутилоксикарбоніламіно-3-(4-(1-метил-2,4-діоксо-1,3- дигідрохіназолін-З-іл/уфеніл|пропіонової кислоти, одержаного на Стадії 5, розчиняли в 11мл 4н. розчину хлороводню в діоксані і перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Концентрували реакційну суміш під зниженим тиском. Одержано 426бмг цільової сполуки у вигляді білого порошку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом) 354.
Елементний аналіз: С19НіоМзОл НОЇ.
Приклад 161. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (77). яка має замісники за Прикладом 161. Таблиця 21
Суміш 88,2мг 2-хлор-б-метилбензойної кислоти, 99,1мг гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду, 79,1мг моногідрату 1-гідроксибензотриазолу, 107мкл триетиламіну, 100мг гідрохлориду метилового ефіру (25)-2-аміно-3-І4-(1-метил-2,4-діоксо-1,3-дигідрохіназолін-3-ілуфеніл|-пропіонової кислоти і 1мл хлористого метилену перемішували при 457С протягом ночі. Потім суміш очищали хроматографією на силікагелі (елюент гексан-етилацетат) і РХВТ з оберненою фазою. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 506.
Елементний аналіз: С27НгаМзО5СІ.
Приклад 162. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (77). яка має замісники за Прикладом 162. Таблиця 21
Суміш 20мг метилового складного ефіру, одержаного в Прикладі 161, 2мг моногідрату гідроксиду літію, 1Тмл тетрагідрофурану та 0,2мл води перемішували при кімнатній температурі протягом год. Після додавання 1М хлористоводневої кислоти і нейтралізації розчину розчинник випаровували. Після очищення
РХВТ з оберненою фазою одержано цільову сполуку (6,0мг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 492.
Елементний аналіз: СгвНггМзО5СІ.
Приклади 163, 166, 168, 170. 172. 174 та 176. Синтез сполук поданої нижче загальної формули (77). які мають замісники за відповідними Прикладами. Таблиця 21
Цільові сполуки були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 161, за тим винятком, що в процесі синтезу за Прикладом 161 2-хлор-б-метилбензойну кислоту замінювали на відповідні карбонові кислоти. Дивись Таблицю 21.
Приклади 164. 165. 167. 169. 171. 173 та 175. Синтез сполук поданої нижче загальної формули (77). які мають замісники за відповідними Прикладами, Таблиця 21
Цільові сполуки були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 162, за тим винятком, що в процесі синтезу було використано відповідні метилові складні ефіри. Дивись Таблицю 21.
Приклад 177. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (77). яка має замісники за відповідним
Прикладом. Таблиця 21
Був одержаний метиловий складний ефір за методикою, описаною в Прикладі 161, за тим винятком, що в процесі синтезу за Прикладом 161 2-хлор-б-метилбензойна кислота була замінена на 2,6-дихлоркоричну кислоту. Потім була одержана цільова сполука за методикою, описаною в Прикладі 162, за тим винятком, що в процесі синтезу було використано вищезгаданий метиловий складний ефір. Дивись Таблицю 21. о
Фі
Се б-р и о (77)
Таблиця 21
Приклад 178. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (78). яка має замісник за Прикладом 178. Таблиця 22
Стадія 1. 2-нітросульфонілування, метилювання
Смолу, одержану на Стадії 1 Прикладу 104, піддавали 2-нітросульфонілуванню та метилюванню згідно зі Стадією 4 Прикладу 112.
Стадія 2. Відщеплення 2-нітросульфогрупи
Смолу, одержану на Стадії 1, обробляли згідно зі Стадією 2 Прикладу 135 і видаляли 2- нітросульфогрупу. Цільову сполуку одержано згідно зі Стадією 7 Прикладу 1.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 541.
Елементний аналіз: СобНг2Сі2МаО5.
Приклад 179. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (78). яка має замісник за Прикладом 179. Таблиця 22
Цільову сполуку одержано за методикою, описаною в Прикладі 178, за тим винятком, що на Стадії 1
Прикладу 178 був застосований етилбромід.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 555.
Елементний аналіз: С27НгаСі2МаО5.
В Таблиці 22 К означає замісник у поданій нижче загальній формулі (78).
І о
М
" т 1 о В он
Се й ї (18) с
Таблиця 22 1111 Приклад// | А | Масспектрзнайдено(МНЮЇГ/::/Ш
Приклади 180-189
Сполуки, представлені в Таблиці 23, були синтезовані за методиками, описаними в Прикладі 45 (за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 45 було застосовано відповідні 2-нітробензойні кислоти) та згідно зі
Стадіями 6 і 7 Прикладу 1. В Таблиці 23 К1, К2, КЗ та К4 означають замісники в поданій нижче загальній формулі (79). 1 не й ще т КЗ я Ко
Н с? (78)
Таблиця 23
Дані ЯМР для сполуки за Прикладом 180: "Н-ЯМР (СОСІз) 6 3,22-3,48 (2Н, т), 3,83 (ЗН, 5), 3,93 (ЗН, 5), 5,16-5,23 (1Н, т), 7,16 (2Н, а, 9-7,8Гц), 7,19-7,34 (6Н, т), 7,44 (2Н, а, 98,7 Гц), 7,84 (1Н, ад, 9-24, 6,6Гц).
Приклад 190. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (80), яка має замісники за Прикладом 190. Таблиця 24
Сполуку (3,2мг) загальної формули (23), яка має замісник за Прикладом 1, Таблиця 1, суспендували в суміші метанолу (7Змкл) із толуолом (224мкл) і додавали 2М розчин триметилсилілдіазометану в гексані (7Змкл). Через З0хв реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Одержано Змг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 526.
Елементний аналіз: СовНгї Сі2МзО5.
Приклад 191. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (80). яка має замісники за Прикладом 191. Таблиця 24
Сполуку (72,7мг) загальної формули (79), яка має замісник за Прикладом 183, Таблиця 23, розчиняли в суміші хлористого метилену (1Омл) та ізопропанолу (0,2мл). Додавали гідрохлорид /1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (26мг) і 4-диметиламінопіридин (26,2мг) і перемішували. Після 18год перемішування додавали ін. хлористоводневу кислоту і екстрагували розчин етилацетатом. Водний шар додатково екстрагували етилацетатом і змішували екстракт із вищезгаданим екстрактом, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином Масі. Потім органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском. Одержаний продукт очищали рідинною хроматографією під високим тиском (елюент вода-ацетонітрил). Одержано 10мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 588.
Елементний аналіз: СгвНгаСіІзМзО5.
Приклад 192. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (80). яка має замісники за Прикладом 192. Таблиця 24
Сполуку (12мг) загальної формули (37), яка має замісник за Прикладом 111, Таблиця 15, розчиняли в метанолі (0,5мл), охолоджували до -78"С і додавали тіонілхлорид (0,04мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 7,5год реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Одержано 12мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 597.
Елементний аналіз: СзоНзоСі2МаО5.
Приклади 193-202
Представлені нижче сполуки були синтезовані з використанням як вихідних матеріалів карбонових кислот, описаних у відповідних Прикладах. Відповідно, сполуки за Прикладами 193-195 і 201 були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 191, за тим винятком, що було застосовано відповідні спирти. Сполуки за Прикладами 196-200 та 202 були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 192.
В Таблиці 24 К1, 2 та КЗ означають замісники в поданій нижче загальній формулі (80). вва 0 і '
Ї
Є ' во (я но бі (во)
Таблиця 24 111200 |амно/////// |Їмемл/// ІН!
Дані ЯМР для сполуки за Прикладом 196: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) 5 2,94 (ЗН, т), 3,02 (1Н, т), 3,22 (ІН, т), 3,58 (ЗН, 5), 3,70 (ЗН, 5), 4,82 (1Н, т), 7,18, 7,47 (ТОН, т), 9,28 (1Н, 4), "3С-ММе (100МГц, ОМ50О-йв) 30,88, 36,37, 40,75, 52,28, 53,66, 109,17, 116,00, 116,22, 121,35, 128,32, 128,99, 129,88, 131,36, 131,79, 132,07, 135,35, 136,35, 137,21, 146,74, 150,37, 161,89, 163,99, 171,72.
Приклад 203. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (81)
Стадія 1. Ацилювання
Смолу, одержану на Стадії 4 Прикладу 1, оацилювали з використанням /цис-2-|(9- флуоренілметилоксикарбоніл)аміно|-1-циклогексанкарбонової кислоти (274мг), БІС (0,058мл), НОАї (101мг) та ММР (2,5мл).
Стадія 2. Відщеплення 9-флуоренілметилоксикарбонілу
Смолу, одержану на Стадії 1, двічі перемішували з 2095-ним розчином піперидину в ММР протягом 10хв і промивали ММР, метанолом і хлористим метиленом (по 4 рази кожним розчинником).
Стадія 3. Циклізація і відщеплення від смоли
Смолу, одержану на Стадії 2, обробляли згідно зі Стадією 2 Прикладу 96, а потім обробляли згідно зі
Стадією 7 Прикладу 1. Одержано цільову сполуку.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 504.
Елементний аналіз: Сг4НгзСі2МзО5.
І ЦІ у (сів)
М
1 0 (НІ 0 (81)
Приклади 205 і 206
Сполуки поданої нижче загальної формули (82), що мають замісники згідно з Таблицею 25, були синтезовані з використанням карбонової кислоти, одержаної в Прикладі 108, як вихідного матеріалу, за методикою, описаною в Прикладі 191, за тим винятком, що були застосовані відповідні спирти. В Таблиці 25
К означає замісник у поданій нижче загальній формулі (82).
й Озкуий їй - Кй
І 0 г о)
ІН (82)
Таблиця 25 11111 Приклад//// | А | Мас-спектрзнайдено(МНЮ.ЇГ/:Ш
Приклади 207 і 208
Сполуки поданої нижче загальної формули (83), що мають замісники згідно з Таблицею 26, були синтезовані за методикою, описаною в Прикладі 149, за тим винятком, що були застосовані відповідні заміщені 2-нітробензил-броміди. В Таблиці 26 КІ! та К2 означають замісники у поданій нижче загальній формулі (83). я вва
І
І о
СО
Но
СІ (83)
Таблиця 26
Мас-спектр знайдено (МН)
Приклад 209
Сполука поданої нижче загальної формули (84), що має замісник за Прикладом 209, Таблиця 27, була синтезована за методикою, описаною в Прикладі 45 (за тим винятком, що на Стадії 1 Прикладу 45 замість
З-хлор-2-нітробензойної кислоти було застосовано 1-етил-4-нітро-1Н-піразол-3-карбонову кислоту) та згідно зі Стадіями 6 і 7 Прикладу 1. В Таблиці 27 Е означає замісник у поданій нижче загальній формулі (84).
Приклад 210
Сполука поданої нижче загальної формули (84), що має замісник за Прикладом 210, Таблиця 27, була синтезована за методикою, описаною в Прикладі 192, з використанням сполуки, одержаної за Прикладом 209, як вихідного матеріалу. В Таблиці 27 К означає замісник у поданій нижче загальній формулі (84). ! ! Осо ких сі 9 пи
С н шк св
Таблиця 27 111 Прилад/7// | В 24щ3;яЖе| Мас-спектр знайдено (МН)
Приклад 211
Сполука поданої нижче загальної формули (85) була синтезована, як описано нижче. Сполуку загальної формули (23), яка має замісник за Прикладом 1, Таблиця 1 (28,9мг), розчиняли в ДМФ (мл), додавали гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (12,9мг), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (10,7мгГ), гідрохлорид гідроксиламіну (11,5мг) та М-метилморфолін (9,їмг) і перемішували. Потім додавали гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (11,7мг), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (8,2мгГ), гідрохлорид гідроксиламіну (9,5мг), М-метилморфолін (10,5мг) та ДМФ (0,5мл) і перемішували. Через 2год до реакційної суміші додавали воду, відділяли кристали і сушили їх. Одержано 14 8мг цільової сполуки.
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 525.
Елементний аналіз: Сг5НгоСі2МаО5.
чо й
І Н о ай 0
СІ (85)
Приклад 212. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (86), яка має замісник за Прикладом 212, Таблиця 28
Стадія 1. Синтез метилового ефіру (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-(1-метилурацил-3- іл/уфеніл|пропіонової кислоти
Суміш Зомг (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-І4-(дигідроксибораніл)феніл|пропіонової кислоти, 25мМг 1-метилурацилу, 27мг ацетату міді (І), 40мг триетиламіну і 4мл хлористого метилену перемішували протягом ночі. Розбавляли реакційну суміш етанолом і фільтрували через целіт. Залишок після концентрування фільтрату розбавляли ін. гідроксидом натрію і промивали етилацетатом. Після підкислення водного шару хлористоводневою кислотою суміш екстрагували етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МасСі, сушили над сульфатом магнію і видаляли розчинник, одержуючи неочищену (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-І(4-(1-метилурацил-З-ілуфеніл|Іпропіонову кислоту. Цю неочищену речовину розбавляли 5мл етанолу і додавали 2М розчин триметилсилілдіазометану в гексані для одержання метилового складного ефіру. Реакційну суміш концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (елюент етилацетат-етанол). Одержано сполуку, вказану в заголовку (7мг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 404.
ІН-ЯМР (0М50-йв) 5 1,45 (9Н, 5), 3,15 (2Н, а), 3,40 (ЗН, 5), 3,70 (ЗН, 5), 4,60 (1Н, т), 5,00 (1Н, т), 5,85 (ІН, а), 7,15 (2Н, а), 7,20 (1Н, а), 7,30 (2Н, а).
Стадія 2. Синтез метилового ефіру /(25)-2-(2,6-дихлорбензоїламіно)-3-(4-(1-метилурацил-3- іл/уфеніл|пропіонової кислоти
До абмг метилового ефіру (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-(1-метилурацил-3- іл/феніл|Іпропіонової кислоти додавали бмл 4н. розчину хлороводню в діоксані і перемішували протягом 1год. Після видалення розчинника додавали до залишку ї0мл диметилформаміду, б2мкл триетиламіну і
Заімкл 2,6-дихлорбензоїлхлориду і перемішували протягом ЗОхв. Розбавляли реакційну суміш етилацетатом, промивали ін. хлористоводневою кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином МасСі, сушили над сульфатом магнію і видаляли розчинник, одержуючи неочищену сполуку, вказану в заголовку. Цю неочищену речовину очищали РХВТ з оберненою фазою. Одержано сполуку, вказану в заголовку (26мг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 476.
ІТН-ЯМР (СОСІ»з) 6 3,30 (2Н, Біг), 3,40 (ЗН, 5), 3,75 (ЗН, 5), 5,25 (1 Н, а), 5,85 (1Н, а), 6,40 (1Н, а) 7,15 (2Н, 9), 7,20-7,40 (6Н, т).
Приклад 213. Синтез сполуки поданої нижче загальної формули (86), яка має замісник за Прикладом 213. Таблиця 28
Суміш 10мг метилового ефіру (25)-2-(2,6-дихлорбензоїламіно)-3-(4-(1-метилурацил-3- іл/уфеніл|пропіонової кислоти, Змл 4н. розчину хлороводню в діоксані і Змл води перемішували при 80"7С протягом 4год. Після видалення розчинника неочищену речовину очищали РХВТ з оберненою фазою.
Одержано вищезгадану сполуку (ЗмгГг).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом): 462. ї І
І о
Со" 0 (НІ (86)
Таблиця 28 11111 Приклад// | А | 0 Масспектрзнайдено(МНЮУЇ:ЇГ-/-::/
Посилальний Приклад 1. 2-хлор-б-трифторметилбензойна кислота
Суміш 500мг З3-хлорбензотрифториду і Змл тетрагідрофурану охолоджували до -50"С, додавали 2мл 1,6М розчину н-бутиллітію в гексані і перемішували протягом їгод. Вміщували суміш у сухий лід і розбавляли 1н. водним розчином гідроксиду натрію. Після промивання толуолом водний шар підкислювали хлористоводневою кислотою і екстрагували етилацетатом. Неочищену речовину, одержану після видалення розчинника, очищали РХВТ з оберненою фазою. Одержано вищезгадану сполуку (вихід 244мМмгГг).
ІН-ЯМР (0М50-ав) 5 7,68 (1Н, 9, 7,80 (1Н, а), 7,88 (1Н, а).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом, т/:) 223 (М-Н)-.
Посилальний Приклад 2. 2-бром-б6-хлорбензойна кислота
Суміш 500мг З3-бромхлорбензолу і Змл тетрагідрофурану охолоджували до -78"С, додавали 1,З3мл 2,0М розчину діїзопропіламіду літію в суміші гептану, тетрагідрофурану і етилбензолу. Після перемішування протягом 2год вміщували суміш у сухий лід і промивали та екстрагували, як описано в Посилальному
Прикладі 1, одержуючи неочищену речовину. Цю речовину промивали сумішшю гексану з етилацетатом.
Одержано вищезгадану сполуку (вихід 317мгГ).
ІН-ЯМР (0М50-ав) 6 7,40 (1Н, 9, 7,60 (1Н, й), 7,70 (1Н, а).
Мас-спектр (іонізація електронним ударом, т/:) 233 (М-Н)-.
Приклад 214. Антагоністична активність відносно УСАМ (випробування зв'язування МСАМ-1/о-4-8-1)
В цьому досліді визначалася антагоністична здатність випробовуваних сполук відносно звязування клітин лінії Чдигїкаї (АТОС ТІВ-152) Т-клітин людини, відомих як такі, що виявляють експресію с-4-р-1- інтегрину, із МСАМ-1.
В кожну лунку 9б-луночної титрувальної пластини (Мипс Махізогр) вміщували 100мкл розчину (500нг/мл) рекомбінантної МСАМ-1 людини (КО 5узіетв), розбавленого буфером А (0,1М Мансао», рн 9,6).
Після інкубування при 4"С протягом ночі незв'язану МСАМ-1 видаляли шляхом одноразового промивання
РВ5 (буферним фосфатним розчином). Після завершення промивання додавали в кожну лунку 150мкл буферного розчину (буфер В), одержаного шляхом розбавлення препарату Віоск Асе (Оаїпірроп
РПагтасешіса! Со., На.) РВ5 до 1/4 концентрації. Після інкубування при кімнатній температурі протягом 1год видаляли буфер В і промивали пластину один раз РВ5.
Клітини ЧУигкаї двічі промивали середовищем Еадіє, модифікованим за Дюльбекко (ЗІСМА; далі позначається "ОМЕМ"), після чого інкубували в ОМЕМ із вмістом 10мкг/мл препарату СаїІсеіп-АМ (Мако Риге
Спетіса! Іпдивігіе5, ЦЯ.) в темному місці при 37"С протягом ЗОхв для введення флуоресцентного зонду.
Клітини знов суспендували у буферному розчині для зв'язування (20мММ НЕРЕ5, ОМЕМ із вмістом 0,195 бичачого сироваткового альбуміну (В5А)).
В лунки пластини додавали по 50мкл розчинів випробовуваної речовини в різних концентраціях, одержаних шляхом розведення в буфері для звязування. Одразу ж після цього додавали 50мкл (кінцевий об'єм 100мкл на лунку) суспензії флуоресцентних клітин Уигкаї (4х10еклітин/мл) і інкубували в темному місці при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Після струшування на приладі для струшування пластин (ІКА
МТ5-4) при 800об/хв протягом З0с одразу ж видаляли розчин для видалення незв'язаних клітин.
Інтенсивність флуоресценції зв'язаних клітин, що залишалися в лунках, визначали за допомогою приладу для вимірювання флуоресценції пластин (багатозондовий лічильник Умайас 1420 АКМО) (фільтр довжини хвилі збудження 485нм, довжина хвилі випромінювання 535нм). Одержане значення інтенсивності флуоресценції пропорціональне кількості клітин УигКкаї, зв'язаних із МСАМ-1, які залишаються на пластині.
Інтенсивність зв'язування для кожного з випробовуваних матеріалів у різних концентраціях визначали, приймаючи інтенсивність флуоресценції у лунках, що не містили випробовуваного матеріалу, за 100905.
Розраховували концентрацію ІСво для 5095-ного інгібування зв'язування.
Одержані результати випробувань представлені в Таблиці 29.
Приклад 215. Антагоністична активність відносно УСАМ (випробування зв'язування УСАМ-1/о-4-рД-7)
В цьому досліді визначалася антагоністична здатність випробовуваних сполук відносно зв'язування клітин лімфоми лінії КРМІ-8866 В-клітин людини, відомих як такі, що виявляють експресію «а-4-р-7-інтегрину, із МСАМ-1.
В кожну лунку 9б-луночної титрувальної пластини (Мипс Махізогр) вміщували 100мкл розчину (500нг/мл) рекомбінантної МСАМ-1 людини (КО 5узіетв), розбавленого буфером А (0,1М Мансо», рн 9,6).
Після інкубування при 4"С протягом ночі незв'язану МСАМ-1 видаляли шляхом одноразового промивання
РВ5. Після завершення промивання додавали в кожну лунку 150мкл буферного розчину (буфер В), одержаного шляхом розбавлення препарату ВіоскК Асе (Оаіпірроп Рпагтасешіса! Со., а.) РВ5 до 1/4 концентрації. Після інкубування при кімнатній температурі протягом год видаляли буфер В і промивали пластину один раз РВ5.
Клітини ЕРМІ-8866 двічі промивали ОМЕМ, після чого інкубували в середовищі Еадіє, модифікованим за Дюльбекко (ЗІСМА; далі позначається "ОМЕМ"), із вмістом 1Омкг/мл препарату Саісеіп-АМ (У/аКко Риге
Спетіса! Іпдивігіе5, ЦЯ.) в темному місці при 37"С протягом ЗОхв для введення флуоресцентного зонду.
Клітини знов суспендували у буферному розчині для зв'язування (20мММ НЕРЕ5, ОМЕМ із вмістом 0,195
ВЗА).
В лунки пластини додавали по 50мкл розчинів випробовуваної речовини в різних концентраціях, одержаних шляхом розведення в буфері для звязування. Одразу ж після цього додавали 5О0мкл (кінцевий об'єм 100мкл на лунку) суспензії флуоресцентних клітин ЕРМІ-8866 (4х 10бклітин/мл) і інкубували в темному місці при кімнатній температурі протягом З0хв. Після струшування на приладі для струшування пластин (КА МТ5-4) при 800об/хв протягом 3З0с одразу ж видаляли розчин для видалення незв'язаних клітин.
Інтенсивність флуоресценції зв'язаних клітин, що залишалися в лунках, визначали за допомогою приладу для вимірювання флуоресценції пластин (багатозондовий лічильник Умайас 1420 АКМО) (фільтр довжини хвилі збудження 485нм, довжина хвилі випромінювання 535нм). Одержане значення інтенсивності флуоресценції пропорційне кількості клітин КРМІ-8866, зв'язаних із МСАМ-1, які залишаються на пластині.
Інтенсивність зв'язування для кожного з випробовуваних матеріалів у різних концентраціях визначали, приймаючи інтенсивність флуоресценції у лунках, що не містили випробовуваного матеріалу, за 100905.
Розраховували концентрацію ІСво для 5095-ного інгібування зв'язування.
Одержані результати випробувань представлені в Таблиці 29.
Таблиця 29
Результати визначення антагоністичної активності відносно МСАМ (ІСво, нмоль/л)
Приклад с-4-8-7 с-4-8-1
78 | 55 6ЮЩ | 66 76 1 88 | 80 78 | 895 | 94 98 | 940 | 440 ( 7936 | 66 | «0 ( 46 | 68 | 195 ( 54 | 98 | 7 60 | зв 17771780 66 | 13 170 ( 768 | 156 | 5 щю 850 ( 7769 | 25 | 5630 75 | 23 | 60 ( 78 | 96 | ло 80 | 7402 ДЩ| 960 ( 81 | 86 | 72 898 | 2 | « 80 | 437 15 784 | 60 юДщ | пм5о | 18 | 960 99 | 20 | т
105 | 08 2 6щЮЩщ | 14 122 | 06 25ЮЖ5Ющ| 30 142. | 90 2 2 ЮДЩщ| 20 7185... ї1....06 2 щ ДЩ( | "ч 169 | 05 6Ж | 6 180 | 54 | 86
Таким чином, очевидно, що згадані нові похідні фенілаланіну виявляють надзвичайно високу інгібувальну активність відносно с-4-інтегринів.
Оскільки згадані нові похідні фенілаланіну згідно з цим винаходом виявляють надзвичайно високу інгібувальну активність відносно с-4-інтегринів, цей винахід пропонує засоби для лікування або профілактики захворювань, патологія яких пов'язана із процесом адгезії, залежним від «с-4-інтегрину, наприклад, запальних захворювань, ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечнику, системного червоного вовчака, розсіяного склерозу, синдрому Шегрена, астми, псоріазу, алергії, діабету, захворювань серцево-судинної системи, артеріосклерозу, рестенозу, проліферації пухлин, розвитку метастазів пухлин і відторгнення трансплантатів. Вищезгадані запальні захворювання включають хворобу Крона та виразковий коліт.
При застосуванні з вищезазначеною метою сполуки згідно з цим винаходом виявляють високу біодоступність та/(або високий рівень в крові при пероральному застосуванні. Отже, пероральне застосування цих лікарських засобів є ефективним.
Сполуки згідно з цим винаходом мають також високу стабільність у кислотних або основних розчинах і є ефективними, наприклад, оскільки їх можливо застосовувати в різних дозованих формах.
UA2003021359A 2000-08-18 2001-08-15 Похідні фенілаланіну UA74385C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000248728 2000-08-18
JP2001147451 2001-05-17
PCT/JP2001/007039 WO2002016329A1 (fr) 2000-08-18 2001-08-15 Nouveaux derives de phenylalanine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74385C2 true UA74385C2 (uk) 2005-12-15

Family

ID=26598103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003021359A UA74385C2 (uk) 2000-08-18 2001-08-15 Похідні фенілаланіну

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7153963B2 (uk)
EP (1) EP1288205B1 (uk)
JP (1) JP3440469B2 (uk)
KR (1) KR100675036B1 (uk)
CN (1) CN1325480C (uk)
AT (1) ATE497385T1 (uk)
AU (2) AU7874001A (uk)
BG (1) BG66085B1 (uk)
BR (1) BRPI0113331B8 (uk)
CA (1) CA2420040C (uk)
CZ (1) CZ302653B6 (uk)
DE (1) DE60143984D1 (uk)
DK (1) DK1288205T3 (uk)
HU (1) HU228914B1 (uk)
IL (2) IL154350A0 (uk)
MX (1) MXPA03001495A (uk)
NO (1) NO325738B1 (uk)
NZ (1) NZ524122A (uk)
PL (1) PL223152B1 (uk)
PT (1) PT1288205E (uk)
RU (1) RU2286340C2 (uk)
SI (1) SI1288205T1 (uk)
SK (1) SK287781B6 (uk)
TW (1) TWI229077B (uk)
UA (1) UA74385C2 (uk)
WO (1) WO2002016329A1 (uk)
YU (1) YU12203A (uk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
BRPI0113331B8 (pt) 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
AU2001290303A1 (en) 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JP4470219B2 (ja) * 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
EP1595870B1 (en) 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
CN100563658C (zh) 2003-11-14 2009-12-02 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
JP4748449B2 (ja) * 2003-11-27 2011-08-17 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
KR101194176B1 (ko) * 2003-12-22 2012-10-24 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
EP1765400A2 (en) * 2004-06-04 2007-03-28 Genentech, Inc. Method for treating lupus
KR20150092374A (ko) * 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
CN101243056B (zh) 2005-06-21 2013-03-27 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用
CN101360736A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
UY30244A1 (es) * 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
TW200811164A (en) 2006-05-12 2008-03-01 Jerini Ag New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
US20080045521A1 (en) * 2006-06-09 2008-02-21 Astrazeneca Ab Phenylalanine derivatives
AU2007262147B2 (en) * 2006-06-19 2012-08-16 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
CA2655801C (en) * 2006-06-20 2014-03-11 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for leukemia
MX297306B (es) * 2006-11-22 2012-03-22 Ajinomoto Kk Procedimiento para la produccion de derivados de fenilalanina que tienen estructuras de base de quinazolinodiona e intermediarios para la produccion.
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
JP6109568B2 (ja) * 2010-03-29 2017-04-05 Ｅａファーマ株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
EP2554169B1 (en) 2010-03-29 2019-11-20 EA Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
BR112014018471A2 (pt) 2012-01-31 2017-07-04 Genentech Inc anticorpos anti-ige m1' e métodos para o seu uso
US9533985B2 (en) 2012-04-24 2017-01-03 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and medicinal use thereof
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
BR112015031040A8 (pt) * 2013-06-11 2018-01-02 Receptos Inc Novos moduladores do receptor de glp-1
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
AU2014341188B2 (en) * 2013-10-29 2017-05-25 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and medicinal use thereof
CA2961311C (en) * 2014-09-29 2022-12-06 Ea Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating ulcerative colitis
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
US10214522B2 (en) 2015-03-10 2019-02-26 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
KR20240107346A (ko) 2015-10-06 2024-07-09 제넨테크, 인크. 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법
KR20180104758A (ko) 2016-02-05 2018-09-21 이에이 파마 가부시키가이샤 설폰아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US11963996B2 (en) * 2018-10-24 2024-04-23 Orthotrophix, Inc. Method of treating knee pain
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
WO2022072156A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Orthotrophix, Inc. Hard tissue therapeutics

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2419928A1 (fr) 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HU914U (en) 1995-04-19 1996-10-28 Koevesi Machine tool for contour turning
KR100358636B1 (ko) 1997-02-28 2002-10-31 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 및 에이엠피에이-수용체 길항물질로서 그의 용도
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
CN1133648C (zh) 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
CA2300121A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
NZ502813A (en) * 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
JP4788939B2 (ja) * 1999-11-18 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
PT1237878E (pt) 1999-12-06 2007-06-18 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-fenilalaninas
KR100492111B1 (ko) 1999-12-06 2005-06-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-피리디닐-ｎ-아실-ｌ-페닐알라닌
WO2001047868A1 (fr) 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
EP1270547A4 (en) * 2000-03-23 2005-07-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
BRPI0113331B8 (pt) 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2001290303A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JP4470219B2 (ja) * 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
JP4748449B2 (ja) * 2003-11-27 2011-08-17 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
KR101194176B1 (ko) 2003-12-22 2012-10-24 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
CN101243056B (zh) 2005-06-21 2013-03-27 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
NZ524122A (en) 2005-02-25
SK1912003A3 (en) 2003-07-01
NO20030744L (no) 2003-04-07
US7153963B2 (en) 2006-12-26
AU7874001A (en) 2002-03-04
IL154350A0 (en) 2003-09-17
US20110065918A1 (en) 2011-03-17
IL154350A (en) 2010-02-17
SK287781B6 (sk) 2011-09-05
US8222405B2 (en) 2012-07-17
BG107555A (bg) 2003-09-30
EP1288205A1 (en) 2003-03-05
KR20030048011A (ko) 2003-06-18
CZ302653B6 (cs) 2011-08-17
DK1288205T3 (da) 2011-05-23
TWI229077B (en) 2005-03-11
BR0113331A (pt) 2004-02-25
US20120253041A1 (en) 2012-10-04
EP1288205B1 (en) 2011-02-02
HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
ATE497385T1 (de) 2011-02-15
HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
JP3440469B2 (ja) 2003-08-25
PL361383A1 (en) 2004-10-04
US20060223836A1 (en) 2006-10-05
BR0113331B1 (pt) 2017-11-14
NO20030744D0 (no) 2003-02-17
US8426588B2 (en) 2013-04-23
YU12203A (sh) 2006-03-03
KR100675036B1 (ko) 2007-01-29
HU228914B1 (hu) 2013-06-28
BG66085B1 (bg) 2011-03-31
BRPI0113331B8 (pt) 2021-05-25
CN1469867A (zh) 2004-01-21
NO325738B1 (no) 2008-07-14
PT1288205E (pt) 2011-05-06
US7872125B2 (en) 2011-01-18
MXPA03001495A (es) 2003-06-06
CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
PL223152B1 (pl) 2016-10-31
DE60143984D1 (de) 2011-03-17
EP1288205A4 (en) 2007-05-23
RU2286340C2 (ru) 2006-10-27
AU2001278740B9 (en) 2006-09-28
CA2420040C (en) 2009-02-03
CA2420040A1 (en) 2003-02-18
CN1325480C (zh) 2007-07-11
SI1288205T1 (sl) 2011-05-31
WO2002016329A1 (fr) 2002-02-28
AU2001278740B2 (en) 2006-04-06
US20030220268A1 (en) 2003-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74385C2 (uk) Похідні фенілаланіну
JP4470219B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
US7193108B2 (en) Phenylpropionic acid derivatives
DE60033684T2 (de) Phenylalaninderivate
US5512681A (en) Angiotensin II receptor blocking imidazolinone derivatives
EP2262775B1 (en) (e)-n-(2-amino-phenyl)-3-{1-[4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-benzenesulfonyl]-1h-pyrrol-3-yl}-acrylamide salts
JP2004523583A5 (uk)
WO2009080638A2 (en) Sulfamides as zap-70 inhibitors
SK9622000A3 (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
EP0586513A1 (en) Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
MXPA01013263A (es) Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 2-heterociclilmetil-benzoico.
US6610710B2 (en) Phenylalanine derivatives
JP2013505220A (ja) Ｐ２ｘ７調節薬としての縮合トリアゾールアミン類
SU1713437A3 (ru) Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей
US4670441A (en) Thiobarbituric acid derivatives and their use as anthelminthics
JPH0390062A (ja) 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア
SK1692002A3 (en) Substituted pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxime derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and their use
KR20040101250A (ko) 췌장 리파제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 치환된3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온의 용도
FI87074B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk aktiva imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat.
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
CZ38298A3 (cs) Nové imidazolin-2,4-diony obsahující v poloze 1 ortho-substituovaný ar(alk)ylový zbytek s antikonvulzním účinkem a způsob jejich přípravy
US4285948A (en) N-Aryl-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2-yl)ureas as antihypertensives
RU2141481C1 (ru) Бициклические производные имидазола и способ их получения, промежуточный продукт и способ его получения, фармацевтическая композиция
CS198187B2 (en) Method of producing new derivatives diazine
DE19809376A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten